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技術 抗体、組成物および使用

出願人 メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター
発明者 チュン,ナイ-コンブイ.アーメッド,マヒディンチョウ,チー
出願日 2015年8月26日 (6年4ヶ月経過) 出願番号 2017-510871
公開日 2017年11月9日 (4年1ヶ月経過) 公開番号 2017-532952
状態 特許登録済
技術分野 微生物による化合物の製造 医薬品製剤 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 化合物または医薬の治療活性 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 微生物、その培養処理 ペプチド又は蛋白質 突然変異または遺伝子工学 動物,微生物物質含有医薬
主要キーワード 較正因子 平均放射線量 参照ポリマー 例示的実施 溶媒和エネルギー 客観的基準 堅固さ 選別ゲート
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年11月9日)のものです。
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図面 (20)

課題・解決手段

本開示は、抗B7H3抗体剤およびそれに関連する使用について記載するものである。とりわけ、本開示は、ある特定のそのような抗体の特定の免疫調節効性を実証する。本開示は、特に8H9抗体のある特定のヒト化および/または親和性成熟されたバージョンを含めた、特に高い親和性または別途有用な抗体およびそれに基づく抗体剤をさらに記載するものである。いくつかの実施形態において、提供される抗体剤は、例えば、癌の処置において有用である。いくつかの実施形態において、提供される抗体剤は、例えばB7H3陽性細胞によって媒介される免疫抑制緩和する際に有用である。

概要

背景

腫瘍は、免疫系を抑制する微小環境創出することが多い。この免疫学的遮断を取り除くことが、有効な療法を開発するための多くの試みの焦点になっている。

概要

本開示は、抗B7H3抗体剤およびそれに関連する使用について記載するものである。とりわけ、本開示は、ある特定のそのような抗体の特定の免疫調節効性を実証する。本開示は、特に8H9抗体のある特定のヒト化および/または親和性成熟されたバージョンを含めた、特に高い親和性または別途有用な抗体およびそれに基づく抗体剤をさらに記載するものである。いくつかの実施形態において、提供される抗体剤は、例えば、癌の処置において有用である。いくつかの実施形態において、提供される抗体剤は、例えばB7H3陽性細胞によって媒介される免疫抑制緩和する際に有用である。

目的

本発明は、m8H9およびそのヒト化改変体が、B7H3に対するある特定の他の抗体によって認識されないB7H3上の異なるエピトープに結合するという驚くべき洞察を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

タンパク質Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合し、配列番号1、2、3、4、5、6、7および8からなる群より選択される配列番号に記載の免疫グロブリン軽鎖を含み、かつ配列番号9、10、11、12、13、14、15および16からなる群より選択される配列番号に記載の免疫グロブリン重鎖を含む、抗体剤

請求項2

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号1に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号9に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項3

前記抗体剤が、配列番号1に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号9に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項2に記載の抗体剤。

請求項4

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号2に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号10に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項5

前記抗体剤が、配列番号2に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号10に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項4に記載の抗体剤。

請求項6

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号3に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号11に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項7

前記抗体剤が、配列番号3に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号11に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項6に記載の抗体剤。

請求項8

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号4に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号12に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項9

前記抗体剤が、配列番号4に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号12に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項8に記載の抗体剤。

請求項10

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号2に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号11に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項11

前記抗体剤が、配列番号2に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号11に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項10に記載の抗体剤。

請求項12

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号3に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号10に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項13

前記抗体剤が、配列番号3に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号10に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項12に記載の抗体剤。

請求項14

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号5に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号13に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項15

前記抗体剤が、配列番号5に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号13に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項14に記載の抗体剤。

請求項16

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号6に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号14に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項17

前記抗体剤が、配列番号6に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号14に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項16に記載の抗体剤。

請求項18

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号7に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号15に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項19

前記抗体剤が、配列番号7に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号15に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項18に記載の抗体剤。

請求項20

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号8に記載されており、前記免疫グロブリン重鎖が、配列番号16に記載されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項21

前記抗体剤が、配列番号8に記載されている免疫グロブリン軽鎖および配列番号16に記載されている免疫グロブリン重鎖を有する抗体である、請求項20に記載の抗体剤。

請求項22

前記免疫グロブリン軽鎖が、20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含み、前記免疫グロブリン重鎖が、24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含む、請求項1に記載の抗体剤。

請求項23

タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合する抗体剤であって、前記抗体剤は、重鎖および軽鎖で構成され、前記軽鎖が20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含み、かつ前記重鎖が24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含む以外は、前記重鎖および前記軽鎖の各々がマウス8H9抗体の対応する鎖のアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を有する、抗体剤。

請求項24

前記免疫グロブリン軽鎖の20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基、ならびに前記免疫グロブリン重鎖の24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基のうちの1つ以上が、相同アミノ酸置換を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。

請求項25

前記免疫グロブリン軽鎖が、配列番号30または配列番号31に記載されているポリペプチドと融合されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項26

治療剤または検出剤結合体化されている、請求項1に記載の抗体剤。

請求項27

抗体が、放射性同位体薬物結合体ナノ粒子免疫毒素、または任意の他のペイロードに結合体化されている、請求項26に記載の抗体剤。

請求項28

抗体が、診断剤もしくはイメージング剤、またはその両方に結合体化されている、請求項26に記載の抗体剤。

請求項29

二重特異性抗体である、請求項1に記載の抗体剤。

請求項30

第1の特異性および第2の特異性を有し、前記第1の特異性がタンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に結合するものであり、前記第2の特異性がT細胞上のCD3またはDOTAに結合するものである、請求項29に記載の抗体剤。

請求項31

タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合し、かつ配列番号17、18、19、20、21、22、23、24、25、26および27からなる群より選択される配列番号に記載のポリペプチドを含む、scFv。

請求項32

前記ポリペプチドが、24位におけるトレオニン、42位におけるグリシン、56位におけるアスパラギン酸残基、102位におけるグリシン残基、153位におけるトレオニン残基および167位におけるチロシン残基を含む、請求項31に記載のscFv。

請求項33

24位におけるトレオニン、42位におけるグリシン、56位におけるアスパラギン酸残基、102位におけるグリシン残基、153位におけるトレオニン残基および167位におけるチロシン残基のうちの1つ以上が、相同なアミノ酸置換を有する、請求項31に記載のscFv。

請求項34

前記ポリペプチドが、配列番号28または配列番号29に記載されている第2のポリペプチドと融合されている、請求項31に記載のscFv。

請求項35

治療剤または検出剤に結合体化されている、請求項31に記載のscFv。

請求項36

キメラ抗原レセプターの一部である、請求項31から35のいずれか一項に記載のscFv。

請求項37

タンパク質2Ig−B7H3のV−ドメイン内ならびにタンパク質4Ig−B7H3のV1およびV2ドメイン内のFGループに位置する配列番号32に記載のエピトープに特異的に結合する抗体剤であって、前記抗体剤は、m8H9ではない、抗体剤。

請求項38

タンパク質2Ig−B7H3のV−ドメイン内ならびにタンパク質4Ig−B7H3のV1およびV2ドメイン内のFGループに2nM未満のKDで特異的に結合する抗体剤であって、前記抗体剤は、m8H9ではない、抗体剤。

請求項39

T細胞の増殖および機能に対するB7H3の阻害効果を抑制する、請求項37または38に記載の抗体剤。

請求項40

NK細胞活性および/または機能に対するB7H3の阻害効果を抑制する、請求項37または38に記載の抗体剤。

請求項41

前記FGループが、配列番号32に記載されている配列(IRDF)を含む、請求項37から40のいずれか一項に記載の抗体剤。

請求項42

請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤、scFv、またはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物

請求項43

癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤、scFv、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。

請求項44

免疫系を調節する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤、scFv、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含む、方法。

請求項45

前記患者が、ヒト、イヌネコチンパンジーオランウータンテナガザルマカクマーモセットブタウマパンダ、およびゾウの群より選択される、請求項43または44に記載の方法。

請求項46

癌を処置する方法であって、B7H3のFGループに結合する抗B7H3抗体剤を含む組成物被験体に投与する工程を含む、方法。

請求項47

前記癌が、神経芽細胞腫であるかまたはそれを含む、請求項46に記載の方法。

請求項48

前記癌が、子宮頸癌であるかまたはそれを含む、請求項46に記載の方法。

請求項49

前記癌が、B7H3陽性腫瘍細胞を含む、請求項47に記載の方法。

請求項50

前記被験体が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項46から49のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

被験体におけるT細胞媒介性細胞傷害を増強する方法であって、B7H3のFGループに結合する抗B7H3抗体剤を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。

請求項52

前記抗体剤が、8H9抗体剤であるかまたはそれを含む、請求項46または請求項51に記載の方法。

請求項53

前記8H9抗体剤が、配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群より選択される軽鎖CDR1配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項54

前記8H9抗体剤が、配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群より選択される軽鎖CDR2配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項55

前記8H9抗体剤が、配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群より選択される軽鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項56

前記8H9抗体剤が、配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群より選択される重鎖CDR1配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項57

前記8H9抗体剤が、配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群より選択される重鎖CDR2配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項58

前記8H9抗体剤が、配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群より選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項59

前記8H9抗体剤が、以下:配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群より選択される軽鎖CDR1配列;配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群より選択される軽鎖CDR2配列;ならびに配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群より選択される軽鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項60

前記8H9抗体剤が、以下:配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群より選択される重鎖CDR1配列;配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群より選択される重鎖CDR2配列;ならびに配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群より選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項61

前記8H9抗体剤が、以下:配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群より選択される軽鎖CDR1配列;配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群より選択される軽鎖CDR2配列;および配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群より選択される軽鎖CDR3配列;ならびに配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群より選択される重鎖CDR1配列;配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群より選択される重鎖CDR2配列;および配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群より選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む、請求項52に記載の方法。

請求項62

前記抗体剤が、8H9抗体またはその抗原結合フラグメントを含むかまたはそれからなる、請求項61に記載の方法。

請求項63

前記8H9抗体が、m8H9、h8H9、またはham8H9であるかまたはそれを含む、請求項62に記載の方法。

請求項64

前記8H9抗体が、配列番号9〜16のうちの1つに記載の重鎖および配列番号1〜8のうちの1つに記載の軽鎖を含む、請求項63に記載の方法。

請求項65

前記抗体剤が、B7H3への結合について8H9抗体と競合する、請求項52に記載の方法。

請求項66

請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントをコードするDNAまたはRNA。

請求項67

請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを発現する細胞。

請求項68

抗体剤またはそのフラグメントを発現する細胞を調製する方法であって、細胞に、請求項66に記載のDNAまたはRNAをトランスフェクションするかまたはウイルスにより形質導入する工程を含む、方法。

請求項69

前記細胞を、患者内にウイルスにより形質導入する、請求項68に記載の方法。

請求項70

前記細胞が免疫細胞である、請求項67または68に記載の方法。

請求項71

前記細胞が抗原提示細胞である、請求項67または70に記載の方法。

請求項72

前記細胞がT細胞である、請求項67または70に記載の方法。

請求項73

請求項66に記載のDNAまたはRNAを含むワクチン

請求項74

患者にワクチン接種する方法であって、それを必要とする患者に請求項73に記載のワクチンを投与する工程を含む、方法。

請求項75

前記患者がイヌである、請求項74に記載の方法。

請求項76

前記患者が、ヒト、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項74に記載の方法。

請求項77

請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを含むキメラ抗原レセプター。

請求項78

請求項77に記載のキメラ抗原レセプターをコードするDNAまたはRNA。

請求項79

請求項77に記載のキメラ抗原レセプターを発現する細胞。

請求項80

請求項79に記載の細胞を調製する方法であって、細胞に、請求項78に記載のDNAまたはRNAをトランスフェクションするかまたはウイルスにより形質導入する工程を含む、方法。

請求項81

養子細胞療法の方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項79に記載の細胞を投与する工程を含む、方法。

請求項82

配列番号32に記載されているペプチドエピトープを標的化することによって患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを投与する工程を含む、方法。

請求項83

前記患者が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項82に記載の患者を処置する方法。

請求項84

患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に請求項67または79に記載の細胞を投与する工程を含む、方法。

請求項85

患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントをコードするDNAまたはRNAを含むウイルスを投与する工程を含む、方法。

請求項86

コンパートメント放射免疫療法(cRIT)によって患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から41のいずれか一項に記載の抗体剤またはそのフラグメントを投与する工程を含む、方法。

請求項87

抗体を、髄腔内に、腹腔内に、または対流増強送達によって投与する、請求項86に記載の方法。

請求項88

前記患者が、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、マカク、マーモセット、ブタ、ウマ、パンダ、およびゾウの群より選択される、請求項84から87のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

配列表
本明細書は、配列表(「2003080−0937_SL.txt」という名称の.txtファイルとして2015年8月26日に電子的に提出された)について言及する。この.txtファイルは、2015年7月31日に作成され、129,896バイトのサイズである。この配列表の全内容が、参照により本明細書中に援用される。以下の配列についての記載は、配列表中の配列の正体を列挙するものである。

背景技術

0002

腫瘍は、免疫系を抑制する微小環境創出することが多い。この免疫学的遮断を取り除くことが、有効な療法を開発するための多くの試みの焦点になっている。

課題を解決するための手段

0003

本発明は、B7H3に結合する新規の抗体を提供する。いくつかの実施形態において、そのような抗体は、8H9と有意な配列同一性共有する。いくつかの実施形態において、提供される抗体は、8H9の親和性成熟されたヒト化改変体を示す。

0004

いくつかの実施形態において、提供される抗体は、8H9によって認識されるB7H3内のエピトープに結合する。とりわけ、本発明は、m8H9およびそのヒト化改変体が、B7H3に対するある特定の他の抗体によって認識されないB7H3上の異なるエピトープに結合するという驚くべき洞察を提供する。したがって、本発明は、m8H9ではないが、同じエピトープに結合する新しい抗体の有用なセットを定義する。

0005

本発明は、タンパク質Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合し、配列番号1、2、3、4、5、6、7および8からなる群より選択される配列番号に記載の免疫グロブリン軽鎖を含み、配列番号9、10、11、12、13、14、15および16からなる群より選択される配列番号に記載の免疫グロブリン重鎖を含む抗体剤を提供する。

0006

いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号1に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号9に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号1に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号9に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。 いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号2に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号10に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号2に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号10に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号3に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号11に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号3に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号11に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号4に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号12に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号4に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号12に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号2に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号11に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号2に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号11に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号3に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号10に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号3に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号10に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号5に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号13に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号5に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号13に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号6に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号14に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号6に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号14に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号7に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号15に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号7に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号15に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は配列番号8に記載され、免疫グロブリン重鎖は配列番号16に記載される。いくつかの実施形態において、抗体剤は、配列番号8に記載の免疫グロブリン軽鎖および配列番号16に記載の免疫グロブリン重鎖を有する抗体である。いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は、20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含み、免疫グロブリン重鎖は、24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含む。

0007

本発明は、マウス8H9抗体であって、免疫グロブリン軽鎖が、20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基を含み、免疫グロブリン重鎖が、24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基を含むマウス8H9抗体を提供する。

0008

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている任意の抗体は、免疫グロブリン軽鎖の20位におけるトレオニン残基および34位におけるチロシン残基、ならびに免疫グロブリン重鎖の24位におけるトレオニン残基、42位におけるグリシン残基、56位におけるアスパラギン酸残基、および102位におけるグリシン残基のうちの1つ以上を含む、または、これらの位置のいずれかにおけるその相同アミノ酸置換を含む。

0009

いくつかの実施形態において、免疫グロブリン軽鎖は、配列番号30または配列番号31に記載されているポリペプチドと融合されている。

0010

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、治療剤または検出剤結合体化されている。

0011

いくつかの実施形態において、抗体を含めた本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、放射性同位体薬物結合体ナノ粒子免疫毒素、または任意の他のペイロード(payload)に結合体化されている。

0012

いくつかの実施形態において、抗体を含めた本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、診断剤もしくはイメージング剤、またはその両方に結合体化されている。

0013

いくつかの実施形態において、抗体剤は、二重特異性抗体である。

0014

いくつかの実施形態において、抗体剤は、第1の特異性および第2の特異性を有し、第1の特異性は、タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に結合するものであり、第2の特異性は、T細胞上のCD3またはDOTAに結合するものである。

0015

本発明は、タンパク質2Ig−B7H3または4Ig−B7H3に特異的に結合し、配列番号17、18、19、20、21、22、23、24、25、26および27からなる群より選択される配列番号に記載のポリペプチドを含むscFvを提供する。

0016

いくつかの実施形態において、scFvのポリペプチドは、24位におけるトレオニン、42位におけるグリシン、56位におけるアスパラギン酸残基、102位におけるグリシン残基、153位におけるトレオニン残基および167位におけるチロシン残基を含む。

0017

いくつかの実施形態において、scFvは、24位におけるトレオニン、42位におけるグリシン、56位におけるアスパラギン酸残基、102位におけるグリシン残基、153位におけるトレオニン残基および167位におけるチロシン残基のうちの1つ以上を含む、または、これらの位置のいずれかにおけるその相同なアミノ酸置換を含む。

0018

いくつかの実施形態において、scFvのポリペプチドは、配列番号28または配列番号29に記載されている第2のポリペプチドと融合されている。

0019

いくつかの実施形態において、scFvは、治療剤または検出剤に結合体化されている。

0020

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているscFvのうちの任意のものは、キメラ抗原レセプターの一部である。

0021

本発明は、タンパク質2Ig−B7H3のV−ドメイン内ならびにタンパク質4Ig−B7H3のV1およびV2ドメイン内のFGループに位置する配列番号32に記載のエピトープに特異的に結合し、m8H9ではない抗体剤を提供する。

0022

本発明は、タンパク質2Ig−B7H3のV−ドメイン内ならびにタンパク質4Ig−B7H3のV1およびV2ドメイン内のFGループに2nM未満のKDで特異的に結合し、m8H9ではない抗体剤を提供する。

0023

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、T細胞の増殖および機能に対するB7H3の阻害効果を抑制する。

0024

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、NK細胞活性および機能に対するB7H3の阻害効果を抑制する。

0025

本発明は、本明細書に開示されている抗体剤、scFv、またはヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントのうちの任意のもの、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を提供する。

0026

本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示されている抗体剤、scFv、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントの任意の1つ以上を投与する工程を含む方法を提供する。

0027

本発明は、免疫系を調節する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示されている抗体剤、scFv、ヒト化抗体またはその抗原結合フラグメントの任意の1つ以上を投与する工程を含む方法を提供する。

0028

本発明は、癌を処置する方法であって、被験体に、B7H3のFGループに結合する抗B7H3抗体剤を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。

0029

いくつかの実施形態において、癌は、神経芽細胞腫であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、癌は、子宮頸癌(cervical cancer)であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、癌は、B7H3陽性腫瘍細胞を含む。

0030

本発明は、被験体におけるT細胞媒介性細胞傷害を増強する方法であって、被験体に、B7H3のFGループに結合する抗B7H3抗体剤を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。

0031

いくつかの実施形態において、抗体剤は、8H9抗体剤であるかまたはそれを含む。

0032

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群から選択される軽鎖CDR1配列を含むポリペプチドを含む。

0033

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群から選択される軽鎖CDR2配列を含むポリペプチドを含む。

0034

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群から選択される軽鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む。

0035

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群から選択される重鎖CDR1配列を含むポリペプチドを含む。

0036

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群から選択される重鎖CDR2配列を含むポリペプチドを含む。

0037

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群から選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む。

0038

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群から選択される軽鎖CDR1配列;配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群から選択される軽鎖CDR2配列;および配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群から選択される軽鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む。

0039

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群から選択される重鎖CDR1配列;配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群から選択される重鎖CDR2配列;および配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群から選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む。

0040

いくつかの実施形態において、8H9抗体剤は、配列番号33、34、39、40、45、46、51および52からなる群から選択される軽鎖CDR1配列;配列番号35、36、41、42、47、48、53および54からなる群から選択される軽鎖CDR2配列;および配列番号37、38、43、44、49、50、55および56からなる群から選択される軽鎖CDR3配列;ならびに配列番号57、58、63、64、69、70、75および76からなる群から選択される重鎖CDR1配列;配列番号59、60、65、66、71、72、77および78からなる群から選択される重鎖CDR2配列;および配列番号61、62、67、68、73、74、79および80からなる群から選択される重鎖CDR3配列を含むポリペプチドを含む。

0041

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、8H9抗体またはその抗原結合フラグメントを含むかまたはそれからなる。

0042

いくつかの実施形態において、8H9抗体は、m8H9、h8H9、またはham8H9であるかまたはそれを含む。

0043

いくつかの実施形態において、8H9抗体は、配列番号9〜16のうちの1つに記載の重鎖および配列番号1〜8のうちの1つに記載の軽鎖を含む。

0044

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものは、8H9抗体とB7H3への結合について競合する。

0045

本発明は、本明細書に開示されている抗体剤またはそのフラグメントのうちの任意のものをコードするDNAまたはRNAを提供する。

0046

本発明は、本明細書に開示されている抗体剤またはそのフラグメントのうちの任意のものを発現する細胞を提供する。

0047

本発明は、抗体剤またはそのフラグメントを発現する細胞を調製する方法であって、細胞に、本明細書に開示されている抗体剤のうちの任意のものをコードするDNAまたはRNAをトランスフェクションするかまたはウイルスにより形質導入する工程を含む方法を提供する。

0048

いくつかの実施形態において、細胞を、患者内にウイルスにより形質導入する。

0049

いくつかの実施形態において、細胞は、免疫細胞である。

0050

いくつかの実施形態において、細胞は、抗原提示細胞である。

0051

いくつかの実施形態において、細胞は、T細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、NK細胞である。

0052

本発明は、本明細書に開示されているDNAまたはRNAのうちの任意のものを含むワクチンを提供する。

0053

本発明は、患者にワクチン接種する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示されているワクチンのうちの任意のものを投与する工程を含む方法を提供する。

0054

いくつかの実施形態において、患者は、イヌまたはネコである。

0055

本発明は、本明細書に開示されている抗体剤またはそのフラグメントのうちの任意のものを含むキメラ抗原レセプターを提供する。

0056

いくつかの実施形態において、DNAまたはRNAは、キメラ抗原レセプターをコードする。

0057

本発明は、本明細書に開示されているキメラ抗原レセプターのうちの任意のものを発現する細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)を提供する。

0058

本発明は、細胞を調製する方法であって、細胞に、本明細書に開示されているDNAまたはRNAのうちの任意のものをトランスフェクションするかまたはウイルスにより形質導入する工程を含む方法を提供する。

0059

本発明は、養子細胞療法の方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に開示されている細胞のうちの任意のものを投与する工程を含む方法を提供する。

0060

本発明は、配列番号32に記載されているペプチドエピトープを標的化することによって患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示されている抗体剤またはそのフラグメントのうちの任意のものを投与する工程を含む方法を提供する。

0061

いくつかの実施形態において、患者は、ヒト、イヌ、ネコ、チンパンジーオランウータンテナガザルマカクマーモセットブタウマパンダ、およびゾウの群より選択される。

0062

本発明は、患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示されている細胞のうちの任意のものを投与する工程を含む方法を提供する。

0063

本発明は、患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示されている抗体剤またはそのフラグメントのうちの任意のものをコードするDNAまたはRNAを含むウイルスを投与する工程を含む方法を提供する。

0064

本発明は、コンパートメント放射免疫療法(compartmental radioimmunotherapy)(cRIT)によって患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に開示されている抗体剤またはそのフラグメントのうちの任意のものを投与する工程を含む方法を提供する。

0065

いくつかの実施形態において、抗体を、髄腔内に、腹腔内に、または対流増強送達(convection enhanced delivery)によって投与する。

0066

以下の図で構成される本明細書に含まれる図面は、単に例証目的であって、限定目的ではない。

図面の簡単な説明

0067

図1は、ch8H9Fab結晶構造リボン図を示している。A:個々のIgドメインおよび相補性決定領域(CDR)を示すFabの側面図。B:6つのCDRループ配向を示す、抗原結合部位を上から見た図。C:−1から+1までにわたるkT/eで負に荷電(赤色)〜正に荷電(青色)した抗原結合部位の表面静電ポテンシャル

0068

図2は、ヒト化および親和性成熟された8H9抗体またはその抗原結合フラグメントを開発するための提供される戦略を図示している。

0069

図3は、表面プラズモン共鳴によって決定された、マウス8H9(m8H9)およびマウス/ヒトキメラ8H9(ch8H9)IgG抗体の2Ig−B7H3−Fcに対する結合動態を示している。

0070

図4は、種々の濃度のch8H9ならびにヒト化8H9IgG改変体H1L1、H1L2、H2L1およびH2L2を4Ig−B7H3に結合させたELISAの結果を示している。

0071

図5は、段階希釈したHRP−ストレプトアビジン(A)またはch8H9IgG(B)による、ビオチン化B7H3−mFc抗原のELISAでの検出を示している。

0072

図6は、ヒト化(hu)8H9 H3L3 scFvの親和性成熟に関連するフローサイトメトリーデータを示している。

0073

図7は、hu8H9 H3L3 scFvを提示する酵母細胞(左)と細胞選別の最終/第7ラウンドから得られる酵母細胞(右)の比較を示している。酵母細胞を0.1μg/mlまたは1μg/mlのB7H3−mFcで染色し、次いで、APCヤギ抗マウス抗体によって検出した。

0074

図8は、記載されるように、細胞選別の第7ラウンドから得られるhu8H9一本鎖Fv(scFv)改変体についてのアミノ酸配列アラインメントを示している。強力に結合したものの配列データをクラスター解析によって群分けした。以下の5種のscFv改変体が繰り返し選択された:S7.2、S7.17、S7.22、S7.28およびS7.29。S3.3は細胞選別の第3ラウンドから得られたscFvである。8H9H3L3(配列番号87);8H9S3.3(配列番号88);8H9S7.2(配列番号89);8H9S7.3(配列番号90);8H9S7.4(配列番号91);8H9S7.5(配列番号92);8H9S7.6(配列番号93);8H9S7.7(配列番号94);8H9S7.8(配列番号95);8H9S7.9(配列番号96);8H9S7.17(配列番号97);8H9S7.18(配列番号98);8H9S7.19(配列番号99);8H9S7.20(配列番号100);8H9S7.21(配列番号101);8H9S7.22(配列番号102);8H9S7.27(配列番号103);8H9S7.28(配列番号104);8H9S7.29(配列番号105)。
図8は、記載されるように、細胞選別の第7ラウンドから得られるhu8H9一本鎖Fv(scFv)改変体についてのアミノ酸配列アラインメントを示している。強力に結合したものの配列データをクラスター解析によって群分けした。以下の5種のscFv改変体が繰り返し選択された:S7.2、S7.17、S7.22、S7.28およびS7.29。S3.3は細胞選別の第3ラウンドから得られたscFvである。8H9H3L3(配列番号87);8H9S3.3(配列番号88);8H9S7.2(配列番号89);8H9S7.3(配列番号90);8H9S7.4(配列番号91);8H9S7.5(配列番号92);8H9S7.6(配列番号93);8H9S7.7(配列番号94);8H9S7.8(配列番号95);8H9S7.9(配列番号96);8H9S7.17(配列番号97);8H9S7.18(配列番号98);8H9S7.19(配列番号99);8H9S7.20(配列番号100);8H9S7.21(配列番号101);8H9S7.22(配列番号102);8H9S7.27(配列番号103);8H9S7.28(配列番号104);8H9S7.29(配列番号105)。

0075

図9は、hu8H9 scFv改変体を4Ig−B7H3(左)および2Ig−B7H3(右)に結合させたELISA実験の結果を示している。

0076

図10は、hu8H9 scFv改変体をM14神経芽細胞腫細胞に結合させた実験の結果を示している。腫瘍細胞を1μg/mlのhu8H9 scFv H3L3(青色)、S3.3(オレンジ色)、S7.22(緑色)、またはアイソタイプコントロール(赤色)および抗his抗体で染色した。結合をフローサイトメトリーによって定量化した。

0077

図11は、表面プラズモン共鳴によって決定された、IgG抗体ch8H9ならびにhu8H9 H1L2、H3L3、3.1および5.1の4Ig−B7H3−Fcに対する結合動態を示している。

0078

図12は、表面プラズモン共鳴によって決定された、IgG抗体ch8H9ならびにhu8H9 H1L2、H3L3、3.1および5.1の2Ig−B7H3−mFcに対する結合動態を示している。

0079

図13は、ch8H9およびhu8H9IgG改変体をM14神経芽細胞腫細胞に結合させた実験の結果を示している。結合をフローサイトメトリーによって定量化した。

0080

図14は、ヒトPBMCエフェクター細胞として使用した、B7−H3(+)神経芽細胞腫LAN−1細胞に対する8H9抗体構築物インビトロ抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)を示している。細胞傷害性を51クロムの放出によって測定した。

0081

図15は、皮下神経芽細胞腫LAN−1腫瘍を異種移植した胸腺欠損ヌードマウスに注射された131I標識された8H9抗体剤の体内分布を示している。

0082

図16は、ch8H9とhuB7H3との間のシミュレートされた結合のグラフ表示を示している。IRDF(配列番号32)が矢印で示されている。

0083

図17は、表面プラズモン共鳴によって決定された、IgG抗B7H3抗体ch8H9、MIH42、6A1およびクローン185504の野生型2Ig−B7H3−mFcおよび2Ig−B7H3−mFc変異体R127AおよびD128Aに対する結合動態を示している。

0084

図18は、表面プラズモン共鳴によって決定された、IgG抗B7H3抗体hu8H9 3.1および5.1の野生型2Ig−B7H3−mFcおよび2Ig−B7H3−mFc変異体R127AおよびD128Aに対する結合動態を示している。

0085

図19は、CD3/CD8活性化ビーズの存在下でおよびB7H3陽性神経芽細胞腫IMR−32細胞の存在下または非存在下でT細胞の増殖を測定した実験の結果を示している。

0086

図20は、CD3/CD8活性化ビーズおよびB7H3陽性神経芽細胞腫IMR−32細胞、ならびに漸増濃度のch8H9の存在下でT細胞の増殖を測定した実験の結果を示している。

0087

図21は、ヒト子宮頸癌細胞(HeLa)に関するT細胞媒介性細胞傷害性を測定した実験の結果を示している。癌腫細胞を、Her2×CD3二重特異性抗体を単独で用いて、またはこの抗体とさらにm8H9IgGとを用いて前処理した。

0088

配列表の簡単な説明
配列番号1(ch8H9軽鎖)は、
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0089

配列番号2(hu8H9 L1軽鎖)は、
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTISSVQPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0090

配列番号3(hu8H9 L2軽鎖)は、
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGTEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0091

配列番号4(hu8H9 L3軽鎖)は、
EIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0092

配列番号5(hu8H9 3.1軽鎖)は、
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0093

配列番号6(hu8H9 4.1軽鎖)は、
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0094

配列番号7(hu8H9 5.1軽鎖)は、
EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0095

配列番号8(ch8H9 6.1軽鎖;ch8H9+6つの親和性成熟変異)は、
DIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。

0096

配列番号9(ch8H9重鎖)は、
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0097

配列番号10(hu8H9 H1重鎖)は、
QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0098

配列番号11(hu8H9 H2重鎖)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQAPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSRLTSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0099

配列番号12(hu8H9 H3重鎖)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0100

配列番号13(hu8H9 3.1重鎖)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0101

配列番号14(hu8H9 4.1重鎖)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0102

配列番号15(hu8H9 5.1重鎖)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0103

配列番号16(ch8H9 6.1重鎖;ch8H9+6つの親和性成熟変異)は、
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。

0104

配列番号17(hu8H9 H3L3 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVSLSCRASQSISDYLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0105

配列番号18(hu8H9クローンS3.3 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0106

配列番号19(hu8H9クローンS7.2 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASCKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSIGDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0107

配列番号20(hu8H9クローンS7.17 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWVGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTSTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQPISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGYSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0108

配列番号21(hu8H9クローンS7.22 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRPEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSIPGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0109

配列番号22(hu8H9クローンS7.28 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLGSEDTAVYFCTRQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSSGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSIGDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0110

配列番号23(hu8H9クローンS7.29 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYLELSSLGSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0111

配列番号24(hu8H9 3.1 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0112

配列番号25(hu8H9 4.1 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTNYDINWVRQRPEQGLEWIGWIFPGDGSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTATWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLHWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0113

配列番号26(hu8H9 5.1 scFv)は、
QVQLVQSGAEVVKPGASVKVSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGRVTMTTDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSVSPGERVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHQAPRLLIKYASQSISGIPARFSGSGSGSEFTLTISSLQPEDFGVYYCQNGHSFPLTFGQGTKLELKR
である。

0114

配列番号27(ch8H9 6.1 scFv)は、
QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKTSGYTFTNYDINWVRQRPGQGLEWIGWIFPGDDSTQYNEKFKGKATLTTDTSSSTAYMQLSRLTSEDSAVYFCARQTTGTWFAYWGQGTLVTVSAGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPATLSVTPGDRVTLSCRASQSISDYLYWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPLTFGAGTKLELKR
である。

0115

配列番号28(リンカーhuOKT3(抗CD3)scFv)は、
GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITR
である。

0116

配列番号29(リンカーC825(抗DOTA)scFv)は、
GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLG
である。

0117

配列番号30(リンカーhuOKT3(抗CD3)scFv)は、
GGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGKGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDRFTISRDNSKNTAFLQMDSLRPEDTGVYFCARYYDDHYCLDYWGQGTPVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQTPGKAPKRWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDYTFTISSLQPEDIATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLQITR
である。

0118

配列番号31(リンカーC825(抗DOTA)scFv)は、
GGGGSGGGGSGGGGSHVKLQESGPGLVQPSQSLSLTCTVSGFSLTDYGVHWVRQSPGKGLEWLGVIWSGGGTAYNTALISRLNIYRDNSKNQVFLEMNSLQAEDTAMYYCARRGSYPYNYFDAWGCGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVIQESALTTPPGETVTLTCGSSTGAVTASNYANWVQEKPDHCFTGLIGGHNNRPPGVPARFSGSLIGDKAALTIAGTQTEDEAIYFCALWYSDHWVIGGGTRLTVLG
である。

0119

配列番号32は、IRDFである。

0120

配列番号81は、TCAGTTTTGGCCCAGGCGGCCである。

0121

配列番号82は、ACCACTAGTTGGGCCGGCCTGである。

0122

配列番号83は、
CTTCGCTGTTTTTCAATATTTTCTGTTATTGCTTCAGTTTTGGCCCAGGCGGCC
である。

0123

配列番号84は、
GAGCCGCCACCCTCAGAACCGCCACCCTCAGAGCCACCACTAGTTGGGCCGGCCTG
である。

0124

配列番号85は、FVSIRDFGである。

0125

配列番号86は、IQDFである。

0126

定義
本出願では、別段文脈から明らかでない限り、(i)用語「a」は、「少なくとも1つ」を意味すると理解され得る;(ii)用語「または」は、「および/または」を意味すると理解され得る;(iii)用語「含む(comprising)」および「含む(including)」は、それら自体で示されているかまたは1つ以上のさらなる構成要素または工程と一緒に示されているかにかかわらず、列挙された構成要素または工程を包含すると理解され得る;および(iv)「約」および「およそ」という用語は、当業者が認識するように、標準の変動が許容されると理解され得る;および(v)範囲が示されている場合には、終点が含まれる。

0127

投与:本明細書中で使用されるとき、「投与」という用語は、被験体または系への組成物の投与のことを指す。動物被験体(例えば、ヒト)への投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支(気管支滴注によるものを含む)、頬側経腸、皮膚間(interdermal)、動脈内、皮内、胃内内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内粘膜、経口、直腸、皮下、下、局所的、気管(気管内滴注によるものを含む)、経皮的、および硝子体へのものであり得る。いくつかの実施形態において、投与は、断続的な投薬を含み得る。いくつかの実施形態において、投与は、少なくとも選択された期間にわたる連続した投薬(例えば、灌流)を含み得る。

0128

親和性:当該分野で公知であるように、「親和性」は、特定のリガンドがそのパートナーに結合する堅固さ尺度である。親和性は、種々の方法で測定され得る。いくつかの実施形態において、親和性は、定量的アッセイによって測定される。いくつかのそのような実施形態において、生理的条件模倣するために、結合パートナーの濃度は、リガンドの濃度を超過するように固定され得る。代替的または付加的に、いくつかの実施形態において、結合パートナーの濃度および/またはリガンドの濃度は、変動し得る。いくつかのそのような実施形態において、親和性は、匹敵する条件(例えば、濃度)下で参照と比較され得る。

0129

作用物質:用語「作用物質」は、本明細書中で使用されるとき、例えば、ポリペプチド、核酸、糖類、脂質、小分子、金属、またはこれらの組み合わせを含めた任意の化学的クラスの化合物または実体を指し得る。文脈から明らかになるように、いくつかの実施形態において、作用物質は、細胞もしくは生物、またはその画分、抽出物、もしくは構成要素であり得るかまたはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、作用物質は、天然に見出される、かつ/または、天然に得られるという点で、天然産物であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、作用物質は、人間の手によって設計された、操作された、かつ/もしくは生成された、かつ/または天然には見出されないという点で人間により作られた1つ以上の実体であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、作用物質は、単離されたまたは純粋な形態で利用され得る;いくつかの実施形態において、作用物質は、粗製形態で利用され得る。いくつかの実施形態において、潜在的な作用物質は、例えば、スクリーニングして活性な作用物質を同定または特徴付けることができるコレクションまたはライブラリーとして提供される。本発明に従って利用され得る作用物質のいくつかの特定の実施形態としては、小分子、抗体、抗体フラグメントアプタマー、核酸(例えば、siRNA、shRNA、DNA/RNAハイブリッドアンチセンスオリゴヌクレオチドリボザイム)、ペプチドペプチド模倣薬などが挙げられる。いくつかの実施形態において、作用物質は、ポリマーであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、作用物質は、ポリマーではなく、かつ/またはいかなるポリマーも実質的に含まない。いくつかの実施形態において、作用物質は、少なくとも1つのポリマー部分を含む。いくつかの実施形態において、作用物質は、いかなるポリマー部分も欠くかまたは実質的に含まない。

0130

アミノ酸:本明細書中で使用されるとき、用語「アミノ酸」とは、その最も広い意味において、ポリペプチド鎖に組み込まれ得る任意の化合物および/または物質のことを指す。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、一般構造H2N−C(H)(R)−COOHを有する。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、合成アミノ酸であり;いくつかの実施形態において、アミノ酸は、d−アミノ酸であり;いくつかの実施形態において、アミノ酸は、l−アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、天然に存在するペプチドに通常見られる20種の標準的なl−アミノ酸のうちのいずれかのことを指す。「標準的でないアミノ酸」とは、それが合成的に調製されるかまたは天然の供給源から得られるかに関係なく、標準的なアミノ酸以外の任意のアミノ酸のことを指す。本明細書中で使用されるとき、「合成アミノ酸」は、塩、アミノ酸誘導体(例えば、アミド)および/または置換を含むがこれらに限定されない、化学的に改変されたアミノ酸を包含する。ペプチドにおけるカルボキシ末端および/またはアミノ末端のアミノ酸を含むアミノ酸は、メチル化アミド化アセチル化保護基、および/またはそのペプチドの活性に悪影響を及ぼさずにその循環半減期を変化させ得る他の化学基による置換によって改変され得る。アミノ酸は、ジスルフィド結合関与し得る。アミノ酸は、1つまたは翻訳後の修飾(例えば、1つ以上の化学実体(例えば、メチル基酢酸基、アセチル基リン酸基ホルミル部分、イソプレノイド基、硫酸基ポリエチレングリコール部分脂質部分炭水化物部分ビオチン部分など)との会合)を含み得る。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と交換可能に使用され、遊離アミノ酸および/またはペプチドのアミノ酸残基のことを指し得る。この用語が遊離アミノ酸のことを指すのかまたはペプチドの残基のことを指すのかは、この用語が使用されている文脈から明らかになるだろう。

0131

アナログ:本明細書中で使用されるとき、用語「アナログ」は、参照物質と1つ以上の特定の構造的特徴エレメント、構成要素、または部分を共有する物質のことを指す。代表的には、「アナログ」は、参照物質と有意な構造的類似性を示す、例えば、コアまたはコンセンサス構造を共有するが、ある特定の別々の様式での相違も有する。いくつかの実施形態において、アナログは、参照物質の化学的操作によって参照物質から生成され得る物質である。いくつかの実施形態において、アナログは、参照物質を生成する合成プロセスと実質的に類似した(例えば、複数の工程を共有する)合成プロセスを実施することによって生成され得る物質である。いくつかの実施形態において、アナログは、参照物質を生成するために使用される合成プロセスとは異なる合成プロセスを実施することによって生成されるかまたは生成され得る。

0132

動物:本明細書中で使用されるとき、用語「動物」とは、動物界の任意のメンバーのことを指す。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の発生段階のヒトのことを指す。いくつかの実施形態において、「動物」とは、任意の発生段階の非ヒト動物のことを指す。いくつかの実施形態において、非ヒト動物は、哺乳動物(例えば、げっ歯類、マウス、ラットウサギサル、イヌ、ネコ、ヒツジウシ霊長類および/またはブタ)である。いくつかの実施形態において、動物には、哺乳動物、鳥類爬虫類両生類魚類および/または蠕虫が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、動物は、トランスジェニック動物、遺伝的に操作された動物および/またはクローンであり得る。

0133

アンタゴニスト:本明細書中で使用されるとき、用語「アンタゴニスト」は、i)別の作用物質の効果を阻害する、減少させるまたは低下させる;かつ/またはii)1つ以上の生物学的事象を阻害する、減少させる、低下させる、または遅延させる作用物質のことを指す。アンタゴニストは、例えば、関連する阻害活性を示す小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属、および/または任意の他の実体を含めた任意の化学的クラスの作用物質であり得るかまたはそれを含み得る。アンタゴニストは、直接的(その場合、その標的に対して直接影響を発揮する)または間接的(その場合、その標的に結合すること以外によって;例えば、標的の制御因子相互作用し、したがって、例えば、標的のレベルまたは活性を変更させることによって影響を発揮する)であり得る。

0134

抗体:本明細書中で使用されるとき、用語「抗体」は、特定の標的抗原に対する特異的結合を付与するのに十分な正準免疫グロブリン配列エレメントを含むポリペプチドのことを指す。当該分野で公知であるように、天然に生成されるインタクトな抗体は、互いと会合して一般に「Y形」構造と称される構造になった2本の同一の重鎖ポリペプチド(各々約50kD)および2本の同一の軽鎖ポリペプチド(各々約25kD)で構成されるおよそ150kDの四量体作用物質である。各重鎖は、少なくとも4つのドメイン(各々約110アミノ酸長)−アミノ末端可変(VH)ドメイン(Y構造の先端に位置する)、その後ろの3つの定常ドメイン:CH1、CH2、およびカルボキシ末端CH3(Yのステムの基部に位置する)で構成される。「スイッチ」として公知の短い領域により、重鎖可変領域定常領域が接続される。「ヒンジ」により、CH2ドメインおよびCH3ドメインが抗体の残部に接続される。インタクトな抗体において、このヒンジ領域における2つのジスルフィド結合により2本の重鎖ポリペプチドが互いと接続される。各軽鎖は、2つのドメイン−アミノ末端可変(VL)ドメイン、その後ろのカルボキシ末端定常(CL)ドメインで構成され、これらは、別の「スイッチ」によって互いから分離されている。インタクトな抗体四量体は、2本の重鎖−軽鎖二量体で構成され、重鎖と軽鎖は、単一のジスルフィド結合によって互いと連結している;2つの他のジスルフィド結合により、重鎖ヒンジ領域が互いと接続され、したがって、二量体が互いと接続され、四量体が形成される。天然に生成される抗体はまた、代表的にはCH2ドメインにおいてグリコシル化されている。天然の抗体の各ドメインは、互いに対して圧縮された逆平行ベータバレル状に充填された2つのベータシート(例えば、3本鎖、4本鎖、または5本鎖シート)から形成される「免疫グロブリン折り畳み」を特徴とする構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」(CDR1、CDR2、およびCDR3)として公知の3つの超可変ループならびに4つの幾分不変性の「フレームワーク」領域(FR1、FR2、FR3、およびFR4)を含む。天然の抗体が折り畳まれた場合、FR領域により、構造的なフレームワークをドメインにもたらすベータシートが形成され、重鎖および軽鎖の両方のCDRループ領域が3次元空間で一つにまとまり、したがって、Y構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部位が創出される。抗体ポリペプチド鎖間でのアミノ酸配列比較により、2本の軽鎖(κおよびλ)クラス、いくつかの重鎖(例えば、μ、γ、α、ε、δ)クラス、およびある特定の重鎖サブクラス(α1、α2、γ1、γ2、γ3、およびγ4)が定義されている。抗体クラス(IgA[IgA1、IgA2を含む]、IgDIgE、IgG[IgG1、IgG2、IgG3、IgG4を含む]、IgM)は、利用される重鎖配列のクラスに基づいて定義される。天然に存在する抗体のFc領域は、補体系のエレメントに結合し、また、例えば細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含めたエフェクター細胞上のレセプターにも結合する。当該分野で公知であるように、Fcレセプターに対するFc領域の親和性および/または他の結合特質は、グリコシル化または他の修飾によって調節され得る。いくつかの実施形態において、本発明に従って生成および/または利用される抗体は、修飾または操作されたそのようなグリコシル化を有するFcドメインを含めたグリコシル化Fcドメインを含む。本発明の目的上、ある特定の実施形態において、天然の抗体に見出されるように十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む任意のポリペプチドまたはポリペプチドの複合体は、そのようなポリペプチドが天然に産生されたもの(例えば、抗原に反応している生物から生成されたもの)であるか、または組換え操作、化学合成、もしくは他の人工的な系もしくは方法によって生成されたものであるかにかかわらず、「抗体」と称され得、かつ/またはそれとして使用され得る。いくつかの実施形態において、抗体はポリクローナルであり、いくつかの実施形態において、抗体はモノクローナルである。いくつかの実施形態において、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体に特徴的な定常領域配列を有する。いくつかの実施形態において、抗体配列エレメントは、当該分野で公知であるように、ヒト化されたもの、霊長類化された(primatized)もの、キメラなどである。さらに、用語「抗体」は、本明細書中で使用されるとき、適切な実施形態では(別段述べられていないかまたは別段文脈から明らかでない限り)、抗体の構造的および機能的特徴を代替的な提示で捉えるための当該分野で公知のまたは開発された任意の構築物または形式のことを指すと理解されるだろう。例えば、いくつかの実施形態において、この用語は、二重特異性または他の多特異性(例えば、ザイボディ(zybody)など)抗体、小モジュール免疫薬剤(Small Modular ImmunoPharmaceuticals)(「SMIPs(商標)」)、単鎖抗体(scAb)、ラクダ科(cameloid)抗体、および/または抗体フラグメントを指し得る。いくつかの実施形態において、抗体は、天然に産生された場合には有すると思われる共有結合性の修飾(例えば、グリカンの付着)を欠き得る。いくつかの実施形態において、抗体は、共有結合性の修飾(例えば、グリカン、ペイロード[例えば、検出可能部分、治療的部分触媒部分など]の付着)、または他のペンダント基(例えば、ポリエチレングリコールなど)を含有し得る。

0135

抗体剤:本明細書中で使用されるとき、用語「抗体剤」とは、特定の抗原に特異的に結合する作用物質のことを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特異的結合をもたらすのに十分な免疫グロブリン構造エレメントを有する任意のポリペプチドを包含する。好適な抗体剤としては、ヒト抗体、霊長類化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、結合体化抗体(すなわち、他のタンパク質、放射標識細胞毒に結合体化または融合された抗体)、小モジュール免疫薬剤(「SMIPsTM」)、一本鎖抗体、ラクダ科抗体および抗体フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、用語「抗体剤」は、インタクトなモノクローナル抗体ポリクローナル抗体単一ドメイン抗体(例えば、サメ単一ドメイン抗体(例えば、IgNARまたはそのフラグメント))、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および抗体フラグメント(それが所望の生物学的活性を示す限り)も含む。いくつかの実施形態において、この用語は、ステープルドペプチド(stapled peptide)を包含する。いくつかの実施形態において、この用語は、1つ以上の抗体様で結合するペプチド模倣物を包含する。いくつかの実施形態において、この用語は、1つ以上の抗体様で結合する足場タンパク質(scaffold protein)を包含する。いくつかの(come)実施形態において、この用語は、モノボディ(monobody)またはアドネクチン(adnectins)を包含する。多くの実施形態において、抗体剤は、そのアミノ酸配列が当業者が相補性決定領域(CDR)として認識する1つ以上の構造エレメントを含むポリペプチドであるかまたはそれを含み;いくつかの実施形態において、抗体剤は、そのアミノ酸配列が参照抗体に見られるCDRと実質的に同一である少なくとも1つのCDR(例えば、少なくとも1つの重鎖CDRおよび/または少なくとも1つの軽鎖CDR)を含むポリペプチドであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、含まれるCDRは、配列が同一であるかまたは参照CDRと比べて1〜5個のアミノ酸置換を含むという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含まれるCDRは、それが、参照CDRと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を示すという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含められるCDRは、それが、参照CDRと少なくとも96%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を示すという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含められるCDRは、その含められるCDR内の少なくとも1つのアミノ酸が、参照CDRと比べて欠失しているか、付加されているかまたは置換されているが、その含められるCDRが、その他では参照CDRのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有するという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含められるCDRは、含められるCDR内の1〜5個のアミノ酸が、参照CDRと比べて欠失しているか、付加されているかまたは置換されているが、その含められるCDRが、その他では参照CDRと同一であるアミノ酸配列を有するという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含められるCDRは、その含められるCDR内の少なくとも1つのアミノ酸が、参照CDRと比べて置換されているが、その含められるCDRが、その他では参照CDRのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有するという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、含められるCDRは、その含められるCDR内の1〜5個のアミノ酸が、参照CDRと比べて欠失しているか、付加されているかまたは置換されているが、その含められるCDRが、その他では参照CDRのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を有するという点において、参照CDRと実質的に同一である。いくつかの実施形態において、抗体剤は、そのアミノ酸配列が当業者によって免疫グロブリンの可変ドメインとして認識される構造エレメントを含むポリペプチドであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、抗体剤は、免疫グロブリン結合ドメインと相同であるかまたは大部分は相同である結合ドメインを有するポリペプチドタンパク質である。抗体剤という用語は、キメラ抗原レセプターを含む。

0136

抗体フラグメント:本明細書中で使用されるとき、「抗体フラグメント」は、インタクトな抗体の一部(例えば、抗体の抗原結合領域または可変領域)を含む。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFvフラグメント;トリアボディ(triabody);テトラボディ(tetrabody);線状抗体;一本鎖抗体分子;および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。例えば、抗体フラグメントには、単離されたフラグメント、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」フラグメント、軽鎖可変領域および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続された組換え一本鎖ポリペプチド分子(「ScFvタンパク質」)および超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。多くの実施形態において、抗体フラグメントは、そのフラグメントの親抗体と同じ抗原に結合する、その親抗体の十分な配列を含み;いくつかの実施形態において、フラグメントは、親抗体に匹敵する親和性で抗原に結合し、かつ/または抗原への結合について親抗体と競合する。抗体の抗原結合フラグメントの例としては、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFvフラグメント、Fvフラグメント、dsFvダイアボディ、dAbフラグメント、Fd’フラグメント、Fdフラグメントおよび単離された相補性決定領域(CDR)領域が挙げられるが、これらに限定されない。抗体の抗原結合フラグメントは、任意の手段によって生成され得る。例えば、抗体の抗原結合フラグメントは、インタクトな抗体の断片化によって酵素的もしくは化学的に生成され得、かつ/または部分的な抗体配列をコードする遺伝子から組換え的に生成され得る。代替的または付加的に、抗体の抗原結合フラグメントは、完全にまたは部分的に合成的に生成され得る。抗体の抗原結合フラグメントは、必要に応じて、一本鎖抗体フラグメントを含み得る。代替的または付加的に、抗体の抗原結合フラグメントは、例えばジスルフィド結合によって、共に連結された複数の鎖を含み得る。抗体の抗原結合フラグメントは、必要に応じて、多分子複合体を構成し得る。機能的な抗体フラグメントは、代表的には、少なくとも約50個のアミノ酸を含み、より代表的には、少なくとも約200個のアミノ酸を含む。

0137

抗体ポリペプチド:本明細書中で使用されるとき、用語「抗体ポリペプチド」もしくは「抗体」、または「その抗原結合フラグメント」は、互換的に使用され得、エピトープに結合し得るポリペプチドのことを指す。いくつかの実施形態において、抗体ポリペプチドは、完全長抗体であり、いくつかの実施形態において、完全長未満であるが、少なくとも1つの結合部位(抗体「可変領域」の構造を有する少なくとも1つ、および好ましくは少なくとも2つの配列を含む)を含む。いくつかの実施形態において、用語「抗体ポリペプチド」は、免疫グロブリン結合ドメインと相同であるかまたは大部分が相同である結合ドメインを有する任意のタンパク質を包含する。特定の実施形態において、「抗体ポリペプチド」は、免疫グロブリン結合ドメインに対して少なくとも99%の同一性を示す結合ドメインを有するポリペプチドを包含する。いくつかの実施形態において、「抗体ポリペプチド」は、免疫グロブリン結合ドメイン、例えば参照免疫グロブリン結合ドメインに対して少なくとも70%、80%、85%、90%、または95%の同一性を示す結合ドメインを有する任意のタンパク質である。含まれる「抗体ポリペプチド」は、天然の供給源に見出される抗体のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有し得る。本発明に係る抗体ポリペプチドは、例えば、天然の供給源または抗体ライブラリーからの単離、宿主系におけるまたはそれを用いた組換えによる産生、化学合成など、またはこれらの組み合わせを含めた任意の入手可能な手段によって調製され得る。抗体ポリペプチドは、モノクローナルまたはポリクローナルであり得る。抗体ポリペプチドは、ヒトクラス:IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgEのいずれかを含めた任意の免疫グロブリンクラスのメンバーであり得る。ある特定の実施形態において、抗体は、IgG免疫グロブリンクラスのメンバーであり得る。本明細書中で使用されるとき、用語「抗体ポリペプチド」または「抗体の特徴的部分」は、互換的に使用され、目的のエピトープに結合する能力を有する抗体の任意の誘導体のことを指す。ある特定の実施形態において、「抗体ポリペプチド」は、完全長抗体の特異的結合能力の少なくとも有意な部分を保持する抗体フラグメントである。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、dsFvダイアボディ、およびFdフラグメントが挙げられるが、これらに限定されない。代替的または付加的に、抗体フラグメントは、例えばジスルフィド結合によって、共に連結された複数の鎖を含み得る。いくつかの実施形態において、抗体ポリペプチドは、ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態において、抗体ポリペプチドは、ヒト化されたものであり得る。含まれるヒト化抗体ポリペプチドは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖または抗体ポリペプチド(例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2または抗体の他の抗原結合部分配列(subsequence))であり得る。一般に、ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。

0138

抗原:「抗原」は、i)免疫応答を誘発し;かつ/または(ii)例えば生物に曝露または投与されるとT細胞レセプター(例えば、MHC分子によって提示されたとき)または抗体(例えば、B細胞によって産生される)が特異的に結合する分子または実体である。いくつかの実施形態において、抗原により、生物内で体液性応答(例えば、抗原特異的抗体の産生を含む)が誘発される;代替的または付加的に、いくつかの実施形態において、抗原により、生物内で細胞応答(例えば、そのレセプターが抗原と特異的に相互作用するT細胞が関与する)が誘発される。特定の抗原は、標的生物(例えば、マウス、ウサギ、霊長類、ヒト)の1つまたはいくつかのメンバーにおいて免疫応答を誘発し得るが、標的生物種のすべてのメンバーにおいてではないことが当業者には理解されよう。いくつかの実施形態において、抗原により、標的生物種のメンバーの少なくとも約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%において免疫応答が誘発される。いくつかの実施形態において、抗原は、抗体および/またはT細胞レセプターに結合し、生物内で特定の生理応答誘導する場合もあり、誘導しない場合もある。いくつかの実施形態において、例えば、抗原は、そのような相互作用がインビボで起こるか否かにかかわらず、抗体および/またはT細胞レセプターにインビトロで結合し得る。一般に、抗原は、例えば、小分子、核酸、ポリペプチド、炭水化物、脂質、ポリマー[いくつかの実施形態において、生物学的ポリマー以外(例えば、核酸またはアミノ酸ポリマー以外)]などの任意の化学的実体であり得るかまたはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、抗原は、ポリペプチドであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、抗原は、グリカンであるかまたはそれを含む。当業者は、一般に、抗原は、単離されたまたは純粋な形態で提供または利用され得る、あるいは、粗製形態で(例えば、他の材料と一緒に、例えば、細胞抽出物などの抽出物または抗原を含む供給源の他の比較的粗製の調製物として)提供され得ることを理解するだろう。いくつかの実施形態において、抗原は、組換え抗原であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、抗原は、ポリペプチドまたはその一部であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、抗原は、感染因子に関連する(例えば、それによって発現される)。いくつかの実施形態において、抗原は、癌(例えば、腫瘍細胞および/または転移)に関連する。

0139

抗原結合フラグメント:用語「抗原結合フラグメント」は、本明細書中で使用されるとき、抗原に結合する能力を保持する抗体の1つ以上のフラグメントのことを指す。抗体の抗原結合機能はインタクトな抗体のフラグメントによってなされ得ることが示されている。抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含される結合フラグメントの例としては、(i)VLドメイン、VHドメイン、CLドメインおよびCH1ドメインからなる一価のフラグメントであるFabフラグメント;(ii)ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結した2つのFabフラグメントを含む二価(bivalent)のフラグメントであるF(ab’)2フラグメント;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインからなるFdフラグメント;(iv)抗体の単一のアームのVLドメインおよびVHドメインからなるFvフラグメント、(v)VHドメインからなるdAbフラグメント(Wardら、(1989年)Nature 341巻:544〜546頁);(vi)単離された相補性決定領域(CDR)、例えば、さらなる配列(リンカー、フレームワーク領域など)を含むかまたは含まないVH CDR3、ならびに(vii)さらなる配列(リンカー、フレームワーク領域など)を含むかまたは含まない2つ〜6つの単離されたCDRの組み合わせが挙げられる。さらに、Fvフラグメントの2つのドメイン、VLおよびVHは、別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え方法を使用して、これらを、VL領域とVH領域が対合して一価の分子(一本鎖Fv(scFv)として公知;例えば、Birdら(1988年)Science 242巻:423〜426頁;およびHustonら(1988年)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85巻:5879〜5883頁を参照のこと)を形成した単一のポリペプチド鎖として作出することができる合成リンカーによって接合され得る。そのような単鎖抗体も、抗体の「抗原結合フラグメント」という用語に包含されることが意図されている。さらに、抗原結合フラグメントは、(i)免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドと融合する結合ドメインポリペプチド(例えば、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、またはリンカーペプチドによって軽鎖可変領域に融合した重鎖可変領域など)、(ii)ヒンジ領域と融合した免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、および(iii)CH2定常領域と融合した免疫グロブリン重鎖CH3定常領域を含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質を含む。ヒンジ領域は、二量体化を予防するために、1つ以上のシステイン残基セリン残基によって置換することによって修飾され得る。そのような結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質は、US2003/0118592およびUS2003/0133939にさらに開示されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技法を使用して得られ、当該フラグメントは、インタクトな抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。さらに、抗原結合フラグメントは、二価(divalent)(または二価(bivalent))単鎖可変フラグメント(di−scFv、bi−scFv)、あるいは、標準の分子生物学的手段によって操作され得る、いわゆるダイアボディを含む。

0140

抗原提示細胞:「抗原提示細胞」または「APC」は、本明細書中で使用されるとき、抗原をプロセシングし、T細胞に提示する細胞に関して当該分野で理解されている意味を有する。例示的な抗原細胞としては、樹状細胞マクロファージおよびある特定の活性化上皮細胞が挙げられる。

0141

抗原同一性:本明細書中で使用されるとき、用語「抗原同一性」(AI)とは、目的のポリペプチドまたはその一部[例えば、HAポリペプチド、またはそのエピトープ(例えば、免疫優性エピトープ)]における、関連する参照ポリペプチド(例えば、例えば、パンデミックHAであり得る親HAポリペプチド)またはその一部と共有されるアミノ酸の百分率による割合のことを指す。任意の2つのポリペプチドまたは配列を比較することによって得られるAI値は、0から100の間の数字であり得、100の値は、2つのポリペプチドまたはその一部の配列が同一であることを示す。

0142

およそ:本明細書中で使用されるとき、用語「およそ」および「約」は、各々、関連する文脈の必要に応じて当業者に適切に理解されるだろう正常な統計学的変動を包含することが意図されている。ある特定の実施形態において、用語「およそ」または「約」は、それぞれ、別段述べられていないかまたは別段文脈から明らかでない限り(例えば、そのような数が可能性のある値の100%を超え得る場合)、述べられている値のいずれかの方向(超または未満)の25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%以内に入る値の範囲のことを指す。

0143

関連する:この用語が本明細書中で使用されるとき、2つの事象または実体は、一方の存在、レベルおよび/または形態が他方の存在、レベルおよび/または形態と相関する場合、互いと「関連する」。例えば、特定の実体(例えば、ポリペプチド)は、その存在、レベルおよび/または形態が、疾患、障害、または状態の発生数および/または感受性(例えば、関連する集団にわたって)と相関する場合、その特定の疾患、障害、または状態と関連するとみなされる。いくつかの実施形態において、2つ以上の実体は、それらが直接または間接的に相互作用し、その結果それらが互いと物理的に近傍になり、それが維持される場合、互いと物理的に「関連する」。いくつかの実施形態において、互いと物理的に関連する2つ以上の実体は、互いと共有結合的に連結している;いくつかの実施形態において、互いと物理的に関連する2つ以上の実体は、互いと共有結合的に連結していないが、例えば、水素結合ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用磁性、およびそれらの組み合わせによって、非共有結合的に関連する。

0144

生物学的に活性な:本明細書中で使用されるとき、句「生物学的に活性な」は、生体系において(例えば、細胞(例えば、単離された、培養物中の、組織内の、生物内の)において、細胞培養物において、組織において、生物内において)活性を有する物質のことを指す。例えば、生物に投与されたときに、その生物に対して生物学的効果を有する物質が、生物学的に活性であるとみなされる。当業者は、活性が存在するには生物学的に活性な物質の一部分またはフラグメントのみが必要である(例えば、必要かつ十分である)ことが多いこと;そのような状況では、一部分またはフラグメントは、「生物学的に活性な」一部分またはフラグメントとみなされることを理解するだろう。

0145

結合:用語「結合」は、本明細書中で使用されるとき、代表的には、2つ以上の実体の間またはその中の非共有結合性の会合のことを指すことが理解されるだろう。「直接」結合は、実体または部分の間の物理的接触を伴う;間接的な結合は、1つ以上の中間実体との物理的接触による物理的相互作用を伴う。2つ以上の実体の間の結合は、代表的には、相互作用する実体または部分を隔離して試験する場合またはより複雑な系の状況で(例えば、同時にキャリア実体と共有結合的にまたは別途関連する、および/または生体系または細胞において)試験する場合を含めた種々の状況のいずれかで評価され得る。

0146

結合剤:一般に、用語「結合剤」は、本明細書中では、本明細書中に記載される目的の標的に結合する任意の実体を指すために使用される。多くの実施形態において、目的の結合剤は、特定の相互作用の状況においてその標的を他の潜在的な結合パートナーから識別するという点で、その標的に特異的に結合するものである。一般に、結合剤は、任意の化学的クラスの実体(例えば、ポリマー、非ポリマー、小分子、ポリペプチド、炭水化物、脂質、核酸など)であり得るかまたはそれを含み得る。いくつかの実施形態において、結合剤は、単一の化学的実体である。いくつかの実施形態において、結合剤は、関連する条件下で非共有結合性の相互作用によって互いと関連する2つ以上の別々の化学実体の複合体である。例えば、当業者は、いくつかの実施形態において、結合剤は、「一般的な」結合部分(例えば、ビオチン/アビジン/ストレプトアビジンおよび/またはクラスに特異的な抗体のうちの1つ)および一般的な結合部分のパートナーに連結した「特異的な」結合部分(例えば、特定の分子標的を有する抗体またはアプタマー)を含み得ることを理解するだろう。いくつかの実施形態において、そのような手法により、異なる特異的結合部分を同じ一般的な結合部分パートナーと連結することによる複数の結合剤のモジュラー組み立てが可能になり得る。いくつかの実施形態において、結合剤は、ポリペプチド(例えば、抗体または抗体フラグメントを含む)であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、小分子であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、核酸であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、アプタマーである。いくつかの実施形態において、結合剤は、ポリマーである;いくつかの実施形態において、結合剤はポリマーではない。いくつかの実施形態において、結合剤は、ポリマー部分を欠くという点で、非ポリマー性である。いくつかの実施形態において、結合剤は、炭水化物であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、レクチンであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、ペプチド模倣薬であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、足場タンパク質であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、ミモトープ(mimeotope)であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、結合剤は、ステープルドペプチドであるかまたはそれを含む。ある特定の実施形態において、結合剤は、DNAまたはRNAなどの核酸であるかまたはそれを含む。

0147

特徴的な部分:本明細書中で使用されるとき、用語「特徴的な部分」は、その存在(または非存在)が、ある物質の特定の特徴、特質または活性の存在(または非存在)と相関する、その物質の部分のことを指すために、その最も広い意味において使用される。いくつかの実施形態において、ある物質の特徴的な部分は、特定の特徴、特質または活性を共有する物質および関連物質に見られるが、その特定の特徴、特質または活性を共有しないものには見られない部分である。ある特定の実施形態において、特徴的な部分は、インタクトな物質と少なくとも1つの機能的特色を共有する。例えば、いくつかの実施形態において、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的な部分」は、一続き(continuous stretch)のアミノ酸、または一体となってタンパク質またはポリペプチドに特徴となる一続きのアミノ酸のコレクションを含むものである。いくつかの実施形態において、そのような各一続きは、通常、少なくとも2、5、10、15、20、50個またはそれ以上のアミノ酸を含む。一般に、ある物質(例えば、タンパク質、抗体など)の特徴的な部分は、上に明記された配列同一性および/または構造的同一性に加えて、関連するインタクトな物質と少なくとも1つの機能的特色を共有するものである。いくつかの実施形態において、特徴的な部分は、生物学的に活性であり得る。

0148

特徴的な配列:「特徴的な配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーのすべてのメンバーにおいて見出され、したがって、当業者がそのファミリーのメンバーを定義するために使用され得る配列である。

0149

特徴的な配列エレメント:本明細書中で使用されるとき、「特徴的な配列エレメント」という句は、ポリマー(例えば、ポリペプチドまたは核酸)において見出される、そのポリマーの特徴的部分を代表する配列エレメントのことを指す。いくつかの実施形態において、特徴的な配列エレメントの存在は、ポリマーの特定の活性または特性の存在またはレベルと相関する。いくつかの実施形態において、特徴的な配列エレメントの存在(または非存在)により、特定のポリマーが、そのようなポリマーの特定のファミリーまたは群のメンバーである(またはメンバーでない)と定義される。特徴的な配列エレメントは、代表的には、少なくとも2つの単量体(例えば、アミノ酸またはヌクレオチド)を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列エレメントは、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、またはそれを超える単量体(例えば、連続的に連結した単量体)を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列エレメントは、長さが、その配列エレメントを共有するポリマーにわたって変動してもしなくてもよい1つ以上のスペーサー領域によって間隔があいた少なくとも第1のおよび第2の一続きの単量体を含む。

0150

キメラ抗原レセプター/養子細胞療法:単鎖可変フラグメント(scFv)を含めた本発明の抗体剤は、調製および使用が当該分野で一般に知られているキメラ抗原レセプターの調製のために使用され得る。キメラ抗原レセプター(CAR)は、代表的には、T細胞シグナル伝達ドメインと連結されたscFv、または他の抗体剤の抗原結合ドメインを含む、人工的に構築したハイブリッドタンパク質またはポリペプチドである。CARの特色としては、モノクローナル抗体の抗原結合特性を利用して、非MHC制限的な様式で選択された標的にT細胞の特異性および反応性を向け直す(redirect)能力が挙げられる。非MHC制限抗原認識により、CARを発現するT細胞に、抗原プロセシングとは独立して抗原を認識し、したがって、腫瘍エスケープ(tumor escape)の主要な機序迂回する能力が与えられる。キメラ抗原レセプターは、例えば養子細胞療法を含めた治療的処置に使用され得る。養子細胞療法は、代表的には、T細胞であることが多い免疫細胞の単離およびエクスビボにおける増大および/または操作、およびその後の、例えば癌を処置するためのこれらの細胞の患者への投与を含む治療的手法である。投与された細胞は、自己由来または同種異系であり得る。細胞は、例えば、どちらも当該分野で公知の技術であるRNAおよびDNAトランスフェクションを使用することによるものを含めた公知の方法のいずれか1つでキメラ抗原レセプターを発現するように操作され得る。

0151

併用療法:用語「併用療法」は、本明細書中で使用されるとき、2つ以上の異なる医薬品または治療剤が重複または逐次レジメンで投与されて、その被験体が両方の薬剤に同時または逐次的に曝露される状況のことを指す。「〜と併用して」は、作用物質が、同時に投与されなければならないことおよび/または一緒に送達されるように製剤化されなければならないことを意味すると意図されていないが、これらの送達方法は、本発明の範囲内である。本発明の組成物は、1つ以上の他の所望の治療剤または医学的手技と同時に、それらの前に、またはそれらの後に、投与され得る。併用して利用される治療的に活性な作用物質が、単一の組成物として一緒に投与され得るか、または異なる組成物として別々に投与され得ることが認識されるであろう。通常、各作用物質は、その作用物質に対して決定された用量および/または時間スケジュールで投与され得る。

0152

匹敵する:用語「匹敵する」は、本明細書中で使用されるとき、互いと同一でなくてよいが、観察された差異または類似性に基づいて結論が合理的に引き出され得るように比較が可能であるのに十分によく似た2つ以上の作用物質、実体、状況、セットの条件などのことを指す。いくつかの実施形態において、匹敵するセットの条件、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴および様々な特徴のうちの1つまたは少数によって特徴付けられる。当業者は、文脈において、任意の所与の状況において、2つ以上のそのような作用物質、実体、状況、セットの条件などが匹敵するとみなされるために同一性がどの程度まで必要であるかを理解するだろう。例えば、当業者は、異なるセットの状況、個体、または集団の下でまたはそれを用いて得られた結果または観察された現象の差異が、変動するそれらの特徴のバリエーションによって引き起こされるかまたはそのバリエーションを示唆するという合理的な結論を保証するのに十分な数およびタイプの実質的に同一の特徴によって特徴付けられるとき、セットの状況、個体、または集団は互いに匹敵することを認識するだろう。

0153

〜に対応する:本明細書中で使用されるとき、用語「〜に対応する」は、目的の作用物質における、ある位置(例えば、3次元空間においてまたは別のエレメントまたは部分に対して)を適切な参照作用物質に存在するものと共有する構造エレメントまたは部分を指定するために使用されることが多い。例えば、いくつかの実施形態において、この用語は、ポリペプチドにおけるアミノ酸残基または核酸におけるヌクレオチド残基などの、ポリマーにおける残基の位置/正体のことを指すために使用される。当業者は、単純にするために、そのようなポリマーにおける残基が、関連する参照ポリマーに基づいて正準のナンバリングシステムを使用して指定されることが多いことを認識するだろう。したがって、例えば、参照ポリマーの190位の残基「に対応する」第1のポリマーの残基は、実際に、第1のポリマーにおける190番目の残基である必要はなく、参照ポリマーにおいて190位に見られる残基に対応する;当業者は、ポリマー配列比較のために特別に設計された1つ以上の市販のアルゴリズムの使用によるものを含め、どのようにして「対応する」アミノ酸を同定するかを容易に理解する。

0154

誘導体:本明細書中で使用されるとき、「誘導体」という用語は、参照物質の構造アナログのことを指す。すなわち、「誘導体」は、参照物質に対して有意な構造的類似性を示す、例えば、コアまたはコンセンサス構造を共有するが、ある特定の別々の様式での相違も有する物質である。いくつかの実施形態において、誘導体は、参照物質から化学的操作によって生成され得る物質である。いくつかの実施形態において、誘導体は、参照物質を生成する合成プロセスと実質的に類似した(例えば、複数の工程を共有する)合成プロセスを実施することによって生成され得る物質である。

0155

検出実体/検出剤:用語「検出実体」または「検出剤」は、本明細書中で使用されるとき、検出可能な任意のエレメント、分子、官能基、化合物、フラグメントまたは部分のことを指す。いくつかの実施形態において、検出実体は、単独で提供または利用される。いくつかの実施形態において、検出実体は、別の作用物質に付随させて(例えば、接合させて)提供されかつ/または利用される。検出実体の例としては、種々のリガンド、放射性核種(例えば、3H、14C、18F、19F、32P、35S、135I、125I、123I、64Cu、187Re、111In、90Y、99mTc、177Lu、89Zrなど)、蛍光色素(特定の例示的な蛍光色素に関しては以下を参照のこと)、化学発光剤(例えば、アクリジニウム(acridinum)エステル、安定化ジオキセタンなど)、生物発光剤、スペクトル分解可能な無機蛍光半導体ナノ結晶(すなわち、量子ドット)、金属ナノ粒子(例えば、金、銀、銅、白金など)ナノクラスター常磁性金属イオン酵素(酵素の特定の例に関しては以下を参照のこと)、比色標識(例えば、色素コロイド金など)、ビオチン、ジゴキギゲニン(dioxigenin)、ハプテン、および抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能であるタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。

0156

決定する:本明細書中に記載される多くの方法は、「決定する工程」を含む。当業者は、本明細書を読めば、そのような「決定する工程」は、例えば本明細書中で明確に言及される特定の技法を含めた、当業者が利用可能な様々な技法のいずれかを利用し得るかまたはそれを使用することによって達成され得ることを認識するだろう。いくつかの実施形態において、決定する工程は、物理的サンプルの操作を含む。いくつかの実施形態において、決定する工程は、例えば、関連する解析を実施するために適合させたコンピュータまたは他の処理装置を利用して、データまたは情報を考察および/または操作することを含む。いくつかの実施形態において、決定する工程は、関連する情報および/または材料を供給源から得ることを含む。いくつかの実施形態において、決定する工程は、サンプルまたは実体の1つ以上の特徴を匹敵する参照と比較することを含む。

0157

剤形:本明細書中で使用されるとき、用語「剤形」は、被験体に投与するための活性な作用物質(例えば、治療剤または診断剤)の物理的に分離した単位のことを指す。各単位は、所定の量の活性な作用物質を含む。いくつかの実施形態において、そのような量は、関連する集団に投与された(すなわち、治療的投薬レジメンを用いて)とき、所望のまたは有益な転帰と相関すると決定された投薬レジメンに従って投与するのに適した単位投与量(またはその全画分)である。当業者は、特定の被験体に投与される治療組成物または治療剤の総量は、1人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴い得ることを認識する。

0158

投薬レジメン:本明細書中で使用されるとき、用語「投薬レジメン」は、代表的には期間を隔てて、被験体に個別に投与される単位用量(代表的には1より大きい)のセットを指す。いくつかの実施形態において、所与の治療剤は、推奨される投薬レジメンを有し、それは、1回以上の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の投与を含み、その各々は、同じ長さの期間だけ互いに隔てられており;いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、複数回の投与、および個々の投与を隔てる少なくとも2つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内のすべての投与が、同じ単位用量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメン内の異なる投与は、異なる量である。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第1の用量での第1の投与に続く、第1の用量とは異なる第2の用量での1回以上のさらなる投与を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、第1の用量での第1の投与に続く、第1の用量と同じ第2の用量での1回以上のさらなる投与を含む。いくつかの実施形態において、投薬レジメンは、関連する集団にわたって投与されるとき、所望のまたは有益な転帰と相関する(すなわち、治療的投薬レジメンである)。

0159

操作された:一般に、「操作された」という用語は、人間の手によって操作された態様のことを指す。例えば、ポリヌクレオチドは、天然では共にその順序で連結されていない2つ以上の配列が、操作されたポリヌクレオチドでは互いと直接連結するように人間の手で操作されている場合「操作された」と考えられる。例えば、本発明のいくつかの実施形態において、操作されたポリヌクレオチドは、天然では第1のコード配列とは作動可能に関連しているが第2のコード配列とは作動可能に連結されていない状態で見出され、第2のコード配列に作動可能に連結されるように人間の手によって連結された制御配列を含む。同程度に、細胞または生物は、その遺伝情報が変更される(例えば、以前は存在しなかった新しい遺伝物質が、例えば形質転換、接合、体細胞ハイブリダイゼーション、トランスフェクション、形質導入、または他の機序によって導入される、または以前から存在した遺伝物質が、例えば置換もしくは欠失変異によって、または接合プロトコールによって変更または除去される)ように操作されている場合、「操作された」とみなされる。一般的なことであり、当業者によって理解されるように、操作されたポリヌクレオチドまたは細胞の子孫は、代表的には、実際の操作が前の実体に対して行われたにもかかわらず、なお「操作された」と称される。

0160

エピトープ:本明細書中で使用されるとき、用語「エピトープ」は、当該分野において理解されているような意味を有する。抗原決定基としても知られるエピトープは、免疫系、具体的には、抗体、B細胞またはT細胞によって認識される抗原の分子領域であることが、当業者によって認識されるだろう。エピトープは、糖、脂質またはアミノ酸から構成され得ることがさらに認識されるだろう。タンパク質抗原のエピトープは、その構造およびパラトープ(エピトープを認識する抗体の一部)との相互作用に基づいて、2つのカテゴリー、すなわち、コンフォメーションエピトープおよび線状エピトープに分けられる。コンフォメーションエピトープは、抗原のアミノ酸配列の不連続な区画から構成され、これらのエピトープは、抗原の3D表面の特徴および形状または三次構造に基づいてパラトープと相互作用する。線状エピトープは、その1次構造に基づいてパラトープと相互作用し、線状エピトープは、抗原由来のアミノ酸の連続した配列によって形成される。

0161

発現:本明細書中で使用されるとき、核酸配列の「発現」とは、以下の事象のうちの1つ以上のことを指す:(1)DNA配列からのRNA鋳型の生成(例えば、転写によるもの);(2)RNA転写物のプロセシング(例えば、スプライシングエディティング、5’キャップ形成および/または3’末端形成によるもの);(3)RNAからポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳;および/または(4)ポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾

0162

機能的:本明細書中で使用されるとき、「機能的な」生物学的分子は、それを特徴づける特性および/または活性を示す形態の生物学的分子である。生体分子は、2つの機能(すなわち、二機能性)または多くの機能(すなわち、多機能性)を有し得る。

0163

フラグメント:本明細書中に記載される材料または実体の「フラグメント」は、全体の別個の部分を含むが、全体において見出される1つ以上の部分を欠く構造を有する。いくつかの実施形態において、フラグメントは、そのような別個の部分からなる。いくつかの実施形態において、フラグメントは、全体において見出される特徴的な構造エレメントまたは部分からなるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーフラグメントは、ポリマー全体において見出される、少なくとも3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、200個、210個、220個、230個、240個、250個、275個、300個、325個、350個、375個、400個、425個、450個、475個、500個またはそれを超える単量体単位(例えば、残基)を含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、ポリマーフラグメントは、ポリマー全体において見出される単量体単位(例えば、残基)の少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれを超えるものを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、材料全体または実体全体は、全体の「親」と称され得る。

0164

遺伝子:本明細書中で使用されるとき、用語「遺伝子」は、当該分野において理解されているような意味を有する。用語「遺伝子」は、遺伝子制御配列(例えば、プロモーターエンハンサーなど)および/またはイントロン配列を含み得ることが当業者によって認識されるだろう。遺伝子の定義には、タンパク質をコードせず、機能的なRNA分子(例えば、tRNA、RNAi誘発剤など)をコードする核酸への言及が含まれることがさらに認識されるだろう。明確にする目的で、本発明者らは、本願において使用されるとき、用語「遺伝子」が、通常、タンパク質をコードする核酸の一部のことを指すことを注記し;この用語は、文脈から当業者に対して明らかであるとき、必要に応じて制御配列も包含し得る。この定義は、タンパク質をコードしない発現単位に用語「遺伝子」を適用することを排除することを意図しておらず、むしろ、ほとんどの場合、この文書において使用されるこの用語は、タンパク質をコードする核酸のことを指すことを明らかにする。

0165

遺伝子産物または発現産物:本明細書中で使用されるとき、用語「遺伝子産物」または「発現産物」は、通常、遺伝子から転写されたRNA(プロセシング前および/またはプロセシング後)または遺伝子から転写されたRNAによってコードされるポリペプチド(修飾前および/または修飾後)のことを指す。

0166

高親和性結合:用語「高親和性結合」は、本明細書中で使用されるとき、特定のリガンドがそのパートナーに結合する堅固さの程度が高いことを指す。親和性は、当該分野で公知の方法を含めた任意の利用可能な方法によって測定され得る。いくつかの実施形態において、結合は、結合アッセイにおいてKdが約500pM以下(例えば、約400pM未満、約300pM未満、約200pM未満、約100pM未満、約90pM未満、約80pM未満、約70pM未満、約60pM未満、約50pM未満、約40pM未満、約30pM未満、約20pM未満、約10pM未満、約5pM未満、約4pM未満、約3pM未満、約2pM未満など)である場合、高親和性であるとみなされる。いくつかの実施形態において、結合は、目的のポリペプチドに対する親和性が、選択された参照ポリペプチドに対する親和性よりも強い(例えば、Kdが低い)場合、高親和性であるとみなされる。いくつかの実施形態において、結合は、目的のポリペプチドに対するKdと選択された参照ポリペプチドに対するKdの比が、1:1以下(例えば、0.9:1以下、0.8:1以下、0.7:1以下、0.6:1以下、0.5:1以下、0.4:1以下、0.3:1以下、0.2:1以下、0.1:1以下、0.05:1以下、0.01:1以下)である場合、高親和性であるとみなされる。いくつかの実施形態において、結合は、目的のポリペプチドに対するKdが、選択された参照ポリペプチドに対するKdの約100%以下(例えば、約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%以下)である場合、高親和性であるとみなされる。

0167

相同性:本明細書中で使用されるとき、用語「相同性」とは、ポリマー分子間、例えば、核酸分子(例えば、DNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全体的な関連性のことを指す。いくつかの実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または99%同一である場合、互いに「相同」であるとみなされる。いくつかの実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または99%類似である(例えば、対応する位置において関連する化学的特性を有する残基を含む)場合、互いに「相同」であるとみなされる。例えば、当業者に周知であるように、ある特定のアミノ酸は、代表的には、互いに類似しているとして、「疎水性」もしくは「親水性」アミノ酸として、および/または「極性」または「非極性」側鎖を有するアミノ酸として、分類される。1つのアミノ酸から同じタイプの別のアミノ酸への置換は、しばしば「相同」置換であるとみなされ得る。典型的なアミノ酸の分類を以下に要約する:



当業者には理解される通り、いずれの残基が異なる配列において互いに「対応する」かを考慮するときに1つの配列において別の配列に対して指定された長さのギャップを可能にすることを含めた、配列の相同性の程度を決定するためにそれらの配列の比較を可能にする種々のアルゴリズムが利用可能である。例えば、2つの核酸配列の間の相同性パーセントの計算は、その2つの配列を最適な比較目的のためにアラインメントすることによって行われ得る(例えば、最適なアラインメントのために第1および第2の核酸配列の一方または両方にギャップが導入され得、対応しない配列は、比較目的のために無視され得る)。ある特定の実施形態において、比較目的でアラインメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または実質的に100%である。次いで、対応するヌクレオチドの位置におけるヌクレオチドが、比較される。第1の配列内の位置が、第2の配列内の対応する位置と同じヌクレオチドによって占められているとき、それらの分子は、その位置において同一である。第1の配列内の位置が、第2の配列内の対応する位置と類似したヌクレオチドによって占められているとき、それらの分子は、その位置において類似している。2つの配列の間の相同性パーセントは、2つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮したときの、それらの配列によって共有される同一である位置および類似している位置の数の関数である。2つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントの決定において有用な代表的なアルゴリズムおよびコンピュータプログラムとしては、例えば、PAM120重み付き残基表、12というギャップ長ペナルティおよび4というギャップペナルティを使用する、ALIGNプログラムバージョン2.0)に組み込まれたMeyersおよびMiller(CABIOS、1989年、4巻:11〜17頁)のアルゴリズムが挙げられる。あるいは、2つのヌクレオチド配列間の相同性パーセントは、例えば、NWSgapdna.CMP行列を使用する、GCGソフトウェアパッケージにおけるGAPプログラムを使用して決定され得る。

0168

ヒト:いくつかの実施形態において、ヒトとは、胎児乳児小児ティーンエイジャー成人、または高齢者である。

0169

親水性:本明細書中で使用されるとき、用語「親水性」および/または「極性」は、水と混ざり合うまたは水中に容易に溶解する傾向のことを指す。

0170

疎水性:本明細書中で使用されるとき、用語「疎水性の」および/または「非極性」は、水をはじく、水と合わさらない、または水中に容易に溶解できない傾向のことを指す。

0171

同一性:本明細書中で使用されるとき、用語「同一性」とは、ポリマー分子間、例えば、核酸分子(例えば、DNA分子および/またはRNA分子)間および/またはポリペプチド分子間の全体的な関連性のことを指す。いくつかの実施形態において、ポリマー分子は、それらの配列が、少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%同一である場合、互いと「実質的に同一である」とみなされる。例えば、2つの核酸またはポリペプチド配列の同一性パーセントの計算は、その2つの配列を最適な比較目的のためにアラインメントすることによって行われ得る(例えば、最適なアラインメントのために第1および第2の配列の一方または両方にギャップが導入され得、同一でない配列は、比較目的のために無視され得る)。ある特定の実施形態において、比較目的でアラインメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または実質的に100%である。次いで、対応する位置におけるヌクレオチドが、比較される。第1の配列内の位置が、第2の配列内の対応する位置と同じ残基(例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸)によって占められているとき、それらの分子は、その位置において同一である。2つの配列の間の同一性パーセントは、2つの配列の最適なアラインメントのために導入される必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮したときの、それらの配列によって共有される同一である位置の数の関数である。2つの配列間の配列の比較および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。例えば、2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、、ALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれた、MeyersおよびMillerのアルゴリズム(CABIOS,1989,4:11−17)を用いて決定され得る。いくつかの例示的実施形態において、ALIGNプログラムによって作製された核酸配列比較は、PAM120重み付き残基表(weight residue table)、12というギャップ長ペナルティ(gap length penalty)および4というギャップペナルティ(gap penalty)を使用する。あるいは、2つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、NWSgapdna.CMP行列を使用する、GCGソフトウェアパッケージにおけるGAPプログラムを用いて決定され得る。

0172

単離された:本明細書中で使用されるとき、用語「単離された」とは、(1)最初に生成されたときに関連していた構成要素の少なくともいくつかから分離された物質および/もしくは実体(天然に存在するかおよび/または実験環境に存在するかに関係なく)、ならびに/または(2)人間の手によって設計、生成、調製および/もしくは製造された物質および/もしくは実体のことを指す。単離された物質および/または実体は、それらが最初に関連していた他の構成要素の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%または約99%超から分離され得る。いくつかの実施形態において、単離された作用物質は、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%または約99%超純粋である。本明細書中で使用されるとき、物質は、それが他の構成要素を実質的に含まない場合、「純粋」である。いくつかの実施形態において、当業者には理解される通り、物質は、例えば、1つ以上のキャリアまたは賦形剤(例えば、緩衝液溶媒、水など)などのある特定の他の構成要素と組み合わされた後でもなお「単離された」またはさらには「純粋な」とみなされ得る。そのような実施形態において、物質の単離または純度のパーセントは、そのようなキャリアまたは賦形剤を含めずに算出される。いくつかの実施形態において、単離は、共有結合の妨害(例えば、ポリペプチドドメインをより長いポリペプチドから単離するためおよび/またはヌクレオチド配列エレメントをより長いオリゴヌクレオチドまたは核酸から単離するため)を含むかまたはそれを必要とする。

0173

マーカー:マーカーとは、本明細書中で使用されるとき、その存在またはレベルが特定の状態または事象に特徴的である実体または部分のことを指す。いくつかの実施形態において、特定のマーカーの存在またはレベルは、疾患、障害、または状態の存在または病期に特徴的であり得る。一例を挙げると、いくつかの実施形態において、この用語は、特定の腫瘍、腫瘍サブクラス、腫瘍の病期などに特徴的な遺伝子発現産物のことを指す。代替的または付加的に、いくつかの実施形態において、特定のマーカーの存在またはレベルは、例えば特定のクラスの腫瘍に特徴的であり得る特定のシグナル伝達経路の活性(または活性レベル)と相関する。マーカーの存在または非存在に関する統計的有意性は、特定のマーカーに応じて変動し得る。いくつかの実施形態において、マーカーの検出は、腫瘍が特定のサブクラスのものである確率が高いことを反映するものであるという点で、高度に特異的である。そのような特異性では、感度犠牲になる(すなわち、腫瘍が当該マーカーを発現することが予測される腫瘍であるとしても陰性結果が生じる可能性がある)。逆に、感度の程度が高いマーカーは、感度が低いマーカーよりも特異的でない可能性がある。本発明に係ると、有用なマーカーは、腫瘍の特定のサブクラスを100%の正確度で区別できるものである必要はない。

0174

変異体:本明細書中で使用されるとき、用語「変異体」とは、参照実体と有意な構造的同一性を示すが、参照実体と比べたとき1つ以上の化学部分の存在またはレベルにおいて参照実体と構造的に異なる実体のことを指す。多くの実施形態において、変異体は、その参照実体と機能的にも異なる。通常、特定の実体が、参照実体の「変異体」であると正しくみなされるか否かは、参照実体との構造的同一性の程度に基づく。当業者が認識するように、任意の生物学的または化学的な参照実体は、ある特定の特徴的な構造エレメントを有する。変異体は、定義上、1つ以上のそのような特徴的な構造エレメントを共有する異なる化学的実体である。ほんの少しの例を挙げると、小分子は、特徴的なコア構造エレメント(例えば、大環状分子コア)および/または1つ以上の特徴的なペンダント部分を有し得、その小分子の変異体は、そのコア構造エレメントおよび特徴的なペンダント部分を共有するが、他のペンダント部分および/またはそのコア内に存在する結合のタイプ(一重対二重、E対Zなど)が異なる変異体であり、ポリペプチドは、線状もしくは3次元空間において互いに対して指定の位置を有するおよび/または特定の生物学的機能に寄与する、複数のアミノ酸を含む特徴的な配列エレメントを有し得、核酸は、線状または3次元空間において互い(on another)に対して指定の位置を有する複数のヌクレオチド残基を含む特徴的な配列エレメントを有し得る。例えば、変異体ポリペプチドは、アミノ酸配列の1つ以上の差および/またはポリペプチド骨格に共有結合的に付着された化学部分(例えば、炭水化物、脂質など)の1つ以上の差の結果として、参照ポリペプチドと異なり得る。いくつかの実施形態において、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドと少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%または99%である全体的な配列同一性を示す。代替的または付加的に、いくつかの実施形態において、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドと少なくとも1つの特徴的な配列エレメントを共有しない。いくつかの実施形態において、参照ポリペプチドは、1つ以上の生物学的活性を有する。いくつかの実施形態において、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性の1つ以上を共有する。いくつかの実施形態において、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性の1つ以上を欠く。いくつかの実施形態において、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドと比べて低レベルの1つ以上の生物学的活性を示す。

0175

核酸:本明細書中で使用されるとき、用語「核酸」は、その最も広い意味において、オリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるかまたは組み込まれ得る任意の化合物および/または物質のことを指す。いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合を介してオリゴヌクレオチド鎖に組み込まれるかまたは組み込まれ得る化合物および/または物質である。文脈から明らかである通り、いくつかの実施形態において、「核酸」とは、個々の核酸残基(例えば、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシド)のことを指す。いくつかの実施形態において、「核酸」とは、個々の核酸残基を含むオリゴヌクレオチド鎖のことを指す。いくつかの実施形態において、「核酸」は、RNAであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、「核酸」は、DNAであるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、核酸は、1つ以上の天然の核酸残基であるか、それを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、1つ以上の核酸アナログであるか、それを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸アナログは、ホスホジエステル骨格を利用しないという点で、核酸とは異なる。例えば、いくつかの実施形態において、核酸は、1つ以上の「ペプチド核酸」であるか、それを含むかまたはそれからなり、これは、当該分野で公知であり、骨格内にホスホジエステル結合の代わりにペプチド結合を有し、本発明の範囲内であるとみなされる。代替的または付加的に、いくつかの実施形態において、核酸は、ホスホジエステル結合ではなく、1つ以上のホスホロチオエートおよび/または5’−N−ホスホルアミダイト連結を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、1つ以上の天然のヌクレオシド(例えば、アデノシンチミジングアノシンシチジンウリジンデオキシアデノシンデオキシチミジンデオキシグアノシン、およびデオキシシチジン)であるか、それを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、1つ以上のヌクレオシドアナログ(例えば、2−アミノアデノシン、2−チオチミジン、イノシンピロロピリミジン、3−メチルアデノシン、5−メチルシチジン、C−5プロピニル−シチジン、C−5プロピニル−ウリジン、2−アミノアデノシン、C5−ブロモウリジン、C5−フルオロウリジン、C5−ヨードウリジン、C5−プロピニル−ウリジン、C5−プロピニル−シチジン、C5−メチルシチジン、2−アミノアデノシン、7−デアザアデノシン、7−デアザグアノシン、8−オキソアデノシン、8−オキソグアノシン、O(6)−メチルグアニン、2−チオシチジン、メチル化塩基インターカレートされた塩基およびそれらの組み合わせ)であるか、それを含むかまたはそれからなる。いくつかの実施形態において、核酸は、天然の核酸におけるものと比較して1つ以上の改変された糖(例えば、2’−フルオロリボース、リボース、2’−デオキシリボースアラビノース、およびヘキソース)を含む。いくつかの実施形態において、核酸は、RNAまたはタンパク質などの機能的な遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を有する。いくつかの実施形態において、核酸は、1つ以上のイントロンを含む。いくつかの実施形態において、核酸は、天然の供給源からの単離、相補的鋳型に基づく重合による酵素的合成(インビボまたはインビトロ)、組換え細胞または系における複製、および化学合成のうちの1つ以上によって調製される。いくつかの実施形態において、核酸は、少なくとも3残基、4残基、5残基、6残基、7残基、8残基、9残基、10残基、15残基、20残基、25残基、30残基、35残基、40残基、45残基、50残基、55残基、60残基、65残基、70残基、75残基、80残基、85残基、90残基、95残基、100残基、110残基、120残基、130残基、140残基、150残基、160残基、170残基、180残基、190残基、20残基、225残基、250残基、275残基、300残基、325残基、350残基、375残基、400残基、425残基、450残基、475残基、500残基、600残基、700残基、800残基、900残基、1000残基、1500残基、2000残基、2500残基、3000残基、3500残基、4000残基、4500残基、5000残基またはそれを超える長さである。

0176

患者:本明細書中で使用されるとき、用語「患者」または「被験体」とは、例えば、実験、診断、予防、美容および/または治療の目的で、提供される組成物を投与されているまたは投与され得る任意の生物のことを指す。代表的な患者には、動物(例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類および/またはヒト)が含まれる。当業者に認識されるように、いくつかの実施形態において、動物は、家畜動物(例えば、農場動物、伴侶動物など)であり得る。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、1つ以上の障害または状態に罹患しているかまたは感受性である。いくつかの実施形態において、患者は、障害または状態の1つ以上の症状を示す。いくつかの実施形態において、患者は、1つ以上の障害または状態と診断されている。いくつかの実施形態において、障害または状態は、癌、または1つ以上の腫瘍の存在であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、そのような癌または腫瘍は、前立腺の癌、または前立腺における腫瘍であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態において、障害または状態は、転移性癌である。

0177

ペプチド:「ペプチド」という用語は、ペプチド結合または改変されたペプチド結合によって互いと接合した2つ以上のアミノ酸のことを指す。特定の実施形態において、「ペプチド」とは、約100アミノ酸未満、約50アミノ酸未満、20アミノ酸未満、または10アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドのことを指す。

0178

薬学的組成物:本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的組成物」とは、1つ以上の薬学的に許容され得るキャリアとともに製剤化された活性な作用物質のことを指す。いくつかの実施形態において、活性な作用物質は、関連する集団に投与されたとき、所定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与にとって適切な単位用量で存在する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、以下のために適合された薬学的組成物を含む固体または液体の形態で投与するために特別に製剤化され得る:経口投与、例えば、水薬(drench)(水性または非水性の溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下および全身性の吸収を標的にした錠剤、ボーラス散剤顆粒剤、舌に適用するためのペースト;例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、非経口投与;例えば、クリーム軟膏もしくは放出制御パッチ、または皮膚、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての、局所的適用;例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとしての、膣内または直腸内;舌下;眼;経皮的;または経鼻的、肺および他の粘膜面

0179

薬学的に許容され得る:用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書中で使用されるとき、過剰な毒性、刺激作用アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに、適切な医学的判断の範囲内において、人間および/または動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当ベネフィットリスク比と釣り合った、薬剤のことを指す。

0180

薬学的に許容され得るキャリア:本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得るキャリア」は、薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクル(例えば、液体または固体の充填剤希釈剤、賦形剤、または対象化合物を1つの臓器すなわち身体の一部から別の臓器すなわち身体の一部に運搬もしくは輸送するのに関わる溶媒封入材料)のことを意味する。各キャリアは、その製剤の他の成分と適合性でありかつ患者にとって有害でないという意味において「許容され得る」ものでなければならない。薬学的に許容され得るキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては:糖類(例えば、ラクトースグルコースおよびスクロース);デンプン(例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン);セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロース);トラガント末麦芽ゼラチンタルク;賦形剤(例えば、カカオバターおよび坐剤ろう);油(例えば、落花生油綿実油ベニバナ油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油およびダイズ油);グリコール(例えば、プロピレングリコール);ポリオール(例えば、グリセリンソルビトールマンニトールおよびポリエチレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸発熱物質非含有水;等張食塩水リンガー溶液エチルアルコール;pH緩衝化溶液;ポリエステルポリカーボネートおよび/またはポリ無水物;ならびに薬学的製剤において使用される他の無毒性の適合性の物質が挙げられる。

0181

ポリペプチド:用語「ポリペプチド」は、本明細書中で使用されるとき、一般に、ペプチド結合によって互いに連結された少なくとも3つのアミノ酸のポリマーという当該分野で認められている意味を有する。いくつかの実施形態において、この用語は、特定の機能的なクラスのポリペプチドのことを指すために使用される。そのようなクラスの各々について、本明細書は、そのクラス内の公知の例示的なポリペプチドのアミノ酸配列のいくつかの例を提供する。いくつかの実施形態において、そのような公知のポリペプチドは、そのクラスについての参照ポリペプチドである。そのような実施形態において、「ポリペプチド」という用語は、関連する参照ポリペプチドに対して有意な配列相同性または同一性を示す、そのクラスの任意のメンバーのことを指す。多くの実施形態において、そのようなメンバーはまた、参照ポリペプチドと有意な活性も共有する。代替的または付加的に、多くの実施形態において、そのようなメンバーはまた、参照ポリペプチド(および/またはそのクラス内の他のポリペプチド;いくつかの実施形態において、そのクラス内のすべてのポリペプチド)と特定の特徴的な配列エレメントも共有する。例えば、いくつかの実施形態において、メンバーポリペプチドは、参照ポリペプチドに対して、少なくとも約30〜40%であり、しばしば約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約91%超、約92%超、約93%超、約94%超、約95%超、約96%超、約97%超、約98%超、約99%超またはそれを超える配列相同性または同一性の全体的な程度を示し、かつ/または、しばしば90%超またはさらには95%、96%、97%、98%、または99%の非常に高い配列同一性を示す少なくとも1つの領域(すなわち、いくつかの実施形態において、特徴的な配列エレメントであり得るかまたはそれを含み得る保存された領域)を含む。そのような保存された領域は、通常、少なくとも3〜4アミノ酸およびしばしば20アミノ酸以上までを含む。いくつかの実施形態において、保存された領域は、少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個またはそれを超える連続したアミノ酸の一続きを少なくとも1つ含む。いくつかの実施形態において、有用なポリペプチドは、親ポリペプチドのフラグメントを含み得るかまたはそれからなり得る。いくつかの実施形態において、有用なポリペプチドは、複数のフラグメントを含み得るかまたはそれからなり得、その各々が、同じ親ポリペプチドにおいて、目的のポリペプチドにおいて見出されるものとは互いに対して異なる空間的配置で見出され(例えば、親においては直接連結しているフラグメントが目的のポリペプチドにおいては空間的に分離され得る、もしくは逆もまた同じである、および/または、フラグメントは、目的のポリペプチドにおいて親におけるものとは異なる順序で存在し得る)、したがって、目的のポリペプチドは、その親ポリペプチドの誘導体である。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、天然アミノ酸非天然アミノ酸、またはその両方を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、天然アミノ酸だけまたは非天然アミノ酸だけを含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、D−アミノ酸、L−アミノ酸、またはその両方を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、D−アミノ酸だけを含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、L−アミノ酸だけを含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、1つ以上のペンダント基、例えば、1つ以上のアミノ酸の側鎖に対する、および/またはポリペプチドのN末端、ポリペプチドのC末端、またはその両方における修飾または付着を含み得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、環状であり得る。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは、環状ではない。いくつかの実施形態において、ポリペプチドは線状である。

0182

タンパク質:本明細書中で使用されるとき、用語「タンパク質」とは、ポリペプチド(すなわち、ペプチド結合によって互いに連結された少なくとも2つのアミノ酸の鎖)のことを指す。タンパク質は、アミノ酸以外の部分を含み得(例えば、糖タンパク質プロテオグリカンなどであり得)、かつ/または別の方法でプロセシングもしくは修飾され得る。当業者は、「タンパク質」が、細胞によって産生されるような完全なポリペプチド鎖(シグナル配列を有するかまたは有しない)であり得るか、またはその特徴的な一部であり得ることを認識するだろう。当業者は、タンパク質が時折、例えば、1つ以上のジスルフィド結合によって連結されたまたは他の手段によって会合された、2本以上のポリペプチド鎖を含み得ることを認識するだろう。ポリペプチドは、L−アミノ酸、D−アミノ酸またはその両方を含み得、当該分野で公知の種々の任意のアミノ酸修飾またはアミノ酸アナログを含み得る。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化などが挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質は、天然のアミノ酸、非天然のアミノ酸、合成アミノ酸およびそれらの組み合わせを含み得る。用語「ペプチド」は、通常、約100アミノ酸未満、約50アミノ酸未満、20アミノ酸未満または10アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドのことを指すために使用される。いくつかの実施形態において、タンパク質は、抗体、抗体フラグメント、その生物学的に活性な一部および/またはその特徴的な一部である。

0183

純粋:本明細書中で使用されるとき、作用物質または実体は、他の構成要素を実質的に含まない場合、「純粋」である。例えば、代表的には、特定の作用物質または実体を約90%超含む調製物が純粋な調製物とみなされる。いくつかの実施形態において、作用物質または実体は、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%純粋である。

0184

参照:用語「参照」とは、本明細書中において、目的の作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値が比較される標準またはコントロール作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値を記載するために使用されることが多い。いくつかの実施形態において、参照作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値は、目的の作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値の試験または決定と実質的に同時に試験および/または決定される。いくつかの実施形態において、参照作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値は、必要に応じて有形媒体に具体化される履歴的な参照である。代表的には、当業者に理解されるように、参照作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値は、目的の作用物質、個体、集団、サンプル、配列または値を決定するかまたは特徴付けるために利用される条件に匹敵する条件下で決定されるまたは特徴付けされる。

0185

応答:本明細書中で使用されるとき、処置に対する応答とは、処置の結果として生じるかまたはそれと相関する、被験体の状態の任意の有益な変更を指し得る。そのような変更は、状態の安定化(例えば、処置の非存在下では生じるであろう悪化の予防)、状態の症状の回復、および/または状態の治癒の見込みの改善などを含み得る。応答とは、被験体の応答または腫瘍の応答を指し得る。腫瘍または被験体の応答は、臨床的な基準および客観的基準を含めた多種多様な基準に従って測定され得る。応答を評価するための技法としては、臨床検査陽電子放出断層撮影法胸部X線CTスキャンMRI、超音波内視鏡検査腹腔鏡検査、被験体から得られたサンプル中の腫瘍マーカーの存在またはレベル、細胞診、および/または組織学的検査が挙げられるが、これらに限定されない。これらの技法の多くは、腫瘍のサイズを決定するかまたは総腫瘍量を別途決定することを試みるものである。処置に対する応答を評価するための方法およびガイドラインは、Therasseら、「New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors」、European Organization for Research and Treatment of Cancer、National Cancer Institute of the United States、National Cancer Institute of Canada、J. Natl. Cancer Inst.、2000年、92巻(3号):205〜216頁において考察されている。正確な応答基準は、腫瘍および/または患者の群を比較したとき、比較される群が、奏効率を決定するための同じまたは匹敵する基準に基づいて評価されるのであれば任意の適切な様式で選択され得る。当業者は、適切な基準を選択することができる。

0186

特異的結合:本明細書中で使用されるとき、「特異的結合」または「〜に特異的な(specific for)」または「〜に特異的な(specific to)」という用語は、標的実体(例えば、標的タンパク質またはポリペプチド)と結合剤(例えば、提供される抗体などの抗体)との間の相互作用(代表的には非共有結合性の)のことを指す。当業者によって理解されるように、相互作用は、代替の相互作用の存在下で有利であれば、「特異的」であるとみなされる。多くの実施形態において、相互作用は、代表的には、抗原性決定因子または結合分子によって認識されるエピトープなどの標的分子の特定の構造的な特色の存在に依存する。例えば、抗体がエピトープAに特異的である場合、遊離の標識されたAとそれに対する抗体の両方を含む反応においてエピトープAを含むポリペプチドが存在するかまたは遊離の標識されていないAが存在すると、抗体に結合する標識されたAの量が減少する。特異性は絶対的なものである必要はないことが理解されるべきである。例えば、多くの抗体が、標的分子に存在するものに加えて、他のエピトープと交差反応することが当該分野で周知である。そのような交差反応性は、抗体が使用される適用に応じて許容され得る。特定の実施形態において、レセプターチロシンキナーゼに特異的な抗体は、プロテアーゼ阻害剤(例えば、ACT)と結合したレセプターチロシンキナーゼと10%未満の交差反応性を有する。当業者は、任意の所与の適用(例えば、標的分子を検出するため、治療目的のためなど)において適切に機能するのに十分な程度の特異性を有する抗体を選択され得るだろう。特異性は、結合分子の標的分子に対する親和性 対 結合分子の他の標的(例えば、競合剤)に対する親和性などのさらなる因子に関して評価され得る。結合分子が、検出が望まれる標的分子に対して高親和性を示し、非標的分子に対して低親和性を示す場合、抗体は、免疫診断目的のために許容される試薬である可能性が高い。1つ以上の状況において結合分子の特異性が確立されたら、その結合分子は、必ずしもその特異性を再評価することなく、他の、好ましくは同様の状況においても用いられ得る。

0187

特異性:当該分野で公知であるように、「特異性」は、特定のリガンドの、その結合パートナーを他の潜在的な結合パートナーと区別する能力の尺度である。

0188

被験体:「被験体」とは、哺乳動物(例えば、いくつかの実施形態では出生前のヒト形態を含めた、ヒト)を意味する。いくつかの実施形態において、被験体は、関連する疾患、障害または状態に罹患している。いくつかの実施形態において、被験体は、疾患、障害、または状態に感受性である。いくつかの実施形態において、被験体は、疾患、障害または状態の1つ以上の症状または特色を示す。いくつかの実施形態において、被験体は、疾患、障害、または状態のいかなる症状または特色も示さない。いくつかの実施形態において、被験体は、疾患、障害、または状態の感受性またはリスクに特徴的な1つ以上の特徴を有する者である。被験体は、患者であり得、これは、疾患を診断または処置するために医療提供者に提示されているヒトのことを指す。いくつかの実施形態において、被験体は、療法が施される個体である。

0189

実質的に:本明細書中で使用されるとき、用語「実質的に」とは、目的の特色または特性の全体またはほぼ全体の範囲または程度を示す定性的な条件のことを指す。生物学の分野の当業者は、生物学的および化学的な現象が、完了まで進むことおよび/もしくは完全なところまで進むこと、または決定的な結果に到達することもしくは決定的な結果を回避することがあったとしてもごくまれであることを理解するだろう。ゆえに、用語「実質的に」は、多くの生物学的および化学的な現象に固有完全性を潜在的に欠くことを捉えるために本明細書中で使用される。

0190

実質的な配列相同性:句「実質的な相同性」は、アミノ酸配列間または核酸配列間の比較のことを指すために本明細書中で使用される。当業者が認識するように、2つの配列は、対応する位置に相同な残基を含む場合、通常、「実質的に相同」であるとみなされる。相同な残基は、同一の残基であり得る。あるいは、相同な残基は、適度に類似の構造的特色および/または機能的特色を有する(will)同一でない残基であり得る。例えば、当業者に周知であるように、ある特定のアミノ酸は、代表的には、「疎水性」もしくは「親水性」アミノ酸として、および/または「極性」もしくは「非極性」側鎖を有するアミノ酸として、分類される。1つのアミノ酸から同じタイプの別のアミノ酸への置換は、しばしば「相同」置換であるとみなされ得る。代表的なアミノ酸の分類を下記に要約する:








この分野において周知であるように、アミノ酸配列または核酸配列は、商業的なコンピュータプログラム(例えば、ヌクレオチド配列用のBLASTNならびにアミノ酸配列用のBLASTP、gapped BLASTおよびPSI−BLAST)において利用可能なものを含む種々のアルゴリズムのいずれかを用いて比較され得る。例示的なそのようなプログラムは、Altschulら、Basic local alignment search tool,J.Mol.Biol.,215(3):403−410,1990;Altschulら、Methodsin Enzymology;Altschulら、“Gapped BLAST and PSI−BLAST:a new generation of protein database search programs”,Nucleic Acids Res.25:3389−3402,1997;Baxevanisら、Bioinformatics:A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins,Wiley,1998;およびMisenerら(eds.),Bioinformatics Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology,Vol.132),Humana Press,1999に記載されている。上で述べられたプログラムは、相同配列の同定に加えて、代表的には、相同性の程度の指標を提供する。いくつかの実施形態において、2つの配列の対応する残基の少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%またはそれ以上が、関連する一続きの残基に対して相同である場合、その2つの配列は、実質的に相同であるとみなされる。いくつかの実施形態において、その関連する一続きは、完全な配列である。いくつかの実施形態において、その関連する一続きは、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、少なくとも125、少なくとも150、少なくとも175、少なくとも200、少なくとも225、少なくとも250、少なくとも275、少なくとも300、少なくとも325、少なくとも350、少なくとも375、少なくとも400、少なくとも425、少なくとも450、少なくとも475、少なくとも500またはそれ以上の残基である。

0191

実質的な同一性:句「実質的な同一性」は、アミノ酸配列間または核酸配列間の比較のことを指すために本明細書中で使用される。当業者が認識するように、2つの配列は、対応する位置に同一の残基を含む場合、通常、「実質的に同一」であるとみなされる。この分野において周知であるように、アミノ酸配列または核酸配列は、商業的なコンピュータプログラム(例えば、ヌクレオチド配列用のBLASTNならびにアミノ酸配列用のBLASTP、gapped BLASTおよびPSI−BLAST)において利用可能なものを含む種々のアルゴリズムのいずれかを用いて比較され得る。例示的なそのようなプログラムは、Altschulら、Basic local alignment search tool,J.Mol.Biol.,215(3):403−410,1990;Altschulら、Methodsin Enzymology;Altschulら、Nucleic Acids Res.25:3389−3402,1997;Baxevanisら、Bioinformatics:A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins,Wiley,1998;およびMisenerら(eds.),Bioinformatics Methods and Protocols(Methods in Molecular Biology,Vol.132),Humana Press,1999に記載されている。上で述べられたプログラムは、同一の配列の同定に加えて、代表的には、同一性の程度の指標も提供する。いくつかの実施形態において、2つの配列の対応する残基の少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはそれ以上が、関連する一続きの残基に対して同一である場合、その2つの配列は、実質的に同一であるとみなされる。いくつかの実施形態において、その関連する一続きは、完全な配列である。いくつかの実施形態において、その関連する一続きは、少なくとも10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500またはそれ以上の残基である。

0192

実質的な構造的類似性:本明細書中で使用されるとき、「実質的な構造的類似性」という用語は、特定の位置における特定のアミノ酸の存在および/または同一性などの、共有される構造的特徴が存在することを指す(「共有される配列相同性」および「共有される配列同一性」の定義を参照のこと)。いくつかの実施形態において、「実質的な構造的類似性」という用語は、構造エレメント(例えば:ループ、シート、へリックス水素結合ドナー水素結合アクセプターグリコシル化パターン塩橋、およびジスルフィド結合)の存在および/または同一性のことを指す。いくつかの他の実施形態において、「実質的な構造的類似性」という用語は、原子または部分の、互いに対する3次元配置および/または配向(例えば:目的の作用物質と参照作用物質との間またはそれらの中での距離および/または角度)のことを指す。

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