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技術 ヒト皮膚のための老化防止剤としてのアミノ酸のN−アシル化誘導体とポリオールとのエステルの使用

出願人 ソシエテ・デクスプロワタシオン・デ・プロデュイ・プール・レ・アンデュストリー・シミック・セピック
発明者 レティシア・カトゥツァットサンディ・デュモンジェローム・ギルボ
出願日 2015年10月19日 (5年7ヶ月経過) 出願番号 2017-520356
公開日 2017年11月9日 (3年7ヶ月経過) 公開番号 2017-533195
状態 特許登録済
技術分野 化粧料 有機低分子化合物及びその製造 ピロ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 非環式または炭素環式化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 黒色スクリーン 透かし細工 指令番号 標準媒体 平均移動距離 光誘起性 中央ゾーン メタクリル酸ホモポリマー
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、ヒト皮膚もしくは老化徴候出現を予防し、もしくは遅延させ、またはこれらの徴候をなくすための、式(I’):R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R”(I’)(式(I’)中、sは0または1に等しく、およびpは0、1、2または3に等しく、R’およびR”は、同一であるかまたは異なり、水素原子、または式(II’a)の一価基、または式(II’b)の一価価を表す)の化合物の使用に関する。本発明は、新規生成物、新規な組成物および化粧方法に関する。

化1】

概要

背景

ヒト皮膚は、他人に対して与えられる最初のイメージを構成し、その結果として、その外観の改善は、人にとっての常に変わらぬ関心事である。皮膚は健康の状態を反映し、これは往々にして、若さと、対照的に疲労および/または老化の状態とに関連する。したがって、皮膚の老化は、人、より特には前記老化に関連した目に見え顕現を弱めおよび/または予防するための解決策を探している化粧品消費者にとっての関心事である。この皮膚の老化は、様々な皮膚組織で認められ、代謝的、機能的、細胞的、構造的および組織変質を特徴とし、皺の外観および増加、元気のない顔色、顔色の一様性欠如皮膚色素異常)、または人体皮膚きめおよび特性、特に生体機械的特性(biomechanical properties)の変性を特徴とする目に見える外的効果をもたらす。

皮膚の老化は、一方では各個人固有因子(各個人に固有の遺伝的資質の特徴)、他方では環境因子に起因する。皮膚の老化を引き起し得る環境因子の中で、日光への反覆および長期の曝露、より特には紫外線への曝露、大気汚染、ならびにタバコ煙、前述の因子に特に起因し得る酸化性ストレスの様々な形態、ならびに心理的感情的および神経的ストレスへの曝露が挙げられてもよい。太陽放射、より特には紫外線へのヒト皮膚の反覆および長期の曝露は、光老化として一般に知られる老化の形態をもたらす。この光老化は、科学文献に十分に文書化され、様々なレベルの皮膚変質を引き起こし、最も一般に知られた皮膚変質の1つは、日光性弾性線維症であり、これは、真皮の弾性線維の構造および組織の重大な変化を特徴とする。これらの変化は、このような皮膚の特徴的な態様をもたらし、これは、非常に深く際立った皺を示し、のような、すなわち、こわばった、割れ目を生じた、かつ褐色になった皮膚外観、およびまたその機械的特性の変化をもたらす。老化と関連したヒト皮膚の機械的特性の変化は、弾性線維およびコラーゲン線維から構成される真皮細胞外マトリックスの変質、ならびに細胞特性の変質のためである。Schulze等(1)は、真皮線維芽細胞年齢とともにこわばり細胞外マトリックス再組織化にとって重要である細胞骨格にかかわる細胞機能、例えば、収縮性移動性および増殖性に影響を及ぼすことを示した。

ヒト皮膚における過剰な反応性酸素種(ROS)(その刺激外因性であるか、または生成が外因性であるかにかかわらず)は、用語「カルボニルタンパク質」によって特定されるタンパク質との不可逆的結合を生じ、次いでこれは、それらの機能を失わせる。これらのカルボニルタンパク質と、炭水化物代謝、タンパク質維持、移動性を含めた細胞運動性、およびタンパク質恒常性などの重要な細胞機能に対するそれらの影響との間の関連が最近実証された(2)(Baraibar and Friguet,2013)。線維芽細胞の移動性に対する、様々な年齢のドナー由来するヒト血清の効果を調べる研究がKondo等(3)によって行われた。得られたデータは、高齢者ドナーの血清が線維芽細胞の移動性、さらには胎児線維芽細胞の移動性を抑制することを示す。これにより、皮膚の老化の問題における内因子重要性例証される。

光線力学的」技術は、「光曝露」皮膚、すなわち、太陽放射、より特には紫外線に曝露された皮膚を若返らせる(すなわち、皺および微細線色素性斑点などを減少させる)ために特に適すると記載されている。この技術が作用する機構は、最近研究されており(4)、その作用様式は、特に線維芽細胞集団の増加により、およびまた前記線維芽細胞の移動能力の増加により進行することが判明している。

したがって、これらの最近の研究は、線維芽細胞の移動性の変質が皮膚の老化の現象に寄与することを示す。これらの移動性は重要であり、皮膚病変修復のプロセスに関連して記載される。高齢者の場合のこのプロセスの機能障害は、広く記載されており、したがって、この細胞機能の重要性を例証する。

結果として、ヒト皮膚の真皮線維芽細胞の移動性の改善および/または線維芽細胞集団の増加は、人体皮膚の老化を予防および/または処置するための、より特には前記老化の可視的作用、例えば、自然の老化、または太陽光への長期曝露、より特には紫外線への曝露、または酸化性ストレスへの曝露に起因する、皺、元気のない顔色、顔色の一様性の欠如(皮膚色素異常症)および人体皮膚のかたさを予防および/または処置するための手段を構成する。

ヒト皮膚線維芽細胞の移動を刺激することが意図された物理的プロセスは公知であり、これらの中でも、より特には糖尿病を患っている患者が意図された低強度レーザ照射(632.2nmの波長への曝露)が挙げられてもよい(5)。多くの医薬有効成分も存在し、これらは、線維芽細胞の移動を刺激するとともに、瘢痕形成プロセスに対して主として処方される。したがって、トランスジェニックコメ計画により生産された組換えヒトラクトフェリンが挙げられてもよい(6)。これらの物理的プロセスおよびこれらの医薬有効成分は、一般に病変を患っている個人のために使用され、化粧品使用に不適である。

植物または細菌抽出物であり、線維芽細胞の移動に作用すると記載される化粧品有効成分も存在する。したがって、クルクミン抽出物(これは、低用量で使用される場合に痕跡化を刺激し、比較的高い用量で線維芽細胞の移動に作用する)(7);ルクマ(Pouteria lucuma)堅果油(リノール酸オレイン酸パルミチン酸ステアリン酸およびγ−リノレン酸の大部分の存在を特徴とし、線維芽細胞の移動およびビンキュリン発現を刺激すると記載され、皮膚傷の痕跡化を加速するのに適する)(8);ハマアズキ(Vigna marina)、ココヤシ(Cocos nucifera)、モモタマン(Terminalia catappa L)およびオオハマボウ(Hibiscus tiliaceus L.)の組合せ(傷の処置、痕跡化の改善および加齢に関連した皮膚問題の処置のための化粧品組成物中に存在し、国際公開第2010/127396A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願に記載されている)が挙げられてもよい。国際公開第2010/056908A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、ヒト線維芽細胞の移動を改善するための、ルクマ(Pouteria lucuma)の抽出物、より特にはそれらの(kernel)に含まれる油の使用が開示されている。植物および細菌抽出物の使用は、出発原料の内容物の変化のために時間とともに信頼できない性能を示す欠点を有する。

合成化粧品有効成分、例えば、ペプチドも存在し、これは、線維芽細胞の移動に対して作用すると記載されている。したがって、仏国特許第2783169号明細書の下で発行された仏国特許出願に記載された、式Lys−Thr−Thr−Lys−Xのペンタペプチドであって、式中、Xは、任意の天然アミノ酸、しかし優先的にはセリンを表し、その脂肪酸鎖(C2〜C22)がN−末端アミンおよび/またはそのエステル化カルボキシル基にグラフトされている、ペンタペプチドが挙げられてもよい。これらのペンタペプチドは、化粧品または医薬組成物に組み込まれて、皮膚外植片に対する(放射線による)コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの合成の増加ならびに培養液中の正常ヒト線維芽細胞の増殖の増加を引き起こし、結果として、その自然老化;その乾燥およびその痕跡形成の関連で皮膚の外観を改善する。国際公開第97/17835号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、線維芽細胞によるI型コラーゲンの合成に効果を示す、癒痕形成剤および皺防止剤として化粧品または医薬組成物に組み込まれる、モノカルボン酸またはジカルボン酸コンジュゲートされた3つのアミノ酸(Lys−Lys−Gly、Gly−His−LysまたはGlu−His−Lys)の少なくとも1つの配列を含むペプチドが開示されている。

N−アシルアミノ酸誘導体は、それらの様々な活性特性のために、化粧品、皮膚化粧品(dermocosmetic)、皮膚医薬および医薬組成物の調製のために広く使用される化学成分である。

創傷および火傷を処置するための方法で使用される、米国特許第6,864,250号明細書の下で発行された米国特許における親油性N−アシルアミノ酸誘導体の記載が特に挙げられてもよい。欧州特許出願公開第505868A1号明細書の下で発行された欧州特許出願には、N−アシルアミノ酸誘導体およびその塩、ならびに骨粗鬆症の処置および瘢痕形成の促進のためのそれらの使用が記載されている。ハンガリー特許第57582号明細書の下で発行されたハンガリー特許出願には、N−アシルアミノ酸誘導体およびその塩、より特にはシステインのN−アシル誘導体、ならびにリドカインの適用後の創傷に対するその局所使用も記載されている。特開2002−179518号公報の下で発行された日本特許出願には、敏感で乾燥したアトピー性皮膚タイプが意図された化粧品組成物の調製への組込みのために使用される、6〜24個の炭素原子を含むアシル鎖を特徴とした、N−アシルグルタミン酸およびアスパラギン酸誘導体ならびにその塩が記載されている。

欧州特許第1471881号明細書の下で発行された欧州特許出願には、N−アシα−アミノ酸誘導体、特にN−ウンデシレノイルフェニルアラニンが、メラノサイト特異的ホルモン(α−MSH受容体に対して親和性を有し、したがって、以下の生化学的機構を介して皮膚の美白(lightening)を誘導する。ホルモンα−MSHと、α−MSH受容体に対して親和性を有する分子との間の競合は、前記ホルモンの細胞受容体への結合のレベルの低下をもたらし、この競合は、アデニル酸シクラーゼ活性阻害する結果をもたらし、これは、ATPの細胞内環AMPへの変換の低下をもたらし、環状AMPのレベルの低下は、酵素タンパク質キナーゼA(PKA)の阻害をもたらし、タンパク質キナーゼAの阻害は、チロシナーゼの活性の低下を、後者のリン酸化チロシナーゼへの変換の低下のためにもたらし、このチロシナーゼの活性の低下は、メラニン合成の低下、したがって、皮膚の色素沈着(pigmentation)の低下をもたらす。

特開2000−229121号公報には、効率的な界面活性剤としてのN−アシルアミノ酸ポリオールエステルの使用が記載されている。

国際公開第2010/034917号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、N−(ω−ウンデシレノイルフェニルアラニンのポリオールのモノエステルおよびジエステル、より特にはグリセロールとN−(ω−ウンデシレノイル)フェニルアラニンとの反応から生じるモノエステルおよびジエステル、ならびにヒト皮膚の美白のための作用物質としてのその使用が記載されている。

国際公開第2013/001192A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、イソソルビドとN−アシルアミノ酸誘導体との間のエステル化反応から生じるモノエステルおよびジエステル、人体内皮細胞低酸素により生じた非審美的効果を予防および/または制限するための、より特には眼の下のくま(shadow)、眼の周り腫れ(bag)および/または太い脚により生じた非審美的効果を予防および/または制限するための、化粧品活性作用物質としてのそれらの使用が記載されている。

概要

本発明は、ヒト皮膚もしくはの老化の徴候出現を予防し、もしくは遅延させ、またはこれらの徴候をなくすための、式(I’):R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R”(I’)(式(I’)中、sは0または1に等しく、およびpは0、1、2または3に等しく、R’およびR”は、同一であるかまたは異なり、水素原子、または式(II’a)の一価基、または式(II’b)の一価価を表す)の化合物の使用に関する。本発明は、新規生成物、新規な組成物および化粧方法に関する。なし

目的

本発明の主題はまた、ヒト皮膚もしくは唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくすことを目的とする

効果

実績

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請求項1

式(I’):R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R”(I’)(式(I’)中、sは0または1に等しく、およびpは0、1、2または3に等しく、R’およびR”は、同一であるかまたは異なっていてもよく、水素原子、または式(II’a):(式(II’a)中、基R1−C(=O)−は、オクタノイルデカノイル、ω−ウンデシレノイルドデカノイル、テトラデカノイルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、ココイルエイコサノイル、9−オクタデセノイル、エイコセノイル、9,12−オクタデカジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル基から選択される基を表し、R2は、水素原子、またはメチルイソプロピルイソブチル、1−メチルプロピルヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、4−アミノブチル、3−グアニジノプロピル、3−ウレイドプロピル、(1−アミノカルボニル)メチル、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、2−(アミノカルボニル)エチルベンジル、4−ヒドロキシベンジル、3,4−ジヒドロキシベンジル、[1H−インドール−3−イル]メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、3−アミノプロピル基から選択される基を表し、およびR3は、水素原子またはメチル基を表す)の一価基;または式(II’b):(式(II’b)中、基R1−C(=O)−は、基から選択される基を表し、オクタノイル、デカノイル、ω−ウンデシレノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、ココイル、エイコサノイル、9−オクタデセノイル、エイコセノイル、9,12−オクタデカジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル基から選択される基を表し、R4は、水素原子またはヒドロキシ基を表す)の一価基のいずれかを表す)の化合物の使用であって、−前記基R’およびR”の少なくとも一方は、水素原子を表さないこと、−前記基R’およびR”のいずれも水素原子を表さない場合、R’およびR”は、同一であるが、前記基R1−C(=O)がω−ウンデシレノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないこと、および−前記基R’およびR”の一方が水素原子を表す場合、他方は、前記基R1−C(=O)がω−ウンデシレノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないことが理解され、前記使用は、ヒト皮膚または老化徴候出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくす目的のためである、使用。

請求項2

組成物(C’1)であって、その質量100%当たり、−99質量%〜20質量%の、式(I’a):R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−H(I’a)であって、R”が水素原子を表す、先に定義されたとおりの前記式(I’)に対応する式(I’a)の少なくとも1種の化合物、−1質量%〜80質量%の、式(I’b):R−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R(Ib)であって、R’およびR”が同一でありかつ基Rによって表される、先に定義されたとおりの前記式(I’)に対応する式(I’b)の少なくとも1種の化合物を含む、組成物(C’1)の請求項1に記載の使用。

請求項3

前記式(II’a)中、R2が、メチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピルまたはベンジル基から選択される基を表すこと、および前記式(II’b)中、R4が水素原子を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。

請求項4

前記式(I’)、(I’a)または(I’b)中、sおよびpが0に等しいか、さもなければsおよびpが1に等しいかのいずれかである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。

請求項5

ヒト皮膚または唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくすことを目的とする方法であって、少なくとも1種の化粧品的許容される添加剤および有効量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I’)の化合物を含む、局所使用のための化粧品配合物をヒト皮膚または唇に適用する少なくとも1つの工程を含む、方法。

請求項6

ヒト皮膚または唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくすことを目的とする方法であって、少なくとも1種の化粧品的に許容される添加剤および有効量の請求項2〜4のいずれか一項に記載の組成物(C’1)を含む、局所使用のための化粧品配合物をヒト皮膚または唇に適用する少なくとも1つの工程を含む、方法。

請求項7

請求項1に記載の式(I’)に対応するが、ただし、−前記基R’およびR”のいずれも水素原子を表さず、かつR’およびR”が同一である場合、R’およびR”は、前記基R1−C(=O)がテトラデカノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないこと、および−前記基R’およびR”の一方が水素原子を表す場合、他方は、前記基R1−C(=O)がテトラデカノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないことが理解される、式(I”)の化合物。

請求項8

−式(II’a)の前記一価基の定義において、前記基R1−(C=O)およびR3が先に定義されたとおりであり、およびR2が、メチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピルまたはベンジル基から選択される基を表し、および−式(II’b)の前記一価基の定義において、前記基R1−(C=O)が先に定義されたとおりであり、およびR4が水素原子を表す、請求項7に記載の式(I”)の化合物。

請求項9

sおよびpが0に等しいか、さもなければsおよびpが1に等しいかのいずれかである、請求項7または8に記載の式(I”)の化合物。

請求項10

組成物(C”1)であって、その質量100%当たり、−99質量%〜20質量%の、式(I”a):R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−H(I”a)であって、R”が水素原子を表す、請求項7に記載の式(I”)に対応する式(I”a)の少なくとも1種の化合物、−1質量%〜80質量%の、式(I”b):R−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R(I”b)であって、R’およびR”が同一でありかつ基Rによって表される、請求項7に記載の式(I”)に対応する式(I”b)の少なくとも1種の化合物を含む、組成物(C”1)。

請求項11

−式(II’a)の前記一価基の定義において、前記基R1−(C=O)およびR3が先に定義されたとおりであり、およびR2が、メチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピルまたはベンジル基から選択される基を表し、および−式(II’b)の前記一価基の定義において、前記基R1−(C=O)が先に定義されたとおりであり、およびR4が水素原子を表す、請求項10に記載の組成物(C”1)。

請求項12

前記式(I”a)および(I”b)中、sおよびpが0に等しいか、さもなればsおよびpが1に等しいかのいずれかである、請求項9または10に記載の組成物(C”1)。

請求項13

少なくとも1種の化粧品的に許容される添加剤、および有効量の請求項7〜9の一項またはいずれか一項に記載の式(I”)の化合物または請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物(C”1)を含むことを特徴とする、局所使用のための化粧品配合物。

請求項14

ヒト皮膚または唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくすことを目的とする方法であって、少なくとも1種の化粧品的に許容される添加剤、および有効量の請求項7〜9の一項またはいずれか一項に記載の式(I”)の少なくとも1種の化合物、または請求項10〜12のいずれか一項に記載の組成物(C”1)を含む、局所使用のための化粧品配合物をヒト皮膚または唇に適用する少なくとも1つの工程を含む、方法。

技術分野

0001

本発明は、人体皮膚のための老化防止剤としてのN−アシルアミノ酸誘導体ポリオールとのエステルの使用、およびまた人体皮膚の老化を予防することが意図されたN−アシルアミノ酸誘導体とポリオールとの前記エステルを含む、局所使用のための化粧品医薬または皮膚医薬組成物に関する。

背景技術

0002

ヒト皮膚は、他人に対して与えられる最初のイメージを構成し、その結果として、その外観の改善は、人にとっての常に変わらぬ関心事である。皮膚は健康の状態を反映し、これは往々にして、若さと、対照的に疲労および/または老化の状態とに関連する。したがって、皮膚の老化は、人、より特には前記老化に関連した目に見え顕現を弱めおよび/または予防するための解決策を探している化粧品の消費者にとっての関心事である。この皮膚の老化は、様々な皮膚組織で認められ、代謝的、機能的、細胞的、構造的および組織変質を特徴とし、皺の外観および増加、元気のない顔色、顔色の一様性欠如皮膚色素異常)、または人体皮膚のきめおよび特性、特に生体機械的特性(biomechanical properties)の変性を特徴とする目に見える外的効果をもたらす。

0003

皮膚の老化は、一方では各個人固有因子(各個人に固有の遺伝的資質の特徴)、他方では環境因子に起因する。皮膚の老化を引き起し得る環境因子の中で、日光への反覆および長期の曝露、より特には紫外線への曝露、大気汚染、ならびにタバコ煙、前述の因子に特に起因し得る酸化性ストレスの様々な形態、ならびに心理的感情的および神経的ストレスへの曝露が挙げられてもよい。太陽放射、より特には紫外線へのヒト皮膚の反覆および長期の曝露は、光老化として一般に知られる老化の形態をもたらす。この光老化は、科学文献に十分に文書化され、様々なレベルの皮膚変質を引き起こし、最も一般に知られた皮膚変質の1つは、日光性弾性線維症であり、これは、真皮の弾性線維の構造および組織の重大な変化を特徴とする。これらの変化は、このような皮膚の特徴的な態様をもたらし、これは、非常に深く際立った皺を示し、のような、すなわち、こわばった、割れ目を生じた、かつ褐色になった皮膚外観、およびまたその機械的特性の変化をもたらす。老化と関連したヒト皮膚の機械的特性の変化は、弾性線維およびコラーゲン線維から構成される真皮細胞外マトリックスの変質、ならびに細胞特性の変質のためである。Schulze等(1)は、真皮線維芽細胞年齢とともにこわばり細胞外マトリックス再組織化にとって重要である細胞骨格にかかわる細胞機能、例えば、収縮性移動性および増殖性に影響を及ぼすことを示した。

0004

ヒト皮膚における過剰な反応性酸素種(ROS)(その刺激外因性であるか、または生成が外因性であるかにかかわらず)は、用語「カルボニルタンパク質」によって特定されるタンパク質との不可逆的結合を生じ、次いでこれは、それらの機能を失わせる。これらのカルボニルタンパク質と、炭水化物代謝、タンパク質維持、移動性を含めた細胞運動性、およびタンパク質恒常性などの重要な細胞機能に対するそれらの影響との間の関連が最近実証された(2)(Baraibar and Friguet,2013)。線維芽細胞の移動性に対する、様々な年齢のドナー由来するヒト血清の効果を調べる研究がKondo等(3)によって行われた。得られたデータは、高齢者ドナーの血清が線維芽細胞の移動性、さらには胎児線維芽細胞の移動性を抑制することを示す。これにより、皮膚の老化の問題における内因子重要性例証される。

0005

光線力学的」技術は、「光曝露」皮膚、すなわち、太陽放射、より特には紫外線に曝露された皮膚を若返らせる(すなわち、皺および微細線色素性斑点などを減少させる)ために特に適すると記載されている。この技術が作用する機構は、最近研究されており(4)、その作用様式は、特に線維芽細胞集団の増加により、およびまた前記線維芽細胞の移動能力の増加により進行することが判明している。

0006

したがって、これらの最近の研究は、線維芽細胞の移動性の変質が皮膚の老化の現象に寄与することを示す。これらの移動性は重要であり、皮膚病変修復のプロセスに関連して記載される。高齢者の場合のこのプロセスの機能障害は、広く記載されており、したがって、この細胞機能の重要性を例証する。

0007

結果として、ヒト皮膚の真皮線維芽細胞の移動性の改善および/または線維芽細胞集団の増加は、人体皮膚の老化を予防および/または処置するための、より特には前記老化の可視的作用、例えば、自然の老化、または太陽光への長期曝露、より特には紫外線への曝露、または酸化性ストレスへの曝露に起因する、皺、元気のない顔色、顔色の一様性の欠如(皮膚色素異常症)および人体皮膚のかたさを予防および/または処置するための手段を構成する。

0008

ヒト皮膚線維芽細胞の移動を刺激することが意図された物理的プロセスは公知であり、これらの中でも、より特には糖尿病を患っている患者が意図された低強度レーザ照射(632.2nmの波長への曝露)が挙げられてもよい(5)。多くの医薬有効成分も存在し、これらは、線維芽細胞の移動を刺激するとともに、瘢痕形成プロセスに対して主として処方される。したがって、トランスジェニックコメ計画により生産された組換えヒトラクトフェリンが挙げられてもよい(6)。これらの物理的プロセスおよびこれらの医薬有効成分は、一般に病変を患っている個人のために使用され、化粧品使用に不適である。

0009

植物または細菌抽出物であり、線維芽細胞の移動に作用すると記載される化粧品有効成分も存在する。したがって、クルクミン抽出物(これは、低用量で使用される場合に痕跡化を刺激し、比較的高い用量で線維芽細胞の移動に作用する)(7);ルクマ(Pouteria lucuma)堅果油(リノール酸オレイン酸パルミチン酸ステアリン酸およびγ−リノレン酸の大部分の存在を特徴とし、線維芽細胞の移動およびビンキュリン発現を刺激すると記載され、皮膚傷の痕跡化を加速するのに適する)(8);ハマアズキ(Vigna marina)、ココヤシ(Cocos nucifera)、モモタマン(Terminalia catappa L)およびオオハマボウ(Hibiscus tiliaceus L.)の組合せ(傷の処置、痕跡化の改善および加齢に関連した皮膚問題の処置のための化粧品組成物中に存在し、国際公開第2010/127396A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願に記載されている)が挙げられてもよい。国際公開第2010/056908A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、ヒト線維芽細胞の移動を改善するための、ルクマ(Pouteria lucuma)の抽出物、より特にはそれらの(kernel)に含まれる油の使用が開示されている。植物および細菌抽出物の使用は、出発原料の内容物の変化のために時間とともに信頼できない性能を示す欠点を有する。

0010

合成化粧品有効成分、例えば、ペプチドも存在し、これは、線維芽細胞の移動に対して作用すると記載されている。したがって、仏国特許第2783169号明細書の下で発行された仏国特許出願に記載された、式Lys−Thr−Thr−Lys−Xのペンタペプチドであって、式中、Xは、任意の天然アミノ酸、しかし優先的にはセリンを表し、その脂肪酸鎖(C2〜C22)がN−末端アミンおよび/またはそのエステル化カルボキシル基にグラフトされている、ペンタペプチドが挙げられてもよい。これらのペンタペプチドは、化粧品または医薬組成物に組み込まれて、皮膚外植片に対する(放射線による)コラーゲンおよびグリコサミノグリカンの合成の増加ならびに培養液中の正常ヒト線維芽細胞の増殖の増加を引き起こし、結果として、その自然老化;その乾燥およびその痕跡形成の関連で皮膚の外観を改善する。国際公開第97/17835号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、線維芽細胞によるI型コラーゲンの合成に効果を示す、癒痕形成剤および皺防止剤として化粧品または医薬組成物に組み込まれる、モノカルボン酸またはジカルボン酸コンジュゲートされた3つのアミノ酸(Lys−Lys−Gly、Gly−His−LysまたはGlu−His−Lys)の少なくとも1つの配列を含むペプチドが開示されている。

0011

N−アシルアミノ酸誘導体は、それらの様々な活性特性のために、化粧品、皮膚化粧品(dermocosmetic)、皮膚医薬および医薬組成物の調製のために広く使用される化学成分である。

0012

創傷および火傷を処置するための方法で使用される、米国特許第6,864,250号明細書の下で発行された米国特許における親油性N−アシルアミノ酸誘導体の記載が特に挙げられてもよい。欧州特許出願公開第505868A1号明細書の下で発行された欧州特許出願には、N−アシルアミノ酸誘導体およびその塩、ならびに骨粗鬆症の処置および瘢痕形成の促進のためのそれらの使用が記載されている。ハンガリー特許第57582号明細書の下で発行されたハンガリー特許出願には、N−アシルアミノ酸誘導体およびその塩、より特にはシステインのN−アシル誘導体、ならびにリドカインの適用後の創傷に対するその局所使用も記載されている。特開2002−179518号公報の下で発行された日本特許出願には、敏感で乾燥したアトピー性皮膚タイプが意図された化粧品組成物の調製への組込みのために使用される、6〜24個の炭素原子を含むアシル鎖を特徴とした、N−アシルグルタミン酸およびアスパラギン酸誘導体ならびにその塩が記載されている。

0013

欧州特許第1471881号明細書の下で発行された欧州特許出願には、N−アシα−アミノ酸誘導体、特にN−ウンデシレノイルフェニルアラニンが、メラノサイト特異的ホルモン(α−MSH受容体に対して親和性を有し、したがって、以下の生化学的機構を介して皮膚の美白(lightening)を誘導する。ホルモンα−MSHと、α−MSH受容体に対して親和性を有する分子との間の競合は、前記ホルモンの細胞受容体への結合のレベルの低下をもたらし、この競合は、アデニル酸シクラーゼ活性阻害する結果をもたらし、これは、ATPの細胞内環AMPへの変換の低下をもたらし、環状AMPのレベルの低下は、酵素タンパク質キナーゼA(PKA)の阻害をもたらし、タンパク質キナーゼAの阻害は、チロシナーゼの活性の低下を、後者のリン酸化チロシナーゼへの変換の低下のためにもたらし、このチロシナーゼの活性の低下は、メラニン合成の低下、したがって、皮膚の色素沈着(pigmentation)の低下をもたらす。

0014

特開2000−229121号公報には、効率的な界面活性剤としてのN−アシルアミノ酸ポリオールエステルの使用が記載されている。

0015

国際公開第2010/034917号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、N−(ω−ウンデシレノイルフェニルアラニンのポリオールのモノエステルおよびジエステル、より特にはグリセロールとN−(ω−ウンデシレノイル)フェニルアラニンとの反応から生じるモノエステルおよびジエステル、ならびにヒト皮膚の美白のための作用物質としてのその使用が記載されている。

0016

国際公開第2013/001192A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願には、イソソルビドとN−アシルアミノ酸誘導体との間のエステル化反応から生じるモノエステルおよびジエステル、人体内皮細胞低酸素により生じた非審美的効果を予防および/または制限するための、より特には眼の下のくま(shadow)、眼の周り腫れ(bag)および/または太い脚により生じた非審美的効果を予防および/または制限するための、化粧品活性作用物質としてのそれらの使用が記載されている。

課題を解決するための手段

0017

ヒト皮膚またはの老化の徴候を予防および/または処置するための新規な化粧品活性作用物質の探査に関連して、本発明者らは、ポリオールとN−アシルアミノ酸誘導体との間のエステル化反応から生じる生成物を使用することを含む、新規な技術的解決策の開発に焦点を当てた。

0018

これは、第1の態様によれば、本発明の主題が式(I’):
R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R” (I’)
化合物の使用である理由であり、式(I’)中、sは0または1に等しく、およびpは0、1、2または3に等しく、R’およびR”は、同一であるかまたは異なっていてもよく、水素原子、または式(II’a):

0019

0020

(式(II’a)中、基R1−C(=O)−は、オクタノイルデカノイル、ω−ウンデシレノイル、ドデカノイル、テトラデカノイルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、ココイルエイコサノイル、9−オクタデセノイル、エイコセノイル、9,12−オクタデカジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル基から選択される基を表し、R2は、水素原子、またはメチルイソプロピルイソブチル、1−メチルプロピルヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、4−アミノブチル、3−グアニジノプロピル、3−ウレイドプロピル、(1−アミノカルボニル)メチル、カルボキシメチル、2−カルボキシメチル、2−(アミノカルボニル)エチルベンジル、4−ヒドロキシベンジル、3,4−ジヒドロキシベンジル、[1H−インドール−3−イル]メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、3−アミノプロピル基から選択される基を表し、およびR3は、水素原子またはメチル基を表す)
一価基;または式(II’b):

0021

0022

(式(II’b)中、基R1−C(=O)−は、基から選択される基を表し、オクタノイル、デカノイル、ω−ウンデシレノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル、ココイル、エイコサノイル、9−オクタデセノイル、エイコセノイル、9,12−オクタデカジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル基から選択される基を表し、R4は、水素原子またはヒドロキシ基を表す)
の一価基のいずれかを表し、
− 基R’およびR”の少なくとも一方は、水素原子を表さないこと、
− 基R’およびR”のいずれも水素原子を表さない場合、R’およびR”は、同一であるが、基R1−C(=O)がω−ウンデシレノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないこと、および
− 基R’およびR”の一方が水素原子を表す場合、他方は、基R1−C(=O)がω−ウンデシレノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないこと
が理解され、前記使用は、ヒト皮膚または唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくす目的のためである。

0023

本発明の目的のために、用語「ヒト皮膚または唇の老化の徴候」は、これらが時間生物学的および/または光誘起性および/または環境的ストレス(大気汚染、有害物質との接触)への曝露から生じたかどうかにかかわらず、老化のための皮膚または唇の外観のなんらかの変化、例えば、皺および細線微小起伏の変質、皮膚の弾性および/または緊張の欠如、ヒト皮膚または唇の密度および/または堅さの欠如だけでなく、変質した外観によって自動的には反映されない皮膚の任意の内部変質、例えば、紫外線への曝露に対する連続的な皮膚の任意の内部劣化も意味する。

0024

第1の特定の態様によれば、本発明の主題は、組成物(C’1)であって、その質量100%当たり、
− 99質量%〜20質量%の、式(I’a):
R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−H (I’a)
であって、R”が水素原子を表す、先に定義されたとおりの式(I’)に対応する式(I’a)の少なくとも1種の化合物、
− 1質量%〜80質量%の、式(I’b):
R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R (I’b)
であって、R’およびR”が同一でありかつ基Rによって表される、先に定義されたとおりの式(I’)に対応する式(Ib)の少なくとも1種の化合物
を含む、組成物(C’1)の上で定義されたとおりの使用である。

0025

別の特定の態様によれば、本発明の主題は、前記ヒト皮膚または唇の老化の徴候が、ヒト皮膚もしくは唇の弾性および/もしくは緊張の欠如、またはヒト皮膚もしくは唇の密度および/もしくは堅さの欠如、またはヒト皮膚もしくは唇の微小起伏の変質である、先に定義されとおりの式(I’)の化合物または組成物(C’1)の使用である。

0026

別の特定の態様によれば、本発明の主題である使用において用いられる式(I’)、式(I’a)および式(I’b)の化合物は、以下のアミノ酸、すなわち、グリシンアラニン、セリン、アスパラギン酸グルタミン酸バリンスレオニンアルギニンリシンプロリンロイシン、フェニルアラニン、イソロイシンヒスチジンチロシントリプトファンアスパラギングルタミンヒドロキシプロリンヒドロキシリシンサルコシンまたはオルニチンのN−アシル化誘導体のポリオールエステルから選択される。

0027

本発明の別の特定の態様によれば、式(II’a)中、R2は、メチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピルまたはベンジル基から選択される基を表し、およびそれにおいて、式(II’b)中、R4は水素原子を表す。

0028

本発明の別の特定の態様によれば、式(II’a)の一価基の定義において、R1−C(=O)−はオクタノイル基を表し、R3は水素原子を表し、およびR2はメチル基を表すか、さもなければR1−C(=O)−はオクタノイル基を表し、R3は水素原子を表し、およびR2はイソブチル基を表すか、さもなればR1−C(=O)−はヘキサデカノイル基を表し、R3は水素原子を表し、およびR2はイソブチル基を表し、さもなければR1−C(=O)−はオクタノイル基を表し、R3は水素原子を表し、およびR2は1−メチルプロピル基を表すか、さもなければR1−C(=O)−はヘキサデカノイル基を表し、R3は水素原子を表し、およびR2はベンジル基を表すかのいずれかである。

0029

本発明の別の特定の態様によれば、式(II’b)の一価基の定義において、R1−C(=O)−はココイル基を表し、およびR4は水素原子を表す。

0030

より特定の態様によれば、本発明の主題は、式(I)、(I’a)または(I’b)中、sが0に等しい、先に定義されたとおりの使用である。この特定の態様によれば、上で定義されたとおりの式(I’)の化合物は、pが0に等しい場合、グリセロールエステルであり、pが1に等しい場合、エリトリトールエステルであり、pが2に等しい場合、キシリトールエステルであり、およびpが3に等しい場合、ソルビトールエステルである。

0031

別のより特定の態様によれば、本発明の主題は、式(I’)、(I’a)または(I’b)中、sおよびpが0に等しい、先に定義されたとおりの使用である。

0032

別のより特定の態様によれば、本発明の主題は、式(I’)、(I’a)または(I’b)中、sが1に等しい、上で定義されたとおりの式(I’)の化合物または組成物(C’1)の先に定義されたとおりの使用である。この特定の態様によれば、上で定義されたとおりの式(I’)の化合物は、pが1に等しい場合、ジグリセロールエステルである。

0033

別の特定の態様によれば、本発明の主題は、式(I’a):
R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−H (I’a)
の化合物、より特にはN−オクタノイルアラニン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−オクタノイルロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−ヘキサデカノイルロシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−オクタノイルイソロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピルおよびN−ヘキサデカノイルフェニルアラニン酸2,3−ジヒドロキシプロピルの先に定義されたとおりの使用である。

0034

別の特定の態様によれば、本発明の主題は、化合物(Ia)が、N−オクタノイルアラニン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−オクタノイルロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−ヘキサデカノイルロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、グリセロール、N−オクタノイルイソロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピルまたはN−ヘキサデカノイルフェニルアラニン酸2,3−ジヒドロキシプロピルであり、および式(I’b)
R−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R (I’b)
の化合物が、ビス(N−オクタノイルアラニン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−オクタノイルロイシン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−ヘキサデカノイルロイシン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−オクタノイルイソロイシン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイルまたはビス(N−ヘキサデカノイルフェニルアラニン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイルである、組成物(C’1)の先に定義されたとおりの使用である。

0035

本発明の主題はまた、ヒト皮膚もしくは唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくすことを目的とする方法であって、少なくとも1種の化粧品的許容される添加剤および有効量の先に定義されたとおりの式(I’)の化合物または組成物(C’1)を含む、局所使用のための化粧品配合物をヒト皮膚または唇に適用する少なくとも1つの工程を含む、方法である。

0036

本発明の主題はまた、先に定義されたとおりの式(I’)に対応するが、ただし、
− 基R’およびR”のいずれも水素原子を表さず、かつR’およびR”が同一である場合、R’およびR”は、基R1−C(=O)がテトラデカノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないこと、および
− 基R’およびR”の一方が水素原子を表す場合、他方は、基R1−C(=O)が、テトラデカノイル基を表し、R2がベンジル基を表し、およびR3が水素原子を表す、式(II’a)の一価基を表さないこと
が理解される、式(I”)の化合物である。

0037

本発明の特定の態様によれば、上で定義されたとおりの式(I”)の化合物は、より特には以下のアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリン、スレオニン、アルギニン、リシン、プロリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グルタミン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、サルコシンまたはオルニチンから誘導されるエステルから選択される。

0038

本発明の特定の態様によれば、本発明の主題は、
− 式(II’a)の一価基の定義において、基R1−(C=O)およびR3が先に定義されたとおりであり、およびR2がメチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピルまたはベンジル基から選択される基を表し、および
− 式(II’b)の一価基の定義において、基R1−(C=O)が先に定義されたとおりであり、およびR4が水素原子を表す、上で定義されたとおりの式(I”)の化合物である。

0039

本発明の別の特定の態様によれば、本発明の主題は、sが0に等しい、上で定義されたとおりの式(I’)の化合物である。この特定の態様によれば、上で定義されたとおりの式(I)の化合物は、pが0に等しい整数を表す場合、グリセロールエステルであり、pが1に等しい整数を表す場合、エリトリトールエステルであり、pが2に等しい整数を表す場合、キシリトールエステルであり、またはpが3に等しい整数を表す場合、ソルビトールエステルである。この特定の態様によれば、sおよびpは、より特には0に等しい。

0040

本発明の別の特定の態様によれば、本発明の主題は、sが1に等しい、上で定義されたとおりの式(I’)の化合物である。この特定の態様によれば、sおよびpは、より特には1に等しく、式(I’)の化合物は、ジグリセロールエステルである。

0041

本発明の別の特定の態様によれば、本発明の主題は、R”が水素原子を表す、先に定義されたとおりの式(I’)に対応する式(I’a):R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−Hの化合物、より特にはN−オクタノイルアラニン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−オクタノイルロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−ヘキサデカノイルロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−オクタノイルイソロイシン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−ヘキサデカノイルフェニルアラニン酸2,3−ジヒドロキシプロピル、N−ココイルプロリン酸2,3−ジヒドロキシプロピルである。

0042

本発明の別の特定の態様によれば、本発明の主題は、R’およびR”が同一でありかつ基Rによって表される、先に定義されたとおりの式(I’)に対応する式(I’b):R−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−Rの化合物、より特にはビス(N−オクタノイルアラニン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−オクタノイルロイシン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−ヘキサデカノイルロイシン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−オクタノイルイソロイシン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−ヘキサデカノイルフェニルアラニン酸2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイル、ビス(N−ココイルプロリン酸)2−ヒドロキシ−1,3−プロパンジイルである。

0043

本発明の主題はまた、組成物(C”1)であって、その質量100%当たり、
− 99質量%〜20質量%の、式(I”a):
R’−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−H (I”a)
であって、R”が水素原子を表す、請求項7に記載の式(I”)に対応する式(I”a)の少なくとも1種の化合物、
− 1質量%〜80質量%の、式(I”b):
R−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−R (I”b)
であって、R’およびR”が同一でありかつ基Rによって表される、請求項7に記載の式(I”)に対応する式(I”b)の少なくとも1種の化合物
を含む、組成物(C”1);より特には式(II’a)の一価基の定義において、基R1−(C=O)およびR3が先に定義されたとおりであり、およびR2が、メチル、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピルもしくはベンジル基から選択される基を表し、および式(II’b)の一価基の定義において、基R1−(C=O)が先に定義されたとおりであり、およびR4が水素原子を表す、上で定義されたとおりの組成物(C”1)、ならびに/または式(I”a)および(I”b)中、sおよびpが0に等しいか、さもなければsおよびpが1に等しいかのいずれかである、上で定義されたとおりの組成物(C”1)である。

0044

先に定義されたとおりの式(I’)の化合物は、
− 式(IV’a):

0045

0046

(式中、R1−C(=O)−およびR2は、式(II’a)で定義されたとおりである)
の化合物、または式(IV’b):

0047

(式中、R1−C(=O)−およびR4は、式(II’b)で定義されたとおりである)
の化合物のいずれかと、式(V):H−O−CH2−CH(OH)−[CH2−O−CH2]s−[CH(OH)]p−CH2−O−H(式中、sは0または1に等しい整数であり、およびpは0、1、2または3に等しい整数である)の化合物とをエステル化して、式(I’a)の化合物もしくは式(I’b)の化合物のいずれか、または式(I’a)の化合物と式(I’b)の化合物との混合物(M)を得る工程a)と;必要に応じてまたは所望に応じて、
− 工程a)で得られた前記混合物から、式(I’a)および式(I’b)の化合物を分離する工程b)と
を含む、調製方法によって調製されてもよい。

0048

式(IV’a)および(IV’b)の化合物は、公知であるか、または当業者に公知の方法によって対応するα−アミノ酸のN−アシル化によって合成可能である。

0049

上で定義されたとおりの方法において、式(IV’a)または式(IV’b)の化合物と式(V’)の化合物とのモル比は、一般に3/1〜1/5、より特には1/1〜1/5、さらにより特には1/1〜1/3である。

0050

上で定義されたとおりの方法において、式(I’a)および式(I’b)の化合物を分離する工程b)は、当業者に公知の標準的な分離方法によって行われる。

0051

先に定義されたとおりの式(I’)の化合物はまた、
− 式(IV’a):

0052

0053

(式中、R1−C(=O)−およびR2は、式(II’a)で定義されたとおりである)の化合物、または式(IV’b):

0054

0055

(式中、R1−C(=O)−およびR4は、式(II’b)について定義されたとおりである)
の化合物のいずれかと、式(VI’):
R5−OH (VI’)
(式中、R5は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖脂肪族基を表す)
アルコールとをエステル化して、式(VII’a):

0056

0057

(式中、R1−C(=O)−、R2およびR5は、先に定義されたとおりである)
の化合物、または式(VII’b):

0058

0059

(式中、R1−C(=O)−、R4およびR5は、先に定義されたとおりである)
の化合物のいずれかを形成する工程a1)と;
− 工程a1)で得られた式(VII’a)の化合物または式(VII’b)の化合物を、式(V’)の化合物と反応させることにより、エステル交換反応させて、式(Ia)の化合物もしくは式(I’b)の化合物のいずれか、または式(I’a)の化合物と式(I’b)の化合物との混合物(M)を得る工程a2)と;必要に応じてまたは所望に応じて、
− 工程b)の実行
を含む、調製方法によって調製されてもよい。

0060

上に記載されたとおりの方法において、工程a1)は、一般に不活性ガス下および酸性触媒系の存在下で約60℃〜120℃の温度で行われる。用語「酸触媒系」は、強酸、例えば、硫酸塩酸リン酸硝酸、ジ亜リン酸メタンスルホン酸パラ−トルエンスルホン酸トリフルオロメタンスルホン酸、または酸イオン交換樹脂を意味する。

0061

上に記載されたとおりの方法の変形形態の工程a1)において、式(IV’a)の化合物または式(IV’b)の化合物と式(VI’)のアルコールとのモル比は、一般に1/1〜1/10、より特には1/1〜1/8、さらにより特には1/2〜1/8である。

0062

上に記載されたとおりの式(I’)の化合物を調製する方法の変形形態において、工程a1)で得られた式(VII’a)または式(VII’b)のエステルをエステル交換させる工程a2)は、一般に先に記載されたとおりの不活性ガス下および酸触媒系の存在下で、約80℃〜180℃、より特には100℃〜150℃、さらにより特には120℃〜150℃の温度で行われ、インサイチューで形成される式(VI)のアルコールを真空下で蒸発させる。

0063

上に記載されたとおりの式(I)の化合物を調製するための方法のこの変形形態の工程a2)において、式(VIIa)および/または式(VII’b)の化合物と式(V’)の化合物とのモル比は、3/1〜1/5、より特には1/1〜1/5、さらにより特には1/1〜1/3である。

0064

先に定義されたとおりのその使用が本発明の主題である組成物(C’1)、および先に定義されたとおりの組成物(C”1)は、様々な経路によって調製されてもよい。

0065

組成物(C’1)および組成物(C”1)を調製するための第1の経路は、所望の質量割合で、式(I’a)の化合物または上で定義されたとおりの式(I’a)の化合物の混合物と、式(Ib)の化合物または上で定義されたとおりの式(I’b)の化合物の混合物とを混合することにある。

0066

これらの組成物を調製するための第2の経路は、所望の割合で、式(V’)の化合物を、式(IV’a)もしくは式(IV’b)の化合物またはこれら2種の化合物の混合物と反応させることによって、上に記載されたとおりの式(I’)の化合物を調製する方法である。

0067

組成物(C’1)および組成物(C”1)を調製するための第3の経路は、所望の割合で、式(V’)の化合物を、式(VII’a)もしくは式(VII’b)の化合物またはこれら2種の化合物の混合物と反応させることによって、上に記載されたとおりの式(I’)の化合物を調製する方法の変形形態である。

0068

本発明の主題はまた、少なくとも1種の化粧品的に許容される添加剤、および有効量の上で定義されたとおりの式(I”)の化合物または組成物(C”1)を含むことを特徴とする、局所使用のための化粧品配合物である。

0069

式(I”)の化合物および組成物(C”1)は、化粧品配合物の範囲内の有効量で使用され、経口的に、局所的にまたは非経口的に、より特には局所的に投与される。

0070

本発明の主題はまた、ヒト皮膚もしくは唇の老化の徴候の出現を予防するか、または遅延させ、さもなければ前記徴候をなくすことを目的とする方法であって、少なくとも1種の化粧品的に許容される添加剤、および有効量の先に定義されたとおりの式(I”)の少なくとも1種の化合物または組成物(C”1)を含む、局所使用のための化粧品配合物をヒト皮膚または唇に適用する少なくとも1つの工程を含む、方法である。

0071

上で使用された表現「局所使用のための」または「局所的に」は、前記化粧品配合物が、化粧品配合物の場合の直接適用であるか、または例えば皮膚と接触していることが意図されたテキスタイルもしくは紙ワイプ衛生製品の形態のボディケア製品の場合の間接適用であるかにかかわらず、皮膚への適用によって使用されることを意味する。

0072

上に記載されたとおりの化粧品配合物の定義で使用される表現「化粧品的に許容される」は、1993年6月14日の指令番号93/35/EECにより改正された1976年7月27日の欧州経済共同体理事会指令番号76/768/EECによれば、前記配合物が、人体の様々な部分(表皮被毛(pilous)および毛髪系、爪、口唇および生殖器)、または歯および口腔粘膜と、排他的にまたは主としてそれらを清浄にすること、それらに芳香を加えること、それらの外観を修正すること、および/またはそれらの体臭矯正すること、および/またはそれらを保護し、もしくはそれらを良好な状態に保つことを目的として、接触状態に置かれることが意図された任意の物質または製剤を含むことを意味する。

0073

用語「有効量の先に定義されたとおりの式(I)の化合物または組成物(C’1)もしくは組成物(C”1)」は、局所使用のための前記化粧品配合物の質量100%当たり0.1質量%〜5質量%、より特には0.1質量%〜3質量%、さらにより特には0.5質量%〜2質量%の量の式(I)の化合物または組成物(C’1)もしくは(C”1)を意味する。

0074

上で定義されたとおりの化粧方法で使用される局所使用のための化粧品配合物は、一般に、水溶液もしくは水性アルコール溶液もしくは水−グリコール溶液の形態で、油中水型水中油型水中油中水型、または油中水中油型であるかにかかわらず、懸濁液、エマルションマイクロエマルションもしくはナノエマルションの形態または粉末の形態である。それらは、ボトル中に、ポンプボトル型の装置中に、加圧形態でエアロゾル装置中に、格子などの透かし細工壁を備えた装置中に、またはボールアプリケータロールオン)を備えた装置中に容器詰めされてもよい。

0075

一般に、本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧品配合物中に存在する式(I’)もしくは式(I”)の化合物または組成物(C’1)もしくは組成物(C”1)は、局所使用のための配合物の分野で通常使用される化学添加剤、例えば、起泡性および/または洗浄性界面活性剤増粘剤および/またはゲル化界面活性剤、増粘剤および/またはゲル化剤、安定剤、フィルム形成化合物溶媒および共溶媒、ハイドロトロピー剤(hydrotropic agent)、湧水または鉱水可塑剤乳化剤および共乳化剤乳白剤真珠光沢剤(nacreous agent)、加脂肪剤(overfatting agent)、隔離剤キレート剤、油、ワックス酸化防止剤芳香剤精油保存剤コンディショニング剤脱臭剤、皮膚および体毛漂白することが意図された漂白剤、皮膚または毛髪に処理および/または保護作用を与えることが意図された活性成分日焼け止め剤鉱物充填剤または顔料視覚的効果を与えるまたは活性作用物質を封止することが意図された粒子剥離性粒子テクスチャ付与剤(texturing agent)、光学的増白剤および昆虫忌避剤と組み合わされる。

0076

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい起泡性および/または洗浄性界面活性剤の例として、アニオン性カチオン性両性または非イオン性の起泡性および/または洗浄性界面活性剤が挙げられてもよい。

0077

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい起泡性および/または洗浄性アニオン性界面活性剤の中で、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩アンモニウム塩アミン、またはアミノアルコール、アルキルエーテル硫酸塩アルキル硫酸塩アルキルアミドエーテル硫酸塩アルキルアリールポリエーテル硫酸塩、モノグリセリド硫酸塩、アルファオレフィンスルホン酸塩パラフィンスルホン酸塩、アルキルリン酸塩アルキルエーテルリン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルアミドスルホン酸塩アルキルアリールスルホン酸塩アルキルスルホコハク酸塩アルキルエーテルスルホコハク酸塩、アルキルアミドスルホコハク酸塩、アルキルスルホ酢酸塩、アルキルサルコシン酸塩アシルイセチオン酸塩、N−アシルタウリン酸塩、アシル乳酸塩、N−アシルアミノ酸誘導体、N−アシルペプチド誘導体、N−アシルタンパク質誘導体、またはN−アシル脂肪酸誘導体が挙げられてもよい。

0078

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい起泡性および/または洗浄性両性界面活性剤の中で、アルキルベタインアルキルアミドベタインスルテイン、アルキルアミドアルキルスルホベタインイミダゾリン誘導体ホスホベタイン両性ポリ酢酸塩、および両性プロピオン酸塩が挙げられてもよい。

0079

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい起泡性および/または洗浄性カチオン性界面活性剤の例として、特に第四級アンモニウム誘導体が挙げられてもよい。

0080

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい起泡性および/または洗浄性非イオン性界面活性剤の中で、より特には直鎖または分岐飽和または不飽和脂肪族基を有し、8〜16個の炭素原子を含むアルキルポリグリコシド、例えば、オクチポリグルコシドデシルポリグルコシド、ウンデシレニルポリグルコシド、ドデシルポリグルコシド、テトラデシルポリグルコシド、ヘキサデシルポリグルコシド、1,12−ドデカンジイルポリグルコシド;エトキシル化水素化ヒマシ油誘導体、例えば、INCl名PEG−40水素化ヒマシ油の下で販売される製品ポリソルベート、例えば、Polysorbate 20、Polysorbate 40、Polysorbate 60、Polysorbate 70、Polysorbate 80またはPolysorbate 85;ココナツアミド;N−アルキルアミンが挙げられてもよい。

0081

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい増粘剤および/またはゲル化界面活性剤の例として、任意選択ポリアルコキシル化)アルキルポリグリコシド脂肪エステル、例えば、それぞれ、Glucamate(商標LTおよびGlumate(商標)DOE120の名称の下で販売される、PEG120メチルグルコーストリオレエートおよびPEG120メチルグルコースジオレエートなどのエトキシル化メチルポリグルコシドエステル;アルコキシル化脂肪エステル、例えば、Crothix(商標)DS53の名称の下で販売されるPEG150ペンタエリトリチルテトラステアレート、またはAntil(商標)141の名称の下で販売されるPEG55プロピレングリコールオレエート脂肪鎖ポリアルキレングリコールカルバメート、例えば、Elfacos(商標)T211の名称の下で販売されるPPG−14ラウレスイソリルジカルバメート、Elfacos(商標)GT2125の名称の下で販売されるPPG−14パルメス−60ヘキシルジカルバメートが挙げられてもよい。

0082

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい増粘剤および/またはゲル化剤の例として、直鎖または分岐または架橋高分子電解質などのポリマー、例えば、部分的または完全に塩化された(salified)アクリル酸ホモポリマー、部分的または完全に塩化されたメタクリル酸ホモポリマー、部分的または完全に塩化された2−メチル[(1−オキソ−2−プロペニル)アミノ]−1−プロパンスルホン酸AMPSホモポリマーアクリル酸とAMPSとのコポリマーアクリルアミドとAMPSとのコポリマー、ビニルピロリドンとAMPSとのコポリマー、AMPSと(2−ヒドロキシエチル)アクリレートとのコポリマー、AMPSと(2−ヒドロキシエチル)メタクリレートとのコポリマー、AMPSとヒドロキシエチルアクリルアミドとのコポリマー、AMPSとN,N−ジメチルアクリルアミドとのコポリマー、AMPSとトリス(ヒドロキシメチル)アクリルアミドメタン(THAM)とのコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸と(2−ヒドロキシエチル)アクリレートとのコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸と(2−ヒドロキシエチル)メタクリレートとのコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とヒドロキシエチルアクリルアミドとのコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とTHAMとのコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とN,N−ジメチルアクリルアミドとのコポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とAMPSと(2−ヒドロキシエチル)アクリレートとのターポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とAMPSと(2−ヒドロキシエチル)メタクリレートとのターポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とAMPSとTHAMとのターポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とAMPSとN,N−ジメチルアクリルアミドとのターポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸とAMPSとアクリルアミドとのターポリマー、アクリル酸またはメタクリル酸と、炭素系鎖が4〜30個の炭素原子、より特には10〜30個の炭素原子を含むアルキルアクリレートとのコポリマー、AMPSと、炭素系鎖が4〜30個の炭素原子、より特には10〜30個の炭素原子を含むアルキルアクリレートとのコポリマー、少なくとも1種の中性モノマー、および少なくとも1種の式(VIII):
CH2=C(R6)−C(=O)−[CH2−CH2−O]n−R7 (VIII)
(式中、R6は、水素原子またはメチル基を表し、R7は、8〜30個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル基を表し、nは、1以上で50以下の数を表す)
モノマーとの、遊離の部分的または完全に塩化された強酸官能基を有する少なくとも1種のモノマーの直鎖、分岐または架橋ターポリマーが挙げられてもよい。

0083

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい直鎖、分岐または架橋高分子電解質などのポリマーは、溶液水性懸濁液油中水型エマルション水中油型エマルションまたは粉末の形態であってもよい。本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい直鎖、分岐または架橋高分子電解質などのポリマーは、Simulgel(商標)EG、Simulgel(商標)EPG、Sepigel(商標)305、Simulgel(商標)600、Simulgel(商標)NS、Simulgel(商標)INS100、Simulgel(商標)FL、Simulgel(商標)A、Simulgel(商標)SMS88、Sepinov(商標)EMT10、Sepiplus(商標)400、Sepiplus(商標)265、Sepiplus(商標)S、Sepimax(商標)Zen、Aristoflex(商標)AVC、Aristoflex(商標)AVS、Novemer(商標)EC−1、Novemer(商標)EC2、Aristoflex(商標)HMB、Cosmedia(商標)SP、Flocare(商標)ET25、Flocare(商標)ET75、Flocare(商標)ET26、Flocare(商標)ET30、Flocare(商標)ET58、Flocare(商標)PSD30、Viscolam(商標)AT64およびViscolam(商標)AT100の名称の下で販売される製品から選択されてもよい。

0084

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい増粘剤および/またはゲル化剤の例として、糖類のみで構成される多糖類、例えば、グルカンまたはグルコースホモポリマー、グルコマンノグカン、キシログリカンガラクトマンナン(ここで、主D−マンノース鎖上のD−ガラクトース単位置換度(DS)は、0〜1、より特には1〜0.25である)、例えば、カシアガム由来のガラクトマンナン(DS=1/5)、ローカストビーンガム由来のガラクトナンナン(DS=1/4)、タラガム由来のガラクトマンナン(DS=1/3)、グアールガム由来のガラクトマンナン(DS=1/2)およびフェヌグリーク由来のガラクトマンナン(DS=1)が挙げられもよい。

0085

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい増粘剤および/またはゲル化剤の例として、糖類誘導体から構成される多糖類、例えば、ガラクタン硫酸塩、より特にはカラギーナンおよび寒天ウロナン、より特にはアルギンアルギン酸塩およびペクチン、糖類とウロン酸とのヘテロポリマー、より特にはキサンタンガムゲランガムアラビアガムおよびカラヤガム滲出液、ならびにグルコサミノグリカンが挙げられてもよい。

0086

本発明の主題である化粧プロセスで使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい増粘剤および/またはゲル化剤の例として、セルロースセルロース誘導体、例えば、メチルセルロースエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースケイ酸塩デンプン親水性デンプン誘導体およびポリウレタンが挙げられてもよい。

0087

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい安定剤の例として、微結晶ワックス、より特にはオゾケライト塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムなどのミネラル塩、およびシリコーンポリマー、例えば、ポリシロキサンポリアルキルポリエーテルコポリマーが挙げられてもよい。

0088

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい溶媒の例として、水、有機溶媒、例えば、グリセロール、ジグリセロール、グリセロールオリゴマーエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−プロパンジオール、ヘキシレングリコールジエチレングリコール、キシリトール、エリトリトール、ソルビトール水溶性アルコール、例えば、エタノールイソプロパノールまたはブタノール、および水と前記有機溶媒との混合物が挙げられてもよい。

0089

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい湧水または鉱水の例として、少なくとも300mg/lの鉱水化を有する湧水または鉱水、特にAvene水、Vittel水、Vichy流域水、Uriage水、La Roche−Posay水、La Bourboule水、Enghien−les−Bains水、Saint Gervais−les−Bains水、Neris−les−Bains水、Allevard−Bains水、Digne水、Maizieres水、Neyrac−les−Bains水、Lons−le−Saunier水、Rochefort水、Saint Christau水、Les Fumades水およびTercis−les−Bains水が挙げられてもよい。

0090

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよいヒドロトロピー剤の例として、キシレンスルホネートクメンスルホネート、ヘキシルポリグルコシド、(2−エチルヘキシル)ポリグルコシド、およびn−ヘプチルポリグルコシドが挙げられてもよい。

0091

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい乳化界面活性剤の例として、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤が挙げられてもよい。

0092

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい非イオン性乳化界面活性剤の例として、ソルビトールの脂肪酸エステル、例えば、Montane(商標)40、Montane(商標)60、Montane(商標)70、Montane(商標)80およびMontane(商標)85の名称の下で販売される製品;ステアリン酸グリセリルと、5モル〜150モルのエチレンオキシドでエトキシル化されたステアリン酸とを含む組成物、例えば、Simulsol(商標)165の名称の下で販売される、135モルのエチレンオキシドでエトキシル化されたステアリン酸とステアリン酸グリセリルとを含む組成物;マニタンエステル;エトキシル化マニタンエステル;スクロースエステルメチルグルコシドエステル;直鎖または分岐の飽和または不飽和脂肪族基を含み、14〜36個の炭素原子を含むアルキルポリグリコシド、例えば、テトラデシルポリグルコシド、ヘキサデシルポリグルコシド、オクタデシルポリグルコシド、ヘキサデシルポリキシロシド、オクタデシルポリキシロシド、エイコシルポリグルコシド、ドデコシルポリグルコシド、2−オクチルドデシルポリキシロシド、12−ヒドロキシステアリルポリグルコシド;14〜36個の炭素原子を含む、直鎖または分岐の飽和または不飽和脂肪アルコールと先に記載されたとおりのアルキルポリグルコシドとの組成物が挙げられてもよい。

0093

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよいアニオン性界面活性剤の例として、クエン酸ステアリン酸グリセリル、セテアリル硫酸塩、セッケン、例えば、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸トリエタノールアンモニウム、塩化されたN−アシルアミノ酸誘導体、例えば、グルタミン酸ステアロイルが挙げられてもよい。

0094

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよいカチオン性乳化界面活性剤の例として、アミノオキシド、クオタニウム−82、ならびに特許出願国際公開第96/00719号パンフレットに記載された界面活性剤、および主としてその脂肪鎖が少なくとも16個の炭素原子を含むものが挙げられてもよい。

0095

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい乳白剤および/または真珠光沢剤の例として、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒドロキシステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸マグネシウムステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸エチレングリコールモノステアリン酸ポリエチレングリコールジステアリン酸ポリエチレングリコール、および12〜22個の炭素原子を含む脂肪アルコールが挙げられてもよい。

0096

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよいテクスチャ付与剤の例として、N−アリルアミノ誘導体、例えば、Aminohope(商標)LLの名称の下で販売されるラウロイルリシン、DryFlo(商標)の名称の下で販売されるオクテニルコハク酸デンプン、Montanov(商標)14の下で販売されるミリスチルポリグルコシド、セルロース繊維綿繊維キトサン繊維タルクセリサイトおよびマイカが挙げられてもよい。

0097

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい脱臭剤の例として、アルカリケイ酸塩硫酸亜鉛などの亜鉛塩グルコン酸亜鉛塩化亜鉛または乳酸亜鉛第四級アンモニウム塩、例えば、セチルトリメチルアンモノイウム塩、およびセチルピリジニウム塩グリセロール誘導体、例えば、カプリン酸グリセリルカプリル酸グリセリルカプリン酸ポリグリセリル;1,2−デカンジオール、1,3−プロパンジオール;サリチル酸炭酸水素ナトリウムシクロデキストリン金属ゼオライト;Triclosan(商標);臭化水素酸アルミニウム、塩酸アルミニウム、塩化アルミニウム硫酸アルミニウム、塩酸アルミニウムジルコニウム、三塩酸アルミニウムジルコニウム、四塩酸アルミニウムジルコニウム、五塩酸アルミニウムジルコニウム、八塩酸アルミニウムジルコニウム、硫酸アルミニウム、乳酸ナトリウムアルミニウム、塩酸アルミニウムとグリコールとの錯体、例えば、塩酸アルミニウムとプロピレングリコールとの錯体、二塩酸アルミニウムとプロピレングリコールとの錯体、セスキ塩酸アルミニウムとプロピレングリコールとの錯体、二塩酸アルミニウムとプロピレングリコールとの錯体、セスキ塩酸アルミニウムとポリエチレングリコールとの錯体が挙げられてもよい。

0098

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい油の例として、鉱油、例えば、流動パラフィン液体ワセリン(liquid petroleum jelly)、イソパラフィンまたは白色鉱油動物由来の油、例えば、スクアレンまたはスクアラン植物油、例えば、フィトスクアラン、甘扁桃油、ココナツ油、ヒマシ油ホホバ油オリーブ油菜種油落花生油ヒマワリ油小麦胚芽油トウモロコシ胚芽油大豆油綿実油アルファルファ油、ケシ油カボチャ油、月見草油キビ油(millet oil)、大麦油、ライ麦油、ベニバナ油キャンドルナッツ油、トケイソウ油、ヘーゼルナッツ油パーム油シアバター杏仁油ビューティリーフ油、キバナハタザオ油(sysymbrium oil)、アボガド油カレンデュラ油、花または野菜(vegetable)由来の油、エトキシル化植物油;合成油、例えば、脂肪酸エステル、例えば、ミリスチン酸ブチルミリスチン酸プロピル、ミリスチン酸イソプロピルミリスチン酸セチルパルミチン酸イソプロピルパルミチン酸オクチルステアリン酸ブチル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸ドデシル、ラウリン酸ヘキシルジカプリル酸プロピレングリコールラノリン酸系エステル、例えば、ラノリン酸イソプロピル、ラノリン酸イソセチル、脂肪酸モノグリセリドジグリセリドおよびトリグリセリド、例えば、三ヘキサン酸グリセリルアルキル安息香酸塩、水素化油、ポリ(アルファ−オレフィン)、ポリオレフィン、例えば、ポリ(イソブタン)、合成イソアルカン、例えば、イソヘキサデカンイソドデカンペルフルオロ油;シリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサンメチルフェニルポリシロキサン、アミンで変性されたシリコーン脂肪酸で変性されたシリコーン、アルコールで変性されたシリコーン、アルコールおよび脂肪酸で変性されたシリコーン、ポリエーテル基で変性されたシリコーン、変性エポキシシリコーンフルオロ基で変性されたシリコーン、環状シリコーン、ならびにアルキル基で変性されたシリコーンが挙げられてもよい。本特許出願において、用語「油」は、25℃の温度で液体外観を有する、水に不溶性である化合物および/または化合物の混合物を意味する。

0099

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよいワックスの例として、ミツロウカルナウバワックスキャンデリラワックス、オーリクリーワックス、モクロウコルクファイバーワックス、サトウキビワックス、パラフィンワックス亜炭ワックス微結晶性ワックスラノリンワックス;オゾケライト;ポリエチレンワックスシリコーンワックス植物性ワックス;室温で固体である脂肪アルコールおよび脂肪酸;室温で固体であるグリセリドが挙げられてもよい。本特許出願において、用語「ワックス」は、45℃以上の温度で固体外観を有する、水不溶性の化合物および/または化合物の混合物を意味する。

0100

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい有効成分の例として、ビタミンおよびその誘導体、特にそのエステル、例えば、レチノールビタミンA)およびそのエステル(例えば、パルミチン酸レチニル)、アスコルビン酸ビタミンC)およびそのエステル、アスコルビン酸の糖誘導体(例えば、アスコルビルグルコシド)、トコフェロールビタミンE)およびそのエステル(例えば、酢酸トコフェリル)、ビタミンB3またはB10(ナイアシンアミドおよびその誘導体);皮膚上で美白または脱色素(depigmenting)作用を示す化合物、例えば、Sepiwhite(商標)MSHの名称の下で販売されるω−ウンデセリノイルフェニルアラニン、Sepicalm(商標)VG、ω−ウンデセリノイルフェニルアラニンのグリセリルモノエステルおよび/またはジエステル、ω−ウンデセリノイルジペプチドアルブチンコウジ酸ヒドロキノン鎮静作用を示す化合物、特にSepicalm(商標)S、アラントインおよびビサボロール抗炎症剤保湿作用を示す化合物、例えば、尿素ヒドロキシ尿素、グリセロール、ポリグリセロール、グリセロールグルコシド、ジグリセロールグルコシド、ポリグリセリルグルコシド、キシリチルグルコシドポリフェノール富む植物抽出物、例えば、ブドウ抽出物マツ抽出物、蔓植物(vine)抽出物およびオリーブ抽出物痩身作用または脂肪分解作用を示す化合物、例えば、カフェインまたはその誘導体、Adiposlim(商標)、Adipoless(商標)、フコキサンチン;N−アシルタンパク質;N−アシルペプチド、例えば、Matrixyl(商標);N−アシルアミノ酸;N−アシルタンパク質部分加水分解物;アミノ酸;ペプチド;全タンパク質加水分解物大豆抽出物、例えば、Raffermine(商標);小麦抽出物、例えば、Tensine(商標)またはGliadine(商標);植物抽出物、例えば、タンニンに富む植物抽出物、イソフラボンに富む植物抽出物またはテルペンに富む植物抽出物;淡水または海水藻類抽出物海洋植物抽出物;一般の海洋抽出物、例えば、サンゴエッセンシャルワックス;細菌抽出物;セラミドリン脂質抗菌作用または浄化作用を示す化合物、例えば、Lipacide(商標)C8G、Lipacide(商標)UG、Sepicontrol(商標)A5;Octopirox(商標)またはSensiva(商標)SC50;活発化(energizing)または刺激特性を示す化合物、例えば、Physiogenyl(商標)、パンテノールおよびその誘導体、例えば、Sepicap(商標)MP;老化防止活性作用物質、例えば、Sepilift(商標)DPHP、Lipacide(商標)PVB、Sepivinol(商標)、Sepivital(商標)、Manoliva(商標)、Phyto−Age(商標)、Timecode(商標)、Survicode(商標);抗光老化活性作用物質;真皮表皮接合部一体性を保護するための活性作用物質;細胞外マトリックスの構成要素、例えば、コラーゲン、エラスチンおよびグリコサミノグリカンの合成を増加させるための活性作用物質;化学的細胞連絡に有利に作用する活性作用物質、例えば、サイトカイン、または物理的細胞連絡に有利に作用する活性作用物質、例えば、インテグリン;皮膚上に「加熱」の感覚を生じさせる活性作用物質、例えば、皮膚微小循環活性化因子(例えば、ニコチン酸誘導体)または皮膚上に「新鮮(freshness)」の感覚を生じさせる製品(例えば、メントールおよびその誘導体);皮膚微小循環を改善する活性作用物質、例えば、静脈強壮剤(venotonic agent);排出活性作用物質(draining active agent);充血除去活性作用物質、例えば、イチョウ(Ginkgo biloba)、セイヨウキズタ(ivy)、セイヨウトチノキ(common horse chestnut)、、ナギイカダ属(ruscus)、ナギイカダ(butcher’s−broom)、ツボクサ(Centella asiatica)、ヒバマタ属(fucus)、ローズマリー、またはヤナギの抽出物;皮膚日焼けまたは褐色化作用物質、例えば、ジヒドロキシアセトンイサチンアロキサンニンヒドリングリセルアルデヒドメソ酒石酸アルデヒドグルタルアルデヒド、またはエリトルロースが挙げられてもよい。

0101

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい酸化防止剤の例として、EDTAおよびその塩、クエン酸、酒石酸シュウ酸、BHA(ブチルヒドロキシアニソール)、BHTブチルヒドロキシトルエン)、トコフェロール誘導体、例えば、酢酸トコフェリル、酸化防止剤化合物の混合物、例えば、INCI名:グルタミン酸二酢酸四ナトリウムの下でAkzo Nobel社により販売されるDissolvine(商標)GL47Sが挙げられてもよい。

0102

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい日焼け止め剤の例として、化粧品指令76/768/EEC改正付属書VIIで取り上げられたものすべてが挙げられてもよい。

0103

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい有機日焼け止め剤の例として、安息香酸誘導体ファミリー、例えば、パラ−アミノ安息香酸(PABA)、特にPABAのモノグリセリルエステル、N,N−プロポキシPABAのエチルエステル、N,N−ジエトキシPABAのエチルエステル、N,N−ジメチルPABAのエチルエステル、N,N−ジメチルPABAのメチルエステル、およびN,N−ジメチルPABAのブチルエステルアントラニル酸誘導体のファミリー、例えば、アントラニル酸ホモメチル−N−アセチルサリチル酸誘導体のファミリー、例えば、サリチル酸アミル、サリチル酸ホモメンチルサリチル酸エチルヘキシル、サリチル酸フェニルサリチル酸ベンジル、およびサリチル酸p−イソプロパノールフェニルケイ皮酸誘導体のファミリー、例えば、ケイ皮酸エチルヘキシル、ケイ皮酸エチル−4−イソプロピル、ケイ皮酸メチル−2,5−ジイソプロピル、ケイ皮酸p−メトキシプロピル、ケイ皮酸p−メトキシイソプロピル、ケイ皮酸p−メトキシイソアミル、ケイ皮酸p−メトキシオクチル(ケイ皮酸p−メトキシ2−エチルヘキシル)、ケイ皮酸p−メトキシ−2−エトキシエチル、ケイ皮酸p−メトキシシクロヘキシル、ケイ皮酸エチル−α−シアノ−β−フェニル、ケイ皮酸2−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニル、またはケイ皮酸グリセリルジ−パラ−メトキシ−モノ−2−エチルヘキサノイルベンゾフェノン誘導体のファミリー、例えば、2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−4’−メチルベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホネート、4−フェニルベンゾフェノン、2−エチルヘキシル−4’−フェニルベンゾフェノン−2−カルボキシレート、2−ヒドロキシ−4−n−オクチルオキシベンゾフェノン、4−ヒドロキシ−3−カルボキシベンゾフェノン;3−(4’−メチルベンジリデン)−d,l−カンファー、3−(ベンジリデン)−d,l−カンファー、カンファーベンザルコニウムメトスルフェートウロカン酸、ウロカン酸エチル;スルホン酸誘導体のファミリー、例えば、2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホン酸およびその塩;トリアジン誘導体のファミリー、例えば、ヒドロキシフェニルトリアジン、(エチルヘキシルオキシヒドロキシフェニル)(4−メトキシフェニルトリアジン、2,4,6−トリアニリノ(p−カルボ−2’−エチルヘキシル−1’−オキシ)−1,3,5−トリアジン、4,4−((6−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)フェニル)アミノ)−1,3,5−トリアジン−2,4−ジイルジイミノ)ビス−(2−エチルヘキシル)ベンゾエート、2−フェニル−5−メチルベンゾオキサゾール、2,2’−ヒドロキシ−5−メチルフェニルベンゾトリアゾール、2−(2’−ヒドロキシ−5’−t−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、2−(2’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニル)ベンゾトリアゾール;ジベンジン;ジアニイルメタン、4−メトキシ−4”−t−ブチルベンゾイルメタン;5−(3,3−ジメチル−2−ノルボルニリデン)−3−ペンタン−2−オン;ジフェニルアクリレート誘導体のファミリー、例えば、2−エチルヘキシル−2−シアノ−3,3−ジフェニル−2−プロペノエート、エチル−2−シアノ−3,3−ジフェニル−2−プロペノエート;ポリシロキサンのファミリー、例えば、ベンジリデンシロキサンマロネートが挙げられてもよい。

0104

本発明の主題である化粧方法で使用される、局所使用のための化粧用配合物中で組成物(C’1)または組成物(C”1)とともに式(I’)または式(I”)の化合物と組み合わされてもよい「ミネラルサンブロック」としても知られる、ミネラル日焼け止め剤の中で、酸化チタン酸化亜鉛酸化セリウム酸化ジルコニウムイエローレッドまたはブラック酸化鉄、および酸化クロムが挙げられてもよい。これらのミネラルサンブロックは、微粉化されていても、またはされていなくてもよく、表面処理を受けていても、またはいなくてもよく、および任意選択で水性または油性前分散液の形態であってもよい。

0105

本発明の主題はまた、式(I’)または式(I”)の化合物、または組成物(C’1)もしくは組成物(C”1)であって、人体に適用される、ヒト皮膚および唇の老化の徴候を治療的に処置するための方法におけるそれらの使用のための、式(I’)または式(I”)の化合物または組成物(C’1)もしくは組成物(C”1)である。

0106

以下の実施例は、本発明を例証するが、それを限定することはない。

0107

実施例1:本発明による組成物(C1A)の調製
500g、すなわち、1モル当量のアラニンを、1800gの水および200gのイソプロパノールからなる水性アルコール性混合物中に20℃の温度で導入する。30%水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、媒体のpHを10に調製する。次いで、20℃〜50℃および10〜10.5のpHに維持されたこの混合物に、731.7g、すなわち、0.8モル当量の塩化オクタノイルを徐々に添加する。

0108

次いで、この反応媒体を2時間攪拌し続け、次いで、70℃に到達するように加熱し、続いて、979.6gの75%リン酸酸性溶液を添加して、2.0に等しいpH値に徐々に到達させる。媒体の水相を沈降させることによって分離し、反応器中に残存する有機相攪拌しながら室温でブラインによって数回洗浄する。洗浄が終わると、次いで、残留水を真空下で蒸留し、922.3gの所望のN−オクタノイルアラニンを含む有機相を得る。

0109

59.2gのグリセロール、すなわち、1モル当量のグリセロールを、0.8モル当量のN−オクタノイルアラニンが入っている、一部の先の有機相を含む反応器中に攪拌しながら導入する。温度を120℃にし、次いで、0.44gの98%硫酸および0.44gの50%ジ亜リン酸を添加し、得られた混合物を窒素スパージングしながら、部分真空下で125℃にする。次いで、この反応混合物をこの温度で12時間攪拌し続け、次いで、30%水酸化ナトリウム溶液を添加することにより中和して、水中で5%に希釈された組成物(C1A)の3.0〜6.0のpHを得た。

0110

得られた組成物(C1A)の分析特性は、以下のとおりである。
酸価(NFT60−204による)=16.8
水中5%組成物(C1A)のpH(NFT73−206法による)=4.5
ヒドロキシル価(米国薬局方XXI NF XVI01/011985による)=284.0
エステル価(NFT60−110法により測定された鹸化価とNFT60−204法により測定された酸価との間の差により計算した)=196.2
鹸化価(NFT60−206による)=213.0mgKOH/g

0111

実施例2:本発明による組成物(C1B)の調製
そのモル当量のアラニンを1モル当量のロイシンと置き換えて、実施例1に記載された方法の手順を行って、組成物(C1B)を得、この分析特性は以下のとおりである。
酸価(NFT60−204による)=13.7
水中5%組成物(C1B)のpH(NFT73−206法による)=5.5
ヒドロキシル価(米国薬局方XXI NF XVI01/011985による)=316.9
エステル価(NFT60−110法により測定された鹸化価とNFT60−204法により測定された酸価との間の差により計算した)=164.9
鹸化価(NFT60−206による)=178.6mgKOH/g

0112

実施例3:本発明による組成物(C1C)の調製
そのモル当量のアラニンを1モル当量のロイシン、および0.8モル当量の塩化オクタノイルを0.8当量の塩化ヘキサデカノイルと置き換えて、実施例1に記載された方法の手順を行って、組成物(C1C)を得、この分析特性は以下のとおりである。
酸価(NFT60−204による)=12.2
水中5%組成物(C1C)のpH(NFT73−206法による)=6.4
ヒドロキシル価(米国薬局方XXI NF XVI01/011985による)=150.7
エステル価(NFT60−110法により測定された鹸化価とNFT60−204法により測定された酸価との間の差により計算した)=132.5
鹸化価(NFT60−206による)=144.7mgKOH/g

0113

実施例4:本発明による組成物(C1D)の調製
そのモル当量のアラニンを1モル当量のイソロイシンと置き換えて、実施例1に記載された方法の手順を行って、組成物(C1D)を得、この分析特性は以下のとおりである。
酸価(NFT60−204による)=44.8
水中5%組成物(C1D)のpH(NFT73−206法による)=5.1
ヒドロキシル価(米国薬局方XXI NF XVI01/011985による)=364.7
エステル価(NFT60−110法により測定された鹸化価とNFT60−204法により測定された酸価との間の差により計算した)=142.9
鹸化価(NFT60−206による)=187.7mgKOH/g

0114

実施例5:本発明による組成物(C1E)の調製
そのモル当量のアラニンを1モル当量のフェニルアラニン、および0.8モル当量の塩化オクタノイルを0.8モル当量の塩化ヘキサデカノイルと置き換えて、実施例1に記載された方法の手順を行って、組成物(C1E)を得、その分析特性は以下のとおりである。
酸価(NFT60−204による)=12.4
水中5%組成物(C1E)のpH(NFT73−206法による)=6.0
ヒドロキシル価(米国薬局方XXI NF XVI01/011985による)=230.1
エステル価(NFT60−110法により測定された鹸化価とNFT60−204法により測定された酸価との間の差により計算した)=112.9
鹸化価(NFT60−206による)=125.3mgKOH/g

0115

実施例6:本発明による組成物(C1F)の調製
そのモル当量のアラニンを1モル当量のプロリン、および0.8モル当量の塩化オクタノイルを0.8モル当量の塩化ココイルと置き換えて、実施例1に記載された方法の手順を行って、組成物(C1F)を得、その分析特性は以下のとおりである。
酸価(NFT60−204による)=28.7
水中5%組成物(C1E)のpH(NFT73−206法による)=5.1
ヒドロキシル価(米国薬局方XXI NF XVI01/011985による)=283.6
エステル価(NFT60−110法により測定された鹸化価とNFT60−204法により測定された酸価との間の差により計算した)=138.0
鹸化価(NFT60−206による)=166.7mgKOH/g

0116

ヒト線維芽細胞の移動のインビトロ研究を介しての本発明による化合物および組成物の老化防止活性の実証
本発明による組成物および基準によって処理されなかったか、または処理された正常ヒト線維芽細胞の移動能力を研究することにある研究モデルを使用することによって、本発明による組成物の老化防止活性の実証を行った。線維芽細胞移動試験は、化粧品および医薬分野で通常使用される試験であり、特に国際公開第2010/056908A1号パンフレットの下で発行された国際特許出願に記載されている。それは、線維芽細胞移動の現象のインビトロでの再現を可能にし、線維芽細胞の移動能力の低下が皮膚の老化と関連すると報告されている(1)(4)。

0117

プロトコル
R5継代における正常ヒト線維芽細胞をT75培養フラスコ中で増幅し、次いで、特定培養プレート中25000個細胞ウェルインキュベートした。これらのプレートを、細胞の初期堆積ストッパ)なしの中央ゾーン統合して、移動(PlatypusからのOris(商標))に提供する。プレート増幅96時間後で、処置2時間前に、すべてのウェルをマイマシンCで処置して(10μg/mlで2時間)、細胞増殖を止め、そのようにして、移動現象のみを観察した。ストッパを取り除き、基準、生成物、または2%ウシ胎児血清FCS)が入っている線維芽細胞のための標準媒体を、100μl未満で細胞に適用し、次いで、5%CO2下37℃で40時間インキュベートした。各条件を4通りで行った。

0118

効果の評価:
インキュベーションが終わると、細胞をCalcein AMで標識して(5μM、37℃で20分)、蛍光によって生存細胞可視化した(細胞質示現)。培養プレートの下に黒色スクリーンを挿入した後、写真を撮って、細胞が堆積していないゾーンのみを可視化した。したがって、移動した細胞のみを写真に撮った(×4対物レンズカメラアダプター上に×0.7減力液(reducer))。細胞の平均移動距離(D移動)を、NIS−Elments−BR3.0(4細胞)で測定した。距離の平均および標準偏差を4通りで計算した。対照に対する移動効果のパーセンテージ、およびまた、その統計(スチューデント検定)も計算した。

0119

結果:
得られた結果を以下の表1に照合する。

0120

0121

10〜50ng/mlでのEGFと、正常ヒト線維芽細胞との組合せは、前記線維芽細胞の移動距離の増加を示し、したがって、選択モデル立証する。組成物(C1A)、(C1B)、(C1C)、(C1D)、(C1E)および(C1F)と、正常ヒト線維芽細胞との組合せは、前記線維芽細胞の移動距離の著しい増加、および結果として、ヒト皮膚真皮の線維芽細胞の移動特性の改善を示し、人体の皮膚および唇の老化を予防および/または処置するための有効な手段を構成する。

実施例

0122

参考文献
(1):Schulze et al.,“Stiffening of human skin fibroblasts with age”;Clin.Plast.Surg.;2012;39(1):9−20
(2):Baraibar and Friguet,“Oxidative proteome modifications target specific cellular pathways during oxidative stress,cellular senescence and ageing”;Exp Gerontol;2013;48(7):620−5
(3):Kondo et al.,“Inhibitory effects of human serum on human fetal skin fibroblast migration:migration−inhibitory activity and substances in serum,and its age−related changes”;In Vitro Cell Dev Biol Anim;2000;36(4):256−61
(4):Jang et al.,Prolonged activation ofERK contributes to the photorejuvenation effect in photodynamis therapy in human dermal fibroblasts;JID;2013;133(9):2265−75
(5):Houreld and Abrahamse“Low−intensity laser irradiation stimulates wound healing in diabetic wounded fibroblast cells(WS1)”,2010,Diabetes Technol Ther,Dec;12(12)
(6):Tang et al.,“A rice−derived recombinant human lactoferrin stimulates fibroblast proliferation,migration,and sustains cell survival”,2010,Wound Repair Regen,Jan−Feb 18(1)
(7):Demirovic and Rattan,“Curcumin induces stress response and hormetically modulates wound healing ability of human skin fibroblasts undergoing ageing in vitro”,2011,Biogerontology,Mar 6
(8):Rojo et al.,“Wound healing properties of nut oil from Pouteria lucuma”,2010,J Cosmet Dermatol,Sep 9(3)

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