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技術 毒液注入の治療法並びに関連する医薬組成物、システム及びキット

出願人 オフィレックスインコーポレイテッド
発明者 レヴィン,マシュー,アール.
出願日 2015年11月20日 (5年9ヶ月経過) 出願番号 2017-527341
公開日 2017年12月7日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2017-536372
状態 特許登録済
技術分野 酵素・酵素の調製 1,3-ジアジン系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 ピリジン系化合物 糖類化合物 ピラン系化合物 複数複素環系化合物 その他のN系縮合複素環2 ピロ-ル系化合物 O,S系縮合複素環 セファロスポリン系化合物 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 動物,微生物物質含有医薬 化合物または医薬の治療活性 インドール系化合物 非環式または炭素環式化合物含有医薬 ペプチド又は蛋白質
主要キーワード 加圧器具 能動的システム 北極圏 噴霧チャンバ 霧吹き器 地理的要因 外側構造 バイパー
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、毒液注入を受けた対象を治療するために、例えばヘビ又は無脊椎動物による毒液注入後の補助療法として抗毒血清を用いて又は用いずに、好ましくは毒液注入時点で、しばしば毒液注入後約1時間又は6時間未満の期間内に、そして治療経過全体を通して、選択的に分泌を促すPLA2阻害剤(sPLA2又はPLA2阻害剤)、メタロプロテイナーゼ阻害剤セリンプロテアーゼ阻害剤、抗毒血清、1つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はmAChR拮抗薬ペアになったnAChR作動薬NMDA受容体拮抗薬、及び拡散因子阻害剤からなる群から選択される、少なくとも1つの活性成分、いくつかの例では少なくとも2つの活性成分、及び他の例では2つ以下の活性成分を使用する、一次治療及び/又は抗毒血清での補助療法として適切である治療方法医薬組成物、システム及びキットを提供する。

概要

背景

毒液は、獲物不動化及び殺害するために、又は捕食者若しくは敵に対する防御の手段として、一般に毒素を含有する、針、とげ、又は発射体によって射出される、単純又は複雑な組成を有する毒物サブセットである。毒液は一般に、咬傷又は鋭利身体特徴部分の挿入によって、被害者送達される。多くの毒液は不快感を引き起こすだけであるが、いくつかの毒液は極めて毒性が高く、被害者の死、四肢の切断又は永久的な損傷をもたらし得る。有毒動物の例としては、無脊椎動物(例えばクロゴケグモ、アンドクラゲ、及びイモガイ)、魚類(例えばオニダルマオコゼ、及びフサカサゴ科の他の種)、並びに爬虫類(例えばヘビ類及びドクトカゲ類)が挙げられる。特に、有毒性の蛇咬は、多くの国々において主要な公衆衛生上の問題であり、南極を除く全ての大陸において発生している。

蛇咬は世界中で1年に500万件以上あり、そのうち400000件以上が重篤後遺症をもたらしている。125000件もの死亡、及び更に多くの永久的な障害が蛇咬によって発生する。インドでは毎年40000人を超える蛇咬の被害者(大半は若年者)が死亡していると推定される。米国では、毎年約8000件の有毒性蛇咬が発生し、またオーストラリアでは、この大陸にはクサリヘビ類が存在しないにもかかわらず、神経毒性及び血液毒性の蛇咬による毒液注入による毎年1500件を超える蛇咬が発生している。非特許文献1、2を参照されたい。

毒液の組成の変性は、ヘビにおいて偏在する現象であり、異種間及び同種内の両方において発生し、抗毒血清の、該抗毒血清の使用の対象とされる毒液との交差反応性を限定し、そのヘビが元の抗毒血清から系統学的に離れるほど、よりそうなる。毒液の変性は、抗毒血清中に見られる特定の抗体を、異なる複数の毒液中の異種毒素に対して無効とすることによって、蛇咬の被害者にとって重篤な結果をもたらし得る。非特許文献3。ヘビ毒液の組成及び外部構造的特徴の変動は、同種のヘビにおいてさえ、又は同一のヘビ個体においてさえ高いため、広範な有効性を有する抗毒血清の開発は容易ではない。

多くの毒液は、神経と筋肉との間のアセチルコリン伝達を遮断する成分を含み、伝達を阻害すること又は神経末端破壊することによって骨格筋麻痺させ、これにより二次救命措置を除くあらゆる治療が無効となる。多くの毒液は、筋肉、結合組織及び皮膚を破壊し、また他の毒液は、出血及び血液凝固の重篤な、場合によっては致命的な障害、又はこれらの影響全ての組み合わせを引き起こす(例えば、サンゴヘビ、タイパン及びコブラの毒液などの多くのコブラ科の毒液、並びにラッセルクサリヘビヨーロッパクサリヘビ及びガラガラヘビなどのクサリヘビ類の毒液は、一般に、血液/細胞毒性と神経毒性とを同時に有する)。毒液は多くの場合、例えば神経毒性と血液又は筋肉毒性との組み合わせでの異なる活性を備えた、酵素性毒素と非酵素性毒素との複雑な混合物である。

抗毒血清が利用可能である場合はあるものの、被害者の治療におけるその有用性は、多様な理由によって限定され得る。第1に、同種のヘビの毒液であっても、その組成及び作用は、同一のヘビ個体においてさえ、食餌及び地理的位置に基づいて、劇的に変化し得る。地理的要因のみによって分離される同種の複数のヘビが、大幅に異なる毒液組成を有する場合があり、例えばインドの一地域のあるヘビ種(例えばDaboia ruselli)は主に出血の障害を引き起こすことによって殺害を行うが、インドの別の地域ではより神経毒的である。同様に、ヨーロッパクサリヘビ(例えばVipera berus)は一様でない場合があり、例えばある場合には毒液は比較的神経毒性であり、かつ他の場合には細胞−血液毒性である。アメリカでは、抗毒血清による初期治療後の兆候及び症状の再発率は、再治療のより高い頻度を必要とし、これは地域によって異なる。多くの例では、多価抗毒血清が利用可能でない場合、ヘビの特定が重要になり、これにより適切な抗毒血清を使用できるが、動物の正確な特定は、抗毒血清が開発されていることを保証するものではない。この場合、適合性が最も高い又は「類属特異」抗毒血清を最も近いものとして使用するが、これは有効でないことが多く、合併症や重い金銭的負担をもたらす。

第2に、北アメリカのサンゴヘビ類(単一特異性)又はアフリカのヘビ類(多価)に関してなどのいくつかの場合において、抗毒血清は市場になくなっている。サハラ砂漠のアフリカでは、これらの重要な市販製剤は、製造元生産中止を決定したため欠乏している。2015年、国境なき医師団(MSF)は、蛇咬の治療の利用可能性の増大を、その国際的な「ウィッシュリスト」(Facebook)に追加し、また、世界的な報道によって、アフリカ大陸の大半で、有効な抗毒血清療法が枯渇していることが2016年に報告され、「国際的な保健コミュニティが治療を確実なものとするための措置を講じて、抗毒血清が利用可能とならなければ、数万人の人々が不必要に死亡し続けることになる」との声明が出されている(例えば2015年9月4日及び8日のMSFのプレスリリース)。

第3に、また恐らく最も重要なことに、毒液の源が特定され、対応する抗毒血清が存在する場合であっても、被害者が抗毒血清ををすぐに利用できる可能性は極めて低いか、又は経済的に負担できず、従って被害者は高額な医療を求めることよりも死亡するリスクがある。蛇咬による死亡の75%超が、病院環境外、多くの場合は野外で発生していると推定されている。大半の抗毒血清は、容易に腐敗し、またコールドチェーンの必要性、及び予防的又は急性治療管理(例えばアナフィラキシー)のいずれかを必要とする重篤な副作用発生率の高さから、一般に病院環境外では利用不可能である。更に、有毒な咬傷は、人口の中心から遠く離れた場所において発生することが多いため、被害者は、症状の発現後に必要な治療を受けるために、時間内に病院に到達できない可能性がある。更に、抗毒血清は、血栓及び壊死組織物理的特性により浸透が不可能となるため、毒液によって既に損傷された組織に効果的に浸透できず、また抗毒血清は、循環する毒液、又は他の手段によって抗毒血清が直接接触する毒液しか中和できない。抗毒血清は一般に、末梢及び中枢神経系組織に浸透できないため、神経毒誘発病態の状況において有効でないと考えられる。むしろ、ほとんどの場合、人工呼吸器などの生命維持手段によってこれらの患者が助けられる。本発明は、これらの治療介入の必要性を削減することによって、ICUコストを削減でき、また個人及び社会に対する全体的な治療コストを低減でき、また単独、又は抗毒血清などの他の公知の治療介入との共投与又は合剤でのいずれかの投与経路による蛇咬のための一次治療として使用されることができる。

抗毒血清に加えて、蛇咬を処置するための補完アプローチが試みられてきた。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるエドロホニウムが、蛇咬の処置のために静脈内注射されている(非特許文献4、5、6)。マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MPI)及びホスホリパーゼA阻害剤PLA2I)が、可能性のある療法として提案されてきたが、有効で広範囲である例は確認されていない(非特許文献7、8)。

毒液分子外側構造は極めて変化しやすく、抗毒血清にとって困難かつ非効率的な標的であることが分かっているため、多能性抗毒血清による蛇咬の療法は、捕らえどころがないことが分かっている。蛇咬による毒液注入に対する特異的な又は広範囲の有効性を有する薬理学的な蛇咬の療法の開発は、更にとらえどころのないものである。よって、タイムリーに提供できる効果的かつ経済的な蛇咬の療法に対する、満たされていない明らかな需要が存在する。抗毒血清及び蛇咬の治療の高いコストは一般に、現行の蛇咬の治療の限定的な有効性、及び予想される財政的破綻から、世界保健機関の「破滅的な治療費(catastrophic healthcare expense)」の定義に当てはまる。従って、蛇咬を治療するかしないかの決定は、被害者が何を行うかを決定することによって致命的な又は障害の原因となるような逡巡が発生する場合があるというジレンマを提起する。更に、多くの政府は、有効でなく時代遅れと考えられる療法、又は低コストで有効でない抗毒血清を探す療法を創作すことに助成金給付できないか、若しくは給付に消極的であり、製薬会社がより有効だが高価な抗毒血清の販売から手を引くこと生じさせる。従来の血清由来抗毒血清は、病院外では安全に投与できない。蛇咬に対して入手可能で広範囲である、最初に使われる解毒剤は、生命及び四肢を脅かす蛇咬に冒されるリスクを有する数百万の人々の健康に対して、直接的なプラスの影響を有する。

概要

本発明は、毒液注入を受けた対象を治療するために、例えばヘビ又は無脊椎動物による毒液注入後の補助療法として抗毒血清を用いて又は用いずに、好ましくは毒液注入時点で、しばしば毒液注入後約1時間又は6時間未満の期間内に、そして治療経過全体を通して、選択的に分泌を促すPLA2阻害剤(sPLA2又はPLA2阻害剤)、メタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、抗毒血清、1つ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、又はmAChR拮抗薬ペアになったnAChR作動薬NMDA受容体拮抗薬、及び拡散因子阻害剤からなる群から選択される、少なくとも1つの活性成分、いくつかの例では少なくとも2つの活性成分、及び他の例では2つ以下の活性成分を使用する、一次治療及び/又は抗毒血清での補助療法として適切である治療方法医薬組成物、システム及びキットを提供する。

目的

本発明は、PLA2阻害剤、PLA2阻害剤の組み合わせを、任意でメタロプロテイナーゼ(MP)、アセチルコリンエステラーゼ及び/又は他の毒液成分と共に患者に提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

毒物注入を受けた対象を治療する方法であって、該方法は、少なくとも1つのPLA2阻害剤の治療有効量を含む組成物を対象に投与することを含む、方法。

請求項2

前記毒物注入は、蛇、爬虫類節足動物両生類軟体動物又は刺胞動物(「腔腸動物」としても知られる)により生じる、請求項1に記載の方法。

請求項3

メタロプロテイナーゼ阻害剤セリンプロテアーゼ阻害剤又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤の治療有効量を投与することを更に含み、前記PLA2阻害剤及び前記薬剤は、別々に又は混合物として前記対象に投与される、請求項1又は2に記載の方法。

請求項4

治療有効量の抗毒血清を投与することを更に含む、請求項1から3のいずれかに記載の方法。

請求項5

拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤の治療有効量を投与することを更に含み、前記PLA2阻害剤及び前記薬剤は、別々に又は混合物で投与される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。

請求項6

前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブメチルバレスプラジブ、インドサムメチルインドキサム、これらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの混合物である、請求項1から5のいずれかに記載の方法。

請求項7

メタロプロテイナーゼ阻害剤、1つ若しくは複数のPLA2阻害剤、及び/又はセリンプロテアーゼ阻害剤が、注射、鼻腔内、眼、経口又は吸入によって前記対象に投与され、前記対象は、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChRの組み合わせを共投与又は順次投与される、請求項1から4のいずれかに記載の方法。

請求項8

バレスプラジブが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChRの組み合わせと一緒に前記対象に共投与される、請求項6に記載の方法。

請求項9

前記PLA2阻害剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChRの組み合わせと一緒に前記対象に共投与されるバレスプラジブである、請求項7に記載の方法。

請求項10

前記PLA2阻害剤がバレスプラジブであり、該バレスプラジブは、プリマスタット、マリマスタット、ナファモスタットセフィキシムドキシサイクリン又はバチマスタット及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChR阻害剤の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤と一緒に前記対象に共投与される、請求項1に記載の方法。

請求項11

前記PLA2阻害剤はバレスプラジブであり、該バレスプラジブは、ネオスチグミンと共に前記対象に共投与され、更にmAChR阻害剤と組み合わされる、請求項1に記載の方法。

請求項12

前記バレスプラジブ、前記ネオスチグミン及び前記mAChR阻害剤は、唯一活性剤として前記対象に共投与される、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤、前記PLA2阻害剤、及び/又は前記セリンプロテアーゼ阻害剤が、注射、鼻腔内、眼内、経口、局所又は吸入によって前記対象に投与される、請求項3に記載の方法。

請求項14

前記注射は筋肉経路による、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、タノマスタット、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、及びそれらの混合物からなる群から選択され、単独であるか、あるいはTAPI−2、TAPI−1、EGTA、EDTAホスホラミドン、TAPI−0、ルテオリンアレンドロネート、タノマスタット、コラゲナーゼ阻害剤1、Ro−32−3555、ラクトビオン酸o−フェナントロリンエコチン、4−エピ−クロヒドラサイクリンテラサイクリン、ドキシサイクリン又は追加の有益な抗微生物効果を有する関連する抗生物質、n−ダンシル−d−フェニルアラニン、20[R]ジンセノサイドRh2、プロ−ロイ−グリヒドロキシメイト、gm6001、アクチノニン、arp−100、MMP9阻害剤I、MMP2阻害剤I、SB−3CT、チオルファン(DL)、4−エピ−デメシロサイクリン、メタクリル酸亜鉛フナレノン、ヘビ毒メタロプロテイナーゼ天然由来若しくは合成短ペプチド阻害剤、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマージアステレオマー溶媒和物多形体及び混合物と組み合わせられる、請求項3、7又は13に記載の方法。

請求項16

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、約1〜約500μMの濃度及び/又は(2)約0.0001〜約100gの量で、経口、注射若しくは鼻腔内で前記対象に投与されるプリノマスタット又はマリマスタットである、請求項3、7、13又は15に記載の方法。

請求項17

前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテートカモステート)、スラミンエチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネートガベキサート)、AIPLAI(AzadirachtaindicaPLA2阻害剤)、BMS−181162、LY311727、ARL−67974、FPL67047、SB−203347、Ro−23−9358、YM−26734、YM26567、IS−741、MJ33、フルニキシンエフィプラジブ、Way196025、エコプラジブ、ジリプラジブ、バリアビリン、SB203347、PAFAH、ダラプラジブ、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロールPG)、これらの混合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な代替塩からなる群から選択される、請求項1から5、7、13から16のいずれかに記載の方法。

請求項18

前記PLA2阻害剤は、カルボキシメチルセルロース(CMPECMC−PeorCME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリンHEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、硫酸コンドロイチンA(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(Haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)(好ましくはヒアルロン酸結合ホスファチジルエタノールアミン(HyPE))、並びにこれらの混合物、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形体からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と結合(コンジュゲート)される、請求項17に記載の方法。

請求項19

(1)約0.1、1、10、100、110、120、230、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500〜約1250、750〜約1250、約801〜約1000μMの濃度で、及び/又は(2)約0.0001、0.001、0.01、0.1、1、10、100〜1,000mgの量で、若しくは1、10、20、30、40、50、60、70、80、90〜約100gの量で、バレスプラジブが注射によって又はメチルバレスプラジブが経口若しくは鼻腔内で前記対象に投与される、請求項6、8から12のいずれかに記載の方法。

請求項20

前記セリンプロテアーゼ阻害剤は、ガベキサート、カモスタット若しくはカモステート、ナファモスタット、アプロチニンロイペプチン抗トロンビン(AT)、α−1抗トリプシン(α1−アンチトリプシン(A1AT))、AEBSF(4−(2−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩)、PMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド又はフェニルメチルスルホニルフルオリド)、タンパク質C阻害剤(PCI、SERPINA5)、タンパク質Z依存性プロテアーゼ阻害剤メトキシアラキドニルフルオロホスホネート(MAFP)、骨髄及び赤血球終末期特異的タンパク質(MENT)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2(胎盤PAI)、プロテアーゼネキシン−1(PN−1)、抗トロンビンIIIコリギン、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質、ニューロセルピン、α2−抗プラスミン、セリンプロテアーゼ阻害剤3、ムリノグビン1、ヘビ毒セリンプロテアーゼの天然由来又は合成短ペプチド阻害剤、米国特許出願第20090318534号に記載されているようなセリンプロテアーゼポリヌクレオチド転写又は翻訳を低減するリボザイム及び小分子薬剤、米国特許出願第20140341881号において記載又は参照されているセリンプロテアーゼ阻害剤、並びにこれらの混合物、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形体からなる群から選択される、請求項3、7又は13に記載の方法。

請求項21

毒物注入を受けた対象を治療する方法であって、該方法は、メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤及びNMDA受容体拮抗薬からなる群から選択される2つ以下の活性成分を対象に投与することから本質的になり、前記活性成分は、混合で又は別々に投与されることができ、前記対象は、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又は阻害剤の組み合わせ(AChEI/mAChR拮抗剤の組み合わせ)で治療される、方法。

請求項22

組成物が、注射、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入によって投与されるメタロプロテイナーゼ阻害剤とPLA2阻害剤とから本質的になる、請求項21に記載の方法。

請求項23

前記注射は筋肉内経路の投与による、請求項22に記載の方法。

請求項24

(a)前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、セフィキシム及び他のセファロスポリン、タノマスタット、又はバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブが有効なMP阻害剤であるヘビ咬傷(例えばラッセルクサリヘビ毒液)に対してはバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブの単独、TAPI−2、TAPI−1、EGTA、EDTA、ホスホラミドン、TAPI−0、ルテオリン、アレンドロネート、タノマスタット、コラゲナーゼ阻害剤1、Ro−32−3555、ラクトビオン酸、o−フェナントロリン、エコチン、4−エピ−クロロヒドラサイクリン、テラサイクリン、ドキシサイクリン又は追加の有益な抗微生物効果を有する関連する抗生物質、n−ダンシル−d−フェニルアラニン、20[R]ジンセノサイドRh2、プロ−ロイ−グリ−ヒドロキシメイト、gm6001、アクチノニン、arp−100、MMP9阻害剤I、MMP2阻害剤I、SB−3CT、チオルファン(DL)、4−エピ−デメシロサイクリン、メタクリル酸亜鉛、フナレノン、ヘビ毒メタロプロテイナーゼの天然由来若しくは合成短ペプチド阻害剤、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、多形体及び混合物からなる群から選択され、(b)前記PLA2阻害剤は、Lilly315920(バレスプラジブ)、メチル化バレスプラジブ(バレスプラジブのプロドラッグ)、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、インドキサム、メチルインドキサム、AIPLAI(AzadirachtaindicaPLA2阻害剤)、BMS−181162、LY311727、ARL−67974、FPL67047、SB−203347、Ro−23−9358、YM−26734、YM26567、IS−741、MJ33、フルニキシン、エフィプラジブ、Way196025、エコプラジブ、ジリプラジブ、バリアビリン、SB203347、PAF−AH、ダラプラジブ、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項21又は22に記載の方法。

請求項25

前記PLA2阻害剤は、カルボキシメチルセルロース(CMPE、CMC−PeorCME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリン(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、硫酸コンドロイチンA(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(Haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)(好ましくはヒアルロン酸結合ホスファチジルエタノールアミン(HyPE))、並びにこれらの混合物、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形体からなる群から選択される少なくとも1つの化合物にコンジュゲートさせたホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。

請求項26

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤及び前記PLA2阻害剤は、(1)約0.1〜約1200μMの濃度、及び/又は(2)約0.001〜約1,000mgの量若しくは約1〜約100gの量で、静脈内、筋肉内又は経口で前記対象に投与され、前記メタロプロテイナーゼ阻害剤及び前記PLA2阻害剤の濃度は、同じであるか又は異なることができる、請求項21、22又は24に記載の方法。

請求項27

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、時にナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、タノマスタットであり、前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、時にN,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモステート)、時にエチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)からなる群から選択される、請求項21又は22に記載の方法。

請求項28

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤、前記PLA2阻害剤及び/又は前記セリンプロテアーゼ阻害剤は、補助圧迫固定器具を備えた又は備えない毒物注入の位置で前記対象に局所又は経皮投与される、請求項3に記載の方法。

請求項29

メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及び/又は抗生物質、拡散因子阻害剤並びにNMDA拮抗薬は、ペースト又はゲルの形態で前記対象に投与される、請求項5に記載の方法。

請求項30

前記対象は、ヘビからの咬傷に起因すると考えられる毒液注入を受けている、請求項1から29のいずれかに記載の方法。

請求項31

前記対象の毒液注入は蛇咬の結果である、請求項1から29のいずれかに記載の方法。

請求項32

毒物注入の治療において有用であり、メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤及びNMDA受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも2つの活性成分の治療有効量と、任意で1つ以上の薬学的に許容可能な担体添加剤及び/又は賦形剤とから本質的になる、医薬組成物

請求項33

非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入によって投与される、請求項32に記載の医薬組成物。

請求項34

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、セファロスポリン、タノマスタット又はメチルバレスプラジブであり、前記PLA2阻害剤はバレスプラジブである、非経口、局所又は経口剤形での請求項32に記載の医薬組成物。

請求項35

エアロゾルスプレー製剤を内包する経鼻スプレー吸入器であって、前記エアロゾルスプレー製剤は、(a)メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの活性成分の治療有効量と、(b)薬学的に許容可能な分散剤と、から本質的になり、その器具は、毒液注入の治療に有効な用量の前記少なくとも1つの活性成分を内包するスプレーを形成することによって、一定量の前記エアロゾル製剤を分散させるように計量される、経鼻スプレー吸入器。

請求項36

(a)鼻腔内薬剤送達器具及び手動又は自動注射器具からなる群から選択される器具と、(b)前記器具に充填される医薬組成物と、を含み、前記医薬組成物は、毒物注入の治療において有用であり、メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの活性成分の治療有効量と、任意で1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とからなり、前記活性成分は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、これらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの混合物であるPLA2阻害剤を好ましくは含む、システム

請求項37

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、セファロスポリン、ドキシサイクリン、タノマスタット若しくはメチルバレスプラジブ又はこれらの混合物であり、前記PLA2阻害剤はバレスプラジブである、請求項36に記載のシステム。

請求項38

(a)鼻腔内薬剤送達器具、手動又は自動注射器具及びマニュアルからなる群から選択される器具と、(b)前記器具に充填されることができる医薬組成物と、(c)任意で、前記器具を使用して前記医薬組成物を投与するための説明書と、を含み、前記医薬組成物は、毒物注入の治療において有用であり、メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの活性成分の治療有効量と、任意で1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とからなる、キット

請求項39

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、セファロスポリン、ドキシサイクリン、タノマスタット又はメチルバレスプラジブであり、前記PLA2阻害剤はバレスプラジブである、請求項38に記載のキット。

請求項40

蛇咬によって生じた毒液注入を受けた対象を治療する方法であって、該方法は、治療有効量の(a)メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤及びNMDA受容体拮抗薬からなる群から選択される少なくとも2つの活性成分と、(b)アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、(c)任意で、抗毒血清、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬と、を前記対象に投与するステップから本質的になり、前記少なくとも2つの活性成分及び任意の前記追加の治療薬は注射によって投与され、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、注射、経口又は局所で投与される、方法。

請求項41

前記PLA2阻害剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI/mAChR拮抗剤の組み合わせ)と一緒に前記対象に共投与されるバレスプラジブである、請求項40に記載の方法。

請求項42

前記バレスプラジブ及び前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が前記対象に順次投与される、請求項41に記載の方法。

請求項43

前記PLA2阻害剤が、プリノマスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、セファロスポリン、ドキシサイクリン、タノマスタット又はバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブ及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)と一緒に前記対象に共投与されるバレスプラジブである、請求項41に記載の方法。

請求項44

バレスプラジブ及びネオスチグミンが前記対象に共投与される、請求項42又は43に記載の方法。

請求項45

貯蔵安定性の、注射可能な、エアロゾル化可能な、分散性の、又は経口利用可能な医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体、添加剤及び/又は希釈剤と、(a)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、これらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬、又は(b)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、任意でセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(c)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(d)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(e)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、アトロピン若しくはグリコピロレートなどのムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬を伴う少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(しばしば注射によって投与される)と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、拡散因子阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(f)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つ以上の拡散因子阻害剤と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(g)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、NMDA受容体拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(h)バレスプラジブ若しくはメチルバレルスプディブが有効なMP阻害剤である場合は、プリノマスタット、マリマスタット、ナファモスタット、イロマスタット、セファロスポリン、ドキシサイクリン、タノマスタット、バチマスタット、バレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブ又はそれらの混合物、の治療有効量とを含む、医薬組成物。

請求項46

1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、(a)本明細書に記載の少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬、又は(b)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、任意でセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(c)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(d)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(e)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、アトロピン若しくはグリコピロレートなどのムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬を伴う少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(しばしば注射によって投与される)と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、拡散因子阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(f)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つ以上の拡散因子阻害剤と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(g)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、NMDA受容体拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬、又は(h)マリマスタット、ナファモスタット、イロマスタット、プリノマスタット、ドキシサイクリン、タノマスタット、バチマスタット、又はバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブが有効なMP阻害剤であるヘビの咬傷(例えばラッセルクサリヘビの毒液)に対してはバレスプラジブ若しくはメチルバレルスプラディブの単独、の治療有効量との凍結乾燥された又はフリーズドライの混合物を含む、再構成可能な医薬製剤

請求項47

再構成されている、請求項46に記載の組成物。

請求項48

(a)鼻腔内薬剤送達器具、手動及び/又は自動注射器具からなる群から選択される器具と、(b)前記器具に充填される医薬組成物と、を含み、前記医薬組成物は、毒物注入の治療において有用であり、請求項45、46、47のいずれかに記載の製剤の治療有効量からなる、システム。

請求項49

経口剤形である前記医薬組成物の分けられた用量を更に含む、請求項48に記載のシステム。

請求項50

(a)速やかに吸収されるエリキシル剤下剤又は水溶液の鼻腔内薬剤送達器具、ネブライザ定量吸入器スプレー器具及び手動又は自動注射器具からなる群から選択される器具と、(b)前記器具に充填される医薬組成物と、(c)前記医薬組成物を再構成するための薬学的に許容可能である注入可能な希釈剤と、を含み、前記医薬組成物は、毒物注入の治療において有用であり、請求項45又は46に記載の製剤の治療有効量からなる、システム。

請求項51

(a)メタロプロテイナーゼ阻害剤は、バレスプラジブ又はその類似体誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体であり、PLA2阻害剤は、プリノマスタット、バチマスタット及び/又はマリマスタット、又はこれらの類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体であり、セリンプロテアーゼ阻害剤は、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド又はその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体であり、(b)メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤の治療有効量は、蛇咬の治療に有効である、請求項48に記載のシステム。

請求項52

(a)メタロプロテイナーゼ阻害剤は、バレスプラジブ又はその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体であり、PLA2阻害剤は、プリノマスタット、バチマスタット及び/又はマリマスタット、又はこれらの類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体であり、セリンプロテアーゼ阻害剤は、4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド又はその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体であり、(b)メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤の治療有効量は、蛇咬の治療に有効である、請求項49に記載のシステム。

請求項53

請求項48又は50に記載のシステムと、蛇咬の治療において前記医薬組成物を投与するための説明書とを含むキット。

請求項54

少なくとも1つの抗毒血清と、少なくとも1つのPLA2阻害剤と、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬とを治療有効量で含む、組成物。

請求項55

前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ又はこれらの混合物である、請求項54に記載の組成物。

請求項56

前記抗毒血清は、それが投与されている毒に対して有効でないか又はあまり適合しない、請求項54又は55に記載の組成物。

請求項57

少なくとも2つの部分からなり、第1の部分は、前記PLA2阻害剤を非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で含み、第2の部分は、前記抗毒血清を非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で含む、請求項54から56のいずれかに記載の組成物。

請求項58

前記第1の部分は非経口、鼻腔内、経口又は吸入投与剤形であり、前記第2の部分は非経口又は鼻腔内投与剤形である、請求項57に記載の組成物。

請求項59

有効量の抗毒血清を、有効量のバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブと組み合わせて含む、対象での毒物注入を治療するための組成物。

請求項60

医薬の剤形である、請求項59に記載の組成物。

請求項61

非経口投与剤形である、請求項60に記載の組成物。

請求項62

筋肉内投与剤形である、請求項60に記載の組成物。

請求項63

必要とする対象において毒物注入を治療するために抗毒血清の有効性を高めるための方法であって、前記抗毒血清を少なくとも1つのPLA2阻害剤と組み合わせて前記対象に共投与することを含む、方法。

請求項64

前記毒物注入は、蛇、爬虫類、節足動物、両生類、魚類、軟体動物、刺胞動物又は腔腸動物による、請求項63に記載の方法。

請求項65

前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つである、請求項63又は64に記載の方法。

請求項66

蛇咬によって生じた毒液注入を受けた対象を治療する方法であって、該方法は、請求項54から62のいずれかに記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。

請求項67

前記最初の治療に続いて、同じ組成物での少なくとも1回の追加の治療が行われる、請求項65に記載の方法。

請求項68

請求項1から31、40から44のいずれかに記載の方法による前記対象の治療に続く、請求項65に記載の方法。

請求項69

抗毒血清Crofab(登録商標)(活性成分としてのヒツジcrotaildae免疫グロブリンフラグメント)及び/又はAnavip(登録商標)Crotalinae(ピットバイパーウマ免疫F(ab’)抗毒血清の有効量を、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つの有効量と組み合わせて含む、組成物。

請求項70

2つの部分からなり、第1の部分は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩を非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で含み、第2の部分は、前記抗毒血清を非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で含む、請求項69に記載の組成物。

請求項71

蛇咬によって生じた毒液注入を受けた対象を治療する方法であって、該方法は、請求項68又は69に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。

請求項72

請求項1から31、30のいずれかに記載の方法による前記対象の治療に続く、請求項70に記載の方法。

請求項73

蛇咬によって生じた毒液注入を受けた対象を治療する方法であって、該方法は、抗毒血清を、請求項32又は47に記載の組成物と組み合わせて共投与するステップを含む、方法。

請求項74

前記抗毒血清及び前記組成物は、同時に投与される、請求項62に記載の方法。

請求項75

前記抗毒血清及び前記組成物は、略同時に投与される、請求項62に記載の方法。

請求項76

前記抗毒血清及び前記組成物は、順次投与される、請求項62に記載の方法。

請求項77

必要とする患者又は対象における毒液注入を治療する方法であって、該方法は、有効用量のPLA2阻害剤を前記患者又は対象に投与することを含み、前記患者又は対象における毒液注入の兆候及び症状の防止、改善若しくは低減は、前記PLA2阻害剤の最初の投与後の約5分〜1440分以内に明らかになる、方法。

請求項78

前記PLA2阻害剤は、メタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて投与され、前記PLA2阻害剤及び前記追加の薬剤は、別々に又は混合物として前記患者又は対象に投与される、請求項77に記載の方法。

請求項79

毒液注入を受けた対象を治療する医薬の製造におけるPLA2阻害剤の使用であって、該方法は、少なくとも1つのPLA2阻害剤の治療有効量を含む組成物を前記対象に投与することを含む、使用。

請求項80

前記毒物注入は、蛇、爬虫類、節足動物、両生類、軟体動物又は刺胞動物(「腔腸動物」としても知られる)により生じる、請求項79に記載の使用。

請求項81

メタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤の治療有効量を投与することを更に含み、前記PLA2阻害剤及び前記薬剤は、別々に又は混合物として前記対象に投与される、請求項79又は80に記載の使用。

請求項82

治療有効量の抗毒血清を投与することを更に含む、請求項79から81のいずれかに記載の使用。

請求項83

拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤の治療有効量を投与することを更に含み、前記PLA2阻害剤及び前記薬剤は、別々に又は混合物で投与される、請求項79から82のいずれかに記載の使用。

請求項84

前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つである、請求項79から83のいずれかに記載の使用。

請求項85

メタロプロテイナーゼ阻害剤、1つ若しくは複数のPLA2阻害剤、及び/又はセリンプロテアーゼ阻害剤が、注射、鼻腔内、眼、経口又は吸入によって前記対象に投与され、前記対象は、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChRの組み合わせを共投与又は順次投与される、請求項79から82のいずれかに記載の使用。

請求項86

バレスプラジブが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChRの組み合わせと一緒に前記対象に共投与される、請求項84に記載の使用。

請求項87

前記PLA2阻害剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChRの組み合わせと一緒に前記対象に共投与されるバレスプラジブである、請求項86に記載の使用。

請求項88

前記PLA2阻害剤がバレスプラジブであり、該バレスプラジブは、プリノマスタット、マリマスタット、ナファモスタット、セフィキシム、ドキシサイクリン又はバチマスタット及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はAChEI/mAChR阻害剤の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの薬剤と一緒に前記対象に共投与される、請求項79に記載の使用。

請求項89

前記PLA2阻害剤はバレスプラジブであり、該バレスプラジブは、ネオスチグミンと共に前記対象に共投与され、更にmAChR阻害剤と組み合わされる、請求項79に記載の使用。

請求項90

前記バレスプラジブ、前記ネオスチグミン及び前記mAChR阻害剤は、唯一の活性剤として前記対象に共投与される、請求項89に記載の使用。

請求項91

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤、前記PLA2阻害剤、及び/又は前記セリンプロテアーゼ阻害剤が、注射、鼻腔内、眼内、経口、局所又は吸入によって前記対象に投与される、請求項81に記載の使用。

請求項92

前記注射は筋肉内経路による、請求項91に記載の使用。

請求項93

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、タノマスタット、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、及びそれらの混合物からなる群から選択され、単独であるか、あるいはTAPI−2、TAPI−1、EGTA、EDTA、ホスホラミドン、TAPI−0、ルテオリン、アレンドロネート、タノマスタット、コラゲナーゼ阻害剤1、Ro−32−3555、ラクトビオン酸、o−フェナントロリン、エコチン、4−エピ−クロロヒドラサイクリン、テラサイクリン、ドキシサイクリン又は追加の有益な抗微生物効果を有する関連する抗生物質、n−ダンシル−d−フェニルアラニン、20[R]ジンセノサイドRh2、プロ−ロイ−グリ−ヒドロキシメイト、gm6001、アクチノニン、arp−100、MMP9阻害剤I、MMP2阻害剤I、SB−3CT、チオルファン(DL)、4−エピ−デメシロサイクリン、メタクリル酸亜鉛、フナレノン、ヘビ毒メタロプロテイナーゼの天然由来若しくは合成短ペプチド阻害剤、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、多形体及び混合物と組み合わせられる、請求項81、85、91又は92に記載の使用。

請求項94

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、約1〜約500μMの濃度及び/又は(2)約0.0001〜約100gの量で、経口、注射若しくは鼻腔内で前記対象に投与されるプリノマスタット又はマリマスタットである、請求項81、85、91又は93に記載の使用。

請求項95

前記PLA2阻害剤は、レスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモステート)、スラミン、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、AIPLAI(AzadirachtaindicaPLA2阻害剤)、BMS−181162、LY311727、ARL−67974、FPL67047、SB−203347、Ro−23−9358、YM−26734、YM26567、IS−741、MJ33、フルニキシン、エフィプラジブ、Way196025、エコプラジブ、ジリプラジブ、バリアビリン、SB203347、PAF−AH、ダラプラジブ、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)、これらの混合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能な代替塩からなる群から選択される、請求項79から83、85、81から84のいずれかに記載の使用。

請求項96

前記PLA2阻害剤は、カルボキシメチルセルロース(CMPE、CMC−PeorCME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリン(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、硫酸コンドロイチンA(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(Haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)(好ましくはヒアルロン酸結合ホスファチジルエタノールアミン(HyPE))、並びにこれらの混合物、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形体からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と結合(コンジュゲート)される、請求項95に記載の使用。

請求項97

(1)約0.1、1、10、100、110、120、230、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500〜約1250、750〜約1250、約801〜約1000μMの濃度で、及び/又は(2)約0.001、0.01、0.1、1、10、100〜1,000mgの量で、若しくは1、10、20、30、40、50、60、70、80、90〜約100gの量で、バレスプラジブが注射によって又はメチルバレスプラジブが経口若しくは鼻腔内で前記対象に投与される、請求項84、86から90のいずれかに記載の使用。

請求項98

前記セリンプロテアーゼ阻害剤は、ガベキサート、カモスタット、カモステート、ナファモスタット、アプロチニン、抗トロンビン(AT)、α−1抗トリプシン(α1−アンチトリプシン(A1AT))、AEBSF(4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩)、PMSF(フェニルメタンスルホニルフルオリド又はフェニルメチルスルホニルフルオリド)、タンパク質C阻害剤(PCI、SERPINA5)、タンパク質Z依存性プロテアーゼ阻害剤、メトキシアラキドニルフルオロホスホネート(MAFP)、骨髄及び赤血球核終末期特異的タンパク質(MENT)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−2(胎盤PAI)、プロテアーゼ−ネキシン−1(PN−1)、抗トロンビンIIIコリギン、ホスファチジルエタノールアミン結合タンパク質、ニューロセルピン、α2−抗プラスミン、セリンプロテアーゼ阻害剤3、ムリノグロビン1、ヘビ毒セリンプロテアーゼの天然由来又は合成短ペプチド阻害剤、米国特許出願第20090318534号に記載されているようなセリンプロテアーゼポリヌクレオチドの転写又は翻訳を低減するリボザイム及び小分子薬剤、米国特許出願第20140341881号において記載又は参照されているセリンプロテアーゼ阻害剤、並びにこれらの混合物、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形体からなる群から選択される、請求項81、85又は91に記載の使用。

請求項99

対象における毒物注入を治療するための少なくとも1種の薬剤の製造における、メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、拡散因子阻害剤及びNMDA受容体拮抗薬からなる群から選択される2つ以下の活性成分の使用であって、前記薬剤は、単一薬剤で一緒に又は別々に投与され、前記対象は、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤又は阻害剤の組み合わせ(AChEI/mAChR拮抗剤の組み合わせ)で治療される、使用。

請求項100

前記薬剤が、注射、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入によって投与されるメタロプロテイナーゼ阻害剤とPLA2阻害剤とから本質的になる、請求項99に記載の使用。

請求項101

前記注射は筋肉内経路の投与による、請求項100に記載の使用。

請求項102

(a)前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、セフィキシム及び他のセファロスポリン、タノマスタット、又はバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブが有効なMP阻害剤であるヘビの咬傷(例えばラッセルクサリヘビの毒液)に対してはバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブの単独、TAPI−2、TAPI−1、EGTA、EDTA、ホスホラミドン、TAPI−0、ルテオリン、アレンドロネート、タノマスタット、コラゲナーゼ阻害剤1、Ro−32−3555、ラクトビオン酸、o−フェナントロリン、エコチン、4−エピ−クロロヒドラサイクリン、テラサイクリン、ドキシサイクリン又は追加の有益な抗微生物効果を有する関連する抗生物質、n−ダンシル−d−フェニルアラニン、20[R]ジンセノサイドRh2、プロ−ロイ−グリ−ヒドロキシメイト、gm6001、アクチノニン、arp−100、MMP9阻害剤I、MMP2阻害剤I、SB−3CT、チオルファン(DL)、4−エピ−デメシロサイクリン、メタクリル酸亜鉛、フナレノン、ヘビ毒メタロプロテイナーゼの天然由来若しくは合成短ペプチド阻害剤、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、多形体及び混合物からなる群から選択され、(b)前記PLA2阻害剤は、Lilly315920(バレスプラジブ)、メチル化バレスプラジブ(バレスプラジブのプロドラッグ)、インドキサム、メチルインドキサム、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、インドキサム、メチルインドキサム、AIPLAI(AzadirachtaindicaPLA2阻害剤)、BMS−181162、LY311727、ARL−67974、FPL67047、SB−203347、Ro−23−9358、YM−26734、YM26567、IS−741、MJ33、フルニキシン、エフィプラジブ、Way196025、エコプラジブ、ジリプラジブ、バリアビリン、SB203347、PAF−AH、ダラプラジブ、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項99から101のいずれかに記載の使用、又は前記PLA2阻害剤は、カルボキシメチルセルロース(CMPE、CMC−PeorCME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリン(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、硫酸コンドロイチンA(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(Haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)(好ましくはヒアルロン酸結合ホスファチジルエタノールアミン(HyPE))、並びにこれらの混合物、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び多形体からなる群から選択される少なくとも1つの化合物にコンジュゲートさせたホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルグリセロール(PG)及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項101に記載の使用。

請求項103

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤及び前記PLA2阻害剤は、(1)約1〜約1200μMの濃度、及び/又は(2)約0.001〜約1,000mgの量若しくは約1〜約100gの量で、静脈内、筋肉内又は経口で前記対象に投与され、前記メタロプロテイナーゼ阻害剤及び前記PLA2阻害剤の濃度は、同じであるか又は異なることができる、請求項99から102のいずれかに記載の使用。

請求項104

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、BB−94(マリマスタット)、BB−2516(バチマスタット)、ナファモスタット、イロマスタット、ドキシサイクリン、タノマスタットであり、前記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)からなる群から選択される、請求項99から103のいずれかに記載の使用。

請求項105

前記メタロプロテイナーゼ阻害剤、前記PLA2阻害剤及び/又は前記セリンプロテアーゼ阻害剤は、毒物注入の位置で前記対象に局所又は経皮投与される、請求項101に記載の使用。

請求項106

メタロプロテイナーゼ阻害剤、PLA2阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、及び/又は抗生物質、拡散因子阻害剤並びにNMDA拮抗薬は、ペースト又はゲルの形態で前記対象に投与される、請求項103に記載の使用。

請求項107

前記対象は、ヘビからの咬傷に起因すると考えられる毒液注入を受けている、請求項79から106のいずれかに記載の使用。

請求項108

前記対象の毒液注入は蛇咬の結果である、請求項79から106のいずれかに記載の使用。

請求項109

必要とする患者又は対象における毒液注入を治療するための医薬の製造におけるPLA2阻害剤の有効用量の使用であって、前記患者又は対象における毒液注入の兆候及び症状の改善若しくは低減は、前記PLA2阻害剤の投与後の約5分〜30分以内に明らかになる、使用。

請求項110

前記PLA2阻害剤は、メタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて投与され、前記PLA2阻害剤及び前記追加の薬剤は、別々に又は単一薬剤での混合物として前記患者又は対象に投与される、請求項110に記載の使用。

請求項111

少なくとも1つの抗毒血清の有効量を、PLA2阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量と組み合わせて含む、組成物。

請求項112

前記少なくとも1つの抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、プリノマスタット、バチマスタット、ボリノスタット、カモスタット、ガベキサート又はこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わされる、請求項111に記載の組成物。

請求項113

前記少なくとも1つの抗毒血清と、少なくともバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩とを含む、請求項112に記載の組成物。

請求項114

前記少なくとも1つの抗毒血清は、バレスプラジブ及び/若しくはメチルバレスプラジブ又はこれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わされる、請求項112に記載の組成物。

請求項115

前記抗毒血清が、CroFab(登録商標)及び/又はAnavip(登録商標)Crotalidaeである、請求項111から114のいずれかに記載の組成物。

請求項116

2つの部分からなり、第1の部分は、前記少なくとも1つの化合物を非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で含み、第2の部分は、前記抗毒血清を非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で含む、請求項111から115のいずれかに記載の組成物。

請求項117

非経口、鼻腔内、眼、経口、局所又は吸入投与剤形で、1つの部分で製剤された、請求項111から115のいずれかに記載の組成物。

請求項118

必要とする患者又は対象における毒液注入を治療する方法であって、該方法は、少なくとも1つの抗毒血清の有効量を、PLA2阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物の有効量と組み合わせて、前記患者又は対象に共投与することを含む、方法。

請求項119

前記少なくとも1つの抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、プリノマスタット、バチマスタット、ボリノスタット、カモスタット、ガベキサート又はこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と共投与される、請求項118に記載の方法。

請求項120

少なくとも1つの抗毒血清と、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つを共投与することを含む、請求項119に記載の方法。

請求項121

少なくとも1つの抗毒血清を、バレスプラジブ又はその薬学的に許容可能な塩と共に共投与することを含む、請求項120に記載の方法。

請求項122

前記抗毒血清は、少なくともCroFab(登録商標)を含む、請求項118から121のいずれかに記載の方法。

請求項123

前記抗毒血清が、CroFab(登録商標)及び/又はAnavip(登録商標)Crotalidaeである、請求項118から121のいずれかに記載の方法。

技術分野

0001

(関連出願の相互参照
本出願は、2014年11月21日出願の米国仮特許出願第62/082895号、発明の名称「Venom Neutralizing Drug Combinations for the Treatment of Snakebite in and Outside the Hospital Setting」、2015年3月11日出願の同一名称の米国仮特許出願第62/131441号、及び2015年10月19日出願の同一名称の米国仮特許出願第62/243374号の優先権の利益を主張するものである。上述の各出願の全開示は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本出願に援用される。

0002

本発明は、蛇咬による毒液注入などの毒液注入の治療のための方法及び組成物に関し、また、医学公衆衛生及び獣医学の分野において用途がある。

背景技術

0003

毒液は、獲物不動化及び殺害するために、又は捕食者若しくは敵に対する防御の手段として、一般に毒素を含有する、針、とげ、又は発射体によって射出される、単純又は複雑な組成を有する毒物サブセットである。毒液は一般に、咬傷又は鋭利身体特徴部分の挿入によって、被害者送達される。多くの毒液は不快感を引き起こすだけであるが、いくつかの毒液は極めて毒性が高く、被害者の死、四肢の切断又は永久的な損傷をもたらし得る。有毒動物の例としては、無脊椎動物(例えばクロゴケグモ、アンドクラゲ、及びイモガイ)、魚類(例えばオニダルマオコゼ、及びフサカサゴ科の他の種)、並びに爬虫類(例えばヘビ類及びドクトカゲ類)が挙げられる。特に、有毒性の蛇咬は、多くの国々において主要な公衆衛生上の問題であり、南極を除く全ての大陸において発生している。

0004

蛇咬は世界中で1年に500万件以上あり、そのうち400000件以上が重篤後遺症をもたらしている。125000件もの死亡、及び更に多くの永久的な障害が蛇咬によって発生する。インドでは毎年40000人を超える蛇咬の被害者(大半は若年者)が死亡していると推定される。米国では、毎年約8000件の有毒性蛇咬が発生し、またオーストラリアでは、この大陸にはクサリヘビ類が存在しないにもかかわらず、神経毒性及び血液毒性の蛇咬による毒液注入による毎年1500件を超える蛇咬が発生している。非特許文献1、2を参照されたい。

0005

毒液の組成の変性は、ヘビにおいて偏在する現象であり、異種間及び同種内の両方において発生し、抗毒血清の、該抗毒血清の使用の対象とされる毒液との交差反応性を限定し、そのヘビが元の抗毒血清から系統学的に離れるほど、よりそうなる。毒液の変性は、抗毒血清中に見られる特定の抗体を、異なる複数の毒液中の異種毒素に対して無効とすることによって、蛇咬の被害者にとって重篤な結果をもたらし得る。非特許文献3。ヘビ毒液の組成及び外部構造的特徴の変動は、同種のヘビにおいてさえ、又は同一のヘビ個体においてさえ高いため、広範な有効性を有する抗毒血清の開発は容易ではない。

0006

多くの毒液は、神経と筋肉との間のアセチルコリン伝達を遮断する成分を含み、伝達を阻害すること又は神経末端破壊することによって骨格筋麻痺させ、これにより二次救命措置を除くあらゆる治療が無効となる。多くの毒液は、筋肉、結合組織及び皮膚を破壊し、また他の毒液は、出血及び血液凝固の重篤な、場合によっては致命的な障害、又はこれらの影響全ての組み合わせを引き起こす(例えば、サンゴヘビ、タイパン及びコブラの毒液などの多くのコブラ科の毒液、並びにラッセルクサリヘビヨーロッパクサリヘビ及びガラガラヘビなどのクサリヘビ類の毒液は、一般に、血液/細胞毒性と神経毒性とを同時に有する)。毒液は多くの場合、例えば神経毒性と血液又は筋肉毒性との組み合わせでの異なる活性を備えた、酵素性毒素と非酵素性毒素との複雑な混合物である。

0007

抗毒血清が利用可能である場合はあるものの、被害者の治療におけるその有用性は、多様な理由によって限定され得る。第1に、同種のヘビの毒液であっても、その組成及び作用は、同一のヘビ個体においてさえ、食餌及び地理的位置に基づいて、劇的に変化し得る。地理的要因のみによって分離される同種の複数のヘビが、大幅に異なる毒液組成を有する場合があり、例えばインドの一地域のあるヘビ種(例えばDaboia ruselli)は主に出血の障害を引き起こすことによって殺害を行うが、インドの別の地域ではより神経毒的である。同様に、ヨーロッパクサリヘビ(例えばVipera berus)は一様でない場合があり、例えばある場合には毒液は比較的神経毒性であり、かつ他の場合には細胞−血液毒性である。アメリカでは、抗毒血清による初期治療後の兆候及び症状の再発率は、再治療のより高い頻度を必要とし、これは地域によって異なる。多くの例では、多価抗毒血清が利用可能でない場合、ヘビの特定が重要になり、これにより適切な抗毒血清を使用できるが、動物の正確な特定は、抗毒血清が開発されていることを保証するものではない。この場合、適合性が最も高い又は「類属特異」抗毒血清を最も近いものとして使用するが、これは有効でないことが多く、合併症や重い金銭的負担をもたらす。

0008

第2に、北アメリカのサンゴヘビ類(単一特異性)又はアフリカのヘビ類(多価)に関してなどのいくつかの場合において、抗毒血清は市場になくなっている。サハラ砂漠のアフリカでは、これらの重要な市販製剤は、製造元生産中止を決定したため欠乏している。2015年、国境なき医師団(MSF)は、蛇咬の治療の利用可能性の増大を、その国際的な「ウィッシュリスト」(Facebook)に追加し、また、世界的な報道によって、アフリカ大陸の大半で、有効な抗毒血清療法が枯渇していることが2016年に報告され、「国際的な保健コミュニティが治療を確実なものとするための措置を講じて、抗毒血清が利用可能とならなければ、数万人の人々が不必要に死亡し続けることになる」との声明が出されている(例えば2015年9月4日及び8日のMSFのプレスリリース)。

0009

第3に、また恐らく最も重要なことに、毒液の源が特定され、対応する抗毒血清が存在する場合であっても、被害者が抗毒血清ををすぐに利用できる可能性は極めて低いか、又は経済的に負担できず、従って被害者は高額な医療を求めることよりも死亡するリスクがある。蛇咬による死亡の75%超が、病院環境外、多くの場合は野外で発生していると推定されている。大半の抗毒血清は、容易に腐敗し、またコールドチェーンの必要性、及び予防的又は急性治療管理(例えばアナフィラキシー)のいずれかを必要とする重篤な副作用発生率の高さから、一般に病院環境外では利用不可能である。更に、有毒な咬傷は、人口の中心から遠く離れた場所において発生することが多いため、被害者は、症状の発現後に必要な治療を受けるために、時間内に病院に到達できない可能性がある。更に、抗毒血清は、血栓及び壊死組織物理的特性により浸透が不可能となるため、毒液によって既に損傷された組織に効果的に浸透できず、また抗毒血清は、循環する毒液、又は他の手段によって抗毒血清が直接接触する毒液しか中和できない。抗毒血清は一般に、末梢及び中枢神経系組織に浸透できないため、神経毒誘発病態の状況において有効でないと考えられる。むしろ、ほとんどの場合、人工呼吸器などの生命維持手段によってこれらの患者が助けられる。本発明は、これらの治療介入の必要性を削減することによって、ICUコストを削減でき、また個人及び社会に対する全体的な治療コストを低減でき、また単独、又は抗毒血清などの他の公知の治療介入との共投与又は合剤でのいずれかの投与経路による蛇咬のための一次治療として使用されることができる。

0010

抗毒血清に加えて、蛇咬を処置するための補完アプローチが試みられてきた。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるエドロホニウムが、蛇咬の処置のために静脈内注射されている(非特許文献4、5、6)。マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MPI)及びホスホリパーゼA阻害剤PLA2I)が、可能性のある療法として提案されてきたが、有効で広範囲である例は確認されていない(非特許文献7、8)。

0011

毒液分子外側構造は極めて変化しやすく、抗毒血清にとって困難かつ非効率的な標的であることが分かっているため、多能性抗毒血清による蛇咬の療法は、捕らえどころがないことが分かっている。蛇咬による毒液注入に対する特異的な又は広範囲の有効性を有する薬理学的な蛇咬の療法の開発は、更にとらえどころのないものである。よって、タイムリーに提供できる効果的かつ経済的な蛇咬の療法に対する、満たされていない明らかな需要が存在する。抗毒血清及び蛇咬の治療の高いコストは一般に、現行の蛇咬の治療の限定的な有効性、及び予想される財政的破綻から、世界保健機関の「破滅的な治療費(catastrophic healthcare expense)」の定義に当てはまる。従って、蛇咬を治療するかしないかの決定は、被害者が何を行うかを決定することによって致命的な又は障害の原因となるような逡巡が発生する場合があるというジレンマを提起する。更に、多くの政府は、有効でなく時代遅れと考えられる療法、又は低コストで有効でない抗毒血清を探す療法を創作すことに助成金給付できないか、若しくは給付に消極的であり、製薬会社がより有効だが高価な抗毒血清の販売から手を引くこと生じさせる。従来の血清由来抗毒血清は、病院外では安全に投与できない。蛇咬に対して入手可能で広範囲である、最初に使われる解毒剤は、生命及び四肢を脅かす蛇咬に冒されるリスクを有する数百万の人々の健康に対して、直接的なプラスの影響を有する。

先行技術

0012

Alirol et al., 2010, "Snakebite in South Asia: A Review"PLoS Negl Trop Dis. 4(1): e603
Kasturiratne et al., 2008, "The global burden of snakebite: a literature analysis and modeling based on regional estimates of envenoming and deaths," PLoS Med. 5:e218
Casewell, et al., "Medically important differences in snake venom composition are dictated by distinct postgenomic mechanisms", Proceedings of the National Academy of Sciences 111.25 (2014): 9205−9210
Warrell et al., 1983, "Severe neurotoxic envenoming by the Malayan krait Bungarus condidus (Linnaeus): response to antivenom and anticholinesterase," Br Med J (Clin Res Ed) 286(6366) :678−80
Watt et al., 1986, "Positive response to edrophonium in patients with neurotoxic envenoming by cobras (Naja naja philippinensis). A placebo−controlled study" N Engl J Med. 315(23): 1444−8
Currie et al., 1988, "Resolution of neurotoxicity with anticholinesterase therapy in death−adder envenomation. Med. J. Aust. 148:522−525)
Villalta−Romero et al. ACS Med Chem Lett 2012, 3, 540−543
Marcusi et al. Snake venom phospholipase A2 inhibitors. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007

課題を解決するための手段

0013

本発明者らは、毒液注入によって損傷した組織、並びに広範囲の関連する後遺症、特に神経毒媒介性の死亡及び血液学的重篤による早急な生命に対する脅威を、迅速かつ効果的に治療する、多能性治療レジメン並びに関連する医薬組成物、システム及びキットを明らかにした。本発明の方法及び医薬組成物は、ヘビの種に無関係に、あらゆるヘビ毒液のPLA2酵素に対して有効であり、また他の例では、他の毒液の要素の効果に対して直接的及び間接的に、並びに毒液誘発性病態の中でも特に、重篤な凝固障害組織損傷及び腎不全の可能性を低減する宿主系に対して有効である。これにより、酵素及び非酵素毒液成分の両方の有害性が低減され、その一方で毒液の作用に対する被害者自身の病理学的応答が鈍化する。この驚くべき発見は、病院環境外で限定的な技能しか有しない人物が施すことが可能な蛇咬に対する初の野外治療の開発、並びに同様に、これらの組成物を野外又は病院環境において一次治療として使用する場合の抗毒血清の使用及び試験における臨床的均衡確立する、抗毒血清の発明以来初めての機会をもたらし、従来の抗毒血清を、体系的かつ科学的に妥当な方法で改善できる。更に、病院に到着する前であっても、これらの解毒剤組成物のうちのいくつかを経口投与することによって、治療に有効な濃度の薬剤を血中に生成できることは、生存率及び合併症の低減に関して大変な前進であり、これは特に、蛇咬の病態において複雑な相互作用を有するヘビ及び宿主の酵素についての有効なMP、SP又は多官能性阻害剤と併用する場合に当てはまる。

0014

意義深いことに、本発明の医薬組成物は、抗毒血清と異なり、毒液によって損傷した組織、及び神経筋接合部を含む神経末端に比較的容易に浸透し、抗毒血清に比べてはるかに迅速かつ好ましい結果をもたらす。抗毒血清自体、血餅、壊死組織及び神経組織の物理的特性は、抗毒血清によるこのような浸透を制限し、その結果抗毒血清は通常は、循環する毒液、又は他の手段によって抗毒血清が直接接触する毒液しか中和できない。本発明はこれらの制限に対処し、特定の実施形態では、一次治療又は合剤として抗毒血清と併用された場合、抗毒血清を、単独で使用する場合よりはるかに有効なものとする。

0015

従って一実施形態では、本発明は、毒液注入(例えば、本明細書中の他の箇所で定義されるような、ヘビ、トカゲ両生類サソリクモなどによる有毒動物の咬傷若しくは刺傷、又は他の無脊椎動物の咬傷若しくは刺傷)の治療のための、少なくとも1つのPLA阻害剤(通常はsPLA阻害剤)化合物、好ましくは1H−インドール−3−グリオキシルアミド(より一般には3−グリオキサミド、一般的でないがより具体的には、当該技術分野において1H−インドール−3−グリオキサミド(glyoxamides)として定義される1H−インドール−3−グリオキサミド(glyoxamide);米国特許第5654326号)、例えばバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブの使用のための方法に関する。上記方法は、好ましくは毒液注入後即座に又はできる限り早い時点から、毒液注入後約6時間以上(少なくとも約24時間の期間内、場合によっては約12時間の期間内)までに、特定の時間間隔内で有効量のsPLA阻害剤化合物を投与することを伴う。一態様では、本発明は、少なくとも1つのsPLA2阻害剤を、単独で、又は1つ以上の追加の生物活性剤と組み合わせて、1つ以上の送達経路によって、毒液注入後即座に又はできる限り早く(多くは24時間以内、より多くは12時間以内、好ましくは約6時間以内、更に好ましくは約1時間以内、更に多くは患者が毒液注入を受けたことに気付いた後即座に)、また更なる診断及び/又は治療のために上記患者を病院又は他のポイントオブケア施設運ぶためにかかる期間にわたって投与することにより、死亡、長期間の傷害を治療するか又はそれらの可能性を低下させ、更に毒液注入を受けた患者における抗毒血清療法及び病院リソースの必要を低減させる方法を対象とする。任意で、療法は、上記患者の環境及び条件に応じて、1つ以上の送達経路及び製剤によって、その後1日〜数週間にわたって提供される。

0016

代替実施形態では、本発明はまた、毒液注入の治療のために、PLA2阻害剤化合物、好ましくはバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブを、単独で、又はPLA2(最も一般的にはsPLA2)若しくはメタロプロテイナーゼ(MP)及び/若しくはセリンプロテアーゼ(SP)などの他の毒液成分を阻害する他の化合物と組み合わせて使用するための方法を対象とし、ここで有効量の上記活性剤は、毒液注入後即座に(約0時間において)又はその後できる限り早く投与され、必要に応じて約1〜7日間、又は医療的に決定された停止点に達するまで継続される。1つのアプローチでは、この方法は、有効量の本明細書に記載の組成物を、有害なsPLA2又はMP活性レベルが低減され、血球数及び凝固因子が正常化され、被害者が毒液注入の兆候又は症状の持続的な改善を呈するまで投与し、その後、特に従来の抗毒血清組成物を含む別の組成物を用いた治療又は再治療を行うことを含む。

0017

本発明は、毒液注入の治療のために、注射によって又は他の投与経路によって(即ち注射によらず)、個々の毒液阻害剤化合物又は毒液阻害剤化合物の組み合わせを一緒に又は別々に使用して、PLA2、又はメタロプロテイナーゼ(MP)及び/若しくはアセチルコリンエステラーゼといった他の毒液成分を阻害する方法に関し、ここで上記活性成分は、咬傷又は刺傷後即座に(約0時間において)又はできる限り早い時点から約6時間までに投与され、約1〜7日間、又は場合によっては毒液注入が確実であるか若しくは疑わしいかに関連して、客観的若しくは臨床的測定に基づいて医療的に決定された停止点に達するまで継続される。上記停止点は、患者が病院若しくは他のポイント・オブ・ケア施設において診断及び/若しくは治療される時点であってもよく、又は毒液注入から患者を完全に回復させるために、数週間(例えば約1〜3週間以上)もの大幅に延長された期間にわたってもよい。

0018

本発明は、PLA2阻害剤、PLA2阻害剤の組み合わせを、任意でメタロプロテイナーゼ(MP)、アセチルコリンエステラーゼ及び/又は他の毒液成分と共に患者に提供することにより、毒液の注入に関連する有害な条件を引き起こす毒液注入の効果を鎮静化する。いくつかの実施形態では、上記化合物は、ヘビ毒液の2つ以上の成分の阻害剤である。いくつかの実施形態では、sPLA2阻害剤、特に1−H−インドール−3−グリオキシルアミド化学構造に基づきかつバレスプラジブ及びメチルバレスプラジブを含むものを、単独で、又は互いに組み合わせて及び/又は本明細書の他の箇所に記載の他の薬剤と組み合わせて使用する。

0019

本発明はまた、咬傷若しくは刺傷後0(即ち即座に若しくはできる限り早く)〜24時間以内、又はsPLA2レベル上昇前、毒液注入が発生したこと及び/若しくは毒液の毒性を示唆する臨床的兆候若しくは症状のエビデンスとなるその他の対応する異常な臨床検査値の上昇前に、本明細書の他の箇所に記載の組成物を投与することによる、毒液注入を受けた患者における死亡、長期間の傷害の治療又は予防、並びに抗毒血清療法、出血及び血液凝固置換療法透析及び病院リソースの必要性(又はその増加)の低減のための方法を対象とする。

0020

本発明はまた、ヒトを含む哺乳類における毒液注入による死亡又は傷害の可能性を低減する方法を対象とし、この方法は、毒液注入を受けたことが疑われる、又は毒液注入を受けたことが分かっている患者に投与を開始することを含み、この方法は、多官能性阻害剤化合物(例えばバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブ)、又は一緒に若しくは別々に投与される複数の化合物の組み合わせ(バレスプラジブ及び/若しくはメチルバレスプラジブを含むことができる)の有効量を、毒液注入後であるが、局所的、局部的又は全身的毒液注入によって引き起こされる傷害、特に有意な傷害の発生前に投与することを含む。

0021

本発明は更に、治療有効量の本発明の組成物を用いた患者の治療での毒液注入を治療する方法に関し、野外、来院前、研究室病床又は臨床試験によって、毒液注入が疑われてから又は毒液注入が確認されてから、又はsPLA2レベル若しくは他の毒液注入のインジケータの上昇が客観的又は臨床的に疑われてから一定の期間内に、少なくとも1つのPLA2阻害剤(例えばsPLA2阻害剤)化合物を上記患者に投与することを含み、これにより、好ましい実施形態では、従来の抗毒血清の必要性が緩和若しくは低減され、並びに/又は病院、特に集中治療(ICU時間)などの臨床的に集中的なリソースのためのコスト及び要件が低減される。

0022

一実施形態では、本発明は、毒液注入(本明細書の他の箇所に記載されるように、例えばヘビ、他の爬虫類、両生類、節足動物軟体動物刺胞動物又は腔腸動物による)を受けた対象を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書の他の箇所に記載されているようなPLA2阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI、又は抗コリン剤と対になったニコチンなどの直接ニコチン性受容体作動薬)、拡散因子阻害剤(活性剤が患者の体内の影響を受けた組織以外に分布する可能性を低減させる。驚くべきことにこのグループにバレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが含まれる。)、並びにNMDA受容体拮抗薬(例えばジゾシルパイン(MK−801))からなる群から選択される、治療有効量の少なくとも2つの、特定の実施形態では2つ以下の活性成分を(好ましくは対象に対して経口又は注射によって)投与するステップを含み、ここで上記活性成分は、混合物中で一緒に、又は別々に(個別に)、同時に、略同時に若しくは順次、投与されることができる。

0023

好ましくは1つ以上の上述の活性成分は、(少なくとも初めは)針による注射、又は針を用いない推進(例えばジェットインジェクタ、若しくはエアロゾル投与によって)、又は経口で投与され、活性成分の更なる用量を、多数の投与経路のいずれによって提供することにより、いずれかの理由で治療的介入が停止されるまで、患者において活性剤の有効濃度を維持する。上記いずれかの理由としては、活性のレベルが患者においてその高いレベルの治療的指標まで上昇していることを理由として、又は患者の状態が解決するか若しくは少なくとも均衡し、更なる投与が不要となっていることを理由として、より従来型の抗毒血清組成物を患者に対して使用することが決定されることが挙げられる。

0024

好ましい追加の治療薬としては特に、抗毒血清、mAChR拮抗薬と共に注射可能な若しくは局所的に適用されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗悪心剤、又は抗生物質(特にセファロスポリンテトラサイクリン若しくはデメクロサイクリンであることが多い)が挙げられる。これらの追加の治療薬は、ヘビ及びその他の毒液中に存在する主要な酵素及び非酵素(例えばガラガラヘビの筋毒素)成分の阻害剤である。

0025

別の実施形態では、本発明は、蛇咬又は他の毒液注入を受けた対象を治療する方法を提供し、この方法は、次の(1)〜(8)のいずれかの治療有効量を上記対象に投与(好ましくは、少なくとも初めは注射によって若しくは経口で)するステップから本質的になる。

0026

(1)本明細書に記載の少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサムメチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬。

0027

(2)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、任意でセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、時に経口で投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0028

(3)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(時に注射で、経鼻による局所で、又は眼に投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0029

(4)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0030

(5)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、アトロピン若しくはグリコピロレートなどのムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬を伴う少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(しばしば注射によって投与される)と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、拡散因子阻害剤、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0031

(6)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つ以上の拡散因子阻害剤と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0032

(7)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、NMDA受容体拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、L−アミノオキシダーゼ阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0033

(8)プリマスタット、ボリノスタット、マリマスタット、ナファモスタットイロマスタットドキシサイクリン、セファロスポリン、タノマスタット、バチマスタット、又はバレスプラジブ若しくはメチルバレスプラジブが有効なMP阻害剤であるヘビの咬傷(例えばラッセルクサリヘビの毒液)に対してはバレスプラジブ若しくはメチルバレルスプディブの単独又は組み合わせ。

0034

特定の好ましい実施形態では、本発明は、本明細書の他の箇所に記載されているような毒液注入、多くは蛇咬を受けた対象を治療する方法を提供し、この方法は、次の(a)〜(c)のいずれかの治療有効量を上記対象に投与する(好ましくは注射によって)ステップから本質的になる。

0035

(a)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテートカモスタットカモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネートガベキサート)、DEDA及びメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えばプリノマスタット、ボリノスタット、マリマスタット又はバチマスタット)、並びにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChEI)(例えばアトロピン又はグリコピロレートを伴うネオスチグミン)からなる群から選択される少なくとも1つの更なる薬剤。

0036

(b)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、プリノマスタット、ボリノスタット、マリマスタット、バチマスタット、ネオスチグミン及びアトロピンからなる群から選択される少なくとも1つの更なる薬剤。

0037

(c)任意でムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、拡散因子阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0038

本発明の方法、医薬組成物、システム及びキットの好ましい実施形態では、メタロプロテイナーゼ阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、及び/又はマリマスタットであり、PLA2阻害剤は、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つである。

0039

一実施形態では、蛇咬による毒液注入を受けた対象は、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサムなどのPLA2阻害剤若しくはこれらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの類似体誘導体若しくは薬学的に許容可能な塩、エナンチオマージアステレオマー溶媒和物若しくは多形体と、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、又はこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体と、プリノマスタット、ボリノスタット、バチマスタット及び/若しくはマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ、又はその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体と、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば好ましくは注射によって投与されるネオスチグミン又はアトロピン)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、抗毒血清、及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬とを、任意で少なくとも1つの拡散因子阻害剤と更に組み合わせて共投与される。

0040

一実施形態では、蛇咬による毒液注入を受けた対象は、例えばバレスプラジブ及び/若しくはメチルバレスプラジブなどのPLA2阻害剤、又はそれらの類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体と、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、4−(2−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリドなどのセリンプロテアーゼ阻害剤、ナファモスタット、又はこれらの類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体と、任意で抗毒血清、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば好ましくは注射によって投与されるネオスチグミン又はアトロピン)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬とを、任意で少なくとも1つの拡散因子阻害剤と更に組み合わせて共投与される。

0041

一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象に、有効用量のPLA2阻害剤(好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩)を、任意で本明細書の他の箇所に記載されているような少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて投与することによって、毒液注入を治療する方法を対象とする。驚くべきことに、1つ以上の上記治療薬の投与は、毒液注入の症状及び兆候を防止するか、又は迅速に改善させる。本明細書の他の箇所に記載されているように、毒液注入の後遺症としては、衰弱息切れ、出血、刺痛、不安、呼吸麻痺、及び死亡が挙げられる。驚くべきことに、本発明による薬剤を、毒液注入後6時間、通常は2時間以内に投与すると、そうでなければ致命的な用量の毒液に対してさえ、死亡の防止に略完璧に有効である。驚くべきことに、上記患者又は対象における毒液注入の兆候及び症状の有意な改善又は低減は、投与数時間(例えば約2時間)以内に明らかになる。驚くべきことに、改善の効果は、投与の60分以内、又は30分以内にさえ、発生し得る。例えば神経伝導は、8時間以内に正常の少なくとも80%まで改善し得る。別の例として、溶血の停止又は低減は、2時間以内に観察され得、早期投与は、毒液注入のこれらの兆候及び症状の発生を完全に防止し得る。

0042

本発明による医薬組成物及び方法は、有利には、更なる治療的有用性及び鎮痛のための1つ以上の上記活性剤の局所的分布を支援しながら、リンパ平滑筋弛緩による毒液の拡散遅延させるための薬剤として、リドカイン及び/又はブピバカインを更に含んでよい。

0043

本発明の方法、医薬組成物、システム及びキットは、神経毒誘発性呼吸不全心臓毒性、組織及び筋肉破壊並びに/又は毒液誘発性の播種性血管凝固障害のうちの1つ以上を治療するか又はその可能性を低減し、患者における、毒液注入による死亡及び/又は衰弱性傷害の可能性を、大幅に低減する。本明細書に記載の方法及び医薬組成物の投与は、ヘモトキシン、細胞毒性、カルジオトキシン又は筋毒素誘発性組織損傷、出血及び血液凝固障害神経毒素誘発性呼吸不全、四肢傷害、腎不全、多臓器不全並びに/又は心血管崩壊を含む、生命を脅かす様々な症状の発症を防止する。阻害剤のうちの1つが、バレスプラジブなどの抗生物質及び/又は抗炎症剤でもある場合、感染のリスクも、抗毒血清投与に起因するアレルギ性及び他の急性合併症と同様に低下する。

0044

本発明の特定の実施形態は、
(a)少なくとも1つのPLA2阻害剤(好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つ)、及び任意で(好ましくは)SP又はMP阻害剤、並びに
(b)更に任意で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、好ましくは注射によって投与されるネオスチグミン又はピリドスチグミン)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、抗毒血清、抗生物質及び拡散因子阻害剤からなる群から選択される、1つ以上の追加の治療薬、
を、それを必要とする対象に投与することによって、オニダルマオコゼ、ミノカサゴ、サソリ(例えばCenturoides属)、クモ(例えばLoxosceles)、イモガイ及び熱帯性クラゲといった他の有毒動物による毒液注入後の神経毒素誘発性呼吸不全及び組織損傷を治療するか、又はその可能性を低減する。

0045

本発明の好ましい医薬製剤は、
(a)バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブ、好ましくはバレスプラジブ、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)、エチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)、又はその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体;
(b)(1)プリノマスタット、ボリノスタット、及びバチマスタット、若しくはマリマスタット、若しくはその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体;及び/又は(2)4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド、若しくはその類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物若しくは多形体;並びに
(c)任意で、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤
の治療有効量を含む。

0046

例示かつ非限定的な医薬組成物は、(自動又はペン型注射器具と組み合わせての初期治療のために好ましい)注射可能な溶液粉体リポソーム軟膏及びエアロゾルの形態とすることができ、また特異的標的化のための別の化合物(例えばナノ粒子)と結合した1つ以上の活性成分を含んでよい。本明細書に記載の医薬組成物は、多様な技法によって(例えば針をベースとしたものであってもよい手動又は自動注射器具の使用によって)投与でき、また上記多様な技法は、任意で、ジェットインジェクタ、鼻腔薬剤送達器具ネブライザ定量吸入器若しくはスプレー器具、又は丸薬錠剤若しくはエリキシル剤などの経口製剤を含んでよい。本発明のキットは、このような組成物及び器具を、適切な説明書及び追加の構成要素(例えばマスク)と共に含むことができる。組成物はまた、凍結乾燥粉体の形態であってもよく、これは、毒液注入された患者の初期(及び後続の)治療のための注射可能な溶液を生成するために使用できる。

0047

一実施形態では、本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤と、次の(1)〜(7)のいずれかの治療有効量とを含む医薬組成物を、好ましくは貯蔵安定性の、注射可能な、エアロゾル化可能な、又は分散性の医薬組成物として提供する。

0048

(1)本明細書に記載の少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(抗毒血清を含んで若しくは含まずに、すべてが好ましくは注射によって若しくは経口で、又は経口、局所若しくは非経口形態のいずれかで別々に投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬。

0049

(2)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、任意でセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0050

(3)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0051

(4)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0052

(5)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(しばしば注射によって投与される)及び/又はムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、拡散因子阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0053

(6)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つ以上の拡散因子阻害剤と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0054

(7)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、NMDA受容体拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0055

別の実施形態では、本発明は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と、次の(1)〜(7)のいずれかの治療有効量との凍結乾燥された又はフリーズドライの混合物を含む、再構成可能な医薬製剤を提供する。

0056

(1)本明細書に記載の少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬。

0057

(2)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、任意でセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0058

(3)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でメタロプロテイナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(好ましくは注射によって投与される)、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0059

(4)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤と、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤と、任意でアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0060

(5)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(しばしば注射によって投与される)及び/又はムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、拡散因子阻害剤、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0061

(6)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、1つ以上の拡散因子阻害剤と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0062

(7)少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、インドキサム、メチルインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、NMDA受容体拮抗薬と、任意で少なくとも1つのメタロプロテイナーゼ阻害剤、少なくとも1つのセリンプロテアーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)拮抗薬、拡散因子阻害剤、NMDA受容体拮抗薬、抗毒血清及び抗生物質からなる群から選択される1つ以上の追加の治療薬。

0063

一実施形態では、上述の組成物は、患者又は対象への投与のために再構成される。

0064

一実施形態では、本発明は、本明細書の他の箇所に記載されているような抗毒血清化合物又は組成物(「抗毒血清」)と、PLA2阻害剤及び/又はメタロプロテイナーゼ阻害剤及び/又はセリンプロテイナーゼ阻害剤との組み合わせを用いた、毒液注入の治療を対象とする。一実施形態では、上記抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、プリノマスタット、マリマスタット、バチマスタット、ボリノスタット、カモスタット、ガベキセート及びナファモスタット、又はこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わされる。好ましい一実施形態では、上記抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ又はこれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わされる。別の実施形態では、上記抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、プリノマスタット、マリマスタット、バチマスタット、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと組み合わされる。別の実施形態では、上記抗毒血清はCrofab(登録商標)である。以上の組み合わせを、それを必要とする患者又は対象に同時に、略同時に又は順次共投与してもよい。

0065

一実施形態では、本発明は、少なくとも1つのPLA2阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤及び/又はセリンプロテイナーゼ阻害剤と組み合わされた少なくとも1つの抗毒血清化合物又は組成物を含む、医薬組成物を対象とする。上記組成物は、1つ以上の部分として、又は単一の組成物として製剤及び投与してもよい。一実施形態では、上記抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、プリノマスタット、マリマスタット、バチマスタット、ボリノスタット、カモスタット、ガベキセート及びナファモスタット、又はこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と組み合わされる。好ましい一実施形態では、上記抗毒血清は、医薬組成物においてバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ又はこれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わされる。別の実施形態では、上記抗毒血清は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと、プリノマスタット、マリマスタット、バチマスタット、又はこれらの薬学的に許容可能な塩のうちの少なくとも1つと組み合わされる。別の実施形態では、上記抗毒血清はCrofab(商標)である。

0066

特に、本発明の療法は、入院又は抗毒血清治療を伴って又は伴わずに、咬傷の前、間及び後に、順次、又は別々に、複数の形態で投与できる、特定のヘビ用の、特定の地域用の、及び全てを広く対象とする、組み合わせの、様々な組み合わせを提供する。これにより、未だ対処されていない長年にわたる極度切迫した需要が満たされる。毒液注入、特に蛇咬に対する効果的な野外治療又は予防法現存せず、毒液注入、特に蛇咬による死亡の75%超が、病院外で発生していると推定されている。従来の血清由来の抗毒血清は、病院外では安全に投与できない。従って本発明は、この問題に対する、現存する唯一の妥当な解決策を提供し、当該技術分野における長年の需要を満たす。

0067

更に、咬傷の医学的重篤度に応じて、本発明の治療は、被害者、同伴者又は最小限の訓練しか受けていない医療的第一対応者による、野外での、薬剤又は薬剤の組み合わせの1回の緊急の適用後に、完全な効果を発揮できる。本発明の治療レジメンは、病院での時間を短縮し、病院又は救急治療された咬傷に必要な従来の血清由来抗毒血清の量及びコストを低減し、また、応急処置として与えることができ、その後、咬傷後数日又は数週間にわたって、経口、経鼻又は注射形態での維持療法を続けることにより、多くの場合に抗毒血清の必要を回避できる。これらのレジメンは、毒液注入、特に蛇咬の治療の疾病率死亡率及び全コストを低下させる。

0068

一例では、被害者は咬傷を受け、本発明の組成物を自己注射するか、エリキシル剤若しくは他の経口生体適合性形態を服用するか、経鼻噴霧するか、及び/又は吸入剤形で投与され、その後、抗毒血清での治療、又は観察(診断及び/若しくは本発明による組成物を用いた更なる治療)のために、病院又は他の患者治療施設に移る。症状が穏やかである場合、本発明の組成物は、丸薬、液体又はスプレーの形態で、身体が毒液を除去するまで(1〜10日以上、最大約3週間かかる場合がある)、周期的に(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11若しくは12時間毎、又は1日1回、徐放及び/又は制御放出形態で)投与してもよい。

0069

毒液注入のための病院外での医薬的療法、及び従来の抗毒血清以外の明確な治療は現存しないため、本発明は、未だ対処されていない重要な臨床的需要を満たす。更に、本発明の治療レジメンはコスト効率が高く、安全であり、また緊急療法から外来又は簡易的病院治療へと切り替えることができる。

0070

従って本発明は、生命又は四肢に対する脅威となる毒液注入を受けるリスクのある数百万の人々にとって便益となる、蛇咬及び他の毒液関連傷害に対する、安価で広く適用可能な解毒剤を提供する。特にバレスプラジブ、及びバレスプラジブのプロドラッグであるメチルバレスプラジブが有効であり、広範な毒液に対する高い効能を有する。これらはいずれも、いくつかのヘビ毒液MP/SP酵素における効果のエビデンスを示し、またいずれかの蛇咬の即時治療における一次治療としての有用性を示す。バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、単独で投与でき、また、抗毒血清、MP阻害剤、SP阻害剤及び他の阻害剤、又は有用な薬剤及び抗毒血清と、いずれかの順序、製剤又は剤形で共投与又は混合できる。これら2つの薬剤及びプロドラッグ並びにこれらと他の薬学的に有用な組成物との組み合わせに関して、有用な送達態様は複数存在する。

図面の簡単な説明

0071

図1は、過剰量の毒液をバレスプラジブ、メチルバレスプラジブと組み合わせた場合又は毒液単独(対照)の、PLA2活性の時間経過を示す。バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは両方とも、過剰量の毒液の激しい活性にも関わらず、ヘビ毒液sPLA2 活性の持続的阻害を示した(実施例3)。
図2A及びBは、極めて高濃度の毒液を試験薬と組み合わせた場合(実施例4)の、メタロプロテイナーゼ活性の時間経過を示す。
図3は、極めて高濃度の毒液を公知のMP及びsPLA2阻害剤と組み合わせた場合の、セリンプロテアーゼ活性の時間経過を示す。バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、試験したヘビ毒液SPに対する阻害活性を示した(実施例5)。
図4は、バレスプラジブによるヘビ毒液のPLA2活性の阻害を示す。バレスプラジブ及びダラプラジブのいずれも、ヘビ毒液に関してと同程度の効能では、ハチ毒液のsPLA2を有意に阻害しない。バレスプラジブはヘビ毒液PLA2を効果的に阻害するが、ダラプラジブ(陰性対照)は阻害しなかった。驚くべきことに、ハチ毒液PLA2はバレスプラジブによって阻害されない(実施例6)。
図5A〜Rは、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブのヘビ毒液sPLA2活性に対する高い程度の効能を示す。バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブのいずれも、ハチ毒液sPLA2に対しては同程度の効能を有しない(実施例6)。
図6A〜Hは、バレスプラジブは、マウス及びラットにおいて、致死用量のMicrurus fulvius (サンゴヘビ) 毒液に対して保護性であり、かつ治療効果があることを示す。マウス及びラットにおける本発明のインビトロ試験の実施例を示す。高用量のM. fulvius毒液の注射前、注射と同時、又は注射後のバレスプラジブ系療法の投与は、マウス及びラットにおいて、バレスプラジブ系療法に帰することができる延命効果を示した。肉眼的溶血がIVバレスプラジブ治療によって防止され、またこれに対応して、PLA2レベルがバレスプラジブによって同一の動物において抑制された。M. fulvius毒液の皮下投与後に静脈内にバレスプラジブを与えられたラットの100%が生存した(実施例7)。
図7は、ガラガラヘビ毒液と、バレスプラジブ、又はバレスプラジブ及びMP阻害剤とを共に注射したマウスにおける生存の改善を示す。更に、メチルバレスプラジブ及びMP阻害剤を給餌されたマウスは、ガラガラヘビ(C. atrox)毒液による死亡から保護された(実施例8)。
図8では、バレスプラジブ皮下注射によって予備処置されたマウスは、これもまた皮下注射されたVipera (Daboia) russelli毒液の投与による死亡から保護された(実施例9)。
バレスプラジブは、マウスにおいて、致死用量のVipera berus(一般的なヨーロッパクサリヘビ)毒液に対して保護性であり、かつ治療効果があることを示す(実施例10)。
図10は、インビトロでのコブラ毒液のプリノマスタット、バチマスタット及びマリマスタット阻害を示す。
図11は、インビトロでのクサリヘビ毒液のMP阻害剤としてのプリノマスタットの効果を示す。
図12は、インビトロでのクサリヘビ毒液のMP阻害剤としてのバチマスタットの効果を示す。
図13は、インビトロでのクサリヘビ毒液のMP阻害剤としてのマリマスタットの効果を示す。
図14は、複数のクサリヘビ及び1種のコブラのセリンプロテアーゼの阻害剤の効果を示す(インビトロ)。ナファモスタットは、インビトロにおいて上記コブラ、Oxyuranus scutellatusに対して驚くべき活性を有していた。
図15、表3は、バレスプラジブのsPLA2阻害に関するIC50を示す(実施例12)。バレスプラジブは、複数の蛇毒液に対して予想外の効能を示す(実施例12)。
図16、表4は、メチルバレスプラジブのsPLA2阻害に関するIC50を示す。メチルバレスプラジブは、複数の蛇毒液に対して予想外の効能を示す(実施例12)。
図17、表5は、インビトロでのプリノマスタット誘発性MP阻害に関するIC50を示す(実施例2)。プリノマスタットは、ヘビ毒液メタロプロテイナーゼに対して、以前報告されていたものよりも広範な活性を有する。
図18、表6は、インビトロでのマリマスタット誘発性MP阻害に関するIC50を示す。
図19、表7は、インビトロでのバチマスタット誘発性MP阻害に関するIC50を示す。
図20、表8は、インビトロでのボリノスタット、イロマスタット、ガベキセート及びナファモスタット誘発性MP阻害に関するIC50を示す。

実施例

0072

I.定義
以下の用語は、本明細書全体を通して、本発明を説明するために使用されるものとする。ある用語が本明細書中で具体的に定義されていない場合、該用語は、当業者による該用語の使用と矛盾しない用法で使用されているものと理解されるものとする。

0073

値の範囲が提供されている場合、文脈によってそうでないことが明らかに規定されていない限り、下限の単位の1/10までの、該範囲の上限と下限との間の各中間値、及びこの言及されている範囲内のいずれかの他の言及されている値又は中間値が、本発明に包含されることが理解される。これらの比較的小さい範囲に独立して含まれ得る、上記比較的小さい範囲の上限及び下限もまた、言及されている範囲内のいずれかの具体的に排除された限界値を条件として、本発明に包含される。言及されている範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、これら含まれている限界の両方を排除した範囲も本発明に含まれる。1つ以上のマーカッシュグループにおいてある置換基が可能な選択肢となっている例では、安定した結合を形成する置換基のみを使用できるものと理解される。

0074

そうでないことが定義されていない限り、本明細書中で使用されるあらゆる技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野における通常の技能を有する者が通常理解する意味と同一の意味を有する。本明細書に記載されている方法及び材料と同様又は同等のいずれかの方法及び材料を、本発明の実施又は試験において使用できるものの、ここでは好ましい方法及び材料について説明する。

0075

本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「ある(a、an)」及び「上記(the)」は、文脈によってそうでないことが明確に規定されていない限り、複数に対する言及を含むことに留意しなければならない。

0076

本明細書中で使用される場合、「AChE」はアセチルコリンの略語であり;「AChEI」はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の略語であり;「mAChR」はムスカリン性アセチルコリン受容体の略語であり;「nAChR」はニコチン性アセチルコリン受容体の略語である。ブチリルコリンエステラーゼ(BChE)、偽性コリンエステラーゼ及びその他も阻害し得るAChEの阻害剤が暗に含まれている。「MP」は、メタロプロテイナーゼ(例えば哺乳類マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)、ヘビ毒液メタロプロテイナーゼ(SVMP))の略語であり;「SP」はセリンプロテアーゼの略語であり;「MPI」はメタロプロテイナーゼ阻害剤の略語である。毒液(例えばヘビ毒液)は分泌されるものであり、また毒液に関する文脈では「PLA2」と「sPLA2」とは相互交換可能なものとして使用され;PLA2−Iはホスホリパーゼ阻害剤の略語であり;「SPI」はセリンプロテアーゼ阻害剤の略語である。

0077

更に、以下の用語は、以下に記載される定義を有するものとする。

0078

用語「患者(patient)」又は「対象(subject)」は、本明細書全体を通して、本発明による化合物又は組成物を用いた予防的治療(予防)を含む治療が提供される動物、一般には特に家畜(例えばイヌネコウシウマヒツジヤギなど)及び好ましくはヒトを含む哺乳類を説明する文脈において使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的な体調又は疾患状態の治療に関して、用語「患者」は該特定の動物を指す。ほとんどの場合、本発明の患者又は対象は、両方の性別のヒト患者である。本発明の方法による治療に関して考えられる対象としては、ヒト、コンパニオンアニマル実験動物、家畜、ウマなどが挙げられる。

0079

用語「有効な/効果的な(effective)」は、本明細書において、そうでないことが示されていない限り、その使用の文脈内で使用した場合に目的とする結果を(該結果が、本明細書中の他の箇所に記載されているような、毒液注入及び/又は疾患状態若しくは体調/症状の予防及び/又は療法のいずれに関連するものであるかにかかわらず)生成又は実現する、ある量の化合物又は成分を説明するために使用される。用語「有効な/効果的な」は、本出願中の他の箇所に記載又は使用されている、他の全ての有効量又は有効濃度に関する用語(「治療効果がある」の用語を含む)を包含する。用語「有効な/効果的な」はまた、投与の期間(上記投与が、経口若しくは注射によるものである場合が多い単回投与であるか、又は単回投与と、それに続く、患者からの毒液の排除、若しくは従来の血清由来抗毒血清組成物の投与を含む代替療法の開始の決定を理由として投与が停止される時点までの、数時間、数日又は数週間の補助的投与とであるかにかかわらず)も含む。一態様では、本発明は、有効量の本明細書に記載の組成物を、有害なsPLA2又はMP活性レベルが低減され、血球数及び凝固因子が正常化され、被害者が毒液注入の兆候又は症状の持続的な改善を呈するまで、投与することを対象とすることに留意されたい。上記投与の後には、特に従来の抗毒血清組成物を含む別の組成物を用いた治療又は再治療が続いてもよい。

0080

用語「化合物(compound)」は、いずれかのあらゆる立体異性体(ジアステレオマーを含む)、個々の光学異性体(エナンチオマー)又はラセミ混合物、代替的な薬学的に許容可能な塩を含む薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ形態及び重水素化又はその他の同位体置換を含む、本明細書において開示されるいずれかの特定の化合物又は生物活性剤を説明するために使用される。本明細書中の用語「化合物」は、安定な化合物を指す。用語「化合物」は、本明細書中の他の箇所に記載されているように、文脈中でのその使用において、単一の化合物、又は複数の化合物の混合物を指してもよい。本発明において使用するための化合物は、個々の化合物の水和物、溶媒和物及び/又は多形体も含んでよい。本発明における使用のために生物活性剤が開示される場合、その使用の文脈内において、該用語は、そうでないことが具体的に明記されていない限り、その薬学的に許容可能な塩及び/又は代替的な薬学的に許容可能な塩を含むことが理解される。

0081

「蛇咬(snakebite)」は、「乾燥(dry)」蛇咬、及び毒液注入をもたらす咬傷又は非毒性又は未特定のヘビによる咬傷を含む。対象が蛇咬の被害者であることを決定するための様式は多数存在する。これらの様式としては:対象若しくは別の人物が咬まれたことを目撃した;蛇咬の物理的証拠(例えば穿刺創傷又は裂傷、局所的疼痛、局所的発赤又は腫脹)が観察される;対象が、蛇咬による毒液注入と一致する兆候又は症状(例えば疼痛、発赤、出血、又は衰弱若しくは麻痺といった毒液注入の他のエビデンス)を呈する;対象が、神経毒性の毒液注入と一致する兆候又は症状を示し、上記兆候又は症状を説明する神経毒性の毒液注入以外の体調に関する診断を過去に受けていない;(例えば咬傷部位、尿若しくは血液中において、蛇咬毒液/毒液活性検出キットを使用して、又は上昇したPLA2活性についてアッセイすることにより)毒液又は毒液活性が検出された、が挙げられる。ヘビの視覚的特定により、(例えばBungarusによる咬傷の場合のように)牙又は歯の痕跡が存在しない場合であっても、対象が神経毒性の毒ヘビに咬まれたことを示すことができる。

0082

神経毒性の毒液注入の「兆候(sign)」及び「症状(symptom)」としては、知覚異常眠気、非共同注視眼瞼下垂を引き起こし得る小筋肉麻痺(眼瞼遅滞)、頚部筋肉の衰弱、嚥下障害散瞳症、凝血亢進唾液分泌の増加、発汗の増加、筋協調喪失腹痛発話困難、悪心嚥下困難及び他の球麻痺、並びに嘔吐低血圧呼吸困難及び呼吸筋麻痺が挙げられる。場合によっては、対象は、眼瞼遅滞の形態の小筋肉麻痺、非共同注視、嚥下困難及び他の球麻痺といった神経毒性毒液注入の早期兆候を含む、早期兆候を呈する。毒液注入を受けた、又は毒液注入を受けたことが疑われる対象の筋肉機能の臨床的評価としては:視力、容易な嚥下突き出す能力発声法、及び5秒超にわたって頭部をベッドから完全に引き上げる能力(頸部屈曲)、並びにピーク呼吸流量の減少が挙げられる。

0083

「毒液(venom)」は、その通常の意味を有し、咬傷又は刺傷によって送り込まれる、ヘビ、他の爬虫類、両生類、クモ、サソリ、ダニ、イモガイ、腔腸動物(クラゲ)などの動物の毒性分泌物である。

0084

「抗毒血清(antivenom)」、「抗蛇毒素(antivenin)」又は「抗蛇毒素血清(antivenene)」は、毒液性の咬傷又は刺傷の治療に使用される生物学的産物である。抗毒血清は一般に、ヘビ、トカゲ若しくは魚類などの有毒脊椎動物から毒液を搾取することにより、又はクモ、ダニ、昆虫、腔腸動物若しくは軟体動物などの無脊椎動物から毒液を抽出することによって、生成される。次に上記毒液を希釈して、ウマ、ヒツジ、ウサギ若しくはヤギ又は鶏卵に注入する。被験動物又はは、上記毒液に対する免疫反応を起こし、上記毒液の抗原性分子に対する抗体を産生し、次に上記抗体を動物の血液から採取し、精製して、毒液注入の治療に使用できる。国際的には、抗毒血清は、局方及び世界保健機関の基準に適合しなければならない。「副特異性(paraspecific)」抗毒血清は、医学的に有用であるとみなされる特異性抗毒血清に、(例えば抗毒血清の副特異的作用を決定するための)追加の作用又は特性を有するものである。

0085

「毒液注入(envenomation)」は、爬虫類、両生類、節足動物、軟体動物、刺胞動物、昆虫、腔腸動物、又は他の有毒な脊椎動物若しくは無脊椎動物の咬傷の結果としての、被害者への毒液の注入を指し、神経毒性、非神経毒性毒液注入、及び特性未決定の毒液注入、並びにコブラの唾液による眼炎(Cobra−spit ophthalmia)を含む。非神経毒性の毒液注入の例としては、血液毒性、血管毒性、心毒性及び筋肉毒性の毒液注入が挙げられ、これらは以下の説明において、「血液毒性(hemotoxic)」又は「細胞毒性(cytotoxic)」毒液注入と総称される。

0086

「神経毒性の毒液注入(neurotoxic envenomation)」は、神経毒性の毒液による毒液注入を指す。神経毒性毒液としては、例えば毒ヘビが産生する毒液が挙げられるが、これに限定されない。

0087

「毒ヘビ(venomous snake)」は、いずれかの割合の神経毒性、血液毒性、血管毒性、筋肉毒性、細胞毒性及び/又は他の毒性を備えた毒液を有する蛇を指す。例えば限定するものではないが、毒ヘビとしては、とりわけコブラ、アマガサヘビ、ラッセルクサリヘビ、マンバ、タイパン、ニューニアデスアダーブームスラング(ナミヘビ)、ガラガラヘビ、サンゴヘビ、ウミヘビ(Hydrophiinae)が挙げられる。とりわけガラガラヘビ、ラッセルクサリヘビ、ノコギリヘビ、ヤジリハブ、ヨーロッパクサリヘビ、並びにハブ及びマムシを含む、あらゆるクサリヘビ類が毒性である。世界中で合計およそ600種の毒ヘビ種が特定されており、200種超が、医学及び獣医学的に重要であると考えられている。毒液は、タンパク質と、毒性を有する他の物質との複雑な混合物を含むことを理解されたい。従って神経毒性の毒ヘビの毒液は、神経毒素を含む、血液毒性、血管毒性、心毒性、筋肉毒性及び/又は他の毒性を有する薬剤を含み得る。

0088

用語「治療する(treat)」、「治療の(treating)」及び「治療(treatment)」は、毒液注入のリスクがある、又は毒液注入を受けた患者に対して便益を提供するいずれかの作用を指すために同義語として使用され、これには:毒液注入又は関連疾患の少なくとも1つの症状の弱化、阻害、抑制又は排除;毒液注入若しくは関連疾患の進行の遅延、又は毒液注入若しくは関連疾患による損傷の遅延;毒液注入の症状の発症の遅延又はその可能性の阻害などが含まれる。本明細書中で使用される場合、「治療」は、主に毒液注入の文脈における、予防的及び治療的処置の療法を包含し得るが、本明細書に記載されているか又はそうでない場合は当業者には公知の、他の毒液注入関連障害の文脈におけるものも包含し得る。

0089

「貯蔵安定性の(storage−stable)」は、製剤が、約20℃〜35℃〜約40℃の温度において少なくとも約3〜約6ヶ月以上安定であることを意味する。

0090

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な(pharmaceutically acceptable)」は、化合物又は組成物が、疾患の重篤度及び治療の必要性に照らして、過度に有害な副作用なく、本明細書に記載の治療を達成するために、ヒト患者を含む対象に対して投与するために好適であることを意味する。

0091

本明細書中で使用される場合、用語「小分子」は、約2500未満、又は約1000未満、又は約750未満、又は約500未満の分子量を有する分子を指す。

0092

II.概説
特定の実施形態では、本発明は、ヒト対象(又は他の哺乳類)における神経毒誘発性呼吸不全を治療する、又はその可能性を低減する方法であって、上記対象が蛇咬又は他の毒液注入の被害者であることを決定すること、及び1つ以上のPLA2阻害剤を投与することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記PLA2阻害剤は、1H−インドール−3−グリオキシルアミドである。いくつかの実施形態では、上記1つ以上のPLA2阻害剤は、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブである。

0093

本発明者は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、他の1H−インドール−3−グリオキシルアミドPLA2阻害剤が、クサリヘビ及びコブラを含むヘビを含む多数の有毒動物による毒液注入による死亡及び他の悪影響を防止するにあたって有効であることを発見した。

0094

特定の実施形態では、本発明はヒト対象における神経毒誘発性呼吸不全を治療する、又はその可能性を低減する方法であって、上記対象が蛇咬又は他の毒液注入の被害者であること、並びにPLA2阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤及びセリンプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される、薬学的有効用量の1つ以上の組成物、並びに任意で、本明細書に記載のアジュバント共療法(例えば抗生物質、拡散因子阻害剤、mAChR拮抗薬を伴う又は伴わないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の共投与)を投与(又は共投与)することによる、方法を提供する。

0095

一態様では、本発明は、ヒト又は動物における組織損傷、出血及び血液凝固障害、心血管破壊、若しくは神経毒誘発性呼吸不全を治療する、又はその可能性を低減する方法であって、上記対象が蛇咬の被害者であることを決定又は臨床的に疑うステップ、及び薬学的有効用量の阻害剤を上記対象に投与するステップを含む、方法を提供し、ここで上記阻害剤は、注射、又は注射と非注射法との組み合わせによって投与されるか又は投与されない。

0096

本発明による好ましい組成物は、少なくとも1つのPLA2阻害剤、好ましくはバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブを、単独で、又は上述の1つ以上の薬剤/組成物と組み合わせて、含む。

0097

いくつかの実施形態では、上記PLA2阻害剤は、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ又はこれらの組み合わせである。

0098

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、(i)コブラ;(ii)クサリヘビ;又はナミヘビによる毒液注入を治療するために使用される。

0099

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、コブラ属(Naja)、例えばNaja naja、Naja nivea、Naja naja atra、Naja naja kaouthia、Naja melanoleuca、Ophiophagus hannah、Hemachatus haemachatus、及びアジア、アフリカ、オーストラリアの他の医学的に重要なコブラによる毒液注入を治療するために使用される。

0100

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、アマガサヘビ属(Bungarus)、例えばBungarus Fasciatus、Bungarus Caeruleus、並びにアジア、南アジア、太平洋諸島、アフリカ、オーストラリア、並びに場合によっては南北アメリカ及びヨーロッパの他のコブラによる毒液注入を治療するために使用される。

0101

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、Oxyuranus scutellatusなどのタイパン属(Oxyuranus)、Acanthophis antarcticusなどのトゲオマムシ属(デスアダー)、並びにPseudechis属(キングブラウンスネーク及びマルガスネーク)、タイガースネーク(Notechis)及びオーストラリア、パプアニューギニア周辺領域の他のコブラによる毒液注入を治療するために使用される。

0102

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、ハーレクインサンゴヘビ(Micrurus)、例えばM.fulvius、並びに南北アメリカ及び東南アジアの他のサンゴヘビによる毒液注入を治療するために使用される。

0103

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、ウミヘビ(例えばLaticauda semifasciata)及びより大きなグループのウミヘビ科の他のウミヘビによる毒液注入を治療するために使用される。

0104

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、マンバ属(ブラックマンバ)、例えばDendroaspis polylepisによる毒液注入を治療するために使用される。

0105

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、クサリヘビ類、例えばクサリヘビ、ガラガラヘビ、アメリカマムシ/ヌママムシ、及びブッシュマスターによる毒液注入を治療するために使用され、上記クサリヘビ類は、ガラガラヘビ属、例えばC.adamanteus、C.atrox、C.scutulatus scutulatus、並びにその他、例えばVipera berus、Bothrops asper、Bothrops jararaca、Bitis gabonica、Gloydius brevicaudis、及びTrimeresurus elegans、及び世界中の他のクサリヘビを含むがこれらに限定されない。

0106

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、ラッセルクサリヘビ(Daboia属)、Daboia russelli(D.russelli、Vipera russelliとしても知られる)による毒液注入を治療するために使用され、生命に対する即時的な脅威、腎臓の損傷、及び下垂体梗塞を防止する。

0107

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、ノコギリヘビ(Echis)、例えばEchis carinatus及び他の医学的に重要なEchis種による毒液注入を治療するために使用される。

0108

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、ガラガラヘビ属(ピットバイパー、ガラガラヘビ)、例えばCrotalus scutulatus scutulatus、Crotalus atrox、Crotalus adamanteus、Crotalus basiliscus及び他のガラガラヘビによる毒液注入を治療するために使用される。

0109

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、マムシ属(ヌママムシ)、例えばAgkistrodon piscivorus、Agkistrodon contortrix、Agkistrodon calloselasma rhodostoma、Agkistrodon blomhoffii brevicaudusによる毒液注入を治療するために使用される。

0110

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、アフリカクサリヘビ、例えばBitis gabonica及びBitis caudalisによる毒液注入を治療するために使用される。

0111

いくつかの実施形態では、上記阻害剤は、ナミヘビ、例えばブームスラング、オオガシラエダムチヘビ、及びマングローブヘビによる毒液注入を治療するために使用される。

0112

いくつかのアプローチでは、上記PLA2阻害剤は、単一薬剤として使用されてもよい。好ましい態様では、本発明は、有効量のPLA2阻害剤(好ましくは1H−インドール−3−グリオキシルアミド、特にバレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、又はインドキサム、メチルインドキサム若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは混合物)を、1つ以上の唯一の薬剤として利用して、毒液注入を受けた対象を治療する。

0113

いくつかののアプローチでは、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブは、抗毒血清、他の小分子MP阻害剤、又は他の小分子SP阻害剤の投与を伴わずに、毒液注入を受けた対象に投与される。いくつかのアプローチでは、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブが、毒液注入を受けた対象に投与され、上記PLA2阻害剤の投与後のある期間にわたって、抗毒血清、他の小分子MP阻害剤、又は他の小分子SP阻害剤の投与は行われない。上記期間は、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約3時間、少なくとも約4時間、少なくとも約5時間、少なくとも約10時間、少なくとも約12時間又は少なくとも約24時間であってもよい。他の実施形態では、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブは、特異的又は多価抗毒血清混合物と共投与しても又は合剤にしてもよい。

0114

なお、本発明による特定の好ましい実施形態では、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブは、別のセリン又はメタロプロテアーゼ阻害剤不在下で使用される。

0115

いくつかの実施形態では、上記PLA2阻害剤は、毒液PLA2に特異的ではないが、哺乳類(例えばヒト、マウス又はラット)PLA2及び毒液PLA2の両方に対して阻害活性を有する。特定の機序によって束縛されることを意図したものではないが、上記PLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ及びメチルバレスプラジブ)の効能は、宿主(哺乳類又はヒト)PLA2活性及び毒液PLA2活性の二重阻害によって得ることができ、前者は、C応答性タンパク質の産生を低減し、また免疫応答を低減し、後者は、組織損傷、消費性凝固障害、及び被害者の身体又は眼に毒液が導入されることによって誘発される他の毒性カスケードに関連する、病理学的カスケードの発症の傾向を低減する。

0116

1つのアプローチでは、sPLA2阻害剤は、ヘビ毒液PLA2に関するIC50に比べて、ヒトPLA2に関するIC50が低い。いくつかの実施形態では、毒液PLA2に関するIC50は、ヒトPLA2に関して知られているものよりも10倍、100倍、1000倍又は更に低い。

0117

更に、実施例11に記載されているように、本発明者らは、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが、広範囲のヘビ毒液に対するPLA阻害活性を示すのに加えて、多数のヘビに由来する毒液のMP及びSP活性も阻害することを発見した。驚くべきことに、いくつかの例では、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、医学的に重要なヘビ毒液に対する使用に関して一般的に試験されるものよりも強力なMP及びSP阻害剤であった。例えば図2A、B及び図3を参照のこと。特定の機序によって束縛されることを意図したものではないが、単独療法としての上記PLA2阻害剤の効能は、PLA2阻害活性とSP及び/又はMP阻害活性との組み合わせによって増強され得る。

0118

いくつかのアプローチでは、上記PLA2阻害剤は、併用療法として使用されてもよい。いくつかの実施形態では、上記PLA2阻害剤は、抗毒血清(又は抗蛇毒素)、1つ以上の小分子メタロプロテイナーゼ阻害剤、及び1つ以上の小分子セリンプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。

0119

様々な実施形態では、併用療法は、合剤にされた(例えば1つに混合された、若しくは単一の単位剤形に組み合わされた)、又は共投与される(毒液注入を治療するための治療経過の一部として共に投与される)、2つ以上の活性剤の投与を含んでよい。共投与される薬剤は、同時に(例えば2つ以上の別個の単位剤形として、同時経口及びIV投与としてなど)投与でき、又は概ね同時に(略同時に)若しくは順次(例えば互いに約1又は2分以内、互いに約10分以内、互いに約30分以内、又は互いに約60分以内、又は互いに約90〜120分以内、又は互いに約180分以内に)投与できる。薬剤はまた、同一の治療経過の一部として、異なる時点において投与してもよい。例えば患者に、ある薬剤を毎日、及び第2の薬剤を1週間に1回、同一の治療経過の一部として投与してもよい。同様に、患者は、疑わしい又は確認された毒液注入の急性治療を開始するための(例えばバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブの)初期治療を受け、その後(例えば12時間以内、24時間以内、又は36時間以内に)、同一の治療経過の一部として、第2の治療(例えば抗毒血清)を受けてもよい。

0120

用語「共投与」は、有効量の2つ以上の活性化合物の投与を説明するために使用される。用語「共投与」は好ましくは、患者への2つ以上の活性化合物の、概ね同時(同時、略同時又は順次)の投与を含むが、上記化合物は実際には完全に同時に、又は近接した時点において(略同時/順次)投与する必要はなく、目的の結果を生成するために、血液、血清若しくは血漿中、又は肺組織中において有効濃度が同時に見られるように、ある量の化合物を投与することのみが必要である。

0121

用語「合剤」は、単一剤形での患者への投与のために、2つ以上の活性化合物が該単一剤形に製剤されることを指す。上述のように、用語「共投与」は、少なくとも、問題となる複数の活性化合物の投与のタイミングに関して、用語「合剤」を包摂する。

0122

1つのアプローチでは、治療を必要とする対象は、1つ以上のPLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブ)と抗毒血清とを含む共療法を受ける。

0123

いくつかのアプローチでは、上記PLA2阻害剤は、併用療法として使用されてもよい。1つのアプローチでは、治療を必要とする対象は、1つ以上のPLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブ)とMP阻害剤とを含む共療法を受ける。いくつかのアプローチでは、上記MP阻害剤は、ボリノスタット、セフィキシム及び他のセファロスポリン、タジジムアボット50192、ドキシサイクリン及び他のテトラサイクリン、ナファモスタット、ギンコライドA、レボドパGM6001、ガベキセート、アクタリットグラニセトロン、マリマスタット、バチマスタット及びスコポラミンから選択される。

0124

いくつかのアプローチでは、上記PLA2阻害剤は、併用療法として使用されてもよい。1つのアプローチでは、治療を必要とする対象は、1つ以上のSPL2阻害剤(例えばバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブ)とSP阻害剤とを含む共療法を受ける。いくつかのアプローチでは、上記SP阻害剤は、ナファモスタット又はガベキセート又はAEBSF(4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩)である。

0125

いくつかのアプローチでは、上記PLA2阻害剤は、併用療法として使用されてもよい。1つのアプローチでは、治療を必要とする対象は、1つ以上のSPL2阻害剤(例えばバレスプラジブ又はメチルバレスプラジブ)と、MP阻害剤と、SP阻害剤とを含む共療法を受ける。いくつかのアプローチでは、上記SP阻害剤は、ナファモスタット、ガベキセート及びAEBSFから選択され、上記MP阻害剤は、プリノマスタット、ボリノスタット、セフィキシム及び他のセファロスポリン、タジジム、アボット50192、ドキシサイクリン及び他のテトラサイクリン、ナファモスタット、ギンコライドA、レボドパ、GM6001、ガベキセート、アクタリット、グラニセトロン、マリマスタット、バチマスタット及びスコポラミンから選択される。いくつかのアプローチでは、上記MP阻害剤は、プリノマスタット又はボリノスタットであり、上記SP阻害剤は、ナファモスタット、ガベキセート又はAEBSFである。

0126

いくつかのアプローチでは、患者の1つ以上の眼が毒液に曝露され(例えばコブラの唾液による眼炎)、バレスプラジブ系単一又は併用療法が局所的に適用される。

0127

III.対象
いくつかの実施形態では、毒液注入のリスクがある、又は毒液注入を受けた対象は、ヘビ、魚類、節足動物、軟体動物、刺胞動物又は他の有毒動物による毒液注入によって、腎不全、多臓器不全及び/又は心血管破壊を伴う又は伴わない、血液毒細胞毒、心毒又は筋肉毒誘発性の組織損傷、四肢又は眼球傷害のリスクを有する。

0128

対象は、例えばヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ及びネコを含む哺乳類である。

0129

いくつかの実施形態では、毒液注入を受けたことが分かっている対象を、本発明に従って治療する(例えばバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブなどの1H−インドール−3−グリオキシルアミドを用いて治療する)。いくつかの実施形態では、上記対象はクサリヘビによる毒液注入を受けたことが分かっている。いくつかの実施形態では、上記対象はコブラによる毒液注入を受けたことが分かっている。いくつかの実施形態では、上記対象はナミヘビによる毒液注入を受けたことが分かっている。いくつかの実施形態では、上記対象は、クサリヘビ又はコブラ又はナミヘビのいずれによる毒液注入を受けたかが分かっていない(即ち治療時点でヘビの種類が分かっていない)。いくつかの実施形態では、上記対象は、未知の種類のヘビによる毒液注入を受けている。

0130

いくつかの実施形態では、上記対象は、ヒト又は非ヒト脊椎動物における当該毒液平均LD50を超える用量の毒液で毒液注入を受けている。いくつかの実施形態では、上記対象は、ヒト又は非ヒト脊椎動物における当該毒液平均LD50より低い用量の毒液で毒液注入を受けている。いくつかの実施形態では、上記対象は、ヒト又は非ヒト脊椎動物における当該毒液平均LD50の少なくとも0.5倍である用量の毒液で毒液注入を受けている。いくつかの実施形態では、上記対象は、ヒト又は非ヒト脊椎動物における当該毒液平均LD50の少なくとも2倍である用量の毒液で毒液注入を受けている。

0131

IV.ホスホリパーゼA2阻害剤
リパーゼは、膜脂質から生物活性分子を放出する酵素である。主要なリパーゼ酵素ファミリーは、ホスホリパーゼA2(PLA2)からなる。ホスホリパーゼA2は、sn−2位におけるリン脂質加水分解触媒し、遊離脂肪酸及びリゾリン脂質が得られる。PLA2は、膜アラキドン酸血小板活性化因子及びリゾホスファチジン酸からの少なくとも3つの重要な脂質メディエータの放出及び/又は形成に寄与する。PLAによる膜リン脂質からのアラキドン酸の放出は、細胞内でのエイコサノイド産生の制御における重要なステップであると考えられている。PLA2酵素は通常、サイトゾルPLA2(cPLA2)、分泌PLA2(sPLA2)及びカルシウム非依存性PLA2(iPLA2)にグループ分けされる。毒液(例えばヘビ毒液)PLA2は、分泌されるもの(即ちsPLA2)である。分類は、分子量、カルシウム要件、構造的特徴基質特異性及び機能的役割に基づいている。Ray, et al., "Phospholipase A2 in Airway Disease: Target for Drug Discovery," Journal of Drug Discovery and Therapeutics 1 (8) 2013, 28−40を参照のこと。

0132

PLA2の阻害剤は、植物、ヘビ毒液及び他のソースにおいて特定されている。PLA2阻害剤は、免疫性疾患の治療のための強力な治療剤として研究されてきた。Magrioti, Victoria, and George Kokotos. "Phospholipase A2 inhibitors as potential therapeutic agents for the treatment of inflammatory diseases." Expert opinion on therapeutic patents 20.1 (2010): 1−18)、及びDennis, Edward A., et al. "Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention." Chemical reviews 111.10 (2011): 6130−6185を参照のこと。Marcussi et al.は、PLA2阻害剤の生物工学的可能性が、PLA2に対する従来の血清療法補足するための、抗ヘビ類活性を有する治療分子モデルを提供し得ることを示唆している。Marcussi, Silvana, et al. "Snake venom phospholipase A2 inhibitors: medicinal chemistry and therapeutic potential." Current Topics in Medicinal Chemistry 7.8 (2007): 743−756)を参照のこと。またAbhijit Dey and Jitendra Nath De, 2012. Phytopharmacology of Antiophidian Botanicals: A Review," International Journal of Pharmacology, 8: 62−79、及びLS Guimaraes, Cesar, et al. "Biodiversity as a Source of Bioactive CompoundsAgainst Snakebites." Current medicinal chemistry 21.25 (2014): 2952−2979も参照のこと。しかしながら、いずれの小分子PLA2阻害剤も、毒液注入の治療のための薬剤として認可されていない。

0133

本発明において使用可能なsPLA2阻害剤としては、限定するものではないが、LY315920及びS5920(バレスプラジブ)、LY333013及びS−3013(メチルバレスプラジブ)、LY311727、BMS181162、YM 26567及びバリアビリン、SB203347、S−2474(メチルインドキサム)、並びにインドキサムが挙げられる。いくつかの実施形態では、1つ以上のPLA2阻害剤は、バレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブである。バレスプラジブは、静脈内及び経口投与のために製剤されたsPLA2阻害剤であり、高脂血症敗血症誘発性全身性炎症応答症候群、及び急性胸部症候群(鎌状赤血球症の合併症)の治療について研究されている。"Varespladib" American Journal of Cardiovascular Drugs. 11 (2): 137−43. 2011を参照のこと。メチルバレスプラジブは、経口投与に関して一般に好まれるバレスプラジブプロドラッグである。

0134

好ましい一実施形態では、上記PLA2阻害剤は小分子(例えばMW<2000、<1000、又は<500)である。

0135

本明細書に記載されているように、本発明者らは予想外に、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが、毒液注入の「汎用の(universal)」第一線の、かつ多くの場合完全な、治療として好適となるような顕著な特性を有することを実証した。上述のように、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、広範囲のヘビ毒液に対するPLA阻害活性を示すのに加えて、ヘビ毒液の毒性の直接的及び間接的阻害によって、ヘビ毒液に対する宿主の病理学的応答を鈍化させ、害を低減する。ヘビ毒液に対するこの広範囲の活性は、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブがハチ毒液PLA2の潜在的阻害剤でなく、また典型的には医学的PLA2阻害剤の効力は哺乳類に関してよりもヘビ毒液に関して低いという本発明者らの観察に照らして、特に驚くべきものである。

0136

驚くべきことに、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、多数のヘビに由来する毒液のMP及びSP活性も阻害する。
実際に、驚くべきことに、いくつかの実験では、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブは、これらの阻害剤のいくつかの医学的に重要な例(例えばナファモスタット、マリマスタット及びバチマスタット)に比べて強力な、ラッセルクサリヘビ毒液のMP及びSP阻害剤であった。

0137

また、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブの、試験されたヘビ毒液の実質的に全てに関するIC50が、ヒトsPLA2の阻害に関して報告されている値よりも有意に低いという観察も、驚くべきものであった。

0138

また、毒液の効果が主に細胞毒的なもの(個体及び液体器官におけるあらゆる兆候を含む)である場合でさえ、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブ単一療法により、毒液を注入したマウスの優れた生存率が得られるという発見も、驚くべきものであった。これは、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが、C.atrox、C.scutulatus、V.russelli(Daboia)、V.berus及びM.fulvius(出血性変異体を伴う)を含むがこれらに限定されないヘビによる毒液注入の治療において有効であることを示している。特定の機序によって束縛されることを意図したものではないが、バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブが宿主の応答を安全に抑制でき、またヒトsPLAに対してよりもヘビ毒液PLA2に対してより強力である(IC50がより低い)という事実は、溶血及び他の組織破壊の有害な効果に対する保護を、部分的に説明できる。バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブの、直接的及び間接的な、毒液及び宿主のMP及びSP阻害活性はまた、溶血性毒液の有害な効果に対する保護の効果も部分的に説明できる。

0139

限定するものではないが他の1H−インドール−3−グリオキシルアミドなどの、他のPLA2阻害剤も、毒液注入の治療において有用である。当業者は、本開示に導かれて、広範囲の毒液に対して有効な、及び/又は毒液の特定のサブセット(例えば特定のヘビ種、若しくは例えば特定のタイプの無脊椎動物に由来する毒液)に対して適合した、PLA2阻害剤及び治療のための組み合わせを特定できるであろう。

0140

更なる好ましいsPLA2阻害剤としては、米国特許第5654326号に記載されているものが挙げられ、これは化学構造:



による化合物によって表され、ここで、XはO又はS、好ましくはOであり;
R1は、C7−C20アルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル炭素環ラジカル(好ましくはベンジル若しくはエチルフェニル基)又は複素環ラジカルであり;
R2は、水素ハロ(F、CI、Br、I)、C1−C3アルキル(好ましくはエチル)、又はC3−C4シクロアルキルであり;
R4は、H又は−O−(CH2)m−C(O)ORv基であり、mは1〜3(好ましくは1)であり、RvはH又はC1−C3アルキル基、好ましくはCH3であり;
R5、R6及びR7は、H、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物若しくは多形体である。

0141

好ましいsPLA2阻害剤化合物(バレスプラジブ及びメチルバレスプラジブ)は、以下の化学構造:



によって表され、ここでRvはH(バレスプラジブ)又はメチル(メチルバレスプラジブ)、又はこれらの薬学的に許容可能な塩である。上述の化合物は、プロドラッグ形態、C1−C6アルキルエステル、C2−C7アクリルオキシアルキルエステル、又はC3−C9アルキルオキシカルボニルオキシアルキルエステル(それぞれR4に形成される)として使用されてもよい。本発明において使用するためのこれらの、及び他の関連する化合物は、Bach, et al.による米国特許第5654326号に記載されており、この特許はその全体が参照により本出願に援用される。

0142

更なるPLA2阻害剤としては、例えば:バレスプラジブ、モフェチル、N−アセチルシステイン、LY329722([3−アミノオキシアリール−1−ベンジル−2−エチル−6−メチル−1H−インドール−4−イルオキシ]−酢酸ナトリウム)、オクナフラボン天然に発生するビフラボノイド)、BPPA(5−(4−ベンジルオキシフェニル)−4S−(7−フェニルヘプタノイルアミノペンタン酸、並びにp−ブロモフェナシブロミド(p−BPB)、及びシドノンを用いて誘導体化された他のベンゾフェノンオキシムが挙げられる。特定の実施形態では、本発明において使用するためのsPLA2阻害剤は:{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イルオキシ酢酸;θ−ベンジル−δJ−ジメトキシ−S−テトラヒドロカルバゾールカルボン酸ヒドラジド;9−ベンジル−5,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド;[9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;メチル[9−ベンジル−4−カルバモイル−7−メトキシカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−S−テトラヒドロカルバゾール−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル−メチル)オキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド;{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;9−ベンジル−5−(2−メタンスルホンアミドエチルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−4−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−2−メトキシカルバゾール−5−カルボキサミド;9−ベンジル−4−(2−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−2−メトキシカルバゾール−5−カルボキサミド;9−ベンジル−5−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−4−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−5−カルボキサミド;[5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−(1−メチルエチル)−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチルエチルJsilyOoxyメチルlカルバゾール^−イルlオキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−フェニル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−(4−クロロフェニル)−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−(2−フリル)−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチルエチルJsilyOoxyメチルlカルバゾール^−イルlオキシ酢酸;{9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−ベンジルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(1−ナフチル)メチル]−δ−カルバモイルカルバゾール^−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−ヨードフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸メチルエステル;[9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;{9−[(2−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−5−カルバモイル−1−メチルカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[[(プロペン−3−イル)オキシ]メチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(プロピルオキシ)メチル]カルバゾール]オキシ酢酸;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチルオキシ−テトラヒドロカルバゾール−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−S−シアノメチルオキシ−カルバゾール−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((1H−テトラゾール−5−イル−メチル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド;[9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;{9−[{フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチル−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−メチルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(フェニル)メチル]−5−カルバモイル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−カルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;9−ベンジル−5−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−4−(2−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−2−メトキシカルバゾール−5−カルボキサミド;9−ベンジル−4−(2−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−2−メトキシカルバゾール−5−カルボキサミド;9−ベンジル−5−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−4−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−5−カルボキサミド;[5−カルバモイル−2−ペンチル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−(1−メチルエチル)−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチルエチルJsilyOoxyメチルlカルバゾールイルオキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−フェニル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−(4−クロロフェニル)−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−2−(2−フリル)−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(トリ(−1−メチルエチルJsilyOoxyメチルlカルバゾール−イルlオキシ酢酸;{9−[(3−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−クロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−フェノキシフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−ベンジルフェニル)メチル)−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(1−ナフチル)メチル]−δ−カルバモイルカルバゾール−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−シアノフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−メチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3,5−ジメチルフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−ヨードフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−ビフェニル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(2−ビフェニル)メチル)−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸メチルエステル;[9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;{9−[(2−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;{9−[(3−ピリジル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル}オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−5−カルバモイル−1−メチルカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[θ−ベンジル^−カルバモイル−δ−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[θ−ベンジル−δ−カ
ルバモイル−1−フルオロカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;[9−ベンジル−5−カルバモイル−1−クロロカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−[(シクロヘキシル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[9−[(シクロペンチル)メチル]−5−カルバモイルカルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(2−チエニル)カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[[(プロペン−3−イル)オキシ]メチル]カルバゾール−4−イル]オキシ酢酸;[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−[(プロピルオキシメチル)カルバゾール−イル]オキシ酢酸;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチルオキシ−テトラヒドロカルバゾール−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−δ−シアノメチルオキシ−カルバゾールカルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((1H−テトラゾール−5−イル−メチル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド;9−ベンジル−7−メトキシ−5−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバゾール−4−カルボキサミド;[9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−1−オキソ−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸;(R,S)−(9−ベンジル−4−カルバモイル−3−チア−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−5−イル)オキシ酢酸;2−(4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ベンジル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル)酢酸クロリド;[N−ベンジル−1−カルバモイル−1−アザ−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−8−イル]オキシ酢酸;4−メトキシ−6−メトキシカルボニル−10−フェニルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インドール;(4−カルボキサミド−9−フェニルメチル−4,5−ジヒドロチオピラノ[3,4−b]インドール−5−イル)オキシ酢酸;3,4−ジヒドロ−4−カルボキサミド−5−メトキシ−9−フェニルメチルピラノ[3,4−ib]インドール;2−[(2,9ビス−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロベータカルボリン−5−イル)オキシ]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−jb]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−tert−ブチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−ペンタフルオロベンジル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−{2−フルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,6−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,5−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−jb]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3−ジフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(a−メチルナフチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(b−メチルナフチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジメチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4−ジメチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フェニルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フェニルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フェニルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−フルオレニルメチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−ベンゾイルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−フェノキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−フェノキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−フェノキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−[2−(フルオロフェノキシ)ベンジル]]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−[4−(フルオロフェノキシ)ベンジル]]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−」>]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9H−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,6−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,5−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4,5−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル)酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(トリフルオロメトキシル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(トリフルオロメトキシル)ベンジル]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−メトキシ(テトラフルオロ)ベンジル]−9/−/−ピリド[34−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−メトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3−メトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−エチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−イソプロピルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(3,5−ジメトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2,5−ジトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(4−エトキシベンジル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(シクロヘキシルメチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(シクロ
ペンチルメチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−エチル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−プロピル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−プロピル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ブチル)−9H−ピリド[3,4−]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(2−ブチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−イソブチル−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[2−(1−フェニルエチル)]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[3−(1−フェニルプロピル)]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−[4−(1−フェニルブチル)]−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ペンチル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;2−[4−オキソ−5−カルボキサミド−9−(1−ヘキシル)−9/−/−ピリド[3,4−ib]インドリル]酢酸;4−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]酪酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−θ−yOオキシルプロピルホスホン酸;2−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]メチル安息香酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−n−オクチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]プロピルホスホン酸;4−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]酪酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]プロピルホスホン酸;3−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]プロピルホスホン酸;(S)−(+)−4−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−7−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]酪酸;4−[9−ベンジル−4−カルバモイル−6−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;4−[9−ベンジル−4−カルボキサミド−7−(2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;4−[9−ベンジル−4−カルボキサミドカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;メチル2−[(9−ベンジル−4−カルバモイル−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル)オキシ]メチルベンゾエート;4−[9−ベンジル−4−カルバモイル−7−(2−シアノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−6−イル]オキシ酪酸;9−ベンジル−7−メトキシ−5−シアノメチルオキシ−テトラヒドロカルバゾール−カルボキサミド;[9−ベンジル−4−カルバモイル−8−メチル−カルバゾール−5−イル]オキシ酢酸;及び[θ−ベンジル−4−カルバモイル−カルバゾール−δ−イル]オキシ酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ誘導体ラセミ体互変異性体若しくは光学異性体からなる群から選択される。

0143

直接及び間接PLA2阻害剤はまた、N,N−ジメチルカルバモイルメチル、4−4−グアニジノベンゾイルオキシ−フェニルアセテート(カモスタット、カモステート)又はエチル−p[6−グアニジノヘキサノイルオキシ]−ベンゾエートメタンスルホネート(ガベキサート)と、メチルアラキドニルフルオロホスホネート(MAFP)、ピロキシフェン、ONO−RS−082、1?[3−(4−オクチルフェノキシ)−2−オキソプロピル]インドール−5−カルボン酸、1−[3−(4−オクチルフェノキシ)−2−オキソプロピル]インドール−6−カルボン酸、アラキドニルトリフルオロメチルケトン、D609、4−{3−[5−クロロ−2−(2−{([(3,4−ジクロロベンジルスルホニル]アミノ}エチル)−1−(ジフェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}安息香酸(WAY−196025)、エフィプラジブ、4−{2−[5−クロロ−2−(2−{[(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}−エチル)−1−(ジフェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]エトキシ}安息香酸、エコプラジブ、(E)−N−〔(2S,4R)−4−〔N−(ビフェニル−2−イルメチル)−N−2−メチルプロピルアミノ〕−1−〔2−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ベンゾイル]ピロリジン−2−イル]メチル−3−[4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデンメチル)フェニル]アクリルアミド(RSC−3388)、ベルベリングルタミン、インドキサム、メインドキサム、又はこれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるロイコトリエン合成阻害剤とを含む。

0144

本発明の特定の実施形態は、カルボキシメチルセルロース(CMPECMC−Peor CME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリンHEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、硫酸コンドロイチンA(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(Haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)(好ましくはヒアルロン酸結合ホスファチジルエタノールアミン(HyPE))、並びにこれらの類似体、誘導体、薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、多形体及び混合物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と結合(コンジュゲート)させた、バレスプラジブ(LY315920)、メチル化バレスプラジブ(LY333013)、AIPLAI(Azadirachta indica PLA2阻害剤)、BMS−181162、LY311727、ARL−67974、FPL67047、SB−203347、Ro−23−9358、YM−26734、YM26567、IS−741、MJ33、フルニキシン、エフィプラジブ、Way196025、エコプラジブ、ジリプラジブ、バリアビリン、インドキサム、メインドキサム、SB203347、PAFAH、ダラプラジブ、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)、及びホスファチジルグリセロールPG)、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるPLA2阻害剤の投与を伴う。

0145

PLA2阻害剤はまた、カルボキシメチルセルロース(CMPE、CMC−Peor CME)、ヒアルロン酸(HYPE、HyPE及びHyal−PE)、ヘパリン(HEPPE、HepPE、HePPE、Hepa−PE)、硫酸コンドロイチンA(CSAPE、CsaPE、CsAPE)、ポリゲリン(Haemaccel)(HemPE、HEMPE)、ヒドロキシエチルデンプン(HesPE、HESPE)及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの化合物と結合(コンジュゲート)させた、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルセリン(PS)、ホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルイノシトール(PI)及びホスファチジルグリセロール(PG)、並びにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つのリン脂質を含む組成物を含む。ヒアルロン酸結合ホスファチジルエタノールアミン(HyPE)が、好ましいPLA2阻害剤である。

0146

いくつかの実施形態では、上記PLA2阻害剤は、以下の実施例15(「M.fulvius毒液を用いた、コブラPLA2阻害剤のHTSによる発見」)において記載される阻害剤である。

0147

V.抗毒血清
脊椎動物及び無脊椎動物の毒素に対する多数の抗毒血清の抗PLA2、MP及びSPの効能は、例えば、単独の、及びプリノマスタット、バチマスタット、マリマスタットと組み合わせた、(バレスプラジブ、メチルバレスプラジブを抗毒血清と組み合わせて又は組み合わせずに)バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ(典型的にはPLA2阻害剤として使用される)、並びに毒液の成分に対する特異的及び非特異的活性、及び宿主の応答の有益な改変又は複数の有益な効果の組み合わせを有する他の阻害剤によって、増大させることができる。

0148

抗毒血清を調製できるよりも迅速に解毒剤を送達できる能力(順次投薬)により、小分子解毒剤を、抗毒血清を与えるかどうかの最終的な決定に先駆けて送達できるため、抗毒血清の無作為化臨床試験を実施することに対する、長年にわたって満たされていない需要が解決される。抗毒血清と組み合わせる場合、薬剤−抗毒血清の組み合わせの効能が改善されるという発見により、抗毒血清の使用の削減、製造及び貯蔵の煩雑さ及びコストの低減、並びに入院時間の削減という、長年にわたって満たされていない需要が解決される。

0149

抗毒血清共療法は、蛇咬がクサリヘビ、コブラ又はナミヘビである場合の、麻痺及び出血又は血液凝固障害の両方を引き起こす、神経毒性成分及び血液毒性成分の両方を有する毒液注入の場合に特に適切であり得、これには、ある地域の具体的ニーズ、並びに上記地域の蛇咬リスク及び治療リソースによって規定される需要及び製剤のバリエーションが存在する。共療法はまた、抗毒血清と、他の毒液酵素の阻害剤、例えばホスホリパーゼ(例えばホスホリパーゼA2)、又は麻痺を引き起こし得る、神経末端を破壊し得る、及び/若しくは出血傷害を引き起こし得る(例えばホスホリパーゼを刺激する)、並びに血液毒性/細胞及び神経毒性の両方を有し得る他の毒液成分の阻害剤との使用を伴うことができる(Clapp et al, 1995, Brain Res. 693:101−11)。活性成分は、抗毒血清、又は毒液成分を指向する抗体の断片とコンジュゲートでき、またアトロピン、グリコピロレートなどのmAChR拮抗薬を任意で共投与して、AChEIの望ましくないムスカリン性効果を緩和できる。

0150

1価及び多価抗毒血清を、ヘビ、クモ、ダニ、昆虫、サソリ及び海洋動物による咬傷に起因する毒液注入の治療に使用できる。代表的な抗毒血清及び抗毒血清製造技法は、当業者には公知である。米国特許第5340923号を参照のこと。例えばCroFab(登録商標)(BTG International, Plc.)は、Crotalidae多価免疫Fab(ヒツジ)抗毒血清であり、『北アメリカ産のcrotalidによる毒液注入の患者の管理を目的とする。用語「crotalid」は、ガラガラヘビ、カッパーヘッド、及びヌママムシ/ウォーターカシンを含む、毒ヘビのマムシ亜科(以前は「ガラガラヘビ科」として知られていた)を説明するために使用される。臨床的劣化及び全身性血液凝固異常の発生を防止するために、CroFab(登録商標)の早期使用(蛇咬の6時間以内)が推奨される。』バレスプラジブ系両方の早期使用は、抗毒血清の必要を低減し、抗毒血清を必要としない場合には困難さとコストとを低減し、また両方の治療戦略を採用する場合には結果を改善する。いくつかの例では、バレスプラジブ系療法は、抗毒血清に対する需要を完全に置換する(例えば多くのクサリヘビによる咬傷及びサンゴヘビによる咬傷)。重要なことには、バレスプラジブ系療法を、特異的、副特異的又は非特異的抗毒血清と併用すると、共投与するか合剤にするかにかかわらず全ての抗毒血清製剤の治療効能が改善される。

0151

重要なことには、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、並びに任意でプリノマスタット、バチマスタット及びマリマスタットなどの好ましいMP阻害剤を含む医薬組成物は、副特異的抗毒血清の性能を改善する。以下の実施例11に記載されているように、例示のPLA2阻害剤であるバレスプラジブ、及び例示の抗毒血清であるCroFab(登録商標)を組み合わせて、PLA2阻害活性についてアッセイすると、効力の増強が予想外に観察された。相乗効果は、Acanthophis antarcticusに関して最強であった(バレスプラジブ)。試験した毒液のうち、A.antarcticsは、CroFab(登録商標)が対象とするクサリヘビ毒液との関係が最も遠い。このエビデンスは、所与の抗毒血清が治療できるヘビの毒液注入の範囲を広げるためのsPLA2阻害剤の使用を強力に支持するものである。sPLA2阻害剤を用いた共治療により、毒液注入したヘビ(例えば該抗毒血清が対象とするヘビの亜種又は関連種)のヘビ毒液とは異なるヘビ毒液を対象とする抗毒血清の副特異的効果及び効力を増大させることができる。また、sPLA2阻害剤を用いた共治療により、特定のヘビの種類に関して公知の若しくは入手可能な抗毒血清が存在しない場合、又は毒液注入のタイプが未知である(例えばヘビ、魚類、若しくは例えばサソリ若しくはクモといった無脊椎動物が未知である)場合に抗毒血清が使用できるようになる。また、sPLA2阻害剤を用いた共治療により、投与するべき抗毒血清の用量を低減できる。プリノマスタット及び他のMP阻害剤の、CroFab(登録商標)の性能を改善する能力は、MP阻害剤と抗毒血清との共投与を用いて、抗毒血清に関して対象を治療できることを示している。

0152

本出願は以下に、脊椎動物又は無脊椎動物による毒液注入の治療のために小分子PLA2阻害剤(例えばバレスプラジブ及び/又はメチルバレスプラジブなどの1H−インドール−3−グリオキシルアミド)と併用できる、特異的及び副特異的抗毒血清並びに抗毒血清系組成物を列挙する。

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