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技術 新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体、及び異なる有効成分を含む代謝性疾患の予防または治療用複合製剤

出願人 ヒュンダイファームカンパニーリミテッド
発明者 ジン・ヤンジヌン・キムハンギュ・リジェヒョン・キムチャンモ・ソンギュファン・リヒョンホ・チェテフン・キムテ−ヨン・ハチェゴル・リ
出願日 2015年10月16日 (4年2ヶ月経過) 出願番号 2017-515685
公開日 2017年11月24日 (2年0ヶ月経過) 公開番号 2017-534582
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 増加測定 負荷検査 容量容器 気密布 実験成績 降下率 専門機関 溶解化合物
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この項目の情報は公開日時点(2017年11月24日)のものです。
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図面 (12)

課題・解決手段

本発明は、新規な3−(4−(ベンジルオキシフェニルヘキス−4−イノイック酸誘導体ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物に関するものである。本発明の組成物を用いることによって、多様な動物糖尿疾患モデルで著しく優れた血糖降下の効果が得られ、肥満I型糖尿病II型糖尿病耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症高脂血症高中性脂肪血症高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群などの代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

概要

背景

糖尿病は、全世界的に1億人以上の人が病んでいる深刻な疾患であって、人の健康を継続的に脅かしている。糖尿病は、I型及びII型の2つの臨床症候群に分類することができる。インスリン依存性糖尿病(IDDM)にも公知のI型糖尿病は、インスリン生産するβ細胞自己免疫的な破壊によって始まり、外因性インスリンの定期的投与を必要とする。非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)にも公知のII型糖尿病は、血糖数値を適切に調節する能力を、喪失することで発病される。II型糖尿病は、インスリン分泌での欠陥またはインスリン抵抗(insulin resistance)、すなわち、インスリンがほとんどないか、インスリンを効果的に使えないII型糖尿病を病む人によって特徴付けられる。

一方、糖尿病は、高い数値グルコースが血液及び小便内に蓄積され、これによる過度排尿渇き空腹感脂肪及びタンパク質代謝と関連した問題を起こす。このような糖尿病は、生を脅かす合併症、例えば、視力喪失腎臓不全及び心臓疾患を起こし、眼球後面の網膜に損傷を誘発する原因となり、白内障及び緑内障の危険性を増加させる。また、足元及び足の神経損傷と関連して痛みを感じる能力を妨害し、深刻な感染の原因となる。

従来、糖尿病に対する現在の治療には、インスリン、インスリン分泌促進剤、グルコース低下エフェクター(effector)、ペルオキシソーム増殖剤−活性化された受容体(PPAR)の活性化剤などがある。しかし、低血糖体重増加、経時的な治療に対する反応性減少、胃腸管問題及び浮腫を含んで、現在利用可能な治療法と関連した問題がある。これによるさらに効果的な新たな治療法を市場に導入するために、多様な領域を目標として研究がなされており、1つの具体的な標的として、Gタンパク質結合受容体(G−protein coupled receptor:GPCR)についての研究が進められている。

最近、Gタンパク質結合受容体(GPCR)の1つとしてGPR40が見つけられた。これは、遊離脂肪酸受容体1(free fatty acid receptor 1)として知られており、膵腸のβ細胞に過発現されている。GPR40(FFAR1)を活性化させる化合物によって細胞内カルシウム濃度が増加し、これにより、グルコース−刺激インスリン分泌(glucose−stimulated insulin secretion、GSIS)を促進させると知られている(非特許文献1)。また、GPR40活性化剤を正常マウスまたは遺伝子突然変異によって糖尿病にかかりやすいマウスに耐糖能検査前に投与した時、耐糖能の向上が観察された。これら処理されたマウスでは、血漿インスリンレベル短期増加も、また観察された。GPR40の機能に関しては、GPR40のリガンドである遊離脂肪酸が膵腸β細胞に作用することによって、グルコース濃度に依存して、β細胞がインスリンを分泌すると知られている。また、GPRノックアウト(knockout)マウスの分析は、GPR40が肥満及び糖尿病の病理関与することができるということを示す(非特許文献2)。このような理由で、GPR40は、新規な糖尿病のターゲットとして注目されている。

これにより、本発明者らは、新規な3−(4−(ベンジルオキシフェニルヘキス−4−イノイック酸誘導体ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT抑制剤系の薬物からなる群から選択される少なくとも1つ以上の異なる有効成分を併用処理時に、優れた血糖降下の効果を示すことを確認し、本発明を完成した。

本明細書の全般に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体として本明細書に参照して挿入されて、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。

概要

本発明は、新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物に関するものである。本発明の組成物を用いることによって、多様な動物糖尿疾患モデルで著しく優れた血糖降下の効果が得られ、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症高脂血症高中性脂肪血症高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群などの代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

目的

本発明の目的は、新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体、その光学異性体、水化物溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

(a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物溶媒化物、またはその薬剤学的許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物:(前記化学式1において、は、単一結合、または二重結合であり;A及びEは、それぞれ独立してC、N、またはOであり;nは、0〜5の整数であり;Xは、単一結合、またはC1−10の直鎖または分岐アルキレンであり;R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく;R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、ここで、前記置換のC6−10のアリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換されていてもよく、ここで、前記m及びqは、独立して1〜10の整数であり、また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく、また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10のヘテロ環を形成しうる)。

請求項2

前記化学式1において、は、単一結合、または二重結合であり;A及びEは、独立してC、N、またはOであり;nは、0〜3の整数であり;Xは、単一結合、またはC1−5の直鎖または分岐アルキレンであり;R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、C1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C5−8のシクロアルキル、またはC5−8のシクロアルケニルであり;R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、またはC1−5の直鎖または分岐アルコキシであり;ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく;R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−8のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−8のヘテロアリールであり、ここで、前記置換のC6−8のアリール、及び置換のC5−8のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−8の直鎖または分岐アルキルスルホニル、からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換されていてもよく、ここで、前記m及びqは、独立して1〜5の整数であり、また、前記非置換または置換のC5−8のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく、また、前記C5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、5−8原子ヘテロシクロアルキル、及び5−8原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−8ヘテロ環を形成しうることを特徴とする請求項1に記載の組成物

請求項3

前記化学式1において、は、単一結合、または二重結合であり;A及びEは、独立してCまたはNであり;nは、0〜1の整数であり;Xは、単一結合、またはC1−3の直鎖または分岐アルキレンであり;R1は、−H、またはであり;R2、R3、及びR5は、独立して−Hであり、ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく;R4Aは、−H、−OH、=O、であり、ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシ基が置換されていてもよく;R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にを形成しうることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項4

前記化学式1で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物:(1)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イルベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(2)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(3)4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(4)3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(5)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(6)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(7)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(8)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(9)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(10)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(11)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩;(12)3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(13)3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(14)3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(15)3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(16)3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(17)3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(18)3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(19)3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(20)3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニルプロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(21)(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(22)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(23)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(24)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(25)(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(26)(S)−3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(27)(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(28)(S)−3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(29)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(30)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(31)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(32)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(33)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(34)(3S)−3−(4−(4−(1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(35)(S)−3−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(36)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(37)ナトリウム(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(38)L−リシン(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(39)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(40)(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(41)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(42)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(43)(S)−3−(4−(4−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(44)(S)−3−(4−(4−((4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(45)(S)−3−(4−(4−((4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(46)(3S)−3−(4−(4−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(47)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(48)(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(49)(S)−3−(4−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(50)(S)−3−(4−(4−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;及び(51)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート。

請求項5

前記ジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系の化合物は、シタグリプチンビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ジェミグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリンルペオールレッドアルダー、及びダンライオンコーヒーで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項6

前記スルホニルウレア系の化合物は、カルブタミドアセトヘキサミドクロルプロパミドトルブタミドグリピジドグリクラジドグリベンクラミドグリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、及びグリメピリドで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項7

前記チアゾリジンジオン系の化合物は、ロシグリタゾンピオグリタゾントログリタゾン、ネトグリタゾンリボグリタゾンシグリタゾン、及びロダニンで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項8

前記ビグアナイド系の化合物は、メトホルミンフェンホルミンブホルミン、プログアニル、クロルプログアニル、クロルヘキシジンポリアミノプロピルビグアナイドPAPB)、ポリヘキサニド、及びアレキシジンで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項9

前記SGLT2抑制剤系の化合物は、エンパグリフロジンカナグリフロジン、及びダパグリフロジンで構成された群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項10

前記第1有効物質及び第2有効物質の混合重量比が、0.03:1〜100:1であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項11

前記組成物は、GPR40酵素活性化させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。

請求項12

前記代謝性疾患は、肥満I型糖尿病II型糖尿病耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症高脂血症高中性脂肪血症高コレステロール血症、異常脂質血症、及びX症候群からなる群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項1に記載の代謝性疾患の予防または治療用組成物。

請求項13

(a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む組成物の薬剤学的有効量を客体投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療方法:(前記化学式1において、は、単一結合、または二重結合であり;A及びEは、それぞれ独立してC、N、またはOであり;nは、0〜5の整数であり;Xは、単一結合、またはC1−10の直鎖または分岐アルキレンであり;R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく;R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、ここで、前記置換のC6−10のアリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換されていてもよく、ここで、前記m及びqは、独立して1〜10の整数であり、また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく、また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10ヘテロ環を形成しうる)。

請求項14

前記化学式1において、は、単一結合、または二重結合であり;A及びEは、独立してC、N、またはOであり;nは、0〜3の整数であり;Xは、単一結合、またはC1−5の直鎖または分岐アルキレンであり;R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、C1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C5−8のシクロアルキル、またはC5−8のシクロアルケニルであり;R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、またはC1−5の直鎖または分岐アルコキシであり;ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく;R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−8のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−8のヘテロアリールであり、ここで、前記置換のC6−8アリール、及び置換のC5−8のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−8の直鎖または分岐アルキルスルホニル、からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換されていてもよく、ここで、前記m及びqは、独立して1〜5の整数であり、また、前記非置換または置換のC5−8のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく、また、前記C5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、5−8原子ヘテロシクロアルキル、及び5−8原子ヘテロアリールには、独立してC1−5直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−8ヘテロ環を形成しうることを特徴とする請求項13に記載の方法。

請求項15

前記化学式1において、は、単一結合、または二重結合であり;A及びEは、独立してCまたはNであり;nは、0〜1の整数であり;Xは、単一結合、またはC1−3の直鎖または分岐アルキレンであり;R1は、−H、またはであり;R2、R3、及びR5は、独立して−Hであり、ここで、前記R2及びR3は、これらが共に連結されてフェニルを形成していてもよく;R4Aは、−H、−OH、=O、であり、ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシが置換されていてもよく;R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にを形成しうることを特徴とする請求項13に記載の方法。

請求項16

前記化学式1で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか1つであることを特徴とする請求項13に記載の組成物:(1)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(2)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(3)4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(4)3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(5)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(6)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(7)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(8)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(9)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(10)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;(11)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩;(12)3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(13)3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(14)3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(15)3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(16)3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(17)3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(18)3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(19)3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(20)3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(21)(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(22)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(23)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(24)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(25)(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(26)(S)−3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(27)(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(28)(S)−3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(29)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(30)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(31)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(32)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(33)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(34)(3S)−3−(4−(4−(1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(35)(S)−3−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(36)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(37)ナトリウム(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(38)L−リシン(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(39)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(40)(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(41)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(42)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(43)(S)−3−(4−(4−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(44)(S)−3−(4−(4−((4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(45)(S)−3−(4−(4−((4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(46)(3S)−3−(4−(4−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(47)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;(48)(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(49)(S)−3−(4−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;(50)(S)−3−(4−(4−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;及び(51)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート。

請求項17

前記第1有効物質及び第2有効物質の混合重量比が、0.03:1〜100:1であることを特徴とする請求項13に記載の方法。

技術分野

0001

本願は、2014年10月17日付で大韓民国特許提出された大韓民国特許出願第10−2014−0141216号に対して優先権を主張し、前記特許出願の開示事項は、本明細書に参考として組み込まれる。

0002

本発明は、新規な3−(4−(ベンジルオキシフェニルヘキス−4−イノイック酸誘導体ジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl peptidase−4、DPPIV)抑制剤系、スルホニルウレア(Sulfonylurea)系、チアゾリジンジオン(Thiazolidinediones、TZD)系、ビグアナイド(Biguanide)系、及びSGLT2(sodium/glucose cotransporter 2)抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物に関する。

背景技術

0003

糖尿病は、全世界的に1億人以上の人が病んでいる深刻な疾患であって、人の健康を継続的に脅かしている。糖尿病は、I型及びII型の2つの臨床症候群に分類することができる。インスリン依存性糖尿病(IDDM)にも公知のI型糖尿病は、インスリン生産するβ細胞自己免疫的な破壊によって始まり、外因性インスリンの定期的投与を必要とする。非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)にも公知のII型糖尿病は、血糖数値を適切に調節する能力を、喪失することで発病される。II型糖尿病は、インスリン分泌での欠陥またはインスリン抵抗(insulin resistance)、すなわち、インスリンがほとんどないか、インスリンを効果的に使えないII型糖尿病を病む人によって特徴付けられる。

0004

一方、糖尿病は、高い数値グルコースが血液及び小便内に蓄積され、これによる過度排尿渇き空腹感脂肪及びタンパク質代謝と関連した問題を起こす。このような糖尿病は、生を脅かす合併症、例えば、視力喪失腎臓不全及び心臓疾患を起こし、眼球後面の網膜に損傷を誘発する原因となり、白内障及び緑内障の危険性を増加させる。また、足元及び足の神経損傷と関連して痛みを感じる能力を妨害し、深刻な感染の原因となる。

0005

従来、糖尿病に対する現在の治療には、インスリン、インスリン分泌促進剤、グルコース低下エフェクター(effector)、ペルオキシソーム増殖剤−活性化された受容体(PPAR)の活性化剤などがある。しかし、低血糖体重増加、経時的な治療に対する反応性減少、胃腸管問題及び浮腫を含んで、現在利用可能な治療法と関連した問題がある。これによるさらに効果的な新たな治療法を市場に導入するために、多様な領域を目標として研究がなされており、1つの具体的な標的として、Gタンパク質結合受容体(G−protein coupled receptor:GPCR)についての研究が進められている。

0006

最近、Gタンパク質結合受容体(GPCR)の1つとしてGPR40が見つけられた。これは、遊離脂肪酸受容体1(free fatty acid receptor 1)として知られており、膵腸のβ細胞に過発現されている。GPR40(FFAR1)を活性化させる化合物によって細胞内カルシウム濃度が増加し、これにより、グルコース−刺激インスリン分泌(glucose−stimulated insulin secretion、GSIS)を促進させると知られている(非特許文献1)。また、GPR40活性化剤を正常マウスまたは遺伝子突然変異によって糖尿病にかかりやすいマウスに耐糖能検査前に投与した時、耐糖能の向上が観察された。これら処理されたマウスでは、血漿インスリンレベル短期増加も、また観察された。GPR40の機能に関しては、GPR40のリガンドである遊離脂肪酸が膵腸β細胞に作用することによって、グルコース濃度に依存して、β細胞がインスリンを分泌すると知られている。また、GPRノックアウト(knockout)マウスの分析は、GPR40が肥満及び糖尿病の病理関与することができるということを示す(非特許文献2)。このような理由で、GPR40は、新規な糖尿病のターゲットとして注目されている。

0007

これにより、本発明者らは、新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から選択される少なくとも1つ以上の異なる有効成分を併用処理時に、優れた血糖降下の効果を示すことを確認し、本発明を完成した。

0008

本明細書の全般に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体として本明細書に参照して挿入されて、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。

先行技術

0009

Current DruGTargets,2008,9,899−910
Can J Diabetes 2012,36,275−280

発明が解決しようとする課題

0010

本発明の目的は、新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体、その光学異性体、水化物溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物を提供するところにある。
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になる。

課題を解決するための手段

0011

前記目的を果たすために、本発明は、(a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物を提供する:

0012

(前記化学式1において、



は、単一結合、または二重結合であり;
A及びEは、それぞれ独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜5であり;
Xは、単一結合、またはC1〜10直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成し;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10アリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−10アリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル



からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換され、ここで、前記m及びqは、独立して1〜10の整数であり、
また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合(fused)され;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成し、
また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5直鎖または分岐アルコキシが置換され;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10ヘテロ環を形成しうる)。

0013

ここで、前記ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤系は、シタグリプチン(Sitagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、サキサグリプチン(Saxagliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、テネリグルリブ(Teneligliptin)、アログリプチン(Alogliptin)、ジェミグリプチン(Gemigliptin)、デュトグリプチン(Dutogliptin)、ベルベリン(Berberine)、ルペオール(Lupeol)、レッドアルダー(red alder(Alnus rubra))、及びダンライオンコーヒー(dandelion coffee)があり、スルホニルウレア系には、カルブタミド(Carbutamide)、アセトヘキサミド(Acetohexamide)、クロルプロパミド(Chlorpropamide)、トルブタミド(Tolbutamide)、グリピジド(Glipizide)、グリクラジド(Gliclazide)、グリベンクラミド(Glibenclamide)、グリボルヌリド(Glibornuride)、グリキドン(Gliquidone)、グリソキセピド(Glisoxepide)、グリクロピラミド(Glyclopyramide)、及びグリメピリド(Glimepiride)からなる群から選択される1種であり;前記チアゾリジンジオン(TZD)系は、ロシグリタゾン(Rosiglitazone)、ピオグリタゾン(Pioglitazone)、トログリタゾン(Troglitazone)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、リボグリタゾン(Rivoglitazone)、シグリタゾンCiglitazone)、ロダニン(Rhodanine)などがあり、ビグアナイド系には、メトホルミン(Metformin)、フェンホルミン(Phenformin)、ブホルミン(Buformin)、プログアニル(Proguanil)、クロルプログアニル(Chlorproguanil)、クロルヘキシジン(Chlorhexidine)、ポリアミノプロピルビグアナイド(Polyaminopropyl biguanide(PAPB))、ポリヘキサニド(Polihexanide)、及びアレキシジン(Alexidine)からなる群から選択される1種であり;前記SGLT2抑制剤系の化合物は、エングリフロジン(empagliflozin)、カナグリフロジン(canagliflozin)、及びダパグリフロジン(dapagliflozin)で構成された群から選択される1種である。

0014

本発明の他の一態様によれば、本発明は、(a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む組成物の薬剤学的有効量を客体(subject)に投与する段階を含む代謝性疾患の予防または治療方法を提供する:

0015

0016

前記化学式1についての説明は、代謝性疾患の予防または治療用組成物についての詳細な説明で前述したところと同一である。

0017

前記第1有効物質及び第2有効物質の混合組成物において、特に混合重量比による副作用の発生や効能の減少などが発生しないので、混合重量比に特別な制限はなく、患者病理状態及び第2有効物質の公知の特性などを考慮して、第1有効物質と適量混合して併用投与することが可能である。一具体例で、前記混合重量比は、0.03:1〜100:1である。他の具体例で、前記混合重量比は、0.03:1〜30:1であり、さらに他の具体例で、前記混合重量比は、0.03:1〜10:1である。

発明の効果

0018

本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して併用処理した結果、多様な動物糖尿疾患モデルで著しく優れた血糖降下の効果を示すので、前記誘導体、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬学的に許容可能な塩とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の薬物からなる群から少なくとも1つ以上の異なる有効成分を選択して、併用または複合剤の形態で投与することができる肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性高血糖症高脂血症高中性脂肪血症高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群などの代謝性疾患に対する予防または治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

図面の簡単な説明

0019

実施例9及び比較例1、3の化合物の濃度によるGPR40タンパク質の活性化程度を測定したグラフである。
SDラット(Sprague Dawley rat)に実施例9の化合物及び比較例1の化合物の経口投与時に、血中GLP−1濃度を示すグラフである。
食餌性肥満モデル(Diet−Induced Obesity、DIO)マウスに実施例9の化合物、またはシタグリプチンを単独で投与するか、実施例9の化合物及びシタグリプチンを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
食餌性肥満モデル(DIO)マウスに実施例9の化合物、またはグリメピリドを単独で投与するか、実施例9の化合物及びグリメピリドを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
食餌性肥満モデル(DIO)マウスに実施例9の化合物、ロシグリタゾン、またはピオグリタゾンを単独で投与するか、実施例9の化合物及びロシグリタゾン、または実施例9の化合物及びピオグリタゾンを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
ズッカー糖尿病性脂肪過多モデル(Zucker Diabetic Fatty、ZDF)ラットに実施例9の化合物、またはメトホルミンを単独で投与するか、実施例9の化合物及びメトホルミンを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
SDラットに実施例9の化合物、またはリナグリプチンを単独で投与するか、実施例9の化合物及びリナグリプチンを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
SDラットに実施例9の化合物、またはエンパグリフロジンを単独で投与するか、実施例9の化合物及びエンパグリフロジンを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
SDラットに実施例9の化合物、またはメトホルミンを単独で投与するか、実施例9の化合物及びメトホルミンを併用投与した時に表われる血糖降下(%)を示すグラフである。
NCI−H716細胞を用いたin vitro GLP−1分泌分析実験の結果を示す。
ラット由来インスリノーマ(Insulinoma)細胞株であるINS−1細胞を用いたin vitroインスリン分泌実験の結果を示す。

0020

以下、本発明を詳しく説明する。

0021

本発明の一態様によれば、本発明は、(a)第1有効物質としての化学式1で表される化合物、その光学異性体、水化物、溶媒化物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、及び(b)第2有効物質としてのジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン系、ビグアナイド系、及びSGLT2抑制剤系の化合物で構成された群から選択される何れか1つ以上の化合物を含む代謝性疾患の予防または治療用組成物を提供する:

0022

(前記化学式1において、



は、単一結合、または二重結合であり;
A及びEは、独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜5の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−10の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、C1−10の直鎖または分岐アルコキシ、C5−10のシクロアルキル、またはC5−10のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−10の直鎖または分岐アルキル、またはC1−10の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−10のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−10のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−10のアリール、及び置換のC5−10のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5直鎖または分岐アルコキシ、C1−10の直鎖または分岐アルキルスルホニル、



からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換されていてもよく、ここで、前記m及びqは、独立して1〜10の整数であり、
また、前記非置換または置換のC5−10のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−10原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−10のシクロアルキル、C6−10のアリール、5−10原子ヘテロシクロアルキル、及び5−10原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−10のヘテロ環を形成しうる)。

0023

本発明の一具現例において、
本発明の化学式1において、



は、単一結合、または二重結合であり;
A及びEは、独立してC、N、またはOであり;
nは、0〜3の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−5の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、C1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C5−8のシクロアルキル、またはC5−8のシクロアルケニルであり;
R2、R3、及びR5は、独立して−H、−OH、ハロゲン、C1−5の直鎖または分岐アルキル、またはC1−5の直鎖または分岐アルコキシであり;
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、非置換または置換のC6−8のアリール、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む非置換または置換のC5−8のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換のC6−8のアリール、及び置換のC5−8のヘテロアリールは、独立して−OH、ハロゲン、ニトリル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルキル、非置換または1つ以上のハロゲンが置換されたC1−5の直鎖または分岐アルコキシ、C1−8の直鎖または分岐アルキルスルホニル、



からなる群から選択される1種以上の置換基が1つ以上置換されていてもよく、ここで、前記m及びqは、独立して1〜5の整数であり、
また、前記非置換または置換のC5−8のヘテロアリールには、フェニルが融合されていてもよく;
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にC5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、N、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロシクロアルキル、またはN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含む5−8原子ヘテロアリールを形成していてもよく、
また、前記C5−8のシクロアルキル、C6−8のアリール、5−8原子ヘテロシクロアルキル、及び5−8原子ヘテロアリールには、独立してC1−5の直鎖または分岐アルコキシが置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共にN、O及びSからなる群から選択されるヘテロ原子を1つ以上含むC5−8ヘテロ環を形成しうる。

0024

本発明の一具体例において、
本発明の化学式1において、



は、単一結合、または二重結合であり;
A及びEは、独立してCまたはNであり;
nは、0〜1の整数であり;
Xは、単一結合、またはC1−3の直鎖または分岐アルキレンであり;
R1は、−H、または



であり;
R2、R3、及びR5は、独立して−Hであり、
ここで、前記R2及びR3は、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく;
R4Aは、−H、−OH、=O、



であり、
ここで、前記R3及びR4Aは、これらが連結された原子と共にフェニルを形成していてもよく、前記フェニルには、メトキシ基が置換されていてもよく;
R4Bは、不在であるか、またはR4Bは、R4Bが連結された原子及びR4Aと共に



を形成しうる。

0025

本発明の一具体例において、本発明の化学式1で表される化合物は、下記の化合物群から選択される何れか1つである:
(1)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(2)3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩
(3)4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(4)3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(5)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(6)3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(7)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(8)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(9)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(10)(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩;
(11)(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩;
(12)3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(13)3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(14)3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(15)3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(16)3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(17)3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(18)3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(19)3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(20)3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニルプロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(21)(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(22)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(23)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(24)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(25)(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(26)(S)−3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(27)(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(28)(S)−3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(29)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メトキシメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(30)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(31)(S)−3−(4−(4−((4−(5−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(32)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(33)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(34)(3S)−3−(4−(4−(1−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(35)(S)−3−(4−(4−((4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(36)(S)−3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(37)ナトリウム(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(38)L−リシン(S)−3−(4−(4−(イソインドリン−2−イルメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(39)(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(40)(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(41)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(42)ポタシウム(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(43)(S)−3−(4−(4−((4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(44)(S)−3−(4−(4−((4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(45)(S)−3−(4−(4−((4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(46)(3S)−3−(4−(4−((3−フェニルピロリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(47)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート;
(48)(S)−3−(4−(4−(2−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(49)(S)−3−(4−(4−(2−(イソインドリン−2−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;
(50)(S)−3−(4−(4−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸;及び
(51)ナトリウム(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート。

0026

本発明の化学式1で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用し、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸硝酸リン酸硫酸臭化水素酸ヨウ化水素酸亜硝酸亜リン酸のような無機酸類脂肪族モノ及びジカルボキシレートフェニル置換されたアルカノエートヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸酢酸安息香酸クエン酸乳酸、マレリン酸、グリコール酸メタンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸酒石酸フマル酸のような有機酸から得る。このような薬学的に無毒な塩の種類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩硫化物重亜硫酸塩硝酸塩、、リン酸塩、リン酸一水素リン酸二水素メタリン酸塩塩化ピロリン酸臭化物ヨウ化物フッ素化合物酢酸塩、フッ素化合物、デカン酸塩カプリル酸塩アクリル酸塩ギ酸塩イソ酪酸塩、カプリル酸塩、ヘプタン酸プロピオン酸塩シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩ブチン−1,4−二酸塩ヘキサン−1,6−二酸塩、安息香酸塩クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩テレフタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩フェニル酢酸塩フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩乳酸塩β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩メタンスルホン酸塩プロパンスルホン酸塩ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。

0027

本発明の酸付加塩は、通常の方法で製造し、例えば、化学式1の誘導体をメタノールエタノールアセトンメチレンクロライドアセトニトリルのような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸溜した後、乾燥させて有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。

0028

また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩(例、硝酸銀)と反応させて得る。

0029

さらに、有機酸にアミノ基を貼り付けたアミノ酸を用いて薬学的に許容可能な塩を製造し、前記アミノ酸塩としては、例えば、グリシンアラニンフェニルアラニンバリン、リシン、グルタミン酸などの天然アミノ酸を製造することが製薬上適し、最も望ましくは、L−リシンを製造することが製薬上適している。

0030

また、本発明は、前記化学式1で表される化合物及びその薬学的に許容可能な塩だけではなく、これより製造可能な溶媒化物、光学異性体、水化物などをいずれも含む。

0031

本発明の薬剤学的組成物は、有効成分の以外に薬剤学的に許容される担体を含みうる。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通用されるものであって、ラクトースデキストローススクロースソルビトールマンニトール澱粉アカシアゴムリン酸カルシウムアルギン酸ゼラチンケイ酸カルシウム微小結晶セルロースポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップメチルセルロースヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の以外に、潤滑剤、湿潤剤甘味剤香味剤乳化剤懸濁剤保存剤などをさらに含みうる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(19th ed.,1995)に詳しく記載されている。

0032

また、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別投与形態健康状態及び疾患程度によって変わり、一般的に、約0.001〜100mg/kg/日であり、望ましくは、0.01〜35mg/kg/日である。体重が70kgである成人患者を基準とする時、一般的に、0.07〜7000mg/日であり、望ましくは、0.7〜2500mg/日であり、医師または薬師の判断によって、一定時間間隔で1日1回ないし数回に分割投与することもできる。

0033

本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口投与し、非経口投与される場合、皮膚に局所的に塗布、静脈内注入皮下注入筋肉注入腹腔注入、経皮投与などで投与することができる。望ましくは、本発明の薬剤学的組成物は、経口投与し、経口投与のための固型製剤には、錠剤丸剤散剤顆粒剤カプセル剤トローチ剤などが含まれ、このような固型製剤は、1つ以上の本発明の化合物に少なくとも1つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース(sucrose)またはラクトース(lactose)またはゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤の以外に、タルクステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。

0034

経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥剤、座剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコールポリエチレングリコールオリーブオイルのような植物性油オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用される。座剤の基剤としては、ウイテプゾール(witepsol)、マクロゴ−ル、トウイーン(tween)61、カカオ脂ラウリン脂グリセロール、ゼラチンなどが使用される。

0035

本発明の薬剤学的組成物は、当業者が容易に実施することができる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び/または賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量の形態で製造されるか、または多容量容器内に内入させて製造可能である。この際、剤型は、オイルまたは水性媒質中の溶液、懸濁液、または乳液の形態であるか、エクストラクト剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤の形態でもあり、分散剤または安定化剤をさらに含みうる。

0036

本発明の一具現例において、本発明のジペプチジルペプチダーゼIV抑制剤系は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ジェミグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリン、ルペオール、レッドアルダー、及びダンデライオンコーヒーで構成された群から選択される何れか1つである。

0037

本発明の一具現例において、本発明のスルホニルウレア系は、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、及びグリメピリドで構成された群から選択される何れか1つである。

0038

本発明の一具現例において、本発明のチアゾリジンジオン系は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、シグリタゾン、及びロダニンで構成された群から選択される何れか1つである。

0039

本発明の一具現例において、本発明のビグアナイド系は、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、プログアニル、クロルプログアニル、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアナイド(PAPB)、ポリヘキサニド、及びアレキシジンで構成された群から選択される何れか1つである。

0040

本発明の一具現例において、本発明のSGLT2抑制剤系の化合物は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、及びダパグリフロジンで構成された群から選択される何れか1つである。

0041

本発明の一具現例において、本発明の第1有効物質及び第2有効物質の混合重量比は、0.03:1〜100:1である。他の具体例で、前記混合重量比は、0.03:1〜30:1であり、さらに他の具体例で、前記混合重量比は、0.03:1〜10:1である。但し、本発明の組成物の場合、特に混合重量比による副作用の発生や効能の減少などが発生しないので、混合重量比に特別な制限はなく、患者の病理状態及び第2有効物質の公知の特性などを考慮して、第1有効物質と適量混合して併用投与することが可能である。

0042

本発明の一具現例において、本発明の組成物は、GPR40(G−protein receptor 40)酵素を活性化させる。GPR40は、膵腸のインスリン分泌細胞で主に発現されるG−タンパク質にカップリングされた受容体(GPCR)であって、GPR40発現プロファイルは、肥満及び糖尿病を含んだ多様な代謝性疾患の治療に対して潜在的有用性を有する。

0043

本発明において、第1有効成分である化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を単独使用する場合のGPR40受容体活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、低い濃度でGPR40受容体を50%活性化(EC50)させるものと確認されて、その活性効果に優れることが分かった(実験例1及び2、図1参照)。

0044

また、本発明において、第1有効成分である化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の薬物代謝に関してCYP酵素抑制活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、CYP酵素抑制活性率が低くて、他の薬物と併用投与時に、併用投与濃度による毒性がなくて、合併症が発病される場合、他の薬物との併用投与が可能であると確認された(実験例3参照)。

0045

さらに、本発明において、第1有効成分である化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口糖負荷試験を実施した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、従来に知られたGPR40活性剤に比べて、血糖降下の効果が類似または優れると表われて、生体内でGPR40を活性させる有効効果が非常に優れることが分かる(実験例4、5及び6参照)。

0046

また、本発明において、第1有効成分である化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口投与後、血中GLP−1濃度の増加率を評価するための実験を実施した結果、比較例1の化合物は、グルコース処置群(Veh.)と比較時に、投与後、血中GLP−1の濃度の上昇効果がないと表われるが、本発明による実施例9の化合物は、SDラットに投与時に、血中GLP−1の濃度を増加させるものと確認された(実験例7、図2参照)。

0047

さらに、本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、ビグアナイド系、またはSGLT2抑制剤系などの代表的な薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を有すると表われた(実験例8ないし12の表8ないし表14及び図3ないし図12参照)。

0048

つまり、本発明である薬剤学的組成物は、GPR40タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れ、他の薬物と併用投与が可能であり、生体内でのGPR40タンパク質を活性化させる有効効果が非常に優れる。

0049

本発明の一具現例において、本発明の代謝性疾患は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖症、インスリン耐性症、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及びX症候群からなる群から選択される何れか1つである。本発明の組成物を用いる場合、血糖降下の効果によって、前述した代謝性疾患の予防または治療に有用に用いられる。

0050

本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、次の通りである:

0051

製法
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式1に示されたように、化学式2で表される化合物と化学式3で表される化合物とを縮合反応を行って、化学式4で表される化合物を製造する段階(段階1)と、
前記段階1から製造された化学式4で表される化合物を還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階(段階2)と、を含んで製造することができる。

0052

(前記反応式1において、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n及びXは、前記化学式1で定義したものと同じであり;
Yは、C1−10の直鎖または分岐アルキルである)。

0053

以下、本発明の化学式1で表される化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式2で表される化合物と化学式3で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式4で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、化学式2の化合物、化学式3の化合物及びトリフェニルホスフィンを混合した溶液に−5℃〜10℃の温度でアゾカルボン酸試薬を徐々に滴加して光延反応(Mitsunobu reaction)を行うことによって、化学式4で表される化合物を製造する段階である。

0054

この際、前記アゾカルボン酸の試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル(diethyl azodicarboxylate、DEAD)、またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル(diisopropyl azodicarboxylate、DIAD)を使用し、望ましくは、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)を使用することができる。

0055

また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を使用することができる。

0056

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階2は、前記段階1から製造された化学式4で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階1で製造した化学式4で表される化合物を常温で塩基と反応させることによって、化学式4で表される化合物に含まれているエステル基カルボキシル基還元された化学式1で表される化合物を製造する段階である。

0057

この際、前記塩基としては、水酸化カリウム(KOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化リチウム(LiOH)などを使用し、望ましくは、水酸化カリウム(KOH)を使用することができる。

0058

また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を使用することができる。

0059

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0060

出発物質(化学式2で表される化合物)の製法
本発明の前記反応式1において、出発物質として使用される化学式2で表される化合物を下記反応式2に示されたように、
化学式8で表される化合物と化学式9で表される化合物とを反応させて、化学式10で表される化合物を製造する段階(段階1)と、
前記段階1から製造された化学式10で表される化合物と化学式11で表される化合物とを反応させて、化学式12で表される化合物を製造する段階(段階2)と、
前記段階2から製造された化学式12で表される化合物を還元反応を行って、化学式2で表される化合物を製造する段階(段階3)と、を含む製造方法によって製造可能である。

0061

(前記反応式2において、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n及びXは、前記化学式1で定義したものと同じであり、
前記−OTfは、トリフルオロメタンスルホン酸基である)。

0062

以下、本発明の化学式2で表される化合物の製造方法を段階別に具体的に説明する。

0063

本発明の化学式2で表される化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式8で表される化合物と化学式9で表される化合物とを反応させて、化学式10で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、化学式8で表される化合物及び化学式9で表される化合物を−80℃〜−70℃で有機溶媒に溶解させ、ビストリメチルシリルアミド金属錯体を徐々に滴加した後、常温に昇温して撹拌することによって、化学式10で表される化合物を製造する段階である。

0064

この際、前記ビス(トリメチルシリル)アミド金属錯体としては、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、またはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用し、望ましくは、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドを使用することができる。

0065

また、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテルジフェニルエーテルジイソプロピルエーテルDIPE)、ジメチルホルムアミドDMF)、ジメチルアセトアミドDMA)、ジメチルスルホキシドDMSO)、ジクロロメタン(DCM)、コロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用することができる。

0066

さらに、反応温度は、−80℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0067

本発明の化学式2で表される化合物の製造方法において、前記段階2は、前記段階1から製造された化学式10で表される化合物と化学式11で表される化合物とを反応させて、化学式12で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、パラジウム触媒存在下で前記段階1から製造された化学式10で表される化合物と化学式11で表されるボロン酸化合物とのスズキカップリング反応(Suzuki coupling reaction)を行って、化学式12で表される化合物を製造する段階である。

0068

この際、前記パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(Pd(PPh3)4)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(PdCl2(PPh3)2)、パラジウムジクロリド(PdCl2)、酢酸パラジウム(Pd(OCOCH3)2)などを使用し、望ましくは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)(Pd(PPh3)4)を使用することができる。

0069

また、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、トルエンを使用することができる。

0070

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0071

本発明の化学式2で表される化合物の製造方法において、前記段階3は、前記段階2から製造された化学式12で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式2で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階2から製造された化学式12で表される化合物を有機溶媒に溶解させ、塩基を添加することによって、化学式12で表される化合物に含まれているアルデヒド基がヒドロキシに還元された化学式2で表される化合物を製造する段階である。

0072

この際、前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはこれらの2種以上の混合溶液を使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン:メタノール(4:1)を混合した溶液を使用することができる。

0073

また、前記塩基は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などを使用し、望ましくは、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)を使用することができる。

0074

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0075

製法2
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式3に示されたように、化学式5で表される化合物と化学式3で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式6で表される化合物を製造する段階(段階1)と、
前記段階1から製造された化学式6で表される化合物をメシレート反応(Mesylate reaction)を通じて化学式7で表される化合物を製造する段階(段階2)と、
前記段階2で製造した化学式7で表される化合物のメシレート(Mesylate)位置に化学式13で表される化合物を置換して、化学式4で表される化合物を製造する段階(段階3)と、
前記段階3で製造した化学式4で表される化合物を還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階(段階4)と、を含む製造方法によって製造可能である。

0076

(前記反応式3において、
R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、A、E、n及びXは、前記化学式1で定義したものと同じであり;
Yは、C1−10の直鎖または分岐アルキルである)。
以下、本発明の化学式1で表される化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式5で表される化合物と化学式3で表される化合物とのカップリング反応を行って、化学式6で表される化合物を製造する段階である。

0077

この際、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、ジメチルホルムアミド(DMF)を使用することができる。

0078

また、前記塩基は、炭酸セシウム(Cs2CO3)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などを使用し、望ましくは、炭酸セシウム(Cs2CO3)を使用することができる。

0079

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0080

本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階2は、前記段階1から製造された化学式6で表される化合物を溶媒内でメシレート反応を通じて化学式7で表される化合物を製造する段階である。

0081

この際、前記メシレート反応に使用される試料は、メタンスルホニルクロリド(Methanesulfonyl chloride、MsCl)を使用することができる。

0082

また、前記有機溶媒としては、トリエチルアミン(TEA)、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、トリエチルアミン(TEA)を使用することができる。

0083

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0084

本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階3は、前記段階2で製造した化学式7で表される化合物のメシレート位置に化学式13で表される化合物を置換して、化学式4で表される化合物を製造する段階である。

0085

この際、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル(DIPE)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジクロロメタン(DCM)、コロロベンゼン、トルエン、ベンゼンなどを使用し、望ましくは、ジクロロメタン(DCM)を使用することができる。

0086

また、前記塩基は、炭酸セシウム(Cs2CO3)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などを使用し、望ましくは、炭酸セシウム(Cs2CO3)を使用することができる。

0087

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0088

本発明の化学式1で表される化合物の製造方法において、前記段階4は、前記段階3で製造した化学式4で表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式1で表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記段階3で製造した化学式4で表される化合物を常温で塩基と反応させることによって、化学式4で表される化合物に含まれているエステル基がカルボキシル基に還元された化学式1で表される化合物を製造する段階である。

0089

この際、前記塩基としては、水酸化カリウム(KOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化リチウム(LiOH)などを使用し、望ましくは、水酸化カリウム(KOH)を使用することができる。

0090

また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を使用することができる。

0091

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0092

製法3
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式4に示されたように、化学式1aで表される化合物を環の開環反応を行って、化学式1bで表される化合物を製造する段階(段階1)を含んで製造することができる。

0093

(前記反応式4において、
R1は、前記化学式1で定義したものと同じであり;
化学式1a及び1bで表される化合物は、前記化学式1で表される化合物に含まれる)。

0094

以下、本発明の化学式1の化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。

0095

本発明の化学式1の化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式1aで表される化合物を酸存在下で環の開環反応を行って、化学式1bで表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記化学式1で表される化合物に含まれる化学式1aで表される化合物を酸存在下で環の開環反応を行うことによって、化学式1aで表される化合物のヘテロ環が開環して、カルボニルを含む化学式1bで表される化合物を製造する段階である。

0096

この際、前記酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸を使用し、望ましくは、塩酸を使用することができる。
また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を使用することができる。

0097

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0098

製法4
本発明の化学式1で表される化合物の製造方法は、下記反応式5に示されたように、化学式1bで表される化合物を還元反応を行って、化学式1cで表される化合物を製造する段階(段階1)を含んで製造することができる。

0099

(前記反応式5において、
R1は、前記化学式1で定義したものと同じであり;
化学式1b及び1cで表される化合物は、前記化学式1で表される化合物に含まれる)。

0100

以下、本発明の化学式1の化合物の製造方法を段階別に詳しく説明する。

0101

本発明の化学式1の化合物の製造方法において、前記段階1は、化学式1bで表される化合物を塩基存在下で還元反応を行って、化学式1cで表される化合物を製造する段階であって、より具体的には、前記化学式1で表される化合物のうち1つである化学式1bで表される化合物を塩基存在下で還元反応を行うことによって、化学式1bで表される化合物のカルボニル基ヒドロキシ基に還元された化学式1cで表される化合物を製造する段階である。

0102

この際、前記塩基は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などを使用し、望ましくは、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3)を使用することができる。

0103

また、前記反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、アセトニトリルなどを使用し、望ましくは、テトラヒドロフラン(THF)を使用することができる。

0104

さらに、反応温度は、0℃で溶媒の沸騰点の間で行うことが望ましく、反応時間は、特別な制約はないが、0.5〜10時間反応することが望ましい。

0105

本発明の薬学的組成物は、GPR40酵素を活性化させることを特徴とする。

0106

GPR40は、膵腸のインスリン分泌細胞で主に発現されるG−タンパク質にカップリングされた受容体(GPCR)であって、GPR40発現プロファイルは、肥満及び糖尿病を含んだ多様な代謝性疾患の治療に対して潜在的有用性を有する。

0107

これと関連して、本発明の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩のGPR40受容体活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、低い濃度でCPR40受容体を50%活性化(EC50)させるものと確認されて、その活性効果に優れることが分かった(実験例1及び2、図1参照)。

0108

また、本発明の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の薬物代謝に関してCYP酵素の抑制活性率を評価した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、CYP酵素抑制活性率が低くて、他の薬物と併用投与時に、併用投与濃度による毒性がなくて、合併症が発病される場合、他の薬物との併用投与が可能であると確認された(実験例3参照)。

0109

さらに、本発明の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口糖負荷試験を実施した結果、本発明のあらゆる実施例の化合物は、従来に知られたGPR40活性剤に比べて、血糖降下の効果が類似または優れると表われて、生体内でGPR40を活性させる有効効果が非常に優れることが分かる(実験例4、5及び6参照)。

0110

また、本発明の化学式1で表される化合物、その光学異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の経口投与後、血中GLP−1濃度の増加率を評価するための実験を実施した結果、比較例1の化合物は、グルコース処置群(Veh.)と比較時に、投与後、血中GLP−1の濃度の上昇効果がないと表われるが、本発明の実施例9の化合物は、SDラットに投与時に、血中GLP−1の濃度を増加させるものと確認された(実験例7、図2参照)。

0111

さらに、本発明の新規な3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸誘導体とジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)抑制剤系、スルホニルウレア系、チアゾリジンジオン(TZD)系、またはビグアナイド系などの代表的な薬物と併用投与時に、前記薬物を単独で投与した場合よりも優れた血糖降下の効果を有すると表われた(実験例8、9、10及び11の表8、表9、表10、表11、図3図4図5及び図6参照)。

0112

したがって、本発明の化学式1で表される化合物は、GPR40タンパク質を活性させる効果に優れて、これによるインスリン分泌の促進効果に優れ、他の薬物と併用投与が可能であり、生体内でのGPR40タンパク質を活性化させる有効効果が非常に優れるので、それを有効成分として含有する組成物は、肥満、I型糖尿病、II型糖尿病、不適切な耐糖能、インスリン耐性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、X症候群などの代謝性疾患の予防または治療用薬学的組成物として有用に使用することができる。

0113

本発明の化学式1で表される化合物は、臨床投与時に、経口及び非経口のさまざまな剤型で投与され、製剤化する場合には、通常使用する充填剤増量剤結合剤、湿潤剤、崩壊剤界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造される。

0114

経口投与のための固型製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固型製剤は、1つ以上の本発明の化合物に少なくとも1つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースまたはゼラチンなどを混ぜて調剤される。また、単純な賦形剤の以外に、タルクステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。

0115

非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用される。座剤の基剤としては、ウイテプゾール、マクロゴ−ル、トウイーン61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。

0116

また、本発明の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変わり、一般的に、約0.001〜100mg/kg/日であり、望ましくは、0.01〜35mg/kg/日である。体重が70kgである成人患者を基準とする時、一般的に、0.07〜7000mg/日であり、望ましくは、0.7〜2500mg/日であり、医師または薬師の判断によって、一定時間間隔で1日1回ないし数回に分割投与することもできる。

0117

以下、本発明を実施例及び実験例によって詳しく説明する。

0118

但し、下記の実施例及び実験例は、本発明を例示するものであり、本発明の内容が、これに限定されるものではない。

0119

<製造例1>エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、250mlフラスコに3−(4−ヒドロキシフェニル)−ヘキス−4−イノイック酸(20.0g)及びエタノール(200ml)を注入し、撹拌して溶解させた後、常温で硫酸(9.6ml)を徐々に滴加した。次いで、6時間以上還流撹拌させ、反応が終結されれば、蒸留水(150ml)を徐々に滴下した後、酢酸エチル(200ml)を注入して抽出した。該抽出された有機層減圧乾燥して、目的化合物(19.5g、85.7%)を得た。

0120

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.25(2H、d)、6.78(2H、d)、4.95(1H、s)、4.14(2H、m)、4.04(1H、m)、2.68(2H、m)、1.84(3H、d)、1.29(3H、t)。

0121

<製造例2>(S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、250mlフラスコに(S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−ヘキス−4−イノイック酸(20.0g)及びエタノール(200ml)を注入し、撹拌して溶解させた後、常温で硫酸(9.6ml)を徐々に滴加した。次いで、6時間以上還流撹拌させ、反応が終結されれば、蒸留水(150ml)を徐々に滴下した後、酢酸エチル(200ml)を用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(21.2g、93.2%)を得た。

0122

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.25(2H、d)、6.78(2H、d)、4.95(1H、s)、4.14(2H、m)、4.04(1H、m)、2.68(2H、m)、1.84(3H、d)、1.29(3H、t)。

0123

<製造例3>(R)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、250mlフラスコに(R)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−ヘキス−4−イノイック酸(20.0g)及びエタノール(200ml)を注入し、撹拌して溶解させた後、常温で硫酸(9.6ml)を徐々に滴加した。次いで、6時間以上還流撹拌させ、反応が終結されれば、蒸留水(150ml)を徐々に滴下した後、酢酸エチル(200ml)を用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(20.6g、90.6%)を得た。

0124

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.25(2H、d)、6.78(2H、d)、4.95(1H、s)、4.14(2H、m)、4.04(1H、m)、2.68(2H、m)、1.84(3H、d)、1.29(3H、t)。

0125

<製造例4>(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノールの製造



段階1:1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸の製造
窒素雰囲気下で、1000mlフラスコに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(30.0g)及びトルエン(300ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、N−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド(64.3g)を添加した。次いで、−78℃で0.7Mのカリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(257ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴加し、常温に徐々に昇温し、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(54.7g、98.8%)を得た。

0126

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ5.68(1H、t)、4.01(4H、s)、2.55(2H、t)、2.42(2H、d)、1.92(2H、t)。

0127

段階2:3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンズアルデヒドの製造
窒素雰囲気下で、1000mlフラスコに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸(54.70g)及びトルエン(300ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、3−ホルミルフェニルボロン酸(28.7g)及び炭酸セシウム(156g)を添加した。次いで、0℃に冷却させてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11.09g)を徐々に添加し、再び常温に昇温しながら、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(45.9g、99%)を得た。

0128

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.03(1H、s)、7.92(1H、s)、7.76(1H、d)、7.67(1H、d)、7.47(1H、t)、6.11(1H、s)、4.05(4H、s)、2.71(2H、t)、2.51(2H、s)、1.97(2H、t)。

0129

段階3:(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノールの製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−イル)ベンズアルデヒド(46.9g)、テトラヒドロフラン(160ml)及びメタノール(40ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、0℃に冷却させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(10.9g)を徐々に添加し、常温に昇温して、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(150ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(150ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(37.8g、81.7%)を得た。

0130

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.34(1H、s)、7.25(3H、m)、6.01(1H、m)、4.69(2H、d)、4.04(4H、s)、2.68(2H、m)、2.48(2H、s)、1.94(2H、t)、1.80(1H、t)。

0131

<製造例5>(4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノールの製造



段階1:4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンズアルデヒドの製造
窒素雰囲気下で、250mlフラスコに1,4−ジオキサスピロ[4.5]デス−7−エン−8−イルトリフルオロメタンスルホン酸(3.0g)及びトルエン(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、3−ホルミルフェニルボロン酸(1.8g)及び炭酸セシウム(8.47g)を添加し、0℃に冷却させた。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(601mg)を徐々に添加し、昇温して3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(500ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(100ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(2.0g、78.7%)を得た。

0132

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.00(1H、s)、7.84(2H、d)、7.57(2H、d)、6.19(1H、s)、4.06(4H、s)、2.71(2H、t)、2.53(2H、s)、1.97(2H、t)。

0133

段階2:(4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノールの製造
窒素雰囲気下で、250mlフラスコに4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンズアルデヒド(2.0g)、テトラヒドロフラン(40ml)及びメタノール(10ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、0℃に冷却させた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(619mg)を徐々に添加し、常温に昇温して、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(50ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(100ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(1.6g、52.9%)を得た。

0134

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.40(2H、d)、7.32(2H、d)、6.01(1H、m)、4.70(2H、d)、4.13(4H、s)、2.68(2H、t)、2.49(2H、s)、1.93(2H、t)、1.60(1H、t)。

0135

<製造例6>エチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート
段階1:(4−(ブロモメチル)フェニル)メタノールの製造



窒素雰囲気下で、1Lフラスコにメチル4−(ブロモメチル)安息香酸5.0g及びMC 20mlを注入し、撹拌して溶解させた後、−78℃でDIBAL−H 70mlを徐々に滴加した。5時間撹拌した後、反応が終結されれば、0℃に温度を低め、蒸留水を徐々に滴加した後、MCを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0136

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.42(2H、d)、7.38(2H、d)、4.73(2H、s)、4.52(2H、m)。

0137

段階2:エチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記製造例1から得たエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート4.0gと前記段階1から得た(4−(ブロモメチル)フェニル)メタノール5.0gとをDMF50mlに入れ、撹拌して溶解させ、Cs2CO3 9.0gを滴加した後、常温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブライン洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。

0138

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.42(2H、d)、7.38(2H、d)、7.29(2H、d)、6.93(2H、d)、5.06(2H、s)、4.73(2H、d)、4.15(2H、m)、4.06(1H、m)、2.68(2H、m)、1.84(3H、s)、1.69(1H、m)、1.24(3H、m)。

0139

段階3:エチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階2から得たエチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート3.0gをMC 30mlに入れ、撹拌して溶解させ、TEA 4.0mlを0℃で滴加した。30分後、MsCl 2.1mlを徐々に滴加し、1時間後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、MCを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0140

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.49(4H、m)、7.29(2H、d)、6.93(2H、d)、5.27(2H、s)、5.08(2H、s)、4.15(2H、m)、4.06(1H、m)、2.95(3H、s)、2.68(2H、m)、1.84(3H、s)、1.69(1H、m)、1.24(3H、m)。

0141

<製造例7>(S)−エチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
段階1:(S)−エチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエートを使用する代わりに、(S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエートを使用するものを除き、前記製造例6の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0142

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.42(2H、d)、7.38(2H、d)、7.29(2H、d)、6.93(2H、d)、5.06(2H、s)、4.73(2H、d)、4.15(2H、m)、4.06(1H、m)、2.68(2H、m)、1.84(3H、s)、1.69(1H、m)、1.24(3H、m)。

0143

段階2:(S)−エチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



エチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用する代わりに、前記段階1から得た(S)−エチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用するものを除き、前記製造例6の段階3と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0144

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.49(4H、m)、7.29(2H、d)、6.93(2H、d)、5.27(2H、s)、5.08(2H、s)、4.15(2H、m)、4.06(1H、m)、2.95(3H、s)、2.68(2H、m)、1.84(3H、s)、1.69(1H、m)、1.24(3H、m)。

0145

<製造例8>6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの製造
段階1:エチル3−メトキシフェネチルカルバミド酸の製造



窒素雰囲気下で、フラスコに2−(3−メトキシフェニル)エタンアミン25gをMC 300mlに入れ、撹拌して溶解させ、TEA 24.2mlを0℃で滴加した。30分後、クロロギ酸エチル16.6mlを徐々に滴加し、1時間後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、MCを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0146

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.25(1H、m)、6.79(3H、m)、4.70(1H、s)、4.13(2H、m)、3.81(3H、s)、3.46(2H、m)、2.80(2H、m)、1.25(3H、m)。

0147

段階2:6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オンの製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から得たエチル3−メトキシフェネチルカルバミド酸36gをポリリン酸120gと撹拌して溶解させ、3時間以上加還流した。常温に温度を低めた後、酢酸エチルと蒸留水とを徐々に滴加して3回以上抽出した。該抽出された有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。

0148

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.03(1H、d)、6.87(1H、d)、6.72(1H、s)、6.44(1H、s)、3.86(3H、s)、3.57(2H、m)、2.98(2H、m)。

0149

段階3:6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの製造



窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階2から得た6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン10gをTHF 150mlに入れ、撹拌して溶解させ、0℃でLAH4.3Gを徐々に滴加した。5時間以上加熱還流した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、固体化して、目的化合物を得た。

0150

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ6.94(1H、d)、6.73(1H、d)、6.65(1H、s)、4.14(2H、s)、3.80(3H、s)、3.13(2H、m)、2.79(2H、m)。

0151

<製造例9>4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
段階1:tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸の製造



窒素雰囲気下で、1000mlフラスコにtert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸3.31g及びトルエン50mlを投入し、撹拌して溶解させた後、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸2.0g及び炭酸セシウム6.6gを添加した。次いで、0℃に冷却させて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.16gを徐々に添加し、再び常温に昇温しながら、3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、酢酸エチルを用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥した後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。

0152

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.92(2H、d)、7.56(2H、d)、6.21(1H、s)、4.14(2H、d)、3.68(2H、m)、3.07(3H、s)、2.56(2H、s)、1.49(9H、s)。

0153

段階2:4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造



前記段階1から得たtert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸1.4gをMC 20mlに溶かした後、4N HCl 10.4mlを滴加した。5時間後、反応が終結されれば、ジエチルエーテルを滴加した後、固体化して、目的化合物を得た。

0154

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.92(2H、d)、7.56(2H、d)、6.21(1H、s)、4.14(2H、d)、3.68(2H、m)、3.07(3H、s)、2.56(2H、s)。

0155

<製造例10>4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェノール塩酸塩の製造
段階1:tert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸の製造



4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を使用する代わりに、4−ヒドロキシフェニルボロン酸を使用するものを除き、前記製造例9の段階1と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0156

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.26(2H、d)、6.83(2H、d)、5.93(1H、s)、5.47(1H、s)、4.07(2H、s)、3.66(2H、m)、2.50(2H、s)、1.52(9H、s)。

0157

段階2:4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェノール塩酸塩の製造



tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階1から得たtert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例9の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0158

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.26(2H、d)、6.83(2H、d)、5.93(1H、s)、5.47(1H、s)、4.07(2H、s)、3.66(2H、m)、2.50(2H、s)。

0159

<製造例11> 4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
段階1:3−(メチルチオ)プロピル4−メチルベンゼンスルホン酸の製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに3−(メチルチオ)プロパン−1−オル25.4gをMC 500mlに入れ、撹拌して溶解させ、TEA 44mlを0℃で滴加した。30分後、TsCl 46gを徐々に滴加して、1時間後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、MCを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0160

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.81(2H、d)、7.38(2H、d)、4.16(2H、m)、2.53(2H、m)、2.47(3H、s)、2.05(3H、s)、1.94(2H、m)。

0161

段階2:3−(メチルスルホニル)プロピル4−メチルベンゼンスルホン酸の製造



窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階1から得た3−(メチルチオ)プロピル4−メチルベンゼンスルホン酸62gをTHF/蒸留水150/100mlに入れ、撹拌して溶解させ、オキソン(oxone)310gを0℃で滴加した。常温で12時間撹拌後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.81(2H、d)、7.38(2H、d)、4.20(2H、m)、3.13(2H、m)、2.93(3H、s)、2.48(3H、s)、2.23(2H、m)。

0162

段階3:tert−ブチル4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸の製造



前記製造例10の段階1から得たtert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸と前記段階2から得た3−(メチルスルホニル)プロピル4−メチルベンゼンスルホン酸とを使用するものを除き、前記製造例6の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0163

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.34(2H、d)、6.85(2H、d)、6.00(1H、s)、4.12(2H、s)、3.28(2H、m)、3.18(2H、s)、2.97(3H、s)、2.72(2H、m)、2.56(2H、m)、2.36(2H、m)、1.52(9H、s)。

0164

段階4:4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造



tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階3から得たtert−ブチル4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例9の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0165

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.34(2H、d)、6.85(2H、d)、6.00(1H、s)、4.12(2H、s)、3.28(2H、m)、3.18(2H、s)、2.97(3H、s)、2.72(2H、m)、2.56(2H、m)、2.36(2H、m)。

0166

<製造例12>(3S)−エチル3−(4−(4−(1−ブロモエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
段階1:1−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタンオンの製造



窒素雰囲気下で、フラスコに1−p−トリルエタンオン5.0gをCCl4 100mlに入れ、撹拌して溶解させ、NBS14.6gとAIBN 6.7gとを0℃で滴加した。5時間以上加熱還流した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、MCで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。

0167

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.95(2H、d)、7.50(2H、d)、4.52(2H、s)、2.62(3H、s)。

0168

段階2:(S)−エチル3−(4−(4−ベンジルオキシアセチル)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



前記製造例2から得た(S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエートと前記段階1から得た1−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタンオンとを使用するものを除き、前記製造例6の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.99(2H、d)、7.53(2H、d)、7.31(2H、d)、6.92(2H、d)、5.13(2H、s)、4.15(2H、m)、4.09(1H、m)、2.75(2H、m)、2.64(3H、s)、1.84(3H、d)、1.24(3H、m)。

0169

段階3:(3S)−エチル3−(4−(4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階2から得た(S)−エチル3−(4−(4−ベンジルオキシアセチル)フェニル)ヘキス−4−イノエート1.0gをTHF 50mlに入れ、撹拌して溶解させ、NaBH4 0.16gを0℃で滴加した。2時間以上常温で撹拌した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、EAで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。

0170

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.02(2H、d)、7.57(2H、d)、7.36(2H、d)、6.99(2H、d)、5.21(2H、s)、4.23(2H、m)、4.17(1H、m)、3.81(1H、s)、2.75(2H、m)、2.64(3H、s)、1.84(3H、d)、1.24(3H、m)。

0171

段階4:(3S)−エチル3−(4−(4−(1−ブロモエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階3から得た(3S)−エチル3−(4−(4−(1−ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート0.76gをMC 50mlに入れ、撹拌して溶解させ、トリフェニルホスフィン0.6gとCBr4 0.75gとを0℃で滴加した。2時間以上常温で撹拌した後、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、EAで抽出して、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。

0172

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.02(2H、d)、7.57(2H、d)、7.36(2H、d)、6.99(2H、d)、5.21(2H、s)、4.23(2H、m)、4.17(1H、m)、3.92(1H、s)、2.85(2H、m)、2.44(3H、s)、1.86(3H、d)、1.27(3H、m)。

0173

<製造例13>2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩の製造
段階1:tert−ブチル4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の製造



窒素雰囲気下で、フラスコにtert−ブチルピペラジン−1−カルボン酸2.0gをAN/蒸留水100/50mlに入れ、撹拌して溶解させ、DIPEA 2.1mlを0℃で滴加した。以後、2−クロロベンゾ[d]チアゾール0.9gを滴加した後、2時間以上加熱還流し、反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、EAで抽出し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。

0174

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.61(1H、d)、7.60(1H、d)、7.29(1H、m)、7.09(1H、m)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)、1.52(9H、s)。

0175

段階2:2−(ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩の製造



tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階1から得たtert−ブチル4−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例9の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0176

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.61(1H、d)、7.60(1H、d)、7.29(1H、m)、7.09(1H、m)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)。

0177

<製造例14>2−(ピペラジン−1−イル)−5−プロピルピリミジン塩酸塩の製造
段階1:tert−ブチル4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の製造



2−クロロベンゾ[d]チアゾールを使用する代わりに、2−クロロ−5−プロピルピリミジンを使用するものを除き、前記製造例13の段階1と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.19(2H、s)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)、2.41(2H、m)、1.61(2H、m)、1.52(9H、s)、0.96(3H、m)。

0178

段階2:2−(ピペラジン−1−イル)−5−プロピルピリミジン塩酸塩の製造



tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階1から得たtert−ブチル4−(5−プロピルピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例9の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0179

1H NMR(400MHz、D2O):δ8.19(2H、s)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)、2.41(2H、m)、1.61(2H、m)、0.96(3H、m)。

0180

<製造例15>6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル塩酸塩の製造
段階1:tert−ブチル4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸の製造



2−クロロベンゾ[d]チアゾールを使用する代わりに、6−クロロニコチノニトリルを使用するものを除き、前記製造例13の段階1と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0181

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.41(1H、s)、7.61(1H、d)、6.59(1H、d)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)、1.52(9H、s)。

0182

段階2:6−(ピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル塩酸塩の製造



tert−ブチル4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸を使用する代わりに、前記段階1から得たtert−ブチル4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸を使用するものを除き、前記製造例9の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0183

1H NMR(400MHz、D2O):δ8.41(1H、s)、7.61(1H、d)、6.59(1H、d)、3.77(4H、m)、2.62(4H、m)。

0184

<製造例16>(S)−エチル3−(4−(4−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
段階1:2−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタノールの製造



窒素雰囲気下で、フラスコに2−(4−(ブロモメチル)フェニル)酢酸5g及びTHF 100mlを注入し、撹拌して溶解させた後、0℃でボラン−THF溶液70mlを徐々に滴加した。2時間撹拌後、反応が終結されれば、0℃に温度を低め、蒸留水を徐々に滴加した後、EAを用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0185

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ37(2H、d)、7.24(2H、d)、4.51(2H、s)、3.89(2H、m)、2.89(2H、m)。

0186

段階2:(S)−エチル3−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



(4−(ブロモメチル)フェニル)メタノールを使用する代わりに、前記段階1から得た2−(4−(ブロモメチル)フェニル)エタノールを使用するものを除き、前記製造例6の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0187

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.40(2H、d)、7.30(2H、d)、7.27(2H、d)、6.95(2H、d)、5.04(2H、s)、4.18(2H、m)、4.11(1H、m)、3.89(2H、m)、2.91(2H、m)、2.71(2H、m)、1.84(3H、s)、1.38(1H、m)、1.25(3H、m)。

0188

段階3:(S)−エチル3−(4−(4−(2−(メチルスルホニルオキシ)エチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



エチル3−(4−(4−(ヒドロキシメチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用する代わりに、前記段階2から得た(S)−エチル3−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用するものを除き、前記製造例6の段階3と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0189

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.40(2H、d)、7.30(2H、d)、7.27(2H、d)、6.95(2H、d)、5.04(2H、s)、4.18(2H、m)、4.11(1H、m)、3.99(2H、m)、2.95(3H、s)、2.93(2H、m)、2.71(2H、m)、1.84(3H、s)、1.25(3H、m)。

0190

<実施例1>3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに製造例4から製造された(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、製造例1から製造されたエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(23.4ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(32.1g、87.9%)を得た。

0191

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.46(1H、s)、7.31(5H、m)、6.93(2H、d)、6.02(1H、m)、5.04(2H、s)、4.13(2H、m)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.69(4H、m)、2.49(2H、s)、1.94(2H、t)、1.84(3H、d)、1.31(3H、t)。

0192

段階2:3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造

0193

窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(32.1g)、メタノール(50ml)及び蒸留水(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(19.5g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(24.1g、79.9%)を得た。

0194

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.44(1H、s)、7.34(5H、m)、6.91(2H、d)、6.00(1H、t)、5.02(2H、s)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.73(4H、m)、2.48(2H、s)、1.92(2H、t)、1.82(3H、s)。

0195

<実施例2>3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩の製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記実施例1から製造された3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(24.1g)及びエタノール(170ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、L−リシン(7.33g)を添加した。次いで、反応温度を50℃まで昇温して、50℃で30分間撹拌し、再び常温に冷却して、30分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物(31.5g、73.3%)を得た。

0196

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.11(3H、m)、6.99(3H、m)、6.64(2H、d)、5.65(1H、s)、4.59(2H、s)、3.79(5H、s)、3.60(1H、t)、2.88(2H、t)、2.35(2H、d)、2.23(2H、s)、2.14(2H、s)、1.75(2H、m)、1.59(7H、m)、1.38(2H、m)。

0197

<実施例3>4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、100mlフラスコに、前記製造例5から製造された(4−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(1.5g)及びテトラヒドロフラン(20ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例1から製造されたエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(1.41g)及びトリフェニルホスフィン(2.39g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(9.38ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(50ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(100ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(1.38g、49.2%)を得た。

0198

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.42(2H、d)、7.37(2H、d)、7.30(2H、d)、6.92(2H、d)、6.01(1H、s)、5.01(2H、s)、4.14(2H、m)、4.06(5H、m)、2.70(4H、m)、2.49(2H、s)、1.94(2H、t)、1.84(3H、d)、1.24(3H、t)。

0199

段階2:4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル4−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(1.38g)、メタノール(10ml)及び蒸留水(10ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(1.25g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(50ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(0.98g、75.6%)を得た。

0200

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.41(2H、d)、7.36(2H、d)、7.29(2H、d)、6.92(2H、d)、6.01(1H、s)、5.01(2H、s)、4.04(5H、m)、2.77(4H、m)、2.49(2H、s)、1.96(2H、t)、1.83(3H、d)。

0201

<実施例4>3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



窒素雰囲気下で、前記実施例1から製造された3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(1g)及びテトラヒドロフラン(5ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、6N塩酸水溶液(5ml)を添加して、常温で1時間以上撹拌した。反応が終結すされれば、蒸留水(50ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(50ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(0.76g、84.6%)を得た。

0202

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.48(1H、s)、7.40(5H、m)、6.94(2H、d)、6.13(1H、s)、5.07(2H、s)、4.05(1H、m)、3.10(1.5H、t)、2.93(1.5H、t)、2.82(2H、m)、2.67(2H、t)、1.85(3H、s)。

0203

<実施例5>3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



窒素雰囲気下で、100mlフラスコに、前記実施例4から製造された3−(4−(3−(4−オキソシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(1g)及びエタノール(10ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム(0.3g)を添加して、常温で3時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1N塩酸水溶液を用いてpHを4〜5に酸性化し、酢酸エチル(100ml)及び蒸留水(100ml)を用いて抽出した。該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物(0.81g、80.6%)を得た。

0204

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.44(1H、s)、7.33(5H、m)、6.93(2H、d)、6.02(1H、s)、5.03(2H、s)、4.08(2H、s)、2.78(2H、m)、2.55(2.5H、m)、2.22(1H、m)、2.04(1H、m)、1.85(3H、s)。

0205

<実施例6>3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩の製造



窒素雰囲気下で、100mlフラスコに、前記実施例5から製造された3−(4−(3−(4−ヒドロキシシクロヘキス−1−エニル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(1g)及びエタノール(170ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、L−リシン(0.7g)を添加した。次いで、反応温度を50℃まで昇温して、50℃で30分間撹拌し、再び常温に冷却して、30分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物(0.95g、69.1%)を得た。

0206

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.11(3H、m)、6.99(3H、m)、6.64(2H、d)、5.65(1H、s)、4.59(2H、s)、3.79(1H、s)、3.60(1H、t)、2.88(2H、t)、2.35(2H、d)、2.23(2H、s)、2.14(2H、s)、1.75(2H、m)、1.59(7H、m)、1.38(2H、m)。

0207

<実施例7>(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル−(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記製造例4から製造された(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例2から製造された(S)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(23.4ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0208

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.46(1H、s)、7.31(5H、m)、6.93(2H、d)、6.02(1H、m)、5.04(2H、s)、4.13(2H、m)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.69(4H、m)、2.49(2H、s)、1.94(2H、t)、1.84(3H、d)、1.31(3H、t)。

0209

段階2:(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル−(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(32.1g)、メタノール(50ml)及び蒸留水(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(19.5g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(24.1g、66.2%)を得た。

0210

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.44(1H、s)、7.34(5H、m)、6.91(2H、d)、6.00(1H、t)、5.02(2H、s)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.73(4H、m)、2.48(2H、s)、1.92(2H、t)、1.82(3H、s)。

0211

<実施例8>(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル−(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記製造例4から製造された(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)フェニル)メタノール(19.54g)及びテトラヒドロフラン(80ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例3から製造された(R)−エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート(18.42g)及びトリフェニルホスフィン(31.21g)を徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(23.4ml)を滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水(200ml)を徐々に滴加し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.46(1H、s)、7.31(5H、m)、6.93(2H、d)、6.02(1H、m)、5.04(2H、s)、4.13(2H、m)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.69(4H、m)、2.49(2H、s)、1.94(2H、t)、1.84(3H、d)、1.31(3H、t)。

0212

段階2:(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記段階1から製造されたエチル−(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート(32.1g)、メタノール(50ml)及び蒸留水(50ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化カリウム(19.5g)を徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチル(300ml)を用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物(17.3g、47.5%)を得た。

0213

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.44(1H、s)、7.34(5H、m)、6.91(2H、d)、6.00(1H、t)、5.02(2H、s)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.73(4H、m)、2.48(2H、s)、1.92(2H、t)、1.82(3H、s)。

0214

<実施例9>(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩の製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記実施例7から製造された(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(24.1g)及びエタノール(170ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、L−リシン(7.33g)を添加した。次いで、反応温度を50℃まで昇温して、50℃で30分間撹拌し、再び常温に冷却して、30分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物(22.5g、69.8%)を得た。

0215

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.11(3H、m)、6.99(3H、m)、6.64(2H、d)、5.65(1H、s)、4.59(2H、s)、3.79(5H、s)、3.60(1H、t)、2.88(2H、t)、2.35(2H、d)、2.23(2H、s)、2.14(2H、s)、1.75(2H、m)、1.59(7H、m)、1.38(2H、m)。

0216

<実施例10>(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸L−リシン塩の製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記実施例8から製造された(3R)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(24.1g)及びエタノール(170ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、L−リシン(7.33g)を添加した。次いで、反応温度を50℃まで昇温して、50℃で30分間撹拌し、再び常温に冷却して、30分間撹拌した。反応が終了すれば、生成された固体を濾過して、目的化合物(16.2g、71.4%)を得た。

0217

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.11(3H、m)、6.99(3H、m)、6.64(2H、d)、5.65(1H、s)、4.59(2H、s)、3.79(5H、s)、3.60(1H、t)、2.88(2H、t)、2.35(2H、d)、2.23(2H、s)、2.14(2H、s)、1.75(2H、m)、1.59(7H、m)、1.38(2H、m)。

0218

<実施例11>(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸ナトリウム塩の製造



窒素雰囲気下で、500mlフラスコに、前記実施例7から製造された(3S)−3−(4−(3−(1,4−ジオキサスピロ[4,5]デス−7−エン−8−イル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸(1g)及びエタノール(170ml)を投入し、撹拌して溶解させた後、3N水酸化ナトリウム水溶液(0.77ml)を滴加した。次いで、常温で撹拌し、反応が終了すれば、反応溶液減圧濃縮した後、イソプロピルアルコール(10ml)を添加して、生成された固体を濾過して、目的化合物(0.73g、69.2%)を得た。

0219

1H NMR(400、CDCl3):δ7.44(1H、s)、7.34(5H、m)、6.91(2H、d)、6.00(1H、t)、5.02(2H、s)、4.08(1H、m)、4.04(4H、s)、2.73(4H、m)、2.48(2H、s)、1.92(2H、t)、1.82(3H、s)

0220

<実施例12> 3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.5gをDMF20mlに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム1.2gを加えた。30分後、前記製造例6から得たエチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート1.0gを滴加した後、常温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブライン(brine)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。

0221

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.38(2H、d)、7.31(2H、d)、7.22(2H、d)、7.16(3H、m)、6.97(3H、m)、4.98(2H、s)、4.14(2H、m)、4.09(1H、s)、3.91(1H、d)、3.70(3H、m)、2.92(4H、s)、2.73(2H、m)、1.83(3H、s)、1.29(3H、m)。

0222

段階2:3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階1から製造されたエチル3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート0.7gをTHF、メタノール及び蒸留水を投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム0.7gを徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0223

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.38(2H、d)、7.31(2H、d)、7.22(2H、d)、7.16(3H、m)、6.97(3H、m)、4.98(2H、s)、4.09(1H、s)、3.91(1H、d)、3.70(3H、m)、2.92(4H、s)、2.73(2H、m)、1.83(3H、s)。

0224

<実施例13>3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)フェニル)メタノール1.0g及びテトラヒドロフラン30mlを投入し、撹拌して溶解させた後、前記製造例1から得たエチル3−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキス−4−イノエート0.8g及びトリフェニルホスフィン0.6gを徐々に添加した。次いで、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル0.5mlを滴下ロートを用いて徐々に滴下し、常温に昇温して、4時間以上撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加し、酢酸エチルを用いて抽出した後、該抽出された有機層を減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0225

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ12.56(1H、s)、8.26(1H、d)、7.43(2H、d)、7.25(6H、m)、7.21(1H、d)、7.02(1H、d)、6.89(2H、d)、5.46(1H、s)、5.03(2H、s)、4.14(2H、m)、4.05(1H、s)、3.92(1H、s)、3.70(1H、s)、3.35(1H、s)、3.27(1H、s)、3.03(1H、s)、2.83(2H、m)、2.01(4H、m)、1.84(3H、d)、1.51(4H、m)、1.29(3H、m)。

0226

段階2:3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造
エチル3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用する代わりに、エチル3−(4−(3−シクロヘキセニル−4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートを使用するものを除き、前記実施例12の段階2と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0227

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ12.56(1H、s)、8.26(1H、d)、7.43(2H、d)、7.25(6H、m)、7.21(1H、d)、7.02(1H、d)、6.89(2H、d)、5.46(1H、s)、5.03(2H、s)、4.05(1H、s)、3.92(1H、s)、3.70(1H、s)、3.35(1H、s)、3.27(1H、s)、3.03(1H、s)、2.83(2H、m)、2.01(4H、m)、1.84(3H、d)、1.51(4H、m)。

0228

<実施例14>3−(4−(4−((4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0229

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.25(2H、d)、6.78(2H、d)、4.95(1H、s)、4.14(2H、m)、4.04(1H、m)、2.68(2H、m)、1.84(3H、d)、1.29(3H、t)。

0230

<実施例15> 3−(4−(4−((4−フェニルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1−フェニルピペラジンを使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.37(2H、d)、7.29(4H、m)、7.11(2H、d)、6.93(5H、m)、4.96(2H、s)、4.13(1H、s)、3.66(2H、m)、3.23(4H、s)、2.83(2H、m)、2.66(2H、s)、1.82(3H、s)。

0231

<実施例16> 3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、前記製造例8から得た6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0232

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.40(4H、q)、7.26(2H、d)、6.92(3H、q)、6.66(2H、d)、5.06(2H、s)、3.94(1H、s)、3.73(3H、s)、3.63(2H、s)、3.35(3H、s)、2.78(2H、t)、2.62(2H、t)、2.58(2H、s)、1.77(3H、s)

0233

<実施例17>3−(4−(4−((4−フェニルピペリジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、4−フェニルピペリジンを使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0234

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.44(2H、d)、7.32(2H、d)、7.23(5H、t)、7.13(2H、d)、6.96(2H、d)、4.92(2H、s)、4.16(1H、s)、3.85(2H、q)、3.33(2H、t)、2.90(1H、d)、2.78(1H、m)、2.58(1H、t)、2.38(2H、t)、2.02(2H、m)、1.83(5H、m)。

0235

<実施例18>3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0236

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.60(2H、d)、7.46(2H、d)、7.30(3H、d)、6.97(2H、t)、6.86(4H、m)、5.01(2H、s)、4.21(2H、s)、4.04(1H、t)、3.50(4H、d)、3.25(4H、s)、2.78(2H、m)、1.80(3H、d)。

0237

<実施例19>3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0238

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.63(2H、d)、7.51(4H、d)、7.21(2H、d)、6.93(2H、d)、6.74(2H、s)、5.03(2H、s)、4.13(2H、m)、4.01(1H、t)、3.73(4H、s)、2.96(4H、s)、2.71(2H、m)、1.78(3H、s)。

0239

<実施例20>3−(4−(4−((4−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1−(4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)ピペラジン塩酸塩を使用するものを除き、前記実施例12と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0240

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.65(2H、d)、7.49(2H、d)、7.30(2H、d)、6.87(6H、m)、5.07(2H、s)、4.20(2H、d)、4.08(2H、t)、4.01(1H、t)、6.63(2H、s)、3.49(4H、m)、3.26(2H、t)、3.01(2H、s)、2.97(3H、s)、2.71(2H、m)、2.34(2H、m)、1.83(2H、d)。

0241

<実施例21>(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



段階1:エチル(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造
窒素雰囲気下で、フラスコに1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン0.5gをDMF20mlに注入し、撹拌して溶解させた後、常温で炭酸セシウム1.1gを加えた。30分後、前記製造例7から得た(S)−エチル3−(4−(4−((メチルスルホニルオキシ)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート1.0gを滴加した後、常温で12時間撹拌した。反応が終結されれば、蒸留水を徐々に滴加した後、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。以後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離して、目的化合物を得た。

0242

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.38(2H、d)、7.31(2H、d)、7.22(2H、d)、7.16(3H、m)、6.97(3H、m)、4.98(2H、s)、4.14(2H、m)、4.09(1H、s)、3.91(1H、d)、3.70(3H、m)、2.92(4H、s)、2.73(2H、m)、1.83(3H、s)、1.29(3H、m)。

0243

段階2:(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造
窒素雰囲気下で、フラスコに、前記段階1から製造されたエチル(S)−3−(4−(4−((3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエート0.5gをTHF、メタノール及び蒸留水に投入し、撹拌して溶解させた後、常温で水酸化リチウム0.5gを徐々に添加し、1時間以上撹拌した。反応が終結されれば、1M塩酸水溶液を用いてpHを2〜3に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、減圧乾燥して、目的化合物を得た。

0244

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.38(2H、d)、7.31(2H、d)、7.22(2H、d)、7.16(3H、m)、6.97(3H、m)、4.98(2H、s)、4.09(1H、s)、3.91(1H、d)、3.70(3H、m)、2.92(4H、s)、2.73(2H、m)、1.83(3H、s)。

0245

<実施例22>(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例21と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0246

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.65(2H、d)、7.51(4H、m)、7.30(2H、d)、6.61(2H、d)、6.85(2H、d)、5.05(2H、s)、4.21(2H、s)、4.03(1H、t)、3.68(4H、s)、3.49(2H、s)、2.84(2H、s)、2.70(2H、m)、1.82(3H、s)。

0247

<実施例23>(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、1−(4−フルオロフェニル)ピペラジンを使用するものを除き、前記実施例21と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0248

1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.39(2H、d)、7.30(2H、d)、7.19(2H、d)、6.96(4H、m)、6.87(2H、m)、4.97(2H、s)、4.10(2H、s)、3.81(1H、d)、3.51(1H、d)、3.15(4H、s)、2.80(6H、m)、1.82(3H、s)。

0249

<実施例24>ポタシウム(S)−3−(4−(4−((4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノエートの製造



窒素雰囲気下で、フラスコに、前記実施例23から製造された(S)−3−(4−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸0.4g及びエタノール10mlを投入し、撹拌して溶解させた後、3N水酸化カリウム水溶液0.3mlを滴加した。次いで、常温で撹拌し、反応が終了すれば、反応溶液を減圧濃縮した後、イソプロピルアルコールを添加して、生成された固体を濾過して、目的化合物を得た。

0250

1H NMR(400MHz、D2O):δ7.10(4H、m)、6.98(2H、d)、6.57(4H、d)、6.38(2H、s)、4.55(2H、s)、3.82(1H、s)、3.07(2H、s)、2.59(4H、s)、2.36(2H、s)、2.13(4H、s)、1.51(3H、s)。

0251

<実施例25>(S)−3−(4−(4−((6−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)メチル)ベンジルオキシ)フェニル)ヘキス−4−イノイック酸の製造



1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用する代わりに、6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用するものを除き、前記実施例21と同じ方法で行って、目的化合物を得た。

0252

1H NMR(400MHz、DMSO):δ7.40(4H、q)、7.26(2H、d)、6.94(3H、m)、6.68(2H、m)、5.06(2H、s)、3.95(1H、t)、3.70(3H、s)、3.51(2H、s)、3.43(2H、s)、2.77(2H、t)、2.66(2H、t)、2.57(2H、d)、1.75(3H、d)。

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