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技術 (S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形

出願人 アレイバイオファーマ、インコーポレイテッド
発明者 アリゴ,アリシャビー.ユルンスト,デリックシャー,カリード
出願日 2015年11月16日 (6年0ヶ月経過) 出願番号 2017-526116
公開日 2017年11月30日 (3年11ヶ月経過) 公開番号 2017-535550
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード DTA曲線 水平基線 機器電圧 傾斜プロファイル 部分楕円 受容スリット 出発質量 結晶性硫酸
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (20)

課題・解決手段

(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニルピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド新規結晶形、前記結晶形を含有する医薬組成物、および疼痛がん、炎症、神経変性疾患またはTrypanosoma cruzi感染症処置における前記結晶形の使用が開示される。一部の実施形態では、新規な結晶形は、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の安定な多形を含む。本発明はさらに、新規な結晶形を調製する方法を対象とする。

概要

背景

2.関連技術の説明
Trkは、ニューロトロフィンNT)と呼ばれる可溶性増殖因子一群によって活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Trk受容体ファミリーは、TrkA、TrkBおよびTrkCの3つのメンバーを有する。ニューロトロフィンには、(i)TrkAを活性化する神経増殖因子(NGF)、(ii)TrkBを活性化する脳由来神経栄養因子(BDNF)およびNT−4/5、ならびに(iii)TrkCを活性化するNT3が含まれる。Trkは、ニューロン組織において広く発現し、ニューロン細胞の維持、シグナル伝達および生存関与する(Patapoutian,A.ら、Current Opinion in Neurobiology、2001年、11巻、272〜280頁)。

近年の文献では、Trkの過剰発現、活性化、増幅および/または変異が、神経芽細胞腫(Brodeur,G.M.、Nat.Rev.Cancer 2003年、3巻、203〜216頁)、卵巣がん(Davidson.,B.ら、Clin.Cancer Res.2003年、9巻、2248〜2259頁)、乳がん(Kruettgenら、Brain Pathology 2006年、16巻:304〜310頁)、前立腺がん(Dionneら、Clin.Cancer Res.1998年、4巻(8号):1887〜1898頁)、膵臓がん(Dangら、Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006年、21巻(5号):850〜858頁)、多発性骨髄腫(Huら、Cancer Genetics and Cytogenetics 2007年、178巻:1〜10頁)、星状細胞腫および髄芽腫(Kruettgenら、Brain Pathology 2006年、16巻:304〜310頁)、神経膠腫(Hansenら、Journal of Neurochemistry 2007年、103巻:259〜275頁)、メラノーマ25、甲状腺癌(Brzezianskaら、Neuroendocrinology Letters 2007年、28巻(3号)、221〜229頁)、肺腺癌(Perez−Pineraら、Molecular and Cellular Biochemistry 2007年、295巻(1&2号)、19〜26頁)、大細胞型神経内分泌腫瘍19(Marchettiら、Human Mutation 2008年、29巻(5号)、609〜616頁)、ならびに結腸直腸がん(Bardelli,A.、Science 2003年、300巻、949頁)を含む多くのがんと関連することが示されている。がんの前臨床モデルでは、Trk阻害剤は、腫瘍成長阻害し、かつ腫瘍転移を停止させるのに有効である。特に、TrkA、TrkB、TrkCおよびTrk/Fcキメラの非選択的な小分子阻害剤は、腫瘍成長を阻害し、かつ腫瘍転移を停止させるのに有効であった25(Nakagawara,A.(2001年)Cancer Letters 169巻:107〜114頁;Meyer,J.ら(2007年)Leukemia、1〜10頁;Pierottia,M.A.およびGreco A.、(2006年)Cancer Letters 232巻:90〜98頁;Eric Adriaenssens,E.ら、Cancer Res(2008年)68巻:(2号)346〜351頁)。したがって、Trkキナーゼファミリーの阻害剤は、がんの処置実用性があると期待される。

さらに、Trk/ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の数々の前臨床動物モデルにおいて有効であることが実証されている。例えば、拮抗性NGFおよびTrkA抗体(例えば、RN−624)は、炎症性および神経障害性疼痛の動物モデル、ならびにヒト臨床治験において有効であることが示されている(Woolf,C.J.ら(1994年)Neuroscience 62巻、327〜331頁;Zahn,P.K.ら(2004年)J.Pain 5巻、157〜163頁;McMahon,S.B.ら(1995年)Nat.Med.1巻、774〜780頁;Ma,Q.P.およびWoolf,C.J.(1997年)Neuroreport 8巻、807〜810頁;Shelton,D.L.ら(2005年)Pain 116巻、8〜16頁;Delafoy,L.ら(2003年)Pain 105巻、489〜497頁;Lamb,K.ら(2003年)Neurogastroenterol.Motil.15巻、355〜361頁;Jaggar,S.I.ら(1999年)Br.J.Anaesth.83巻、442〜448頁)。さらに、近年の文献では、炎症後後根神経節においてBDNFレベルおよびTrkBシグナル伝達が増大することが示されており(Cho,L.ら、Brain Research 1997年、749巻、358頁)、いくつかの研究では、BDNF/TrkB経路を介してシグナル伝達を低減する抗体が、ニューロン過剰感作および関連疼痛を阻害することが示されている(Chang−Qi,Lら、Molecular Pain 2008年、4巻:27頁)。

腫瘍細胞および腫瘍浸潤マクロファージによって分泌されたNGFは、末梢疼痛線維上に位置するTrkAを直接的に刺激することが示されている。マウスおよびラットの両方における様々な腫瘍モデルを使用して、モノクローナル抗体でNGFを中和すると、モルヒネ最高耐量と類似のまたはそれより高い度合いまで、がん関連疼痛が阻害されることが実証された。さらに、BDNF/TrkB経路の活性化は、炎症性疼痛(Matayoshi,S.、J.Physiol.2005年、569巻:685〜95頁)、神経障害性疼痛(Thompson,S.W.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999年、96巻:7714〜18頁)および外科的疼痛(surgical pain)(Li,C.−Q.ら、Molecular Pain、2008年、4巻(28号)、1〜11頁)を含む様々なタイプの疼痛のモジュレーターとして、数々の研究に関与している。TrkAおよびTrkBキナーゼは、NGFによって駆動される生物学的応答メディエーターとして働くことができるので、TrkAおよび/または他のTrkキナーゼ阻害剤は、慢性疼痛状態の有効な処置を提供することができる。

疼痛状態のための現在の処置レジメンは、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド(モルヒネなど)には、催吐作用便秘作用、および負の呼吸作用(negative respiratory effect)、ならびに嗜癖の潜在可能性を含むいくつもの欠点がある。また、非ステロイド抗炎症鎮痛薬(NSAID、例えばCOX−1またはCOX−2タイプ)には、重度疼痛の処置において有効性が不十分であることを含む欠点がある。さらに、COX−1阻害剤は、粘膜潰瘍を引き起こすおそれがある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛を軽減するための、新しくより有効な処置が継続して必要である。

さらに、ニューロトロフィン/Trk経路の阻害は、炎症性疾患の前臨床モデルの処置において有効であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン/Trk経路の阻害は、喘息(Freund−Michel,V;Frossard,N.;Pharmacology & Therapeutics(2008年)、117巻(1号)、52〜76頁)、間質性膀胱炎(Hu Vivian Yら、The Journal of Urology(2005年)、173巻(3号)、1016〜21頁)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患(Di Mola,F.Fら、Gut(2000年)、46巻(5号)、670〜678頁)ならびにアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患(Dou,Y.−C.ら、Archives of Dermatological Research(2006年)、298巻(1号)、31〜37頁)、湿疹および乾癬(Raychaudhuri,S.P.ら、Journal of Investigative Dermatology(2004年)、122巻(3号)、812〜819頁)を含む炎症性肺疾患の前臨床モデルに関与するとされている。

また、ニューロトロフィン/Trk経路、特にBDNF/TrkBは、多発性硬化症パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患病因に関与するとされている(Sohrabji,Farida;Lewis,Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology(2006年)、27巻(4号)、404〜414頁)。ニューロトロフィン(neutrophin)/Trk経路のモジュレーションは、これらの疾患および関連疾患の処置において実用性を有することができる。

また、TrkA受容体は、ヒト宿主におけるTrypanosoma cruziの寄生生物感染の感染症シャーガス病)における疾患過程にとって非常に重要であると考えられる(de Melo−Jorge,M.ら、Cell Host & Microbe(2007年)、1巻(4号)、251〜261頁)。したがって、TrkAの阻害は、シャーガス病および関連原虫感染症の処置において実用性を有することができる。

Trk阻害剤は、骨粗鬆症関節リウマチ、および骨転移などの骨再構築の調節の不均衡に関係する疾患の処置に使用することもできる。骨転移は、頻繁に見られるがんの合併症であり、進行した乳がんまたは前立腺がん(1)の患者の最大70パーセントに生じ、結腸膀胱子宮直腸甲状腺、または腎臓癌腫の患者のおよそ15〜30パーセントに生じる。骨溶解転移は、重度疼痛、病的骨折、致命的な高カルシウム血症脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群を引き起こすおそれがある。これらの理由により、骨転移は、重篤費用を要するがんの合併症となっている。したがって、増殖骨芽細胞アポトーシス誘導し得る薬剤は、非常に有利となるはずである。TrkAおよびTrkC受容体の発現は、骨折のマウスモデルにおける骨形成領域に観測されている(K.Asaumiら、Bone(2000年)26巻(6号)625〜633頁)。さらに、NGFの局在化が、ほぼすべての骨形成細胞に観測された(K.Asaumiら)。近年、pan−Trk阻害剤は、ヒトhFOB骨芽細胞におけるTrk受容体の3つすべてに結合するニューロトロフィンによって活性化されたチロシンシグナル伝達を阻害することが実証された(J.Pinskiら、(2002年)62巻、986〜989頁)。これらのデータは、がん患者の骨転移などの骨再構築疾患を処置するためにTrk阻害剤を使用する理論的根拠裏付けている。

疼痛またはがんの処置に有用であるとされるTrkキナーゼのいくつかのクラスの小分子阻害剤が、公知である(Expert Opin.Ther.Patents(2009年)19巻(3号))。

国際公開第2006/115452号および同第2006/087538号は、疼痛またはがんの処置に有用となり得るTrkキナーゼ阻害剤であるとされるいくつかのクラスの小分子を記載している。

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物が、公知である。例えば、国際公開第2008/037477号は、3位にアルキルアリールまたは複素環式基担持しているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、PI3Kおよび/またはmTOR脂質キナーゼ阻害剤であると断定されている。

国際公開第2008/058126号は、3位にフェニル基を担持しているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、Pim−キナーゼ阻害剤であると断定されている。

米国特許出願公開第2006/0094699号は、グルココルチコイド受容体アゴニストとの併用治療において使用するための、3位に−C(=O)NH−フェニル、−C(=O)(4−メチルピペリジニル)または−C(=O)NMe(CH2−トリメチルピラゾリル)基を担持しているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を開示している。

国際公開第2010/033941号、同第2010/048314号、同第2011/006074号、および同第2011/146336号は、Trkファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染性疾患の処置に有用な化合物を開示している。

国際公開第2010/048314号は、実施例14Aで、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩を開示している。国際公開第2010/048314号は、その文書の実施例14Aの方法に従って調製した場合の、本明細書に記載の特定形態の硫酸水素塩を開示していない。特に、国際公開第2010/048314号は、下記の結晶形(I−HS)を開示していない。

本開示に参照されている科学論文、特許公開および出願等を含むすべての文書は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

概要

(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドの新規な結晶形、前記結晶形を含有する医薬組成物、および疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはTrypanosoma cruzi感染症の処置における前記結晶形の使用が開示される。一部の実施形態では、新規な結晶形は、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の安定な多形を含む。本発明はさらに、新規な結晶形を調製する方法を対象とする。

目的

TrkAおよびTrkBキナーゼは、NGFによって駆動される生物学的応答のメディエーターとして働くことができるので、TrkAおよび/または他のTrkキナーゼ阻害剤は、慢性疼痛状態の有効な処置を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

式:を有する、結晶形(I−HS)。

請求項2

18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。

請求項3

10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。

請求項4

10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。

請求項5

10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、および38.5±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる、請求項1に記載の結晶形。

請求項6

図29に実質的に示されているXRPDパターンを有する、請求項1に記載の結晶形。

請求項7

示差走査熱量測定によって測定して、約193〜約205℃の最大値への開始を示す、請求項1に記載の結晶形。

請求項8

示差走査熱量測定によって測定して、約2.415mWの融解熱を示す、請求項1に記載の結晶形。

請求項9

図26に実質的に示されているDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の結晶形。

請求項10

非吸湿性である、請求項1に記載の結晶形。

請求項11

薬学的に許容される担体および請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を含む医薬組成物

請求項12

請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を混合することによって作製された医薬組成物。

請求項13

請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を作製するための方法。

請求項14

がん疼痛、炎症、神経変性疾患またはTrypanosomacruzi感染症からなる群より選択される障害処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を、それを必要とする被験体投与することを含む、方法。

請求項15

Trkキナーゼによって媒介されるがんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を、前記被験体に投与することを含む、方法。

請求項16

前記がんが、TrkAによって媒介される、請求項15に記載の方法。

請求項17

前記がんが、TrkBによって媒介される、請求項15に記載の方法。

請求項18

前記がんが、TrkAおよびTrkBによって媒介される、請求項15に記載の方法。

請求項19

Trk関連がんを有すると診断または同定された患者を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を前記被験体に投与することを含む、方法。

請求項20

がんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための方法であって、(a)前記がんが、Trkキナーゼの過剰発現活性化、増幅および変異の1つまたは複数と関連するかどうかを決定することと、(b)前記がんが、Trkキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の1つまたは複数と関連することが決定される場合、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を、前記被験体に投与することとを含む、方法。

請求項21

がんの処置を必要とする被験体において前記がんを処置するための方法であって、(a)前記がんが、Trkキナーゼによって媒介されるかどうかを決定することと、(b)前記がんが、Trkキナーゼによって媒介されることが決定される場合、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を前記被験体に投与することとを含む、方法。

請求項22

被験体を処置する方法であって、(a)前記被験体が、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベル調節不全を有するかどうかを決定するために、前記被験体から得られた試料アッセイを実施することと、(b)NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体に、治療有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形を投与することとを含む、方法。

請求項23

NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Trk融合タンパク質翻訳をもたらす染色体翻訳である、請求項19または22に記載の方法。

請求項24

前記Trk融合タンパク質が、TP53−TrkA、LMNA−TrkA、CD74−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、NFASC−TrkA、BCAN−TrkA、MPRIP−TrkA、TPR−TrkA、RFWD2−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、RABGAP1L−TrkA、C18ORF8−TrkA、RNF213−TrkA、TBC1D22A−TrkA、C20ORF112−TrkA、DNER−TrkA、ARHGEF2−TrkA、CHTOP−TrkA、PPL−TrkA、PLEKHA6−TrkA、PEAR1−TrkA、MRPL24−TrkA、MDM4−TrkA、LRRC71−TrkA、GRIPAP1−TrkA、EPS15−TrkA、DYNC2H1−TrkA、CEL−TrkA、EPHB2−TrkA、TGF−TrkA、NACC2−TrkB、QKI−TrkB、AFAP1−TrkB、PAN3−TrkB、SQSTM1−TrkB、TRIM24−TrkB、VCL−TrkB、AGBL4−TrkB、DAB2IP−TrkB、ETV6−TrkC、BTBD1−TrkC、LYN−TrkC、RBPMS−TrkC、EML4−TrkC、HOMER2−TrkC、TFG−TrkC、FAT1−TrkC、およびTEL−TrkCからなる群より選択される、請求項23に記載の方法。

請求項25

NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の1つまたは複数の点変異である、請求項19または23に記載の方法。

請求項26

前記NTRK遺伝子が、NTRK1遺伝子であり、前記NTRK1遺伝子の前記1つまたは複数の点変異によって、アミノ酸位置:33、336、337、324、420、444、517、538、649、682、683、702、および1879の1つまたは複数において置換を有するTrkAタンパク質の翻訳がもたらされる、請求項25に記載の方法。

請求項27

前記NTRK1遺伝子の前記1つまたは複数の点変異によって、アミノ酸置換:R33W、A336E、A337T、R324Q、R324W、V420M、R444Q、R444W、G517R、G517V、K538A、R649W、R649L、R682S、V683G、R702C、およびC1879Tの1つまたは複数を有するTrkAタンパク質の翻訳がもたらされる、請求項26に記載の方法。

請求項28

(a)濃硫酸を、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニルピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドのEtOH溶液に添加して、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドの硫酸水素塩を形成するステップと、(b)ステップ(a)の溶液にヘプタンを添加して、スラリーを形成するステップと、(c)前記スラリーを濾過して、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩を単離するステップと、(d)前記(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩を、水/2−ブタノンの5:95w/w溶液と混合するステップと、(e)エタノール重量パーセントが約0.5%になるまで、ステップ(d)の混合物撹拌しながら約65〜70℃で加熱して、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形のスラリーを形成するステップと、(f)(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の前記結晶形を、濾過によって単離するステップとを含む、請求項1に記載の結晶形(I−HS)を調製するための方法。

請求項29

(b1)ステップ(a)の溶液に、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩を室温でシード添加し、前記溶液を、スラリーが形成されるまで撹拌するステップをさらに含む、請求項28に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願への相互参照
この出願は、2014年11月16日に出願された米国仮出願第62/080,374号および2015年6月1日に出願された同第62/169,545号(これらの両方は、それらの全体が本明細書に援用される)への優先権を主張する。

0002

背景
1.発明の分野
本開示は、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(式I)および薬学的に許容されるその塩、例えば硫酸水素塩、ならびにTrkファミリータンパク質チロシンキナーゼ阻害を示す上記硫酸水素塩の新規結晶形、それらを含有する医薬組成物、結晶形を作製する方法、ならびに疼痛、炎症、がん、およびある特定の感染性疾患処置における化合物および結晶形の使用に関する。

背景技術

0003

2.関連技術の説明
Trkは、ニューロトロフィンNT)と呼ばれる可溶性増殖因子一群によって活性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Trk受容体ファミリーは、TrkA、TrkBおよびTrkCの3つのメンバーを有する。ニューロトロフィンには、(i)TrkAを活性化する神経増殖因子(NGF)、(ii)TrkBを活性化する脳由来神経栄養因子(BDNF)およびNT−4/5、ならびに(iii)TrkCを活性化するNT3が含まれる。Trkは、ニューロン組織において広く発現し、ニューロン細胞の維持、シグナル伝達および生存関与する(Patapoutian,A.ら、Current Opinion in Neurobiology、2001年、11巻、272〜280頁)。

0004

近年の文献では、Trkの過剰発現、活性化、増幅および/または変異が、神経芽細胞腫(Brodeur,G.M.、Nat.Rev.Cancer 2003年、3巻、203〜216頁)、卵巣がん(Davidson.,B.ら、Clin.Cancer Res.2003年、9巻、2248〜2259頁)、乳がん(Kruettgenら、Brain Pathology 2006年、16巻:304〜310頁)、前立腺がん(Dionneら、Clin.Cancer Res.1998年、4巻(8号):1887〜1898頁)、膵臓がん(Dangら、Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006年、21巻(5号):850〜858頁)、多発性骨髄腫(Huら、Cancer Genetics and Cytogenetics 2007年、178巻:1〜10頁)、星状細胞腫および髄芽腫(Kruettgenら、Brain Pathology 2006年、16巻:304〜310頁)、神経膠腫(Hansenら、Journal of Neurochemistry 2007年、103巻:259〜275頁)、メラノーマ25、甲状腺癌(Brzezianskaら、Neuroendocrinology Letters 2007年、28巻(3号)、221〜229頁)、肺腺癌(Perez−Pineraら、Molecular and Cellular Biochemistry 2007年、295巻(1&2号)、19〜26頁)、大細胞型神経内分泌腫瘍19(Marchettiら、Human Mutation 2008年、29巻(5号)、609〜616頁)、ならびに結腸直腸がん(Bardelli,A.、Science 2003年、300巻、949頁)を含む多くのがんと関連することが示されている。がんの前臨床モデルでは、Trk阻害剤は、腫瘍成長を阻害し、かつ腫瘍転移を停止させるのに有効である。特に、TrkA、TrkB、TrkCおよびTrk/Fcキメラの非選択的な小分子阻害剤は、腫瘍成長を阻害し、かつ腫瘍転移を停止させるのに有効であった25(Nakagawara,A.(2001年)Cancer Letters 169巻:107〜114頁;Meyer,J.ら(2007年)Leukemia、1〜10頁;Pierottia,M.A.およびGreco A.、(2006年)Cancer Letters 232巻:90〜98頁;Eric Adriaenssens,E.ら、Cancer Res(2008年)68巻:(2号)346〜351頁)。したがって、Trkキナーゼファミリーの阻害剤は、がんの処置に実用性があると期待される。

0005

さらに、Trk/ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の数々の前臨床動物モデルにおいて有効であることが実証されている。例えば、拮抗性NGFおよびTrkA抗体(例えば、RN−624)は、炎症性および神経障害性疼痛の動物モデル、ならびにヒト臨床治験において有効であることが示されている(Woolf,C.J.ら(1994年)Neuroscience 62巻、327〜331頁;Zahn,P.K.ら(2004年)J.Pain 5巻、157〜163頁;McMahon,S.B.ら(1995年)Nat.Med.1巻、774〜780頁;Ma,Q.P.およびWoolf,C.J.(1997年)Neuroreport 8巻、807〜810頁;Shelton,D.L.ら(2005年)Pain 116巻、8〜16頁;Delafoy,L.ら(2003年)Pain 105巻、489〜497頁;Lamb,K.ら(2003年)Neurogastroenterol.Motil.15巻、355〜361頁;Jaggar,S.I.ら(1999年)Br.J.Anaesth.83巻、442〜448頁)。さらに、近年の文献では、炎症後後根神経節においてBDNFレベルおよびTrkBシグナル伝達が増大することが示されており(Cho,L.ら、Brain Research 1997年、749巻、358頁)、いくつかの研究では、BDNF/TrkB経路を介してシグナル伝達を低減する抗体が、ニューロン過剰感作および関連疼痛を阻害することが示されている(Chang−Qi,Lら、Molecular Pain 2008年、4巻:27頁)。

0006

腫瘍細胞および腫瘍浸潤マクロファージによって分泌されたNGFは、末梢疼痛線維上に位置するTrkAを直接的に刺激することが示されている。マウスおよびラットの両方における様々な腫瘍モデルを使用して、モノクローナル抗体でNGFを中和すると、モルヒネ最高耐量と類似のまたはそれより高い度合いまで、がん関連疼痛が阻害されることが実証された。さらに、BDNF/TrkB経路の活性化は、炎症性疼痛(Matayoshi,S.、J.Physiol.2005年、569巻:685〜95頁)、神経障害性疼痛(Thompson,S.W.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999年、96巻:7714〜18頁)および外科的疼痛(surgical pain)(Li,C.−Q.ら、Molecular Pain、2008年、4巻(28号)、1〜11頁)を含む様々なタイプの疼痛のモジュレーターとして、数々の研究に関与している。TrkAおよびTrkBキナーゼは、NGFによって駆動される生物学的応答メディエーターとして働くことができるので、TrkAおよび/または他のTrkキナーゼ阻害剤は、慢性疼痛状態の有効な処置を提供することができる。

0007

疼痛状態のための現在の処置レジメンは、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイド(モルヒネなど)には、催吐作用便秘作用、および負の呼吸作用(negative respiratory effect)、ならびに嗜癖の潜在可能性を含むいくつもの欠点がある。また、非ステロイド抗炎症鎮痛薬(NSAID、例えばCOX−1またはCOX−2タイプ)には、重度疼痛の処置において有効性が不十分であることを含む欠点がある。さらに、COX−1阻害剤は、粘膜潰瘍を引き起こすおそれがある。したがって、疼痛、特に慢性疼痛を軽減するための、新しくより有効な処置が継続して必要である。

0008

さらに、ニューロトロフィン/Trk経路の阻害は、炎症性疾患の前臨床モデルの処置において有効であることが示されている。例えば、ニューロトロフィン/Trk経路の阻害は、喘息(Freund−Michel,V;Frossard,N.;Pharmacology & Therapeutics(2008年)、117巻(1号)、52〜76頁)、間質性膀胱炎(Hu Vivian Yら、The Journal of Urology(2005年)、173巻(3号)、1016〜21頁)、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患(Di Mola,F.Fら、Gut(2000年)、46巻(5号)、670〜678頁)ならびにアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患(Dou,Y.−C.ら、Archives of Dermatological Research(2006年)、298巻(1号)、31〜37頁)、湿疹および乾癬(Raychaudhuri,S.P.ら、Journal of Investigative Dermatology(2004年)、122巻(3号)、812〜819頁)を含む炎症性肺疾患の前臨床モデルに関与するとされている。

0009

また、ニューロトロフィン/Trk経路、特にBDNF/TrkBは、多発性硬化症パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患病因に関与するとされている(Sohrabji,Farida;Lewis,Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology(2006年)、27巻(4号)、404〜414頁)。ニューロトロフィン(neutrophin)/Trk経路のモジュレーションは、これらの疾患および関連疾患の処置において実用性を有することができる。

0010

また、TrkA受容体は、ヒト宿主におけるTrypanosoma cruziの寄生生物感染の感染症シャーガス病)における疾患過程にとって非常に重要であると考えられる(de Melo−Jorge,M.ら、Cell Host & Microbe(2007年)、1巻(4号)、251〜261頁)。したがって、TrkAの阻害は、シャーガス病および関連原虫感染症の処置において実用性を有することができる。

0011

Trk阻害剤は、骨粗鬆症関節リウマチ、および骨転移などの骨再構築の調節の不均衡に関係する疾患の処置に使用することもできる。骨転移は、頻繁に見られるがんの合併症であり、進行した乳がんまたは前立腺がん(1)の患者の最大70パーセントに生じ、結腸膀胱子宮直腸甲状腺、または腎臓癌腫の患者のおよそ15〜30パーセントに生じる。骨溶解転移は、重度疼痛、病的骨折、致命的な高カルシウム血症脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群を引き起こすおそれがある。これらの理由により、骨転移は、重篤費用を要するがんの合併症となっている。したがって、増殖骨芽細胞アポトーシス誘導し得る薬剤は、非常に有利となるはずである。TrkAおよびTrkC受容体の発現は、骨折のマウスモデルにおける骨形成領域に観測されている(K.Asaumiら、Bone(2000年)26巻(6号)625〜633頁)。さらに、NGFの局在化が、ほぼすべての骨形成細胞に観測された(K.Asaumiら)。近年、pan−Trk阻害剤は、ヒトhFOB骨芽細胞におけるTrk受容体の3つすべてに結合するニューロトロフィンによって活性化されたチロシンシグナル伝達を阻害することが実証された(J.Pinskiら、(2002年)62巻、986〜989頁)。これらのデータは、がん患者の骨転移などの骨再構築疾患を処置するためにTrk阻害剤を使用する理論的根拠裏付けている。

0012

疼痛またはがんの処置に有用であるとされるTrkキナーゼのいくつかのクラスの小分子阻害剤が、公知である(Expert Opin.Ther.Patents(2009年)19巻(3号))。

0013

国際公開第2006/115452号および同第2006/087538号は、疼痛またはがんの処置に有用となり得るTrkキナーゼ阻害剤であるとされるいくつかのクラスの小分子を記載している。

0014

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物が、公知である。例えば、国際公開第2008/037477号は、3位にアルキルアリールまたは複素環式基担持しているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、PI3Kおよび/またはmTOR脂質キナーゼ阻害剤であると断定されている。

0015

国際公開第2008/058126号は、3位にフェニル基を担持しているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を開示している。これらの化合物は、Pim−キナーゼ阻害剤であると断定されている。

0016

米国特許出願公開第2006/0094699号は、グルココルチコイド受容体アゴニストとの併用治療において使用するための、3位に−C(=O)NH−フェニル、−C(=O)(4−メチルピペリジニル)または−C(=O)NMe(CH2−トリメチルピラゾリル)基を担持しているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物を開示している。

0017

国際公開第2010/033941号、同第2010/048314号、同第2011/006074号、および同第2011/146336号は、Trkファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染性疾患の処置に有用な化合物を開示している。

0018

国際公開第2010/048314号は、実施例14Aで、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドの硫酸水素塩を開示している。国際公開第2010/048314号は、その文書の実施例14Aの方法に従って調製した場合の、本明細書に記載の特定形態の硫酸水素塩を開示していない。特に、国際公開第2010/048314号は、下記の結晶形(I−HS)を開示していない。

0019

本開示に参照されている科学論文、特許公開および出願等を含むすべての文書は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

0020

国際公開第2006/115452号
国際公開第2006/087538号
国際公開第2008/037477号
国際公開第2008/058126号
米国特許出願公開第2006/0094699号明細書
国際公開第2010/033941号
国際公開第2010/048314号
国際公開第2011/006074号
国際公開第2011/146336号

先行技術

0021

Patapoutian,A.ら、Current Opinion in Neurobiology、2001年、11巻、272〜280頁
Brodeur,G.M.、Nat.Rev.Cancer 2003年、3巻、203〜216頁
Davidson.,B.ら、Clin.Cancer Res.2003年、9巻、2248〜2259頁
Kruettgenら、Brain Pathology 2006年、16巻:304〜310頁
Dionneら、Clin.Cancer Res.1998年、4巻(8号):1887〜1898頁
Dangら、Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006年、21巻(5号):850〜858頁
Huら、Cancer Genetics and Cytogenetics 2007年、178巻:1〜10頁
Kruettgenら、Brain Pathology 2006年、16巻:304〜310頁
Hansenら、Journal of Neurochemistry 2007年、103巻:259〜275頁
Brzezianskaら、Neuroendocrinology Letters 2007年、28巻(3号)、221〜229頁
Perez−Pineraら、Molecular and Cellular Biochemistry 2007年、295巻(1&2号)、19〜26頁
Marchettiら、Human Mutation 2008年、29巻(5号)、609〜616頁
Bardelli,A.、Science 2003年、300巻、949頁
Nakagawara,A.(2001年)Cancer Letters 169巻:107〜114頁
Meyer,J.ら(2007年)Leukemia、1〜10頁
Pierottia,M.A.およびGreco A.、(2006年)Cancer Letters 232巻:90〜98頁
Eric Adriaenssens,E.ら、Cancer Res(2008年)68巻:(2号)346〜351頁
Woolf,C.J.ら(1994年)Neuroscience 62巻、327〜331頁
Zahn,P.K.ら(2004年)J.Pain 5巻、157〜163頁
McMahon,S.B.ら(1995年)Nat.Med.1巻、774〜780頁
Ma,Q.P.およびWoolf,C.J.(1997年)Neuroreport 8巻、807〜810頁
Shelton,D.L.ら(2005年)Pain 116巻、8〜16頁
Delafoy,L.ら(2003年)Pain 105巻、489〜497頁
Lamb,K.ら(2003年)Neurogastroenterol.Motil.15巻、355〜361頁
Jaggar,S.I.ら(1999年)Br.J.Anaesth.83巻、442〜448頁
Cho,L.ら、Brain Research 1997年、749巻、358頁
Chang−Qi,Lら、Molecular Pain 2008年、4巻:27頁
Matayoshi,S.、J.Physiol.2005年、569巻:685〜95頁
Thompson,S.W.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999年、96巻:7714〜18頁
Li,C.−Q.ら、Molecular Pain、2008年、4巻(28号)、1〜11頁
Freund−Michel,V;Frossard,N.;Pharmacology & Therapeutics(2008年)、117巻(1号)、52〜76頁
Hu Vivian Yら、The Journal of Urology(2005年)、173巻(3号)、1016〜21頁
Di Mola,F.Fら、Gut(2000年)、46巻(5号)、670〜678頁
Dou,Y.−C.ら、Archives of Dermatological Research(2006年)、298巻(1号)、31〜37頁
Raychaudhuri,S.P.ら、Journal of Investigative Dermatology(2004年)、122巻(3号)、812〜819頁
Sohrabji,Farida;Lewis,Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology(2006年)、27巻(4号)、404〜414頁
de Melo−Jorge,M.ら、Cell Host & Microbe(2007年)、1巻(4号)、251〜261頁
K.Asaumiら、Bone(2000年)26巻(6号)625〜633頁
Expert Opin.Ther.Patents(2009年)19巻(3号)

課題を解決するための手段

0022

本開示は、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(式I)および薬学的に許容されるその塩、例えば硫酸水素塩、ならびにTrkファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示す上記硫酸水素塩の新規な結晶形、それらを含有する医薬組成物、結晶形を作製する方法、ならびに疼痛、炎症、がん、およびある特定の感染性疾患の処置における化合物および結晶形の使用に関する。

0023

本明細書では、式I:



の化合物の新規な結晶形が提供され、これは、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミドとしても公知である。特に、新規な結晶形は、以下、結晶形(I−HS)およびLOXO−101と呼ばれる、安定な多形形態の式Iの化合物の硫酸水素塩を含み、例えばそのX線回折パターンによって特徴付けることができ、結晶形(I−HS)は、式:



を有する。

0024

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、および38.5±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。

0025

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、図29に実質的に示されているXRPDパターンを有する。

0026

一部の実施形態では、結晶形は、示差走査熱量測定によって測定して、約193〜約205℃の最大値への開始(onset)を示す。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、示差走査熱量測定によって測定して、約2.415mWの融解熱を示す。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、図26に実質的に示されているDSCサーモグラムを有する。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、非吸湿性である。

0027

一部の実施形態は、薬学的に許容される担体および結晶形(I−HS)を含む医薬組成物を含む。一部の実施形態は、結晶形(I−HS)および薬学的に許容される担体を混合することによって作製された医薬組成物を含む。一部の実施形態は、結晶形(I−HS)および薬学的に許容される担体を混合することを含む、医薬組成物を作製する方法を含む。

0028

本開示はまた、がん、疼痛、炎症、およびある特定の感染性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の結晶形(I−HS)を、それを必要とする被験体投与することを含む方法に関する。一部の実施形態は、それを必要とする被験体のがん、疼痛、炎症、およびある特定の感染性疾患を処置するための医薬の調製における結晶形(I−HS)の使用を含む。

0029

また本明細書では、それを必要とする被験体のTrkキナーゼによって媒介されるがんを処置する方法であって、治療有効量の結晶形(I−HS)を被験体に投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、がんは、Trk、TrkB、またはTrkAおよびTrkBによって媒介される。一部の実施形態では、患者は、Trk関連がんを有すると診断または同定されている。

0030

さらに本明細書では、それを必要とする被験体のがんを処置するための方法であって、(a)がんが、Trkキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の1つまたは複数と関連するかどうかを決定することと、(b)がんが、Trkキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の1つまたは複数と関連することが決定される場合、治療有効量の結晶形(I−HS)を、被験体に投与することとを含む方法が提供される。一部の実施形態では、それを必要とする被験体のがんを処置するための方法であって、(a)がんが、Trkキナーゼによって媒介されるかどうかを決定することと、(b)がんが、Trkキナーゼによって媒介されることが決定される場合、治療有効量の結晶形(I−HS)を被験体に投与することとを含む方法が提供される。また本明細書では、被験体を処置する方法であって、(a)被験体が、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために、被験体から得られた試料アッセイを実施することと、(b)NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体に、治療有効量の結晶形(I−HS)を投与することとを含む方法が提供される。

0031

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全は、Trk融合タンパク質翻訳をもたらす染色体翻訳である。例えば、Trk融合タンパク質は、TP53−TrkA、LMNA−TrkA、CD74−TrkA、TFG−TrkA、TPM3−TrkA、NFASC−TrkA、BCAN−TrkA、MPRIP−TrkA、TPR−TrkA、RFWD2−TrkA、IRF2BP2−TrkA、SQSTM1−TrkA、SSBP2−TrkA、RABGAP1L−TrkA、C18ORF8−TrkA、RNF213−TrkA、TBC1D22A−TrkA、C20ORF112−TrkA、DNER−TrkA、ARHGEF2−TrkA、CHTOP−TrkA、PPL−TrkA、PLEKHA6−TrkA、PEAR1−TrkA、MRPL24−TrkA、MDM4−TrkA、LRRC71−TrkA、GRIPAP1−TrkA、EPS15−TrkA、DYNC2H1−TrkA、CEL−TrkA、EPHB2−TrkA、TGF−TrkA、NACC2−TrkB、QKI−TrkB、AFAP1−TrkB、PAN3−TrkB、SQSTM1−TrkB、TRIM24−TrkB、VCL−TrkB、AGBL4−TrkB、DAB2IP−TrkB、ETV6−TrkC、BTBD1−TrkC、LYN−TrkC、RBPMS−TrkC、EML4−TrkC、HOMER2−TrkC、TFG−TrkC、FAT1−TrkC、およびTEL−TrkCからなる群より選択される。

0032

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性の調節不全(dyregulation)は、遺伝子の1つまたは複数の点変異である。例えば、NTRK遺伝子は、NTRK1遺伝子であり、NTRK1遺伝子の1つまたは複数の点変異によって、アミノ酸位置:33、336、337、324、420、444、517、538、649、682、683、702、および1879の1つまたは複数において置換を有するTrkAタンパク質の翻訳がもたらされる。一部の実施形態では、NTRK1遺伝子の1つまたは複数の点変異によって、アミノ酸置換:R33W、A336E、A337T、R324Q、R324W、V420M、R444Q、R444W、G517R、G517V、K538A、R649W、R649L、R682S、V683G、R702C、およびC1879Tの1つまたは複数を有するTrkAタンパク質の翻訳がもたらされる。

0033

この概要および以下の詳細な説明に記載の特徴および利点は、包括的なものではない。当業者には、多くの追加の特徴および利点が、本明細書の図、明細書および特許請求の範囲を考慮して明らかとなろう。

図面の簡単な説明

0034

図1は、一実施形態による、実施例2に従って調製された結晶形(I−HS)のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。

0035

図2は、一実施形態による、実施例2に従って調製された結晶形(I−HS)の同時熱重量/示差熱分析器(TG/DTA)プロファイルを示す。

0036

図3は、一実施形態による、実施例2に従って調製された結晶形(I−HS)の示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示す。

0037

図4Aおよび4Bは、一部の実施形態による、実施例2に従って調製された結晶形(I−HS)の(A)非偏光および(B)偏光の下での偏光顕微鏡(PLM)画像を示す。

0038

図5は、一実施形態による、実施例2に従って調製された結晶形(I−HS)の動的蒸気吸着(DVS)等温線プロファイルを示す。

0039

図6は、一実施形態による、実施例2に従って調製された結晶形(I−HS)の赤外(IR)分光法プロファイルを示す。

0040

図7は、一実施形態による、式Iの化合物の非晶質遊離塩基形態のXRPDパターンを示す。

0041

図8は、MPRIP−NTRK1融合タンパク質を有するCUTO−3F肺腺癌細胞の増殖の、結晶形(I−HS)を使用する用量依存的阻害を示すグラフである。

0042

図9は、TPM3−NTRK1融合タンパク質を有するKM12結腸直腸がん細胞の増殖の、結晶形(I−HS)を使用する用量依存的阻害を示すグラフである。

0043

図10は、ETV6−NTRK3融合タンパク質を有するMO−91急性骨髄性白血病細胞の増殖の、結晶形(I−HS)を使用する用量依存的阻害を示すグラフである。

0044

図11は、結晶形(I−HS)が、CUTO−3F細胞におけるMPRIP−TRKAキナーゼ、ERK1/2、およびKM12細胞におけるAKT活性の活性化を阻害することを示す免疫ブロットである。細胞を、指示用量の結晶形(I−HS)で2時間処理した。

0045

図12は、結晶形(I−HS)が、KM12細胞のTPM3−TRKAキナーゼおよび下流ERK1/2およびAKT活性の活性化を阻害することを示す免疫ブロットである。細胞を、指示用量の結晶形(I−HS)で2時間処理した。

0046

図13は、結晶形(I−HS)が、MO−91細胞のTEL−TRKCキナーゼおよびERK1/2およびAKT活性を阻害することを示す免疫ブロットである。細胞を、指示用量の結晶形(I−HS)で2時間処理した。

0047

図14は、患者の腫瘍試料において同定されたLMNA−NTRK1遺伝子融合の模式図である。LMNA(NM_170707)の最初の2つのエクソンとNTRK1(NM_002529)のエクソン11〜17の連結。

0048

図15は、NTRK1 break−apart FISHアッセイの蛍光顕微鏡写真である。この写真は、対になった緑色(5’NTRK1)および赤色(3’NTRK1)シグナルの両方が、正常遺伝子(黄色矢印)に対応し、腫瘍核(DAPIで青色に染色されている)において観測された孤立赤色シグナル(赤色矢印)が、NTRK1遺伝子融合をもたらす染色体欠失を示すことを示している。

0049

図16は、LMNA(5’)およびNTRK1(3’)プライマーを使用するRTPCR生成物のDNAシークエンシングクロマトグラフであり、LMNAのエクソン2とNTRK1のエクソン11の間の融合区切り点を示す。

0050

図17は、TRK−SHC1近接ライゲーションアッセイ(PLA)の模式図である。この図は、腫瘍細胞において近接する(<40nM)TRKおよびSHC1タンパク質が検出されることを実証している。使用したTRK抗体(ウサギ)は、TRKA(NTRK1によってコードされる)、TRKB(NTRK2)、またはTRKC(NTRK3)タンパク質のc末端を検出することができる。SHC1は、SHC1抗体(マウス)によって検出される。種に特異的な二次抗体と、共有結合によって付着している相補的ヌクレオチド配列が結合すると、in situPCR反応によってDNAが産生され、そのDNAは、蛍光in situハイブリダイゼーションによって検出され、本方法では赤い点として可視化され得る。アッセイは、TRK受容体ファミリーメンバー(TRKA/B/C)の活性化機序野生型の遺伝子融合、変異、または自己分泌パラ分泌活性化)に関わらず、活性化TRKを検出する能力を有する。

0051

図18は、TRK−SHC1のPLAを検証するデータ一式である。(A)MPRIP−NTRK1遺伝子融合を有する肺腺癌ステージIVの患者由来悪性胸水貯留由来するCUTO−3細胞株に、非標的化対照(NTC)siRNA、NTRK1指向性siRNAをトランスフェクトし、または未処理とし(対照)、TRKAタンパク質の発現についてアッセイした。ウエスタンブロット分析は、TRKAタンパク質レベルが顕著に低下したことを実証しており、見かけの分子量が170kDで移動するMPRIP−TRKA融合タンパク質に相当する。TRK−SHC1のPLAを、(A)と同様に処理した細胞で実施すると、siRNA対照(B)では強い陽性シグナルがあり、NTRK1 siRNA(C)では比例して低下することが実証された。CUTO−3細胞を、DMSO(D)または濃度100nMの結晶形(I−HS)(E)で2時間処理すると、対照と比較して、結晶形(I−HS)で処理した試料ではTRKA−SHC1複合体の崩壊が実証された。CULC001は、CUTO−3細胞株と同じ腫瘍に由来する患者由来の腫瘍異種移植片(PDX)であり、MPRIP−NTRK1遺伝子融合を有している(示さず)。CULC002は、公知の駆動因子を有していない(ALK、ROS1、EGFR、KRAS、およびBRAF陰性)NSCLC患者由来のPDXであり、NTRK1 break−apart FISHではNTRK1遺伝子融合に対して陰性である(示さず)。TRKのPLA分析は、CULC001(F)腫瘍核では強いシグナルがあるが、CULC002(G)腫瘍核ではシグナルがないことを実証している。パネル(H)および(I)は、CULC001 PDX由来の神経束を示している。TRKA、TRKB、またはTRKC受容体ファミリーは、神経組織に発現し、他の点では陰性であるこのCULC002腫瘍試料にとって内部陽性対照として働くので、TRK−SHC1のPLAは、CULC002腫瘍試料のこの領域においてのみ陽性であり、TRKA、TRKB、またはTRKC受容体における自己分泌シグナル伝達を示唆している。

0052

図19は、TRK SHC1近接ライゲーションアッセイおよび対照の画像である。(A)TRK−SHC1近接ライゲーションアッセイは、腫瘍核において強いシグナル伝達があるが、壁が厚い血管ではシグナル伝達が弱いことを実証している。核を、DAPI(青色)で染色し、赤色シグナルは、TRKA−SHC1タンパク質複合体を示す陽性PLAを表す。血管は、部分楕円白色点線)内に示されている。(B)隣接する腫瘍組織切片は、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色されており、これは壁が厚い血管(白色点線によって示されている部分楕円内)および隣接腫瘍核を示している。

0053

図20は、ALK+腫瘍試料におけるTRKおよびALKのPLAを示す一組の画像である。ALK+患者(剖検試料)由来のFFPE腫瘍試料を、TRK−SHC1のPLA(A)を使用してアッセイすると、シグナルが存在しないことが実証され、またはALK−GRB2のPLA(B)を使用してアッセイすると、強いALKシグナル伝達が示された。

0054

図21は、未分化肉腫を有する被験体から得た、一組の3つのコンピューター断層撮影画像である。CT画像は、術前化学療法および原発腫瘍切除の後に得た画像(矢印は、18mmの右肺小結節の存在を示している)(A)、研究で結晶形(I−HS)を投与する直前ベースライン画像(B)、および結晶形(I−HS)を1サイクル(28日)投与した後の画像(C)である。患者は、肺だけに転移性疾患を有していることが観測され、したがって、CTスキャン画像は、胸腔焦点を合わせた軸位(上)および状断(下)画像を示す。画像は、初期に疾患が急速進行し(A〜B、13週間の間隔)、その後、数々の肺転移のサイズ縮小および/または消散と共に顕著な腫瘍応答があった(B〜C、4週間の間隔)ことを実証している。

0055

図22は、結晶形(I−HS)で処置した未分化肉腫を有する患者の経時的な血清CA125レベルを示すグラフである。血清CA125レベルは、この患者において上昇することが見出されており、その後、活性の潜在的指標として追跡した。血清CA125を、投与前ベースライン(−8日目)、および投与を開始した−3日目から56日目の示した時点に採血すると、この腫瘍マーカー時間依存的低下が実証された。赤色点線は、この実験室試験の正常上限(35U/mL)を示す。

0056

図23は、SLC34A2−ROS1融合タンパク質を有するHCC78細胞の増殖の、結晶形(I−HS)を使用する用量依存的阻害を示すグラフである。

0057

図24は、AM(HS)1のサーモグラフィーデータを示すグラフである。グラフの上の線は、化合物の熱重量分析(TGA)のプロットであり、下の線は、示差走査熱量測定(DSC)のプロットである。

0058

図25は、AM(HS)2のサーモグラフィーデータを示すグラフである。グラフの上の線は、化合物の熱重量分析(TGA)のプロットであり、下の線は、示差走査熱量測定(DSC)のプロットである。

0059

図26は、結晶形(I−HS)のサーモグラフィーデータを示すグラフである。グラフの上の線は、化合物の熱重量分析(TGA)のプロットであり、下の線は、示差走査熱量測定(DSC)のプロットである。

0060

図27は、AM(HS)1、AM(HS)2、および結晶形(I−HS)のX線粉末回折(XRPD)パターンのオーバーレイを示す。AM(HS)1およびAM(HS)2は、図のより低い部分にある太い線であり、結晶形(I−HS)は、シャープなピークを示している。

0061

図28は、AM(HS)1およびAM(HS)2のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。

0062

図29は、結晶形(I−HS)のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。

0063

図30は、倍率20倍の偏光顕微鏡下での、AM(HS)1の試料の画像である。

0064

図31は、倍率20倍の偏光顕微鏡下での、AM(HS)2の試料の画像である。

0065

図32は、倍率20倍の偏光顕微鏡下での、結晶形(I−HS)の試料の画像である。

0066

図33は、動的蒸気吸着(DVS)を使用するAM(HS)1の吸湿性プロットである。

0067

図34は、DVS前(上の線)およびDVS後(下の線)のAM(HS)1のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。

0068

図35は、動的蒸気吸着(DVS)を使用するAM(HS)2の吸湿性プロットである。

0069

図36は、DVS前(上の線)およびDVS後(下の線)のAM(HS)2のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。

0070

図37は、動的蒸気吸着(DVS)を使用する結晶形(I−HS)の吸湿性プロットである。

0071

図38は、DVS前(上の線)およびDVS後(下の線)の結晶形(I−HS)のX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。

0072

図39は、結晶形(I−HS)またはAM(HS)2を組み込んだ様々な直接圧縮ブレンド圧縮物200mgに関する、引張り強さ対圧縮圧のプロットである。プロットでは、(1)は、AM(HS)2と2:1のMCC:ラクトースのブレンドであり、(2)は、結晶形(I−HS)と2:1のMCC:ラクトースのブレンドであり、(3)は、AM(HS)2と1:1のMCC:デンプンのブレンドであり、(4)は、結晶形(I−HS)と1:1のMCC:デンプンのブレンドである。

0073

図40は、T0(下の線)および40℃/75%RHで5週間後(上の線)におけるAM(HS)1のDSCサーモグラフのオーバーレイである。

0074

図41は、T0(下の線)および40℃/75%RHで5週間後(上の線)における結晶形(I−HS)のDSCサーモグラフのオーバーレイである。

0075

図42は、T0(太い線)および40℃/75%RHで5週間後(シャープなピーク)におけるAM(HS)1のX線粉末回折(XRPD)パターンのオーバーレイを示す。

0076

図43は、T0(下)および40℃/75%RHで5週間後(上)における結晶形(I−HS)のX線粉末回折(XRPD)パターンのオーバーレイを示す。

0077

図44は、40℃/75%RHで5週間後における結晶形(I−HS)(下)およびAM(HS)1(上)のX線粉末回折(XRPD)パターンのオーバーレイを示す。

0078

図45は、マウスへの異種移植片植込み後ビヒクル三角)で処置した、または1日用量60mg/kgの結晶形(I−HS)(丸)もしくは200mg/kgの結晶形(I−HS)(四角)を経口投与したマウスの肺腺癌CUTO−3F細胞株(CUTO−3.29)に由来する異種移植(xenograph)(ヒト)腫瘍の経時的な体積変化百分率を示すグラフである。

0079

図46は、マウスへの異種移植片の植込み後、ビヒクル(三角)で処置した、または1日用量60mg/kgの結晶形(I−HS)(丸)もしくは200mg/kgの結晶形(I−HS)(四角)を経口投与したマウスの結腸直腸がんKM12細胞株に由来する異種移植(ヒト)腫瘍の経時的な体積変化百分率を示すグラフである。

0080

図47は、マウスへの異種移植片の植込み後、ビヒクル(三角)で処置した、または1日用量60mg/kgの結晶形(I−HS)(丸)もしくは200mg/kgの結晶形(I−HS)(四角)を経口投与したマウスの急性骨髄性白血病MO−91細胞株に由来する異種移植(ヒト)腫瘍の経時的な体積変化百分率を示すグラフである。

0081

図は、単に例示目的で本発明の様々な実施形態を示す。当業者は、本明細書に例示の構造および方法の代替実施形態が、本明細書に記載の本発明の原理から逸脱することなく用いることができることを、以下の議論から容易に認識されよう。

0082

詳細な説明
本開示は、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(式I)および薬学的に許容されるその塩、例えば硫酸水素塩、ならびにさらにはTrkファミリータンパク質チロシンキナーゼを阻害する上記硫酸水素塩の新規な結晶形、それらを含有する医薬組成物、ならびに結晶形を作製する方法に関する。

0083

本明細書では、式I:



の化合物の新規な結晶形が提供される。
特に、新規な結晶形は、以下、結晶形(I−HS)と呼ばれる安定な多形形態の式Iの化合物の硫酸水素塩を含み、例えばそのX線回折パターンによって特徴付けることができる。

0084

図1に示されている通り、一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、そのX線粉末回折パターン(XRPD)によって特徴付けることができる。XRPDは、Siemens製のCuKα1、0.1540562nm長の高精度焦点封止管供給源を備えたD5000X線回折計で、試料を3〜40°2シータでステップサイズ0.0200°2シータおよび1ステップあたり1秒の時間により走査することによって行った。有効な走査速度は、機器電圧40kVおよび電流設定40mAで0.0200°/秒であった。試料を、反射モードでサイズ2mmの発散スリットを使用して、以下の実験条件で分析した。

0085

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表1に列挙されている通り、少なくとも20個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有する。

0086

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表2に列挙されている通り、少なくとも8個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有しており、このパターンは、約15%またはそれ超の相対的強度を有するピークを含む。

0087

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表3に列挙されている通り、少なくとも5個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有しており、このパターンは、約25%またはそれ超の相対的強度を有するピークを含む。

0088

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表4に列挙されている通り、少なくとも4個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有しており、このパターンは、約30%またはそれ超の相対的強度を有するピークを含む。

0089

ある特定の実施形態では、結晶形(I−HS)は、図1に示されているものと実質的に同じXRPDパターンであるXRPDパターンを有する。

0090

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約18.4、20.6、23.0、および24.0のXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約10.6、18.4、20.6、23.0、および24.0におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約10.6、18.4、19.1、20.2、20.6、21.5、23.0、および24.0におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約10.6、15.3、16.4、18.4、19.1、19.8、20.2、20.6、21.5、22.0、23.0、24.0、24.4、25.6、26.5、27.5、28.2、28.6、30.8、および38.5におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。

0091

ある特定の実施形態では、結晶形(I−HS)は、図29に示されているものと実質的に同じXRPDパターンであるXRPDパターンを有する。

0092

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表1に列挙されている通り、少なくとも20個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有している。

0093

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表6に列挙されている通り、少なくとも8個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有しており、このパターンは、約15%またはそれ超の相対的強度を有するピークを含む。

0094

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表7に列挙されている通り、少なくとも5個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有しており、このパターンは、約25%またはそれ超の相対的強度を有するピークを含む。

0095

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、表8に列挙されている通り、少なくとも4個の特徴的なピーク(2θ度±0.3)を有するXRPDパターンを有しており、このパターンは、約30%またはそれ超の相対的強度を有するピークを含む。

0096

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約18.5、20.7、23.2、および24.1におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約10.8、18.5、20.7、23.2、および24.1におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約10.8、18.5、19.2、20.3、20.7、21.6、23.2、および24.1におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、約10.8、15.4、16.5、18.5、19.2、19.9、20.3、20.7、21.6、22.2、23.2、24.1、24.5、25.7、26.5、27.6、28.3、28.7、30.9、および38.6におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。

0097

一部の実施形態では、図1および29に提示されているXRPDパターンを考慮すると、結晶形(feorm)(I−HS)は、表9に示されているXRPDピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。

0098

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)を有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2、および24.0±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)によって特徴付けられる。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2、24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2、および38.5±0.2におけるXRPD回折ピーク(2θ度)によって特徴付けられる。

0099

結晶形(I−HS)のX線粉末回折パターンの2シータ値は、機器ごとに、また試料調製の変動およびバッチ間の変動に応じてわずかに変わる場合があり、したがって、引用された値は、絶対的なものと解釈されるべきではないことが理解されよう。ピークの相対的強度は、配向効果に応じて変わり得るので、本明細書に含まれるXRPDトレースに示されている強度は例示的であり、絶対比較で使用されるものではないことも理解されよう。したがって、「図1または図29に示されているものと実質的に同じXRPDパターン」というは、比較目的で、図1または図29に示されているピークの少なくとも90%が存在することを意味すると理解されたい。相対的ピーク位置は、図1または図29に示されているピーク位置から±0.3度変わり得ることを理解されたい。比較目的で、図1および図29に示されているものから、いくらかピーク強度の変動が許容されることをさらに理解されたい。

0100

図2は、一実施形態による結晶形(I−HS)の同時熱重量/示差熱分析器(TG/DTA)プロファイルを示す。分析のために、結晶形(I−HS)約5mgを量して開口アルミニウム鍋に入れ、同時熱重量/示差熱分析器(TG/DTA)にロードし、室温で保持した。次に、試料を、10℃/分の速度で25℃から300℃まで加熱し、その間の試料重量の変化を、任意の示差熱事象と共に記録した。窒素を、パージガスとして流量100cm3/分で使用した。結晶形(I−HS)のTG/DATプロファイルは、27.4℃〜182.4℃で0.8%の初期重量減少を示し、その後182.4℃〜225.0℃でTG曲線の4.9%の重量減少を示したが、これはDTA曲線吸熱としても示されている。これらの重量減少は、材料の分解であり得る。

0101

図3は、一実施形態による結晶形(I−HS)の示差走査熱量測定(DSC)プロファイルを示す。試料のDSC分析を、Seiko DSC6200示差走査熱量計冷却器を備えている)を使用して実施した。結晶形(I−HS)約5mgを秤量してアルミニウムDSCに入れ、穿孔されたアルミニウムの蓋で密封せずに封止した。次に、試料鍋をSeiko DSC6200(冷却器を備えている)にロードし、冷却し、25℃で保持した。安定な熱流応答が得られたら、試料および参照を、走査速度10℃/分で270℃まで加熱すると同時に、生じた熱流応答をモニターした。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、図3に実質的に示されているDSCサーモグラムを有する。本明細書で使用される「図3に実質的に示されている」とは、図3に示されている吸熱事象の温度が、約±5℃変わり得ることを意味する。

0102

図3に示されている通り、結晶形(I−HS)のDSCサーモグラムは、122.9℃〜152.8℃のベースラインの小さい吸熱変化を示し、その後、融解開始温度190.8℃、ピーク融解温度197.9℃および融解熱2.415mWの結晶形(I−HS)の融解に相当するシャープな吸熱を示す。融解吸熱後の遷移は、融解結晶形(I−HS)の分解によって引き起こされ得る。

0103

図4Aおよび4Bは、一部の実施形態による結晶形(I−HS)の、(A)非偏光および(B)偏光の下での偏光顕微鏡(PLM)画像を示す。結晶化度複屈折)の存在を、Moticカメラおよび画像取込みソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50偏光顕微鏡を使用して決定した。すべての画像を、20倍対物レンズを使用して記録した。結晶形(I−HS)は、偏光の下で調査すると、明確な形態または凝集体を示すことなく複屈折を示す。

0104

図5は、一実施形態による結晶形(I−HS)の動的蒸気吸着(DVS)等温線プロファイルを示す。DVS測定のために、結晶形(I−HS)試料を、湿度条件を変えることによってサイクルに付して、その吸湿性を決定した。試料を、表面測定ステムDVS−1の動的蒸気吸着システムを使用して分析した。結晶形(I−HS)約10mgを、メッシュ蒸気吸着平衡鍋(mesh vapor sorption balance pan)に入れ、表面測定システムの一部としての動的蒸気吸着天秤にロードした。データを1分間隔で収集した。窒素をキャリアガスとして使用した。試料採取した結晶形(I−HS)を、10%増分で20%〜90%相対湿度(RH)の傾斜プロファイルに付し、安定な重量が達成されるまで(99.5%でステップ完了)、各ステップで試料を維持した。吸着サイクルの完了後、試料を、0%RHまで乾燥させ、最後に20%RHの出発点に戻したことを除いて、同じ手順を使用して乾燥させた。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットして、試料の吸湿性質の決定を可能にした。

0105

図5に示されている通り、結晶形(I−HS)は、非吸湿性であるように見える。約1.7%の小さい質量増大が、吸着サイクル中、0%〜90%RHで観測された。さらに、非常に小さいヒステリシスが、吸着サイクルと脱着サイクルの間で観測された。DVS分析後の結晶形(I−HS)のXRPDパターン(示さず)は、図1または図29に示されているそのDVS前のXRPDパターンに類似しているが、このことは、結晶形(I−HS)の変化がDVS中に生じなかったことを示している。

0106

図6は、一実施形態による式Iの化合物の結晶形(I−HS)の赤外(IR)分光法プロファイルを示す。IR分光法を、Bruker ALPHAP分光計で行った。十分な結晶形(I−HS)材料を、分光計プレートの中心上に置き、透過率スペクトルを、4cm−1の分割、16回の走査のバックグラウンド走査時間、16回の走査の試料走査時間を使用し、4000cm−1〜400cm−1のデータを収集して得た。観測された結晶形(I−HS)のIRスペクトルを、図6に示す。

0107

結晶形(I−HS)は、驚くべきことに、(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩の非晶質形(AM(HS))よりも優れたいくつかの特性を有する。例えば、結晶形(I−HS)は、その製造可能性および商品の生成に寄与する特性を有する。実施例8に示されている通り、結晶形(I−HS)は、Carr指数およびHausner指数によって証明されている通り、非晶質API(AM(HS))と比較してより良好な流動特性を有する。例えば、結晶形(I−HS)は、20%超のCarr指数値を有する。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、1.35未満のHausner比(例えば、約1.26〜約1.34の値)を示す。流動特性の差異によって、固体経口剤形の開発が、結晶性APIよりも非晶質APIの方が困難になるおそれがある。

0108

結晶形(I−HS)はまた、LDPバッグ内、40℃/75%RHで5週間実施した加速定性研究において、より良好な安定性を証明した。AM(HS)も結晶形(I−HS)も、研究過程化学的不純物レベルの著しい変化を示さなかったが、研究では、結晶形(I−HS)が安定な物理化学的特性を有することが実際に明らかになった。他方では、非晶質APIは、XRPD、DSC、TGA、KFおよび偏光顕微鏡によれば、結晶形(I−HS)に実質的に類似した結晶形に変換した。さらに非晶質APIは、安定性試験過程において凝集粉末に変化し、流動特性が低下した。保存時に、非晶質粉末(power)から流動が低減された結晶性材料および/または凝集粉末への変化を含むこのような変化が化合物の物理的特性に生じると、非晶質化合物に基づいて、患者に使用するための固体経口剤形を製造することは、ほぼ不可能となるはずである。しかし、結晶形(I−HS)で観測された特性は、安定な物理的構造および化学的構造の両方を有することを含めて、商品にとって望ましい特性と一致している。

0109

結晶形(I−HS)は、前述の通り非吸湿性である。本明細書で使用される「非吸湿性」は、25℃および80%RHで24〜48時間後に重量増加が2%未満の化合物を指す(例えば、実施例10参照)。しかしAM(HS)化合物は、湿度曝露されると潮解することが見出された。この傾向を考慮すると、AM(HS)化合物を使用するには、この形態変化が生じるのを防止するために、保存および製造中に著しい取扱い上の注意が必要となり得るが、結晶形(I−HS)では、APIの製造中にこのような注意は必要ない。この湿度に対する安定性は、結晶形(I−HS)を使用して調製した任意の固体経口投与生成物にも引き継がれると予測され得る。

0110

最後に、結晶形(I−HS)は、非晶質APIと比較して著しく改善された不純物プロファイルをもたらす。不純物プロファイルを制御する能力は、患者の安全性、繰り返し可能な製造方法の開発にとって重要であり、ヒトにおける使用前に規制機関による要件を満たすのに重要である。

0111

本明細書で提供される(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド(式I)および薬学的に許容されるその塩、例えば硫酸水素塩、ならびにさらには硫酸水素塩のさらなる新規な結晶形(結晶形(I−HS))を含む化合物は、Trkファミリータンパク質チロシンキナーゼの阻害を示し、この化合物、硫酸水素塩、およびその結晶形は、疼痛、炎症、がん、およびある特定の感染性疾患の処置に使用することができる。

0112

一部の実施形態は、TrkA、TrkBおよび/またはTrkCキナーゼを阻害することによって処置することができる障害および疾患、例えばTrkA、TrkBおよび/またはTrkC媒介性状態、例えばTrk関連がんを含む本明細書に記載の1つまたは複数の状態を処置するための、結晶形(I−HS)の使用を含む。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、慢性疼痛および急性疼痛を含む疼痛の処置にも有用となり得る。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外科的疼痛、ならびにがん、外科手術および骨折と関連する疼痛を含む複数のタイプの疼痛の処置に有用となり得る。さらに、結晶形(I−HS)は、炎症、活性な慢性神経変性疾患、およびある特定の感染性疾患の処置に有用となり得る。本開示はさらに、結晶形(I−HS)を含む医薬組成物を対象とする。一部の実施形態では、医薬組成物は、結晶形(I−HS)および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。

0113

TrkA、TrkBおよび/またはTrkC阻害剤として作用する結晶形(I−HS)の能力は、参照によって本明細書に組み込まれる2013年8月20日発行の米国特許第8,513,263号に開示の実施例AおよびBに記載のアッセイによって実証され得る。

0114

一部の実施形態では、本明細書において、TRK関連がんと診断された患者を処置するための方法であって、患者に治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む方法が提供される。ニューロトロフィン受容体のTrkファミリー、TrkA、TrkBおよびTrkC(それぞれNTRK1、NTRK2、およびNTRK3遺伝子によってコードされる)、ならびにそれらのニューロトロフィンリガンドは、ニューロンの成長分化および生存を調節する。NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全、例えばNTRKキナーゼドメインを伴う転座、TRKリガンド結合部位を伴う変異、NTRK遺伝子の増幅、TrkmRNAスプライスバリアント、およびTrk自己分泌/パラ分泌シグナル伝達は、多様な腫瘍型において記載されており、腫瘍発生に寄与するおそれがある。近年、NTRK1融合は、肺腺がんの患者のサブセットにおいて記載された2。構成的に活性なTrkA、TrkB、およびTrkC融合タンパク質の生成をもたらすNTRK1、NTRK2、およびNTRK3の転座は、発癌性であり、肺腺癌、甲状腺、頭部および頸部がん、膠芽腫等を含む多種多様な腫瘍型によく見られる。

0115

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、野生型TrkA、TrkB、またはTrkCの過剰発現(例えば、自己分泌活性化をもたらす)が含まれる。一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、NTRK1、NTRK2、またはNTKR3遺伝子、またはそれらの一部を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅または変異が含まれる。一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、それぞれNTRK1、NTRK2、またはNTRK3遺伝子融合をもたらす1つまたは複数の染色体転座または逆位が含まれる。一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、発現されたタンパク質が、非TrkAパートナータンパク質およびTrkA、非TrkBパートナータンパク質およびTrkB、または非TrkCパートナータンパク質およびTrkCタンパク質由来の残基を含有し、それぞれ最小限の機能的TrkA、TrkB、またはTrkCキナーゼドメインを含む融合タンパク質である遺伝的転座の結果である。

0116

一部の実施形態では、TrkA融合タンパク質は、表10に示されているTrkA融合タンパク質の1つである。

0117

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、TrkAタンパク質の1つまたは複数の欠失、挿入、または点変異が含まれる。一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、TrkAキナーゼドメインの構成的活性をもたらすTrkAタンパク質からの1つまたは複数の残基の欠失が含まれる。一部の実施形態では、欠失には、TrkAアイソフォーム2のアミノ酸303〜377の欠失が含まれる。

0118

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、野生型TrkAタンパク質と比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を有するTrkAタンパク質の生成をもたらすNTRK1遺伝子の少なくとも1つの点変異が含まれる(例えば、表11に列挙されている点変異を参照。

0119

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、TrkAmRNAのスプライス変異が含まれ、この変異によって、TrkAキナーゼドメインの構成的活性をもたらす少なくとも1つの残基が欠失した(野生型TrkAタンパク質と比較して)TrkAの代替スプライスバリアントである発現されたタンパク質がもたらされる。一部の実施形態では、構成的活性を有するTrkAの代替スプライス形態は、エクソン8、9、および11が欠失し、TrkAアイソフォーム2と比較して残基192〜284および393〜398が欠損している発現されたタンパク質をもたらすか、TrkAのエクソン10が欠失しているか、または膜貫通ドメインの75アミノ酸が欠失しているTrkAタンパク質をコードするNTRK1遺伝子が欠失している(Reutherら、Mol. Cell Biol. 20巻:8655〜8666頁、2000年)。

0120

NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有するとして同定されたがん(本明細書に引用されている参考文献、ならびにwww.cancer.govおよびwww.nccn.orgウェブサイト参照)には、以下が含まれる。
(A)NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、TrkA融合タンパク質をもたらす1つまたは複数の染色体転座または逆位を含むがん、例えば下記のがん。



(B)NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、TrkAタンパク質の1つまたは複数の欠失、挿入、または変異を含むがん、例えば下記のがん。



(C)NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、野生型TrkAの過剰発現(自己分泌活性化)を含むがん、例えば下記のがん。

0121

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、TrkB融合タンパク質、例えば表12に示されているTrkB融合タンパク質の1つの発現をもたらす転座が含まれる。

0122

一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、TrkC融合タンパク質、例えば表13に示されているTrkC融合タンパク質の1つの発現をもたらす転座が含まれる。

0123

本明細書の一部の実施形態では、Trk関連がんと診断された患者を処置するための方法であって、患者に治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む方法が提供される。例えば、Trk関連がんは、非小細胞肺がん甲状腺乳頭癌多形神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞型神経内分泌癌、前立腺がん、神経芽細胞腫、膵臓癌、メラノーマ、頭部および頸部の扁平上皮癌胃癌、Spitzがん、甲状腺乳頭癌、結腸がん、急性骨髄性白血病、肉腫、小児神経膠腫、肝内胆管細胞癌(cholangicarcinoma)、毛様細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、肺腺癌、唾液腺がん、分泌乳がん、線維肉腫腎腫、ならびに乳がんの群より選択され得る。

0124

一部の実施形態では、Trk関連がんは、以下の群より選択される。TRK関連がんの非限定的な例として、Spitzoidメラノーマ、Spitz腫瘍(例えば、転移性Spitz腫瘍)、非小細胞肺がん(NSCLC)、甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌(PTC))、急性骨髄性白血病(AML)、肉腫(例えば、未分化肉腫または成人軟部組織肉腫)、小児神経膠腫、結腸直腸がん(CRC)、多形神経膠芽腫(GBM)、大細胞型神経内分泌がん(LCNEC)、甲状腺がん、肝内胆管細胞癌(ICC)、毛様細胞星状細胞腫、低悪性度神経膠腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、腺癌(例えば、肺腺癌)、唾液腺がん、分泌性乳癌、乳がん、急性骨髄性白血病、線維肉腫、腎腫、メラノーマ、気管支原性癌B細胞がん、気管支がん、口腔または咽頭のがん、血液学的組織のがん、子宮頸がん胃がん、腎臓がん、肝臓がん、多発性骨髄腫、卵巣がん、膵臓がん、唾液腺がん、小腸または虫垂のがん、精巣がん膀胱がん、子宮または子宮内膜(endrometrial)のがん、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、消化管間質腫瘍非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、小細胞肺がん、扁平上皮癌、食道−胃がん、皮膚がん新生物(例えば、メラノサイト性(melanocystic)新生物)、Spitz母斑、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、大細胞型神経内分泌腫瘍、骨がん、ならびに直腸癌が挙げられる。

0125

一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、小児患者のTrk関連がんの処置に有用である。例えば、本明細書で提供される化合物は、乳児性肉腫、神経芽細胞腫、先天性中胚葉腎腫、低悪性度の脳神経膠腫、および橋膠腫を処置するために使用され得る。

0126

一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、同じまたは異なる作用機序によって働く1つまたは複数の追加の治療剤または治療との組合せで、Trk関連がんの処置に有用である。

0127

一部の実施形態では、追加の治療剤は、カボザンチニブクリゾチニブエルロチニブゲフィチニブイマチニブラパチニブニロチニブパゾパニブペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、およびトラスツズマブを含む受容体チロシンキナーゼ標的化治療剤の群より選択される。

0128

一部の実施形態では、追加の治療剤は、例えばRas−Raf−MEK−ERK経路阻害剤(例えば、ソラフェニブトラメチニブ、またはベムラフェニブ)、PI3K−Akt−mTOR−S6K経路阻害剤(例えば、エベロリムスラパマイシンペリフォシン、またはテムシロリムス)およびアポトーシス経路のモジュレーター(例えば、オバタクラックス(obataclax))を含むシグナル伝達経路阻害剤から選択される。

0130

一部の実施形態では、追加の治療剤は、例えばアフリベルセプトおよびベバシツマブを含む血管新生標的化治療の群より選択される。

0131

一部の実施形態では、追加の治療剤は、例えばアルデスロイキンイピリムマブランブロリズマブ、ニボルマブ、およびシプロイセル−Tを含む免疫標的化剤の群より選択される。

0132

一部の実施形態では、追加の治療剤は、例えばNGF標的化生物学的製剤、例えばNGF抗体およびpanTrk阻害剤を含む、下流Trk経路に対して活性な薬剤から選択される。

0133

一部の実施形態では、追加の治療剤または治療は、例えば放射性ヨウ素治療、外部照射、およびラジウム223治療を含む放射線療法である。

0134

一部の実施形態では、追加の治療剤には、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有するがんの標準ケアである、先に列挙した治療または治療剤のいずれか1つが含まれる。

0135

NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を検出する方法には、例えば蛍光In Situハイブリダイゼーション(FISH)を使用する、例えばNTRK遺伝子転座の検出が含まれる(例えば、参照によって本明細書に組み込まれる国際公開第2013/061211号、同第2013/057495号に記載されている通り)。

0136

一部の実施形態では、本明細書において、患者のがん(例えば、Trk関連がん)を処置する方法であって、前記患者に、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を、少なくとも1つの追加の治療または治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、少なくとも1つの追加の治療または治療剤は、放射線療法(例えば、放射性ヨウ素治療、外部照射、またはラジウム223治療)、細胞傷害性化学療法(例えば、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキセート、マイトマイシンC、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、またはビンクリスチン)、チロシンキナーゼ標的化治療(例えば、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、またはトラスツズマブ)、アポトーシスモジュレーターおよびシグナル伝達阻害剤(例えば、エベロリムス、ペリフォシン、ラパマイシン、ソラフェニブ、テムシロリムス、トラメチニブ、またはベムラフェニブ)、免疫標的化治療(例えば、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−2b、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、またはシプロイセル−T)ならびに血管新生標的化治療(例えば、アフリベルセプトまたはベバシツマブ)から選択され、ここで、本明細書で提供される化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、追加の治療または治療剤と組み合わされる場合、前記がんを処置するのに有効な量である。

0137

一部の実施形態では、追加の治療剤は、異なるTrk阻害剤である。他のTrk阻害剤の非限定的な例として、(R)−2−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、AZD6918、GNF−4256、GTx−186、GNF−5837、AZ623、AG−879、アルチラチニブ(altiratinib)、CT327、AR−772、AR−523、AR−786、AR−256、AR−618、AZ−23、AZD7451、カボザンチニブ、CEP−701、CEP−751、PHA−739358、ドビチニブ(dovitinib)、エントレクチニブ(entrectinib)、PLX7486、Goe6976、GW441756、MGCD516、ONO−5390556、PHA−848125AC、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、TSR−011、VM−902A、K252a、4−アミノピラゾリルピリミジン、および置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン化合物が挙げられる。

0138

一部の実施形態では、追加の治療剤には、受容体チロシンキナーゼ標的化治療剤、例えばアファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、AG879、AZ−23、AZ623、Goe6976、GNF−5837、GTx−186、GW441756、MGCD516、RPI−1、RXDX101、およびTSR−011;RET標的化治療剤、例えばアレクチニブ、アパチニブ、カボザンチニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、バンデタニブ、AUY−922、BLU6864、DCC−2157、MGCD516、NVP−AST487、PZ−1、RXDX105、SPP86、TG101209、およびXL−184;シグナル伝達経路阻害剤、例えばRas−Raf−MEK−ERK経路阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib)、セルメチニブ、エンコラフィニブ(encorafinib)、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ)、PI3K−Akt−mTOR−S6K経路阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス)、他のキナーゼ阻害剤、例えばバリシチニブ、ブリガチニブ(brigatinib)、カプマチニブ(capmatinib)、ダヌセルチブ(danusertib)、イブルチニブ、ミルクリブ(milciclib)、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマクサニブ(semaxanib)、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS−088、NMS−1286937、PF477736、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108、およびTG101209;チェックポイント阻害剤、例えばイピリムマブ、トレリムマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS−936559、BMS−956559、BMS−935559(MDX−1105)、AMP−224、およびペンブロリズマブ;アポトーシス経路のモジュレーター(例えば、オバタクラックス);細胞傷害性化学療法、例えば三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキセート、マイトマイシンC、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチン;血管新生標的化治療、例えばアフリベルセプトおよびベバシツマブ;免疫標的化剤、例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ−2b、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、シプロイセル−T;放射線療法、例えば放射性ヨウ素治療、外部照射、およびラジウム223治療が含まれる。

0139

さらに他の追加の治療剤には、RET阻害剤、例えば米国特許第8,299,057号、同第8,399,442号、同第8,937,071号、同第9,006,256号、および同第9,035,063号;米国特許出願公開第2014/0121239号、同第2011/0053934号、同第2011/0301157号、同第2010/0324065号、同第2009/0227556号、同第2009/0130229号、同第2009/0099167号、同第2005/0209195号;国際公開第2014/184069号、同第2014/072220号、同第2012/053606号、同第2009/017838号、同第2008/031551号、同第2007/136103号、同第2007/087245号、同第2007/057399号、同第2005/051366号、および同第2005/044835;ならびにJ. Med.Chem. 2012年、55巻(10号)、4872〜4876頁に記載のものが含まれる。

0140

これらの追加の治療剤は、本明細書で提供される1つまたは複数の化合物と共に、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路を介して、当業者に公知の標準的な薬学的実施に従って同じまたは異なる投与スケジュールで投与することができる。

0141

また本明細書では、(i)腫瘍疾患の処置のために同時、別個または逐次的に使用するための、(a)結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)、(b)追加の治療剤、および(c)任意選択で少なくとも1つの薬学的に許容される担体(化合物またはその塩および追加の治療剤の量は、一緒になって前記がんの処置に有効となる)を含む、それを必要とする患者のがん(例えば、Trk関連がん)を処置するための医薬的組合せ、(ii)このような組合せを含む医薬組成物、(iii)がん(例えば、Trk関連がん)を処置する医薬を調製するためのこのような組合せの使用、ならびに(iv)このような組合せを同時、別個または逐次的に使用するために組み合わされた調製物として含む商業用パッケージまたは商品、ならびにそれを必要とする患者のがん(例えば、Trk関連がん)を処置する方法が提供される。

0142

また、Trk関連がん(例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のTrk関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された被験体(例えば、被験体または被験体由来生検試料におけるNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を同定するための、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用することによってTrk関連がんを有すると同定または診断された被験体)を処置する方法であって、被験体に治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む方法が提供される。また、Trk関連がん(例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のTrk関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された被験体(例えば、被験体または被験体由来の生検試料におけるNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を同定するための、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用することによってTrk関連がんを有すると同定または診断された被験体)のTrk関連がんの処置に使用するための、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)が提供される。また、Trk関連がん(例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のTrk関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された被験体(例えば、被験体または被験体由来の生検試料におけるNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を同定するための、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用することによってTrk関連がんを有すると同定または診断された被験体)のTrk関連がんを処置する医薬を製造するための、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の使用が提供される。

0143

また、被験体(例えば、Trk関連がんを有すると疑われる被験体、Trk関連がんの1つもしくは複数の症状を呈している被験体、またはTrk関連がんを発症する危険性が高い被験体)を処置する方法であって、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施し、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体に投与する(例えば、特異的にまたは選択的に投与する)ことを含む方法が提供される。これらの方法で使用され得る非限定的なアッセイである追加のアッセイを、本明細書に記載する。追加のアッセイはまた、当技術分野で公知である。また、被験体が、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施するステップによってTrk関連がんを有すると同定または診断された被験体(NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が存在すると、被験体がTrk関連がんを有していると同定される)のTrk関連がんの処置に使用するための、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の使用が提供される。また、被験体が、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施するステップによってTrk関連がんを有すると同定または診断された被験体(NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が存在すると、被験体がTrk関連がんを有していると同定される)のTrk関連がんを処置する医薬を製造するための、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の使用が提供される。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態は、さらに、アッセイの実施によってNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していると決定された被験体が、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与されるべきであることを被験体の臨床記録(例えば、コンピューター可読媒体)に記録することを含む。

0144

本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を伴うがんを有すると同定または診断されている(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたアッセイまたはキットを使用して決定される)。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有している(例えば、規制機関に認可されたアッセイまたはキットを使用して決定される)。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有する被験体であり得る(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると同定される)。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体は、被験体の腫瘍がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそのレベルの調節不全を有している被験体であり得る(例えば、腫瘍はそれ自体、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットまたはアッセイを使用して同定される)。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体は、Trk関連がんを有すると疑われる。本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有する腫瘍を有していることを示す臨床記録を有している(および任意選択で臨床記録は、被験体が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示す)。

0145

また、被験体を処置する方法であって、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していることを示す臨床記録を有する被験体に投与することを含む方法が提供される。また、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していることを示す臨床記録を有する被験体のTrk関連がんを処置する医薬を製造するための、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の使用が提供される。また、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していることを示す臨床記録を有する被験体のTrk関連がんを処置する医薬を製造するための、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照の使用が提供される。これらの方法および使用の一部の実施形態は、さらに、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施し、被験体の臨床ファイル(例えば、コンピューター可読媒体)に、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有していると同定された情報を記録するステップとを含むことができる。

0146

また、Trk関連がん(例えば本明細書に記載されているか、または当技術分野で公知のTrk関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された被験体(例えば、被験体または被験体由来の生検試料においてNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を同定するための、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用することによってTrk関連がんを有すると同定または診断された被験体)に対して、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の投与を含む処置を選択することを含む、被験体のための処置を選択する方法(例えば、in vitro方法)が提供される。一部の実施形態はさらに、選択された処置を、Trk関連がんを有すると同定または診断された被験体に投与することを含むことができる。一部の実施形態はさらに、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施し、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体を、Trk関連がんを有する被験体として同定または診断するステップを含むことができる。

0147

また、被験体のために、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む、処置を選択する方法が提供され、この方法は、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施し、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体を、Trk関連がんを有する被験体として同定または診断し、Trk関連がんを有すると同定または診断された被験体のために、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の投与を含む治療的な処置を選択するステップを含む。一部の実施形態はさらに、選択された処置を、Trk関連がんを有すると同定または診断された被験体に投与することを含む。

0148

また、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む処置について被験体を選択する方法が提供され、この方法は、Trk関連がんを有する被験体を選択、同定または診断し、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)の投与を含む処置について被験体を選択することを含む。一部の実施形態では、被験体を、Trk関連がんを有する被験体として同定または診断することは、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために、被験体から得られた試料でアッセイ(例えば、in vitroアッセイ)(例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、またはbreak apart FISH分析を利用するアッセイ)(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットを使用する)を実施し、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると決定された被験体を、Trk関連がんを有する被験体として同定または診断するステップを含むことができる。一部の実施形態では、処置の選択は、Alk関連がんの様々な処置の投与を含む臨床研究の一部として使用することができる。

0149

本明細書に記載の方法または使用のいずれかの一部の実施形態では、被験体(例えば、Trk関連がんを有すると疑われる被験体、Trk関連がんの1つもしくは複数の症状を有している被験体、および/またはTrk関連がんを発症する危険性が高い被験体)から得た試料(例えば、生物学的試料または生検試料(例えば、パラフィン包埋生検試料)を使用して、被験体がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有しているかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、break apart FISH分析、サザンブロッティングウェスタンブロッティングFACS分析、ノーザンブロッティング、およびPCR系増幅(例えばRT−PCR)が含まれ得る。当技術分野で周知の通り、アッセイは、典型的に、例えば少なくとも1つの標識核酸プローブまたは少なくとも1つの標識抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて実施される。アッセイは、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を検出するための当技術分野で公知の他の検出方法を利用することができる(例えば、本明細書に引用されている参考文献を参照)。

0150

一部の実施形態では、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)は、がん、外科手術、および骨折と関連する疼痛を含む慢性および急性疼痛の処置に有用である。結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ならびにがん、外科手術および骨折と関連する疼痛を含む複数のタイプの疼痛の処置に有用となり得る。結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)はまた、神経芽細胞腫、卵巣膵臓および結腸直腸がんを含むがんの処置に有用である。結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)はまた、炎症およびある特定の感染性疾患の処置に有用である。さらに、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)はまた、間質性膀胱炎(IC)、有痛性膀胱症候群PBS)、尿失禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、および乾癬を処置するために使用され得る。結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)はまた、Sp35−TrkA相互作用を妨害することによって髄鞘形成ニューロン生存、およびオリゴデンドロサイト分化を促進することにより、脱髄および髄鞘発育不全を処置するために使用され得る。結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外科的疼痛およびがん関連疼痛を含む複数のタイプの疼痛の処置に有用となり得る。結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)は、骨関連疾患(例えば骨吸収を伴う疾患)の処置に有用となり得る。骨関連疾患の例として、転移性骨疾患、処置誘導性骨喪失、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎パジェット病、および歯周疾患が挙げられる。骨粗鬆症は、(1)女性閉経、(2)男性もしくは女性の加齢、(3)小児期および青年期におけるピーク骨質量に達しなかった最適以下骨成長、ならびに/または(4)他の病状摂食障害、医薬品および/もしくは医学的処置続発する骨喪失に起因し得る。本明細書で提供される方法に従って処置され得る他の骨溶解性疾患は、より局在的である。特定の例は、転移性腫瘍誘導性の骨溶解である。この状態において、骨がんまたは骨転移は、疼痛、骨脆弱性(bone weakness)および骨折を引き起こす局在的な骨溶解を誘導する。また、このような局在的な骨溶解は、骨に腫瘍のための空間をより多く作り出し、骨基質から増殖因子を放出することによって、腫瘍をより大きく成長させてしまう。腫瘍誘導性の骨溶解を引き起こすことが現在知られているがんには、血液学的悪性疾患(例えば、骨髄腫およびリンパ腫)および固形腫瘍(例えば、乳房前立腺、肺、腎臓および甲状腺)が含まれるが、すべて本開示によって処置が企図される。本明細書で使用される処置という用語は、予防、および既存の状態の処置を含む。

0151

したがって本明細書では、それを必要とする被験体のTrkAおよび/またはTrkB(例えば、Trk関連がん)の阻害剤で処置できる疾患または病状を処置する方法が提供され、この方法は、前記被験体に、結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を、前記障害を処置または防止するのに有効な量で投与することを含む。本明細書の特定の一実施形態では、哺乳動物の疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはTrypanosoma cruzi感染症を処置する方法が提供され、この方法は、前記哺乳動物に、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む。別の実施形態では、本明細書において、哺乳動物の骨溶解性疾患を処置する方法が提供され、この方法は、それを必要とする前記被験体に、治療有効量の結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)を投与することを含む。

0152

結晶形(I−HS)または式Iの化合物もしくはその塩、例えば硫酸水素塩(例えば、米国特許第8,513,263号の実施例14A参照)は、同じまたは異なる作用機序によって働く1つまたは複数の追加の薬物と組み合わせて使用することができる。このような併用処置は、処置の個々の構成成分を同時、逐次的または別個に投与することによって達成され得る。例として、抗炎症性化合物ステロイド(例えば、デキサメタゾンコルチゾンおよびフルチカゾン)、鎮痛薬、例えばNSAID(例えば、アスピリンイブプロフェンインドメタシン、およびケトプロフェン)、およびオピオイド(例えばモルヒネ)、および化学療法剤が挙げられる。

0153

医療腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を処置するために、異なる処置形態の組合せを使用することが通常の実施である。医療腫瘍学では、本明細書で提供される組成物に加えて、このような併用処置のその他の構成成分は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達阻害剤および/またはモノクローナル(monoclonoal)抗体であり得る。

0154

したがって、結晶形(I−HS)は、有糸分裂阻害剤アルキル化剤代謝拮抗物質アンチセンスDNAまたはRNA、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤酵素阻害剤レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤トポイソメラーゼ阻害剤生物反応修飾物質抗ホルモン剤血管新生阻害剤細胞増殖抑制剤抗アンドロゲン剤、標的化抗体、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される1つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与され得る。

0155

本明細書に開示の化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、したがって化合物は、鏡像異性体として存在し得る。化合物が2つのキラル中心を有する場合、化合物はさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。すなわち式Iの化合物は、命名法「(S)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩」(以下(S,R)異性体と呼ぶ)によって指定される所望の立体配置を有することに加えて、異性体(R)−N−(5−((R)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩(以下(R,R)異性体と呼ぶ)として微量で存在することもでき、かつ/または(S)−N−(5−((S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩(以下(S,S)異性体と呼ぶ)として微量で存在することもでき、かつ/または異性体(R)−N−(5−((S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−ピロリジン−1−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド硫酸水素塩」(以下(R,S)異性体と呼ぶ)として微量で存在することができる。すべてのこのような異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に包含されると理解されたい。好ましくは、化合物が(S,R)異性体として存在する場合、(S,R)異性体は、約80%またはそれ超の過剰で、より好ましくは約90%またはそれ超の過剰で、さらにより好ましくは約95%またはそれ超の過剰で、さらにより好ましくは約98%またはそれ超の過剰で、より好ましくは約99%またはそれ超の過剰で存在する。

0156

結晶形(I−HS)は、2つの不斉中心を含有し、したがって、ラセミもしくはジアステレオマー混合物などの異性体混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製し、単離することができることを理解されよう。立体化学が、ある特定の立体配置を表す太字くさびまたは破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され、定義される。

0157

別段の注記がない限り、本明細書で使用される「単離された形態」という用語は、化合物が、別の化合物(複数可)を含む任意の固体混合物溶媒系または生物学的環境から分離した形態で存在することを意味するものとする。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、単離された形態として存在する。

0158

別段の注記がない限り、本明細書で使用される「実質的に純粋な形態」という用語は、単離された化合物または結晶形における不純物モルパーセントが、約5モルパーセント未満、好ましくは約2モルパーセント未満、より好ましくは約0.5モルパーセント未満、最も好ましくは約0.1モルパーセント未満であることを意味するものとする。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、実質的に純粋な形態として存在する。

0159

別段の注記がない限り、本明細書で使用される「他の非晶質、多形または結晶形を実質的に含まない」という用語は、結晶形(I−HS)を説明するために使用される場合、結晶形(I−HS)の単離された塩基の他の非晶質、多形または結晶形のモルパーセントが、約5モルパーセント未満、好ましくは約2モルパーセント未満、より好ましくは約0.5モルパーセント未満、最も好ましくは約0.1モルパーセント未満であることを意味するものとする。一部の実施形態では、結晶形(I−HS)は、他の非晶質、多形または結晶形を実質的に含まない形態として存在する。

0160

「多形」および「多形形態」という用語は、単一化合物の異なる結晶形を指す。すなわち多形は、同じ分子式共有する別個の固体であるが、各多形は、別個の固体状態の物理的特性を有することができる。したがって、単一化合物は、様々な多形形態を生じることができ、ここで各形態は、異なる溶解度プロファイル、溶解速度、融点温度流動性、および/または異なるX線回折ピークなどの異なる別個の固体状態の物理的特性を有する。物理的特性の差異は、保存安定性、圧縮性および密度(製剤および生成物の製造において重要となり得る)、ならびに溶解速度(バイオアベイラビリティにおいて重要な因子となり得る)などの医薬パラメーターに影響を及ぼし得る。多形形態を特徴付けるための技術には、X線粉末回折法(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、単結晶X線回折法(XRD)、振動分光法、例えば、赤外(IR)およびラマン分光法、固体および溶液核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕微鏡ホットステージ光学顕微鏡、走査電子顕微鏡(SEM)、電子結晶学および定量的分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析、ならびにカールフィッシャー分析が含まれるが、それらに限定されない。

0161

「非晶質」という用語は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、分子の無秩序配置であり、したがって識別可能結晶格子または単位格子を有しておらず、したがって定義できる長距離秩序を有していない。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡、X線粉末回折(「XRPD」)、示差走査熱量測定(「DSC」)、または当業者に公知の他の標準技術によって決定され得る。

0162

別段の注記がない限り、本明細書で使用される「処置する」、「処置」等という用語は、疾患、状態、または障害に対抗する目的で被験体または患者(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)を管理およびケアすることを含むものとし、開示の化合物を投与して、症状もしくは合併症を軽減し、または疾患、状態もしくは障害の進行速度を低減することを含む。

0163

別段の注記がない限り、本明細書で使用される「防止」という用語は、(a)1つもしくは複数の症状の頻度の低下、(b)1つもしくは複数の症状の重症度の低下、(c)追加の症状の発生の遅延もしくは回避、および/または(d)障害もしくは状態の発生の遅延もしくは回避を含むものとする。

0164

本明細書で使用される「Trk関連がん」という用語は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のタイプのNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全のいずれか)と関連するまたはそれを有しているがんを含むと定義するものとする。Trk関連がんの非限定的な例は、本明細書に記載されている。

0165

本明細書で使用される「疼痛」という用語は、糖尿病性神経障害を含む、急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛を含むと定義するものとする。さらに、疼痛は、中枢的に媒介され、末梢的に媒介され、構造的組織傷害によって引き起こされ、軟部組織傷害によって引き起こされ、または進行性疾患によって引き起こされ得る。中枢的に媒介され、末梢的に媒介され、構造的組織傷害、軟部組織傷害または進行性疾患と関連する任意の疼痛は、急性または慢性であり得る。

0166

別段の注記がない限り、本明細書で使用される疼痛には、炎症性疼痛、中枢媒介性疼痛、末梢媒介性疼痛、内臓痛、構造関連疼痛、がん疼痛、軟部組織傷害関連疼痛、進行性疾患関連疼痛、神経障害性疼痛、急性傷害由来の急性疼痛、外傷由来の急性疼痛、外科手術由来の急性疼痛、頭痛歯痛背部痛(好ましくは腰痛)、神経障害状態由来の慢性疼痛、および脳卒中後状態由来の慢性疼痛が含まれるものとする。

0167

一部の実施形態は、急性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。一部の実施形態は、慢性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。一部の実施形態は、糖尿病性神経障害を含む神経障害性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。一部の実施形態は、炎症性疼痛である疼痛を処置するための方法を含む。

0168

一部の実施形態では、疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、頭痛、歯痛、熱傷日焼け動物咬傷(例えばイヌ咬傷、ネコ咬傷、ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷等)、神経因性膀胱良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎接触性皮膚炎過敏症そう痒、湿疹、咽頭炎粘膜炎腸炎セルライトカウザルギー坐骨神経炎顎関節神経痛末梢性神経炎多発性神経炎断端痛、幻肢痛術後イレウス胆嚢炎乳房切除疼痛症候群、口腔神経障害性疼痛(oral neuropathic pain)、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーギランバレー症候群感覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、ヘルペス後神経痛三叉神経痛末梢神経障害、両側末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、視神経炎発熱後神経炎、遊走性神経炎(migrating neuritis)、分節性神経炎、ゴンボー(Gombault)神経炎、ニューロン炎頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛舌咽(glossopharyngial)神経痛、片頭痛神経痛(migrainous neuralgia)、特発性神経痛肋間神経痛乳房神経痛モートン神経痛鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛(red neuralgia)、スルーダー神経痛、口蓋(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛翼突管神経痛(vidian neuralgia)、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群分娩出生月経痛(menstrual cramp)、がん、背部痛、腰痛および手根管症候群疼痛からなる群より選択される。

0169

急性疼痛には、急性傷害、外傷、疾病または外科手術(例えば、開胸外科手術(心臓切開またはバイパス外科手術を含む))によって引き起こされた疼痛が含まれる。また急性疼痛には、頭痛、術後疼痛腎結石疼痛、胆嚢疼痛、胆石疼痛、産婦人科系(obstetric)疼痛、リウマチ痛、歯痛、またはスポーツ医学的傷害、手根管症候群、熱傷、筋骨格捻挫および挫傷、筋皮(musculotendinous)挫傷、頸腕疼痛症候群、消化不良胃潰瘍十二指腸潰瘍月経困難症もしくは子宮内膜症によって引き起こされる疼痛が含まれるが、それらに限定されない。

0170

慢性疼痛には、炎症状態、変形性関節症、関節リウマチによって引き起こされた疼痛、または疾患、急性傷害もしくは外傷の後遺症としての疼痛が含まれる。また慢性疼痛には、頭痛、上背部痛もしくは腰痛(体系的、局所的または原発的な脊椎疾患(神経根障害から選択される)から生じた背部痛から選択される)、骨痛(変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移または未知の理由に起因する骨痛から選択される)、骨盤痛、脊髄傷害関連疼痛、心臓性胸痛非心臓性胸痛中枢性脳卒中後疼痛、筋筋膜痛、がん疼痛、AIDS疼痛、鎌状赤血球疼痛、老人性疼痛、または頭痛、片頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、線維筋痛症候群、変形性関節症、関節リウマチ、痛風結合組織炎もしくは胸郭出口症候群によって引き起こされた疼痛が含まれるが、それらに限定されない。

0171

神経障害性疼痛には、慢性のまたは消耗性の状態または障害から生じた疼痛が含まれる。神経障害性疼痛をもたらし得る慢性のまたは消耗性の状態または障害には、有痛性糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、特発性または外傷後神経障害および単発神経炎などにおける神経障害関連疼痛、HIV関連神経障害性疼痛、がん関連神経障害性疼痛、手根管関連神経障害性疼痛、脊髄傷害関連疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症関連神経障害性疼痛、腰椎および子宮頸部疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群、ならびに他の慢性のおよび消耗性の状態と関連する疼痛症候群が含まれるが、それらに限定されない。

0172

急性神経変性障害または疾患」には、脳血管不全限局性脳外傷びまん性脳損傷、および脊髄傷害、すなわち塞栓性閉塞および血栓閉塞を含む脳虚血または梗塞、急性虚血後再灌流周産期低酸素性虚血性傷害心停止、ならびに任意のタイプの頭蓋内出血硬膜外硬膜下くも膜下および脳内を含むが、それらに限定されない)、ならびに頭蓋内および椎間(intravertebral)病変(挫傷、貫通、せん断、圧迫および裂傷を含むが、それらに限定されない)、ならびに乳幼児揺さぶられ症候群を含む、ニューロン死または損傷と関連する様々なタイプの急性神経変性障害が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、急性神経変性障害は、脳卒中、急性虚血性傷害、頭部損傷または脊髄性傷害の結果である。

0173

慢性神経変性障害または疾患」には、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺スティール−リチャードソン(Steel−Richardson)症候群)、多系統変性シャイ−ドレーガー症候群)、神経変性と関連する慢性てんかん状態、筋萎縮性側索硬化症退行性運動失調皮質基底変性、ALSパーキンソングアム認知症複合、亜急性硬化性全脳炎ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病多系統萎縮症を含む)、原発性進行性失語症線条体黒質系変性、マシャド−ジョセフ病/脊髄小脳失調症タイプ3およびオリーブ橋小脳変性症、ジル−ドゥ−ラ−トゥレット病、球麻痺および仮性球麻痺、脊髄性および脊髄延髄性筋萎縮(ケネディ病)、多発性硬化症、原発性側索硬化症家族性痙性対麻痺ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランダー(Kugelberg−Welander)病、テイ−サックス病サンドホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランダー病、痙性対麻痺、進行性多巣性白質脳症家族性自律神経障害ライリー−デイ症候群)、ならびにプリオン病クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、クールー病および致命的な家族性不眠症を含むがそれに限定されない)を含む運動ニューロン疾患が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、慢性神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症または脳性麻痺から選択される。

0174

本明細書で使用される「被験体」という用語は、処置、観測または実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。一部の実施形態では、被験体は、処置および/または防止される疾患または状態の少なくとも1つの症状を経験しているかつ/または呈している。一部の実施形態では、患者は、小児患者(すなわち診断または処置の時点で21未満の患者)である。「小児」という用語は、新生児出生後から最初の28日目まで)、乳児(29日齢から2歳未満)、子ども(2歳から12歳未満)、および青年(12歳から21歳(22歳の誕生日までだが、それを含まない))を含む様々な亜集団にさらに分けることができる。

0175

一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を伴うがんを有していると同定または診断されている(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたアッセイまたはキットを使用して決定される)。一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有している(例えば、規制機関に認可されたアッセイまたはキットを使用して決定される)。被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有する被験体であり得る(例えば、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると同定される)。被験体は、被験体の腫瘍がNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそのレベルの調節不全を有している被験体であり得る(例えば、腫瘍はそれ自体、規制機関に認可された、例えばFDAに認可されたキットまたはアッセイを使用して同定される)。一部の実施形態では、被験体は、Trk関連がんを有すると疑われる。一部の実施形態では、被験体は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有する腫瘍を有していることを示す臨床記録を有している(および任意選択で臨床記録は、被験体が、本明細書で提供される組成物のいずれかで処置されるべきであることを示す)。

0176

「Trk」または「Trkタンパク質」という用語は、本明細書に記載のTrkタンパク質のいずれか(例えば、TrkA、TrkB、またはTrkCタンパク質)を含む。

0177

「NTRK遺伝子」という用語は、本明細書に記載のNTRK遺伝子のいずれか(例えば、NTRK1、NTRK2、またはNTRK3遺伝子)を含む。

0178

「野生型(wildtype)」または「野生型(wild−type)」という用語は、Trk関連がんを有していない(および任意選択で、Trk関連がんもしくは状態を発症する高い危険性も有していない、かつ/またはTrk関連がんもしくは状態を有するとも疑われない)被験体に見出される、またはTrk関連がんもしくは状態を有していない(および任意選択で、Trk関連がんもしくは状態を発症する高い危険性も有していない、かつ/またはTrk関連がんもしくは状態を有するとも疑われない)被験体由来の細胞もしくは組織に見出される、核酸(例えば、NTRK遺伝子またはTrkmRNA)またはタンパク質(例えば、Trkタンパク質)を説明する。

0179

「規制機関」という用語は、医薬品の医療用途を国により承認するための国の機関である。例えば、規制機関の非限定的な例は、米国食品医薬局(FDA)である。

0180

「NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全」という句は、遺伝的変異(例えば、融合タンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子転座、野生型Trkタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子欠失、または1つもしくは複数の点変異を有するTrkタンパク質の発現をもたらすNTRK遺伝子変異、野生型Trkタンパク質と比較してTrkタンパク質の少なくとも1つのアミノ酸の欠失をもたらすTrkタンパク質をもたらすTrkmRNAの代替スプライスバージョン)、またはTrkタンパク質の過剰発現をもたらすNTRK遺伝子重複)、または細胞においてTrkタンパク質のキナーゼドメイン(例えば、Trkタンパク質の構成的に活性なキナーゼドメイン)の活性の病原性増大をもたらす、細胞においてNTRK遺伝子の過剰発現から生じた自己分泌活性である。例えば、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないNTRK1、NTRK2もしくはNTRK3遺伝子によってコードされたタンパク質と比較して高い活性を有するTrkタンパク質をコードするNTRK1、NTRK2、またはNTRK3遺伝子変異であり得る。例えば、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むTrkA、TrkB、またはTrkCの第1の部分、およびパートナータンパク質(すなわち、TrkA、TrkB、またはTrkCではない)の第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質をコードする遺伝子は、例えば野生型NTRK1遺伝子の以下のエクソン:エクソン10〜19、エクソン12〜19、エクソン12〜19、エクソン13〜19、エクソン14〜19、またはエクソン15〜19を含み得る。融合タンパク質をコードする遺伝子は、例えば野生型NTRK2遺伝子の以下のエクソン:エクソン12〜21、エクソン13〜21、エクソン15〜21、エクソン16〜21、またはエクソン17〜21を含み得る。融合タンパク質をコードする遺伝子は、例えば野生型NTRK3遺伝子の以下のエクソン:エクソン17〜22またはエクソン16〜22を含み得る。NTRK遺伝子転座の結果である融合タンパク質の非限定的な例は、表1、3、および4に記載されている。

0181

NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、4つ、または5つ)の点変異(例えば、表6に列挙されている点変異の1つまたは複数)を含有するTrkA、TrkB、またはTrkCをもたらすNTRK1、NTRK2、またはNTRK3遺伝子変異が含まれ得る。NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、V673Mの点変異を含むTrkBタンパク質をもたらすNTRK2遺伝子変異が含まれ得る。NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、H677Yの点変異を含むTrkCタンパク質をもたらすNTRK3遺伝子変異が含まれ得る。

0182

NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全は、TrkA、TrkB、またはTrkCタンパク質の1つまたは複数の隣接アミノ酸(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200、少なくとも210、少なくとも220、少なくとも230、少なくとも240、少なくとも250、少なくとも260、少なくとも270、少なくとも280、少なくとも290、少なくとも300、少なくとも310、少なくとも320、少なくとも330、少なくとも340、少なくとも350、少なくとも360、少なくとも370、少なくとも380、少なくとも390、または少なくとも400のアミノ酸)の欠失(キナーゼドメインの不活化をもたらすTrkA、TrkB、またはTrkCのキナーゼドメインのアミノ酸の欠失を除く)をもたらすNTRK1、NTRK2、またはNTRK3遺伝子変異であり得る。一部の実施形態では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、NGF結合部位を欠失しているまたはNGF結合部位を含むエクソン10を欠失しているTrkAタンパク質をもたらすNTRK1遺伝子欠失が含まれ得るが、後者は急性骨髄性白血病と関連する。

0183

いくつかの例では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、TrkmRNAの代替スプライス形態、例えばTrkAIIIスプライスバリアント、またはエクソン10によってコードされたアミノ酸を欠失しているTrkAタンパク質の生成をもたらすTrk mRNAの代替スプライス形態が含まれ得る。いくつかの例では、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全には、例えば、細胞におけるNTRK遺伝子の自己分泌発現をもたらし得るNTRK遺伝子の増幅(例えば、NTRK遺伝子の1つ、2つ、3つ、または4つの追加のコピー)が含まれる。

0184

「Trk関連がんまたは腫瘍」という用語は、NTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全と関連するがん(例えば、本明細書に記載のNTRK遺伝子、Trkタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全の少なくとも1つの例(例えば、2つ、3つ、4つ、または5つの例)と関連するがん)である。

0185

本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を発症する危険性を有している、またはその危険性がある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が含まれるが、それらに限定されない。

0186

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、処置を受ける疾患または障害の症状の軽減を含む、組織系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、研究者獣医医師または他の臨床医によって求められる活性化合物または医薬品の量を意味する。特に、治療有効量は、このような処置を必要とする被験体に投与される場合、(i)TrkAおよび/もしくはTrkBの阻害剤で処置され得る特定の疾患、状態もしくは障害を処置もしくは防止し、(ii)特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を減弱好転(ameliorate)させるかもしくは除去し、または(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延させるのに十分な量である。このような治療有効量に相当する結晶形(I−HS)の量は、処置を必要とする哺乳動物の病状、およびその重症度、正体(例えば体重)などの因子に応じて変わるが、当業者によって日常的に決定され得る。

0187

本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定量特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含することを企図する。

0188

より簡単に説明するために、本明細書に記載の定量的表現のいくつかは、「約」という用語によって限定されない。「約」という用語が明確に使用されていてもそうでなくても、本明細書に記載のすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、実験条件および/または測定条件に起因するこのような所与の値の近似値を含む、当業者によって合理的に推測され得るこのような所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。

0189

一部の実施形態では、「約」という用語は、本明細書では概算によりおよそを意味するために使用される。「約」という用語は、数値範囲と併用される場合、その境界を、記載の数値超および数値未満に拡大することによって範囲を修正する。一般に「約」という用語は、本明細書ではある数値を10%の分散だけ記載値超および記載値未満に修正するために使用される。

0190

X線粉末回折パターンにおける1つまたは複数のピーク位置に先行する「約」という用語は、それが先行する群のピークのすべてが、角度位置(2シータ)に関して±0.3°の許容できる変動性を伴って報告されることを意味する。±0.3°の変動性は、2つの粉末X線回折パターンを比較する場合に使用されることを企図する。実際、あるパターンの回折パターンピークが、測定されたピーク位置±0.3°である範囲の角度位置(2シータ)に割り当てられ、ピーク位置の範囲が重複する場合、2つのピークは、同じ角度位置を有するとみなされる。例えば、あるパターンのピークが11.0°の位置を有すると決定される場合、比較目的のために、許容できる変動性によって、そのピークは10.7°〜11.3°の範囲内の位置に割り当てることができる。

0191

摂氏として報告される、DSC、TGA、TG、またはDTAの値に先行する「約」という用語は、±5℃の許容できる変動性を有する。

0192

より簡単に説明するために、本明細書の定量的表現のいくつかは、約Xの量〜約Yの量の範囲として記載される。ある範囲が記載される場合、その範囲は、記載された上限および下限に限定されず、約Xの量から約Yの量までの全範囲、またはそれに含まれる任意の範囲を含むと理解される。

0193

さらに本明細書では、結晶形(I−HS)を薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物が提供される。結晶形(I−HS)を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬調合技術に従って、結晶形(I−HS)を医薬担体と十分に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口)に応じて多種多様な形態をとり得る。したがって、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの液体口調製物では、適切な担体および添加物質には、水、グリコール、油、アルコール矯味矯臭剤防腐剤、安定剤、着色剤等が含まれ、散剤カプセル剤および錠剤などの固体経口調製物では、適切な担体および添加物質には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤滑沢剤結合剤崩壊剤等が含まれる。また固体経口調製物は、糖などの物質コーティングすることができ、または主な吸収部位を調節するために腸溶コーティングすることができる。非経口投与では、担体は、通常は滅菌水からなり、他の成分を添加して、溶解度または保存を増大することができる。また、水性担体を適切な添加物質と共に利用して、注射可能な懸濁液または溶液を調製することができる。

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