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技術 ZESTEホモログ2エンハンサー阻害剤

出願人 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、(ナンバー2)、リミテッド
発明者 スティーブン、デイビッド、ナイトケネス、アレン、ニューランダーシンロン、ティアン
出願日 2015年10月28日 (4年3ヶ月経過) 出願番号 2017-522890
公開日 2017年11月2日 (2年3ヶ月経過) 公開番号 2017-532360
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード エア発生器 貯蓄槽 分岐型炭化水素 基本バッファ 成形鋳型 霧化ガス 撹拌ロッド 回復不能
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、Zesteホモログエンハンサー(EZH2)の阻害剤である式(I)の新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌治療のための療法におけるそれらの使用に関する。

概要

背景

エピジェネティック修飾は、細胞増殖分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、DNAおよび/またはヒストンメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングRNAの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはDNAのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患治療に有用であると思われる。

EZH2(ヒトEZH2遺伝子:Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000)は、ヒストンH3のリシン27をトリメチル化することによって(H3K27me3)標的遺伝子サイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体2(PRC2)の触媒サブユニットである。ヒストンH3は、真核細胞クロマチン構造に含まれる5つの主要なヒストンタンパク質のうちの1つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いN末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、5つのヒストンのうちヒストンH3が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンH3」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンH3は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。

EZH2発現の増強は、前立腺乳房、皮膚、膀胱肝臓膵臓、頭頸部腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性転移および不良な転帰相関がある(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのEZH2を発現する腫瘍では前立腺切除後再発リスクの増大が見られ、高EZH2レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003)。より最近では、EZH2と反対の働きをするH3K27デメチラーゼUTX(遍在転写テトラトリペプチド反復配列X(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X))における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種(腎臓腫瘍膠芽腫食道腫瘍、乳房腫瘍結腸腫瘍非小細胞肺腫瘍小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む)で確認されており、低いUTXレベルが乳癌の低い生存率と相関し、UTX機能の低下がH3K27me3の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、H3K27me3レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびEZH2活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。

多くの研究が、siRNAまたはshRNAによるEZH2の直接的ノックダウンまたはSAHヒドロラーゼ阻害剤3−デアザネプラノシンA(DZNep)治療によるEZH2の間接的低下がin vitroで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてin vivoで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。
異常なEZH2活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのEZH2標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるEZH2過剰発現足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、EZH2の触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008)。

従って、EZH2活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、EZH2活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。

概要

本発明は、Zesteホモログエンハンサー(EZH2)の阻害剤である式(I)の新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌治療のための療法におけるそれらの使用に関する。

目的

本発明は、EZH2により媒介される疾患の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:[式中、XおよびYは、それぞれ独立してCH、CまたはNであり;ここで、XがNの場合、YはCHであり、かつは単結合であり;YがNの場合、XはCHであり、かつは単結合であり;XおよびYがそれぞれCHの場合、は単結合であり;かつXがCの場合、YがCであり、かつは二重結合であり、Zは、CHまたはNであり;R1およびR2は、それぞれ独立して(C1-C4)アルキルであり;R3およびR4は、それぞれ水素であるか;またはR3およびR4は、一緒になって−CH2CH2−を表し;R5およびR6は、それぞれ独立して(C1-C3)アルキルであり;かつR7は、ハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルピリミジニルオキサゾリルメチルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。]ただし前記化合物が、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−((4−(ジメチルアミノシクロヘキシル)(エチルアミノ)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、5−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−4−メチル−N−((6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)チオフェン−3−カルボキサミド、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)エチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、もしくはN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(エチル(4−(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれら各化合物のそれぞれの立体異性体もしくはその混合物でないことを条件とする。

請求項2

XおよびYがそれぞれ独立してCHまたはNであり、ここでXおよびYの少なくとも1つがCHであり、かつが単結合である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項3

XがNであり、YがCHであり、かつが単結合である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項4

YがNであり、XがCHであり、かつが単結合である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項5

XおよびYがそれぞれCHであり、かつが単結合である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項6

XおよびYがそれぞれCであり、かつが二重結合である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項7

ZがCHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項8

ZがNである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項9

R1およびR2がそれぞれメチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項10

R3およびR4がそれぞれ水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項11

R5がメチルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項12

R6がエチルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項13

R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項14

5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;(S)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−ヒドロキシピペリジン−4−イリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロピル)−3−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−ヒドロキシシクロヘキシリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(オキサゾ−ル−2−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;5−(1−(1−(N’−シアノ−N−メチルカルバムイミドイル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;2−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン;5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−3−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン;N’−シアノ−4−(1−(5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)プロピル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキシイミドアミド;5−(1−(1−(N’−シアノ−N−メチルカルバムイミドイル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;または(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項15

請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物

請求項16

癌を治療する方法であって、癌を有する患者に治療上有効な量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項15に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。

請求項17

前記癌が、脳腫瘍神経膠腫)、膠芽腫白血病リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍ユーイング肉腫横紋筋肉腫脳室上衣細胞腫髄芽細胞腫結腸癌胃癌膀胱癌頭頸部癌腎臓癌肺癌肝臓癌黒色腫腎癌卵巣癌膵臓癌前立腺癌肉腫骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。

請求項18

EZH2により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、Zesteホモログエンハンサー(EZH2)を阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および/またはアポトーシス誘導に有用である化合物に関する。

背景技術

0002

エピジェネティック修飾は、細胞増殖分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、DNAおよび/またはヒストンメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングRNAの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変異は、関与する酵素選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはDNAのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患治療に有用であると思われる。

0003

EZH2(ヒトEZH2遺伝子:Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000)は、ヒストンH3のリシン27をトリメチル化することによって(H3K27me3)標的遺伝子サイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体2(PRC2)の触媒サブユニットである。ヒストンH3は、真核細胞クロマチン構造に含まれる5つの主要なヒストンタンパク質のうちの1つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いN末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、5つのヒストンのうちヒストンH3が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンH3」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンH3は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。

0004

EZH2発現の増強は、前立腺乳房、皮膚、膀胱肝臓膵臓、頭頸部腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性転移および不良な転帰相関がある(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのEZH2を発現する腫瘍では前立腺切除後再発リスクの増大が見られ、高EZH2レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003)。より最近では、EZH2と反対の働きをするH3K27デメチラーゼUTX(遍在転写テトラトリペプチド反復配列X(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X))における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種(腎臓腫瘍膠芽腫食道腫瘍、乳房腫瘍結腸腫瘍非小細胞肺腫瘍小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む)で確認されており、低いUTXレベルが乳癌の低い生存率と相関し、UTX機能の低下がH3K27me3の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、H3K27me3レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびEZH2活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。

0005

多くの研究が、siRNAまたはshRNAによるEZH2の直接的ノックダウンまたはSAHヒドロラーゼ阻害剤3−デアザネプラノシンA(DZNep)治療によるEZH2の間接的低下がin vitroで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてin vivoで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。
異常なEZH2活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのEZH2標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるEZH2過剰発現足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、EZH2の触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008)。

0006

従って、EZH2活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、EZH2活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。

0007

本発明は、式(I)の化合物:



[式中、
XおよびYは、それぞれ独立してCH、CまたはNであり;
[ここで、XがNの場合、YはCHであり、かつ

単結合であり;
YがNの場合、XはCHであり、かつ

は単結合であり;
XおよびYがそれぞれCHの場合、

は単結合であり;かつ
XがCの場合、YがCであり、かつ

二重結合である]
Zは、CHまたはNであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して(C1-C4)アルキルであり;
R3およびR4は、それぞれ水素であるか;
またはR3およびR4は一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6は、それぞれ独立して(C1-C3)アルキルであり;かつ
R7は、ハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルピリミジニルオキサゾリルメチルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。]
またはその薬学的に許容可能な塩に関するが、
但し、前記化合物がN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−((4−(ジメチルアミノシクロヘキシル)(エチルアミノ)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、5−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−4−メチル−N−((6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)チオフェン−3−カルボキサミド、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(エチル(4−(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれら各化合物のそれぞれの立体異性体もしくは混合物でないことを条件とする。

0008

本発明の別の側面は、固形腫瘍の癌細胞にアポトーシスを誘導する方法、固形腫瘍を治療する方法に関する。

0009

本発明の別の側面は、式(I)の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。

0010

別の側面では、癌細胞においてアポトーシスを誘導することによるなど、EZH2により媒介される障害の治療(treatment)に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。

0011

別の側面において、本発明は、EZH2により媒介される疾患の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、EZH2により媒介される疾患の治療における有効治療物質としての式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

0012

別の側面において、本発明は、療法(therapy)に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

0013

別の側面では、EZH2により媒介される障害の治療に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

0014

別の側面では、細胞増殖疾患の治療に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

0015

別の側面では、固形腫瘍、例えば、脳腫瘍神経膠腫)、膠芽腫、白血病リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍ユーイング肉腫横紋筋肉腫脳室上衣細胞腫髄芽細胞腫結腸癌胃癌膀胱癌頭頸部癌腎臓(kidney)癌、肺癌肝臓癌黒色腫(renal)癌、卵巣癌膵臓癌前立腺癌肉腫骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含む、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

0016

別の側面では、本発明の式(I)の化合物を他の有効成分と共投与する方法が提供される。

0017

別の側面では、EZH2により媒介される障害の治療に使用するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬組合せが提供される。

0018

別の側面では、細胞増殖疾患の治療に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬の組合せが提供される。

0019

別の側面では、固形腫瘍、例えば、脳腫瘍(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含む、癌の治療に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗新生物薬の組合せが提供される。

発明の具体的説明

0020

本発明は、上記で定義される式(I)の化合物に関する。

0021

一態様では、本発明は、XおよびYがそれぞれ独立してCHまたはN、ここで少なくともXおよびYのうち1つがCHであり、かつ

が単結合である、式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、XがNであり、YがCHであり、かつ

が単結合である、式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、YがNであり、XがCHであり、かつ

が単結合である、式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、XおよびYがそれぞれCHであり、かつ

が単結合である、式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、XおよびYがそれぞれCであり、かつ

が二重結合である、式(I)の化合物に関する。

0022

別の態様では、本発明は、XがCHまたはCであり、かつYがCH、CまたはNであり、ここで、YがNの場合、XがCHであり、かつ

が単結合であり、XおよびYがそれぞれCHである場合、

は単結合であり、ならびにXがCの場合、YがCであり、かつ

が二重結合である、式(I)の化合物に関する。

0023

特定の態様では、本発明は、ZがCHである式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明は、ZがNである式(I)の化合物に関する。

0024

別の態様では、本発明は、R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルである、式(I)の化合物に関する。特定の態様では、本発明は、R1およびR2がそれぞれメチルである式(I)の化合物に関する。

0025

別の特定の態様では、本発明は、R3およびR4がそれぞれ水素である式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明は、R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表す式(I)の化合物に関する。

0026

別の態様では、本発明は、R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、式(I)の化合物に関する。特定の態様では、R5がメチルである式(I)の化合物に関する。別の特定の態様において、本発明は、R6がエチルである式(I)の化合物に関する。

0027

別の態様では、本発明は、R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明はR7がハロ(C1-C4)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、R7が−N((C1-C4)アルキル)2である式(I)の化合物に関する。特定の態様では、本発明はR7がジメチルアミノである式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明はR7がヒドロキシルである式(I)の化合物に関する。

0028

別の態様では、本発明は、R7が−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルである式(I)の化合物に関する。別の態様では、本発明は、ZがNであり、かつR7が−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルである、式(I)の化合物に関する。特定の態様では、本発明は、ZがNであり、かつR7が−C(=N−CN)NHCH3である、式(I)の化合物に関する。

0029

別の特定の態様では、本発明は、R7が2−フルオロプロピル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、2,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、ピリミジン−2−イル、オキサゾ−ル−2−イルメチルおよび−C(=N−CN)NHCH3からなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明は、R7が2−フルオロ−2−メチルプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、ピリミジン−2−イルおよびオキサゾ−ル−2−イルメチルからなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明は、R7が2−フルオロ−2−メチルプロピル、2,2−ジフルオロプロピルおよび2,2,2−トリフルオロエチルからなる群から選択される、式(I)の化合物に関する。さらなる特定の態様では、本発明は、R7が2−フルオロ−2−メチルプロピルである式(I)の化合物に関する。よりさらなる特定の態様では、本発明は、R7が2,2−ジフルオロプロピルである式(I)の化合物に関する。

0030

特定の態様では、本発明は、R7が-N((C1-C4)アルキル)2である場合、以下の条件:
(i)ZがNであること;
(ii)R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表すこと;または
(iii)XおよびYがそれぞれCであり、かつ

が二重結合であること
の少なくとも1つが満たされなければならない、式(I)の化合物に関する。

0031

別の特定の態様では、本発明は、R7が-N((C1-C4)アルキル)2である場合、ZがNである、式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明は、R7が-N((C1-C4)アルキル)2である場合、R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表す、式(I)の化合物に関する。別の特定の態様では、本発明は、R7が-N((C1-C4)アルキル)2である場合、XおよびYはそれぞれCであり、かつ

が二重結合である、式(I)の化合物に関する。

0032

別の態様では、本発明はまた、式(Ia)の化合物:



[式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(I)で定義されたとおりである。]
またはその薬学的に許容可能な塩に関するが、但し、化合物がN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、5−((4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)(エチル)アミノ)−4−メチル−N−((6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)チオフェン−3−カルボキサミドもしくはN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(エチル(4−(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれら各化合物のそれぞれの立体異性体もしくは混合物でないことを条件とする。

0033

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ独立して水素であるか;
またはR3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およぎR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される;
式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0034

別の特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であり;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0035

別の特定の態様では、本発明は、
ZがCHまたはNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ia)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0036

別の態様では、本発明はまた、式(Ib)の化合物:



[式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(I)で定義されたとおりである。]
またはその薬学的に許容可能な塩に関するが、但し、化合物がN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミドもしくはN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれら各化合物のそれぞれの立体異性体もしくは混合物でないことを条件とする。

0037

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であり;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0038

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4 がそれぞれ水素であるか;
またはR3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7 がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される;
式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0039

別の特定の態様では、本発明は、
ZがCHまたはNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0040

別の特定の態様では、本発明は、
ZがCHであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7が−N((C1-C4)アルキル)2である;
式(Ib)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0041

別の態様では、本発明はまた式(Ib2)の化合物:



[式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6および R7は、式(I)で定義されたとおりである]
またはその薬学的に許容可能な塩に関するが、但し、化合物がN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)エチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミドもしくはN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれら各化合物のそれぞれの立体異性体もしくは混合物でないことを条件とする。

0042

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1および R2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であり;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ib2)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0043

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4 がそれぞれ水素であるか;
またはR3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される;
式(Ib2)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0044

別の特定の態様では、本発明は、
ZがCHまたはNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ib2)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0045

別の特定の態様では、本発明は、
ZがCHであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7が−N((C1-C4)アルキル)2である;
式(Ib2)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0046

別の態様では、本発明はまた、式(Ic)の化合物:



[式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(I)で定義されたとおりである。]
またはその薬学的に許容可能な塩に関するが、但し、化合物がN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれらの立体異性体もしくは混合物でないことを条件とする。

0047

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であるか;
またはR3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される;
式(Ic)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0048

別の特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1および R2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であるか;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ic)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0049

別の態様では、本発明はまた、式(Ic2)の化合物:



[式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6および R7は、式(I)で定義されたとおりである]
またはその薬学的に許容可能な塩に関するが、但し、化合物がN−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド、またはこれらの立体異性体もしくは混合物でないことを条件とする。

0050

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1および R2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であるか;
またはR3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される;
式(Ic2)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0051

別の特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1および R2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であるか;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Ic2)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0052

別の態様では、本発明は、式(Id)の化合物:



[式中、
Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(I)で定義されたとおりである]
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0053

特定の態様では、本発明は、
ZがNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であるか;
またはR3およびR4が一緒になって−CH2CH2−を表し;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2、ヒドロキシルおよび−C(=N−CN)NH(C1-C4)アルキルからなる群から選択される;
式(Id)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0054

別の特定の態様では、本発明は、
ZがCHまたはNであり;
R1およびR2がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり;
R3およびR4がそれぞれ水素であり;
R5およびR6がそれぞれ独立してメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルであり;かつ
R7がハロ(C1-C4)アルキル、−N((C1-C4)アルキル)2およびヒドロキシルからなる群から選択される;
式(Id)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

0055

本発明の特定の化合物は以下を含む:
5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
(S)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−(ジメチルアミノ)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(1−ヒドロキシピペリジン−4−イリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロピル)−3−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−5−(1−(4−ヒドロキシシクロヘキシリデン)プロピル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(オキサゾ−ル−2−イルメチル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;
N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチル−5−(1−(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)チオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−(1−(N’−シアノ−N−メチルカルバムイミドイル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
2−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン;
5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−2−(1−(1−(2−フルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−3−メチル−6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c] ピリジン−4(5H)−オン;
N’−シアノ−4−(1−(5−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−3−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)プロピル)−N−メチルピペリジン−1−カルボキシイミドアミド(carboximidamide);
5−(1−(1−(N’−シアノ−N−メチルカルバムイミドイル(methylcarbamimidoyl))ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イリデン)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)プロピル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド; および
(R)−5−(1−(1−(2,2−ジフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)エチル)−N−((4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボキサミド;
またはこれらの薬学的に許容可能な塩。

0056

絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などの無機酸、または酢酸トリフルオロ酢酸マレイン酸コハク酸マンデル酸フマル酸マロン酸ピルビン酸シュウ酸グリコール酸サリチル酸ピラノシジル酸(グルクロン酸またはガラクツロン酸など)、α−ヒドロキシ酸クエン酸または酒石酸など)、アミノ酸アスパラギン酸またはグルタミン酸など)、芳香族酸安息香酸または桂皮酸など)、スルホン酸p−トルエンスルホン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸など)などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩亜硫酸塩重亜硫酸塩リン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物酢酸塩プロピオン酸塩デカン酸塩カプリル酸塩アクリル酸塩ギ酸塩イソ酪酸塩カプロン酸塩ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩マロン酸塩コハク酸塩スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩ブチン−1,4−二酸塩ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩フェニル酢酸塩フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩乳酸塩γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩酒石酸塩マンデル酸塩、およびスルホン酸塩キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩プロパンスルホン酸塩ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が含まれる。

0057

カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特に、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミントリエチルアミンモルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリンジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン2−ヒドロキシエチルアミンビス−(2−ヒドロキシエチルアミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミンN−メチルグルカミンコリジンキニーネキノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が含まれる。

0058

薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる側面をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。

0059

式(I)の化合物またはその塩は、立体異性体の形態(例えば、それは1以上の不斉炭素原子を含有する)で存在し得る。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物または塩は、式で示される以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書の上記で定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的ジアステレオマー的富化された混合物を含む。本発明は以上に定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。

0060

本発明はまた、1以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式(I)および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素窒素酸素リン硫黄フッ素塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。

0061

上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3H同位体および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)において特に有用であり、125I同位体は、SPECT単一光子放射型コンピューター断層撮影)において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式(I)および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび/または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。

0062

本発明はさらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1以上の賦形剤(薬学分野において担体および/または希釈剤とも呼ばれる)とを含んでなる医薬組成物医薬処方物とも呼ばれる)を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント(すなわち、患者)に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。

0063

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の1または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。

0064

好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記の種類の賦形剤:希釈剤、増量剤結合剤崩壊剤滑沢剤流動促進剤造粒剤被覆剤湿潤剤溶媒補助溶媒沈殿防止剤乳化剤甘味剤香味剤矯味剤着色剤固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤可塑剤増粘剤酸化防止剤保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は2つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。

0065

当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

0066

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

0067

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式(I)の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。

0068

医薬組成物は、例えば、経口(頬側または下を含む)、直腸内、経鼻局所(頬側、舌下、または経皮を含む)、内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を1または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。

0069

経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位;散剤または顆粒剤水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;可食フォームまたはホイップ水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性医薬として投与するために、キャンディウエハース、および/または舌テープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。

0070

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノールグリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。

0071

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系剤皮充填することによって作製される。コロイドシリカタルクステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。

0072

さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース)、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガムトラガカントガムアルギン酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースポリエチレングリコールワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウムステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム酢酸ナトリウム塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトキサンタンガムなどが挙げられる。

0073

錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペーストアカディ、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラック封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明保護コーティングを提供することができる。
異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。

0074

溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。

0075

必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料ポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。

0076

本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。

0077

本発明の別の側面によれば、式(I)の化合物またはその塩と少なくとも1種類の賦形剤とを混合(または混入)することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。

0078

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌(以下にさらに述べる)、自己免疫疾患真菌性障害、関節炎移植片拒絶炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態(異常な状態)でないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一態様では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか1つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。

0079

本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌子宮頸癌精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌子宮内膜癌食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌喉頭癌、肺癌、経口癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓:肉腫(血管肉腫線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫横紋筋腫線維腫脂肪腫および奇形腫気管支原生癌(扁平上皮細胞未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨過誤腫中皮腫消化管:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマグルカゴノーマガストリノーマカルチノイド腫瘍ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫平滑筋腫血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫奇形癌絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝細胞腫(肝細胞癌)、胆管癌肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;胆道胆嚢癌乳頭部癌、胆管癌;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫軟骨芽細胞腫軟骨粘液線維腫類骨腫および巨細胞腫;神経系:頭骨骨腫、血管腫、肉芽腫黄色腫変形性骨炎)、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫松果体腫)、多形性膠芽腫、乏突起膠腫神経鞘腫網膜芽細胞腫先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科子宮(子宮内膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌(漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌)、顆粒膜卵胞膜細胞腫セルトリライディッヒ細胞腫未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋肉腫)、卵管(癌);血液系:血液(骨髄性白血病急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病慢性リンパ球性白血病骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:悪性黒色腫基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫ケロイド乾癬;および副腎神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。よって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上記で特定された病態のいずれか1つの侵された、または関連する細胞を含む。

0080

本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与と少なくとも1つの他の治療方法の使用を含んでなる。一態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一態様では、組合せ療法は、本発明によれば、少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの支持療法剤(例えば、少なくとも1つの制吐薬)の投与を含んでなる。一態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の態様では、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物と少なくとも1つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の態様では、本発明は、本開示のEZH2阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。

0081

用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のEZH2阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる1または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる1または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。

0082

一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬が、本発明において特定の癌の治療に共投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年11月15日)に見出せる。関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤白金配位錯体ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネートニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤アントラサイクリンアクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質エピポフィトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤ホルモンおよびホルモン類似体アザシチジンおよびデシタビンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤シグナル伝達経路阻害剤非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤免疫治療薬アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。

0083

一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質細胞分裂抑制薬ヌクレオシド類似体トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体;レチノイドヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリントレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;モノクローナルワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。

0084

ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のDNAにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。DNAメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびDNAメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としては、皮膚T細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。HDACは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、HDACは、多くの転写因子およびシグナル分子を含む多様な基質を有する。他のHDAC阻害剤も開発中である。

0085

シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼホスファチジルイノシトール−3−OHキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。

0086

受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。VEGFRおよびTIE−2に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている(両方とも受容体チロシンキナーゼ)。他の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。例えば、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないが、そのリガンドと結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリン(αvβ3)の小分子阻害剤エンドスタチンおよびアンギオスタチン(非RTK)も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。VEGFR抗体の一例は、ベバシズマブアバスチン(AVASTIN)(商標))である。

0087

増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法/使用のいずれにおいても本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。トラスツズマブハーセプチン(Herceptin)(商標))は、増殖因子機能の抗erbB2抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗erbB1抗体阻害剤の一例は、セツキシマブエルタックス(Erbitux)(商標)、C225)である。ベバシズマブ(アバスチン(Avastin)(商標))は、VEGFRに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ(Tykerb(商標))およびエルロチニブタルセバ(TARCEVA)(商標))が挙げられる。メシル酸イマチニブグリベック(GLEEVEC)(商標))は、PDGFR阻害剤の一例である。VEGFR阻害剤の例としては、パゾパニブ(ボトリエント(Votrient)(商標))、ZD6474、AZD2171、PTK787、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。

0088

微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。

0089

ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のG2/M期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。

0090

パクリタキセル、5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエートの(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンとの13−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)(商標)として市販されている。パクリタキセルは、テルペンタキサンファミリーメンバーである。パクリタキセルは、1971年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびX線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の1つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trendsin Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。

0091

パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度(50nM)を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる(複数の細胞系譜Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)。

0092

ドセタキセル、(2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン,N−tert−ブチルエステルの5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベンゾエートとの13−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)(商標)として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質10−デアセチルバッカチンIIIを使用して製造された、パクリタキセル(前項参照)の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。

0093

ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のM期(有糸分裂)に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチンビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。

0094

ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)(商標)として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。

0095

ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの22−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)(商標)として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。

0096

酒石酸ビノレルビンの注射液(ナベルビン(NAVELBINE)(商標))として市販されているビノレルビン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロイコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸(1:2)(塩)]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。

0097

白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、DNAと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。

0098

シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)(商標)として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性水分補給利尿により管理可能)、および耳毒性である。

0099

カルボプラチン、ジアンミン[1,1−シクロブタンジカルボキシレート(2−)−O,O’]白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)(商標)として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。

0100

アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基ヒドロキシル基カルボキシル基、およびイミダゾール基などのDNA分子求核部分を介してDNAと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミドメルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキルカルムスチンなどのニトロ尿素;ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。

0101

シクロホスファミド、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキシアザホスホリン2−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)(商標)として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。

0102

メルファラン、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)(商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。

0103

クロラムブシル、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)(商標)錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。

0104

ブスルファン、ジメタンスルホン酸1,4−ブタンジオールは、マイラン(MYLERAN)(商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。

0105

カルムスチン、1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソ尿素は、BiCNU(商標)として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。

0106

ダカルバジン、5−(3,3−ジメチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてDTIC−Dome(商標)として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。

0107

抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、DNAと結合するかまたはDNAにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なDNA複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン;ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。

0108

ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られ、注射液の形態でコスゲン(COSMEGEN)(商標)として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

0109

ダウノルビシン、(8S−シス−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リクソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)(商標)として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)(商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。

0110

ドキソルビシン、(8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リクソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル,7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)(商標)またはアドリアマイシンRDF(ADRIAMYCIN RDF)(商標)として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。

0111

ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)(商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

0112

トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。

0113

エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼIIとDNAとの三元複合体を形成してDNA鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のS期およびG2期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。

0114

エトポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)(商標)として市販されており、一般にVP−16として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少(leukopenialeukopenia)よりも重大となる傾向がある。

0115

テニポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注射液としてブモン(VUMON)(商標)として市販されており、一般にVM−26として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。

0116

代謝拮抗性抗新生物薬は、DNA合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することによって細胞周期のS期(DNA合成)に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、S期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシルメトトレキサートシタラビンメルカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。

0117

5−フルオロウラシル、5−フルオロ−2,4−(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またRNAおよびDNAの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。5−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が5−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5−フルオロデオキシウリジンフロクスウリジン)および5−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。

0118

シタラビン、4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノンは、シトサール−U(CYTOSAR-U)(商標)として市販されており、一般にAra−Cとして知られている。シタラビンは、成長中のDNA鎖へのシタラビンの末端組み込みによってDNA鎖の伸長を阻害することにより、S期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、5−アザシチジンおよび2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。

0119

メルカプトプリン、1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)(商標)として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってDNA合成を阻害することにより、S期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。

0120

チオグアニン、2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオンは、タブイド(TABLOID)(商標)として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってDNA合成を阻害することにより、S期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチンエリスロヒドロキシノニルアデニンリン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。

0121

ゲムシタビン、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン一塩酸塩(β−異性体)は、ジェムザール(GEMZAR)(商標)として市販されている。ゲムシタビンは、S期にて、またG1/S境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。
ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。

0122

メトトレキサート、N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、DNAの合成、修復、および/または複製を阻害することによって、特にS期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制(白血球減少、血小板減少、および貧血)および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。

0123

カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカントポテカン、および下記の7−(4−メチルピペラジノメチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。

0124

イリノテカンHCl、(4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)(商標)として市販されている。

0125

イリノテカンは、その活性代謝物SN−38とともにトポイソメラーゼI−DNA複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリンテカンまたはSN−38の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むGI作用である。

0126

トポテカンHCl、(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)(商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複合体と結合して、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンHClの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。

0127

本明細書には、EZH1および/またはEZH2を阻害することによって改善することができ、それによって、例えば、メチル化により活性化される標的遺伝子およびメチル化により抑制される標的遺伝子の発現のレベルを調節したり、シグナル伝達タンパク質の活性を調節したりする、自己免疫および炎症性の病態および疾患の治療または予防法が提供される。方法は、本明細書に記載された薬剤の治療的有効量を、ヒト(例えば、それを必要とするヒト)に投与することを含んでなりうる。

0128

炎症は、外傷に対する、一群血管性細胞性、および神経性の応答を意味する。炎症は、単球好中球、および顆粒球などの炎症細胞組織への移動として特徴付けられることができる。これは通常、内皮バリアー機能の減少および組織への浮腫を伴う。炎症は、急性または慢性のいずれかとして分類されることができる。急性炎症は、有害な刺激に対する体の初期応答であり、血液から傷害組織への血漿および白血球の移動の増加によって達成される。生化学的な事象カスケード伝播し、傷害組織内の局所血管系、免疫系、およびさまざまな細胞を巻き込んで、炎症反応成熟させる。長期の炎症は、慢性炎症として知られ、炎症の部位に存在する細胞の種類の漸進的な変化を導き、炎症プロセスから同時に起こる組織の破壊および治癒を特徴とする。

0129

炎症は、感染症に対する免疫応答の一部として、または外傷に対する急性の応答として起こる場合、有益であり、通常は自己限定的である。しかし、炎症はさまざまな病態の下で有害な可能性がある。これには、感染体応えて過剰な炎症が生じることが含まれ、臓器障害および死(例えば、敗血症の場合)につながる可能性がある。そのうえ、慢性炎症は、一般に有害であり、組織への重篤不可逆的な障害を引き起して、数多くの慢性疾患の根源にある。そのような場合では、外来物質に対する慢性の応答はまた、自己組織に対するバイスタンダー(bystander)障害につながる可能性があるが、免疫応答はしばしば、自己組織(自己免疫)に向けられる。

0130

従って抗炎症治療の目的は、この炎症を減じること、存在する場合、自己免疫を阻害すること、および生理的プロセスまたは治癒および組織修復の進行を可能にすることである。

0131

下記に例示されるように、薬剤は、筋骨格系炎症、血管炎症神経炎症消化器系炎症、眼炎症生殖系の炎症、他の炎症を含む、体のいかなる組織および臓器の炎症を治療するのに使用されうる。

0132

筋骨格系炎症は、筋骨格系のいかなる炎症病態、特に手、手首ひじ、肩、あご脊椎、首、臀部(knew)、足首、および足の関節を含む骨格関節を冒す炎症病態、ならびになどの筋肉を骨に結合させる組織を冒す病態を指す。本発明の化合物で治療されうる筋骨格系炎症の例としては、関節炎(例えば、変形性関節症乾癬性関節炎強直性脊椎炎、急性および慢性感染性関節炎痛風および偽痛風に伴う感染性関節炎、ならびに若年性特発性関節炎)、腱炎滑膜炎腱鞘炎滑液包炎結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎筋炎、ならびに骨炎(例えば、ページェット病恥骨骨炎、および嚢胞性線維性骨炎(osteitis fibrosa cystic)を含む)が挙げられる。

0133

眼炎症は、眼瞼を含む眼のいかなる構造体の炎症を指す。本発明において治療されうる眼炎症としては、例えば、眼瞼炎眼瞼皮膚弛緩症結膜炎涙腺炎角膜炎乾性角結膜炎ドライアイ)、強膜炎睫毛乱生、およびブドウ膜炎が挙げられる。

0134

本発明において治療されうる神経系の炎症としては、例えば、脳炎ギランバレー症候群髄膜炎、神経性筋強直症ナルコレプシー多発性硬化症脊髄炎、および統合失調症が挙げられる。

0135

本発明において治療されうる血管系またはリンパ系の炎症としては、例えば、動脈硬化(arthrosclerosis)、関節炎、静脈炎血管炎、およびリンパ管炎が挙げられる。

0136

本発明において治療されうる消化器系の炎症病態としては、例えば、胆管炎胆嚢炎腸炎、小腸結腸炎胃炎胃腸炎回腸炎、および直腸炎が挙げられる。

0137

本発明において治療されうる生殖系の炎症病態としては、例えば、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎子宮内膜炎副睾丸炎臍炎卵巣炎睾丸炎卵管炎卵管卵巣膿瘍尿道炎腟炎外陰炎、および外陰部痛が挙げられる。

0138

薬剤を使用して、炎症性の構成要素を有する自己免疫の病態を治療しうる。そのような病態としては、急性汎発性全身性脱毛症(alopecia universalise)、ベーチェット病シャーガス病慢性疲労症候群自律神経失調症脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血化膿性汗腺炎自己免疫性肝炎自己免疫性卵巣炎、セリアック病クローン病1型糖尿病巨細胞性動脈炎グッドパスチャー症候群グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病川崎病エリテマトーデス顕微鏡大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群(opsocionus myoclonus syndrome)、視神経炎、オード甲状腺炎(ord's thyroiditis)、天疱瘡結節性多発動脈炎、多発筋痛症、ライター症候群シェーグレン症候群側頭動脈炎ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血間質性膀胱炎ライム病斑状強皮症サルコイドーシス硬皮症潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられる。

0139

薬剤を使用して、炎症性の構成要素を有するT細胞媒介性過敏性疾患を治療しうる。そのような病態としては、接触過敏症接触皮膚炎(例えばツタウルシによるもの)、蕁麻疹(uticaria)、皮膚アレルギー呼吸器アレルギー花粉症アレルギー性鼻炎)、およびグルテン過敏性腸症(セリアック病(Celliac disease))が挙げられる。

0140

本発明において処理治療されうる他の炎症病態としては、例えば、虫垂炎皮膚炎皮膚筋炎心内膜炎、結合織炎、歯肉炎舌炎肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎喉頭炎乳腺炎心筋炎腎炎耳炎膵炎耳下腺炎心膜炎(percarditis)、腹膜炎(peritonoitis)、咽頭炎胸膜炎肺臓炎前立腺炎(prostatistis)、腎盂腎炎、および口内炎(stomatisi)、移植による拒否反応(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば島細胞)、骨髄角膜、小腸などの臓器、皮膚同種異系移植片、皮膚同種同系移植片、および心臓弁異種移植片(xengraft)、血清病(sewrum sickness)、ならびに移植片対宿主病を含む)、急性膵炎慢性膵炎急性呼吸窮迫症候群、セクザリー症候群(Sexary’s syndrome)、先天性副腎過形成症、非化濃性甲状腺炎、がんに伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱疱疹状皮膚炎重症多形性紅斑剥脱性皮膚炎脂漏性皮膚炎季節性または通年性アレルギー性鼻炎、気管支ぜんそく、接触皮膚炎、アトピー性(astopic)皮膚炎、薬物過敏(hypersensistivity)反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎および虹彩毛様体炎(oiridocyclitis)、網脈絡膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症後天性(自己免疫性)溶血性貧血、成人における白血病およびリンパ腫、小児の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患固形臓器移植拒絶、敗血症が挙げられる。

0141

好ましい治療は、移植による拒否反応、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、ぜんそく、全身性エリテマトーデス(lupus erythematosis)、慢性肺疾患、および感染性の病態(例えば敗血症)に伴う炎症の治療にいずれか1つを含む。

0142

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、より好ましくは5mg〜100mgの式(I)の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。

0143

医薬組成物は、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸内、経鼻、局所(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式(I)の化合物を1または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。

0144

経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの離散単位;散剤または顆粒剤;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液;可食フォームまたはホイップ;水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。

0145

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。

0146

さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース)、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。

0147

溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式(I)の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。

0148

必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。

0149

直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。

0150

膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤タンポンクリームゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。

0151

非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤バッファー静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ凍結乾燥)状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。

0152

本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。

0153

本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を支持する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための有効量の式(I)の化合物は一般に、0.001〜100mg/kgレシピエント体重/日の範囲、好適には0.01〜10mg/kg体重/日の範囲である。70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は好適には7〜700mgであり、この量は1日当たり単回用量で与えられてよく、合計一日用量が同じとなるように1日当たり数回(例えば、2回、3回、4回、5回または6回)の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式(I)の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の症状の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。

0154

定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。

0155

本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「(C1−C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。

0156

「ハロ(C1−C4)アルキル」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有する基を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ(C1−C4)アルキル」基の例は、限定されるものではないが、−CF3(トリフルオロメチル)、−CCl3(トリクロロメチル)、1,1−ジフルオロエチル、2−フルオロ−2−メチルプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。

0157

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH基を意味することを意図する。

0158

本明細書において使用する場合、用語「てもよい(optionally)」は、次に記載される1または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する1または複数の事象、および発生しない1または複数の事象の両方を含む。

0159

本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の1以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発遅延させることを意味する。

0160

本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。

0161

用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式(I)の化合物ならびにその塩は、粗化物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。

0162

化合物の製造
略号
AcOH酢酸
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CH3CNアセトニトリル
CH3NO2ニトロメタン
Cs2CO3炭酸セシウム
DCMジクロロメタン
DIBAL−Hジイソブチルアルミニウム水素化物
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ESエレクトロスプレー
Et3Nトリエチルアミン
EtOA酢酸エチル
EtOCOClクロロギ酸エチル
EtOHエタノール
h 時間
H2水素ガス
HCl塩酸
H2O 水
H2SO4硫酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
In(OTf)3インジウム(III)トリフルオロメタンメタンスルホネート
K2CO3炭酸カリウム
KOAc酢酸カリウム
KOtBu tert−ブトキシドカリウム
LCM液体クロマトグラフィー質量分析
LiBH4ホウ化水素リチウム
LiClO4過塩素酸リチウム
MeOHメタノール
MgSO4硫酸マグネシウム
min 分
MS質量分析
NaBH4 ホウ化水素ナトリウム
NaBH3CNシアノホウ化水素ナトリウム
NaBH(OAc)3トリアセトキシホウ化水素ナトリウム
Na2CO3炭酸ナトリウム
NaHCO3重炭酸ナトリウム
NaHMDSビス(トリメチルシリルアミドナトリウム
Na2HPO4リン酸二ナトリウム
NaNO2亜硝酸ナトリウム
NaOH水酸化ナトリウム
Na2SO4硫酸ナトリウム
NBSN−ブロモコハク酸イミド
NH4Cl塩化アンモニウム
NH4OAc酢酸アンモニウム
NH4OH水酸化アンモニウム
NMMN−メチルモルホリン
2−NTf2−ピリジン1,1,1−トリフルオロ−N−(ピリジン−2−イル)−N−((トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド
Pd/C炭素上のパラジウム
PdCl2(dppf) [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PhHベンゼン
P2O5五酸化二リン
POCl3塩化ホスホリル
pyr ピリジン
RT室温
SOCl2塩化チオニル
FAトリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THFテトラヒドロフラン
TiCl4塩化チタン(IV)
TMSCl塩化トリメチルシリル
Ti(OiPr)4チタン酸イソプロポキシド(IV)

0163

一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件に適した好適な保護基で保護されてもよい。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、有機合成の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。標準的な材料は市販されているか、または市販の出発材料から、当業者に公知の方法を用いて製造される。

0164

式(Id)の化合物は、スキーム1または類似の方法に従い調製することができる。適切に置換されたチオフェン−3−カルボン酸のエステル化によって対応するエステルがもたらされる。インジウムを媒介した適切に置換された無水物(または塩化アシル)とのアシル化反応によって5−アシルチオフェンが得られる。適切に置換されたケトンとのマクマリー結合によって四置換オレフィンが得られる。適切に置換されたトリフラート(またはアルキルハリド)とのアルキル化または適切に置換されたアルデヒドとの還元的アミノ化によって、置換された誘導体が得られる。エステルの鹸化、続く結果として得られるカルボン酸の適切に置換されたアミンとの結合によって、式(Id)の化合物が得られる。
スキーム1:式(Id)の化合物の合成

0165

式(Ic)の化合物は、スキーム2または類似の方法に従い、調製することができる。適切に置換されたケトンの、それに対応するワインレブアミド(Weinreb amide)からの生成は、適切なグリニャール(またはアルキルリチウム)試薬で成し得る。対応するビニルトリフラートの生成、続く適切に置換されたブロモチオフェンへのパラジウムを媒介した結合によって三置換オレフィンが得られる。オレフィンの還元、続く適切に置換されたトリフラート(またはアルキルハリド)とのアルキル化または適切に置換されたアルデヒドとの還元的アミノ化によって、置換された誘導体が得られる。エステルの鹸化、続く結果として得られるカルボン酸の適切に置換されたアミンとの結合によって、式(Ic)の化合物が得られる。
スキーム2:式(Ic)の化合物の合成

0166

R3およびR4が一緒になって-CH2CH2−を表す式(I)の化合物は、スキーム3または類似の方法に従い調製することができる。適切に置換されたチオフェンカルバルデヒドとニトロメタンとの縮合によって対応するニトロビニルチオフェンが得られる。ニトロビニルの還元、続く結果として得られるアミンの捕捉によって対応するウレタン産出される。ウレタンをPOCl3/P2O5で処理することによってラクタムが得られる。適切に置換された無水物(または塩化アシル)とのインジウムを媒介したアシル化反応によって5−アシルチオフェンが得られる。適切に置換されたアミンとの還元的アミノ化または適切に置換されたケトンとのマクマリー結合によって合成の(elaborated)チオフェンラクタムが得られる。ラクタム窒素の適切に置換されたアルキルハリドとのアルキル化、続くベンジル保護基の除去によって、式(I)の化合物が得られる。
スキーム3:化合物(I)の合成

0167

式(Ic2)の化合物は、スキーム4または類似の方法に従い、調製することができる。イリジウムを媒介したホウ素化、続く適切に置換されたトリフレートとのスズキ結合によって、対応する結合したオレフィンが得られる。オレフィンのイリジウムを媒介した不斉還元、続くBoc保護基の除去によってピペリジンが得られる。適切に置換されたトリフレート(またはアルキルハリド)とのアルキル化または適切に置換されたアルデヒドとの還元的アミノ化によって、置換された誘導体が得られる。エステルの鹸化、続く結果として得られるカルボン酸の適切に置換されたアミンとの結合によって、式(Ic2)の化合物が得られる。
スキーム4:式(Ic2)の化合物の合成

0168

実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度(すなわち、槽温)であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油(silicon oil)を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射(2.45GHzで0〜400W)により行う反応は、Biotageイニシエーター(商標)2.0装置をBiotageマイクロ波EXPバイアル(0.2〜20mL)およびセプタムおよびキャップとともに用いて行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル(すなわち、高、通常、低)は、販売者の仕様書に基づいた。−70℃より低い温度への冷却は、ドライアイスアセトンまたはドライアイス/2−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。

0169

分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、RediSepもしくはISCOGoldシリカゲルカートリッジ(4g〜330g)を備えたTeledyne ISCO CombiFlash Companion装置、またはSF25シリカゲルカートリッジ(4g〜300g)を備えたAnalogix IF280装置、またはHPシリカゲルカートリッジ(10g〜100g)を備えたBiotage SP1装置を使用して行った。逆相HPLCによる精製は、特に断りのない限り、固相としてYMC-packカラムODS−A 75×30mm)を用いて行った。特に断りのない限り、25mL/分 A(CH3CN−0.1%TFA):B(水−0.1%TFA)、10〜80%勾配A(10分)の移動相を、214nMでのUV検出とともに用いた。

0170

PE SciexAPI 150シングル四重極質量分析計カナダオンタリオ州、ソーンヒル、PE Sciex)を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器(アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、へーバリル、Balston Inc.)から霧化ガスを生成し、65psiで送達し、カーテンガスは、Dewar液体窒素容器から50psiで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルかけられる電圧は4.8kVであった。オリフィスは25Vに設定し、質量分析計は、0.2amuのステップマスを用い、プロファイルデータ回収しながら、0.5スキャン/秒の速度でスキャンを行った。

0171

方法ALCMS。サンプルを、Hamilton10μLシリンジを備えたCTC PALオートサンプラーノースカロライナ州、キャルボロ、LEAPTechnologies)を用いて質量分析計に導入し、Valco 10ポートインジェクションバルブ注入を行った。HPLCポンプはShimadzu LC-10ADvp(メリーランド州コロンビア、Shimadzu Scientific Instruments)であり、0.3mL/分、および3.2分で4.5%Aから90%Bへの直線勾配、0.4分の保持で作動させた。移動相は容器Aの100%(H2O 0.02%TFA)および容器Bの100%(CH3CN 0.018%TFA)から構成された。固定相はAquasil(C18)であり、カラム寸法は1mm×40mmであった。検出は214nmでのUV、蒸発光散乱(ELSD)およびMSによった。

0172

方法B、LCMS。 あるいは、LC/MSを備えたAgilent 1100分析HPLCシステムを用い、1mL/分、および2.2分で5%Aから100%Bへの直線勾配、0.4分保持で作動させた。移動相は、容器Aの100%(H2O 0.02%TFA)および容器Bの100%(CH3CN 0.018%TFA)から構成された。固定相は粒径3.5μmのZobax(C8)であり、カラム寸法は2.1mm×50mmであった。検出は214nmでのUV、蒸発光散乱(ELSD)およびMSによった。

0173

方法C、LCMS。 あるいは、キャピラリーカラム(50×4.6mm、5μm)を備えたMDSSCIEXAPI 2000を用いた。HPLCは、CH3CN:NH4OAcバッファーで溶出するZorbax SB-C18(50×4.6mm、1.8μm)カラムを備えたAgilent-1200シリーズPLCシステムにて行った。反応はマイクロ波(CEM、Discover)中で行った。

0174

1H−NMRスペクトルは、Bruker AVANCE 400MHz装置を、再処理のために使用されるACD Spect manager v.10とともに用いて、400MHzで記録した。示されている多重度は、s=一重線、d=二重線、t=t三重線、q=四重線、quint=五重線、sxt=六重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線などであり、brは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、NMRはDMSO−d6中のものである。

0175

分析的HPLC:生成物は、Agilent 1100 Analyticalクロマトグラフィーシステムにより、4.5×75mm Zorbax XDB-C18カラム(3.5μm)を、2mL/分、H2O(0.1%ギ酸)中、5%CH3CN(0.1%ギ酸)から95%CH3CN(0.1%ギ酸)への4分勾配、1分保持で用いて分析した。

0176

中間体
中間体1
a)2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルニコチノニトリル



トルエン(50mL)中、2−ヒドロキシ−4,6−ジメチルニコチノニトリル(5g,33.7mmol)の溶液を、塩化ベンジル(4.70mL,40.5mmol)および酸化銀(8.60g,37.1mmol)で処理し、次いで一晩110℃で撹拌した。反応物を、セライト(商標)を介して濾過し、固体物をDCM(2x100mL)で洗浄した。合わせた有機層ブライン(30 mL)で洗浄し、Na2SO4を介して濾過し、真空内濃縮し、残渣を得た。残渣を石油エーテル中20−30% DCMを用いて、真空でシリカプラグを介して精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルニコチノニトリル(9g,35.9mmol,収率106%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47-7.56 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.48 (d, J=3.03 Hz, 6H). MS(ES) [M+H]+ 239.0.

0177

b)2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルニコチンアルデヒド



不活性雰囲気下で、DCM(100mL)中、2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルニコチノニトリル(9g,35.9mmol)の冷却した(氷浴)溶液に、ゆっくりとトルエン(43.1mL,43.1mmol)中、1M DIBAL−Hの溶液をシリンジで添加した。反応物を20分間0℃で撹拌し、その時に氷浴を取り除き、反応物を一晩RTで撹拌した。LCMSは〜14%の出発材残留していることを示した。追加の分量のトルエン(10.76mL,10.76mmol)中1 M DIBAL−Hを添加し、反応物をRTで撹拌し続けた。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を冷却(氷浴)し、1N HCl(50mL)で急冷した。**注意発熱性。反応物をアルミニウム塩が自由に流動するまで30分撹拌した。反応物を2.5N NaOH(〜15mL,〜pH7.5)で中性化した。二相混合物を濾過し、濾液をDCM(100mL2X)で洗浄した。層を分離し、水性層をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(brine)(30mL)で洗浄し、Na2SO4を介して濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(カラム:80グラムシリカ、溶出:0−5%ヘプタン中EtOAc、勾配:15分)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空濃縮し、2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルニコチンアルデヒド(3.5g,14.36mmol,収率40.0%) をふわふわとした白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). MS(ES) [M+H]+ 242.1, [M+Na]+ 264.0.

0178

c)(2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール



MeOH(100mL)中、2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルニコチンアルデヒド(3.46g,14.34mmol)の懸濁液を不活性雰囲気下で保存し、氷浴中で0℃に冷却した。撹拌した懸濁液にNaBH4(0.651g,17.21mmol)を2分割にして添加した。第一回分のNaBH4が添加された後、懸濁液は溶液になった。反応物を0℃で10分間撹拌し、その時に氷浴を取り除き、反応物をRTで一晩撹拌した。反応溶液を真空除去し、残った白色固体残渣を飽和NaHCO3(60mL)とEtOAc(125mL)とに分けた。水性層をEtOAc(125mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4を介して濾過し、真空濃縮し、(2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール(3.5g,14.39mmol,100%収率)を無色半透明の油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.53 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (br. s., 1H). MS(ES) [M+H]+ 244.1.

0179

d)2−(ベンジルオキシ)−3−(クロロメチル)−4,6−ジメチルピリジン



DCM(70mL)中、(2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルピリジン−3−イル)メタノール(3.5g,14.39mmol)の懸濁液を不活性雰囲気下で保存し、30分間ドライアイス/CH3CN浴中で−40℃に冷却した。冷却した溶液にDCM(10.79mL,21.58mmol)中、2M SOCl2を1回で添加し、反応物を−40℃で撹拌し続けた。1時間後、LCMSは5%の出発材料が残っていることを示した。追加のDCM(1.439mL,2.88mmol)中、2M SOCl2を添加し、反応を継続させた。20分後、反応物を氷水に注ぎ、飽和NaHCO3(30mL)でpHを7−8に調節した。水性層をDCM(125mL,2X)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4を介して濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(カラム:80グラムシリカ。溶出:0−10%EtOAc/ヘプタン。勾配:14分)によって精製し、2−(ベンジルオキシ)−3−(クロロメチル)−4,6−ジメチルピリジン(2.84g,10.74mmol,74.7%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.48-7.57 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS(ES) [M+H]+ 262.1.

0180

中間体2
a)4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル



RTにて、窒素下で、THF(100mL)中、3−ブロモ−4−メチルチオフェン(20.0g,113mmol)の撹拌した溶液にTHF中、イソプロピル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体1.3N(90mL,117mmol)を滴状添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を−78℃に冷却し、クロロギ酸メチル(12mL,155mmol)で処理した。反応物をRTに温め、1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、30分撹拌し、(水相にとどまった白色懸濁液を形成した)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を真空下(4〜2mmHg)で44〜50℃(50〜75℃の油浴)にて短行程蒸留した。主画分および後の画分を合わせ、生成物4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(13.2g,85mmol,収率74.8 %)を透明液体として得た。MS(ES) [M+H]+ 156.8.

0181

b)4−メチル−5−プロピオニルチオフェン−3−カルボン酸メチル



CH3NO2(50mL)中、4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(5.0g,32.0mmol)の撹拌した溶液に、LiClO4(4.0g,37.6mmol)、プロピオン酸無水物(5.87mL,38.4mmol)およびIn(OTf)3(0.9g,1.601mmol)を添加した。反応物を50℃にて2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を水(100mL)で希釈し、DCM(2x50mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残留褐色固体をシリカゲルクロマトグラフィー(Isco RediSep(商標)Rf Gold120g,0〜25%ヘキサン中EtOAc)(DCMでロード)によって精製した。純粋画分を合わせ、乾燥するまで蒸発させた。残留黄色固体をヘキサンで粉末化し、濾過し、真空下で乾燥させ、生成物4−メチル−5−プロピオニルチオフェン−3−カルボン酸メチル(4.60g,21.67mmol,収率67.7%)を白色固体として得た。MS(ES) [M+H]+ 212.9.

0182

中間体3
5−ブロモ−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル



DMF(200mL)中、4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(12g,77mmol)溶液に、NBS(14.36g,81mmol)を添加した。反応物を一晩RTで撹拌した。混合物を水(1.5L)に注ぎ、1時間撹拌し、濾過した。5−ブロモ−4−メチルチオフェン−3−カルボン酸メチル(17.5g,70.7mmol,収率92%)を白色固体(真空オーブン内で乾燥させた上で融解し、冷凍保存した上で固体化した)として単離した。

0183

中間体4
トリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロ−2−メチルプロピル



DCM(8mL)中、2−フルオロ−2−メチルプロパン−1−オール(1.3g,14.11 mmol)、Et3N(2.361mL,16.94mmol)およびDMAP(0.121g,0.988mmol)の冷却した(−20℃)溶液に、Tf2O(2.86mL,16.94mmol)を滴状添加した。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、1Mクエン酸および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し2.2gのトリフルオロメタンスルホン酸2−フルオロ−2−メチルプロピルを褐色油状物として得た。

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