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技術 組織の自己修復及び再生のための置換芳香族化合物及び医薬組成物

出願人 プロメティック・ファーマ・エスエムティ・リミテッド
発明者 リン・ギャニオンピエール・ローラン
出願日 2015年11月12日 (5年1ヶ月経過) 出願番号 2017-525587
公開日 2017年11月16日 (3年1ヶ月経過) 公開番号 2017-533928
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 固形エマルション ドライパック マイクロ波放射線 金属対イオン 飽和直鎖炭化水素基 固形炭化水素 セルロース性ポリマー 環状配置
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図面 (6)

課題・解決手段

本明細書に記載されているのは、式Iの化合物またはその薬学上許容できるその塩またはその組み合わせ、ならびにその使用である。そのような使用には、臓器組織自己修復または組織再生を促進すること、組織増殖の生成を刺激すること、組織修復マーカーのレベルを調節すること(たとえば、高めること)、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療すること、創傷治癒と同様に老化防止の適用を促進することが含まれる。相当する組成物、方法、及び使用も記載されている。Aが、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、その際、nは3または4であり;R1がH、FまたはOHであり;R2がH、F、OH、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、その際、nは3または4であり;R3がH、F、OHまたはCH2Phであり;R4がH、FまたはOHであり;Qが1)(CH2)mC(O)OH、その際mは1または2、2)CH(CH3)C(O)OH、3)C(CH3)2C(O)OH、4)CH(F)−C(O)OH、5)CF2−C(O)OH、または6)C(O)−C(O)OHである式I。

概要

背景

組織再生には、限定しないでHGF肝細胞増殖因子)、LOX(リシルオキシダーゼ)、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、PLAT(tPA)、PLAU(uPA)、セルピンA1(AAT)、セルピンE1(PAI−1)、TIMP3、ILK(インテグリン結合キナーゼ)を含むメタロプロテイナーゼ増殖因子のような既知マーカー関与する。

組織の修復及び再生におけるHGFの効果は科学総説:The discovery of Hepatocyte Growth factor (HGF) and its significance for cell biology,life sciences and clinical medicine from Nakamura and Mizuno,Proc.Jpn.Acad.Ser.B86,(2010)にて十分に記載されている。この総説論文肝臓腎臓心臓及びでの組織再生におけるHGFの役割を記載している。また、HGFは、皮膚、、腸、筋肉及び軟骨の損傷の後の自己修復に必要とされ、器官発生有糸分裂誘発運動形成及び形態形成を含む)にも関与する。HGFはまた、再生酵素(メタロプロテイナーゼ)の調節によって、及びアポトーシス阻害することによっても損傷した組織の再生にも関与する。さらに、最近の報告はHGFが抗炎症作用及び細胞老化減衰効果を有することを示唆している。従って、HGFの発現及び分泌を高めるHGF遺伝子療法または化合物循環器疾患における老化防止療法であり得る(Nakagami,Morishita,2009)。HGFはまた創傷治癒加速することも知られている(Liら,BioMed Research International,第2013巻(2013),Article ID,470418)。

再生酵素(メタロプロテイナーゼを含む)も損傷した臓器の修復及び再生で非常に重要である。

最近の出版物(「アルファ−1アンチトリプシンによる単回治療末梢神経傷害の後神経再生を高める」と題する2014年の形成外科学会で提示された要旨)はAATが末梢神経の再生を改善することを明らかにしている。急性軸索切除モデルへのAATの適用は、比較された対照動物よりも十分に改善された軸索の再生及び髄鞘再形成をもたらした。さらに、急性の末梢神経病変後のAATの直接注射に続いて組織学的な改善だけでなく、機能的な改善も観察された。それらの結果は損傷した末梢神経に送達されたAATが神経の修復に関与することを示している。

皮膚の老化は皮膚の進行性の変化に関与する複雑な現象である。皮膚の老化は2つの過程(1)経時的加齢に相当する内因性の過程と、(2)曝露環境ストレスの有害な効果の結果主として生じる外因性の過程から生じる。遺伝因子UV曝露気候因子(過酷さ/風/寒気/暖気)、公害化学物質遊離ラジカル汚染酸化窒素、金属)、アルコール消費または喫煙は皮膚の老化に関与する因子である。

刺激物への曝露は角質層バリア機能を損ない、環境ストレス(たとえば、紫外線照射感染因子等)に対して皮膚を保護するその能力を低下させる。環境の刺激物への反復した及び長期にわたる曝露は結果的に、変性した皮膚タンパク質、脂質ラメラ層無秩序化、保護的細胞間脂質の除去、天然保湿因子の喪失及び細胞間の低下した結合性を生じる。これらのダメージは、角質細胞落屑の原因となる酵素の機能の喪失の原因ともなる。公害、寒気、太陽、風、低湿度または化学因子への曝露によるこれらの課題の強調がある。刺激物は、十分な時間で十分な濃度にて曝露があれば、細胞のダメージを作り出すことができる作用因子である。ダメージの重症度はこれらの刺激因子への曝露の種類及び強さに左右される。外部因子によってダメージを受けた皮膚に対して影響を受け易くする内在性の因子もある。これらの因子には、湿疹のような活動性皮膚病を有すること、遺伝性乾燥肌状態、皮膚病の既往敏感肌及び/または加齢が挙げられる。

損傷した臓器における組織自己修復及び組織再生を刺激するために新規の化合物及び薬物が必要とされる。

概要

本明細書に記載されているのは、式Iの化合物またはその薬学上許容できるその塩またはその組み合わせ、ならびにその使用である。そのような使用には、臓器の組織自己修復または組織再生を促進すること、組織増殖の生成を刺激すること、組織修復マーカーのレベルを調節すること(たとえば、高めること)、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療すること、創傷治癒と同様に老化防止の適用を促進することが含まれる。相当する組成物、方法、及び使用も記載されている。Aが、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、その際、nは3または4であり;R1がH、FまたはOHであり;R2がH、F、OH、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、その際、nは3または4であり;R3がH、F、OHまたはCH2Phであり;R4がH、FまたはOHであり;Qが1)(CH2)mC(O)OH、その際mは1または2、2)CH(CH3)C(O)OH、3)C(CH3)2C(O)OH、4)CH(F)−C(O)OH、5)CF2−C(O)OH、または6)C(O)−C(O)OHである式I。

目的

以下の例示の節は、化合物I〜XXXIIIの合成についての一般的なスキーム及び特定の、しかし、限定ではない例を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

それを必要とする対象における臓器組織自己修復または組織再生の方法であって、それを必要とする前記対象に式I:(式中、Aは、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、その際、nは3または4であり;R1はH、FまたはOHであり;R2はH、F、OH、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3であり、その際、nは3または4であり;R3はH、F、OHまたはCH2Phであり;R4はH、FまたはOHであり;Qは(1)(CH2)mC(O)OH、その際mは1または2、(2)CH(CH3)C(O)OH、(3)C(CH3)2C(O)OH、(4)CH(F)−C(O)OH、(5)CF2−C(O)OH、または(6)C(O)−C(O)OHである)によって表される化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせを投与することを含む、前記方法。

請求項2

AがC5アルキルまたはC6アルキルである請求項1に記載の方法。

請求項3

R2がH、F、OH、C5アルキルまたはC6アルキルである請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。

請求項4

R3がH、OHまたはCH2Phである請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。

請求項5

Qが、mが1または2である(CH2)mC(O)OHである請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。

請求項6

AがC5アルキルまたはC6アルキルであり;R1がH、FまたはOHであり;R2がH、F、OH、C5アルキルまたはC6アルキルであり;R3がH、OHまたはCH2Phであり;R4がH、FまたはOHであり;Qが(CH2)mC(O)OHであり、mが1または2である請求項1に記載の方法。

請求項7

AがC5アルキルであり;R1がHであり;R2がHまたはC5アルキルであり;R3がHであり;R4がHであり;Qが(CH2)mC(O)OHであり、mが1である請求項1に記載の方法。

請求項8

前記化合物が以下の構造:によって表される化合物及び薬学上許容できるその塩から成る群から選択される請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。

請求項9

前記化合物が、以下の構造:によって表される、または薬学上許容できるその塩である請求項1に記載の方法。

請求項10

前記化合物が、以下の構造:によって表される、または薬学上許容できるその塩である請求項1に記載の方法。

請求項11

前記薬学上許容できる塩が、ナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムリチウムアンモニウムマンガン亜鉛、鉄または銅から成る群から選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。

請求項12

前記薬学上許容できる塩がナトリウムである請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。

請求項13

前記臓器が損傷した臓器であり、前記臓器は心臓肝臓、皮膚、、腸、筋肉または軟骨である請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。

請求項14

組織増殖の生成の刺激方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせを投与する工程を含む、前記刺激方法。

請求項15

対象の細胞培養または臓器における組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現調節方法であって、それを必要とする対象に請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせを投与する工程を含む、前記調節方法。

請求項16

前記マーカーがメタロプロテイナーゼまたは増殖因子である請求項15に記載の方法。

請求項17

臓器にて肝細胞増殖因子HGF)のレベルを高める方法であって、前記臓器を請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせに接触させることを含む、前記方法。

請求項18

前記臓器が、腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である請求項17に記載の方法。

請求項19

臓器にてセルピンA1(AAT)のレベルを高める方法であって、前記臓器を請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせに接触させることを含む、前記方法。

請求項20

それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項21

それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生のための薬物の製造のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項22

組織増殖の生成を刺激するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項23

組織増殖の生成を刺激するための薬物の製造のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項24

対象の細胞培養または臓器にて組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現を調節するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項25

対象の細胞培養または臓器にて組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現を調節するための薬物を製造するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項26

対象の臓器における肝細胞増殖因子(HGF)のレベルを高めるための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項27

対象の臓器における肝細胞増殖因子(HGF)のレベルを高めるための薬物を製造するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項28

対象の臓器におけるセルピンA1(AAT)のレベルを高めるための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項29

対象の臓器におけるセルピンA1(AAT)のレベルを高めるための薬物を製造するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせの使用。

請求項30

前記マーカーがメタロプロテイナーゼまたは増殖因子である請求項24または25に記載の使用。

請求項31

前記臓器が損傷した臓器であり、前記臓器は腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である請求項20〜30のいずれか1項に記載の使用。

請求項32

それを必要とする対象にて臓器の組織自己修復または組織再生で使用するための化合物であって、前記化合物が請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。

請求項33

それを必要とする対象にて組織増殖の生成を刺激するための化合物であって、前記化合物が請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。

請求項34

対象の細胞培養または臓器にて組織自己修復マーカーまたは組織再生マーカーの発現を調節するための化合物であって、前記化合物が請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。

請求項35

対象の臓器にて肝細胞増殖因子(HGF)のレベルを高めるための化合物であって、前記化合物が請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。

請求項36

対象の臓器にてセルピンA1(AAT)のレベルを高めるための化合物であって、前記化合物が請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩またはその組み合わせである、前記化合物。

請求項37

前記マーカーがメタロプロテイナーゼまたは増殖因子である請求項34に記載の化合物。

請求項38

前記臓器が損傷した臓器であり、前記臓器は腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉または軟骨である請求項32〜37に記載の使用のための化合物。

請求項39

臓器、組織または細胞における物理的損傷の治療方法であって、前記臓器、組織または細胞を有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩に接触させることを含む、前記治療方法。

請求項40

臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。

請求項41

臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための薬物の調製のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。

請求項42

臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩。

請求項43

創傷治癒促進方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩を創傷またはそのごく近傍に投与することを含む、前記促進方法。

請求項44

創傷治癒を促進するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。

請求項45

創傷治癒を促進するための薬物の調製のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。

請求項46

創傷治癒を促進するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩。

請求項47

皮膚のような組織の老化現象の治療方法であって、前記方法が有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩を前記組織に投与することを含む、前記治療方法。

請求項48

皮膚のような組織の老化現象を治療するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。

請求項49

皮膚のような組織の老化現象を治療するための薬物の調製のための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩の使用。

請求項50

皮膚のような組織の老化現象を治療するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩。

請求項51

老化防止剤として使用するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩。

請求項52

請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物または薬学上許容できるその塩を含む老化防止用組成物

請求項53

さらに1以上の薬用化粧品許容できるビヒクルを含む請求項52に記載の老化防止用組成物。

技術分野

0001

本発明は医学の分野に関する。本発明の特定の態様は、損傷した臓器組織自己修復及び/または組織再生のための、組織増殖の生成を刺激するための、及び/またはたとえば、メタロプロテイナーゼ及び増殖因子のような組織自己修復マーカー及び/または組織再生マーカーの発現を調節するための化合物医薬組成物及びその使用に関する。

背景技術

0002

組織の再生には、限定しないでHGF肝細胞増殖因子)、LOX(リシルオキシダーゼ)、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、PLAT(tPA)、PLAU(uPA)、セルピンA1(AAT)、セルピンE1(PAI−1)、TIMP3、ILK(インテグリン結合キナーゼ)を含むメタロプロテイナーゼや増殖因子のような既知のマーカーが関与する。

0003

組織の修復及び再生におけるHGFの効果は科学総説:The discovery of Hepatocyte Growth factor (HGF) and its significance for cell biology,life sciences and clinical medicine from Nakamura and Mizuno,Proc.Jpn.Acad.Ser.B86,(2010)にて十分に記載されている。この総説論文肝臓腎臓心臓及びでの組織再生におけるHGFの役割を記載している。また、HGFは、皮膚、、腸、筋肉及び軟骨の損傷の後の自己修復に必要とされ、器官発生有糸分裂誘発運動形成及び形態形成を含む)にも関与する。HGFはまた、再生酵素(メタロプロテイナーゼ)の調節によって、及びアポトーシス阻害することによっても損傷した組織の再生にも関与する。さらに、最近の報告はHGFが抗炎症作用及び細胞老化減衰効果を有することを示唆している。従って、HGFの発現及び分泌を高めるHGF遺伝子療法または化合物は循環器疾患における老化防止療法であり得る(Nakagami,Morishita,2009)。HGFはまた創傷治癒加速することも知られている(Liら,BioMed Research International,第2013巻(2013),Article ID,470418)。

0004

再生酵素(メタロプロテイナーゼを含む)も損傷した臓器の修復及び再生で非常に重要である。

0005

最近の出版物(「アルファ−1アンチトリプシンによる単回治療末梢神経傷害の後神経再生を高める」と題する2014年の形成外科学会で提示された要旨)はAATが末梢神経の再生を改善することを明らかにしている。急性軸索切除モデルへのAATの適用は、比較された対照動物よりも十分に改善された軸索の再生及び髄鞘再形成をもたらした。さらに、急性の末梢神経病変後のAATの直接注射に続いて組織学的な改善だけでなく、機能的な改善も観察された。それらの結果は損傷した末梢神経に送達されたAATが神経の修復に関与することを示している。

0006

皮膚の老化は皮膚の進行性の変化に関与する複雑な現象である。皮膚の老化は2つの過程(1)経時的加齢に相当する内因性の過程と、(2)曝露環境ストレスの有害な効果の結果主として生じる外因性の過程から生じる。遺伝因子UV曝露気候因子(過酷さ/風/寒気/暖気)、公害化学物質遊離ラジカル汚染酸化窒素、金属)、アルコール消費または喫煙は皮膚の老化に関与する因子である。

0007

刺激物への曝露は角質層バリア機能を損ない、環境ストレス(たとえば、紫外線照射感染因子等)に対して皮膚を保護するその能力を低下させる。環境の刺激物への反復した及び長期にわたる曝露は結果的に、変性した皮膚タンパク質、脂質ラメラ層無秩序化、保護的細胞間脂質の除去、天然保湿因子の喪失及び細胞間の低下した結合性を生じる。これらのダメージは、角質細胞落屑の原因となる酵素の機能の喪失の原因ともなる。公害、寒気、太陽、風、低湿度または化学因子への曝露によるこれらの課題の強調がある。刺激物は、十分な時間で十分な濃度にて曝露があれば、細胞のダメージを作り出すことができる作用因子である。ダメージの重症度はこれらの刺激因子への曝露の種類及び強さに左右される。外部因子によってダメージを受けた皮膚に対して影響を受け易くする内在性の因子もある。これらの因子には、湿疹のような活動性皮膚病を有すること、遺伝性乾燥肌状態、皮膚病の既往敏感肌及び/または加齢が挙げられる。

0008

損傷した臓器における組織自己修復及び組織再生を刺激するために新規の化合物及び薬物が必要とされる。

0009

本発明の一般的な態様は、本明細書で定義されるような式Iに係る化合物及び薬学上許容できるその塩の製薬上の使用に関する。

0010

本発明の特定の態様は、損傷した臓器の組織自己修復及び/または組織再生のための、及び/または、限定しないでHGF(肝細胞増殖因子)、LOX(リシルオキシダーゼ)、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、PLAT(tPA)、PLAU(uPA)、セルピンA1(AAT)、セルピンE1(PAI−1)、TIMP3、ILK(インテグリン結合キナーゼ)を含むメタロプロテイナーゼや増殖因子のような組織自己修復マーカー及び/または組織再生マーカーの発現を調節するための化合物及び組成物の使用に関する。

0011

それを必要とする対象に式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を投与する工程を含む、それを必要とする対象における臓器の組織自己修復または組織再生の方法。

0012

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織自己修復または組織再生の方法に関する。実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織自己修復の方法に関する。実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織リモデリングの方法に関する。実施形態では、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における臓器の組織再生の方法に関する。

0013

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩によって組織増殖の生成を刺激する方法に関する。

0014

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩によって組織自己修復マーカー及び/または組織再生マーカーの発現を刺激する方法に関する。さらに詳しくは、前記マーカーには、限定しないでメタロプロテイナーゼ、増殖因子、肝細胞増殖因子(HGF)、LOX(リシルオキシダーゼ)、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、PLAT(tPA)、PLAU(uPA)、セルピンA1(AAT)、セルピンE1(PAI−1)、TIMP3、及びILK(インテグリン結合キナーゼ)が挙げられる。

0015

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を臓器に投与する工程を含む、前記臓器におけるHGFのレベルを高める方法に関する。臓器には限定しないで、腎臓、心臓、肝臓、肺、皮膚、胃、腸、筋肉及び軟骨が挙げられる。

0016

別の態様によれば、本発明は、本明細書で定義されるような式Iによって表される化合物または薬学上許容できるその塩を臓器に投与する工程を含む、前記臓器におけるAATのレベルを高める方法に関する。

0017

本発明のさらなる態様は、以下の記載、クレーム及び本明細書での一般化から当業者に明らかであろう。

図面の簡単な説明

0018

組織の自己修復及び再生に関与する増殖因子である肝細胞増殖因子(HGF)のmRNA発現の上昇に対する化合物Iの効果を示す図である。
組織の自己修復及び再生に関与する損傷した線維芽細胞(NHDF)にて発現される再生マーカーの調節に対する化合物Iの効果を示す図である。
組織の自己修復及び再生に関与する損傷した上皮細胞HK−2)にて発現される再生マーカーの調節に対する化合物Iの効果を示す図である。
化合物Iが神経再生に関与するセルピンA1(AAT)のmRNA発現を上昇させることができることを示す図である。
化合物Iと共に観察され、損傷した腎臓の組織再生を示す臓器機能(GFR)の上昇を示す図である。

0019

本発明は、式Iの化合物、薬学上許容できるその塩、それを含む組成物及びその使用を開示する。本発明の種々の実施形態は以下を含む。

0020

本発明の化合物
態様の1つによれば、本発明は、式I



によって表される化合物または薬学上許容できるその塩の製薬上の使用に関するものであり、式中、
Aは、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3、その際、nは3または4であり;またはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3、その際、nは3であり;またはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3またはCH(OH)−(CH2)n−CH3、その際、nは4であり;
R1は、H、FもしくはOHであり;またはHもしくはOHであり;
R2は、H、F、OH、C5アルキル、C6アルキル、C5アルケニル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、その際、nは3もしくは4であり;またはC5アルキル、C5アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、その際、nは3であり;またはC6アルキル、C6アルケニル、C(O)−(CH2)n−CH3もしくはCH(OH)−(CH2)n−CH3、その際、nは4であり;
R3はH、F、OHもしくはCH2Ph;またはH、FもしくはOH;またはHもしくはOHであり;
R4はH、FもしくはOH;またはHもしくはOHであり;
Qは
(1)mが1または2である(CH2)mC(O)OH、
(2)CH(CH3)C(O)OH、
(3)C(CH3)2C(O)OH、
(4)CH(F)−C(O)OH、
(5)CF2−C(O)OH、または
(6)C(O)−C(O)OHである。

0021

特定の実施形態によれば、AはC5アルキルまたはC6アルキルである。好ましくは、C5アルキルは直鎖C5アルキルである。

0022

特定の実施形態によれば、R1はHまたはOHである。

0023

特定の実施形態によれば、R2はH、F、OH、C5アルキルまたはC6アルキルである。

0024

特定の実施形態によれば、R3はHまたはOHである。

0025

特定の実施形態によれば、R4はHまたはOHである。

0026

特定の実施形態によれば、Qは
(1)mが1または2である(CH2)mC(O)OH、
(2)CH(F)−C(O)OH、
(3)CF2−C(O)OH、または
(4)C(O)−C(O)OHである。

0027

特定の実施形態によれば、Qはmが1または2である(CH2)mC(O)OHである。

0028

別の実施形態によれば、化合物は、AがC5アルキルまたはC6アルキルであり;R1がH、FまたはOHであり;R2がH、F、OH、C5アルキルまたはC6アルキルであり;R3がH、OHまたはCH2Phであり;R4がH、FまたはOHであり;Qは、mが1または2である(CH2)mC(O)OHである式Iのものである。

0029

別の実施形態によれば、化合物は、AがC5アルキルであり;R1がHであり;R2がHまたはC5アルキルであり;R3がHであり;R4がHであり;Qは、mが1である(CH2)mC(O)OHである式Iのものである。

0030

本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、線形配置で特定の数の炭素原子を有する直鎖飽和脂肪族炭化水素基、非線形配置で特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基、または環状配置で特定の数の炭素原子を有する環状鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むように意図される。

0031

本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、その中に特定の数の炭素原子を有し、炭素原子の少なくとも2つが互いに二重結合で結合され、EまたはZの位置化学及びそれらの組み合わせを有する不飽和直鎖炭化水素基を意味するように意図される。

0032

式Iの化合物の例には、以下の表1にてリストにされた化合物I〜XXXIII及びそれらの酸形態が挙げられるが、これらに限定されない

0033


本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容できる塩」は塩基付加塩を意味するように意図される。薬学上許容できる塩の例は、たとえば、Bergeら,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66,1−19(1977)にも記載されている。薬学上許容できる塩は、従来の化学法によって酸部分を含有する親化学物質から合成されてもよい。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒にて、または2つの混合物にてこれら化学物質の遊離の酸形態を化学量論的な量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、化学物質の最終的な単離もしくは精製の間に、またはこれとは別に、その遊離の酸形態で精製された本発明の化合物を所望の相当する塩基と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって原位置で調製されてもよい。

0034

式Iの化合物の薬学上許容できる塩は、ナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムリチウムアンモニウムマンガン亜鉛、鉄または銅の塩付加塩から成る群から選択されてもよい。好ましい実施形態では、本発明に係る薬学上許容できる塩は、ナトリウム塩カリウム塩カルシウム塩マグネシウム塩またはリチウム塩であってもよい。さらに好ましくは、薬学上許容できる塩はナトリウムである。

0035

本明細書で開示されている式Iの化合物は、酸、塩、または他のイオン性及び非イオン性の形態を含む任意の形態であってもよい。たとえば、化合物が本明細書で酸として示されるのであれば、化合物の塩形態も含まれる。同様に、化合物が塩として示されるのであれば、酸形態も含まれる。

0036

プロドラッグ
特定の実施形態では、本明細書で開示されている式Iの化合物は、前記化合物が有利のカルボン酸形態で存在する場合、薬学上許容できる塩、テトラゾールのような等比体積等価物及びそのプロドラッグ形態すべても含んでもよい。後者の例には、アミノ酸を含むアルコールまたはアミンの式Iによって定義される遊離の酸との反応の際に得られる薬学上許容できるエステルまたはアミドが挙げられる。

0037

キラリティ
本明細書で開示されている式Iの化合物、薬学上許容できるその塩またはそのプロドラッグは、1以上の不斉中心キラル軸及びキラル面を含有してもよく、従ってエナンチオマージアステレオマー及び他の立体異性体の形態を生じてもよく、たとえば、(R)−または(S)−のような絶対立体化学という点で定義されてもよい。本発明は、そのような考えられる異性体と同様にそのラセミ形態及び光学的に純粋な形態すべてを含むように意図される。光学的に活性のある(+)及び(−)、(R)−及び(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよいし、または逆相HPLCのような従来の技法を用いて分割されてもよい。ラセミ混合物が調製され、その後個々の光学異性体に分離されてもよく、またはこれらの光学異性体はキラル合成によって調製されてもよい。エナンチオマーは、当業者に既知の方法によって、たとえば、次いで結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィ、一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応により分離されてもよいジアステレオマー異性体の形成によって分割されてもよい。所望のエナンチオマーが分離法によって別の化学実体に変換される場合、そのとき所望のエナンチオマー形態を形成するのに追加の工程が必要とされることも当業者によって十分に理解されるであろう。或いは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性のある試薬基質触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換により一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成されてもよい。

0038

本明細書で開示されている式Iの特定の化合物または薬学上許容できるその塩は両性イオンの形態で存在してもよく、本発明は、これら化合物及びそれらの混合物の両性イオン形態の使用を含む。

0039

水和
加えて、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩は、水和された形態及び無水形態でも存在してもよい。本発明は、一水和物としてまたはポリ水和物の形態で存在してもよい、本明細書に記載されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩のいずれかの水和物の使用を含む。

0040

調製の方法
一般に、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩すべては、容易に利用でき、及び/または従来調製可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて従来の方法によって調製されてもよい。特に関心があるのは、Hundertmark,T.;Littke,A.F.;Buchwald,S.L.;Fu,G.C.Org.Lett.12,1729−1731(2000)の作業である。

0041

以下の例示の節は、化合物I〜XXXIIIの合成についての一般的なスキーム及び特定の、しかし、限定ではない例を提供する。

0042

製薬上の使用
本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は、損傷した臓器、組織または細胞の組織自己修復及び/または組織再生において、試験管内の細胞培養にて新しい細胞の生成を刺激することにおいて、及び/またはメタロプロテイナーゼ及び増殖因子のような組織自己修復マーカー及び/組織再生マーカーの発現を調節することにおいて有用である。実施形態によれば、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩は老化防止治療に有用である。実施形態では、治療は好ましくは、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩またはそれらの組み合わせの投与、または治療上有効な量の1以上の本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物の投与を含む。本明細書で使用されている表現「組織自己修復」及び「組織再生」は老化防止治療に関与する過程も指してもよい。本明細書で開示されている式Iに係る代表的な化合物は、老化防止、組織再生及び組織自己修復に関連する既知のマーカーの発現を刺激し、且つ新しい細胞の生成を刺激することが見いだされている。

0043

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は炎症関連の疾患によって損傷された臓器、組織または細胞ではない。実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は癌によって損傷された臓器、組織または細胞ではない。

0044

実施形態では、臓器、組織または細胞の損傷は、物理的損傷(すなわち、臓器、組織または細胞へのある形態のダメージ/損傷を生じる外部因子またはストレスへの急性の曝露に続く)から生じ、たとえば、物理的外傷傷害(たとえば、切断、咬傷ショック裂傷穿刺穿孔火傷(熱または化学物質)、凍結放射線感電、身体的過剰労作)または外科手術によって臓器、組織または細胞が損傷される。身体的損傷は本明細書で使用されるとき、根底にある疾患、たとえば、炎症性腸疾患糸球体腎炎血管炎乾癬性関節症全身性エリテマトーデスSLE)、特発性血小板減少性紫斑病ITP)、乾癬クローン病、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎シェーグレン症候群スティル病マクロファージ活性化症候群)、ブドウ膜炎強皮症筋炎ライター症候群、及びウエゲナー症候群のような炎症性疾患または自己免疫疾患から生じる(すなわち、臓器、組織または細胞のダメージの主原因がそこにある)臓器、組織または細胞のダメージを除外する。しかしながら、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は、組織自己修復及び/または組織再生を促進して、当初の物理的損傷から生じる二次的な組織のダメージ/損傷、たとえば、当初の物理的損傷に続いて生じ得る炎症が原因となる二次的な組織のダメージ/損傷を治療するのに使用されてもよい。

0045

従って、別の態様では、本発明は、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療する方法(たとえば、損傷した臓器、組織または細胞の自己修復及び/または組織再生を促進するための)を提供し、該方法は、臓器、組織または細胞を有効量の本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)と接触させることを含む。

0046

別の態様では、本発明は、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療するための(たとえば、損傷した臓器、組織または細胞の自己修復及び/または組織再生を促進するための)本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)の使用を提供する。別の態様では、本発明は、臓器、組織または細胞における物理的損傷を治療することにおける(たとえば、損傷した臓器、組織または細胞の自己修復及び/または組織再生を促進するための)使用のための本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)を提供する。

0047

実施形態では、(物理的に)損傷した臓器、組織または細胞は腎臓または腎臓組織ではない。別の実施形態では、(物理的に)損傷した臓器、組織または細胞は骨または骨組織ではない。実施形態では、(物理的に)損傷した臓器、組織または細胞は皮膚、筋肉、靭帯、肝臓、心臓、膵臓消化器胃腸の臓器/組織(たとえば、口、食道、胃、腸)、胆嚢、肝臓、気道の臓器(たとえば、肺)、脊髄脾臓乳腺眼組織、血管、歯周組織粘膜(たとえば、口腔粘膜鼻粘膜)及び/または軟骨である。

0048

実施形態では、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は、急性に、すなわち、損傷の直後に使用され/投与される。実施形態では、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は、損傷した臓器、組織または細胞における線維症発症に先立って、たとえば、線維性疾患の発症に先立って使用され/投与されて組織自己修復及び/または組織再生を促進する。

0049

実施形態では、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は創傷治癒を促進するのに有用である。

0050

別の実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は神経系(たとえば、神経組織)の臓器、組織または細胞、たとえば、中枢神経系または末梢神経軽の臓器、組織または細胞である。実施形態では、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は、神経損傷、たとえば、脊髄損傷末梢神経損傷、または多発性硬化症に関連する神経損傷に続く組織自己修復及び/または組織再生に有用である。

0051

実施形態では、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)は、たとえば、皮膚の切断、穿刺、打撲傷、または火傷に続く皮膚の組織自己修復及び/または組織再生に有用である。

0052

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は呼吸器系、たとえば、肺の臓器、組織または細胞である。

0053

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は肝臓または肝臓組織である。

0054

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は膀胱または膀胱組織である。

0055

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は卵巣または卵巣組織である。

0056

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は前立腺または前立腺組織である。

0057

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は脾臓または脾臓組織である。

0058

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は乳腺または乳腺組織である。

0059

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は筋肉、たとえば、筋挫傷筋断裂及び/または他の種類の物理的筋損傷によって損傷した筋肉である。

0060

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は血管(たとえば、動脈)である。

0061

実施形態では、損傷した臓器、組織または細胞は消化器/胃腸の臓器/組織(たとえば、口、食道、胃、腸)である。

0062

特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法及び使用は骨リモデリング及び/またはランゲルハンス島の再生のためではない。特定の実施形態では、組織は骨ではない。実施形態では、組織は膵臓組織ではない。

0063

本発明者らは、本明細書で開示されている式Iの代表的な化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)が対象における損傷した臓器の組織自己修復及び組織再生を刺激するマーカーを増やすことを示している。実施形態では、本明細書に記載されている式Iの化合物は組織再生活性を発揮する。

0064

別の態様では、本発明は、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)を含む化粧品組成物に関する。別の態様では、本発明は、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)を含むスキンケア組成物に関する。別の態様では、本発明は、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)を含む老化防止スキンケア組成物に関する。

0065

別の態様では、本発明は、老化防止スキンケアでの使用のための上述の式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)に関する。別の実施形態では、上述の式Iの化合物またはそれを含む組成物は、加齢に関連する皮膚のダメージに続く皮膚の修復及び/または再生を刺激することにおける使用のためのものである。別の実施形態では、上述の化合物または組成物は、皮膚のダメージまたは損傷に続く皮膚の修復及び/または再生を刺激することにおける使用のためのものである。実施形態では、皮膚のダメージまたは損傷はUV照射への曝露、たとえば、太陽への曝露(たとえば、日焼け)から生じる。

0066

実施形態では、本明細書で開示されている方法及び使用はさらに、損傷した臓器、組織または細胞を有し、且つ損傷した臓器、組織または細胞にて組織自己修復及び/または組織再生を促進するために式Iの上述の化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)による治療を必要とする対象を特定することを含む。方法は、対象に由来する臓器、組織または細胞の試料ような試料にて、たとえば、限定しないでHGF(肝細胞増殖因子)、LOX(リシルオキシダーゼ)、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、PLAT(tPA)、PLAU(uPA)、セルピンA1(AAT)、セルピンE1(PAI−1)、TIMP3、ILK(インテグリン結合キナーゼ)を含むメタロプロテイナーゼや増殖因子のような1以上の組織自己修復マーカー及び/または組織再生マーカーのレベルの低下を特定することと、臓器、組織または細胞を有効量の本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩(またはそれを含む組成物)に接触させることとを含んでもよい。

0067

用語「対象」には、たとえば、臓器が損傷されている、本明細書で開示されているような治療を必要とする生きている生物が挙げられる。用語「対象」には、たとえば、哺乳類または鳥類のような動物が挙げられる。好ましくは、対象は、ヒト、ウマイヌ及びネコを含むが、これらに限定されない哺乳類である。一部の実施形態では、哺乳類はマウスではない。さらに好ましくは、対象はヒトである。

0068

医薬組成物及び医薬製剤
実施形態では、本明細書に記載されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩は、治療上有効な量の化合物または薬学上許容できるその塩を含む医薬組成物に含まれる。上文に示されているように、医薬組成物は、損傷した臓器の組織自己修復及び/または組織再生において、試験管内の細胞培養にて新しい細胞の生成を刺激することにおいて、及び/またはメタロプロテイナーゼや増殖因子のような組織自己修復マーカー及び/または組織再生マーカーの発現を調節することにおいて有用であってもよい。

0069

本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効な量」は、特定の障害、疾患もしくは状態を治療するもしくは予防するために、または生物効果を発揮させるために(たとえば、損傷した臓器の組織自己修復及び/または組織再生を刺激するために、試験管内の細胞培養にて新しい細胞の生成を刺激するために、及び/または組織自己修復マーカー及び/または組織再生マーカーの発現を調節する(高める)ために)対象に投与されると、その障害、疾患もしくは状態のそのような治療もしくは予防を達成するのに十分である、または生物効果を発揮させるのに十分である化合物の量を意味する。投与量及び治療上有効な量は、採用される特定の作用剤の活性、対象の年齢、体重、全身状態性別及び食事、投与の時間、投与の経路排泄の速度、及び薬剤の併用、該当する場合、対象に対する専門家が所望する化合物が有する効果、化合物の特性(たとえば、生体利用効率、安定性効能、毒性等)、及び対象が患っている特定の障害を含む種々の因子に応じて変化してもよい。加えて、治療上有効な量は、対象の血液パラメータ(たとえば、カルシウムレベル、脂質プロファイルインスリンレベル血糖)、病状の重症度、臓器の機能または基礎疾患もしくは合併症に左右されてもよい。そのような適当な用量は、本明細書に記載されているアッセイを含む利用可能なアッセイを用いて決定されてもよい。本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩の1以上がヒトに投与されるべきである場合、医師は、たとえば先ず相対的に低い用量を処方し、続いて適当な応答が得られるまで用量を増やしてもよい。投与される用量は最終的には医療専門家の裁量である。しかしながら、一般的に、本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩の用量はヒトにおいて約1〜約50mg/kg/日の範囲であってもよいことが想定される。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて1〜30mg/kg/日の間であってもよい。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて1〜20mg/kg/日の間であってもよい。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて5〜18mg/kg/日の間であってもよい。選択された実施形態では、範囲はヒトにおいて1〜18mg/kg/日の間であってもよい。

0070

本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、本明細書で定義されるような式Iに係る少なくとも1つの化合物または薬学上許容できるその塩と少なくとも1つの薬学上許容できるキャリア希釈剤ビヒクルまたは賦形剤の存在を指す。本明細書で使用されるとき、「薬学上許容できるキャリア」、「薬学上許容できる希釈剤」または「薬学上許容できる賦形剤」は限定しないで、対象、好ましくはヒトにおける使用に許容できる任意の補助剤、キャリア、賦形剤、流動促進剤甘味剤、希釈剤、保存剤染料着色剤風味増強剤界面活性剤湿潤剤分散剤懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、乳化剤、または被包剤、たとえば、リポソームシクロデキストリン、被包ポリマー送達系、またはポリエチレングリコールマトリクスを意味するように意図される。それは好ましくは、動物、さらに詳しくはヒトでの使用について連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されているもしくは認可可能である、または米国薬局方もしくは一般に認識された薬局方に載せられている化合物または組成物を指す。薬学上許容できるビヒクルは、たとえば、水、エタノールポリオール(たとえば、グリセロールプロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコール)、好適なそれらの混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒であることができる。薬学上許容できるビヒクルの追加の例には、注射用水USP;塩化ナトリウム注射液リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンガー注射液のような、しかし、これらに限定されない水性ビヒクルエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかし、これらに限定されない水混和性ビヒクル;ならびにコーン油綿実油ピーナッツ油ゴマ油オレイン酸エチルミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルのような、しかし、これらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。微生物の作用の防御は、抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベンクロロブタノールフェノールアスコルビン酸チメロサール等の添加によって達成することができる。多くの場合、等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールソルビトールのような多価アルコールが組成物に含められる。注射用組成物持続的吸収は、吸収を遅らせる作用剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。

0071

本発明の組成物は、本明細書で定義されるような式Iの1以上の化合物、または薬学上許容できるその誘導体、塩、プロドラッグ、類似体、異性体またはエナンチオマーを含んでもよい。活性化合物の製剤は、腸内投与、粘膜投与(経口、下、眼内、内、肺内及び直腸内を含む)、非経口投与(筋肉内、皮内、皮下及び静脈内を含む)、または局所投与軟膏クリームローションまたは点滴剤を含む)に好適な形態で医薬組成物を提供するように調製されてもよい。製剤は適宜、別個投与量単位好都合に提示されてもよく、医薬製剤の技術で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。方法はすべて、医薬有効成分を液体キャリアまたは微細に分割される固体キャリアまたは必要に応じてその双方と一緒にする工程を含む。適宜、上述の製剤は医薬有効成分の持続放出を提供するように適合させてもよい。当該技術で周知の持続放出製剤にはボーラス注射連続点滴、生体適合性のポリマーまたはリポソームの使用が挙げられる。

0072

上述の化合物または組成物は局所に塗布できる化粧品組成物(たとえば、局所用製剤)で製剤化されてもよい。そのような局所に塗布できる組成物の非限定例にはスキンケアクリームクレンジングクリーム、軟膏、スキンケアローション、スキンケアゲル、スキンケアフォーム、スキンケア組成物、日焼け止めスキンケア、化粧落としクリーム、化粧落としローション、基礎クリーム、液体ファンデーション風呂及びシャワー用品、脱臭組成物制汗組成物、髭剃り製品組成物、髭剃り後用のゲルまたはローション、美容補助組成物脱毛クリーム、石鹸組成物、手洗い組成物、クレンジングバー乳児ケアヘアケアシャンプー、セット用ローション、トリートメントローション、ヘアクリームヘアゲル毛染め組成物、再構成組成物パーマ組成物、または局所の美容計画で使用するために適合させる他の組成物が挙げられる。そのような組成物はさらに、1以上の化粧品で許容できるビヒクルを含んでもよい。

0073

医薬製剤及び薬用化粧品製剤の技術で周知であるようなクリームは粘性の液体または水中油もしくは油中水いずれかの半固形エマルションである。クリーム基剤水洗浄可能であり、油性相、乳化剤及び水性相を含有する。油性相は「内部」相とも呼ばれ、一般にワセリンと、たとえば、セチルアルコールまたはステアリルアルコールのような脂肪アルコールで構成される。水性相は普通、必然ではないが、容量で油性相を超え、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤における乳化剤は一般に非イオン性、アニオン性カチオン性、または両性界面活性剤である。

0074

ローションは、摩擦することなく皮膚表面に塗布される製剤であり、通常、活性剤を含む固形粒子が水またはアルコール基剤に存在する液状または半液状の製剤である。ローションは普通、固形物の懸濁液であり、好ましくは本目的では、水中油型液状油エマルションを含む。ローションは、さらに多くの流体組成物を塗布する容易さのために身体の大きな面積を処理するのに好まれる製剤である。ローションにおける不溶分は微細に分割されることが一般に必要である。ローションは通常、さらに良好な分散を生じる懸濁剤と同様に、皮膚と接触して活性剤を局在化し、保持するのに有用な化合物、たとえば、メチルセルロースナトリウムカルボキシメチルセルロース等を含有するであろう。

0075

溶液は、溶解された物質分子が溶媒のそれらの間で分散されるように液体にて1以上の化学物質(溶質)を溶解することによって調製される均質な混合物である。溶液は他の薬用化粧品で許容できる化学物質を含有して溶質を緩衝化し、安定化し、または保護してもよい。溶液を調製するのに使用される溶媒の一般的な例は、エタノール、水、プロピレングリコール、または他の薬用化粧品で許容できるビヒクルである。

0076

ゲルは半固形の懸濁型の系である。単相ゲルキャリア液体全体にわたって実質的に均一に分配された有機高分子を含有し、それは通常、水性であるが、また好ましくはアルコール及び任意で油も含有する。「有機高分子」、すなわち、ゲル化剤は、たとえば、ポリマーの「カーボマーファミリー、たとえば、Carbopol(商標)のもとで商業的に入手されてもよいカルボキシポリアルキレンのような架橋されたアクリル酸ポリマーである。他の例は、たとえば、ポリエチレンオキシドポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー及びポリビニルアルコールのような親水性ポリマー;たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメチルセルロースのようなセルロース性ポリマー;たとえば、トラガカントゴム及びキサンタンゴムのようなゴムアルギン酸ナトリウム;及びゼラチンである。均一なゲルを調製するために、たとえば、アルコールもしくはグリセリンのような分散剤を添加することができ、または粉砕機械的な混合もしくは撹拌、もしくはそれらの組み合わせによってゲル化剤を分散することができる。

0077

軟膏は、通常ワセリンまたは他の石油派生物に基づく半固形製剤である。使用される特定の軟膏基剤は、当業者によって十分に理解されるように、多数の望ましい特徴、たとえば、皮膚軟化性等を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性であり、安定性であり、非刺激性であり、且つ非感作性であるべきである。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版.(Easton,Pa.:Mack Publishing Co.,1995),1399−1404ページにて説明されたように、軟膏基剤は、4つのクラス:油脂性基剤乳化性基剤エマルション基剤及び水溶性基剤グループ分けされてもよい。油脂性軟膏基剤には、たとえば、植物油、動物から得られる脂肪、及び石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても知られる乳化性軟膏基剤はほとんどまたはまったく水を含有せず、たとえば、ヒドロキシステアリン硫酸無水ラノリン、及び親水性ワセリンを含む。エマルション軟膏基剤は油中水(W/O)エマルションまたは水中油(O/W)エマルションのいずれかであり、たとえば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製され、さらなる情報については再び、Remington:The Science and Practice of Pharmacyを参照のこと。

0078

ペーストは活性剤が好適な基剤に懸濁されている半固形剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは、脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから作られるものに分けられる。脂肪ペーストにおける基剤は一般にワセリンまたは親水性ワセリン等である。単相水性ゲルから作られるペーストは一般に基剤としてカルボキシメチルセルロース等を組み入れる。

0079

製剤はまた、リポソーム、ミセル及びミクロスフェアと共に調製されてもよい。リポソームは、脂質二重層を含む脂質壁を有する顕微鏡レベル小胞であり、本文脈では、老化防止製剤の1以上の成分を被包する。本明細書のリポソーム製剤は、カチオン性(正に荷電)、アニオン性(負に荷電)及び中性の製剤を含む。カチオン性リポソームは利用しやすい。たとえば、N[1−2,3−ジオレイルオキシプロピル]−N,N,N−トリエチルアンモニウムDOTMA)リポソームは、商品名Lipofectin(商標)(GIBCOBRL,Grand Island,N.Y.)のもとで利用可能である。同様に、アニオン性及び中性のリポソームは、同様に、たとえば、Avanti Polar Lipids(Birmingham,Ala.)から容易に入手可能であり、または容易に利用できる物質を用いて容易に調製することができる。そのような物質には、とりわけ、ホスファチジルコリンコレステロールホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジオレオイルホスファチジルグリセロール(DOPG)、及びジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)が挙げられる。これらの物質はまた、適当な比率でDOTMAと混合することもできる。これらの物質を用いてリポソームを作製する方法は当該技術で周知である。

0080

ミセルは、その極性頭基が外側の球体の殻を形成する一方で疎水性炭化水素鎖が球体の中心を向いて芯を形成するように配置された界面活性剤の分子で構成されるとして当該技術で知られている。ミセルはミセルが自然に生じるように十分に高い濃度で界面活性剤を含有する水溶液で生じる。ミセルを形成するのに有用な界面活性剤には、ラウリン酸カリウムオクタンスルホン酸ナトリウムデカンスルホン酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムドクサートナトリウム臭化デシルトリメチルアンモニウム臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム塩化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウムポリオキシル−8ドデシルエーテル、ポリオキシル−12ドデシルエーテル、ノノキシノール10、及びノノキシノール30が挙げられるが、これらに限定されない。

0081

ミクロスフェアは同様に本製剤に組み込まれてもよい。リポソーム及びミセルのように、ミクロスフェアは本質的に本製剤の1以上の成分を被包する。それらは必然ではないが、一般に脂質、好ましくはリン脂質のような荷電した脂質から形成される。脂質ミクロスフェアの調製は当該技術で周知であり、関連する本文及び文献にて記載されている。

0082

キット
本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩は、任意で容器(たとえば、包装、箱、バイアル等)を含むキットの一部として包装されてもよい。キットは本明細書に記載されている方法に従って商業的に使用されてもよく、本明細書で開示されている方法での使用のための指示書を含んでもよい。追加のキット成分には、酸、塩基、緩衝剤無機塩、溶媒、抗酸化剤、保存剤または金属キレート剤が挙げられてもよい。追加のキット成分は純粋な組成物として、または1以上の追加のキット成分を組み入れる水溶液もしくは有機溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意でさらに緩衝液を含む。

0083

本明細書で開示されている式Iの化合物または薬学上許容できるその塩は、同じ時間に投与の同じ経路によって患者に投与されてもよいし、または投与されなくてもよい。従って、本発明の方法は、医師によって使用される場合、2以上の適量の有効成分の患者への投与を単純化することができるキットを包含する。

0084

本発明の典型的なキットは、本明細書で開示されているような式Iの1以上の化合物または薬学上許容できるその塩の単位剤形と、少なくとも1つの追加の有効成分の単位剤形とを含む。本発明の化合物と併せて使用されれもよい追加の有効成分の例には、本明細書で定義されているような式Iの化合物または薬学上許容できるその塩と併用で使用されてもよい上文で示された薬剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。

0085

本発明のキットはさらに、1以上の有効成分を投与するのに使用することができる薬学上許容できるビヒクルを含むことができる。たとえば、有効成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供されるのであれば、キットは、その中で有効成分が溶解されて非経口投与に好適である粒子状物質を含まない無菌の溶液を形成する密封容器または好適なビヒクルを含むことができる。薬学上許容できるビヒクルの例は上文で提供されている。

0086

以下の実施例は本発明の実践をさらに説明するが、その限定を意図するものではない。

0087

実施例1:特定の代表的な化合物の調製のための実験手順
溶離液としての0.01%TFAを伴った15〜99%のCH3CN−H2Oの5分間にわたる勾配と2mL/分の流速による分析用C18カラム(250×4.6mm、5ミクロン)を用いたHP1100LC−MS Agilent(商標)機器でHPLCのクロマト図及び質量スペクトルを記録した。

0088

化合物1:改変したソノガシラ法を用いた(3−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩の合成



工程1
室温での3−ブロモフェニル酢酸(5.02g,23.33ミリモル)のエタノール(100mL)溶液/懸濁液に濃硫酸(1mL)を加えた。次いで無色の固形物を80℃で一晩撹拌した。減圧下で溶液を濃縮した。残留物酢酸エチル(25mL)、水(25mL)で希釈し、2つの層を分離した。水性層を酢酸エチル(2×25mL)及びブライン(20mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の飽和溶液(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した後、それを乾燥するまで蒸発させた。これによって淡黄色の油(5.4g、95%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J=4.7Hz,3H),3.57(s,2H),4.15(Q,J=7.0及び14.3Hz,2H),7.17−7.26(m,2H),7.38−7.44(m,1H),7.44(d,J=1.56Hz,1H)

0089

工程2
密封試験管にて、(3−ブロモフェニル)酢酸エチル(0.3g,1.24ミリモル)とフッ化テトラブチルアンモニウム水和物(0.97g,3.72ミリモル)の混合物をPdCl2(PPh3)2(26mg,0.037ミリモル;3モル%)及び1−ペンチン(367μL,3.72ミリモル)で処理した。試験管を80℃で2時間加熱した。混合物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。酢酸エチル/ヘキサンの0:1〜2:98で溶出するBiotage(商標)25Mカラム(シリカ)における精製によって浅黄色の油として(3−(ペンチン−1−イル)フェニル)酢酸エチル(0.23g、79%)を得た。

0090

工程3
エタノール(5mL)中の[3−[ペンチン−1−イル]フェニル]−酢酸エチル(0.23g,0.98ミリモル)に窒素雰囲気下で炭素上のPd(10%,25mg,10%w/w)を加えた。室温にて一晩水素雰囲気下にて混合物を激しく撹拌した。溶液を濾過し、パラジウム/炭素をエタノール(20mL)で洗浄した。シリカゲル濾液を濃縮した。10%ヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィによって粗精製物を精製した。透明な油が得られた(0.21g、90%)。

0091

工程4
テトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(1.5mL)と水(1.5mL)とにおけるエステル(0.2g,0.9ミリモル)の溶液に0℃にて水酸化リチウム(0.09g,3.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。不溶物濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残留物を2MのHClで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(0:10〜4:6)を用いる40LのBiotageカラム(シリカ)によって粗精製物を精製した。これによって白色ゴム状固形物として純粋な(3−ペンチルフェニル)酢酸(0.19g,99%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ0.90(t,J=7.0Hz,3H),1.28−1.38(m,4H),1.61(qt,J=7.6Hz,15.0Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),3.56(s,2H),7.07(m,3H),7.20(m,1H);LRMS(ESI):m/z207(MH+);HPLC:4分

0092

工程5
酸(0.19g,0.82ミリモル)のエタノール(4mL)と水(1mL)の撹拌された溶液に重炭酸ナトリウム(0.07g,0.82ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色ゴム状固形物を水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。これによって白色固形物として純粋な(3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩(0.17g,92%)を得た。融点110〜112℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ0.89(t,J=6.8Hz,3H),1.28−1.37(m,4H),1.60(qt,J=7.4Hz,15.0Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),3.43(s,2H),6.96(m,1H),7.12(m,3H);LRMS(ESI):m/z207((MH+);HPLC:4分

0093

化合物II:3−(3−ペンチルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩
3−オキソ−3−ブロモフェニルプロピオン酸エチルエステル出発して化合物Iに関して上記化合物を調製した。水素圧力のもとでエタノール中のパラジウム/炭素を用いてケトン基及び二重結合を同時に還元した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.14−7.10(m,1H),7.04−7.00(m,2H),6.95−6.93(m,1H),2.88−2.84(m,2H),2.55(t,J=7.4Hz,2H),2.44−2.40(m,2H),1.63−1.55(m,2H),1.35−1.28(m,4H),0.90(m,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.3,141.2,140.8,126.7,126.4,124.0,123.8,38.6,34.2,31.2,29.9,29.8,20.9,11.7;LRMS(ESI):m/z203(MH+−CO−NaOH);HPLC:4.5分

0094

化合物III:3−(3−ブチルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩



工程1
丸底フラスコ(250mL)にて、イソフタルアルデヒド(1.0g,7.5ミリモル)を量し、その後ジクロロメタン(100mL)を秤量した。圧力平衡による分液漏斗を介して、室温にてジクロロメタン(25mL)中の(トリフェニルホスホルアニリデン)酢酸メチル(2.7g,8.2ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルの小パッド上で濾過し、ジクロロメタン(150mL)で洗浄した。次いで減圧下で溶媒を蒸発させ、さらに精製することなく粗精製物を次の工程で使用した。

0095

工程2
窒素のもとで臭化プロピルトリフェニルホスホニウム(3.2g,8.2ミリモル)を丸底フラスコに入れ、無水THF(5mL)を加えた。アセトン槽(−10℃)にてフラスコを冷却し、nブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,3.28mL,8.2ミリモル)をゆっくり加えた。30分間撹拌しながら混合物は暗色になった。窒素のもとで無水THF(5mL)中の前の工程からの粗精製反応混合物を氷/アセトン槽(−10℃)に入れた。−10℃でホスホニウム溶液をアルデヒド溶液にゆっくり加え、反応混合物をゆっくり室温に温め、4時間撹拌した。飽和塩アンモニウム溶液(10mL)を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルを加えてドライパックを得た。化合物をSP1(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。これによって予想された生成物(8.8g、54%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70−7.65(m,1H),7.45−7.24(m,4.5H),6.45−6.28(m,2.5H),5.70−5.67(m,0.5H),3.78(m,3H),2.34−2.20(m,2H),1.10−1.03(m,3H)

0096

工程3
丸底フラスコ(25mL)に、酢酸エチル(10mL)に溶解した不飽和エステル(140mg,0.65ミリモル)を入れる。この溶液に活性炭上の10%パラジウムPd/C(10mg)を加えた。フラスコにセプタで蓋をかぶせ、水素バルーンを上に置いた。フラスコを水素で3回パージし、反応物を室温で一晩撹拌した。次いでCelite(商標)上で固形物を濾過した。シリカゲルを加え、ドライパックを調製する。0〜20%の酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製によって所望の生成物(124mg,87%)を得た。LRMS(ESI):m/z221(MH+);HPLC:5.0分

0097

工程4
丸底フラスコに、エステル(124mg,0.56ミリモル)、それに続いてメタノール(4mL)及び水酸化リチウム(118mg,2.8ミリモル)を入れた。水(1mL)を加え、反応物を17時間撹拌しながら50℃で加熱した。反応物を分液漏斗に移し、HCl(1M)で4未満のpHに酸性化し、酢酸エチルで抽出した(×3)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗精製物をHPLC/Watersによって精製した。これによって白色固形物(80mg、70%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.16−7.12(m,1H),7.01−6.96(m,3H),2.88−2.84(m,2H),2.57−2.53(m,4H),1.60−1.52(m,2H),1.37−1.28(m,2H),0.91(t,3H,J=7.3Hz);LRMS(ESI):m/z205(M−H);HPLC:4.2分

0098

工程5
フラスコ(20mL)に、酸(80mg,0.39ミリモル)、それに続いてNaHCO3(33mg,0.39ミリモル)及び水(8mL)を入れた。混合物にアセトニトリル(3mL)を加え、反応物を超音波処理し、ほとんどすべての固形物が溶液になるまで加熱し、撹拌した。ナイロンフィルター上で溶液を濾過した。バイアルをドライアイス/アセトン槽に突っ込むことによって水を固化し、一晩凍結乾燥した。これによって白色固形物として所望の生成物を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.14−7.10(m,1H),7.04−6.93(m,3H),2.88−2.84(m,2H),2.57−2.54(m,2H),2.44−2.40(m,4H),1.61−1.53(m,2H),1.39−1.30(m,2H),0.93(t,3H,J=7.3Hz);13C−NMR(101MHZ,CD3OD):δ142.7,142.4,128.2,128.0,125.6,125.4,125.3,40.1,35.5,33.9,32.7,22.2,13.1;LRMS(ESI):m/z251.0(m,MNa+),229.0(w,MH+),189.2(100%,アシリウムイオン[M−Na++2H+−H2O]);HPLC:4.1分

0099

化合物IV:E−(3−ペント−1−エニル−フェニル)酢酸のナトリウム塩
E−(3−ペント−1−エニル−フェニル)酢酸メチルエステルで出発して化合物Iに関して上記化合物を調製した。スズキの条件下で3−ブロモフェニル酢酸メチルエステルをトランス−1−ペンテニルボロン酸ピナコールエステルと反応させることによって後者を調製した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ=7.32(s,1H),7.11−7.18(m,3H),6.35(d,J=15.7Hz,1H),6.20−6.27(m,1H),3.44(s,2H),2.19(m,2H),1.45−1.54(m,2H),0.96(t,J=7.4,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ=179.26,138.25,137.92,130.32,130.04,128.06,127.59,126.60,123.52,45.21,35.06,22.52,12.89;LRMS(ESI):m/z205(MH+);HPLC:4.1分

0100

化合物V:2−(3−(ヘクス−1−エニル]フェニル)酢酸のナトリウム塩
式VIIに関して2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチルと(E)−ヘクス−1−エニルボロン酸ピナコールエステルのスズキのカップリングと、その後、化合物Iに関してエステルの加水分解とナトリウム塩の形成によって上記化合物を調製した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.33(s,1H),7.12−7.19(m,3H),6.35(d,J=15.8Hz,1H),6.20(dt,J=15.8,6.8Hz,1H),3.46(s,2H),2.17−2.22(m,2H),1.33−1.49(m,4H),0.93(t,J=7.2Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.35,138.27,137.95,130.27,130.16,128.10,127.61,126.64,123.56,45.24,32.66,31.67,22.16,13.22;LRMS(ESI):m/z263.1(100%,M+Na+);HPLC:4.4分

0101

化合物VI:2−(3−ヘキシルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物VIIに関して2−(3−ブロモフェニル)酢酸メチルと(E)−ヘクス−1−エニルボロン酸ピナコールエステルのスズキのカップリングと、その後、化合物Iに関して水素添加、エステルの加水分解及びナトリウム塩の形成によって上記化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,D2O):δ7.14(dd,J=7.8,7.6Hz,1H),7.01(s,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.46(d,J=7.5Hz,2H),1.41−1.48(m,2H),1.10−1.18(m,6H),0.70(t,J=6.8Hz,3H);13C−NMR(101MHz,D2O):δ181.23,143.98,137.46,129.47,128.73,126.63,126.48,44.58,35.14,31.12,30.94,28.23,22.13,13.53;LRMS(ESI):m/z265(100%,M+Na+);HPLC:4.6分

0102

化合物VII:3−ヒドロキシ−5−ペンチルフェニル酢酸のナトリウム塩



工程1
[3,5−ジヒドロキシフェニル]酢酸メチル(2.1g,11.5ミリモル)のアセトン(100mL)溶液を炭酸カリウム(2.4g,17.4ミリモル)、ヨウ化カリウム(383mg,2.31ミリモル)及び臭化ベンジル(1.5mL,12.7ミリモル)によって処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。40%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40Mカラム(シリカ)上で粗精製物を精製し、[3−ベンジルオキシ−5−ヒドロキシフェニル]酢酸メチル(1.0g,33%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32−7.42(m,5H),6.48(d,J=1.4Hz,1H),6.38−6.39(m,2H),4.99(s,2H),3.69(s,3H),3.53(s,2H).

0103

工程2
0℃でのベンジルエーテル(1.04g,3.8ミリモル)のジクロロメタン(15mL)溶液をN−フェニル−ビストリフルオロスルホニルイミド(1.40g,3.9ミリモル)で処理し、次いでトリエチルアミン(0.6mL,4.1ミリモル)をゆっくり加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した(×2)。合わせた有機抽出物を1Mの水酸化ナトリウム水溶液、水(×2)及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗精製物を得た。25%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40Mカラム(シリカ)における精製によって[3−ベンジルオキシ−5−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル]酢酸メチル(1.2g,79%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36−7.46(m,5H),6.98(s,1H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),5.06(s,2H),3.72(s,3H),3.63(s,2H)

0104

工程3
E−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(0.8g,3.9ミリモル)のジメトキシエタン(5mL)溶液をトリフラート(1.2g,3.0ミリモル)のジメトキシエタン(5mL)溶液で処理した。その溶液をパラジウムゼロ(0.7g,0.6ミリモル)と2Mの炭酸ナトリウム(1.3mL,2.6ミリモル)水溶液で処理した。次いで混合物を90℃で3日間加熱した。反応物を室温に冷却し、Celite(商標)を介して濾過した。濾液を真空で蒸発させ、5%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)25Mカラム(シリカ)によって粗精製物を精製し、[3−ベンジルオキシ−5−[ペント−1−エニル]フェニル]酢酸メチル(0.4g,40%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36−7.47(m,5H),6.90−6.92(m,2H),6.79(dd,J=2.0,2.0Hz,1H),6.35(d,J=15.9Hz,1H),6.24(dt,J=15.9,6.8Hz,1H),5.07(s,2H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),2.20(td,J=7.4,6.8Hz,2H),1.51(dt,J=7.4Hz,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)

0105

工程4
アルケン(0.4g,1.2ミリモル)のエタノール(13mL)溶液を炭素上の1%パラジウム(40mg)で処理した。混合物を1気圧の水素のもとで室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空で蒸発させ、15%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)25Sカラム(シリカ)によって粗精製物を精製して[3−ヒドロキシ−5−ペンチルフェニル]酢酸メチル(0.3g,93%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ6.64(s,1H),6.58−6.60(m,2H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),2.51(t,J=7.7Hz,2H),1.55−1.59(m,2H),1.28−1.34(m,4H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)

0106

工程5
エステル(0.3g,1.3ミリモル)のエタノール(12mL)溶液を水(3mL)及び水酸化リチウム(155mg,6.4ミリモル)で処理し、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで1Mの塩酸水溶液でpH1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム(0.3g、95%)上で乾燥させた。さらに精製することなくこの物質を使用した。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ6.66(s,1H),6.58−6.59(m,2H),3.55(s,2H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),1.55−1.59(m,2H)

0107

工程6
酸(0.27g,1.23ミリモル)のエタノール(6mL)及び水(6mL)の溶液を重炭酸ナトリウム(0.1g,1.2ミリモル)で処理し、反応物を室温で数時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、溶液を水で希釈し、濾過し(0.2μm)、凍結乾燥して、白色固形物として[3−ヒドロキシ−5−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウム(0.3g,95%)を得た。融点63〜66℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.63(s,1H),6.58(s,1H),6.42(s,1H),3.36(s,2H),2.48(t,J=7.6Hz,2H),1.55−1.62(m,2H),1.26−1.38(m,4H),0.89(t,J=6.8Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ177.79,155.31,142.36,137.62,119.08,111.66,111.18,43.70,34.17,29.95,29.56,20.87,11.64;LRMS(ESI):m/z445.2(2M−2Na++3H+),m/z223(M−Na++2H+);HPLC:3.5分

0108

化合物VIII:2−(4−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
たとえば、VIIに関して2−(4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)酢酸ベンジルと(E)−ペント−1−エニルボロン酸ピナコールエステルのスズキのカップリング、その後の水素添加によって上記化合物を調製した。白色固形物。融点192〜195℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.01(d,J=2.3Hz,1H),6.93(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),3.35(s,2H),2.53(t,J=7.7Hz,2H),1.54−1.61(m,2H),1.30−1.37(m,4H),0.90(t,J=7.2Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ180.25,153.20,130.54,128.80,128.76,127.10,114.49,44.45,31.84,30.10,29.73,22.52,13.31;LRMS(ESI):m/z245.2(55%,MH+),177.4(100%,M−CO2Na);HPLC:1.9分

0109

化合物IX:2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩



工程1
2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.00g,19.7ミリモル)のメタノール(40mL)溶液を硫酸(0.95mL,17.8ミリモル)で処理し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、溶液を水(2×150mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。熱ヘキサンからの再結晶化によって2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(2.83g,87%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20(ddd,J=7.7,7.4,1.8Hz,1H),7.09−7.11(m,1H),6.94(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.88(ddd,J=7.4,7.4,1.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.69(s,2H)

0110

工程2
2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(1.00g,6.0ミリモル)とトリフェニルホスフィン(2.37g,9.0ミリモル)とペント−1−エン−3−オール(0.78g,9.0ミリモル)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を窒素のもとで0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.86mL;9.0mL)を10分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応物を60℃で21.5時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をヘキサン中5%の酢酸エチルで抽出した。抽出物を濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中0〜3%の酢酸エチルで溶出するBiotage(商標)SP1システム(120gのシリカカートリッジ)における精製によって2−(2−(ペント−1−エン−3−イルオキシ)フェニル)酢酸メチル(0.39g,28%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21−7.26(m,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.91(ddd,J=7.4,7.4,1.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),5.84(ddd,J=17.4,10.7,6.0Hz,1H),5.26(d,J=17.4Hz,1H),5.22(d,J=10.7Hz,1H),4.63(dt,J=6.0,6.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.68(s,2H),1.71−1.87(m,2H),1.02(t,J=7.5Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ172.58,.156.28,137.75,131.19,128.50,123.87,120.52,116.66,113.18,79.76,52.00,36.61,28.71,9.62

0111

工程3
2−(2−(ペント−1−エン−3−イルオキシ)フェニル)酢酸メチル(0.24g,1.0ミリモル)のN−メチル2−ピロリドン(1.0mL)溶液にBiotageイニシエータにて180℃で30分間、次いで15分間、マイクロ波放射線照射した。溶液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、次いで水(4×25mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中0〜7%の酢酸エチルで溶出するBiotage(商標)SP1システム(120gのシリカカートリッジ)における精製によって(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−(ペント−2−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.89g,37%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09(s,1H),7.08(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.01(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.85(dd,J=7.6,7.4Hz,1H),5.59−5.70(m,2H),3.75(s,3H),3.69(s,2H),3.41(d,J=4.7Hz,2H),2.04−2.11(m,2H),1.01(t,J=7.4Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ174.31,153.53,134.44,129.86,129.32,128.62,127.13,121.08,120.82,52.79,37.59,34.17,25.77,13.97

0112

工程4
化合物Iの工程3に関して(E)−2−(2−ヒドロキシ−3−(ペント−2−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.14g,0.6ミリモル)を水素化し、しかし、溶媒としてメタノールを用いて2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸メチル(0.11g,76%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.11(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),6.96(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),6.84(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.70(s,2H),2.68(t,J=7.8Hz,2H),1.61−1.67(m,2H),1.36−1.43(m,4H),0.93(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ175.01,153.48,131.75,129.98,128.75,120.74,120.60,53.01,38.30,32.10,30.50,29.91,22.87,14.34.

0113

工程5
化合物Iの工程4に関して2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸メチル(0.11g,0.5ミリモル)を加水分解し、溶媒としてアセトニトリル/水(4:1)を用いて2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸(0.57g,57%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(brs,1H),7.09(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.98(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),6.84(dd,J=7.6,7.4Hz,1H),3.68(s,2H),2.62(t,J=7.8Hz,2H),1.57−1.65(m,2H),1.31−1.40(m,4H),0.91(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ179.89,152.79,130.92,130.04,128.98,121.08,120.24,37.74,32.02,30.34,29.78,22.80,14.30.

0114

工程6
化合物Iの工程5に関して、2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸(22mg,0.098ミリモル)をナトリウム塩に変換して2−(2−ヒドロキシ−3−ペンチルフェニル)酢酸ナトリウム(24mg,98%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.91(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.87(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.66(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),3.49(s,2H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),1.55−1.62(m,2H),1.28−1.38(m,4H),0.90(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ180.26,154.27,130.75,128.21,127.90,124.24,119.23,42.91,31.83,30.21,29.82,22.51,13.29;LRMS(ESIネガティブ):m/z220.8(100%,M−Na+);UPLC(システムA):5.0分。UPLCシステムA:移動相A=10mMのギ酸アンモニウム水溶液;移動相B=アセトニトリル;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0115

化合物X:2−(3−フルオロ−5−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩



工程1
窒素のもとで0℃での3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(2.74g,12.5ミリモル)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液をボランテトラヒドロフラン錯体(1M,15mL,15ミリモル)で12分間かけて少しずつ処理し、次いで反応物を0℃で70分間及び室温で22時間撹拌した。メタノール(10mL)の添加によって反応物の反応を止め、メタノール性混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空でメタノールから、次いで酢酸エチルからの共蒸発によって蒸発させ、粗精製物を得た。その物質を酢酸エチル(200mL)に溶解し、溶液を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(200mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて3−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール(1.79g,67%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(s,1H),7.15(ddd,JHF=8.2Hz,JHH=2.2,1.8Hz,1H),7.00−7.02及び7.02−7.04(dm,JHF=9.2Hz,JHH=未分割,1H),4.66(s,2H),2.04(brs,1H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−111.05(dd,JHF=9.3,8.0Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ162.87(d,JCF=250.6Hz),145.42(d,JCF=6.9Hz),125.45(d,JCF=3.1Hz),122.69(d,JCF=9.2Hz),118.01(d,JCF=24.6Hz),112.51(d,JCF=21.5Hz),63.60(d,JCF=2.3Hz)

0116

工程2
3−ブロモ−5−フルオロベンジルアルコール(1.79g,8.39ミリモル)とトリフェニルホスフィン(3.65g,10.10ミリモル)のジクロロメタン(45mL)溶液を四臭化炭素(3.34g,10.10ミリモル)で10分間かけて少しずつ処理し、次いで反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル(50mL)で処理した。得られた白色のスラリーを室温で撹拌し、次いでCelite(商標)を介して濾過した。残留物をジエチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空で蒸発させ、粗精製物を得た。2%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカパッドにおける精製によって臭化3−ブロモ−5−フルオロベンジル(2.21g,98%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(s,1H),7.18(ddd,JHF=8.2Hz,JHH=2.0,2.0Hz,1H),7.05(ddd,JHF=9.0Hz,JHH=1.8,1.6Hz,1H),4.38(s,2H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−110.19〜−110.14(m,1F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ162.67(d,JCF=252.1Hz),141.61(d,JCF=8.5Hz),128.17(d,JCF=3.1Hz),122.94(d,JCF=10.0Hz),119.39(d,JCF=24.6Hz),115.34(d,JCF=22.3Hz),31.31(d,JCF=2.3Hz)

0117

工程3
シアン化ナトリウム(0.38g,7.73ミリモル)の水(0.35mL)懸濁液を臭化3−ブロモ−5−フルオロベンジル(1.38g,5.15ミリモル)のジメチルホルムアミド(2.6mL)溶液で処理し、反応物を密封試験管にて75℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)と2.5%w/vの重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分割した。水性相を酢酸エチルのさらなる部分(50mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(2×50mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。10%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40iMカラム(シリカ)における精製によって2−[3−ブロモ−5−フルオロフェニル]アセトニトリル(0.64g,58%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26−7.28(m,1H),7.17−7.19&7.19−7.21(dm,JHF=8.0Hz,JHH=未分割,1H),6.98−7.00&7.00−7.02(dm,JHF=8.8Hz,JHH=未分割,1H),3.73(s,2H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−109.46(dd,JHF=8.0,8.0Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ162.90(d,JCF=252.1Hz),133.95(d,JCF=8.5Hz),127.24(d,JCF=3.8Hz),123.53(d,JCF=10.0Hz),119.22(d,JCF=23.8Hz),117.00,114.50(d,JCF=23.1Hz),23.30(d,JCF=1.5Hz)

0118

工程4
臭化アリール(0.55g,2.58ミリモル)及び(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(0.61g,3.13ミリモル)のジメトキシエタン(13mL)溶液を炭酸ナトリウム(0.55g,5.17ミリモル)の水(3mL)溶液で処理した。窒素によって溶液を脱酸素化し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15g,0.13ミリモル;5モル%)で処理した。次いで密封試験管にて混合物を90℃で17時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)と1Mの塩酸水溶液(50mL)との間で分割した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。3%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40iMカラム(シリカ)における精製によって(E)−2−[3−フルオロ−5−[ペント−1−エニル]フェニル]アセトニトリル(0.43g,82%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04(s,1H),6.97(ddd,JHF=9.8Hz,JHH=2.0,1.5Hz,1H),6.82−6.85(m,1H),6.31(d,J=15.8Hz,1H),6.25(ddd,J=15.8,5.9,0Hz,1H),3.68(s,2H),2.18(td,J=7.2,5.4Hz,2H),1.49(qt,J=7.4,7.4Hz,2H),0.95(t,J=7.4Hz,3H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−112.93(dd,JHF=10.6,9.3Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ163.43(d,JCF=246.0Hz),141.44(d,JCF=8.5Hz),133.99,132.37(d,JCF=8.5Hz),128.42(d,JCF=2.3Hz),121.60(d,JCF=3.1Hz),117.66,113.40(d,JCF=23.1Hz),112.21(d,JCF=22.3Hz),35.22,23.49(d,JCF=2.3Hz),22.51,13.94

0119

工程5
フェニルアセトニトリル誘導体(0.43g,2.10ミリモル)のメタノール(42mL)溶液を水酸化ナトリウム(5M;21mL,105ミリモル)水溶液で処理し、密封試験管にて混合物を75℃で4.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、6Mの塩酸水溶液(21mL)で反応を止め、室温で10分間撹拌し、次いで酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。70%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40iMカラム(シリカ)における精製によって所望の生成物のメチルエステル(0.09g,18%)及び約95%純粋な(E)−2−[3−フルオロ−5−[ペント−1−エニル]フェニル]酢酸(0.22g,48%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ11.17(brs,1H),7.02(s,1H),6.98(ddd,JHF=9.8Hz,JHH=2.0,1.8Hz,1H),6.85(ddd,JHF=9.0Hz,JHH=1.8,1.6Hz,1H),6.33(d,J=15.8Hz,1H),6.25(dt,J=15.8,6.4Hz,1H),3.62(s,2H),2.17−2.22(m,2H),1.51(qt,J=7.4,7.4Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−114.10(dd,JHF=9.3,9.3Hz,1F)

0120

工程6
部分精製した酸(0.28g,1.26ミリモル)のアセトン(5mL)溶液を炭酸カリウム(0.26g,1.90ミリモル)とヨウ化カリウム(0.04g,0.25ミリモル)と臭化ベンジル(0.18mL,1.5ミリモル)とで処理し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)と1Mの塩酸水溶液(25mL)との間で分割した。次いで有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。5%の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40iMカラム(シリカ)における精製によって(E)−2−[3−フルオロ−5−[ペント−1−エニル]フェニル]酢酸ベンジル(0.3g,75%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32−7.40(m,5H),7.03(s,1H),6.97(ddd,JHF=10.0Hz,JHH=2.3,1.5Hz,1H),6.86(ddd,JHF=9.0Hz,JHH=2.0,1.7Hz,1H),6.33(d,J=15.8Hz,1H),6.23(dt,J=15.8,6.5Hz,1H),5.16(s,2H),3.64(s,2H),2.17−2.23(m,2H),1.52(qt,J=7.4,7.4Hz,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−114.34(dd,JHF=9.3,9.3Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ171.08,163.32(d,JCF=244.4Hz),140.65(d,JCF=7.7Hz),136.17(d,JCF=8.5Hz),135.93,133.05,128.95(d,JCF=3.1Hz),128.84,128.52(d,JCF=9.2Hz),128.48,123.09(d,JCF=2.3Hz),114.78(d,JCF=22.3Hz),111.46(d,JCF=22.3Hz),67.04,41.26(d,JCF=1.5Hz),35.27,22.63,14.00

0121

工程7
ベンジルエステル(0.16g,0.50ミリモル)の酢酸エチル(2mL)溶液を炭素上のパラジウム(1%w/wPd;15mg)で処理した。混合物を水素で脱気し、1気圧の水素のもとで室温にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空で蒸発させて2−[3−フルオロ−5−ペンチルフェニル]−酢酸(0.11g,97%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ11.47(brs,1H),6.89(s,1H),6.81−6.86(m,2H),3.62(s,2H),2.60(t,J=7.8Hz,2H),1.58−1.66(m,2H),1.28−1.41(m,4H),0.92(t,J=6.8Hz,3H);19F−NMR(377MHz,CDCl3):δ−114.34(dd,JHF=9.3,9.3Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ178.15,163.08(d,JCF=246.0Hz),145.02(d,JCF=7.7Hz),135.04(d,JCF=8.5Hz),125.49(d,JCF=2.3Hz),114.49(d,JCF=20.8Hz),113.83(d,JCF=22.3Hz),41.01(d,JCF=1.5Hz),35.87(d,JCF=1.5Hz),31.67,31.03,22.74,14.24

0122

工程8
酸(0.11g,0.49ミリモル)のエタノール(3mL)溶液を重炭酸ナトリウム(0.041g,0.49ミリモル)の水(0.75mL)溶液で処理し、反応物を室温で17時間撹拌した。真空でエタノールを蒸発させ、残留水シロップを水(10mL)で希釈し、濾過し(0.2μm)、凍結乾燥して白色固形物として2−[3−フルオロ−5−ペンチルフェニル]酢酸ナトリウム(0.12g,99%)を得た。融点120〜123℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.94(s,1H),6.87(ddd,JHF=9.8Hz,JHH=2.0,2.0Hz,1H),6.70(ddd,JHF=10.0Hz,JHH=2.0,2.0Hz,1H),3.45(s,2H),2.56(t,J=7.7Hz,2H),1.58−1.63(m,2H),1.26−1.39(m,4H),0.90(t,J=7.0Hz,3H);19F−NMR(377MHz,CD3OD):δ−117.54(dd,JHF=10.0,10.0Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ178.66,163.04(d,JCF=242.9Hz),145.07(d,JCF=7.7Hz),140.42(d,JCF=8.5Hz),125.03(d,JCF=2.3Hz),112.99(d,JCF=22.3Hz),112.30(d,JCF=20.8Hz),44.96,35.53(d,JCF=1.5Hz),31.46,31.00,22.45,13.30;HPLC:1.2分

0123

化合物XI:2−(2−フルオロ−3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸で出発して化合物Xに関して上記化合物を調製した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.13(ddd,JHF=7.0Hz,JHH=7.4,1.9Hz,2H),7.03(ddd,JHF=7.0Hz,JHH=7.4,1.9Hz,1H),6.97(dd,JHH=7.4,7.4Hz,1H),3.51(d,JHF=1.4Hz,2H),2.61(t,J=7.6Hz,2H),1.56−1.63(m,2H),1.28−1.40(m,4H),0.90(t,J=6.9Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ178.21,159.70(d,JCF=242.9Hz),129.07(d,JCF=4.6Hz),128.88,128.43(d,JCF=5.4Hz),125.02(d,JCF=17.7Hz),123.31(d,JCF=4.6Hz),37.89(d,JCF=3.8Hz),31.55,29.98,28.91(d,JCF=3.1Hz),22.41,13.26;19F−NMR(377MHz,CD3OD):δ−126.09〜−126.05(m,1F);LRMS(ESI):m/z220.0(M−CO2Na+アセトニトリル),179.4(M−CO2Na);HPLC:1.2分

0124

化合物XII:2−(4−フルオロ−3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物VIIに関してスズキのカップリングによって、その後の化合物Iに関する水素添加、エステルの加水分解及び塩の形成によって2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)酢酸メチルから上記化合物を調製した。硫酸の存在下で2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)酢酸のメタノールとの反応によって出発エステルを調製した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.16(dd,JHF=7.4Hz,JHH=2.3Hz,2H),7.08(ddd,JHF=5.0Hz,JHH=8.3,2.3Hz,1H),6.88(dd,JHF=10.1Hz,JHH=8.3Hz,1H),3.40(s,2H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),1.55−1.63(m,2H),1.28−1.40(m,4H),0.90(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.12,159.88(d,JCF=240.6Hz),133.88(d,JCF=3.8Hz),131.26(d,JCF=4.6Hz),128.78(d,JCF=16.1Hz),127.96(d,JCF=8.5Hz),114.26(d,JCF=23.1Hz),44.38,31.51,30.00,28.76(d,JCF=1.5Hz),22.36,13.18;19F−NMR(377MHz,CD3OD):δ−126.45〜−126.40(m,1F);LRMS(ESI):m/z225.2(M−Na++2H+);HPLC:1.9分

0125

化合物XIII:(RS)−2−フルオロ−2−(3−ペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物Iに関して2−フルオロ−2−(3−ペンチルフェニル)酢酸エチルから上記化合物を調製した。−78℃にてテトラヒドロフランにおける2−(3−ペンチルフェニル)酢酸エチルのリチウムジイソプロピルアミドとN−フルオロベンゼンスルホンイミドとの反応によってエステルを調製した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.34(s,1H),7.30(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.13(dd,J=7.4,1.0Hz,1H),5.53(d,JHF=51.3Hz,1H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),1.59−1.65(m,2H),1.27−1.39(m,4H),0.76(t,J=6.9Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ173.73(d,JCF=23.9Hz),141.34,136.37(d,JCF=20.0Hz),126.79(d,JCF=2.3Hz),126.40,125.41(d,JCF=5.4Hz),122.84(d,JCF=5.4Hz),90.34(d,JCF=183.4Hz),34.13,29.91,29.65,20.85,11.64;19F−NMR(377MHz,CD3OD):δ−168.83(d,JHF=51.7Hz,1F);LRMS(ESIネガティブ):m/z223.0(100%,M−Na+);HPLC:4.1分

0126

化合物XIV:2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸ナトリウム



工程1
窒素のもと0℃にて2−[3,5−ジヒドロキシフェニル]酢酸メチル(1.00g,5.49ミリモル)とN−フェニル−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド(4.31g,12.1ミリモル)のジクロロメタン(20mL)懸濁液をトリエチルアミン(1.68mL,12.1ミリモル)で処理した。透明の溶液を生じた。次いで窒素のもと0℃にて反応物を2時間撹拌し、室温で21時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、溶液を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液(2×100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。0:1〜1:9の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40iMカラム(シリカ)における精製によってペール油として2−[3,5−ビス(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル]酢酸メチル(2.23g,91%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J=2.2Hz,2H),7.18(dd,J=2.2,2.2Hz,1H),3.72(s,5H);19FNMR(377MHz,CDCl3):δ−73.20(s,3F);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ170.05,149.48,139.01,122.95,118.87(q,JCF=320.5Hz),114.42,52.62,40.29

0127

工程2
アリールビス(トリフラート)(2.23g,4.99ミリモル)と(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(2.45g,12.5ミリモル)の1,2−ジメトキシエタン(25mL)溶液を炭酸ナトリウム(1.59g,15.0ミリモル)の水(8mL)溶液で処理した。溶液を窒素によって脱酸素化し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g,0.50ミリモル)で処理した。密封試験管にて混合物を90℃で17時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)と1Mの塩酸水溶液(150mL)との間で分割した。有機相を5%重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。0:1〜3:97の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage(商標)40iLカラム(シリカ)における精製によって過剰な(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステルとの分離できない10:4の混合物として2−[3,5−ジ[(E)−1−ペント−1−エニル]フェニル]酢酸メチルを得た(1.12g,61%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21(s,1H),7.10(d,J=1.3Hz,2H),6.34(d,J=15.8Hz,1H),6.22(dd,J=15.8,6.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.55(s,2H),2.18(tdd,J=6.8,6.8,1.0Hz,2H),1.49(qt,J=7.4,7.2Hz,2H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ172.04,138.59,134.47,131.34,129.97,125.57,122.75,52.07,41.32,35.39,22.77,13.97

0128

工程3
不飽和化合物(1.12g,78.5%w/w,3.07ミリモル)の酢酸エチル(1mL)とメタノール(1mL)の溶液を炭素上のパラジウム(10%w/wPd;0.12g)で処理した。混合物を水素によって脱気し、1気圧の水素のもと室温で22時間撹拌した。反応物を濾過し、真空で蒸発させて、ペンチルボロン酸ピナコールエステルとの分離できない4:10の混合物として2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸メチルを得た(0.86g,76%)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,3H),3.70(s,3H),3.59(s,2H),2.58(t,J=7.9Hz,2H),1.58−1.66(m,2H),1.32−1.38(m,4H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)

0129

工程4
メチルエステル(0.86g,79%w/w,2.34ミリモル)のアセトニトリル(24mL)溶液を水酸化リチウム(0.28g,11.7ミリモル)の水(6mL)溶液で処理し、反応物を室温で22時間撹拌した。1Mの塩酸水溶液(55mL)で反応を止め、次いで反応物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。0:1〜1:4の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するSiliaSep酸化珪素カラムにおける精製によって無色の油として2−[3,5−ジペンチル]フェニル]酢酸(0.55g,84%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(s,3H),3.65(s,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H),1.64−71(m,2H),1.36−1.44(m,4H),0.97(t,J=6.9Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ178.96,143.55,133.21,127.93,127.06,41.47,36.13,31.94,31.47,22.86,14.34

0130

工程5
酸(0.48g,1.75ミリモル)のエタノール(12mL)溶液を重炭酸ナトリウム(0.15g,1.75ミリモル)の水(3mL)溶液で処理し、反応物を室温で3日間撹拌した。エタノールを真空で蒸発させ、残留水性シロップを水(50mL)で希釈し、濾過し(PES、0.2μm)、凍結乾燥して白色固形物として2−[3,5−ジペンチルフェニル]酢酸ナトリウム(0.52g、定量)を得た。融点225〜230℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD+D2O):δ6.92(s,2H),6.76(s,1H),3.41(s,2H),2.50(t,J=7.5Hz,2H),1.52−1.59(m,2H),1.23−1.33(m,4H),0.85(t,J=6.9Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD+D2O):δ179.99,142.66,137.63,126.66,126.16,45.11,35.61,31.36,31.19,22.41,13.47;LRMS(ESI):m/z277.5(w,[M−Na++2H+]),231.1(100%,カルボキシ基の喪失に由来するトロピリウムイオン);HPLC:3.0分

0131

化合物XV:2−(3,5−ジヘキシルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物XIVに関して(E)−ヘクス−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから上記化合物を調製した。白色固形物。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.96(s,2H),6.79(s,1H),3.43(s,2H),2.54(d,J=7.7Hz,4H),1.55−1.63(m,4H),1.28−1.36(m,12H),0.89(t,J=6.8Hz,6H);13CNMR(101MHz,CD3OD):δ179.68,142.38,137.82,126.55,126.07,45.30,35.87,31.83,31.67,29.02,22.61,13.42;LRMS(ESI):m/z322.0(100%,M−Na++H++NH4+)及び259.0(35%,M−CO2Na);UPLC(システムA):8.9分.UPLCシステムA:移動相A=10mMの重炭酸アンモニウム水溶液;移動相B=アセトニトリル;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB。

0132

化合物XVI:2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩



工程1
2,4−ジブロモ−6−(ブロモメチル)フェノール(3.5g,10.0ミリモル)のアセトニトリル(17mL)溶液をシアン化ナトリウム(2.5g,50.0ミリモル)の溶液で処理し、還流のもと反応物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注いだ。1Mの塩酸水溶液でpHを10から8までに合わせ、混合物を酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた抽出物を1Mの塩酸水溶液(250mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、粗精製物を得た。アセトンによる抽出、濾過、真空での蒸発によって2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.6g,90%)を得た。1H−NMR(400MHz,d6−アセトン):δ8.75(brs,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),3.92(s,2H);13C−NMR(101MHz,d6−アセトン):δ151.31,134.51,131.92,122.80,117.43,111.89,111.53,18.70

0133

工程2
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.6g,9.0ミリモル)を硫酸(2.5mL)と酢酸(2.5mL)と水(2.5mL)の混合物で処理し、還流のもと125℃で反応物を2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷(50mL)と水(50mL)の混合物に注ぎ、次いで氷が解けるまで撹拌した。混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、抽出物を水(100mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製の2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.1g)を得た。さらなる精製または性状分析を行うことなくこの物質を次の工程でそのまま使用した。

0134

工程3
粗精製の2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸(3.1g,9.0ミリモル)のメタノール(17mL)溶液を硫酸(0.43mL,8.1ミリモル)で処理し、反応物を常温で16時間撹拌した。真空でメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル(270mL)に溶解した。溶液を水(2×200mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(130mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中0〜20%の酢酸エチルで溶出するBiotage(商標)SP1システム(120gシリカカートリッジ)における精製によって2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(1.4g,49%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.23(d,J=2.2Hz,1H),6.42(brs,1H),3.72(s,3H),3.65(s,2H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ172.06,150.60,133.74,133.50,123.94,112.62,111.77,52.78,36.61

0135

工程4
2−(3,5−ジブロモ−2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(0.5g,1.54ミリモル)のアセトン(5mL)溶液を炭酸カリウム(0.26g,1.86ミリモル)、ヨウ化カリウム(0.05g,0.32ミリモル)及び臭化ベンジル(0.20mL,1.7ミリモル)で処理し、反応物を室温で1時間撹拌した。アセトンを真空で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50mL)と1Mの塩酸水溶液(50mL)との間で分割した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗精製物を得た。ヘキサン中0〜10%の酢酸エチルで溶出するBiotage(商標)SP1システム(40gシリカカートリッジ)における精製によって2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)酢酸メチル(0.6g,95%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(d,J=2.4Hz,1H),7.48−7.51(m,2H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.34−7.43(m,3H),4.99(s,2H),3.66(s,3H),3.60(s,2H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ171.26,153.79,136.56,135.38,133.57,132.04,128.82,128.64,128.52,118.69,117.56,75.53,52.50,35.86

0136

工程5
化合物Iの工程2に関して2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジブロモフェニル)酢酸メチル(0.3g,0.73ミリモル)と(E)−ペント−1−エニルボロン酸ピナコールエステル(0.4g,1.79ミリモル)とをカップリングさせて2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ペント−1−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.21mg,72%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.44(dd,J=7.2,7.2Hz,2H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.18(d,J=2.1Hz,1H),6.72(d,J=15.8Hz,1H),6.39(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dt,J=15.8,7.0Hz,1H),6.22(dt,J=15.8,6.8Hz,1H),4.87(s,2H),3.69(s,3H),3.67(s,2H),2.20−2.29(m,4H),1.50−1.60(m,4H),1.01(t,J=7.3Hz,3H),1.00(t,J=7.4Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ172.49,153.59,137.58,134.35,132.91,131.91,130.84,129.53,128.78,128.32,128.30,128.24,127.26,125.21,123.89,75.89,52.21,35.94,35.74,35.42,22.87,22.77,14.07,14.06

0137

工程6
化合物Iの工程3に関して2−(2−(ベンジルオキシ)−3,5−ジ((E)−ペント−1−エニル)フェニル)酢酸メチル(0.2g,0.53ミリモル)を水素化して2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸メチル(0.12g,73%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(s,1H),6.92(d,J=2.1Hz,2H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.67(s,2H),2.65(t,J=7.8Hz,2H),2.51(t,J=7.8Hz,2H),1.58−1.66(m,4H),1.31−1.41(m,8H),0.93(t,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=6.9Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ175.01,151.27,135.14,131.48,129.92,128.52,120.30,52.95,38.35,35.34,32.15,31.86,31.74,30.61,30.03,22.87,22.83,14.34,14.31.

0138

工程7
化合物1の工程4に関して2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸メチル(0.2g,0.53ミリモル)を加水分解し、ラクトン化した物質と混合された粗精製物を得た。ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶出するBiotage(商標)SP1システム(120gシリカカートリッジ)にてごく一部を精製して2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸(13.5mg)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ10.5(brs,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),6.32(brs,1H),3.66(s,2H),2.58(t,J=7.9Hz,2H),2.48(t,J=7.8Hz,2H),1.52−1.63(m,4H),1.26−1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)

0139

工程8
化合物Iの工程5に関して2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸(13.5mg,0.046ミリモル)をナトリウム塩に変換して2−(2−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸ナトリウム(11mg,77%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.6Hz,2H),1.50−1.61(m,4H),1.25−1.37(m,8H),0.90(t,J=6.8Hz,3H),0.88(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ180.33,151.94,133.47,130.37,128.21,127.81,123.99,42.90,34.97,31.81,31.60,31.40,30.25,29.88,22.51,22.45,13.29,13.24;LRMS(ESIネガティブ):m/z291.2(100%,M−Na+);UPLC(システムB):7.7分.UPLCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0140

化合物XVII:2−(3,5−ジヘキシル−2−ヒドロキシフェニル)酢酸のナトリウム塩
(E)−ヘクス−1−エニルボロン酸ピナコールエステルを用いて化合物XVIに関して上記化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),1.50−1.60(m,4H),1.27−1.37(m,12H),0.89(t,J=6.6Hz,3H),0.88(t,J=6.80Hz,3H);LRMS(ESIネガティブ):m/z319(100%,M−Na+);UPLC(システムB):8.7分.ULCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0141

化合物XVIII:2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物XVIに関して2−(3,5−ジブロモ4−ヒドロキシフェニル)酢酸から上記化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.87(s,2H),3.33(s,2H),2.55(t,J=7.7Hz,4H),1.53−1.61(m,4H),1.31−1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,6H);LRMS(ESIネガティブ):m/z291.1(100%,M−Na+);UPLC(システムB):6.8分.UPLCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0142

化合物XIX:2−(3,5−ジヘキシル−4−ヒドロキシフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物XVIに関して2−(3,5−ジブロモ4−ヒドロキシフェニル)酢酸及び(E)−ヘクス−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから上記化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.72(d,J=2.0Hz,1H),6.69(d,J=2.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.44(t,J=7.5Hz,2H),1.50−1.60(m,4H),1.27−1.37(m,12H),0.89(t,J=6.6Hz,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H);LRMS(ESIネガティブ):m/z319.1(100%,M−Na+);UPLC(システムB):7.6分.UPLCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0143

化合物XX:2−(4−フルオロ−3,5−ジヘキシルフェニル)酢酸のナトリウム塩
臭化3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジル及び(E)−ヘクス−1−エニルボロン酸ピナコールエステルから出発して化合物XVIに関して上記化合物を調製した。臭化3,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルは、80℃にてアセトニトリル中のN−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルによる3,5−ジブロモ−4−フルオロトルエン臭素化によって調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.98(d,JHF=7.0Hz,2H),3.38(s,2H),2.57(t,J=7.7Hz,4H),1.54−1.61(m,4H),1.28−1.37(m,12H),0.89(t,J=6.7Hz,6H);19FNMR(377MHz,CD3OD):δ−132.17(d,JHF=6.6Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.44,158.11(d,JCF=239.8Hz),133.26(d,JCF=3.8Hz),128.73(d,JCF=5.4Hz),128.56(d,JCF=16.9Hz),44.52,31.69,30.35(d,JCF=1.5Hz),28.98,28.97(d,JCF=3.1Hz),22.51,13.29;LRMS(ESIネガティブ):m/z321.0(100%,M−Na+);UPLC(システムB):9.2分.UPLCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0144

化合物XXI:2−(4−フルオロ−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物XVIに関して臭化3,5−ジブロモ4−フルオロベンジルから出発して上記化合物を調製した。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ6.98(d,JHF=6.8Hz,2H),3.37(s,2H),2.57(t,J=7.6Hz,4H),1.54−1.62(m,4H),1.28−1.37(m,8H),0.90(t,J=7.0Hz,6H);19FNMR(377MHz,CD3OD):δ−132.34(d,JHF=6.6Hz,1F);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.41,158.10(d,JCF=239.8Hz),133.26(d,JCF=3.8Hz),128.72(d,JCF=4.6Hz),128.56(d,JCF=16.9Hz),44.51,31.54,30.07,28.92(d,JCF=3.1Hz),22.38,13.22;LRMS(ESIネガティブ):m/z293.0(100%,M−Na+);UPLC(システムB):8.4分.UPLCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3カラム;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB

0145

化合物XXII:2−(2−ベンジル−3,5−ジペンチルフェニル)酢酸のナトリウム塩
化合物XIVに関して2−(2−ベンジル−3,5−ジ((E)−ペント−1−エニル)フェニル)酢酸メチルから表題の化合物を調製した。前者は化合物XIVの規模拡大に由来する副産物として単離された(収率1.1%)。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.17(dd,J=7.3,7.3Hz,2H),7.09(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),6.97−6.99(m,3H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),4.13(s,2H),3.40(s,2H),2.55(t,J=7.7Hz,2H),2.49(t,J=7.8Hz,2H),1.59−1.67(m,2H),1.31−1.45(m,6H),1.21−1.26(m,4H),0.91(t,J=7.0Hz,3H),0.82(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.48,141.46,141.24,140.47,137.46,133.70,128.36,128.05,127.86,127.75,125.42,43.25,35.54,33.90,33.61,31.86,31.65,31.25,30.96,22.49,22.40,13.31,13.23;LRMS(ESIネガティブ):m/z365.0(20%,M−Na+),321.1(100%,M−CO2Na);UPLC(システムB):9分.(UPLCシステムB:移動相A=0.1%ギ酸水溶液;移動相B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;固相=HSST3;勾配=10分間にわたるAにおける5〜100%のB)

0146

化合物XXIII:2−[3,5−ジ[(E)−ペント−1−エニル]フェニル]酢酸ナトリウム
化合物XIVに関して同じ手順で、しかし、水素添加工程を省いて表題の化合物を調製した。融点226〜30℃。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.18(d,J=1.2Hz,2H),7.11(d,J=1.2Hz,1H),6.34(d,J=15.9Hz,2H),2.23(dt,J=15.9,6.7Hz,2H),3.44(s,2H),2.14−2.19(m,4H),1.49(tq,J=7.4,7.4Hz,4H),0.95(t,J=7.3Hz,6H);13C−NMR(101MHz,CD3OD):δ179.41,138.34,138.06,130.30,130.16,125.26,121.60,45.24,35.10,22.55&12.98;LRMS(ネガティブモード):m/z271(w,[M−Na+]),227.2(100%,[M−Na+−CO2]);UPLC:8分;(UPLC条件、溶媒A=0.1%ギ酸水溶液;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;勾配=0.7mL/分で10分間にわたるAにおける5〜100%のB)

0147

化合物XXIV:3−[3,5−ジペンチルフェニル]プロピオン酸ナトリウム
3−[3,5−ジブロモフェニル]プロピオン酸から出発して化合物XIVに関して同じ手順を用いて表題の化合物を調製した。融点211〜217℃。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ6.73(s,1H),6.68(s,2H),2.73−2.77(m,2H),2.42−2.46(m,2H),2.38(t,J=7.8Hz,4H),1.43−1.51(m,4H),1.19−1.28(m,8H),0.83(t,J=6.9Hz,6H);13C−NMR(101MHz,CDCl3):δ182.55,142.93,141.85,125.96,125.77,39.80,36.13,32.77,31.99,31.47,22.79&14.27;LRMS(ネガティブモード):m/z289.4(100%,[M−Na+]);UPLC:9分;(UPLC条件、溶媒A=0.1%ギ酸水溶液;溶媒B=アセトニトリル中0.1%ギ酸;勾配=0.7mL/分で10分間にわたるAにおける5〜100%のB)

0148

化合物XXV:2−メチル2−(3−ペンチルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩
水素化ナトリウム及びヨウ化メチルによる2−[3−ペンチルフェニル]酢酸メチル中間体アルキル化という追加の工程を伴い、エステル加水分解工程の温度を50℃に上げて、化合物XIVに関して2−[3−ブロモフェニル]酢酸メチルから表題の化合物を調製した。白っぽい固形物。1H−NMR(400MHz,D2O):δ7.11(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.07(s,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=7.4Hz,1H),2.44(t,J=7.7Hz,2H),1.43(tt,J=7.4,7.4Hz,2H),1.28(s,6H),1.09−1.17(m,4H),0.68(t,J=7.0Hz,3H);13C−NMR(101MHz,D2O):δ186.51,148.17,143.67,128.48,126.27,126.24,123.26,48.67,35.33,30.90,30.77,27.20,22.01,13.46;LRMS(ESI+ve):m/z189.1(100%,MH+−CO2Na);HPLC:5分(5分間にわたる水における15〜99%のアセトニトリル(双方の溶媒におけるトリフルオロ酢酸)。

0149

化合物XXVI:(RS)−2−(3−ペンチルフェニル)プロピオン酸のナトリウム塩



工程1
アルゴンのもとでヨウ化第一銅(I)(17mg,0.09ミリモル)と2−ピコリン酸(22mg,0.18ミリモル)と炭酸セシウム(1.7g,5.30ミリモル)の混合物を無水1,4−ジオキサン(3ml)、マロン酸ジエチル(0.54ml,3.5ミリモル)及び1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(0.23ml,1.77ミリモル)によって処理した。反応物をアルゴンのもと70℃で15時間加熱した。粗精製の反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、ヘキサン中の酢酸エチル(0〜12%)で溶出するSiliaSepSiO2カラムにて精製して2−[3−ブロモフェニル]マロン酸ジエチル(0.34g,64%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30−7.47(m,3H),7.20−7.26(m,1H),4.16−4.24(m,4H),3.36(s,1H),1.23−1.29(m,6H)

0150

工程2
水素化ナトリウム(60%w/w;0.53g,13.3ミリモル)の無水THF(16ml)懸濁液をアルゴンのもとで0℃に冷却し、2−[3−ブロモフェニル]マロン酸ジエチル(3.0g,9.52ミリモル)の無水THF(20ml)溶液で処理した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.8ml,13.3ミリモル)で一滴ずつ処理した。次いで反応混合物を室温に温め、アルゴンのもと室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応を止め、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空で蒸発させ、粗精製化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル(0〜5%)で溶出するSiliaSepSiO2カラムにおける精製によって2−[3−ブロモフェニル]−2−メチルマロン酸ジエチル(2.6g,82%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(ddd,J=1.9,1.9,0.4Hz,1H),7.43(ddd,J=7.9,1.9,1.0Hz,1H),7.31(ddd,J=8.0,1.9,1.0Hz,1H),7.20(ddd,J=7.9,7.9,0.4Hz,1H),4.21−4.26(m,4H),1.84(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).

0151

工程3
化合物Xの工程4について記載された方法を用いて2−[3−ブロモフェニル]−2−メチルマロン酸ジエチル(2.6g,7.8ミリモル)を(E)−1−ペンテン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(2.1g,10.9ミリモル)とカップリングさせて(E)−2−メチル2−[3−[ペント−1−エニル]フェニル]マロン酸ジエチル(1.7g,68%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24−7.32(m,3H),7.21(ddd,J=7.1,1.9,1.9Hz,1H),6.37(d,J=15.9Hz,1H),6.20(dt,J=15.9,6.9Hz,1H),4.21−4.26(m,4H),2.15−2.21(m,2H),1.87(s,3H),1.49(tt,J=7.3,7.3Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,6H),0.95(t,J=7.4Hz,3H).

0152

工程4
化合物Iの工程3について記載された方法を用いて(E)−2−メチル2−[3−[ペント−1−エニル]フェニル]マロン酸ジエチル(1.4g,4.27ミリモル)を水素化して2−メチル2−[3−ペンチルフェニル]マロン酸ジエチル(1.2g,91%)を得た。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(dd,J=7.3,7.3Hz,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),4.20−4.25(m,4H),2.59(t,J=7.9Hz,2H),1.85(s,3H),1.49(tt,J=7.6,7.6Hz,2H),1.28−1.34(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),0.88(t,J=7.0Hz,3H)

0153

工程5
2−メチル2−[3−ペンチルフェニル]マロン酸ジエチル(1.1g,3.5ミリモル)のアセトニトリル(9ml)とメタノール(3ml)と水(3ml)の溶液を水酸化リチウム(1.3g,52.8ミリモル)で処理し、混合物を50℃で48時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水(10mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(15mL)で洗浄した。次いで1Mの塩酸水溶液で水性相のpHをpH4に合わせ、混合物ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空で蒸発させて粗精製の化合物を得た。ヘキサン中の酢酸エチル(0〜20%)で溶出するSiliaSepSiO2カラムにおける精製によって(RS)−2−[3−ペンチルフェニル]プロピオン酸(0.4g,52%)を得た。1H−NMR(400MHz,CD3OD):δ7.20(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.03−7.12(m,3H),3.66(q,J=7.1Hz,1H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),1.60(tt,J=7.6,7.6Hz,2H),1.42(d,J=7.1Hz,3H),1.27−1.38(m,4H),0.90(t,J=7.1Hz,3H)

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