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技術 カンプトテシン類似体合成のための方法およびシステム

出願人 ビバシタスオンコロジーインコーポレイテッド
発明者 リービンフェンヤンケー
出願日 2015年10月20日 (2年5ヶ月経過) 出願番号 2017-515247
公開日 2017年12月14日 (3ヶ月経過) 公開番号 2017-537055
状態 未査定
技術分野 第4族元素を含む化合物及びその製造 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 触媒を使用する低分子有機合成反応
主要キーワード HPLCスペクトル カンレンボク スズ粉末 合成物質 カンプトテシン類似体 同時添加 一本鎖切断 抗腫瘍特性

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図面 (14)

課題・解決手段

カンプトテシン類似体および中間体生成するための方法およびシステムが提供される。態様には、合成物質からカンプトテシン類似体および中間体を生成するための、より安全でコストの低い方法論が含まれる。別の態様では、本方法およびシステムは、約0.4%を超えるカンプトテシン類似体の収率を達成することができる。

概要

背景

カンプトテシンは、もともと中国原産の樹木であるカンレンボク(旱蓮木、喜樹)の樹皮およびから単離されたトポイソメラーゼI阻害剤である。

抗がんおよび抗腫瘍特性を有するカンプトテシン類似体が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,136,978号明細書に記載されている。一態様では、これらのカンプトテシン類似体は、米国特許第6,136,978号明細書(978特許)に記載の以下の一般構造(式I)を有する:




式中、R1〜R11は、978特許におけるように定義される(例えば、第3欄、第35行目〜第4欄、第65行目)。

AR−67またはDB−67((20S)−10−ヒドロキシ−7−トリメチルシリルカンプトテシン)(式II)として知られている、以下に示す構造を有するカンプトテシン類似体が、特に注目されている:

トポイソメラーゼは、DNA鎖巻き取りおよび巻き戻しを調節する。カンプトテシンは、DNAの一本鎖切断を安定化させてアポトーシスおよび細胞死をもたらすDNAトポイソメラーゼ阻害剤である。式Iの化合物合成するための一般的スキームは、978特許の図1に示されている。

AR−67(式IIの化合物(引用?))を合成するための既知の一般的スキームを以下に示す:

この合成法では、出発物質である10−ヒドロキシカンプトテシンは、毒性のため特別な取り扱いが必要なカンレンボクから得られる天然産物である。加えて、この出発物質のコストは高い。したがって、式Iのカンプトテシン類似体、特にAR−67を生成するための既知の合成方法の使用は、出発物質のコストならびに出発物質および中間体に必要とされる特別な設備および取り扱いのために、莫大なコストがかかり得る。

必要とされているのは、AR−67を含む式Iの化合物を、より高い収率、より少ない不純物、より低いコスト、およびより小さいリスクで生成、形成または合成するための、改良されたより安価な方法である。

概要

カンプトテシン類似体および中間体を生成するための方法およびシステムが提供される。態様には、合成物質からカンプトテシン類似体および中間体を生成するための、より安全でコストの低い方法論が含まれる。別の態様では、本方法およびシステムは、約0.4%を超えるカンプトテシン類似体の収率を達成することができる。

目的

本明細書に記載の態様は、式Iの化合物の合成およびAR−67(式II)の合成のための方法ならびにシステムを提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

化合物AR−67を生成する方法であって、プロパン−1,3−ジチオールおよび3−ヒドロキシベンズアルデヒドからAP4622−1を形成する工程;TBSClの溶液をAP4622−1とイミダゾールとの溶液に添加し、AP4622−2を形成する工程;n−BuLiをAP4622−2の溶液に添加して第1混合物を形成し、TBSClを該混合物に添加してAP4622−3を形成する工程;AP4622−3の溶液をNBSの溶液に添加し、AP4622−4を形成する工程;フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物をAP4622−4の溶液に添加し、AP4622−5を形成する工程;HNO3をAP4622−5の溶液に添加し、AP4622−6を形成する工程;スズ粉末をAP4622−6の混合物に添加し、AP4622を形成する工程;およびAP4622、s−トリオンをTsOHの存在下で混合し、AR−67を形成する工程を含む、方法。

技術分野

0001

国際出願は、2014年10月22日に出願された米国仮特許出願第62/067,065号の優先権を主張する。上述の出願は、参照により完全に再掲されたように本明細書に組み込まれる。

0002

明細書中引用される、例えば、特許および特許出願を含む、全ての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。

背景技術

0003

カンプトテシンは、もともと中国原産の樹木であるカンレンボク(旱蓮木、喜樹)の樹皮およびから単離されたトポイソメラーゼI阻害剤である。

0004

抗がんおよび抗腫瘍特性を有するカンプトテシン類似体が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,136,978号明細書に記載されている。一態様では、これらのカンプトテシン類似体は、米国特許第6,136,978号明細書(978特許)に記載の以下の一般構造(式I)を有する:




式中、R1〜R11は、978特許におけるように定義される(例えば、第3欄、第35行目〜第4欄、第65行目)。

0005

AR−67またはDB−67((20S)−10−ヒドロキシ−7−トリメチルシリルカンプトテシン)(式II)として知られている、以下に示す構造を有するカンプトテシン類似体が、特に注目されている:

0006

トポイソメラーゼは、DNA鎖巻き取りおよび巻き戻しを調節する。カンプトテシンは、DNAの一本鎖切断を安定化させてアポトーシスおよび細胞死をもたらすDNAトポイソメラーゼ阻害剤である。式Iの化合物合成するための一般的スキームは、978特許の図1に示されている。

0007

AR−67(式IIの化合物(引用?))を合成するための既知の一般的スキームを以下に示す:

0008

この合成法では、出発物質である10−ヒドロキシカンプトテシンは、毒性のため特別な取り扱いが必要なカンレンボクから得られる天然産物である。加えて、この出発物質のコストは高い。したがって、式Iのカンプトテシン類似体、特にAR−67を生成するための既知の合成方法の使用は、出発物質のコストならびに出発物質および中間体に必要とされる特別な設備および取り扱いのために、莫大なコストがかかり得る。

0009

必要とされているのは、AR−67を含む式Iの化合物を、より高い収率、より少ない不純物、より低いコスト、およびより小さいリスクで生成、形成または合成するための、改良されたより安価な方法である。

0010

一態様では、式Iの化合物の合成のための方法を本明細書に記載する:




式I
式中、R1〜R11は、978特許におけるように定義される(例えば、第3欄、第35行目〜第4欄、第65行目)。

0011

別の態様では、式IIの化合物の合成のための方法を本明細書に記載する:

0012

さらに一態様では、式Iおよび式IIの化合物を合成する例示的な方法を図1に示す。

0013

この態様では、合成物質を出発物質(例えば、プロパン−1,3−ジチオールおよび3−ヒドロキシベンズアルデヒド)として使用し、毒性のリスクを下げることができる。別の態様では、本明細書に記載の合成方法は、約0.4%を超える式Iまたは式IIの収率をもたらす。

図面の簡単な説明

0014

図1は、AR−67の例示的な8工程合成スキームを示す図である。
図2は、図1の合成スキームの工程1におけるAP4622−1の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図3は、図1の合成スキームの工程2におけるAP4622−2の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図4は、図1の合成スキームの工程3におけるAP4622−3の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図5は、図1の合成スキームの工程4におけるAP4622−4の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図6は、図1の合成スキームの工程5におけるAP4622−5の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図7は、図1の合成スキームの工程6におけるAP4622−6の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図8は、図1の合成スキームの工程7におけるAP4622の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図9は、図1の合成スキームの工程7におけるAP4622の合成についての例示的なLC−MSスペクトルを示す図である。
図10は、図1の合成スキームの工程8におけるAR−67の合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。
図11は、図1の合成スキームの工程8におけるAR−67の合成についての例示的なHPLCスペクトルを示す図である。
図12は、図1の合成スキームの工程8におけるAR−67の合成についての例示的なキラルHPLCスペクトルを示す図である。
図13は、図1の合成スキームの工程9におけるAR−67−RACの合成についての例示的なNMRスペクトルを示す図である。

実施例

0015

本明細書に記載のいくつかの例示的な態様を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載される構成またはプロセス工程の詳細に限定されないことを理解されたい。本明細書に記載の態様を、様々な方法で実施することができ、または実行することができる。例えば、例示的な合成方法の各工程における化合物(単数または複数)を、本明細書に記載の方法に加えて、当業者に知られている様々な方法論により、別の化合物に変換することができる(例えば、代替試薬温度、反応時間、および撹拌時間)。

0016

本明細書に記載の態様は、式Iの化合物の合成およびAR−67(式II)の合成のための方法ならびにシステムを提供する。一態様では、本方法およびシステムは、合成的であり、以前の方法およびシステムより著しく毒性の低い出発物質を使用し、より少ない不純物で収率を増加させる。別の態様では、カンプトテシン類似体の合成における中間体が提供される。

0017

一態様では、例示的な合成方法の工程1は、以下を含む:

0018

工程1において、プロパン−1,3−ジチオール(21.64g、200mmol)を、CHCl3(500mL)中のヨウ素(5.08g、20mmol)および3−ヒドロキシベンズアルデヒド(24.42g、200mmol)の溶液に、室温(RT)で滴加する。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNa2SO3(5%、150mL)溶液の添加によりクエンチし、DCM(250mL×2)で抽出する。

0019

合わせ有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EA:Hex=1:5)により精製し、AP4622−1を白色粉末として、34.82g、収率82%で得ることができる。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=2.1Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),5.12(s,1H),4.89(s,1H),3.02(m,2H),2.92(m,2H),2.16(m,1H),1.95(m,1H)(図2)。

0020

この態様において、例示的な合成方法の工程2は、以下を含む:

0021

工程2において、アルゴン下で、DCM(50mL)中のTBSCl(120mmol、18.09g)の溶液を、DCM(250mL)中のAP4622−1(100mmol、21.23g)およびイミダゾール(130mmol、8.85g)の溶液に0℃で滴加する。次に、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(200mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮する。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EA:Hex=1:20)により精製し、AP4622−2を淡黄色油として、29.07g、収率89%で得ることができる。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),6.98(t,J=1.8Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),5.12(s,1H),3.07(m,2H),2.94(m,2H),2.17(m,1H),1.98(m,1H),1.02(s,9H),0.23(s,6H)(図3)。

0022

この態様において、例示的な合成方法の工程3は、以下を含む:

0023

工程3において、アルゴン下で、n−BuLi(43.6mL、ヘキサン中2.2M、96mmol)を、THF(350mL)中のAP4622−2(26.13g、80mmol)の溶液に−78℃で滴加する。その混合物をさらに−78℃で1時間撹拌し、続いてTBSCl(16.58g、110mmol)を添加し、さらに室温で10時間撹拌することができる。NH4Clの飽和溶液(150mL)を添加して反応をクエンチすることができる。その混合物をEA(酢酸エチル)(250mL×2)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EA:Hex=1:50)で精製し、AP4622−3を無色油として、15.87g、収率45%で得ることができる。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),6.67(dd,J=7.8,2.1Hz,1H),2.83(m,2H),2.42(m,2H),2.07(m,1H),1.88(m,1H),1.00(s,9H),0.83(s,9H),0.23(s,6H),0.16(s,9H)(図4)。

0024

この態様において、例示的な合成方法の工程4は、以下を含む:

0025

工程4において、アセトン(35mL)中のAP4622−3(4.41g、10mmol)の溶液を、アセトン/水(60mL/50mL)中のNBS(8.90g、50mmol)の溶液に0℃で滴加する。添加中、Et3Nの同時添加によりpHを中性に維持する。その混合物をさらに0℃で0.5時間撹拌する。Na2SO3(5%、150mL)の溶液を加え、反応をクエンチさせる。その混合物をEA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EA:Hex=1:100)で精製し、AP4622−4を黄色油として、3.02g、収率86%で得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.99(d,J=5.7Hz,1H),0.99(s,9H),0.96(s,9H),0.36(s,6H),0.21(s,9H)(図5)。

0026

この態様において、例示的な合成方法の工程5は、以下を含む:

0027

工程5において、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(3.155g、10.0mmol)をMeOH(20mL)中のAP4622−4(1.753g、5.0mmol)の溶液に加え、その反応混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣を酢酸エチレン(EA)(100ml)で希釈し、水(50ml×3)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、AP4622−5を黄色粉末として、1.075g、収率91%で得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40(m,1H),7.32(m,2H),7.04(d,J=5.4Hz,1H),6.04(s,1H),0.96(s,9H),0.37(s,6H)(図6)。

0028

この態様において、例示的な合成方法の工程6は、以下を含む:

0029

工程6において、HNO3(35%、1.44g、8.0mmol)をHOAc(10mL)中のAP4622−5(945mg、4.0mmol)の溶液に16℃で滴加し、その反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチレン(30mL×3)で抽出する。合わせた有機層を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EA:Hex=1:6)で精製し、AP4622−6を黄色粉末として、304mg、収率27%で得る。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 8.07(d,J=9.0Hz,1H),7.99(s,br,1H),6.90(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),6.51(d,J=2.7Hz,1H),0.96(s,9H),0.19(s,6H)(図7)。

0030

この態様において、例示的な合成方法の工程7は、以下を含む:

0031

工程7では、スズ粉末(594mg、5.0mmol)をAP4622−6(281mg、1.0mmol)およびHCl(3M、10mL)の混合物に添加し、その反応混合物を85℃で3時間撹拌する。冷却後、その混合物をジクロロメタン(DCM)(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をEt3Nで中和し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(EA:Hex=1:10)により精製し、AP4622−7を黄色粉末として、53mg、収率21%で得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.76(s,1H),7.12(d,J=2.7Hz,1H),6.76(m,3H),6.60(d,J=8.7Hz,1H),0.91(s,9H),0.31(s,6H)(図8).LCMS:M+1=252(図9)。

0032

この態様において、例示的な合成方法の工程8は、以下を含む:

0033

工程8において、HOAc(25mL)中のAP4622(2.01g、8.0mmol)、s−トリオン(1.84g、7.0mmol)およびTsOH(10mg、触媒)の溶液を、110℃で24時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:100)により精製し、AR67を黄色粉末として、950mg、収率28%で得る。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.35(s,1H),8.02(d,J=9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.48(s,1H),5.40(s,2H),5.21(s,2H),1.85(m,2H),0.96(s,9H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.65(s,6H)(図10)。HPLC純度:99.1%(図11)。キラルHPLC純度:>99%(図12)。

0034

この態様において、例示的な合成方法の工程9は、以下を含む:

0035

この工程で、HOAc(25mL)中のAP4622(2.01g、8.0mmol)、トリオン(1.84g、7.0mmol)およびTsOH(10mg、触媒)の溶液を、110℃で24時間撹拌する。冷却後、溶媒を減圧除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:100)により精製し、AP4622−RAC(ラセミ体)を黄色粉末として、1.04g、収率31%で得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 10.35(s,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),7.38(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.48(s,1H),5.40(s,2H),5.21(s,2H),1.85(m,2H),0.96(s,9H),0.87(t,J=7.2Hz,3H),0.65(s,6H)(図13)。

0036

上記の説明は特定の態様に言及しているが、これらの態様は単なる例示であることを理解されたい。当業者には、本明細書に記載の方法に対して様々な変更および変形がなされ得ることは明らかであろう。したがって、本説明は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内にある変更および変形を含むことが意図される。

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