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技術 過度のフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防のための化合物及び組成物

出願人 セレノサイエンティフィクアクティエボラーグ
発明者 スベルケルイェルンヨーナスファイイェルソンセルフェニクラスベリ
出願日 2015年10月8日 (5年7ヶ月経過) 出願番号 2017-538468
公開日 2017年11月2日 (3年6ヶ月経過) 公開番号 2017-532376
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 医薬品製剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 特性的特徴 一次状態 二次状態 ピーク発生 事象駆動型 単一区画 医療ユニット 長期障害
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重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本明細書では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供され、該治療は、特定の様式でのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を用いた患者の治療と、そのような治療での使用のための、または使用するために設計された製剤とを含む。

概要

背景

発明の背景
本明細書で明らかに先に公表された文書リストまたは議論は、その文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。

心血管疾患は、西欧諸国における罹患及び死亡の主要な原因であり、過去数十年間に発展途上国において急速に増加する問題となっている。推定8000万人の米国人の成人(3人中1人)が、高血圧冠動脈心疾患心不全、脳卒中などの心血管疾患(CVD)の1つ以上の発現を有する。死亡率のデータは、心筋梗塞、脳卒中、またはその合併症に関連した大多数で、CVDが、米国の2005年の全死亡の35%の死因の根底にあることを示している。急性心血管事象に罹患している大多数の患者は、たばこ喫煙、異常な血中脂質ベル、高血圧、糖尿病腹部肥満、及び低悪性度炎症のような少なくとも1つの主要な危険因子事前に曝されている。

病態生理学的には、心筋梗塞及び虚血性脳卒中の主要な事象は、動脈血管内腔内の血餅形成による栄養的な血液供給の突然の停止によって引き起こされる。ほとんどの場合、血栓の形成は、血小板及び血漿凝固系活性化する化学物質曝露する、脆弱アテローム性動脈硬化性プラーク破裂によって沈殿する。活性化された血小板は、凝固生成フィブリンによって武装された血小板栓を形成し、血流を妨害または遮断するまで血管内腔内で膨張する血餅を形成し、低酸素組織損傷(いわゆる梗塞)を引き起こす。このように、血栓性心血管事象は、2つの異なるプロセス、すなわち、一方で血管壁のゆっくりと進行する長期血管アテローム性動脈硬化症と、他方で急速に血流停止を引き起こす突然の急性血餅形成との結果として生じる。理論に縛られることを望むものではないが、本発明は後者の方法のみに関するものであると考えられる。

最近、炎症は血栓性事象の重要な危険因子として認識されている。血管炎症アテローム硬化性血管壁の特性的特徴であり、炎症活性アテローム硬化性プラークの破裂及び血管内凝固の開始の感受性の強力な決定因子である。また、全身性炎症、例えば慢性関節リウマチ全身性エリテマトーデス、及び異なる形態の血管炎を伴う自己免疫状態は、心筋梗塞及び脳卒中のリスクを著しく増加させる。

心血管事象を予防及び治療するための従来のアプローチでは、1)根底にあるアテローム硬化性プロセスの進行を遅らせること、2)プラーク破裂の場合の血餅形成を防止するため、または3)急性血栓性血流閉塞の除去を指示することが標的とされる。要するに、抗アテローム性動脈硬化症治療は、一般的な危険因子の影響を調節することを目的としており、食事勧告体重減少身体運動禁煙コレステロール、及び血圧治療などを含む。

血餅形成の予防は、主に血小板活性化及び/または凝集阻害する抗血小板薬の使用に依存するが、場合によっては、ワルファリンなどの経口抗凝固剤による血栓塞栓予防も含む。急性アテローム血栓性事象の事後治療は、組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子のような血栓溶解剤による血餅の直接薬理学的溶解、または閉塞血管経皮機械拡張のいずれかを必要とする。

抗血小板薬による複数標的アテローム性動脈硬化療法及び血栓予防が心筋梗塞及び虚血性脳卒中の発生率を低下させたという事実にもかかわらず、そのような事象は依然として主要な人口健康問題である。これは、心血管リスク因子を有する患者において、これらの予防措置がアテローム血栓性事象の発生を完全に防止するには不十分であることを示す。

同様に、循環静脈側の血栓状態ならびに肺塞栓症などのその塞栓合併症は依然として実質的な罹患及び死亡を引き起こす。静脈血栓症は異なる臨床的提示を有し、血小板活性化対血漿凝固の相対的重要性は多少異なり、後者は静脈血栓症に優勢である。しかしながら、これらの相違にもかかわらず、血栓性血管閉塞を引き起こす主な根底にある機構は、動脈循環上で作動するものと類似している。さらに、アテローム性動脈硬化症とは無関係ではあるが、静脈血栓症のリスクは、炎症及び代謝異常などの一般的な心血管リスク因子に関連する。

まとめると、既存の治療法及び一般的なリスク因子管理は、動脈及び静脈循環の両方における血栓性事象に対する保護が不十分であり、そのような事象の重大な結果を逆転することはできない。これは、新規の予防及び治療標的、特に有害な組織虚血を防止することができ、理想的には症状がまだ起こらない初期段階での、より効果的なアプローチの開発の必要性を生み出す。

興味深いことに、その他の点で健康な個体では、防御手段にもかかわらず凝固プロセスが血管系において起こるはずであれば活性化することができる、自然な「最終防衛線」システムが存在することが見出されている。手短に言えば、循環の動脈側と静脈側の両方の血栓性機構の開始は、血管の最も内側の細胞層内皮)の活性化をもたらし、応答として、細胞は、急速に大量の血塊溶解物質組織型プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)を放出する。これは、臨床的血栓溶解療法(すなわち、組換えt−PAの投与)と同様に内腔のt−PAレベルを同様のレベルに上昇させるが、この内因性応答の効力は、作用の極めて迅速な開始により100倍大きい。

蓄積された臨床的、疫学的、及び実験的データは、この血管壁のこの血栓保護機能が損なわれなければ、血流停止血栓形成に対する強力な防御を提供するという考えを支持する。しかしながら、残念なことに、急性t−PA放出のための能力は、いくつかの状態では、血栓性事象に対する感受性が増加して障害される。これらには、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腹部肥満、喫煙、座りがちな生活様式、及び低悪性度の炎症が含まれる。この障害は、内皮細胞におけるフィブリン溶解活性化因子の合成の減少及びそれによる利用可能性の低下による可能性が最も高い。

さらに、本発明者らは、アテローム性動脈硬化症などのアテローム血栓性事象のリスクが高い患者において、内因性フィブリン溶解反応の効率が低下することを示している(Osterlund,B.,et al.Acta Anaesthesiol Scand 52,1375−1384(2008),Newby,D.E.,et al.Circulation 103,1936−1941(2001))。最近のデータは、炎症が、この状態で抑制されたt−PA産生の背後に根底にある病原機構であり得ることを示唆している。本発明者らは、炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子α(TNF−アルファ)及びインターロイキン−1ベータIL−1b)への長期間の暴露が、t−PAの転写の顕著な抑制を引き起こすことを示した(Ulfhammer,E.,et al.Journal of Thrombosis and Haemostasis 4,1781−1789(2006),Larsson,P.,et al.Thromb Res 123,342−351(2008))。興味深いことに、アテローム性動脈硬化性プラークは、血管壁における局所的な、潜在的に重度炎症性の活性化と関連しており、この炎症性環境は、高いフィブリン溶解能を保持するために重要である血管系の特定の領域におけるフィブリン溶解応答を妨げ、したがって血栓性事象の危険性が増大することが考えられる。同様に、全身性炎症状態(例えば、自己免疫疾患及びメタボリックシンドローム)を有する患者における血栓性事象の発生率の増加は、t−PA合成に対する循環炎症性サイトカインの抑制効果及び/またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1)のレベルの上昇をもたらす。

この背景に対して、臨床的血栓性事象の発生率を減少させる代替的な第4のアプローチは、機能障害を有する患者におけるフィブリン溶解性の「最終防衛線」システムの能力を回復させることであるべきである。フィブリン溶解能の危険因子関連減少を有する対象において、基礎及び刺激された内因性フィブリン溶解を増強するための実現可能な手段を見出すために、広範な努力がなされている。しかし、t−PA合成を改善するための従来の試み、例えば、スタチン及びレチノイン酸失望的である。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)及びカルボキシペプチダーゼU(CPU)のような天然に存在するt−PA活性阻害剤を遮断することによってフィブリン溶解を増加させる他の手段もまた、薬剤候補薬物動態学的特性が乏しいなどの限られた薬剤性のために主に失敗している。

t−PAのフィブリン溶解活性は、t−PA分子への複合体結合を介してプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1)によって阻害される。その抗フィブリン溶解効果のために、PAI−1は血餅を溶解する能力を減少させ、それによって臨床的血栓性事象の危険性を増加させる(Hrafnklsdottir et al,J Thromb Haemost 2004;2:1960−8)。

PAI−1は血漿中で低濃度で循環するが(典型的には試料では約5〜10ng/mL)、集団血漿中ではPAI−1濃度は著しく偏った分布を示す。一般に、循環PAI−1レベルは年齢と共に増加する。PAI−1レベルの上昇は、血栓性事象の素因となる。個別のスケールでは、100ng/mLを超えるレベルは、他の伝統的な危険因子がなくても、心血管事象の重大な危険因子となると考えられている。さらに、PAI−1レベルの上昇は、2型糖尿病及びメタボリックシンドロームなどの肥満関連代謝障害を有する患者において頻繁に見られる。

PAI−1の循環レベルは、図1に示されるように、約6:00時及び約16:00時のピークレベルを有する顕著な概日変化を示す(例えば、Scheer and Shea、Blood 2014も参照)。予想されたように、朝のPAI−1の上昇は、心筋梗塞などの血栓性事象の一時的ピーク発生率と一致する。

肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者は、図1に示すように、より高い循環PAI−1レベル及び増大した概日ピークを有する。血漿濃度は、典型的には、これらの患者の朝の試料では15〜60ng/mLの範囲であるが、レベルは正の歪度では非正常に分布している。朝の試料で100〜500mg/mLの間の血漿PAI−1レベルは、メタボリックシンドロームの肥満患者ではまれに観察されることはない。したがって、肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者は、PAI−1のt−PAの作用に対する阻害効果に起因する血栓性事象を患う危険性が特に高い。

したがって、PAI−1を低下させ、より具体的には、その血漿濃度の早朝上昇を排除することによって、心血管事象を予防することは興味深い。このアプローチは理論的には、肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者においてさらに効率的である。

本発明者らは、驚くべきことに、バルプロ酸(VPA)が血漿中PAI−1レベルを強力に低下させ、PAI−1活性の減少をもたらし、内在性t−PAの活性の増加を可能にすることを見出した。したがって、VPAまたはその代謝産物血漿レベルがPAI−1のピーク血漿レベルと一致するような様式で、低用量でVPAを投与することにより、過剰なフィブリン沈着/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に有利な効果がもたらされる。

国際公開第2012/120262号は、局所または全身性の炎症によって障害される内因性繊維素溶解を改善または正常化する際のバルプロ酸の使用について議論している。しかし、VPAがPAI−1の作用を阻害し得ることを示唆しておらず、したがって、PAI−1のピークレベルを打ち消す(すなわち低減する)VPAの投与、例えば過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療(すなわち改善された治療)を提供することを示唆していない。

US2007/0232528A1は、癌などの疾患の治療に使用するためのバルプロ酸を含む制御放出製剤を記載している。これらの開示は、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療のために、PAI−1のピークレベルをうち消すためのVPAの投与を示唆していないので、この使用のために設計された処方を示唆していない。

概要

本明細書では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供され、該治療は、特定の様式でのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を用いた患者の治療と、そのような治療での使用のための、または使用するために設計された製剤とを含む。なし

目的

蓄積された臨床的、疫学的、及び実験的データは、この血管壁のこの血栓保護機能が損なわれなければ、血流停止血栓形成に対する強力な防御を提供する

効果

実績

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請求項1

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物最大血漿濃度(Cmax)が、前記患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、前記患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前(例えば、2時間前)〜1時間後までの期間中に生じる、請求項1に記載の使用のための化合物

請求項3

前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前(例えば、2時間前)〜その時間までの期間中に生じる、請求項1に記載の使用のための化合物。

請求項4

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が少なくとも約10〜約100μg/mlであるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項5

前記患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が、約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する、請求項4に記載の使用のための化合物。

請求項6

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、約20:00時〜約06:00時までの期間中に、患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項7

前記治療が、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、約21:00時〜約05:00時までの期間中(例えば、約22:00時〜約04:00時)に、患者に投与することを含む、請求項6に記載の使用のための化合物。

請求項8

前記治療が、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、約02:00時〜約06:00時までの期間中(例えば、約03:00時〜約05:00時、例えば、約04:00時)に、患者に投与することを含む、請求項6に記載の使用のための化合物。

請求項9

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、約02:00時〜約06:00時までの期間中に前記組成物から放出されるような時間及び形態で、患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項10

前記治療が、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、約03:00時〜約05:00時までの期間中(例えば、約04:00〜約05:00時、例えば約05:00時)に組成物から放出されるような時間及び形態で、患者に投与することを含む、請求項9に記載の使用のための化合物。

請求項11

患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、前記患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項12

前記患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、前記患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前(例えば、2時間前)〜その時間までの期間中に生じる、請求項11に記載の使用のための化合物。

請求項13

患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、(ii)前記患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が少なくとも約10〜約100μg/mlであるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することと、を含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項14

前記患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、前記患者が、約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する、請求項13に記載の使用のための化合物。

請求項15

前記治療が、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の単回用量を24時間以内に患者に投与することを含み、前記用量は、約50mg〜約1000mgである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項16

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、前記治療が、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の単回用量を24時間以内に患者に投与することを含み、前記用量が約200mg〜約600mgである、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩。

請求項17

前記用量が約300mg〜約500mg、例えば約350mgである、請求項16に記載の使用のための化合物。

請求項18

前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の投与が、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度が、約14:00時〜18:00時までの期間中(例えば、約15:00時〜約17:00時、例えば約15:30時)、約350μM未満(例えば約200μM未満、例えば約150μM未満など)であるようである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項19

前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、(i)24時間毎の単回用量(すなわち、1日1回用量)として、かつ/または(ii)約50mg〜約1000mg(特に約200mg〜約600mg、例えば約300mg〜約500mg)の24時間あたりの総用量(すなわち、1日総用量)で投与される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項20

前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、(i)24時間毎の単回用量(すなわち、1日1回用量)として、かつ/または(例えば、かつ)(ii)少なくとも約20%(少なくとも約30%など)のPAI−1血漿レベルの低下を達成するのに十分な用量で投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項21

前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の投与が、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度が、24時間の期間中、同じ期間中のPAI−1の血漿濃度を模倣するような様式である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項22

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する前記病理学的状態が、アテローム性動脈硬化症心筋梗塞虚血性脳卒中深部静脈血栓症表在静脈血栓症血栓性静脈炎肺塞栓症播種性血管内凝固腎血管疾患、及び間欠性跛行からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項23

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する前記病理学的状態が以下である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の使用のための化合物:(a)虚血性脳卒中、例えば重度虚血性脳卒中及び軽度虚血性脳卒中、ならびに/または(b)心筋梗塞。

請求項24

前記治療または予防がヒトにおけるものである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項25

前記治療または予防が、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を発症するリスクが高い患者におけるものである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項26

前記治療または予防が、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩をアスピリンクロピドグレル、及び/またはチカグレロールと組み合わせて投与することを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用のための化合物。

請求項27

請求項1〜26のいずれか一項に記載の、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含み、任意に1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

請求項28

バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含み、任意に1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記組成物が、経口投与のための錠剤またはカプセルの形態であり、前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、投与後約4時間〜約8時間の期間中に放出されるように製剤化されている、医薬組成物。

請求項29

前記バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的に全てが、投与後約6時間〜約8時間の期間中(例えば、投与後約6時間〜約7時間、または例えば、投与後約7〜約8時間、例えば投与後約8時間)に放出される、請求項28に記載の医薬組成物。

請求項30

前記組成物がアスピリン、クロピドグレル、及び/またはチカグレロールをさらに含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。

請求項31

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、請求項28〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記治療は、約20:00時〜00:00時までの期間中に、前記組成物を患者に投与することを含む、医薬組成物。

請求項32

過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、請求項28〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の前記治療または予防が、請求項1〜26のいずれか一項に記載される通りである、医薬組成物。

請求項33

実施例を参照して、実質的に本明細書に記載されるような、使用のための化合物もしくは組成物、使用、方法、または組成物。

技術分野

0001

発明の分野
本発明は一般に新規医療用途治療方法、及び医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は血栓形成治療または予防、ならびに内因性血管フィブリン溶解の改善または正常化におけるバルプロ酸(VPA)及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。

背景技術

0002

発明の背景
本明細書で明らかに先に公表された文書リストまたは議論は、その文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。

0003

心血管疾患は、西欧諸国における罹患及び死亡の主要な原因であり、過去数十年間に発展途上国において急速に増加する問題となっている。推定8000万人の米国人の成人(3人中1人)が、高血圧冠動脈心疾患心不全、脳卒中などの心血管疾患(CVD)の1つ以上の発現を有する。死亡率のデータは、心筋梗塞、脳卒中、またはその合併症に関連した大多数で、CVDが、米国の2005年の全死亡の35%の死因の根底にあることを示している。急性心血管事象に罹患している大多数の患者は、たばこ喫煙、異常な血中脂質ベル、高血圧、糖尿病腹部肥満、及び低悪性度炎症のような少なくとも1つの主要な危険因子事前に曝されている。

0004

病態生理学的には、心筋梗塞及び虚血性脳卒中の主要な事象は、動脈血管内腔内の血餅形成による栄養的な血液供給の突然の停止によって引き起こされる。ほとんどの場合、血栓の形成は、血小板及び血漿凝固系活性化する化学物質曝露する、脆弱アテローム性動脈硬化性プラーク破裂によって沈殿する。活性化された血小板は、凝固生成フィブリンによって武装された血小板栓を形成し、血流を妨害または遮断するまで血管内腔内で膨張する血餅を形成し、低酸素組織損傷(いわゆる梗塞)を引き起こす。このように、血栓性心血管事象は、2つの異なるプロセス、すなわち、一方で血管壁のゆっくりと進行する長期血管アテローム性動脈硬化症と、他方で急速に血流停止を引き起こす突然の急性血餅形成との結果として生じる。理論に縛られることを望むものではないが、本発明は後者の方法のみに関するものであると考えられる。

0005

最近、炎症は血栓性事象の重要な危険因子として認識されている。血管炎症アテローム硬化性血管壁の特性的特徴であり、炎症活性アテローム硬化性プラークの破裂及び血管内凝固の開始の感受性の強力な決定因子である。また、全身性炎症、例えば慢性関節リウマチ全身性エリテマトーデス、及び異なる形態の血管炎を伴う自己免疫状態は、心筋梗塞及び脳卒中のリスクを著しく増加させる。

0006

心血管事象を予防及び治療するための従来のアプローチでは、1)根底にあるアテローム硬化性プロセスの進行を遅らせること、2)プラーク破裂の場合の血餅形成を防止するため、または3)急性血栓性血流閉塞の除去を指示することが標的とされる。要するに、抗アテローム性動脈硬化症治療は、一般的な危険因子の影響を調節することを目的としており、食事勧告体重減少身体運動禁煙コレステロール、及び血圧治療などを含む。

0007

血餅形成の予防は、主に血小板活性化及び/または凝集阻害する抗血小板薬の使用に依存するが、場合によっては、ワルファリンなどの経口抗凝固剤による血栓塞栓予防も含む。急性アテローム血栓性事象の事後治療は、組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子のような血栓溶解剤による血餅の直接薬理学的溶解、または閉塞血管経皮機械拡張のいずれかを必要とする。

0008

抗血小板薬による複数標的アテローム性動脈硬化療法及び血栓予防が心筋梗塞及び虚血性脳卒中の発生率を低下させたという事実にもかかわらず、そのような事象は依然として主要な人口健康問題である。これは、心血管リスク因子を有する患者において、これらの予防措置がアテローム血栓性事象の発生を完全に防止するには不十分であることを示す。

0009

同様に、循環静脈側の血栓状態ならびに肺塞栓症などのその塞栓合併症は依然として実質的な罹患及び死亡を引き起こす。静脈血栓症は異なる臨床的提示を有し、血小板活性化対血漿凝固の相対的重要性は多少異なり、後者は静脈血栓症に優勢である。しかしながら、これらの相違にもかかわらず、血栓性血管閉塞を引き起こす主な根底にある機構は、動脈循環上で作動するものと類似している。さらに、アテローム性動脈硬化症とは無関係ではあるが、静脈血栓症のリスクは、炎症及び代謝異常などの一般的な心血管リスク因子に関連する。

0010

まとめると、既存の治療法及び一般的なリスク因子管理は、動脈及び静脈循環の両方における血栓性事象に対する保護が不十分であり、そのような事象の重大な結果を逆転することはできない。これは、新規の予防及び治療標的、特に有害な組織虚血を防止することができ、理想的には症状がまだ起こらない初期段階での、より効果的なアプローチの開発の必要性を生み出す。

0011

興味深いことに、その他の点で健康な個体では、防御手段にもかかわらず凝固プロセスが血管系において起こるはずであれば活性化することができる、自然な「最終防衛線」システムが存在することが見出されている。手短に言えば、循環の動脈側と静脈側の両方の血栓性機構の開始は、血管の最も内側の細胞層内皮)の活性化をもたらし、応答として、細胞は、急速に大量の血塊溶解物質組織型プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)を放出する。これは、臨床的血栓溶解療法(すなわち、組換えt−PAの投与)と同様に内腔のt−PAレベルを同様のレベルに上昇させるが、この内因性応答の効力は、作用の極めて迅速な開始により100倍大きい。

0012

蓄積された臨床的、疫学的、及び実験的データは、この血管壁のこの血栓保護機能が損なわれなければ、血流停止血栓形成に対する強力な防御を提供するという考えを支持する。しかしながら、残念なことに、急性t−PA放出のための能力は、いくつかの状態では、血栓性事象に対する感受性が増加して障害される。これらには、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腹部肥満、喫煙、座りがちな生活様式、及び低悪性度の炎症が含まれる。この障害は、内皮細胞におけるフィブリン溶解活性化因子の合成の減少及びそれによる利用可能性の低下による可能性が最も高い。

0013

さらに、本発明者らは、アテローム性動脈硬化症などのアテローム血栓性事象のリスクが高い患者において、内因性フィブリン溶解反応の効率が低下することを示している(Osterlund,B.,et al.Acta Anaesthesiol Scand 52,1375−1384(2008),Newby,D.E.,et al.Circulation 103,1936−1941(2001))。最近のデータは、炎症が、この状態で抑制されたt−PA産生の背後に根底にある病原機構であり得ることを示唆している。本発明者らは、炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子α(TNF−アルファ)及びインターロイキン−1ベータIL−1b)への長期間の暴露が、t−PAの転写の顕著な抑制を引き起こすことを示した(Ulfhammer,E.,et al.Journal of Thrombosis and Haemostasis 4,1781−1789(2006),Larsson,P.,et al.Thromb Res 123,342−351(2008))。興味深いことに、アテローム性動脈硬化性プラークは、血管壁における局所的な、潜在的に重度炎症性の活性化と関連しており、この炎症性環境は、高いフィブリン溶解能を保持するために重要である血管系の特定の領域におけるフィブリン溶解応答を妨げ、したがって血栓性事象の危険性が増大することが考えられる。同様に、全身性炎症状態(例えば、自己免疫疾患及びメタボリックシンドローム)を有する患者における血栓性事象の発生率の増加は、t−PA合成に対する循環炎症性サイトカインの抑制効果及び/またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1)のレベルの上昇をもたらす。

0014

この背景に対して、臨床的血栓性事象の発生率を減少させる代替的な第4のアプローチは、機能障害を有する患者におけるフィブリン溶解性の「最終防衛線」システムの能力を回復させることであるべきである。フィブリン溶解能の危険因子関連減少を有する対象において、基礎及び刺激された内因性フィブリン溶解を増強するための実現可能な手段を見出すために、広範な努力がなされている。しかし、t−PA合成を改善するための従来の試み、例えば、スタチン及びレチノイン酸失望的である。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−1(PAI−1)及びカルボキシペプチダーゼU(CPU)のような天然に存在するt−PA活性阻害剤を遮断することによってフィブリン溶解を増加させる他の手段もまた、薬剤候補薬物動態学的特性が乏しいなどの限られた薬剤性のために主に失敗している。

0015

t−PAのフィブリン溶解活性は、t−PA分子への複合体結合を介してプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1)によって阻害される。その抗フィブリン溶解効果のために、PAI−1は血餅を溶解する能力を減少させ、それによって臨床的血栓性事象の危険性を増加させる(Hrafnklsdottir et al,J Thromb Haemost 2004;2:1960−8)。

0016

PAI−1は血漿中で低濃度で循環するが(典型的には試料では約5〜10ng/mL)、集団血漿中ではPAI−1濃度は著しく偏った分布を示す。一般に、循環PAI−1レベルは年齢と共に増加する。PAI−1レベルの上昇は、血栓性事象の素因となる。個別のスケールでは、100ng/mLを超えるレベルは、他の伝統的な危険因子がなくても、心血管事象の重大な危険因子となると考えられている。さらに、PAI−1レベルの上昇は、2型糖尿病及びメタボリックシンドロームなどの肥満関連代謝障害を有する患者において頻繁に見られる。

0017

PAI−1の循環レベルは、図1に示されるように、約6:00時及び約16:00時のピークレベルを有する顕著な概日変化を示す(例えば、Scheer and Shea、Blood 2014も参照)。予想されたように、朝のPAI−1の上昇は、心筋梗塞などの血栓性事象の一時的ピーク発生率と一致する。

0018

肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者は、図1に示すように、より高い循環PAI−1レベル及び増大した概日ピークを有する。血漿濃度は、典型的には、これらの患者の朝の試料では15〜60ng/mLの範囲であるが、レベルは正の歪度では非正常に分布している。朝の試料で100〜500mg/mLの間の血漿PAI−1レベルは、メタボリックシンドロームの肥満患者ではまれに観察されることはない。したがって、肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者は、PAI−1のt−PAの作用に対する阻害効果に起因する血栓性事象を患う危険性が特に高い。

0019

したがって、PAI−1を低下させ、より具体的には、その血漿濃度の早朝上昇を排除することによって、心血管事象を予防することは興味深い。このアプローチは理論的には、肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者においてさらに効率的である。

0020

本発明者らは、驚くべきことに、バルプロ酸(VPA)が血漿中PAI−1レベルを強力に低下させ、PAI−1活性の減少をもたらし、内在性t−PAの活性の増加を可能にすることを見出した。したがって、VPAまたはその代謝産物血漿レベルがPAI−1のピーク血漿レベルと一致するような様式で、低用量でVPAを投与することにより、過剰なフィブリン沈着/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に有利な効果がもたらされる。

0021

国際公開第2012/120262号は、局所または全身性の炎症によって障害される内因性繊維素溶解を改善または正常化する際のバルプロ酸の使用について議論している。しかし、VPAがPAI−1の作用を阻害し得ることを示唆しておらず、したがって、PAI−1のピークレベルを打ち消す(すなわち低減する)VPAの投与、例えば過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療(すなわち改善された治療)を提供することを示唆していない。

0022

US2007/0232528A1は、癌などの疾患の治療に使用するためのバルプロ酸を含む制御放出製剤を記載している。これらの開示は、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療のために、PAI−1のピークレベルをうち消すためのVPAの投与を示唆していないので、この使用のために設計された処方を示唆していない。

図面の簡単な説明

0023

図1は、典型的な24時間の間の成人におけるPAI−1レベルの概日リズム(すなわち変動)の略図を示す。下側の曲線は、正常な(すなわち健康な)患者におけるPAI−1レベルの変動を表す。上の曲線は、PAI−1レベルの増加した患者(例えば、肥満及び/またはメタボリックシンドロームを有する患者)におけるPAI−1レベルの変動を表す。y軸は任意の血漿レベルを表し、肥満/メタボリックシンドロームにおける高血漿レベルに向かう正の偏り分布を示すために省略されている。x軸は時計時刻を表す。

0024

発明の説明
本発明は、フィブリン分解または崩壊(フィブリン溶解とも呼ばれる)、より詳細には、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成(例えば、血栓形成)に関連する病理学的状態の治療のための組成物及び方法に関する。

0025

特に、本発明は、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を使用する方法に関する。

0026

本発明はまた、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の放出を、そのような方法における使用に適した様式で遅延させるように処方された医薬組成物を提供する。

0027

医学的治療
本明細書に記載するように、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、それ自体がt−PAの阻害剤であるPAI−1の活性を(例えば、PAI−1レベルの低下を通して)阻害することができることが見出されている。結果として、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩は、t−PAの効果を増加させることができ、したがって、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防に使用される。

0028

特に、本発明者らは、VPAで治療したヒト対象がPAI−1の循環レベルを低下させたことを予想外に見出した。健康な男性では、PAI−1の循環血漿レベルは、VPA治療後50%以上、冠動脈アテローム性動脈硬化症患者で約45%有意に減少し、その結果は、本明細書で提供される実施例1にさらに記載されている。

0029

VPA治療がPAI−1の血漿中レベルを低下させるという知見は、培養された内皮細胞(血漿PAI−1の考えられる産生株の1つ)からのインビトロデータが、VPA治療後のPAI−1mRNAレベルの減少を示さず、むしろPAI−1産生のわずかではあるが有意な30%の増加を考慮すると予想外のことであった。これらの研究はまた、ブタSvennerholm et al.,PLoS One.2014 May 12;9(5):e97260.doi:10.1371/journal.pone.0097260. eCollection 2014)またはマウス未発表データ)のインビボモデルにおける血漿PAI−1に対するVPAの効果を検出しなかった。

0030

本発明の第1の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0031

本発明の別の第1の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

0032

本発明のさらに別の第1の態様では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、少なくとも1回用量の治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、それを必要とする該患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法がある。

0033

業者であれば、本発明の特定の態様の実施形態に対する言及は、本発明の態様の他のすべての実施形態への言及を含むことを理解するであろう。このように、本発明の任意の態様の任意の1つ以上の実施形態は、本明細書で提供される本発明の開示から逸脱することなく、より特定の実施形態を形成するために、任意の1つ以上の他のそのような実施形態と組み合わせることができる。

0034

本明細書で使用されるように、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態への言及は、特に、血栓形成に関連する病理学的状態を指す。

0035

本発明の第1の態様の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)は、患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜その時間までの期間中に生じる。

0036

本発明の第1の態様の別の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)は、患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前〜(例えば2時間)1時間後までの期間中に生じる。

0037

本発明の第1の態様のより特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)は、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前〜(例えば2時間)その時間までの期間中に生じる。

0038

本発明の第2の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療は、患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、患者が、少なくとも約10〜約100μg/ml、少なくとも約10(例えば、少なくとも約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、または約100μg/ml)等であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0039

本発明の別の第2の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療は、患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、患者が、少なくとも約10〜約100μg/ml、例えば少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、または約100μg/ml)等であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

0040

本発明のさらなる別の第2の態様では、該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量の治療上有効なバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰のフィブリン沈着に関連する病的状態を治療または予防する方法が提供される。

0041

疑義を避けるために、当業者であれば、上記に提供された本発明の化合物への言及は、本明細書に記載される本発明の他のすべての態様(及びその代替の態様及び/または特定の実施形態)に適用するのと同様の様式で、本発明の第2の態様(及びその代替の態様及び/または特定の実施形態)に適用することを理解するであろう。

0042

明細書中で使用される場合、治療ウインドウという用語は、当該化合物の関連する(すなわち、通常は関連した)治療効果が典型的に観察される関連化合物、またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿レベルを指すと理解される。この用語は、ある範囲の血漿レベルまたは特定の血漿レベルを指し得る。

0043

本明細書中で使用される場合、ミリリットル当たりの量(/ml)への言及は、血漿1ミリリットル(すなわち、患者の血漿)の量を指すと理解される。本明細書中で使用される場合、モル濃度に関する言及は、血漿中の濃度(すなわち、患者の血漿)を指すと理解される。

0044

本発明の別の第2の態様では、患者が、約50〜約170μg/ml未満(例えば、約50、約70、約90、約110、約130、約150、または約170μg/ml未満など)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0045

本発明のさらに別の第2の態様では、患者が、少なくとも約70〜約700μM(例えば、少なくとも約70、約140、約210、約280、約350、約420、約490、約560、約630、または約700μMなど)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0046

本発明のなおさらなる別の第2の態様では、患者が、約350〜約1200μM未満(例えば、約350、約490、約630、約770、約910、約1050、または約1190μM未満など)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0047

疑義を避けるために、当業者であれば、本発明の第2の態様における血漿中の特定の最大量及び濃度への言及は、該血漿中に最小限の治療有効量を必要とし得ることを理解するであろう。

0048

特に、当業者であれば、血漿中の特定の最大値(すなわち、値が「未満」であると示される)及び最小値(すなわち、値が「少なくとも」であると示される)量及び/または濃度への言及は、範囲を形成するために組み合わせ得ることを理解するであろう。(すなわち、血漿中の量は、最小値から最大値までの範囲内にある)。

0049

例えば、本発明の第2の態様の一実施形態では、患者が、約10〜約170μg/mlであるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0050

他のこのような実施形態において、患者が、バルプロ酸の血漿濃度、またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有し、すなわち、
約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)、
約10〜約50μg/ml(または約10〜及び約100、約30〜約、約50〜約170、または約70〜約190μg/ml)、
約30〜約190μg/ml(例えば、約50〜約170、約70〜約150、約90〜約130、約30〜約110、約50〜約130、または約70〜約170μg/ml)である。

0051

当業者であれば、本明細書中の特定の最小血漿レベルへの言及は(例えば、本発明の第2の態様において)、患者が血漿中の、バルプロ酸、またはその塩及び/もしくは代謝産物の定常状態に達したときのそのようなレベルへの言及を含む。さらに、当業者であれば、定常状態に到達する患者への言及は、該患者が本発明の化合物で(その治療有効用量で)少なくとも2〜5日間(例えば、少なくとも5日間)治療された後に達成される血漿レベルを指し得る。

0052

当業者であれば、本発明の第2の態様(すべての実施形態及びその代替態様を含む)における最大及び最小血漿レベルへの言及は、本発明の他の態様(本発明の第1の態様のような)において言及されるような、バルプロ酸、またはその塩及び/もしくは代謝産物のCmaxについて観察された血漿レベルにも適用され得ることを理解するであろう。

0053

本発明の第3の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、約20:00時〜約06:00時までの期間中に、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0054

本発明の別の第3の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、約20:00時〜約06:00時までの期間中に、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0055

本発明のさらに別の第3の態様では、約20:00時〜約06:00時の期間中に、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法が提供される。

0056

本発明の第3の態様の特定の実施形態では、治療が、約21:00時〜約05:00時(例えば、約22:00時〜約04:00時)の期間中に、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

0057

当業者であれば、24時間システムを使用して指されたタイミングは、12時間システムを(すなわち、午後12:00の前後をそれぞれを示すAM及びPMで)使用するタイミングとして指され得ることを理解するであろう。たとえば、20:00は午後8:00、及び6:00は午前6:00を指し得る。

0058

本発明の第3の態様の特定の実施形態(特に、該治療が、有効成分の遅延放出のために製剤化されていない医薬組成物として投与される)では、該治療が、約02:00時〜約06:00時の期間中(例えば、約03:00時〜約05:00時、約04:00時など)に、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

0059

本発明の第3の態様の別の特定の実施形態(特に、該治療が、本明細書の本発明の第8の態様に記載されているような有効成分の遅延放出のために製剤化された医薬組成物として投与される)では、該治療が、約20:00時〜約00:00時の期間中(例えば、約21:00時〜約23:00時、約22:00時など)に、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

0060

本発明の第3の態様の別の実施形態では、該治療が、本発明の第1及び/または第2の態様において必要とされるように、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を提供するために、その製剤の放出プロフィールに基づいて決定された期間中、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

0061

本明細書に記載されているように、当業者であれば、本明細書に記載されるパラメータ(例えば、本明細書の第1及び第2の態様に記載されているもの)を達成するために、ある様式(例えば、ある期間中)で本発明の化合物をどのように投与するかを決定することができるであろう。

0062

疑義を避けるために、本発明の第3の態様の特定の実施形態では、言及される用量は単回用量であり、該用量が(例えば、関連する)24時間の期間中に患者に投与される化合物の唯一の用量であることを示しうる。

0063

本発明の第4の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、約02:00時〜約06:00時の期間中に、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、組成物から放出されるような時間及び形態で、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0064

本発明の別の第4の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該治療が、約02:00時〜約06:00時の期間中に、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、組成物から放出されるような時間及び形態で、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

0065

本発明のさらに別の第4の態様では、約02:00時〜約06:00時の期間中に、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、組成物から放出されるような時間及び形態で、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法が提供される。

0066

本発明の第4の態様の特定の実施形態では、該治療が、実質的に全てのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、約03:00時〜約05:00時までの期間中(例えば約04:00〜約05:00時、例えば約05:00時)に組成物から放出されるような時間及び形態で、治療上有効な用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。

0067

本発明の第4の態様の特定の実施形態では、該治療が、本明細書の以下の本発明の第8の態様(そのすべての実施形態を含む)に記載の医薬組成物を投与することを含む。

0068

本発明の第5の態様では、患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するために、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために、患者におけるPAI−1の血漿濃度をモニタリングすること、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0069

本発明の別の第5の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該治療が、
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与することを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0070

本発明のさらなる別の第5の態様では、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法であって、ステップ
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングするステップと、
(ii)少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、該患者に投与するステップとを含む、方法が提供される。

0071

本明細書に記載のように、PAI−1の血漿濃度は、当業者に周知の技術を用いてモニターすることができる。例えば、PAI−1レベルは一般に血漿中で測定される。血液は、定期的に例えば時間毎2時間毎、または3時間毎に24時間にわたって、瀉下注射器から採取することができる。血液試料を直ちに遠心分離して血清から血漿を分離する。その後、血漿中のPAI−1レベルを、Coaliza(登録商標)PAI−1(Chromogenix)、TriniLIZE(登録商標)PAI−1(Trinity Biotech)、Imubind(登録商標)Plasma PAI−1(American Diagnostica)、Zymutest PAI−1 (Hyphen Biomed)、Milliplex PAI−1(MerckMillipore)、Novex PAI−1 human Elisa kit(Life technology)、PAI1(SERPINE1)HumanELISAKit(Abcam、ab108891)などの市販のELISAキットを用いて決定する。

0072

本発明の第5の態様の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)は、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜(例えば3時間前、2時間前、または1時間前、または0.5時間前など)その時間までの期間中に生じる。

0073

本発明の第5の態様の別の特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)は、患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前〜(例えば2時間)1時間後までの期間中に生じる。

0074

本発明の第5の態様のより特定の実施形態では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)は、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の3時間前〜(例えば2時間)その時間までの期間中に生じる。

0075

当業者であれば、VPAのCmaxのタイミング及びレベルが、投与される該用量(及びある程度は、その用量が投与される形態)に依存することを理解するであろう。当業者であれば、VPAまたはその代謝物及び/もしくはその塩の血漿濃度を測定し、Cmaxのタイミング及びレベルを決定することができる(必要に応じてVPAの用量及び形態を調整する)。投与され得るVPAの特定の用量(すなわち治療用量)及び得られ得るCmaxレベルには、本明細書に記載のものが含まれる。

0076

本発明の第6の態様では、患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するために、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することとを含む、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0077

本発明の別の第6の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造において、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用であって、該治療が、
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングすることと、
(ii)該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することとを含む、使用が提供される。

0078

本発明のさらなる別の第6の態様では、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法であって、ステップが、
(i)PAI−1の最大血漿濃度が生じる時間または期間を決定するために患者のPAI−1の血漿濃度をモニタリングするステップと、
(ii)該患者がPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)を経験した時点で、該患者が少なくとも約10〜約100μg/ml(例えば、少なくとも約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100μg/ml)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有するように、少なくとも1回用量の治療上有効なバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を、該患者に投与するステップとを含む、方法が提供される。

0079

本発明の別の第6の態様では、患者が、約50〜約170μg/ml未満(例えば、約50、約70、約90、約110、約130、約150、または約170μg/ml未満など)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0080

本発明のさらに別の第6の態様では、患者が、少なくとも約70〜約700μM(例えば、少なくとも約70、約140、約210、約280、約350、約420、約490、約560、約630、または約700μMなど)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0081

本発明のなおさらなる別の第6の態様では、患者が、約350〜約1200μM未満(例えば、約350、約490、約630、約770、約910、約1050、または約1190μM未満など)であるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。

0082

疑義を避けるために、当業者であれば、「バルプロ酸、またはその塩及び/またはその代謝産物」のレベル及び濃度(例えば、血漿レベル及び血漿濃度)に対する本明細書の言及は、バルプロ酸のレベル及び濃度(例えば、血漿レベル及び血漿濃度)を特に指すことを理解するであろう。

0083

再度、当業者であれば、本発明の第6の態様における血漿中の特定の最大量及び濃度への言及は、該血漿中に最小限の治療有効量を必要とし得ることを理解するであろう。さらに、当業者であれば、血漿中の特定の最大値(すなわち、値が「未満」であると示される)及び最小値(すなわち、値が「少なくとも」であると示される)量及び/または濃度への言及は、範囲を形成するために組み合わせ得ることを理解するであろう。(すなわち、血漿中の量は、最小値から最大値までの範囲内にある)。

0084

例えば、本発明の第6の態様の一実施形態では、患者が、約10〜約170μg/mlであるバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有する。他のこのような実施形態において、患者が、バルプロ酸の血漿濃度、またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度を有し、すなわち、
約10〜約70μg/ml(または約50〜約90、約70〜約110、約90〜約130、約110〜約150、約130〜約170、または約150〜約190μg/ml)、
約10から約50μg/ml(例えば、約10から約100、約30から約、約50から約170、または約70から約190μg/ml)。
約30〜約190μg/ml(例えば、約50〜約170、約70〜約150、約90〜約130、約30〜約110、約50〜約130、または約70〜約170μg/ml)である。

0085

本発明の第7の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、単回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を24時間以内に患者に投与することを含み、該用量が、約50mg〜約1000mg(例えば、約200mg〜約600mg)である、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0086

本発明の別の第7の態様では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するのに使用するための薬剤の製造における、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩であって、該治療が、単回用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を24時間以内に患者に投与することを含み、該用量が、約50mg〜約1000mg(例えば、約200mg〜約600mg)である、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

0087

本発明のさらに別の第7の態様では、単回の治療有効量の用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を24時間以内に患者に投与することを含む、それを必要とする患者における過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する方法であって、該用量が、約50mg〜約1000mg(例えば、約200mg〜約600mg)である方法を提供する。

0088

特記しない限り、または文脈から明らかでない限り(例えば、特定の製剤について論じる場合)、本発明の化合物の用量(例えば、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩)への言及は、バルプロ酸の用量(すなわち、バルプロ酸自体、またはその1つ以上の塩からなるもしくは含む形態で投与される場合の有効量(すなわち同等の用量)のバルプロ酸の用量)を指すと理解される。

0089

本発明の第7の態様の特定の実施形態において、用量は約200mg〜約400mg、例えば約400または約300mgである。本発明の第7の態様の別の特定の実施形態において、用量は約300mg〜約500mg、例えば約350mgである。本発明の第7の態様の別の特定の実施形態において、用量は約400mg〜約600mg、例えば約450または約550mgである。本発明の第7の態様の別の特定の実施形態において、用量は約400mg〜約800mg、例えば約575、約650、または約700mgである。

0090

再び、疑義を避けるために、本発明の特定の態様(例えば、本発明の第1の態様)へのすべての言及は、本発明のすべての代替態様(例えば、本発明の代替的及びさらに代替的な第1の態様)への言及を含む。

0091

さらに、当業者であれば、本明細書で言及されるすべての実施形態、嗜好、特定の定義などが、本明細書でも言及される任意の1つ以上の他の実施形態、嗜好、特定の定義などと組み合わせられ得ることを理解するであろう。

0092

値または量(時間量を含む)に関して本明細書で使用される場合、用語「about(約)」、「around(約)」、及び「approximately(約)」は、定義された値の10%以内の値を指すものとして理解される。特定の時点(ある期間の開始または終了を含む)に関して本明細書で使用される場合、about(約)、around(約)という用語は、30分以内の値(例えば20分以内、例えば10分以内)を指すものとして理解される。さらに、用語「about(約)」、「around(約)」、及び「approximately(約)」(例えば、時間及び量に関して)の各言及は、全体を通して削除されてもよいと考えられる。

0093

本明細書で使用される「本発明の化合物」という用語は、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩を指す。当業者であれば、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩への言及(例えば、「バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩」への言及)は、様々な薬学的に許容される塩の混合物、及びバルプロ酸(すなわち非塩形態)及びその薬学的に許容される塩(そのような塩の混合物を含む)への言及を含んでもよく、これらの全てが本発明の化合物を指し得ることを理解するであろう。

0094

本明細書中で使用される場合、当業者であれば、特定の状態を「予防する」という言及は、該状態の「予防」を指していてもよく、逆もまた同様であることを理解するであろう。したがって、状態を「予防する」ための本明細書の各言及は、該状態の「予防」への言及に置き換えてもよい。

0095

当業者であれば、本明細書において使用される場合、用語「治療」及び「治療する」は、医学の分野においてそれらの正常な意味を取ることを理解するであろう。特に、これらの用語は、関連状態に関連する1つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを指してもよい。

0096

当業者であれば、本明細書で使用される場合、用語「予防」及び「予防する」は、医学の分野におけるそれらの正常な意味を取ることを理解するであろう。特に、これらの用語は、(患者)が関連状態を発症する可能性の低減を達成すること(例えば、少なくとも20%の減少、より具体的には、少なくとも30%の減少など、ベースラインレベルと比較して少なくとも10%の減少)を指す。

0097

当業者であれば、特定の状態の予防(または予防)への言及は、別の状態の治療も含み得ることを理解するであろう。例えば、一次状態の治療は、二次状態の予防の一形態であると考えられてもよい。

0098

本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態(すべての代替態様を含む)では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態(特に、血栓形成)の予防での使用(ならびに/または使用及び/もしくは方法)のための化合物を提供する。

0099

本明細書中で使用される場合、用語「病理学的状態」は、同定可能な疾患または障害を指すと理解される。

0100

本明細書に記載されるように、過剰フィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する本発明に従って治療または予防され得る病理学的状態。これらには、限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症表在静脈血栓症、血栓性静脈炎、肺塞栓症、播種性血管内凝固腎血管疾患及び間欠性跛行(例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患及び間欠性跛行)を含む。

0101

したがって、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態は、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症、播種性血管内凝固、腎血管疾患及び間欠性跛行からなる群から選択される。

0102

したがって、本発明の第1〜第7の態様のより特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態は、心筋梗塞、虚血性脳卒中、及び肺塞栓からなる群から選択される。

0103

本発明の第1〜第7の態様の他のより特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態は、心筋梗塞、及び虚血性脳卒中(心筋梗塞のような)からなる群から選択される。

0104

当業者であれば、虚血性脳卒中への言及は、主要な脳卒中事象(すなわち、血流の長期障害によって引き起こされるもの)、軽度脳卒中、及び一過性虚血発作(TIA)への言及を含むことを理解するであろう。

0105

したがって、本発明の第1〜第7の態様のより特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態は、虚血性脳卒中、例えば、主要虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中、またはTIAである。

0106

本発明の第1〜第7の態様のなおさらに特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態は、虚血性脳卒中、例えば、主要虚血性脳卒中、及び軽度虚血性脳卒中である。

0107

特に、本発明の化合物は、上記定義の投与計画(例えば、本発明の第1〜第7の態様)に従って投与される場合、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成(虚血性脳卒中及び/または心筋梗塞のような)に関連する病理学的状態を予防するのに特に有用であり得ると考えられる。したがって、本明細書中のこのような状態の治療及び予防への言及は、そのような状態を予防するための特定の言及を含む。

0108

したがって、本発明の第1〜第7の態様のなおさらに特定の実施形態では、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防することは、虚血性脳卒中、主要虚血性脳卒中、軽度虚血性脳卒中、またはTIAを予防することを指す。

0109

上述のように、血栓性心血管事象は、2つの異なるプロセス、すなわち、一方で血管壁のゆっくりと進行する長期血管アテローム性動脈硬化症と、他方で急速に血流停止を引き起こす突然の急性血餅形成の結果として生じる。治療され得る特定の病理学的状態は、後者の過程に関連するものである。

0110

本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、本発明に従って治療または予防することができる病理学的状態は、局所または全身性の炎症によるフィブリン沈着の増加及び/またはフィブリン溶解能の低下によって全体的にまたは少なくとも部分的に引き起こされるものである。これらには、これらに限定されないが、心筋梗塞、安定狭心症不安定狭心症、間欠性跛行、虚血性脳卒中、一過性虚血発作、深部静脈血栓症、及び肺塞栓症が含まれる。これらの状態は、血漿中でPAI−1レベルの上昇を示し得る。

0111

本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、病理学的状態は、深部静脈血栓症及び肺塞栓症からなる群から選択され得る。

0112

本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、病理学的状態は深部静脈血栓症である。

0113

本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、病理学的状態は、表在静脈血栓症及び血栓性静脈炎からなる群から選択され得る。

0114

本発明の第1〜第7の態様のより特定の実施形態では、病理学的状態は表在静脈血栓症である。

0115

本発明の第1〜第7の態様のより特定の実施形態では、病理学的状態は血栓性静脈炎である。

0116

さらに、本発明に従って治療することができる病理学的状態は、局所的または全身的な炎症によるフィブリン沈着の増加及び/またはフィブリン溶解能の低下によって全体的にまたは少なくとも部分的に引き起こされるものである。これらには、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、糖尿病、播種性血管内凝固、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、自己免疫性ニューロパチー、及び肉芽腫性疾患、ならびに他の状態に関連する炎症に限定はされないが、(メタボリックシンドローム、糖尿病、播種性血管内凝固、慢性関節リウマチ、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、自己免疫性ニューロパチー、及び肉芽腫性疾患ならびに他の状態に関連する炎症など)が含まれる。

0117

当技術分野で知られている医師による全身または局所炎症の伝統的な診断に加えて、局所または全身性炎症は、炎症に結合した1つ以上のバイオマーカーを使用する患者において決定することができる。これらのバイオマーカーには、C反応性タンパク質、TNF−アルファ、高感受性C反応性タンパク質(hs−CRP)、フィブリノゲン、IL−1ベータ及びIL−6が含まれるが、これらに限定されない。患者が全身または局所の炎症を有するかどうかを決定するための特定の方法には、以下に記載するものが含まれる。

0118

さらに、アテローム性動脈硬化性プラークは、非常に局在化した炎症プロセスと関連していることが知られている。したがって、局所的な炎症は、血管超音波または他のイメージング技術によって診断されるアテローム性動脈硬化プラークの存在によって間接的に決定されてもよい。

0119

当業者であれば、患者におけるフィブリン溶解のレベルが低いこと(すなわちフィブリン溶解能の低下)を同定するために、利用可能ないくつかの選択肢があることを理解するであろう。例えば、高い循環レベルのPAI−1は、一般に、フィブリン分解が不良であることを示すと考えられ、これは市販の方法(Coaliza(登録商標)PAI−1(Chromgenix)、TriniLIZE(登録商標)PAI−1、Imubind(登録商標)プラズマPAI−1(American Diagnostica)、Zymutest PAI−1(Hyphen Biomed)、Milliplex PAI−1(MerckMillipore)、Novex PAI−1ヒトElisaキット(Life technology)、PAI1(SERPINE1)HumanELISAKit (Abcam、ab108891))によって血漿中で測定され得る。さらに、遊離活性型t−PAの全身レベルが低いこともまた、t−PA−7351 C/T多型の低産生株(T)遺伝子型の存在と同様に、一般的な乏しいフィブリン溶解の指標であり、また商業的方法(TriniLIZE(登録商標)t−PA抗原及び活性(Trinity Biotech))によって測定され得る。血栓溶解時間を測定する機能アッセイも、全身フィブリン溶解を評価するために使用されている。(Thrombinoscope(商標)(Synapse、BV、Maastricht、the Netherlands)、IL/ROTEM(登録商標)(Term International GmbH、Munich、Germany)、TEG(登録商標)(Haemoscope、Niles)、CloFAアッセイ(Peikang Biotechnology Co.Ltd.Shanghai,China))。

0120

当業者であれば、フィブリンの沈着の増加及び/またはフィブリン溶解の低下した能力が、本明細書で使用される「局所または全身性炎症」に起因するかどうかは、(例えば、当該技術分野において知られているような対照レベルに関してこれらのバイオマーカーの1つ以上の濃度の増加によって)、C反応性タンパク質、TNF−アルファ、高感受性C反応性タンパク質(hs−CRP)、フィブリノーゲン、IL−1ベータ、及びIL−6を含むが、これらに限定されない炎症に結合した1つ以上のバイオマーカーを用いて決定され得る。これらのバイオマーカーを定量するために使用することができる市販の分析プラットフォームには、限定されるものではないが、Afinion(商標)(Medinor AB、Sweden)、CA−7000(Siemens Healthcare Diagnostics Inc、NY、US)、Immulite(登録商標)2000 Immunoassay System(Siemens Healthcare Diagnostics Inc)が含まれる。

0121

局所または全身の炎症を特定することができる特定のバイオマーカーには、高感度C反応性タンパク質(hs−CRP)(2.0mg/l血清以上)及びフィブリノーゲン(血清3g/l以上)が含まれる(Corrado E.,et al.An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis,Journal of atherosclerosis and Thrombosis,2010;17:1−11,Koenig W.,Fibrin(ogen) in cardiovascular disease:an update,Thrombosis Haemostasis 2003;89:601−9)。

0122

別段の指定がない限り、本明細書で使用する「患者」という用語には、哺乳類の患者(ウマウシ、ブタ、ヒツジヤギ霊長類、マウス、ラット、ならびにモルモットフェレット、及びウサギを含む一般的なペットなど)を含む。特に、「患者」という用語は、ヒトを指す。

0123

本明細書で使用される場合、当業者であれば、血漿への言及が患者の血漿を指すことを理解するであろう。

0124

本明細書で使用される場合、特定の物質の最大血漿濃度(または「Cmax」)への言及は、血漿中のその薬剤の最大濃度(すなわち、患者の血漿)を指すことを当業者は理解するであろう。その薬剤の投与に関して、Cmaxは、そのような投与の直接の結果として生じるもの(すなわち、その薬剤の吸収の結果として生じるCmax)を指す。

0125

本明細書中で使用される場合、特定の物質のCmaxが生じる時間はまた、Tmaxと呼ばれ得る。

0126

当業者であれば、Cmaxが特定の時間(すなわち、血漿濃度の特定のピーク)または長期間(すなわち、血漿濃度がプラトーに達する場合)に起こり得て、これらの両方がCmaxが生じる時間(Tmax)を指し得ることを理解するであろう。長期間にわたりCmaxが生じる場合、Cmaxが生じる時間は、その期間の中間点にも取られ得るが、Cmaxは、特定の時点で明確に区別可能なピークとして生じると一般に理解される。

0127

本明細書に記載されるように、患者(特にヒト)におけるPAI−1の血漿濃度は、概日リズムに従うことが知られている。典型的には、PAI−1の最大血漿濃度(Cmax)は約06:00時に生じると予想される。

0128

したがって、PAI−1のCmaxが現れる時点の言及は、約06:00時の言及と置き換えてもよい。

0129

本明細書に示される絶対時間(すなわち、特定の時点、及び特定の時点の間にあると定義される期間)は、患者が経験する実際の現地時間(すなわち、「時計」時間)を指す。さらに、該時間は、患者が現地時間に調節されていることを前提としている(例えば、時間帯の変化調節をするのに十分な時間を有する、いわゆる「夏時間」の時間調節を有する)。

0130

当業者であれば、PAI−1及び本発明の化合物(またはその塩及び/または代謝物)の最大血漿濃度のタイミングは、当業者に周知の技術を用いて、例えば関連する期間中の血漿中のPAI−1及び本発明の化合物(またはその塩及び/もしくは代謝産物)の濃度をモニターすることにより、決定され得ることを理解するであろう。

0131

本明細書に記載するように、本発明の化合物(またはその塩及び/もしくは代謝産物)の血漿レベルは、当業者に周知の技術を用いてモニターすることができる。例えば、バルプロ酸血漿レベルは、臨床ルーチン、例えば、試料中のバルプロ酸と、試験に加えられた酵素標識バルプロ酸との間の抗体の競合に基づいて、均一な酵素免疫アッセイ技術を使用することによって測定することができる。(例えば、VALP2、Roche/Cobas、art nr 05108438190(Roche Diagnostics Scandinavia AB))酵素標識バルプロ酸が抗体に結合すると、酵素グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)が遮断され、試験酵素基質消費することができない。逆に、酵素標識バルプロ酸が抗体に結合していない場合、基質は酵素に利用可能であり、消費することができる。基質の消費は、NADからのNADHの生成(補酵素反応)によって間接的に測定される。NADHは340nmでUV光を選択的に吸収する。これは、試料中のバルプロ酸濃度が高いと、340nmでの吸光度が大きく変化し、逆に低いバルプロ酸濃度では、340nmでの吸光度がわずかな変化であり得ることを意味する。基質の消費は、340及び415nmで調光的に測定される色変化を生じさせる。吸光度は、試料中のバルプロ酸濃度に正比例する。

0132

当業者であれば、血漿中に存在する化合物を本発明の化合物の代謝産物であると同定することができるであろう。挙げることができる本発明の化合物の特定の代謝産物には、バルプロ酸アニオン(例えば、バルプロ酸アニオン部分を含む代謝産物)が含まれる。

0133

当業者であれば、PAI−1の血漿濃度(すなわち、患者の血漿中濃度)をモニタリングすることは、少なくとも1つ(例えば1つ)の24時間にわたるモニタリング(例えば、本発明の化合物による治療の開始前)を指すことができることを理解するであろう。そのようなモニタリングは連続的であってもよく、またはこの期間に設定された間隔で測定を行うことを伴い得る(これは、特に後者の場合、最初の測定と最後の測定との間の時間が約20時間などの24時間未満である)。

0134

当業者であれば、そのようなモニタリングが、当業者によって推定されるように、PAI−1のCmaxを含むと予想される期間、実施され得ることも理解するであろう。例えば、PAI−1のCmaxが約06:00時に発生すると予想される場合、そのようなモニタリングは、04:00時〜08:00時(例えば、05:00時〜07:00時)に行われ得る。

0135

投与される本発明の化合物の用量のタイミング及び大きさはまた、特定の時間における低血漿濃度のバルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物をもたらすであろう。

0136

したがって、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物の投与は、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度が約14:00時〜約18:00時(例えば約15:00時〜約17:00、例えば約16:00時)は、約350μM未満(例えば、約300μM未満、例えば約250μM未満、より具体的には200μM未満、例えば約150μM未満、または約100μM未満など)である。

0137

本発明の第1〜第7の態様のより特定の実施形態では、本発明の化合物の投与は、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の血漿濃度が約15:00時〜約17:00時(約15:30時または約16:30時など)は、約300μM未満(例えば、約200μM 未満(例えば、約150μM未満、または約100μM未満)である。

0138

さらに、当業者であれば、Cmaxのタイミングの要件及び/または特定の時点での血漿中の最大または最小濃度の存在を満たすために、本発明の化合物の投与のタイミング及び用量の両方を調節することができるであろう。

0139

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」及び「治療有効用量」は、患者に必要な薬理学的または治療的効果を、好ましくは過度の有害な副作用なしに付与する活性剤(すなわち、本発明の化合物)の量を指す。治療有効量は、患者によって異なることが理解される。

0140

特に、本発明による化合物の治療上有効な用量は、特に、副作用(すなわち、治療薬の作用によってもたらされる有害事象)を最小限に抑えるように選択された場合に、関連する病理学的状態及びその合併症を治療または予防するのに十分な量である。本明細書中の開示を考慮して、当業者であれば、当業者に既知の技術を使用して所望の生物学的効果を達成するために投与される本発明の化合物の用量を調整することができるであろう。

0141

当業者であれば、本発明の化合物の用量は、少なくとも約20%(少なくとも約30%など)のPAI−1血漿レベルの低下を達成する用量が決定されるように滴定することができることを理解するであろう。

0142

本発明の特定の実施形態(例えば、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態)において、本発明の化合物の用量は、PAI−1血漿レベルの少なくとも約20%(例えば少なくとも約30%)のPAI−1血漿レベルの低下を達成するのに十分であり、すなわちPAI−1の血漿レベルの必要な低下を達成する用量が滴定される。

0143

本発明のより特定の実施形態(例えば、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態)では、用量が、少なくとも約40%(少なくとも約50%など、例えば、少なくとも約60%)のPAI−1血漿レベルの減少を達成するのに十分である。

0144

同様の用量滴定が当技術分野で知られており、PAI−1測定(一般的には朝の試料から)の開始用量、増分及び間隔の両方、PAI−1の所望の減少及び潜在的な用量増加を当業者によって選択することができる。

0145

特定の実施形態では、このような用量滴定の開始用量は、例えば、新しいPAI−1測定後7〜28日ごとに50、100、150、200、250、または300mgの範囲、及び用量増分を20〜100mgにすることができる。例えば、このような測定の1つでは、用量滴定の開始用量は50mgであり、循環PAI−1レベルの20%の低下が達成されるまで、用量を7日ごとに50mgずつ増加させる。別のそのような測定では、用量滴定の開始用量は100mgであり、循環PAI−1レベルの20%の低下が達成されるまで、用量を14日ごとに100mgずつ増加させる。

0146

理論に拘するものではないが、本明細書に記載された本発明の化合物の投与から生じる驚くべき効果は、有意なレベルの有害事象をもたらすことが予想されないレベルの用量の投与によって得ることができると考えられる。

0147

したがって、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、治療は、そのような治療から生じる有害事象のレベルを最小限にするために選択された(例えば、そのような有害事象の発生を避けるために十分に低いレベルである)、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩(例えば、24時間における1つのそのような用量)を投与することを必要とし得る。

0148

そのような量は、投与の頻度及び様式、治療される対象の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質及び重症度、及び/または個体によって使用される他の治療によって変わり得、及び従来のフィールドの技術によって決定され得る。特定の治療目的に有効な量は、状態の重篤度、ならびに対象の体重及び全身状態に依存する。適切な投薬量の決定は、ルーチンの実験を用いて、値のマトリックス構築し、マトリックス中の異なる点を試験することによって達成することができ、その全ては当業者の通常の技能の範囲内であることが理解される。

0149

本明細書で提供されるような特定用量の考察にもかかわらず、当業者であれば、本明細書に記載された過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防するために必要なVPAまたはその薬学的に許容される塩の量及び投与計画が、処方する医師の定型的な技術を用いて決定されてもよいことを理解するであろう。

0150

本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態では、本発明の化合物は、
(i)24時間毎の単回用量(すなわち、1日1回用量)として、及び/または、
(ii)約50mg〜約1000mg(特に約200mg〜約600mg、例えば約300mg〜約500mg)の24時間あたりの総用量(すなわち、1日総用量)で、投与され得る。

0151

より詳細には、上記の1日1回の投与量(例えば、直上の点(i))は、約20:00時〜約06:00時の時間に投与することができる。

0152

より特定の実施形態では、1日1回の投与量(例えば、上記の点(i)に記載されている)は、約21:00時〜約05:00時(例えば、約22:00時〜約04:00時)の時間で投与することができる。

0153

さらに特定の実施形態(特に、治療が、有効成分の遅延放出のために製剤化されていない医薬組成物として投与される)では、一日用量(例えば、上記の点(i)に記載される)が、約02:00時〜約06:00時(例えば、約03:00時〜約05:00時、例えば約04:00時)の時間で投与され得る。

0154

さらなる特定の実施形態(特に、治療が、本明細書の本発明の第8の態様に記載されているような有効成分の遅延放出用に製剤化された医薬組成物として投与される)では、一日用量(例えば、上記の点(i)に記載される)が、約20:00時〜約00:00時(例えば、約21:00時〜約23:00時、例えば約22:00時)の時間に投与され得る。

0155

別の実施形態(特に、本発明の第8の態様に記載されているような有効成分の遅延放出のために製剤化された医薬組成物として投与される)では、一日用量(例えば、上記の点(i)に記載される)は、睡眠の前に(すなわち、患者が寝ようとする直前に投与することができ、「寝る前」、「寝る前に」などと記載することもできる)。

0156

本発明の特定の実施形態(例えば、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態)において、本発明の化合物は、バルプロ酸またはその塩及び/または代謝物の血漿濃度が特定の期間(例えば、24時間の期間)に、同じ期間のPAI−1の血漿濃度を模倣するように投与することができる。

0157

本明細書で使用されるように、別のものを「模倣する」血漿レベルへの言及は、2つの薬剤の相対血漿レベルが実質的に類似の変動パターンに従うことを意味すると理解される(例えば、2つの薬剤の血漿濃度をプロットすることによって得られる曲線は、実質的に重ね合わせることができるが、2つの薬剤の絶対濃度/濃度は異なってもよい)。「模倣物」という用語は、当該技術分野における通常の意味を有しており、すなわち、模倣、近似追従または偽装するが、必ずしも厳密にまたは正確に複製する必要はない。

0158

当業者であれば、夕方用量に加えて、PAI−1レベルが午後遅くに上昇し始めるときに吸収される低用量の朝用量を投与することができることを理解するであろう。例えば、そのような治療の1つでは、10〜500mg(例えば、50〜300mg、より詳細には100または200mg)が、夕方投与後約10〜14時間(例えば、12時間など)投与される。

0159

したがって、本発明の特定の実施形態では、夕方用量に加えて、より低い朝用量が投与され、その用量は約10〜約500mgで構成され(例えば、約50〜約300mg、より具体的には約100または約200mg)、それは夕方投与後約10〜約14時間(例えば、約12時間)の期間中に投与される。特定の実施形態では、この朝用量は、夕方用量の約20〜約50%(例えば、約20、30、または約40%)である。

0160

より特定の実施形態では、直前の実施形態に記載される朝及び夕方用量と同じ効果を提供する1日1回製剤が提供され、コアがPAI−1の上昇と一致する第2の小さなピークを与える二重層配合物の形態で、またはこのような放出プロフィールのために配合された異なってコーティングされた及び/または製剤化された顆粒を含む。

0161

本明細書に記載されているように、バルプロ酸(VPA)は血漿PAI−1レベルを強力に低下させ、そのような減少は内因性t−PAの活性の増加を可能にすることが見出された。特に、その血漿レベルがPAI−1のピーク血漿レベルと一致するようなVPAの投与は、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態の治療または予防を可能にする。

0162

したがって、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する病理学的状態を治療または予防する際の本明細書中(例えば、本発明の第1〜第7の態様)の言及はまた、PAI−1の活性の低下(により、すなわち治療または予防された)による利益を受けると予想される病理学的状態を治療または予防することを指す。

0163

疑義を避けるために、当業者に知られているように(特に、本明細書に記載されているように)、過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連すると言われる特定の状態もまた、血漿中のPAI−1レベルの低下に起因すると理解され得るPAI−1活性の低下(により、すなわち治療または予防された)による利益を受けると予想されることも理解され得る。

0164

特に、本発明のさらなる側面において、治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、それを必要とする患者においてPAI−1レベル(すなわち、血漿中のPAI−1のレベル)を低下させる方法が提供される。

0165

同様に、本明細書で言及する過剰なフィブリン沈着及び/または血栓形成に関連する状態を治療または予防する具体的な方法は、それを必要とする患者においてPAI−1レベルを低下させる方法であると理解することもできる。

0166

例えば、本発明のさらに別の第1の態様では、患者において、バルプロ酸またはその塩及び/もしくは代謝産物の最大血漿濃度(Cmax)が、該患者におけるPAI−1の最大血漿濃度(Cmax)の4時間前〜1時間後までの期間中に生じるように、少なくとも1回用量の治療有効量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む、それを必要とする該患者のPAI−1レベルを低下させる方法が提供される。

0167

本明細書で使用されるように、PAI−1のレベルを低下させること(及び同様に、PAI−1を阻害すること(例えば、PAI−1を阻害することについての言及))は、化合物での治療中の血漿中のPAI−(例えば、少なくとも20%、例えば少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、より少なくとも10%低い、例えば少なくとも10%低いレベル、例えば、または少なくとも60%)のレベルのPAI−1を含む。

0168

本発明の化合物
ここでも示されるように、「本発明の化合物」という用語は、バルプロ酸及びその薬学的に許容される塩(その混合物を含む)を意味する。当業者であれば、バルプロ酸が、とりわけ、2−プロピルペンタン酸及びVPAとも呼ばれ得ることを理解するであろう。

0169

本明細書に提示される化合物には、関連する場合、すべてのジアステレオマーエナンチオマー、及びエピマー形態が含まれる。互変異性体として存在する本明細書に記載の化合物については、全ての互変異性体が本明細書に記載の式の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、塩(例えば、薬学的に許容される塩)として形成され得、及び/または塩として使用され得る。当業者であれば、本明細書における化合物の塩への言及は、薬学的に許容される塩への言及を含むことを理解するであろう。

0170

本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の技術及び手順を用いて調製することができる。本出願において化合物を合成するために有用な例示的な合成方法には、例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach、Oxford University Press、New York、388〜392頁;Silverman(1992);Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volume 1〜17(John Wiley and Sons、1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1−5及びSupplementals(Elsevier Science Publishers、1989);Organic Reactions,Volumes 1〜40(John Wiley and Sons、1991)、March’s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons、第4版)、及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989)を参照されたい。

0171

VPAは、例えばSigma−Aldrich(2014年10月1日付け製品番号P4543)から市販されている。VPAの薬学的に許容される塩(例えば、そのナトリウム塩)も市販されている。VPAまたはその薬学的に許容される塩は、当業者に周知の技術を用いて合成することができることも理解されよう。

0172

本明細書に記載されるように、VPAは、その薬学的に許容される塩の形態で処方及び/または投与され得る。

0173

当業者であれば、薬学的に許容される塩(例えば、VPA)は、限定されるものではないが、
(a)酸性プロトン金属イオン、例えばアルカリ金属イオン(例えばリチウムナトリウムカリウム)、アルカリ土類イオン(例えばマグネシウムまたはカルシウム)もしくはアルミニウムイオンなどで置換されており、またはアンモニウムカチオン(NH4+)で置換されている。
(b)エタノールアミンジエタノールアミントリエタノールアミントロメタミンN−メチルグルカミンジシクロヘキシルアミントリス(ヒドロキシメチルメチルアミンのようなアルキルアミン及びアルギニンのようなアミノ酸との塩を含む薬学的に許容される有機塩基とVPAを反応させることにより形成される塩、リジンなどが挙げられる。
(c)酸付加塩を提供する薬学的に許容される酸とVPAとを反応させることによって形成される塩、を含む。薬学的に許容される酸には、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸メタリン酸等、または有機酸、例えば、酢酸プロピオン酸ヘキサン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸トリフルオロ酢酸酒石酸クエン酸安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]オクト−2−エン−1−カルボン酸グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸ムコン酸等が含まれる。

0174

挙げることができるVPAの特定の薬学的に許容される塩には、上記の点(a)で挙げたものが含まれる。言及し得るVPAのより特定の薬学的に許容される塩には、カルボン酸プロトンがアルカリ土類イオン(例えばマグネシウムまたはカルシウム)またはより詳細にはアルカリ金属イオン(例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム)で置換されたものが含まれる。

0175

本発明の各態様の特定の実施形態では、VPAは、そのナトリウム塩(すなわち、バルプロ酸ナトリウム)の形態で(適切な場合には)投与及び/または製剤化される。より特定の実施形態では、VPAは、VPA(すなわち、非塩形態)及びそのナトリウム塩(すなわち、バルプロ酸ナトリウム)の混合物の形態で、適切な場合には、投与され及び/または製剤化される。

0176

例えば、本発明の特定の実施形態(すなわち、本発明の各態様)において、VPAは、そのナトリウム塩(すなわち、バルプロ酸ナトリウム)及びバルプロ酸の混合物の形態で(適宜)投与及び/または製剤化され得る。例えば、Depakote and DepakoteER(AbbVie Inc)によって市販されているバルプロ酸ナトリウム(バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムとの1:1モル比の関係)としても知られているバルプロ酸セミディウム及びバルプロ酸ナトリウム(バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムとの1:2.3の比)を含み、これは例えばEpilex Chronoとして市販されている。

0177

挙げることができるさらなる薬学的に許容される塩には、Berge et al.,J. Pharm.Sci.1977,66,1−19、及び、”Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use”,Stah and Wermuth,Ed.;Wiley−VCH and VHCA,Zurich,2002、に記載の塩が挙げられる(その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる)。

0178

本発明の化合物の「塩」への言及は、陰イオンまたは陽イオンの、例えば血漿中での本発明の化合物との交換によって生じ得る塩の形態を指すと理解される。特に、用語「塩」はまた、本明細書に記載されるような薬学的に許容される塩を指してもよい。

0179

本明細書に記載されるように、VPAはまた、そのプロドラッグ、または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の形態で処方及び/または投与され得る。

0180

本明細書では、VPAに関連して使用される場合のプロドラッグという用語は、インビボで(すなわち、投与後に)VPAに変換され得る化合物を指すと理解される。

0181

そのようなプロドラッグは、当業者によって同定されてもよく、VPAのエステル(例えば、メチルまたはエチルエステル)またはアミド誘導体を含み得る。挙げることができる特定のプロドラッグには、2−プロピルペンタンアミドバルプロミドとしても知られている)が含まれる。

0182

本発明の化合物をそのプロドラッグの形態で投与する場合、当業者であれば、投与量を調整して、VPAの等価用量を必要に応じて達成することができるであろう。

0183

バルプロ酸及び/またはバルプロ酸ナトリウムまたはそのプロドラッグを含有する市販の製品としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
Depakote(AbbVie Inc.),Absenor(Orion Corporation),Convulex(Pfizer),Convulex CR,Depakene/Depakine/Depalept/Deprakine(AbbVie Inc./Sanofi Aventis),Depakine Chrono(Sanofi),Depakene−R(Kyowa Hakko Kogyo),Selenica−R(Kowa),Encorate(Sun Pharmaceuticals India),Encorate Chrono(Sun Pharmaceuticals),Epival(Abbott Laboratories),Epilim(Sanofi),Epilim Chronospheres modified release granules,Epilim Chrono Controlled release tablets,Epilim Chrono Prolonged release tablets,Stavzor(Noven Pharmaceuticals),Valcote(Abbott Laboratories),Valpakine(Sanofi Aventis),Depamide(Sanofi−Avetis),Dipexil−R(Bial),Eliaxim(Bial),Sodium Valproate Sandoz Tablets(Sanofi),Valpro Tablets(Alphapharm),Valproate Winthrop Tablets(Sanofi),Valprease(Sigma),Epilim EC modified release tablets(Sanofi−Aventis),Oriept(Wockhardt),Epilim Chrono(Sanofi)(1:2.3 ratio of valproic acid and sodium valproate),Epilim EC200(Sanofi),Valprol CR(Intas Pharmaceutical),Episenta prolonged release(Beacon),Valproic Acid capsules,USP(Teva),Stavzor(Noven),Orfiril(Desitin Pharmaceuticals).

0184

バルプロ酸及び/またはバルプロ酸ナトリウムまたはそのプロドラッグを含有する市販の製品はまた、上記の製剤の一般的なバージョンを含み、これは異なる名称販売/市販されてもよい。

0185

化合物の投与
当業者であれば、過剰なフィブリン沈着に関連する病理学的状態の治療及び/または予防に使用するための、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩、及び任意に1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、及び/または、(全ての実施形態を含む)、本発明の第1〜第7の態様に記載されたような血栓形成または血栓形成を含む。

0186

本発明の化合物は、当技術分野で知られているように、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、鼻腔内、頬側、経皮、皮内、または坐薬経路などの対象に投与することができる。特に、本発明の化合物は、経口経路によって投与することができる。経口投与に適した薬学的製剤(例えば、錠剤カプセル、頬側フィルムスプレーなど)として投与することができる。

0187

特に、経口投与に適した薬学的製剤は、各々が所定量の活性成分を含み、適切な賦形剤を含み得るカプセルまたは錠剤(例えば、錠剤)などの別個の単位として提供され得る。さらに、経口で利用可能な製剤は、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルジョンの形態であってもよい。

0188

経口使用のための組成物は、任意の既知の方法に従って調製することができ、このような組成物は、製薬的エレガントで口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤香味料着色剤及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含み得る。

0189

例えば、錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム炭酸ナトリウムラクトースリン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸結合剤、例えばデンプンゼラチンまたはアラビアゴム;及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するための既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。それらはまた、米国特許第4,356,108号、同第4,166,452号、及び同第4,265,874号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれ、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成する。

0190

さらに、経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルまたは活性成分が混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい水媒体(例えば、ポリエチレングリコールなどの水混和性液体)または油媒体、例えば、ピーナッツ油流動パラフィン、またはオリーブ油で処理することができる。そのようなゼラチンカプセルは、活性成分の顆粒を含有するように製剤化することができ、この顆粒は、本明細書に記載の錠剤についての方法で製剤化(例えば、コーティング)することができる。

0191

さらに、経口使用のための製剤は、圧縮微粒子(例えば、顆粒)からなる錠剤の形態で提供されてもよく、微粒子は個別にコーティングされてもよい。

0192

したがって、製剤が、(例えば、圧縮微粒子または顆粒を含有するカプセルからなる錠剤のようなカプセルまたは錠剤中の)微粒子を含む実施形態では、そのような微粒子は異なるコーティングを有してもよい(または、どの被膜/製剤を選択して本発明の化合物の放出を調節することができるか、例えば、吸収を制御し、血漿プロファイルをPAI−1血漿プロファイルに似せるようにするために使用される。薬物の吸収/放出を制御するためのこのようなコーティング/製剤の使用は、当技術分野で既知であり、例えば、例えば異なるポリマーベースとすることができる。アクリル酸またはセルロースに基づくものであり、以下でより詳細に説明する。

0193

複数の単位投薬形態は、充填の程度にあまり依存せず、したがって、例えば、異なる患者における吸収プロフィール変動性を低下させる。

0194

複数の単位剤形単一区画は、造粒ペレット化押出ホットメルト押出、錠剤化及び/またはコーティング技術を含む一般に知られている方法によって調製することができる。コーティングされた顆粒/マイクロタブレットからの錠剤及び/またはカプセルの製造に関する例は、例えば、WO96/01621,WO96/01624,Siddique,Khanam及びBigoniya,AAPSPharmSciTech 2010.これらの参考文献はまた、錠剤またはカプセル(または該錠剤またはカプセル中の顆粒)からの薬物の放出を制御するために様々な材料をどのように使用できるかに関する情報を提供する。

0195

特に、当業者であれば、バルプロ酸が液体であり、バルプロ酸ナトリウムが吸湿性であることを認識するであろう。これらのタイプの成分の適切な賦形剤及び調製方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、(例えば、異なるタイプのメタクリル酸コポリマー)及び/またはワックス脂肪酸などの水不溶性材料でコーティングすることによって、吸湿性の低下を達成することができる。そのようなポリマーはまた、本発明による薬物の放出及び/または吸収を遅延させるために使用され得る。

0196

頬側及び下用には、本発明の化合物を含有するクリーム軟膏ゼリー、懸濁液などを使用することができる。

0197

医薬組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質としては、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。

0198

本発明の化合物を含む医薬組成物はまた、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で提供され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。

0199

注射用に適した薬学的形態には、滅菌水溶液水溶性の場合)または滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための分散液及び滅菌粉末が含まれるが、これらに限定されない。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌のような微生物汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、滅菌水エタノールポリオール(例えば、グリセロールプロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。例えば、パラベンクロロブタノールフェノールソルビン酸チメロサールなどが挙げられる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらされ得る。

0200

必要に応じて上記で列挙した他の種々の成分を用いて必要な量の活性物質を適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することにより、滅菌注射溶液を調製する。一般に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体及び上記のものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分と予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

0201

本発明者らは、本発明の化合物が、経口経路によって、特に錠剤またはカプセル(例えば、錠剤)の形態で、対象に都合よく投与され得ることを見出した。さらに、本発明で意図される特定の投薬計画は、経口投与後の該錠剤またはカプセルからの本発明の化合物の放出が遅れるように処方される錠剤またはカプセルの形態の経口投与に特に適していることを見出した。

0202

本明細書で使用されるように、遅延放出または制御放出を可能にする製剤への言及は、当業者に理解されるであろう。これに関して、用語、遅延され及び制御されるは、交換可能に使用され得ることが理解される。

0203

本発明の第8の態様では、経口投与のための錠剤またはカプセル剤の形態であるバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、実質的にすべてのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、投与後約4時間〜約8時間の期間に放出される、医薬組成物が提供される。

0204

本明細書中で使用される場合、カプセルへの言及は、活性成分を粉末形態、または顆粒剤及び/または微粒子剤の形態で充填したカプセル剤を含み、この顆粒及び/または微粒子は、本明細書に記載されるようにコーティングされ得、そのカプセル自体がコーティングされてもよい。さらに、顆粒は、例えば、異なる遅延放出/制御放出ポリマー(及び/または顆粒をコーティングする)を用いて、特定の放出プロフィールのために顆粒を製剤化してもよい。

0205

本明細書で使用される場合、錠剤への言及は、圧縮された顆粒及び/または微粒子から形成される錠剤を含み、この顆粒及び/または微粒子は本明細書に記載されるようにコーティングされ得、そのカプセル自体がコーティングされてもよい。

0206

本明細書中で使用される場合(特に、そのすべての実施形態を含む本発明の第8の態様に関して)、「実質的にすべて」という用語は、存在する合計(すなわち、組成物中に含まれる合計)の少なくとも60%の量を指す。特に、この用語は、合計の少なくとも70%、例えば合計の少なくとも80%の量を指すことができる。より具体的には、この用語は、合計の少なくとも90%、例えば少なくとも95%(例えば、少なくとも99%)の量を指すことができる。

0207

本発明の第8の態様の特定の実施形態では、実質的にすべてのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の放出は、その1回用量(すなわち、少なくとも1つの治療有効用量)の実質的にすべてを指し得る。

0208

当業者であれば、組成物が食物と共に投与された場合または食後に投与される場合、活性成分の放出が遅れることがあることを理解するであろう。したがって、有効成分が放出されるのに要する時間は、その患者が食物を摂取してから少なくとも2時間後に組成物が患者に投与されるときのそのような放出に要する時間を指し得る(これは、空腹時の投与、またはそれに類するものを指し得る)。

0209

また、(例えば、胃腸の副作用を減少させるために)食品と共に本発明の化合物を投与することが有益であり得ることも理解されよう。したがって、本発明の第1〜第7の態様の特定の実施形態において、治療は、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を食物で投与することを含む(例えば、投与の2時間未満前に食物を消費した、または投与の30分以内に食物を消費するよう指示される患者に投与される)。

0210

本明細書で使用されるように(特にそのすべての実施形態を含む本発明の第8の態様に関して)、「放出される」(すなわち、薬学的製剤からの)活性成分への言及は、吸収(すなわち、経口的に投与された場合、胃腸(GI)管からの全身吸収)利用可能な形態である有効成分を指し得る。経口投与のために錠剤及び/またはカプセルに関して使用される場合、この用語は、有効成分が該錠剤またはカプセルに含まれていない(活性成分がもはや顆粒内(コーティングされた顆粒)及びまたは該錠剤またはカプセル内に含まれる微粒子内に含まれないことを含む)が、胃腸管に分配されることを示す。

0211

本発明の第8の態様の特定の実施形態では、バルプロ酸またはその薬学的に許容される塩の実質的にすべてが、投与後約6〜約8時間の間に放出されるように製剤化される(例えば、投与後約6〜約7時間、例えば投与後約7〜約8時間、例えば投与後約7時間)投与することができる。

0212

本発明の第8の態様のより特定の(及び別の)実施形態では、実質的にすべてのバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩が、
(i)投与後約3〜約5時間(投与後約4〜約5時間)か、
(ii)投与後約4〜約6時間か、
(iii)投与後約5〜約7時間か、
(iv)投与後約6〜約8時間か、
(v)投与後約8〜約10時間かの期間に放出される。

0213

本発明の第8の態様の特定の実施形態において、医薬組成物はさらに、本明細書に記載されるもののように、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤(例えば薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体)を含むことができる。そのような実施形態では、本発明の化合物は、該1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して提供されてもよい。

0214

当業者であれば、本発明の化合物を含む薬学的製剤(すなわち、錠剤またはカプセル)(例えば、その実施形態を含む本発明の第8の態様に記載されるもの)は、本発明の化合物の治療有効用量の全部または一部を含むであろう。

0215

疑念を避けるために、そのような用量は、組成物の単一の単位(例えば、単一の錠剤またはカプセル)で提供されてもよく、またはそれぞれが対応する用量の部分を含むいくつかの単位の製剤の組み合わせ投与によって提供されてもよい(例えば、必要な用量の半分を含む2つの錠剤、または必要な用量の必要な分画をそれぞれ含む複数の微粒子)。

0216

特に、該製剤(例えば、経口投与のための錠剤)は、単一の治療上有効な用量を含み得る。したがって、本発明の第8の態様の特定の実施形態では、組成物は、第1〜第7の態様のいずれか1つ以上において定義される(すべての実施形態を含む)、ある用量のバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩(例えば、1日総用量)を含む。

0217

必要とされる用量に応じて、挙げることができる薬学的製剤には、活性成分が少なくとも1重量%(または少なくとも10重量%、少なくとも30重量%、または少なくとも50重量%)存在するものが含まれる。すなわち、医薬組成物の他の成分(例えば、薬学的に許容される賦形剤)に対する有効成分の比は、少なくとも重量で1:99(または少なくとも10:90、少なくとも30:70または少なくとも50:50)である。

0218

したがって、当業者であれば、本発明が、本明細書に記載の薬学的製剤(例えば、その実施形態を含む本発明の第8の態様に記載されるもの)をさらに調製する方法であって、この方法は、本明細書に記載の方法で本発明の化合物を製剤化することを含む方法を提供することを理解するであろう。特に、そのようなプロセスは、
(a)本発明の化合物を1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させる(例えば、その混合物を形成する)ステップと、
(b)(本明細書に記載されるように)錠剤またはカプセルとして製剤化するステップとを含む。

0219

当業者であれば、関連するという用語は、関連する成分が互いに組み合わせて投与するのに適していることを意味することを理解するであろう。

0220

本明細書に記載されているように、本発明の化合物は、活性成分の放出を遅延させる材料によってコーティングされた形態で投与及び/または製剤化されてもよい。特に、錠剤の形態の製剤は、そのような物質でコーティングされてもよく、及び/または放出を調節するポリマーで処方されてもよい。さらに、カプセル剤の形態の製剤は、そのようなカプセル剤からなるか、またはそのような物質の量(すなわち、有効量)を含むように処方されてもよい。

0221

したがって、本発明の第8の態様の医薬組成物は、「遅延放出」または「制御放出」組成物または製剤などと称され得る。

0222

そのような場合、当業者であれば、活性成分の放出を遅らせる物質が、必要な時間(例えば、約6時間)にわたって活性成分の放出を遅延させるように選択及び/または製剤化されることを理解するであろう。

0223

当業者であれば、特に形態または経口組成物(例えば、錠剤及びカプセル剤)で投与される場合、活性成分の放出を遅らせる(すなわち遅延させる)ために使用される材料に精通するであろう。そのような物質は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science and US Pharmacopeia(The United States Pharmacopeia−National Formulary(USP−NF))、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th Ed.(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)、Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker,New York,N.Y.,1980、及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Ed.(Lippincott Williams Wilkins 1999)に記載され得、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。

0224

例えば、活性成分の放出を遅らせるために使用される材料は、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースカルボキシメチルセルロースキトサンアロエ粘液ペクチンエチルセルロースポリ塩化ビニルポリエチレン、及びポリビニルピロリドンPVP)などの持続放出ポリマーを含み得る(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キトサン、アロエ粘液、ペクチン、エチルセルロース、ポリ塩化ビニル及びポリエチレン)。さらに、持続放出コーティングを達成する1つの方法は、HPMCなどの水溶性ポリマーをエチルセルロースなどの水不溶性ポリマーと混合することである。当業者であれば、使用される異なる材料及びその異なる比が異なる放出パターンをもたらし、それに応じて製剤を調整することができる(すなわち、所望の放出プロフィールを達成する)ことを理解するであろう。

0225

当業者であれば、活性成分の放出を遅らせるために材料がコーティングされた形態で投与されるか、または投与される場合、該材料は、1つ以上の薬学的に許容される物質(例えば、1つ以上の薬学的に許容されるコーティング)からなり得る。例えば、本発明の第8の態様の組成物が錠剤の形態で投与される場合、該錠剤は、活性成分の放出を遅延させるための材料の1つ以上の薬学的に許容されるコーティングを含み得る。

0226

そのような場合、当業者であれば、組成物(例えば、錠剤)からの活性成分の放出の遅延が、これらのコーティングの複合効果として達成されることを理解するであろう。例えば、錠剤が、経口投与後合計6時間放出を遅延させるようにコーティングされている場合、錠剤は2つのコーティング層を含み、各コーティングは3時間の放出を遅延させる(または2時間の放出を遅延させる1つのコーティング、4時間の放出を遅延させる第2のコーティング)、すなわち、第2のコーティングを露出させるために第1のコーティングを除去するなどである(コーティングを連続的に露出させる)。

0227

本発明の第8の態様の組成物が1つ以上のコーティングを含む(例えば、コーティングされた錠剤の形態である)本発明の第8の態様の特定の実施形態において、1つ以上の該コーティングは、活性成分の放出を防止するため、またはさらなるコーティングの胃内への露出を防止するためのコーティングであってもよい。特に、該コーティングの1つ以上(例えば1つ)が腸溶コーティングであってもよい。該腸溶コーティングは、当業者に周知であろう。

0228

本発明の第8の態様の特定の実施形態(特に、1つ以上のコーティングを有する錠剤に関するもの)において、コア成分(例えば、コーティング錠剤のコア成分)は、水性媒体中での崩壊を促進するように設計された、1つ以上の成分含み得る。

0229

したがって、本発明の第8の態様の特定の実施形態では、製剤は、1つ以上のコーティングされたコア(例えば、単一のコーティングされたコアまたは複数のコーティングされた顆粒または微粒子)を含む経口投与のための錠剤(またはカプセル)であって、該コアはバルプロ酸またはその薬学的に許容される塩を含有し、
(i)該コーティングは、必要な時間(例えば、約6時間)にわたって活性成分の放出を遅延させるように選択及び/または製剤化された材料で形成され、そして
(ii)該コアは、水性媒体(例えば、1つ以上の崩壊剤を含む)中で崩壊を促進するように設計された方法で処方される。

0230

このような崩壊剤は、水性媒体と接触すると膨潤するように設計された薬剤を含み、当業者に周知であろう。

0231

当業者であれば、錠剤/カプセル及び/または顆粒/マイクロタブレット/ペレット/多粒子/複数単位剤形上に腸溶コーティングを形成するために使用できるいくつかの物質が存在することを理解するであろう。
これらには、シェラック、ワックス、脂肪酸、ポリマー、プラスチック及び植物繊維が含まれるが、これらに限定されない。

0232

このようなポリマーの例には、ヒプロメロースフタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、HPMCP)、ヒプロメロースアセテートスクシネートセルロースアセテートトリメリテート、アクリル酸/メタクリル酸コポリマー(例えば、ポリメタクリル酸−コ−メチルメタクリレート)アセテートフタレート(CAT)、ポリ(ビニルアセテートフタレート、PVAP)及びエチルアクリレートが含まれるが、これらに限定されない。腸溶コーティングのための他の材料には、デキストリンアミロースデンプン及びデンプン誘導体アルギン酸ナトリウム、Zein及びAqua−Zein Rが含まれる。

0233

腸溶コーティング及び持続放出のための市販のシステムには、OPADRY(登録商標)(Colorcon)、Titancoat、Kollicoat(BASF)、Eudragit(登録商標)(例えば、Eudragit(登録商標)RL、Eudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)S、Eudragit(登録商標)L、及びEudragit(登録商標)E)、Sheffcoat EC、及びSheffcoat Entなどが含まれる。

0234

当業者であれば、異なる材料が異なる特性を有することを理解するであろう。例えばそれが溶解pHになると、吸収パターンを制御するために使用することができ、当業者であれば、特定の時間の間、薬物の放出を遅延させることができる。さらに、特定のパターンを達成するために、コーティングの厚さを変更することもできる。さらに、例えばコーティングされた顆粒が使用される場合、カプセルまたは圧縮錠剤において、本発明の化合物のPAI−1血漿濃度のパターンを模倣するために、異なるコーティング(及び/またはコーティングの厚さ)を使用することができる。より具体的には、本発明の化合物についてのPAI−1血漿濃度のパターンを模倣するのに望ましい効果を達成するために、いくつかの(例えば2〜5)異なるコーティング顆粒/微粒子の組み合わせを使用してもよい。

0235

腸溶性コーティングの吸収の遅延を延長する1つの方法は、腸溶性コーティングポリマーを少量の徐放性ポリマーと混合することであり、例えば、Tirpude and Puranik、J Adv Pharm Technol Res 2011に記載されており、そこでは10%の持続放出アクリルポリマー(Eudragit NE30D)が90%の腸溶性アクリルポリマー(Eudragit L30D555)と混合される。したがって、異なる溶解特性を有するポリマーのような材料は、本発明による所望の吸収パターンを達成するために異なる比率で組み合わせることができる。種々のグレード親水性ポリマーを使用することによる異なる吸収パターンを達成するための方法の他の例、及び顆粒からマトリックス錠剤を作製する方法は、Roy,Brahma,Nandi and Parida, Int J Appl Basic Med Res.2013.に記載されている。

0236

マトリックス錠剤を用いた制御放出及び異なるポリマー及びマトリックスの記載を達成するための異なる方法は、http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix−tablets−important−tool−oral−controlled−release−dosage−formsにも記載されており、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0237

腸溶コーティングの詳細については、例えば、Singh Deep Hussan et al.,IOSR Jounal of Pharmacy(2012)、及び、the Handbook of Pharmaceutical Excipients Rowe,Raymond C;Sheskey,Paul J;Cook,Walter G;Fenton,Marian E.,Seventh editionを参照のこと。これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

0238

いくつかのコーティングは、良好な結果を得るために可塑剤の使用を必要とし得、そのような薬剤の使用は当該技術分野において既知である。このような可塑剤には、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ジエチルフタレートジブチルフタレートジブチルセバケートトリブチルクエン酸塩アセチル化モノグリセリドトリアセチン及びグリセリントリアセテートである。

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