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技術 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤

出願人 シャンハイフォチョンファーマシューティカルカンパニーリミテッドシャンハイ・インスティチュート・オブ・マテリア・メディカ・チャイニーズ・アカデミー・オブ・サイエンシズフォチョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド
発明者 ジャオ,シンドンディン,ジャンメン,リンファゲン,メイユリ,トンシャンシュウ,スウェンチェン,リンリウ,チーホンワン,シャンロンヤン,リジュンロン,ユエタン,ルイユ,チュイリャンジャン,リーファリウ,イエンシンリンフー,リスン,ジンワン,ウェイボー
出願日 2015年11月1日 (5年6ヶ月経過) 出願番号 2017-523862
公開日 2017年11月9日 (3年6ヶ月経過) 公開番号 2017-533232
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 Nおよび(O又はS)縮合複素環
主要キーワード モデュレーション 液状脂肪酸エステル 保管情報 医学博士 試験物 蒸発性 用量情報 ピリジリ
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

特定のPI3K阻害剤、その医薬組成物、及びそれを使用する方法が提供される。

概要

背景

概要

特定のPI3K阻害剤、その医薬組成物、及びそれを使用する方法が提供される。

目的

明細書全体を通して、その基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I):[式中、A−Bは、6−6又は6−5員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、好ましくは、から選択され、Wは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R1は、水素ハロゲンシアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R2は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R3は、水素、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、及びC3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R5は、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6aは、それぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、R6bは、それぞれ独立して、R6a、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、各R7及び各R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、又はR7及びR8は、それらが付着している原子と共に、4〜12員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ1〜2個のR6b基で場合により置換されており、各R9及び各R10は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、又はR9及びR10は、それらが付着している炭素原子と共に、3〜7員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜2個のR6a基で場合により置換されており、mは、0、1、2、3、及び4から独立して選択され、各rは、1及び2から独立して選択され、各tは、1、2、及び3から独立して選択される]で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項2

A−Bが、から選択される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項3

A−Bが、である、請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項4

A−Bが、である、請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項5

R5が、水素、ハロゲン、CF3、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルがそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6aが、請求項1に記載された通りである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項6

R5が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、CF3、及びシクロプロピルから選択される、請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項7

R5が、水素、クロロ、メチルエチル、CF3、及びシクロプロピルから選択される、請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項8

R5が、クロロ、メチル、及びCF3から選択される、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項9

R1が、アリールであり、そしてここで、アリールが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6bが、請求項1に記載された通りである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項10

R1が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、好ましくは、R6bが、ハロゲンである、請求項9記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項11

R1が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、フルオロで置換されている、請求項10記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項12

R2が、C1〜10アルキル及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルが、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6aが、請求項1に記載された通りである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項13

R2が、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される、請求項12記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項14

Wが、ヘテロアリールであり、そしてここで、へテロアリールが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項15

Wが、である、請求項14記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項16

Wが、ピリミジンであり、そしてここで、ピリミジンが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6bが、請求項1に記載された通りである、請求項14記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項17

Wが、である、請求項16記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項18

R3が、水素である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項19

R4が、水素である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項20

下記7−(1−((9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン、2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−エチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリルから選択される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

請求項21

請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物

請求項22

ホスホイノシチド3−キナーゼモデュレーションするための方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、又は、少なくとも1つのその医薬組成物を投与することを含む、方法。

請求項23

ホスホイノシチド3−キナーゼの阻害応答する状態を治療し、緩和し、又は予防する方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、又は、少なくとも1つのその医薬組成物を、場合により、第2の治療剤との組み合わせで投与することを含む、方法。

請求項24

細胞増殖性障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に、有効量の請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、又は、少なくとも1つのその医薬組成物を、場合により、第2の治療剤との組み合わせで投与することを含む、方法。

請求項25

ホスホイノシチド3−キナーゼの阻害に応答する状態を処置するための医薬の調製における、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。

請求項26

細胞増殖性傷害を処置するための医薬の調製における、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。

技術分野

0001

[関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願第62/073993号の優先権を主張する。同仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

0002

PI3Kのキナーゼ活性阻害することができ、炎症性障害及び自己免疫障害ならびにガン等の過剰増殖性疾患の処置に有用であることができる、特定の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。

0003

背景
ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)は、細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす、脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する。同細胞プロセスは、細胞増殖分化遊走、及びアポトーシスを含む。PI3Kファミリーは、配列相同性及び脂質基質特異性に基づいて、3つのクラス、I、II、及びIIIに分けられる。これらの中でも、クラスI PI3Kは、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、及びPI3Kδを含み、最も研究されている。

0004

クラスI PI3Kは、触媒性サブユニット(p110)と調節サブユニット(p85)との、2つのサブユニットにより形成されるヘテロ二量体である。触媒性サブユニットp110は、4つのアイソタイプ、α、β、γ、及びδを有する。p110αは、インスリン依存性シグナル伝達において役割を有し、p110βは、血小板凝集血栓症、及びインスリンシグナル伝達において役割を有し、p110γ及びp110δは、主に白血球において発現され、リンパ球活性化、マスト細胞脱顆粒化、及び化学遊走において役割を有する。触媒性p110サブユニットは、p85調節サブユニットと会合する。上流活性化シグナル受容に基づいて、p85調節サブユニットは、p110のその阻害を解放する。これにより、p110は、脂質膜相互作用して、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスファート(PIP2)を、イノシトール環の3’−OH位においてリン酸化し、ホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリホスファート(PIP3)を生成することができる。ついで、PIP3は、下流シグナルを活性化し、代謝及びタンパク質合成ならびに細胞成長、増殖、及び生存の異常調節をもたらす。

0005

4つ全てのクラスI触媒性PI3Kアイソフォームは、in vivoにおいて、特徴的な発現パターンを示す。p110α及びp110βは、哺乳類組織中で普遍的に発現される。一方、p110γ及びp110δは、白血球、内皮細胞、及び平滑筋細胞中において、より選択的に発現されると考えられる。p110α又はp110βの欠損は、胚性致死誘引する。p110γ欠損マウスは、正常に発達し、繁殖するが、これらのマウスは、最適以下免疫応答を有する。T細胞活性化ならびに好中球及びマクロファージ遊走に欠陥があるためである。p110δ欠損マウスも、生育し、繁殖可能であるが、T、B細胞活性化に著しい欠陥を示す。

0006

PI3K経路は、一般的には、ガン細胞において、デレギュレーションされる。PI3Kδの発現は、一般的には、造血細胞種に限られている。p110δアイソフォームは、B細胞腫瘍において、構成的に活性化されており、その不活性化は、B細胞悪性腫瘍の処置へのその重要な役割が証明されている。PI3Kδは、種々の種類の白血病シグナル伝達経路において重要な役割を果たすことが証明されている。したがって、PI3Kδは、薬物治療魅力的ターゲットになっている。急性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病における前臨床データから、これらの疾患における有力なアイソフォームとしてPI3Kδが特定されている。したがって、PI3Kに対する阻害活性を有する化合物は、ガンの予防及び治療に有用であろう。

0007

ガンに加えて、PI3Kは、炎症性及び自己免疫性障害についてのターゲットとしても示唆されている。

0008

PI3K阻害剤は、当技術分野において、例えば、国際公開公報第2012146666号、同第2003035075号、及び米国特許出願公開第20110015212号に開示されたが、多くは、短い半減期又は毒性の問題を有する。したがって、過剰増殖性疾患の処置用代替手段として、効力、安定性選択性、毒性、及び薬物動態の特性から選択される少なくとも1つの有利な特性を有する、新規なPI3K阻害剤についての必要性が存在する。これに関して、新規なクラスのPI3K阻害剤が、本明細書において提供される。

0009

本明細書において、特定の新規な6−6又は6−5員の縮合ピリドン誘導体及びその医薬組成物、ならびに医薬品としてのその使用が開示される。

0010

一態様では、本明細書において、式(I):




[式中、
A−Bは、6−6又は6−5員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、好ましくは、




から選択され、
Wは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R1は、水素ハロゲンシアノ、C1〜10アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R2は、水素、C1〜10アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R3は、水素、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、及びC3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R5は、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R6aは、それぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、
R6bは、それぞれ独立して、R6a、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、
各R7及び各R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、又は
R7及びR8は、それらが付着している原子と共に、4〜12員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ1又は2個のR6b基で場合により置換されており、
各R9及び各R10は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、又は
R9及びR10は、それらが付着している炭素原子と共に、3〜7員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、かつ1又は2個のR6a基で場合により置換されており、
mは、0、1、2、3、及び4から独立して選択され、
各rは、1及び2から独立して選択され、
各tは、1、2、及び3から独立して選択される]
で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩が開示される。

0011

別の態様では、式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物が開示される。

0012

さらに別の態様では、PI3Kをモデュレーションするための方法であって、それを必要とする系又は対象に、治療的に有効な量の式(I)で表示される化合物及び/もしくはその薬学的に許容し得る塩又はその医薬組成物を投与することを含む、方法が開示される。

0013

さらに別の態様では、PI3Kの阻害に応答する状態を治療し、緩和し、又は予防する方法であって、このような処置を必要とする系又は対象に、有効量の式(I)で表示される化合物及び/もしくはその薬学的に許容し得る塩又はその医薬組成物を、場合により、第2の治療剤との組み合わせで投与することにより、前記状態を処置することを含む、方法が開示される。

0014

あるいは、PI3Kにより媒介される状態を処置するための医薬の製造における、式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩の使用が開示される。特定の実施態様では、本開示の化合物は、PI3Kにより媒介される状態を処置するために、単独で、又は、第2の治療剤との組み合わせで使用することができる。

0015

あるいは、PI3Kにより媒介される状態を処置するための、式(I)で表示される化合物が開示される。

0016

具体的には、本明細書における状態は、自己免疫疾患移植疾患、感染性疾患、又は細胞増殖性障害を含むが、これらに限定されない。

0017

さらに、細胞増殖性障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする系又は対象に、有効量の式(I)で表示される化合物及び/もしくはその薬学的に許容し得る塩又はその医薬組成物を、場合により、第2の治療剤との組み合わせで投与することにより、前記状態を処置することを含む、方法が開示される。

0018

あるいは、細胞増殖性障害を処置するための医薬の製造における、式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩の使用が開示される。特定の例では、本開示の化合物は、細胞増殖性障害を処置するために、単独で、又は、化学療法剤との組み合わせで使用することができる。

0019

具体的には、本明細書で開示された細胞増殖性障害は、リンパ腫骨肉腫メラノーマ、又は、乳房腎臓前立腺結腸直腸甲状腺卵巣膵臓、神経、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍を含むが、これらに限定されない。

0020

本開示の化合物を使用するための上記方法において、式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩は、細胞もしくは組織を含む系に、又は、対象に投与することができる。同対象は、哺乳類の対象、例えば、ヒト又は動物の対象を含む。

0021

特定の専門用語
特に断りない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、特許請求された主題が属する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して参照される、全ての特許、特許出願、刊行物は、特に断りない限り、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、このセクションにおける定義が優先される。URL又は他のこのような識別子もしくはアドレスに対して言及がなされる場合には、このような識別子は変更される場合があり、インターネット上の特定の情報は、移り変わる場合があるが、同等の情報は、インターネット又は他の適切な出典を検索することにより見出すことができることが理解される。それに対する参照により、このような情報の利用可能性及び公衆への普及が証明される。

0022

前述の一般的な説明及び下記の詳細な説明は、単に例示であり、かつ、説明的なものであり、特許請求された主題を何ら制限するものでないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、特に断りない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈において明確に別意に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。また、「又は」の使用は、特に断りない限り、「及び/又は」を意味することにも留意されるべきである。さらに、「含むこと(including)」という用語、ならびに、他の形態、例えば、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」の使用は、限定的ではない。同様に、「含むこと(comprising)」という用語、ならびに、他の形態、例えば、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、及び「含まれる(comprised)」の使用は、限定的ではない。

0023

標準的な化学用語の定義は、参考資料に見出すことができる。同参考資料は、Carey and Sundberg 「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.」 Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New Yorkを含む。特に断りない限り、当業者の範囲内にある、質量分光法、NMRHPLC、IR、及びUV/Vis分光法、ならびに、薬理学の従来の方法が利用される。具体的な定義が提供されない限り、本明細書で記載された分析化学、合成有機化学、ならびに医療及び薬化学に関して使用される専門用語と、分析化学、合成有機化学、ならびに医療及び薬化学の研究室の手法及び技術に関して利用される専門用語は、当技術分野において公知のものである。標準的な技術は、化学合成化学分析、医薬の調製、製剤化、及び送達、ならびに、患者の処置に使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造メーカー仕様キットを使用して、又は、当技術分野において一般的に達成されるようにもしくは本明細書で記載されたように行うことができる。前述の技術及び手法は、一般的には、当技術分野において周知の従来法、ならびに本明細書全体を通して引用され、検討された種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載された従来法を行うことができる。明細書全体を通して、その基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために、当業者により選択することができる。

0024

置換基が左から右に記載されたその慣例的な化学式により特定される場合、これらは、右から左に構造を記載することにより生じるであろう、化学的に同一の置換基を等しく包含する。非限定的な例として、CH2Oは、OCH2と同等である。

0025

「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。特に断りない限り、「アルキル」は、C1〜C6アルキルを指す。例えば、C1〜C6は、「C1〜6アルキル」におけるのと同様に、直線又は分岐状の配置の、1、2、3、4、5、又は6個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C1〜8アルキル」は、メチルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチル、及びオクチルを含むが、これらに限定されない。

0026

「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する、飽和脂肪族環状炭化水素基を意味する。特に断りない限り、「シクロアルキル」は、C3〜10シクロアルキルを指す。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチルシクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。

0027

「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、直線、分岐、又は環状の非芳香族性炭化水素基を指す。一部の実施態様では、1つの炭素−炭素二重結合が存在する。最大4つの非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在することができる。このため、「C2〜6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニルプロペニルブテニル、2−メチルブテニル、及びシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基の直線、分岐、又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されているアルケニル基が示される場合には、置換されていることができる。

0028

「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する、直線、分岐、又は環状の炭化水素基を指す。一部の実施態様では、最大3つの炭素−炭素三重結合が存在することができる。このため、「C2〜6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニルプロピニルブチニル、及び3−メチルブチニルを含むが、これらに限定されない。アルキニル基の直線、分岐、又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されているアルキニル基が示される場合には、置換されていることができる。

0029

「ハロゲン」(又は「ハロ」)という用語は、フッ素塩素臭素、及びヨウ素を指す。

0030

「アリール」という用語は、5−及び6−員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン;少なくとも1つの環が炭素環及び芳香環である二環式環系、例えば、ナフタレンインダン、及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリン;ならびに、少なくとも1つの環が炭素環及び芳香環である三環式環系、例えば、フルオレンを包含する。アリール置換基二環式又は三環式であり、少なくとも1つの環が非芳香環である場合、付着は芳香環を介すると理解される。

0031

例えば、アリールは、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する5〜7−員の複素環に縮合している、5−及び6−員の炭素環式芳香環を含む。ただし、付着点は、炭素環式芳香環においてであるという条件である。置換されているベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換されているフェニレン基と呼ばれる。一価多環式炭化水素基から得られた二価の基は、自由原子価を有する炭素原子から1つの水素原子を除去することにより、名称語尾が「−イル」になっており、対応する一価の基の名称に「イデン」を付け加えて呼ばれる。例えば、2つの付着点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。ただし、アリールは、以下で別に定義されるヘテロアリールを、何ら包含せず、又は、同へテロアリールと何ら重複しない。したがって、1つ以上の炭素環式芳香環が複素環式芳香環と縮合する場合、得られた環系は、ヘテロアリールであり、本明細書で定義されたアリールではない。

0032

「ヘテロアリール」という用語は、
N、O、及びSから選択される1つ以上、例えば、1〜4個、又は一部の実施態様では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5〜8−員の芳香族性単環式環
N、O、及びSから選択される1つ以上、例えば、1〜4個、又は一部の実施態様では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香環に存在する、8〜12−員の二環式環、ならびに
N、O、及びSから選択される1つ以上、例えば、1〜4個、又は一部の実施態様では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香環に存在する、11〜14−員の三環式環
を指す。

0033

ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。一部の実施態様では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2を超えない。一部の実施態様では、芳香族複素環中のS及びO原子の総数は、1を超えない。

0034

ヘテロアリール基の例は、(優先順位1を割り当てられた結合位置から数えて)2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2,3−ピラジニル、3,4−ピラジニル、2,4−ピリミジニル、3,5−ピリミジニル、1−ピラゾリル、2,3−ピラゾリル、2,4−イミダゾリニル、イソオキサゾリルオキサゾリルチアゾリルチアジアゾリルテトラゾリルチエニルベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを含むが、これらに限定さない。

0035

更なるヘテロアリール基は、ピロリル、イソチアゾリルトリアジニル、ピラジニル、ピリダジニルインドリルベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、及びイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。以下の複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有へテロアリールのN−オキシド誘導体を含むとも理解される。

0036

自由原子価を有する原子から1つの水素原子を除去することにより名称の語尾が「イル」になっている一価のヘテロアリール基から得られた二価の基は、対応する一価の基の名称に「イデン」を付け加えて呼ばれる。例えば、2つの付着点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、上記で定義されたアリールを包含せず、又は、同アリールと重複しない。

0037

ヘテロアリール置換基が二環式又は三環式であり、少なくとも1つの環が非芳香環であるか、又は、ヘテロ原子を含有しない場合、付着は、芳香環を介して、又は、ヘテロ原子含有環を介してのそれぞれであると理解される。

0038

本開示において、6−6又は5−6員の縮合環系の語は、2つの6−員のアリール又はヘテロアリールが互いに縮合しており、又は、5−員のアリール又はヘテロアリールが6−員のアリール又はヘテロアリールと縮合していることを表わすのに使用される。例えば、6−6又は5−6員の縮合ピリドン環系は、6−員のアリール又はヘテロアリールがピリドン環と縮合しているか、又は、5−員のアリール又はヘテロアリールがピリドン環と縮合していることを指す。

0039

「複素環」という用語(及び、その変形例、例えば、「複素環(heterocyclic)」又は「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」)は、通常、3〜12個の環原子を有し、少なくとも2つの炭素原子を含有し、加えて、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、1つ以上、好ましくは、1〜3個のヘテロ原子、ならびに、少なくとも1つの前述のヘテロ原子を含む組み合わせを含有する、単脂環式環を広く指す。あるいは、上記で定義された複素環は、多環式環系(例えば、二環式)であることができ、同環系において、2つ以上の環が互いに縮合し、又は、架橋し、又は、スピロであることができる。そしてここで、少なくとも1つのこのような環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、1つ以上のヘテロ原子を含有する。また、「複素環」は、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、5−及び6−員の炭素環式芳香環と縮合している、5〜7−員の複素環も指す。ただし、付着点は、複素環にあるという条件である。環は、飽和でもよく、又は、1つ以上の二重結合を有してもよい(すなわち、部分的に不飽和でもよい)。複素環は、オキソにより置換することができる。付着点は、複素環中の炭素又はヘテロ原子であることができる。ただし、付着により、安定した構造の形成がもたらされるという条件である。複素環が置換基を有する場合、置換基は、ヘテロ原子又は炭素原子に関わらず、環中の任意の原子に付着することができることが理解される。ただし、安定した化学構造がもたらされるという条件である。複素環は、ヘテロアリールとは重複しない。

0040

適切な複素環は、(優先順位1を割り当てられた結合位置から数えて)1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、2,4−イミダゾリジニル、2,3−ピラゾリジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、及び2,5−ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。また、モルホリニル基は、(酸素が優先順位1に割り当てられて数えると)2−モルホリニル及び3−モルホリニルを含むとも想定される。置換されている複素環は、1つ以上のオキソ部分で置換されている環系、例えば、ピペリジニル N−オキシド、モルホリニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニル、及び1,1−ジオキソ−1−チオモルホリニルも含む。二環式複素環は、




を含むが、これらに限定されない。

0041

本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」は、アリール基により置換されているアルキル部分を指す。アリールアルキル基の例は、ベンジルフェネチル、及びナフチルメチル基を含む。一部の実施態様では、アリールアルキル基は、7〜20個又は7〜11個の炭素原子を有する。「アリールC1〜4アルキル」という表現に使用される場合、「C1〜4」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のアリール部における原子数を記載するものではない。同様に、「アリールC1〜10アルキル」という表現に使用される場合、「C1〜10」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のアリール部における原子数を記載するものではない。

0042

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されているアルキルを指す。「ヘテロシクリル−C1〜6アルキル」という表現に使用される場合、「C1〜6」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のヘテロシクリル部における原子数を記載するものではない。

0043

本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルにより置換されているアルキルを指す。「C3〜10シクロアルキルアルキル」という表現に使用される場合、「C3〜10」という用語は、その部分のシクロアルキル部を指し、その部分のアルキル部における原子数を記載するものではない。「C3〜7シクロアルキルアルキル」という表現に使用される場合、「C3〜7」という用語は、その部分のシクロアルキル部を指し、その部分のアルキル部における原子数を記載するものではない。「C3〜8シクロアルキルアルキル」という表現に使用される場合、「C3〜8」という用語は、その部分のシクロアルキル部を指し、その部分のアルキル部における原子数を記載するものではない。「シクロアルキルC1〜10アルキル」という表現に使用される場合、「C1〜10」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のシクロアルキル部における原子数を記載するものではない。

0044

本明細書で使用する場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されているアルキルを指す。「ヘテロアリールC1〜4アルキル」という表現に使用される場合、「C1〜4」という用語は、その部分のアルキル部を指し、その部分のヘテロアリール部における原子数を記載するものではない。同様に、「ヘテロアリールC1〜10アルキル」という表現に使用される場合、「C1〜10」という用語は、その部分のアルキル部を意味し、その部分のヘテロアリール部における原子数を記載するものではない。

0045

疑義を回避するために、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び/又はヘテロアリールの置換への言及は、これらの各基個々の置換を指し、これらの基の組み合わせの置換を指す。すなわち、R1がアリールアルキルである場合、アリール部は、非置換でもよいし、又は、R6bから独立して選択される、少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されていてもよい。アルキル部も、非置換でもよく、又は、R6aから独立して選択される、少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されていてもよい。

0046

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、薬学的に許容し得る非毒性の塩基又は酸(無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を含む)から調製された塩を指す。無機塩基から得られる塩は、例えば、アルミニウムアンモニウムカルシウム、銅、第II鉄、第I鉄、リチウムマグネシウム、第IIマンガン、第Iマンガン、カリウムナトリウム、及び亜鉛の塩から選択することができる。さらに、例えば、無機塩基から得られる薬学的に許容し得る塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩から選択することができる。固体状の塩は、1つ以上の結晶構造で存在することができ、水和物の状態で存在することもできる。薬学的に許容し得る有機の非毒性塩基から得られる塩は、例えば、一級二級、及び三級アミン置換アミン天然の置換アミンを含む)、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニンベタインカフェインコリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンジエチルアミン2−ジエチルアミノエタノール2−ジメチルアミノエタノールエタノールアミンエチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジングルカミングルコサミンヒスチジンヒドラバミン、イソプロピルアミンリシンメチルグルカミン、モルホリン、ピペラジンピペリジンポリアミン樹脂プロカインプリンテオブロミントリエチルアミントリメチルアミン、及びトリプロピルアミントロメタミンの塩から選択することができる。

0047

本明細書で開示された化合物が塩基性の場合には、塩は、無機酸及び有機酸から選択される、薬学的に許容し得る非毒性の酸を使用して調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸エタンスルホン酸フマル酸グルコン酸グルタミン酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸乳酸マレイン酸リンゴ酸マンデル酸メタンスルホン酸ムチン酸硝酸、パモ酸、パントテン酸リン酸コハク酸硫酸酒石酸、及びp−トルエンスルホン酸から選択することができる。一部の実施態様では、このような酸は、例えば、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸から選択することができる。

0048

保護基」又は「Pg」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させながら、特定の官能性をブロックし、又は、保護するのに一般的に利用することができる置換基を指す。例えば、「アミン保護基」は、化合物中のアミン官能性をブロックし、又は、保護するアミノ基に付着する置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチルトリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含むが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし、又は、保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含むが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックし、又は、保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、−−CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びその使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。

0049

化合物及び/又は薬学的に許容し得る塩「の投与」及び又は同化合物及び/又は薬学的に許容し得る塩を「投与すること」という用語は、化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を、処置の必要性が認められる個体に提供することを意味すると理解されたい。

0050

「有効量」という用語は、研究者獣医医学博士、又は他の臨床医により求められる、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医療的応答を引き出すであろう、化合物及び/又は薬学的に許容し得る塩の量を意味する。

0051

本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、ならびに、特定量での特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図している。医薬組成物に関するこのような用語は、活性成分と、担体を構成する不活性な成分とを含む生成物、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、錯体化、もしくは凝集から、又は、1つ以上の成分の解離から、又は、1つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することを意図している。

0052

「薬学的に許容し得る」という用語は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して許容し得ない有害性でないことを意味する。

0053

本明細書で使用する場合、障害、状態等を患う個体に対する言及において、「対象」という用語は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、任意のメンバーの哺乳類クラス:ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーならびに他の類人猿及びサル種;家畜、例えば、ウシウマヒツジヤギブタ飼育動物、例えば、ウサギイヌ、及びネコげっ歯類、例えば、ラット、マウス、及びモルモットを含む実験動物等を含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類魚類等を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供された方法及び組成物の一実施態様では、哺乳類は、ヒトである。

0054

本明細書で使用する場合、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」という用語ならびに他の文法上の同等語は、疾患又は状態を緩和し、やわらげ、又は、改善し、更なる兆候を予防し、兆候の基礎となる代謝原因を改善し、又は、予防し、疾患又は状態を阻害し、例えば、疾患又は状態の発症を停止させ、疾患又は状態をやわらげ、疾患又は状態を回帰させ、疾患又は状態により生じる状態をやわらげ、あるいは、疾患又は状態の兆候を停止させることを含み、予防を含むことを意図している。この用語は、治療的利益及び/又は予防的利益を達成することを更に含む。治療的利益は、処置される基礎となる障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、基礎となる障害に関連する1つ以上の生理学的兆候の根絶又は改善によっても達成される。これにより、患者が基礎となる障害を未だに患っているおそれがあるのに関わらず、改善が、患者において観察される。予防的利益について、組成物は、特定の疾患を発症するリスクにある患者に、又は、この疾患の診断がなされていない場合であっても、疾患の1つ以上の生理学的兆候を報告している患者に投与することができる。

0055

1.式(I):




[式中、
A−Bは、6−6又は6−5員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、




から選択され、
Wは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R2は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R3は、水素、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、及びC3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R5は、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R6aは、それぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、
R6bは、それぞれ独立して、R6a、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、
各R7及び各R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、又は
R7及びR8は、それらが付着している原子と共に、4〜12員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ1〜2個のR6b基で場合により置換されており、
各R9及び各R10は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、又は
R9及びR10は、それらが付着している炭素原子と共に、3〜7員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜2個のR6a基で場合により置換されており、
mは、0、1、2、3、及び4から独立して選択され、
各rは、1及び2から独立して選択され、
各tは、1、2、及び3から独立して選択される]
で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0056

2.A−Bが、




から選択される、1記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0057

3.A−Bが、




である、2記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0058

4.A−Bが、




である、3記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0059

5.R5が、水素、ハロゲン、CF3、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルがそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6aが、1に記載された通りである、1〜4のいずれか一つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0060

6.R5が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、CF3、及びシクロプロピルから選択される、5記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0061

7.R5が、水素、クロロ、メチル、エチル、CF3、及びシクロプロピルから選択される、6記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0062

8.R5が、クロロ、メチル、及びCF3から選択される、7記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0063

9.R1が、アリールであり、そしてここで、アリールが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6bが、1に記載された通りである、1〜8のいずれか一つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0064

10.R1が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、好ましくは、R6bが、ハロゲンである、9記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0065

11.R1が、フェニルであり、そしてここで、フェニルが、非置換であり、又は、フルオロで置換されている、10記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0066

12.R2が、C1〜10アルキル及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルが、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6aが、1に記載された通りである、1〜11のいずれか一つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0067

13.R2が、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される、12記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0068

14.Wが、ヘテロアリールであり、そしてここで、へテロアリールが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されている、1〜13のいずれか一つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0069

15.Wが、




である、14記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0070

16.Wが、ピリミジンであり、そしてここで、ピリミジンが、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、R6bが、1に記載された通りである、14記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0071

17.Wが、




である、16記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0072

18.R3が、水素である、1〜17のいずれか一つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0073

19.R4が、水素である、1〜18のいずれか一項記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0074

20.下記
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン、
2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−エチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル
2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル
から選択される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。

0075

その別の態様では、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物が提供される。

0076

そのさらに別の態様では、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、組成物が投与されるべき疾患状態の表示、組成物についての保管情報用量情報、及び組成物を投与する方法に関する説明からなる群より選択される1つ以上の形式の情報を含む説明書とを含む、キットが提供される。1つの特定の変形例では、本キットは、複数の剤型の化合物を含む。

0077

そのさらに別の態様では、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩と、包装材料とを含む、製品が提供される。1つの変形例では、包装材料は、化合物を収容するための容器を含む。1つの特定の変形例では、容器は、化合物が投与されるべき疾患状態、保管情報、用量情報、及び/又は化合物を投与する方法に関する説明からなる群の内の1つ以上のメンバーを示すラベルを含む。別の変形例では、本製品は、複数の剤型の化合物を含む。

0078

その更なる態様では、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を、対象に投与することを含む、治療方法が提供される。

0079

その別の態様では、PI3Kを、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることを含む、PI3Kキナーゼを阻害する方法が提供される。

0080

そのさらに別の態様では、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を、in vivoにおいてPI3Kを阻害するために、対象中に存在させることを含む、PI3Kを阻害する方法が提供される。

0081

その更なる態様では、in vivoにおいて第2の化合物に変換される第1の化合物を、対象に投与することを含むPI3Kを阻害する方法であって、第2の化合物が、in vivoにおいてPI3Kを阻害し、第2の化合物が、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩である、方法が提供される。

0082

その別の態様では、PI3Kが疾患状態の病理及び/又は兆候に寄与する活性を有する、疾患状態を処置する方法であって、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を、疾患状態に治療的に有効な量で、対象中に存在させることを含む、方法が提供される。

0083

その更なる態様では、PI3Kが疾患状態の病理及び/又は兆候に寄与する活性を有する、疾患状態を処置する方法であって、in vivoにおいて第2の化合物に変換される第1の化合物を、対象に投与することを含み、第2の化合物が、in vivoにおいてPI3Kを阻害する、方法が提供される。本発明の化合物は、第1又は第2の化合物であることができることが留意される。

0084

上記各方法の1つの変形例では、疾患状態は、ガン性過剰増殖障害(例えば、脳、肺、扁平上皮細胞膀胱消化管、膵臓、乳房、頭、首、腎細胞、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、類表皮食道精巣婦人科、又は甲状腺のガン);非ガン性過剰増殖障害(例えば、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、及び良性前立腺肥大(BPH));膵炎腎疾患疼痛芽細胞移植を予防すること;血管発生又は血管新生に関連する疾患(例えば、腫瘍血管新生急性及び慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチアテローム性動脈硬化症炎症性腸疾患皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症糖尿病糖尿病性網膜症未熟児網膜症加齢黄斑変性血管腫グリオーマ、メラノーマ、カポジ肉腫、ならびに、卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、及び類表皮のガン)を処置すること;喘息;好中球遊走性(例えば、心筋梗塞及び発作における再かん流傷害ならびに炎症性関節炎);敗血症性ショック;免疫サプレッションが効奏するであろうT細胞媒介性疾患(例えば、臓器移植拒絶移植片対宿主病エリテマトーデス多発性硬化症、及び関節リウマチの予防);アテローム硬化症成長因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害;慢性閉塞性肺疾患COPD)、ならびに他の疾患からなる群より選択される。

0085

その別の態様では、PI3K遺伝子の変異が疾患状態(例えば、メラノーマ、肺ガン、結腸ガン、及び他の腫瘍タイプ)の病理及び/又は兆候に寄与する、疾患状態を処置する方法が提供される。

0086

そのさらに別の態様では、本発明は、医薬としての、上記実施態様のいずれかの化合物及び変形例の使用に関する。そのさらに別の態様では、本発明は、PI3Kを阻害するための医薬の製造における、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。

0087

その更なる態様では、本発明は、PI3Kが疾患状態の病理及び/又は兆候に寄与する活性を有する、疾患状態を処置するための医薬の製造における、1〜20のいずれか1つ記載の化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。

0088

投与及び医薬組成物
一般的には、本開示の化合物は、当技術分野において公知の有用で、許容し得る方式のいずれかにより、単独、又は、1つ以上の治療剤との組み合わせでのいずれかにおいて、治療的に有効な量で投与されるであろう。治療的に有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、ならびに当業者に公知の他の要因に応じて広く変動させることができる。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置のために、必要とされる用量は、投与方式、処置される特定の状態、及び望まれる効果に応じても変動するであろう。

0089

一般的には、満足のいく結果は、約0.001〜約100mg/kg体重、又は特に、約0.03〜2.5mg/kg体重の日量で、全身的に得られる場合に示される。より大型の哺乳類、例えば、ヒトにおいて示される日量は、約0.5mg〜約2000mg、又はとりわけ、約0.5mg〜約1000mgの範囲で、例えば、最大1日4回に分割された用量で、又は、遅延させる形態で、都合良く投与することができる。経口投与に適した単位剤形は、約1〜50mg活性成分を含む。

0090

本開示の化合物は、任意の従来の経路により、例えば、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で;非経口的に、例えば、注射用液剤もしくは懸濁剤の形態で;又は局所に、例えば、ローション剤ゲル剤軟膏剤、もしくはクリーム剤の形態で、又は、経鼻もしくは坐剤の形態で、医薬組成物として投与することができる。

0091

少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と併せた、遊離型又は薬学的に許容し得る塩の形態の、本開示の化合物を含む医薬組成物を、混合し、顆粒化し、コーティングし、溶解させ、又は、凍結乾燥させるプロセスによる従来の方法で、製造することができる。例えば、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と併せた本開示の化合物を含む医薬組成物を、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と混合することにより、従来の方法で、製造することができる。経口投与用の単位剤形は、例えば、約0.1mg〜約500mg活性物質を含有する。

0092

一実施態様において、本医薬組成物は、活性成分の液剤である。同液剤は、懸濁剤又は分散剤、例えば、等張性水溶液剤を含む。活性成分を、単独で、又は、担体、例えば、マンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合には、分散剤又は懸濁剤は、使用前に構成することができる。本医薬組成物は、減菌されることができ、及び/又は、アジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、又は乳濁化剤、溶解促進剤浸透圧を調節するための塩及び/もしくはバッファーを含有することができる。適切な保存剤は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は殺菌剤、例えば、ソルビン酸もしくは安息香酸を含むが、これらに限定されない。液剤又は懸濁剤は、増粘剤ナトリウムカルボキシメチルセルロースカルボキシメチルセルロースデキストランポリビニルピロリドンゼラチンを含むが、これらに限定されない)、又は溶解剤、例えば、Tween80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート)を更に含むことができる。

0093

油中の懸濁剤は、油成分として、注射目的で習慣的な、植物性、合成、又は半合成油を含むことができる。例としては、酸成分として、8〜22個の炭素原子、又は一部の実施態様では、12〜22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含有する液状脂肪酸エステルを含む。適切な液状脂肪酸エステルは、ラウリン酸トリデシル酸、ミリスチン酸ペンタデシル酸、パルミチン酸マルガリン酸ステアリン酸アラキドン酸ベヘン酸、又は対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸エライジン酸エルカ酸ブラシジン酸、及びリノレイン酸を含むが、これらに限定されず、また必要に応じて、抗酸化剤、例えば、ビタミンE、3−カロテン、又は3,5−ジ−tert−ブチル−ヒドロキシトルエンを含有することができる。これらの脂肪酸エステルアルコール成分は、6つの炭素原子を有することができ、一価又は多価、例えば、一価、二価、又は三価のアルコールであることができる。適切なアルコール成分は、メタノールエタノールプロパノールブタノール、もしくはペンタノール又はそれらの異性体;グリコール、及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。

0094

他の適切な脂肪酸エステルは、エチル−オレアート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、LABRAFIL登録商標)M 2375(ポリオキシエチレングリセロール)、LABRAFIL(登録商標)M 1944 CS(杏仁油アルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む、不飽和ポリグリコール化グリセリド)、LABRASOL(商標)(TCMのアルコール分解により調製され、グリセリド及びポリエチレングリコールエステルを含む、飽和ポリグリコール化グリセリド;全てGaKefosse, Franceから入手)、及び/又はMIGLYOL(登録商標)812(Huls AG, Germanyからの鎖長C8〜C12の飽和脂肪酸トリグリセリド)、ならびに植物油、例えば、綿実油アーモンド油、オリーブ油ヒマシ油ゴマ油大豆油、又はピーナッツ油を含むが、これらに限定されない。

0095

経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分を1つ以上の固体担体と組み合わせ、必要に応じて、得られた混合物を顆粒化し、混合物又は顆粒を、更なる賦形剤を包含させることより加工して、錠剤又は錠剤コアを形成することにより得ることができる。

0096

本明細書で使用する場合、適切な担体は、化合物の細胞又は組織への取込みを容易にする、比較的非毒性の化合物又は作用剤を指す。同担体は、充填剤、例えば、糖、例えば、ラクトースサッカロース、マンニトール、又はソルビトールセルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム、又はリン酸水素カルシウムを含み、バインダー、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ小麦、又はジャガイモデンプンメチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び/もしくはポリビニルピロリドンも含み、及び/又は、必要に応じて、崩壊剤、例えば、上記されたデンプン、カルボキシメチルデンプン架橋ポリビニルピロリドンアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。更なる賦形剤は、滑沢剤及び潤滑剤、例えば、ケイ酸タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び/又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体を含む。

0097

錠剤コアは、とりわけ、濃縮糖液アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタンを含むことができる)、又は、適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物中コーティング溶液、もしくは、腸溶性コーティング調製用のコーティング溶液、適切なセルロース調製物の溶液、例えば、アセチルセルロースフタラート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの使用により、適切な、場合により腸溶性である、コーティングを設けることができる。染料又は顔料を、錠剤又は錠剤コーティングに、例えば、特定の目的で、又は、活性成分の種々の用量を示すために加えることができる。

0098

経口投与用の医薬組成物は、ゼラチンを含む硬カプセル剤、又は、ゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールもしくはソルビトールを含む軟密封カプセル剤も含むことができる。硬カプセル剤は、活性成分を、例えば、充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、バインダー、及び/又は滑剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、及び場合により、安定剤と混合された、顆粒の形態で含有することができる。軟カプセル剤中において、活性成分は、適切な液状賦形剤、例えば、脂肪油パラフィン油、もしくは液状ポリエチレングリコール、又は、エチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解させ、又は、懸濁させることができる。軟カプセル剤には、安定剤及び、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の界面活性剤を加えることもできる。

0099

直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤基材との組み合わせを含む坐剤である。適切な坐剤基材は、例えば、天然又は合成トリグリセリドパラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール、又は高級アルカノールである。

0100

非経口投与に適した医薬組成物は、水溶性型の、例えば、水溶性塩の活性成分の水溶液剤、又は、増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び/又はデキストランを含有し、必要に応じて、安定剤を含有する水性注射懸濁剤を含むことができる。場合により、賦形剤を伴う活性成分は、凍結乾燥物の形態にあることもでき、非経口投与前に適切な溶媒の添加により液剤に構成することができる。例えば、非経口投与に使用される液剤は、注入液剤として利用することもできる。注射用調製物の製造は、通常、無菌条件下において、例えば、アンプル又はバイアル内に充填し、容器を密封するようにして行われる。

0101

本開示の化合物は、単独の活性成分として、又は、新生物疾患に対して有用、もしくは、免疫モデュレーション投与計画に有用な他の薬剤と共に投与することができる。例えば、本開示の化合物は、上記された種々の疾患に有効な医薬組成物、例えば、シクロホスファミド5−フルオロウラシルフルダラビンゲムシタビンシスプラチンカルボプラチンビンクリスチンビンブラスチンエトポシドイリノテカンパクリタキセルドセタキセルリツキサンドキソルビシンゲフィニチブ、もしくはイマチニブとの組み合わせで;又は、シクロスポリンラパマイシンアスコマイシン、もしくはそれらの免疫サプレッション類似体、例えば、シクロスポリンA、シクロスポリンG、FK−506、シロリムス、もしくはエベロリムスコルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート金塩スルファサラジン抗マラリア剤ブレキナル、レフルノミドミゾリビンミコフェノール酸ミコフェノラート、モフェチル、15−デオキシスペルグアリン、免疫サプレッションモノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、I CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA−1、VLA−4もしくはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、又は、他の免疫モデュレーション化合物、例えば、CTLA41gとの組み合わせで、本開示に基づいて使用することができる。

0102

本開示は、a)遊離型又は薬学的に許容し得る塩型にある本明細書で開示された本開示の化合物である第1の作用剤と、b)少なくとも1つの共作用剤とを含む医薬組み合わせ、例えば、キットも提供する。本キットは、その投与のための説明書を含むことができる。

0103

種々の方法が、式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を合成するのに開発することができる。式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を合成するための代表的な方法は、実施例に提供される。ただし、式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩は、他人が創作することができる他の合成経路により合成することもできる。

0104

式(I)で表示される特定の化合物は、化合物に対して特定の立体化学(例えば、キラル中心)を付与する他の原子に結合する原子を有することが、容易に認識されるであろう。式(I)で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩の合成は、種々の立体異性体エナンチオマージアステレオマー)の混合物の形成をもたらすことができる。特定の立体化学が特定されない限り、化合物の列挙は、種々の可能性のある立体異性体の全てを包含することを意図している。

0105

式(I)で表示される化合物は、例えば、遊離塩基型の化合物を薬学的に許容し得る無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容し得る酸付加塩としても調製することもできる。あるいは、式(I)で表示される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、例えば、遊離酸型の化合物を薬学的に許容し得る無機又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。式(I)で表示される化合物の薬学的に許容し得る塩の調製に適した無機及び有機の酸及び塩基は、本願の定義セクションにおいて説明されている。あるいは、塩型の式(I)で表示される化合物は、出発物質又は中間体の塩を使用して調製することができる。

0106

遊離酸型又は遊離塩基型の式(I)で表示される化合物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩型から調製することができる。例えば、酸付加塩型の式(I)で表示される化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液水酸化ナトリウム等)で処理することにより、その対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩型の式(I)で表示される化合物は、例えば、適切な酸(例えば、塩酸等)で処理することにより、その対応する遊離酸に変換することができる。

0107

式(I)で表示される化合物のN−オキシド及び/又はその薬学的に許容し得る塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、N−オキシドは、適切な不活性有機溶媒(例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン)中において、約0〜80℃で、非酸化型の式(I)で表示される化合物を酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸過酢酸メタ−クロロペルオキシ安息香酸等)で処理することにより調製することができる。あるいは、式(I)で表示される化合物のN−オキシドは、適切な出発物質のN−オキシドから調製することができる。

0108

非酸化型の式(I)で表示される化合物は、式(I)で表示される化合物のN−オキシドから、例えば、適切な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等)中において、0〜80℃で、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄トリフェニルホスフィンリチウムボロハイドライドナトリウムボロハイドライド三塩化リン三臭化リン等)で処理することにより調製することができる。

0109

式(I)で表示される化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる。保護基の形成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。

0110

本明細書で使用する場合、これらのプロセス、スキーム、及び実施例に使用される記号及び慣例は、現在の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryに使用されるものと一致する。標準的な一文字又は三文字略称が、アミノ酸残基を指定するのに一般的に使用される。同アミノ酸残基は、特に断りない限り、L配置にあると仮定される。特に断りない限り、全ての出発物質を、商業的な供給元から取得し、更なる精製をすることなく使用した。例えば、下記略称が、実施例において及び本明細書全体を通して使用することができる。g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);psi(平方インチ当たりのポンド);M(モル量);mM(ミリモル量);i.v.(静脈内);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mol(モル);mmol(ミリモル);RT(室温);min(分);h(時間);mp(融点);TLC薄層クロマトグラフィー);Rt(保持時間);RP(逆相);MeOH(メタノール);i−PrOH(イソプロパノール);TEA(トリエチルアミン);TFAトリフルオロ酢酸);TFAA(無水トリフルオロ酢酸);THF(テトラヒドロフラン);DMSO(ジメチルスルホキシド);EtOAc(酢酸エチル);DME(1,2−ジメトキシエタン);DCM(ジクロロメタン);DCEジクロロエタン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMPU(N,N’−ジメチルプロピレン尿素);CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);IBCF(イソブチルクロロホルマート);HOAc(酢酸);HOSu(N−ヒドロキシスクシンイミド);HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);Et2O(ジエチルエーテル);EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩);BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);CBZ(ベンジルオキシカルボニル);Ac(アセチル);atm(気圧);TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル);TMS(トリメチルシリル);TIPS(トリイソプロピルシリル);TBS(t−ブチルジメチルシリル);DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);Me(メチル);OMe(メトキシ);Et(エチル);tBu(tert−ブチル);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスフィン酸クロリド);TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド);m−CPBA(メタ−クロロ過安息香酸)。

0111

エーテル又はEt2Oへの言及は、ジエチルエーテルに対してである。ブラインは、NaClの飽和水溶液を指す。特に断りない限り、全ての温度は、℃(摂氏)で表現される。全ての反応を、特に断りない限り、不活性雰囲気下において、RTで行った。

0112

1HNMRスペクトルを、Varian Mercury Plus 400において記録した。化学シフトは、100万分の1(ppm)で表現される。結合定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分割パターンは、見掛け多重性を説明し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、m(マルチプレット)、及びbr(ブロード)と指定される。

0113

解像質量スペクトル(MS)及び化合物純度データを、エレクトロスプレーイオン化ESI)源、UV検出器(220及び254nm)、及び蒸発性光散乱検出器(ELSD)を備えた、Shimadzu LC/MSシングル四重極ステムにおいて取得した。薄層クロマトグラフィーを、0.25mm Superchemgroupシリカゲルプレート(60F-254)において行い、UV光、5%エタノール性リンモリブデン酸ニンヒドリン、又はp−アニスアルデヒド溶液により可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル(200〜300メッシュ、Branch of Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)において行った。

0114

合成スキーム
式IもしくはIIで表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩は、各種の反応スキームに従って合成することができる。幾つかの例示的なスキームが、以下及び実施例に提供される。他の反応スキームは、本開示を考慮して、当業者により容易に想到することができる。

0115

本明細書以下に記載された反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を、これらが、最終生成物中において、反応中のそれらの望ましくない関与を避けることが望まれる場合、保護する必要がある場合がある。従来の保護基は、標準的な実務に従って使用することができる。例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in 「Protective Groups in Organic Chemistry」 John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。

0116

本開示の化合物を調製するための合成法は、下記スキーム及び実施例において例示される。出発物質は、市販されているか、又は、当技術分野において公知もしくは本明細書で例示された手順に従って調製することができる。

0117

下記スキームに示された中間体は、文献中に公知であるか、又は、当業者に知られている各種の方法により調製することができるかのいずれかである。

0118

スキーム1に示されたように、式Iで表示される化合物を、アミンIIと、ハロゲン化アリール又はヘテロアリールIIIとから合成することができる。これらは、文献中に公知であるか、又は、当業者に知られている各種の方法により調製することができる。DIPEA等の塩基の存在下において、IPA等の溶媒中、又は、文献中に公知の他のカップリング条件下において、アミンIIをハロゲン化物IIIとカップリングさせることにより、式Iで表示される化合物が提供される。

0119

0120

中間体IIの調製に例示されたように、IIの1つの合成経路を、スキーム2に示す。調製は、II−aから開始する。II−aは、市販されているか、又は、文献中に公知の手順に従って合成することができる。NaH等の塩基の存在下におけるHoener試薬、例えば、II−bによるII−aのウィティヒ反応により、ジエステルII−cが提供される。II−cをポリリン酸等の酸と共に加熱することにより、ピリドンII−dがもたらされる。NBS又はNIS等の試薬によるII−dのハロゲン化、続けて、金属触媒カップリング反応、例えば、Suzukiカップリングにより、II−fを与える。エステルII−fを、DIBAL−H還元によるか、又は、一連のNaBH4/CaCl2還元及びMnO2酸化によるかのいずれかにより、アルデヒドII−hに変換することができる。アルデヒドII−fへのグリニャール付加により、アルコールII−iが提供される。II−iのヒドロキシル基を、アミン基に変換して、スキームIに示された中間体IIを与えることができる。II−iのヒドロキシ基を、MsCl又はTosCl等の試薬と反応させることにより、脱離基に変換して、II−jを与えることができる。求核試薬、例えば、アミン又はアジドによるII−jにおける脱離基の置換により、中間体II又はアジドII−kそれぞれがもたらされる。還元試薬、例えば、Ph3PによるアジドII−kの還元により、中間体IIを与える。アジドII−kを、アルコールII−iとDPPAとのmitsunobo反応によっても得ることができる。

0121

0122

エナンチオマー的に純粋な中間体IIを得るためのキラル分割アプローチを、スキーム3に概説する。アミンIIをエナンチオマー的に純粋なO−メチルマンデル酸とカップリングさせることにより、II−jのジアステレオマー混合物を与える。同混合物を、カラム又は再結晶化のいずれかにより分離することができる。II−jにおけるアミド結合開裂により、エナンチオマー的に純粋な中間体II−R又はII−Sを与える。

0123

0124

あるいは、エナンチオマー的に純粋な中間体II−R又はII−Sを、スキーム4に示された手順により合成することができる。Cs2CO3等の塩基の存在下における、DCM等の溶媒中でのアルデヒドII−hと(R)又は(S)−tert−ブタンスルフィンアミドとの縮合により、イミンII−nが提供される。イミンII−nへのグリニャール付加により、II−pを与える。II−pを、水性HClによる処理によりエナンチオマー的に純粋な中間体II−R又はII−Sに、変換することができる。

0125

0126

一部の場合には、前述の反応スキームを行う順序は、反応を容易にし、又は、望ましくない反応生成物を避けるために変更することができる。下記実施例は、本発明をより十分に理解することができるように提供される。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を限定するものと何ら解釈されるべきではない。

0127

実施例1
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1)




4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)
4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)を、国際公開公報第2011138751号に記載された方法に従って調製した。

0128

ジメチル2−(ジエトキシホスホリルスクシナート(1b)
ジメチル 2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(1b)を、Eur. J. Med. Chem. 2010, 45: 4403に記載された方法に従って調製した。

0129

ジメチル2−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチレン)スクシナート(1c)
THF(10mL)中のジメチル 2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(1b)(0.56g、2.0mmol)の溶液に、NaH(60%、0.092g、2.4mmol)を、0℃で加え、混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。THF(2mL)中の4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)(0.25g、2.0mmol)の溶液を加えた。混合物を、r.t.で3時間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)によりクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。抽出物を、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(10:1)により溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物ジメチル 2−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチレン)スクシナート(1c)を与えた。MS−ESI(m/z):256[M+1]+。

0130

メチル3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)
ジメチル2−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチレン)スクシナート(1c)(3.77g、14.7mmol)及びPPA(50.0g)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を、250g上に注ぎ、Na2CO3でpH=9〜10に調整した。混合物を、DCM(3×100mL)で抽出した。抽出物を、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(10:1〜2:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル 3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)を与えた。MS−ESI(m/z):225[M+1]+。

0131

メチル6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)
DCM(50mL)中のメチル 3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)(1.5g、6.7mmol)の溶液に、NIS(0.9g、4mmol)を加えた。混合物を、r.t.で3時間撹拌した。更なる部分のNIS(0.9g、4mmol)を加え、r.t.で3時間撹拌し、最後の部分のNIS(0.2g、0.88mmol)を加えた。混合物を、r.t.でさらに1時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、残留物を、PE/EtOAc(10:1〜5:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル 6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)を与えた。MS−ESI(m/z):350[M+1]+。

0132

メチル3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)
ジオキサン(6mL)中のメチル 6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)(0.17g、0.5mmol)、市販のフェニルボロン酸(0.12g、1.0mmol)、及びCs2CO3(0.65g、2.0mmol)の混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(0.07g、0.1mmol)を加え、再度脱気した。混合物を、85℃において、N2雰囲気下で5時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(10:1〜4:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル 3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)を与えた。MS−ESI(m/z):300[M+1]+。

0133

3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)
DCM(15mL)中のメチル 3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)(0.36g、1.2mmol)の溶液に、DIBAl−H(4mL、6mmol)を、−78℃で加えた。混合物を、−78〜−60℃で0.5時間撹拌し、MeOH(5mL)により、−78℃で反応を停止させた。15%NaOH水溶液を加え、r.t.で0.5時間撹拌した。混合物を、DCM(2×50mL)で抽出し、抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、蒸発させ、残留物を、PE/EtOAc(10:1〜2:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を与えた。MS−ESI(m/z):270[M+1]+。

0134

7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)
THF(10mL)中の3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)(0.15g、0.6mmol)の溶液に、MeMgBr(0.8mL、2.4mmol)を、−78℃で加えた。混合物を、r.t.にゆっくり温め、r.t.で1時間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)により、0℃で停止させ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、PE/EtOAc(2:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を与えた。MS−ESI(m/z):286[M+1]+。

0135

1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(1i)
DCM(5mL)中の7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)(0.065g、0.23mmol)の溶液に、TEA(0.101g、1mmol)を0℃で加え、続けて、MsCl(0.06g、0.5mmol)を加えた。混合物を、r.t.で2時間撹拌し、水(20mL)により0℃で反応を停止させた。混合物を、DCM(25mL)により抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):364[M+1]+。

0136

7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)
IPA(5mL)中の1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(1i)(0.075g、0.2mmol)の溶液に、NH3を0℃で0.5時間バブリングし、混合物を、密封チューブ中において、70℃で一晩撹拌した。濃縮し、粗生成物をDCM/MeOH(20:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を与えた。MS−ESI(m/z):285[M+1]+。

0137

7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1)
IPA(2mL)中の7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)(0.02g、0.08mmol)、市販の6−クロロ−9H−プリン(0.015g、0.1mmol)、及びDIEA(0.065g、0.5mmol)の混合物を、密封チューブ中において、100℃で24時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(20:1)で溶出する分取TLCにより精製して、表記化合物7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1)を与えた。MS−ESI(m/z):403[M+1]+。

0138

実施例2
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2)




7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)
表記化合物7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)を、臭化メチルマグネシウムを臭化ビニルマグネシウムで置き換えることにより、1hについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):298[M+1]+。

0139

7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2b)
EtOH(2mL)中の7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)(0.033g、0.11mmol)、Pd/C(10%、0.015g)、及びシクロヘキサ−1,4−ジエン(0.08g、1mmol)の混合物を、65℃で48時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、セライトによりろ過した。ろ液を濃縮し、PE/EA(1:1)で溶出する分取TLCにより精製して、表記化合物7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2b)を与えた。MS−ESI(m/z):300[M+1]+。

0140

1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピルメタンスルホナート(2c)
表記化合物1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(2c)を、7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2b)で置き換えることにより、1iについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):378[M+1]+。

0141

7−(1−アミノプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2d)
表記化合物7−(1−アミノプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2d)を、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(1i)を1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピルメタンスルホナート(2c)で置き換えることにより、1jについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):299[M+1]+。

0142

7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2)
t−BuOH(1mL)中の7−(1−アミノプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2d)(0.015g、0.05mmol)、市販の6−クロロ−9H−プリン(0.01g、0.06mmol)、及びDIEA(0.065g、0.5mmol)の混合物を、80℃で48時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(10:1)で溶出する分取TLCにより精製して、表記化合物7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2)を与えた。MS−ESI(m/z):417[M+1]+。

0143

実施例3
2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3)




ジメチル2−(ピリジン−2−イルメチレン)スクシナート(3a)
表記化合物ジメチル 2−(ピリジン−2−イルメチレン)スクシナート(3a)を、4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)をピコリンアルデヒドで置き換えることにより、1cについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):236[M+1]+。

0144

メチル4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3b)
トルエン(25mL)中のジメチル2−(ピリジン−2−イルメチレン)スクシナート(3a)(2.35g、10mmol)及びPTSa(0.2g)の混合物を、110℃で7時間撹拌した。反応混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAcで再結晶化させ、表記化合物メチル 4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3b)を与えた。MS−ESI(m/z):204[M+1]+。

0145

メチル3−ヨード−4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3c)
表記化合物メチル 3−ヨード−4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3c)を、メチル 3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)を4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3b)で置き換えることにより、1eについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):330[M+1]+。

0146

メチル4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3d)
表記化合物メチル 4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3d)を、メチル 6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)をメチル 3−ヨード−4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3c)で置き換えることにより、1fについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):280[M+1]+。

0147

2−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3e)
THF(15mL)中のメチル4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3d)(0.20g、0.71mmol)の溶液に、CaCl2(0.10g、0.9mmol)、続けて、NaBH4(0.60g、15mmol)を加えた。混合物を、70℃で3.5時間撹拌し、氷水(20mL)により0℃で反応を停止させた。混合物を、EtOAc(2×50mL)により抽出し、抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、濃縮して、残留物を、PE/EtOAc(1:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物2−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3e)を与えた。MS−ESI(m/z):252[M+1]+。

0148

4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルバルデヒド(3f)
ジオキサン(8mL)中の2−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3e)(0.10g、0.4mmol)及びMnO2(1.9g、20mmol)の混合物を、90℃で2.5時間撹拌した。混合物を、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して、4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルバルデヒド(3f)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):250[M+1]+。

0149

2−(1−ヒドロキシエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3g)
表記化合物2−(1−ヒドロキシエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3g)を、3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルバルデヒド(3f)で置き換えることにより、1hについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):266[M+1]+。

0150

1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)エチルメタンスルホナート(3h)
表記化合物1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)エチル メタンスルホナート(3h)を、7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を2−(1−ヒドロキシエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3g)で置き換えることにより、1iについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):344[M+1]+。

0151

2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3i)
表記化合物2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3i)を、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(1i)を1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)エチル メタンスルホナート(3h)で置き換えることにより、1jについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):265[M+1]+。

0152

2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3)
表記化合物2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3)を、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3i)で置き換えることにより、1について記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):383[M+1]+。

0153

実施例4
2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4)




2−(1−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4a)
表記化合物2−(1−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4a)を、臭化メチルマグネシウムを臭化エチルマグネシウムで置き換えることにより、3gについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):280[M+1]+。

0154

1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)プロピルメタンスルホナート(4b)
表記化合物1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)プロピル メタンスルホナート(4b)を、7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を2−(1−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4a)で置き換えることにより、1iについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):358[M+1]+。

0155

2−(1−アミノプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4c)
表記化合物2−(1−アミノプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4c)を、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(1i)を1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)プロピルメタンスルホナート(4b)で置き換えることにより、1jについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):378[M+1]+。

0156

2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4)
表記化合物2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4)を、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を2−(1−アミノプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4c)で置き換えることにより、1について記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):397[M+1]+。

0157

実施例5
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5)




メチル 6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(5a)
表記化合物メチル 6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(5a)を、フェニルボロン酸を(4−フルオロフェニル)ボロン酸で置き換えることにより、1fの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):318[M+1]+。

0158

6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)
表記化合物6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)を、メチル 3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)をメチル 6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(5a)で置き換えることにより、1gの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):288[M+1]+。

0159

1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(5c)
表記化合物1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(5c)を、3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)で置き換えることにより、1iの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):382[M+1]+。

0160

7−(1−アジドエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5d)
DMF(3mL)中の1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(5c)(0.266g、0.7mmol)及びNaN3(0.13g、2.1mmol)の混合物を、30℃で一晩撹拌した。混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7−(1−アジドエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5d)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):329[M+1]+。

0161

7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5e)
THF(5mL)及び水(0.13g)中の7−(1−アジドエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5d)(0.24g、0.73mmol)及びPPh3(0.57g、2.2mmol)の溶液を、40℃で一晩撹拌し、濃縮し、残留物を精製して、7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5e)を与えた。MS−ESI(m/z):303[M+1]+。

0162

(2R)−N−(1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド(5f)
DMF(6mL)中の(R)−2−メトキシ−2−フェニル酢酸(0.15g、0.9mmol)、EDCI(0.24g、1.2mmol)、HOBT(0.1g、0.9mmol)、及びDIPEA(0.36g、3.0mmol)の混合物を、r.t.で0.5時間撹拌し、ついで、THF(1.0mL)中の7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5e)(0.18g、0.6mmol)の溶液を加えた。この溶液を、r.tで2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。有機相を、10%クエン酸(20mL)、NaHCO3水溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、TLC(PE:THF=2:1)により精製して、(2R)−N−(1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド(5f−a及び5f−b)を与えた。MS−ESI(m/z):451[M+1]+。

0163

7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5g)
8N HCl(6mL)中の5f−a(0.065g、0.144mmol)の溶液を、100℃で4時間撹拌し、ついで、r.t.に冷まし、水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。水層を、2N NaOHにより、pH=11〜12に調整し、DCM:IPA=4:1(3×30mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5g)を与えこれを、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):303[M+1]+。

0164

7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5)
表記化合物7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5)を、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5g)で置き換えることにより、1の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):421[M+1]+。

0165

実施例6
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6)




6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6a)
表記化合物6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6a)を、3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)で置き換えることにより、2bの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):316[M+1]+。

0166

1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピルメタンスルホナート(6b)
表記化合物1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(6b)を、7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)を6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6a)で置き換えることにより、2cの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):396[M+1]+。

0167

7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6)
表記化合物7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6)を、1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(5c)を1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(6b)で置き換えることにより、5の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):435[M+1]+。

0168

実施例5について記載されたのと本質的に同じ手順に従って、表1に列記された実施例7〜11を、適切に置換されているチアゾールから開始し、市販されているか、又は、当技術分野において公知の方法により容易に入手できるかのいずれかの適切なグリニャール試薬を使用して調製した。

0169

0170

実施例12
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12)




(4−クロロチアゾール−2−イル)メタノール(12a)
(4−クロロチアゾール−2−イル)メタノール(12a)を、国際公開公報第2013149362号に記載された方法に従って調製した。

0171

4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(12b)
DCM(20mL)中の(4−クロロチアゾール−2−イル)メタノール(12a)(1.93g、12.95mmol)の溶液に、DMP(6.04g、14.25mol)を、0〜5℃で加え、同じ温度で2〜4時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(20:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(12b)を与えた。MS−ESI(m/z):148、150[M+1]+。

0172

3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(12c)
表記化合物3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(12c)を、4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)を4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(12b)で置き換えることにより、1gの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):308、310[M+1]+。

0173

(E)−N−((3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12d)
DCM(80mL)中の3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(12c)(3.0g、10.0mmol)、(S)−tert−ブタンスルフィンアミド(1.815g、15.0mmol)、及びCs2CO3(9.61g、30.0mol)の混合物を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を、水(80mL)で洗浄し、有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/PE(3:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−N−((3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12d)を与えた。MS−ESI(m/z):411、413[M+1]+。

0174

N−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)
THF(80mL)中の(E)−N−((3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12d)(3.1g、7.54mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(20.0mL、46.5mmol)を、−78℃で滴下した。混合物を、同じ温度で1.5時間撹拌し、水を加えた。混合物を、EA(2×100mL)で抽出した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/DCM(1:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)を与えた。MS−ESI(m/z):427、429[M+1]+。

0175

7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)
EtOH(20mL)中のN−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)(1.65g、3.8mmol)の溶液に、濃HCl(5.0mL)を、r.t.で滴下し、混合物を、0.5時間撹拌した。混合物を、NH4OH(50mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):323、325[M+1]+。

0176

6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)
6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)を、国際公開公報第2008153947号に記載された方法に従って調製した。

0177

3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)
DMSO(6mL)中の6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)(0.75g、3.1mmol)、TBAF(6mL)、及び4A Ms(0.5g)の混合物を、30℃において、N2雰囲気下で2時間撹拌し、ついで、7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)(0.3g、1.0mmol)を加えた。混合物を、r.t.で5時間撹拌し、セライトでろ過し、水50mLで希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/PE(1:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)を与えた。MS−ESI(m/z):525、527[M+1]+。

0178

7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12)
EtOH(15mL)/DCM(50mL)中の3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)(1.33g、2.5mmol)の溶液に、6N HCl(5.0mL)を、r.t.で加え、混合物を、r.t.で1.0時間撹拌した。混合物を、NH4OH(100mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出し、有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAcでの再結晶化により精製して、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12)を与えた。MS−ESI(m/z):441、443[M+1]+。

0179

実施例12について記載されたのと本質的に同じ手順に従って、表2に列記された実施例13〜19を、適切に置換されているチアゾールから開始し、市販されているか、又は、当技術分野において公知の方法により容易に入手できるかのいずれかの適切なグリニャール試薬を使用して調製した。

0180

0181

実施例20
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(20)




表記化合物7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(20)を、(S)−tert−ブタンスルフィンアミドを(R)−tert−ブタンスルフィンアミドで置き換え、臭化メチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムで置き換えることにより、12の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):467、469[M+1]+。

0182

実施例20について記載されたのと本質的に同じ手順に従って、表3に列記された実施例21〜23を、適切に置換されているチアゾールから開始し、市販されているか、又は、当技術分野において公知の方法により容易に入手できるかのいずれかの適切なボロン酸を使用して調製した。

0183

0184

実施例24
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24)




2−メチル−N−((3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(24a)
DCM(25mL)中の3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)(0.15g、0.556mmol)、(R)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.18g、1.488mmol)、及びCs2CO3(0.54g、1.657mol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物を、水(25mL)で洗浄し、有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2−メチル−N−((3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(24a)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):373[M+1]+。

0185

N−(シクロプロピル(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(24b)
THF(15mL)中の2−メチル−N−((3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(24a)(0.207g、0.555mmol)の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(5.0mL、5.0mmol)を、−78℃で滴下し、混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。反応を、水で停止させ、混合物を、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc:PE(2:1)により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(シクロプロピル(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(24b)を与えた。MS−ESI(m/z):415[M+1]+。

0186

7−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24c)
表記化合物7−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24c)を、N−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)をN−(シクロプロピル(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(24b)で置き換えることにより、12fの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):311[M+1]+。

0187

7−(シクロプロピル((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24d)
IPA(5mL)中の7−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24c)(0.062g、0.2mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)(0.057g、0.24mmol)、及びDIPEA(0.103g、0.8mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAcにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7−(シクロプロピル((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24d)を与えた。MS−ESI(m/z):513[M+1]+。

0188

7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24)
表記化合物7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24)を、3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)を7−(シクロプロピル((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24d)で置き換えることにより、12の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):429[M+1]+。

0189

実施例25
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(25)




表記化合物7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(25)を、Suzukiカップリング工程において、(3−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することにより、24の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):447[M+1]+。

0190

実施例26
2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(26)




7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(26a)
表記化合物7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(26a)を、1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチルメタンスルホナート(5c)を1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)で置き換えることにより、5gの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):285[M+1]+。

0191

2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(26)
CH3CN(1mL)中の7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(26a)(0.05g、0.177mmol)、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(0.0357g、0.211mmol)、及びDIPEA(0.0795g、0.62mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物を、r.t.に冷まし、水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAcでの再結晶化により精製して、2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(26)を与えた。MS−ESI(m/z):417[M+1]+。

0192

実施例27
2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(27)




DMSO(1mL)中の7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)(0.015g、0.05mmol)、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(0.017g、0.1mmol)、及びTEA(0.02g、0.2mmol)の混合物を、85℃で1.5時間加熱した。混合物を、r.t.に冷まし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。抽出物を、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAc/DCM(1:2)により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(27)を与えた。MS−ESI(m/z):455、457[M+1]+。

0193

細胞増殖アッセイ
化合物が細胞中でのPI3Kの活性を阻害することができるかどうかを調査するために、SU-DHL-6細胞(ATCCナンバー:CRL-2959)を使用するメカニズム系アッセイ法を開発した。このアッセイ法において、PI3K−δの阻害を、SU-DHL-6細胞増殖の阻害により検出した。SU-DHL-6細胞を、培養フラスコ中において、10%ウシ胎児血清を加えたRPMI−1640中で40〜80%コンフルエントに培養した。細胞を収集し、96ウェルプレート上に、30000個/ウェル播種した。プレートを、37℃、5% CO2で一晩インキュベーションして、結合させた。化合物を、プレートに加えた。化合物の終濃度を、10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6、及び1.5nMとした。プレートを、37℃、5% CO2で48時間置いた。培地を除去した後に、MTS20μl/培地 100μlの混合溶液を、各ウェルに加え、プレートを正確に2時間インキュベーションした。ウェル当たりに、10% SDS 25μlを加えることにより、反応を停止させた。490nm及び650nm(参照波長)での吸光度を測定した。IC50を、GraphPad Prism 5.0を使用して算出した。

0194

ガン細胞株WSU-NHL(DSMZナンバー:ACC58)を、10% FBSを含むRPMI−1640培地中において、37℃で5% CO2の雰囲気下において維持した。腫瘍細胞を、トリプシンEDTA処理により、1週間に2回ルーチン継代培養した、対数増殖期で増殖している細胞を収集し、計数し、96ウェルプレート中に、細胞5000個/ウェルで播種した。24時間の培養後、系列希釈した試験物を、ウェルに加え、ついで、アッセイプレートインキュベータに戻し、培養を48時間継続した。インキュベーションの終了時点において、アッセイプレートを、Promega CellTiter-Glo発光細胞生存アッセイキット(Promege 7572)により検出した。各ウェルの発光記録を、2104 EnVisionプレートリーダにより読み取った。データを、GraphPad Prism5ソフトウェアにより解釈した。

0195

上記で調製された選択化合物を、本明細書で記載された生物学的手法に従ってアッセイした。結果を、表5に与える。

0196

0197

本明細書で引用された全ての参考文献は、その全体が参照により組み入れられる。

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