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課題・解決手段

本発明は、式(I)の化合物(式中、X,Y、R1、R2、(R4)n及び(R5)mは、明細書中に定義したとおりである。)及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムT−チャンネルブロッカーとして有用である。

化1】

概要

背景

細胞内カルシウム濃度は、シグナル伝達経路ホルモン及び神経伝達物質の放出、筋収縮、遺伝子の発現並びに細胞分裂等の重要な生命プロセスを制御する。細胞膜を通過するカルシウム流入の制御は、部分的に、電位依存性(voltage−gated)カルシウムチャンネル(VOC)と呼ばれる膜貫通タンパク質ファミリーにより制御される。これらは膜内外電位差の変化により活性化され、生物物理学的及び薬理学的考察に基づいてさらに異なるサブタイプ分類される:Cav1.x(長く持続する(Long−lasting)に由来するL−型)、Cav2.x(N−、P/Q−及びR−型;神経細胞(Neuronal)に由来するN、プルキンエ細胞に由来するP、Q(Pの後)及びRemaining又はResistantに由来するR)及びCav3.x(一過性(Transient)に由来するT−型)。L、N、P及びQ−型チャンネルは、より正の電位で活性化し(高電位活性化)、種々の動態及び電位依存特性を示す。T−型クラス(又は、「低電位活性化」)は、速やかな不活性化(一過性(transient))及び低コンダクタンス(小)(small conductance(tiny))により特徴づけられ、異なる主たるチャンネル孔形成α1サブユニット:Cav3.1(α1 G)、Cav3.2(α1 H)及びCav3.3(α1 I)に基づく3種のメンバーから構成される。

中枢神経系(CNS)の神経細胞、末梢神経細胞並びに、骨格筋心筋及び静脈及び動脈平滑筋等の筋細胞等のほとんどすべての「興奮性細胞は、電位依存性カルシウムチャンネルを有する。結果として、カルシウムTチャンネルは、特に、てんかん疼痛神経因性疼痛睡眠障害睡眠失調統合失調症本態性振戦パーキンソン病神経変性障害鬱病、不安症、精神病自閉症薬物依存高血圧不整脈心臓ブロック、癌、糖尿病不妊症及び性機能障害等のヒトの種々の疾患及び障害と関連している(Bourinet、E.;Alloui、A.;Monteil、A.;Barrere、C.;Couette、B.;Poirot、O.;Pages、A.;McRory、J.;Snutch、T.P.;Eschalier、A.;Nargeot、J.、EMBO J 2005、24(2)、315−324;Flatters、S.J.L.、Drugs Fut.2005、30(6)、573−580;Giordanetto、F.;Knerr、L.;Wallberg、A.、Expert Opin Ther Pat 2011、21(1)、85−101;Huguenard、J.R.;Prince、D.A.、J Neurosci 1994、14(9)、5485−502;Lory、P.;Mezghrani、A.、IDrugs 2010、13(7)、467−71;McGivern、J.G.、Drug Discov Today 2006、11(5−6)、245−53;Uslaner、J.M.;Vardigan、J.D.;Drott、J.M.;Uebele、V.N.;Renger、J.J.;Lee、A.;Li、Z.;Le、A.D.;Hutson、P.H.、Biol Psychiatry 2010、68(8)、712−8;Wildburger、N.C.;Lin−Ye、A.;Baird、M.A.;Lei、D.;Bao、J.、Mol Neurodegener 2009、4、44)。

脳においては、T型カルシウムチャンネルは、本質的に、中枢及び抹消神経系の両方において、神経細胞の興奮性及びバースト発火を制御する(Lambert、R.C.;Bessaih、T.;Crunelli、V.;Leresche、N.、Pflugers Arch 2014、466(3)、415−23.)。それらは、脳内において異常な振動活性(oscillatory activity)が生じる疾患又は障害、並びに特に視床を介して異常な活動カップリング(coupling of activity)が生じる疾患又は障害に関連する。それらは特に、てんかん性障害(epilepsy disorders)及び神経因性疼痛等の多くの神経性障害と関連する。

T型カルシウムチャンネルは、睡眠リズムの間などの正常な生理学的条件下において、神経細胞発火パターンの制御を担っている(Anderson、M.P.;Mochizuki、T.;Xie、J.;Fischler、W.;Manger、J.P.;Talley、E.M.;Scammell、T.E.;Tonegawa、S.、Proc
Natl Acad Sci USA 2005、102(5)、1743−8;Destexhe、A.;Contreras、D.;Sejnowski、T.J.;Steriade、M.、J Neurophysiol 1994、72(2)、803−18;Lee、J.;Kim、D.;Shin、H.S.、Proc Natl Acad Sci USA 2004、101(52)、18195−9;Steriade、M.、TrendsNeurosci 2005、28(6)、317−24.)。しかしながら、T型カルシウムチャンネルはまた、てんかん、自閉症、高血圧、心房細動うっ血性心不全、疼痛、精神病及び癌等の病態生理学的条件にも関与している(概説については、Iftinca、M.C.、J Med Life 2011、4(2)、126−38を参照。)。

T型カルシウムチャンネルは、ヒト及び動物における突発性全般発作(idiopathic generalized seizures)の進行に重要な役割を担っている(Cheong、E.;Shin、H.S.、Pflugers Arch 2014、466(4)、719−34;Khosravani、H.;Zamponi、G.W.、Physiol Rev 2006、86(3)、941−66;Zamponi、G.W.;Lory、P.;Perez−Reyes、E.、Pflugers Arch
2010、460(2)、395−403)。動物において、Cav3.1カルシウムチャンネルのノックアウトは、マウス欠神発作から保護する(Kim、D.;Song、I.;Keum、S.;Lee、T.;Jeong、M.J.;Kim、S.S.;McEnery、M.W.;Shin、H.S.、Neuron 2001、31(1)、35−45;Song、I.;Kim、D.;Choi、S.;Sun、M.;Kim、Y.;Shin、H.S.、J Neurosci 2004、24(22)、5249−57)。欠神てんかんラットモデル(GAERS又はWAG/Rij)において、Cav3.2遺伝子の機能獲得型変異(Powell、K.L.;Cain、S.M.;Ng、C.;Sirdesai、S.;David、L.S.;Kyi、M.;Garcia、E.;Tyson、J.R.;Reid、C.A.;Bahlo、M.;Foote、S.J.;Snutch、T.P.;O’Brien、T.J.、J Neurosci 2009、29(2)、371−80)並びに、正常なラットと比較して、Cav3.1及びCav3.2mRNAのレベルの上昇及びT型カルシウム電流の量の増大が報告されている(Broicher、T.;Kanyshkova、T.;Meuth、P.;Pape、H.C.;Budde、T.、Mol Cell Neurosci 2008、39(3)、384−99;Talley、E.M.;Solorzano、G.;Depaulis、A.;Perez−Reyes、E.;Bayliss、D.A.、Brain Res Mol Brain Res 2000、75(1)、159−65;Tsakiridou、E.;Bertollini、L.;de Curtis、M.;Avanzini、G.;Pape、H.C.、J Neurosci 199
5、15(4)、3110−7;Powell、K.L.;Cain、S.M.;Ng、C.;Sirdesai、S.;David、L.S.;Kyi、M.;Garcia、E.;Tyson、J.R.;Reid、C.A.;Bahlo、M.;Foote、S.J.;Snutch、T.P.;O’Brien、T.J.、J Neurosci 2009、29(2)、371−80)。ヒトにおいては、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん患者で、Cav3.2チャンネルの変異が多数記述されている(Heron、S.E.;Khosravani、H.;Varela、D.;Bladen、C.;Williams、T.C.;Newman、M.R.;Scheffer、I.E.;Berkovic、S.F.;Mulley、J.C.;Zamponi、G.W.、Ann Neurol 2007、62(6)、560−8;Khosravani、H.;Zamponi、G.W.、Physiol Rev 2006、86(3)、941−66;Zamponi、G.W.;Lory、P.;Perez−Reyes、E.、Pflugers Arch 2010、460(2)、395−403)。これらの変異は、カルシウム電流の増大を伴う機能獲得を引き起こすと予測され、又は、興奮性及び抑制性神経細胞要素(excitatory and inhibitory neuronal elements)間のバランスの変化を引き起こしえる。直接的な結果として、神経細胞におけるスパイク挙動(spiking behavior)の増大が起こるため、このrebound burstingが現れ、それがてんかん様放電(epileptiform discharges)の生成に寄与する。

別のタイプのてんかん、すなわち側頭葉てんかんでは、ピロカルピンげっ歯類モデルにおいて、T型カルシウム電流がてんかん重積状態(status epilepticus)の後に上方制御されていることが示され、(バースト発火に対して規則的な)神経細胞発火モード(neuronal firing mode)の長期修飾(long−lasting modification)におけるこのチャンネルの役割並びにSEの後のてんかん症状の進行及び発現への潜在的な寄与が示唆される(Yaari、Y.;Yue、C.;Su、H.、J Physiol 2007、580(2)、435−50;Becker、A.J.;Pitsch、J.;Sochivko、D.;Opitz、T.;Staniek、M.;Chen、C.C.;Campbell、K.P.;Schoch、S.;Yaari、Y.;Beck、H.、J Neurosci 2008、28(49)、13341−53;Graef、J.D.;Nordskog、B.K.;Wiggins、W.F.;Godwin、D.W.、J Neurosci 2009、29(14)、4430−41;Su、H.;Sochivko、D.;Becker、A.;Chen、J.;Jiang、Y.;Yaari、Y.;Beck、H.、J Neurosci 2002、22(9)、3645−55)。

T型カルシウムチャンネルの活性の増大は、神経因性及び炎症性疼痛の症状と関連している(概説については、Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Br J Pharmacol 2011、163(3)、484−95を参照。)。侵害受容器応答増強状態(increased state of responsiveness)にある場合には、それらは、しばしば、正常感覚刺激(normal sensory stimuli)に対して痛みであるかのように応答し(アロディニア(allodynia))、微痛刺激(mildly painful stimuli)に対しては、急性の痛みであるかのように応答する(痛覚過敏(hyperalgesia))。痛みに対する応答のこれらの変化に対する電気生理学的回答は、活性化のスレッショルドの低下、閾値上刺激(suprathreshold stimuli)に応答する発火の頻度の増大及び自発的発火を含む(Coderre、T.J.;Katz、J.;Vaccarino、A.L.;Melzack、R.、Pain 1993、52(3)、259−85;Bhave、G.;Gereau、R.W.t.、J Neurobiol 2004、61(1)、88−106)。T型カルシウムチ
ャンネルは、侵害受容器、脊髄後核及び視床ニューロン(thalamic neurons)において多量に発現されており(Talley、E.M.;Cribbs、L.L.;Lee、J.H.;Daud、A.;Perez−Reyes、E.;Bayliss、D.A.、J Neurosci 1999、19(6)、1895−911)、T型チャンネルの活性の増大は、動物及びヒトにおける神経因性及び炎症性疼痛症状と結びついている(Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Nelson、M.T.;Mancuso、S.;Joksovic、P.M.;Rosenberg、E.R.;Bayliss、D.A.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurosci 2007、27(12)、3305−16;Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Channels(Austin)2007、1(4)、238−45;Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Joksovic、P.M.;Lee、W.;Nelson、M.T.;Naik、A.K.;Su、P.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurophysiol 2008、99(6)、3151−6)。T−チャンネルは、T−チャンネルを発現する後根神経節(DRG)細胞における活動電位発火(action potential firing)に対するスレッショルドを低下させるのかもしれない(Nelson、M.T.;Todorovic、S.M.;Perez−Reyes、E.、Curr Pharm Des 2006、12(18)、2189−97;Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Nelson、M.T.;Mancuso、S.;Joksovic、P.M.;Rosenberg、E.R.;Bayliss、D.A.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurosci 2007、27(12)、3305−16)。T型カルシウムチャンネルは、末梢性疼痛シグナル増幅させるのだろう。DRGニューロンにおけるこれらのチャンネルの機能の薬理学的及び分子下方制御は、T−チャンネルが抹消性軸索損傷に関連する慢性痛に寄与するという考えを支持している(Bourinet、E.;Alloui、A.;Monteil、A.;Barrere、C.;Couette、B.;Poirot、O.;Pages、A.;McRory、J.;Snutch、T.P.;Eschalier、A.;Nargeot、J.、EMBO J 2005、24(2)、315−24;Wen、X.J.;Li、Z.J.;Chen、Z.X.;Fang、Z.Y.;Yang、C.X.;Li、H.;Zeng、Y.M.、Acta Pharmacol Sin 2006、27(12)、1547−52)(又は、概説については、(Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、Cell Calcium 2006、40(2)、197−203)を参照。)。

さらに、T型カルシウムチャンネル活性は、糖尿病性ニューロパシーの間において上方制御される(Hall、K.E.;Sima、A.A.;Wiley、J.W.、J Physiol 1995、486(2)、313−22;Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Nelson、M.T.;Mancuso、S.;Joksovic、P.M.;Rosenberg、E.R.;Bayliss、D.A.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurosci 2007、27(12)、3305−16)。DRG Cav3.2電流の選択的ノックダウンは、インヴィヴォで、ラットのSTZ−誘発糖尿病性ニューロパシーにおいて、機械的及び熱的痛覚過敏を効果的を反転した(Messinger、R.B.;Naik、A.K.;Jagodic、M.M.;Nelson、M.T.;Lee、W.Y.;Choe、W.J.;Orestes、P.;Latham、J.R.;Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Pain 2009、145(1−2)、184−95)。さらに、DRG組織ホモジネートにおけるCav3.2 T−チャンネルmRNAの顕著な上方制御及び侵害受容DRG細胞
におけるCav3.2 T−電流の付随的上方制御が、疼痛性糖尿病性ニューロパシーの別のモデルであるレプチン欠損ob/obマウスにおいて報告された(Latham、J.R.;Pathirathna、S.;Jagodic、M.M.;Choe、W.J.;Levin、M.E.;Nelson、M.T.;Lee、W.Y.;Krishnan、K.;Covey、D.F.;Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Diabetes 2009、58(11)、2656−65)。ヒトにおいて、神経因性痛の患者の内側視床の細胞外レコーディングは、LTS−介在バーストの異常性を示し、これは、少なくとも持続痛に寄与しえる(Jeanmonod、D.;Magnin、M.;Morel、A.、Brain 1996、119(2)、363−75)。

CNSのT型カルシウム(Ca)チャンネルは、反復バースト放電又はニューロン振動(neuronal oscillations)と密接な関連があることが示された(Llinas、R.;Yarom、Y.、J Physiol 1986、376、163−82;Gutnick、M.J.;Yarom、Y.、J Neurosci Methods1989、28(1−2)、93−9;Iftinca、M.C.;Zamponi、G.W.、Trends Pharmacol Sci 2009、30(1)、32−40)。振戦は、共通に現れる不随意運動であり、本態性振戦(ET)及びパーキンソン病(PD)等の様々な神経性疾患又は病理症状並びにその関連障害に関係する。振戦関連神経細胞活性は、CNSにおける反復又は振動活性と密接な関係があるのかもしれないので、T型Caチャンネルの制御は治療上の効果を有するかもしれない。この仮説は、ETのげっ歯類薬理学モデルであるハルマリン発振戦の病態生理学的メカニズムに関係する領域におけるT型カルシウムチャンネル発現の神経解剖学的及び機能的発現によって支持されている(Llinas、R.;Yarom、Y.、J Physiol 1986、376、163−82;Cavelier、P.;Lohof、A.M.;Lonchamp、E.;Beekenkamp、H.;Mariani、J.;Bossu、J.L.、Neuroreport 2008、19(3)、299−303)。さらに、Cav3.1遺伝子の選択的ノックダウン又はCav3.1遺伝子欠失マウスによる動物データは、Cav3.1チャンネルが、ETにおいて特異的な役割を担うことを示した(Park、Y.G.;Park、H.Y.;Lee、C.J.;Choi、S.;Jo、S.;Choi、H.;Kim、Y.H.;Shin、H.S.;Llinas、R.R.;Kim、D.、Proc Natl Acad Sci USA 2010、107(23)、10731−6)。他方、T型カルシウムチャンネルの他のアイソフォーム(Cav3.2及びCav3.3)のこの病理における役割は未知であるが、排除することはできない(Miwa、H.;Kondo、T.、Cerebellum 2011、10(3)、563−9)。

パーキンソン病(PD)患者において、視床下核脳深部刺激が、パーキンソン病の症状に対する効果的な治療であることが示されており、PDの病因におけるこの領域の中心的な役割を示している:患者並びにPDの動物モデルにおいて、この領域は、バースト発火モードの増大を伴う異常な発火パターンを有するようである。そして、このバースト発火モードは、T型Ca2+チャンネルと関連していることが示されている(概説については、Yang、Y.C.;Tai、C.H.;Pan、M.K.;Kuo、C.C.、Pflugers Arch 2014、466(4)、747−55を参照。)。

概要

本発明は、式(I)の化合物(式中、X,Y、R1、R2、(R4)n及び(R5)mは、明細書中に定義したとおりである。)及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムT−チャンネルブロッカーとして有用である。 なし

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請求項1

式(I)の化合物、又はそのような化合物の塩:式中、Xは、環炭素又は環窒素原子を表し;−R1は、−−(C2−6)アルキル;−−1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシ置換された(C2−4)アルキル;−−(C1−4)フルオロアルキル;−−(C1−3)フルオロアルコキシ;−−ペンタフルオロスルファニル;−−(C3−6)シクロアルキル−L1−(−−−当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキルで置換され、又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル置換基の3個の置換基により置換され;−−−リンカーL1は、直接結合、(C1−2)アルキレン酸素又は(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);−−独立に1個の(C1−3)アルキルにより任意に置換された5又は6員のヘテロアリール;−−−NR11R12(−−−R11及びR12は、独立に、水素、(C1−3)アルキル、(C2−3)フルオロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、1又は2個のフルオロにより置換された(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルキルを表すか;−−−又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子一緒に、1又は2個のフルオロで任意に置換された4〜6員環;2−オキソ−ピロリジニル基;又はモルフォリニル基を形成する。);を表し;かつ、(R4)nは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;−又は、R1は、(R4)nと一緒に、フェニルピリジン環縮合した5又は6員の非芳香族環を形成し;当該5又は6員環は、酸素及び窒素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を任意に含み;当該縮合した5又は6員の非芳香族環は、独立に、1個のオキソにより任意にさらに置換され;又は、2、3又は4個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の1つはオキソであり、置換基の残りは、(C1−3)アルキルであるか;−又は、R1は、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合した5又は6員の芳香族環を形成し;当該5又は6員環は、1又は2個の窒素原子を任意に含み、当該縮合した5又は6員の芳香族環は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1)フルオロアルキル又はシアノから独立に選択され;Yは、環炭素又は環窒素原子を表し;R2は、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−オキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ハロゲン;シアノ;又は−NR21R22(R21及びR22は、独立に、水素又は(C1−3)アルキルを表すか、又は、R21及びR22は、それらが結合する窒素原子と一緒に、1又は2個のフルオロにより任意に置換された4〜6員環、又はモルフォリニル基を形成する。)を表し;(R5)mは、(C1−4)アルキル;(C3−6)シクロアルキル;(C1−4)アルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)フルオロアルキル;及び(C1−3)フルオロアルコキシから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表す。

請求項2

Xが環炭素原子を表す、請求項1に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項3

−R1が、−−(C2−6)アルキル;−−1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシで置換された(C2−4)アルキル;−−(C1−4)フルオロアルキル;−−(C1−3)フルオロアルコキシ;−−ペンタフルオロ−スルファニル;−−(C3−6)シクロアルキル−L1−(−−−当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキルで置換され、又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル置換基の3個の置換基により置換され;−−−リンカーL1は、直接結合、(C1−2)アルキレン、酸素又は(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);−−−NR11R12(−−−R11及びR12は、独立に、水素、(C1−3)アルキル、(C2−3)フルオロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、1又は2個のフルオロにより置換された(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表すか;−−−又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に1若しくは2個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。);を表し;かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択される1個の任意の置換基を表し;−又は、R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して二環系を形成する5又は6員の非芳香族環を形成し;当該二環系は、2,3−ジヒドロベンゾオキサゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され;当該二環系の当該5又は6員の非芳香族環部分は、独立に、1個のオキソにより任意にさらに置換され;又は、2、3又は4個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の1つはオキソであり、置換基の残りは、(C1−3)アルキルであるか;−又は、R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニルピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリル、インダゾリルキノキサリニルベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する5又は6員の芳香族環を形成し;当該二環式芳香族環系の当該縮合した5又は6員の芳香族環部分は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1)フルオロアルキル又はシアノから独立に選択される;請求項1又は2に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項4

−R1が、−−(C2−6)アルキル;−−(C1−4)フルオロアルキル;−−(C1−3)フルオロアルコキシ;−−(C3−6)シクロアルキル(−−−当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、1個のフルオロ若しくは(C1−3)フルオロアルキルで置換され、又は、2個のフルオロで置換される);又は−−(C3−6)シクロアルキル−オキシ−(−−−当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、2個のフルオロにより置換される。);を表し;かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル又はハロゲンから選択される1個の任意の置換基を表す;請求項1又は2に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項5

フラグメント、が、4−イソプロピル−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−tert.−ブチル−フェニル、4−(1−メトキシエチル)−フェニル、4−(シクロプロピル−オキシ)−フェニル、4−(オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(シクロブチル−オキシ)−フェニル、4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(1−シアノ−シクロプロピル)−フェニル、4−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−フェニル、4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−フェニル、3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル、4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(オキセタン−3−イル−メトキシ)−フェニル、4−(2−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル、4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル、4−((3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−((3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ)−フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル、4−((3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ)−フェニル、4−((3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシ)−フェニル;2−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−5−イル、2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−ピリジン−5−イル、2−(ジエチルアミノ)−ピリジン−5−イル、3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−5−イル、2−((シクロプロピルメチル)−メチル−アミノ)−ピリジン−5−イル、2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−5−イル;3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル;を表す;請求項1又は2に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項6

−Yが、環炭素又は環窒素原子を表し;−R2が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ハロゲン;又はシアノを表し;−−(R5)mが、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ハロゲン;シアノ;(C1−3)フルオロアルキル;及び(C1−3)フルオロアルコキシから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表す;請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項7

−Yが、環窒素原子を表し;−−R2がシアノを表し;かつ−−(R5)mが存在しないか;又は、−Yが、環炭素原子を表し;−−R2が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ハロゲン;又はシアノ;を表し;−−(R5)mが、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ハロゲン;及びシアノ;から独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表す;請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項8

フラグメント、が、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロ−3−シアノ−フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−シアノ−3−フルオロ−フェニル、4−シアノ−3−メチル−フェニル、3−シアノ−4−メチル−フェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル;3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−シアノ−4−メトキシ−フェニル、4−シアノ−3−メトキシ−フェニル、4−シアノ−3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、4−シアノフェニル、4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル、4−ジフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ジフルオロメトキシ−フェニル;3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル;又は5−シアノ−ピリジン−2−イル;を表す;請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。

請求項9

下記の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、又はそのような化合物の塩:N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1H−インドール−6−イル)−アセタミド;2−(4−シクロブトキシ−フェニル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−[6−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−[6−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−オキセタン−3−イル−フェニル)−アセタミド;2−(4−イソプロピル−フェニル)−N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−イソプロピル−フェニル)−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−(3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;2−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−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タミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(5−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−[4−(1−シアノ−シクロプロピル)−フェニル]−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−(2−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−(4−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(5−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−アセタミド;及びN−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−((1S*,2S*)−2−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド。

請求項10

請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも1種の治療的に不活性賦形剤を含む医薬組成物

請求項11

医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

てんかん睡眠障害睡眠失調疼痛神経性障害心血管障害;癌;糖尿病糖尿病性ニューロパシー不妊症;及び性機能障害の治療又は予防において使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項13

てんかん;睡眠障害;睡眠失調;疼痛;神経性障害;心血管障害;癌;糖尿病;糖尿病性ニューロパシー;不妊症;及び性機能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。

技術分野

0001

本発明は、新規トリアゾール化合物、及びカルシウムチャンネル関与する様々な疾患又は障害治療又は予防におけるT型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。

背景技術

0002

細胞内カルシウム濃度は、シグナル伝達経路ホルモン及び神経伝達物質の放出、筋収縮、遺伝子の発現並びに細胞分裂等の重要な生命プロセスを制御する。細胞膜を通過するカルシウム流入の制御は、部分的に、電位依存性(voltage−gated)カルシウムチャンネル(VOC)と呼ばれる膜貫通タンパク質ファミリーにより制御される。これらは膜内外電位差の変化により活性化され、生物物理学的及び薬理学的考察に基づいてさらに異なるサブタイプ分類される:Cav1.x(長く持続する(Long−lasting)に由来するL−型)、Cav2.x(N−、P/Q−及びR−型;神経細胞(Neuronal)に由来するN、プルキンエ細胞に由来するP、Q(Pの後)及びRemaining又はResistantに由来するR)及びCav3.x(一過性(Transient)に由来するT−型)。L、N、P及びQ−型チャンネルは、より正の電位で活性化し(高電位活性化)、種々の動態及び電位依存特性を示す。T−型クラス(又は、「低電位活性化」)は、速やかな不活性化(一過性(transient))及び低コンダクタンス(小)(small conductance(tiny))により特徴づけられ、異なる主たるチャンネル孔形成α1サブユニット:Cav3.1(α1 G)、Cav3.2(α1 H)及びCav3.3(α1 I)に基づく3種のメンバーから構成される。

0003

中枢神経系(CNS)の神経細胞、末梢神経細胞並びに、骨格筋心筋及び静脈及び動脈平滑筋等の筋細胞等のほとんどすべての「興奮性細胞は、電位依存性カルシウムチャンネルを有する。結果として、カルシウムTチャンネルは、特に、てんかん疼痛神経因性疼痛睡眠障害睡眠失調統合失調症本態性振戦パーキンソン病神経変性障害鬱病、不安症、精神病自閉症薬物依存高血圧不整脈心臓ブロック、癌、糖尿病不妊症及び性機能障害等のヒトの種々の疾患及び障害と関連している(Bourinet、E.;Alloui、A.;Monteil、A.;Barrere、C.;Couette、B.;Poirot、O.;Pages、A.;McRory、J.;Snutch、T.P.;Eschalier、A.;Nargeot、J.、EMBO J 2005、24(2)、315−324;Flatters、S.J.L.、Drugs Fut.2005、30(6)、573−580;Giordanetto、F.;Knerr、L.;Wallberg、A.、Expert Opin Ther Pat 2011、21(1)、85−101;Huguenard、J.R.;Prince、D.A.、J Neurosci 1994、14(9)、5485−502;Lory、P.;Mezghrani、A.、IDrugs 2010、13(7)、467−71;McGivern、J.G.、Drug Discov Today 2006、11(5−6)、245−53;Uslaner、J.M.;Vardigan、J.D.;Drott、J.M.;Uebele、V.N.;Renger、J.J.;Lee、A.;Li、Z.;Le、A.D.;Hutson、P.H.、Biol Psychiatry 2010、68(8)、712−8;Wildburger、N.C.;Lin−Ye、A.;Baird、M.A.;Lei、D.;Bao、J.、Mol Neurodegener 2009、4、44)。

0004

脳においては、T型カルシウムチャンネルは、本質的に、中枢及び抹消神経系の両方において、神経細胞の興奮性及びバースト発火を制御する(Lambert、R.C.;Bessaih、T.;Crunelli、V.;Leresche、N.、Pflugers Arch 2014、466(3)、415−23.)。それらは、脳内において異常な振動活性(oscillatory activity)が生じる疾患又は障害、並びに特に視床を介して異常な活動カップリング(coupling of activity)が生じる疾患又は障害に関連する。それらは特に、てんかん性障害(epilepsy disorders)及び神経因性疼痛等の多くの神経性障害と関連する。

0005

T型カルシウムチャンネルは、睡眠リズムの間などの正常な生理学的条件下において、神経細胞発火パターンの制御を担っている(Anderson、M.P.;Mochizuki、T.;Xie、J.;Fischler、W.;Manger、J.P.;Talley、E.M.;Scammell、T.E.;Tonegawa、S.、Proc
Natl Acad Sci USA 2005、102(5)、1743−8;Destexhe、A.;Contreras、D.;Sejnowski、T.J.;Steriade、M.、J Neurophysiol 1994、72(2)、803−18;Lee、J.;Kim、D.;Shin、H.S.、Proc Natl Acad Sci USA 2004、101(52)、18195−9;Steriade、M.、TrendsNeurosci 2005、28(6)、317−24.)。しかしながら、T型カルシウムチャンネルはまた、てんかん、自閉症、高血圧、心房細動うっ血性心不全、疼痛、精神病及び癌等の病態生理学的条件にも関与している(概説については、Iftinca、M.C.、J Med Life 2011、4(2)、126−38を参照。)。

0006

T型カルシウムチャンネルは、ヒト及び動物における突発性全般発作(idiopathic generalized seizures)の進行に重要な役割を担っている(Cheong、E.;Shin、H.S.、Pflugers Arch 2014、466(4)、719−34;Khosravani、H.;Zamponi、G.W.、Physiol Rev 2006、86(3)、941−66;Zamponi、G.W.;Lory、P.;Perez−Reyes、E.、Pflugers Arch
2010、460(2)、395−403)。動物において、Cav3.1カルシウムチャンネルのノックアウトは、マウス欠神発作から保護する(Kim、D.;Song、I.;Keum、S.;Lee、T.;Jeong、M.J.;Kim、S.S.;McEnery、M.W.;Shin、H.S.、Neuron 2001、31(1)、35−45;Song、I.;Kim、D.;Choi、S.;Sun、M.;Kim、Y.;Shin、H.S.、J Neurosci 2004、24(22)、5249−57)。欠神てんかんラットモデル(GAERS又はWAG/Rij)において、Cav3.2遺伝子の機能獲得型変異(Powell、K.L.;Cain、S.M.;Ng、C.;Sirdesai、S.;David、L.S.;Kyi、M.;Garcia、E.;Tyson、J.R.;Reid、C.A.;Bahlo、M.;Foote、S.J.;Snutch、T.P.;O’Brien、T.J.、J Neurosci 2009、29(2)、371−80)並びに、正常なラットと比較して、Cav3.1及びCav3.2mRNAのレベルの上昇及びT型カルシウム電流の量の増大が報告されている(Broicher、T.;Kanyshkova、T.;Meuth、P.;Pape、H.C.;Budde、T.、Mol Cell Neurosci 2008、39(3)、384−99;Talley、E.M.;Solorzano、G.;Depaulis、A.;Perez−Reyes、E.;Bayliss、D.A.、Brain Res Mol Brain Res 2000、75(1)、159−65;Tsakiridou、E.;Bertollini、L.;de Curtis、M.;Avanzini、G.;Pape、H.C.、J Neurosci 199
5、15(4)、3110−7;Powell、K.L.;Cain、S.M.;Ng、C.;Sirdesai、S.;David、L.S.;Kyi、M.;Garcia、E.;Tyson、J.R.;Reid、C.A.;Bahlo、M.;Foote、S.J.;Snutch、T.P.;O’Brien、T.J.、J Neurosci 2009、29(2)、371−80)。ヒトにおいては、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん患者で、Cav3.2チャンネルの変異が多数記述されている(Heron、S.E.;Khosravani、H.;Varela、D.;Bladen、C.;Williams、T.C.;Newman、M.R.;Scheffer、I.E.;Berkovic、S.F.;Mulley、J.C.;Zamponi、G.W.、Ann Neurol 2007、62(6)、560−8;Khosravani、H.;Zamponi、G.W.、Physiol Rev 2006、86(3)、941−66;Zamponi、G.W.;Lory、P.;Perez−Reyes、E.、Pflugers Arch 2010、460(2)、395−403)。これらの変異は、カルシウム電流の増大を伴う機能獲得を引き起こすと予測され、又は、興奮性及び抑制性神経細胞要素(excitatory and inhibitory neuronal elements)間のバランスの変化を引き起こしえる。直接的な結果として、神経細胞におけるスパイク挙動(spiking behavior)の増大が起こるため、このrebound burstingが現れ、それがてんかん様放電(epileptiform discharges)の生成に寄与する。

0007

別のタイプのてんかん、すなわち側頭葉てんかんでは、ピロカルピンげっ歯類モデルにおいて、T型カルシウム電流がてんかん重積状態(status epilepticus)の後に上方制御されていることが示され、(バースト発火に対して規則的な)神経細胞発火モード(neuronal firing mode)の長期修飾(long−lasting modification)におけるこのチャンネルの役割並びにSEの後のてんかん症状の進行及び発現への潜在的な寄与が示唆される(Yaari、Y.;Yue、C.;Su、H.、J Physiol 2007、580(2)、435−50;Becker、A.J.;Pitsch、J.;Sochivko、D.;Opitz、T.;Staniek、M.;Chen、C.C.;Campbell、K.P.;Schoch、S.;Yaari、Y.;Beck、H.、J Neurosci 2008、28(49)、13341−53;Graef、J.D.;Nordskog、B.K.;Wiggins、W.F.;Godwin、D.W.、J Neurosci 2009、29(14)、4430−41;Su、H.;Sochivko、D.;Becker、A.;Chen、J.;Jiang、Y.;Yaari、Y.;Beck、H.、J Neurosci 2002、22(9)、3645−55)。

0008

T型カルシウムチャンネルの活性の増大は、神経因性及び炎症性疼痛の症状と関連している(概説については、Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Br J Pharmacol 2011、163(3)、484−95を参照。)。侵害受容器応答増強状態(increased state of responsiveness)にある場合には、それらは、しばしば、正常感覚刺激(normal sensory stimuli)に対して痛みであるかのように応答し(アロディニア(allodynia))、微痛刺激(mildly painful stimuli)に対しては、急性の痛みであるかのように応答する(痛覚過敏(hyperalgesia))。痛みに対する応答のこれらの変化に対する電気生理学的回答は、活性化のスレッショルドの低下、閾値上刺激(suprathreshold stimuli)に応答する発火の頻度の増大及び自発的発火を含む(Coderre、T.J.;Katz、J.;Vaccarino、A.L.;Melzack、R.、Pain 1993、52(3)、259−85;Bhave、G.;Gereau、R.W.t.、J Neurobiol 2004、61(1)、88−106)。T型カルシウムチ
ャンネルは、侵害受容器、脊髄後核及び視床ニューロン(thalamic neurons)において多量に発現されており(Talley、E.M.;Cribbs、L.L.;Lee、J.H.;Daud、A.;Perez−Reyes、E.;Bayliss、D.A.、J Neurosci 1999、19(6)、1895−911)、T型チャンネルの活性の増大は、動物及びヒトにおける神経因性及び炎症性疼痛症状と結びついている(Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Nelson、M.T.;Mancuso、S.;Joksovic、P.M.;Rosenberg、E.R.;Bayliss、D.A.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurosci 2007、27(12)、3305−16;Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Channels(Austin)2007、1(4)、238−45;Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Joksovic、P.M.;Lee、W.;Nelson、M.T.;Naik、A.K.;Su、P.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurophysiol 2008、99(6)、3151−6)。T−チャンネルは、T−チャンネルを発現する後根神経節(DRG)細胞における活動電位発火(action potential firing)に対するスレッショルドを低下させるのかもしれない(Nelson、M.T.;Todorovic、S.M.;Perez−Reyes、E.、Curr Pharm Des 2006、12(18)、2189−97;Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Nelson、M.T.;Mancuso、S.;Joksovic、P.M.;Rosenberg、E.R.;Bayliss、D.A.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurosci 2007、27(12)、3305−16)。T型カルシウムチャンネルは、末梢性疼痛シグナル増幅させるのだろう。DRGニューロンにおけるこれらのチャンネルの機能の薬理学的及び分子下方制御は、T−チャンネルが抹消性軸索損傷に関連する慢性痛に寄与するという考えを支持している(Bourinet、E.;Alloui、A.;Monteil、A.;Barrere、C.;Couette、B.;Poirot、O.;Pages、A.;McRory、J.;Snutch、T.P.;Eschalier、A.;Nargeot、J.、EMBO J 2005、24(2)、315−24;Wen、X.J.;Li、Z.J.;Chen、Z.X.;Fang、Z.Y.;Yang、C.X.;Li、H.;Zeng、Y.M.、Acta Pharmacol Sin 2006、27(12)、1547−52)(又は、概説については、(Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、Cell Calcium 2006、40(2)、197−203)を参照。)。

0009

さらに、T型カルシウムチャンネル活性は、糖尿病性ニューロパシーの間において上方制御される(Hall、K.E.;Sima、A.A.;Wiley、J.W.、J Physiol 1995、486(2)、313−22;Jagodic、M.M.;Pathirathna、S.;Nelson、M.T.;Mancuso、S.;Joksovic、P.M.;Rosenberg、E.R.;Bayliss、D.A.;Jevtovic−Todorovic、V.;Todorovic、S.M.、J Neurosci 2007、27(12)、3305−16)。DRG Cav3.2電流の選択的ノックダウンは、インヴィヴォで、ラットのSTZ−誘発糖尿病性ニューロパシーにおいて、機械的及び熱的痛覚過敏を効果的を反転した(Messinger、R.B.;Naik、A.K.;Jagodic、M.M.;Nelson、M.T.;Lee、W.Y.;Choe、W.J.;Orestes、P.;Latham、J.R.;Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Pain 2009、145(1−2)、184−95)。さらに、DRG組織ホモジネートにおけるCav3.2 T−チャンネルmRNAの顕著な上方制御及び侵害受容DRG細胞
におけるCav3.2 T−電流の付随的上方制御が、疼痛性糖尿病性ニューロパシーの別のモデルであるレプチン欠損ob/obマウスにおいて報告された(Latham、J.R.;Pathirathna、S.;Jagodic、M.M.;Choe、W.J.;Levin、M.E.;Nelson、M.T.;Lee、W.Y.;Krishnan、K.;Covey、D.F.;Todorovic、S.M.;Jevtovic−Todorovic、V.、Diabetes 2009、58(11)、2656−65)。ヒトにおいて、神経因性痛の患者の内側視床の細胞外レコーディングは、LTS−介在バーストの異常性を示し、これは、少なくとも持続痛に寄与しえる(Jeanmonod、D.;Magnin、M.;Morel、A.、Brain 1996、119(2)、363−75)。

0010

CNSのT型カルシウム(Ca)チャンネルは、反復バースト放電又はニューロン振動(neuronal oscillations)と密接な関連があることが示された(Llinas、R.;Yarom、Y.、J Physiol 1986、376、163−82;Gutnick、M.J.;Yarom、Y.、J Neurosci Methods1989、28(1−2)、93−9;Iftinca、M.C.;Zamponi、G.W.、Trends Pharmacol Sci 2009、30(1)、32−40)。振戦は、共通に現れる不随意運動であり、本態性振戦(ET)及びパーキンソン病(PD)等の様々な神経性疾患又は病理症状並びにその関連障害に関係する。振戦関連神経細胞活性は、CNSにおける反復又は振動活性と密接な関係があるのかもしれないので、T型Caチャンネルの制御は治療上の効果を有するかもしれない。この仮説は、ETのげっ歯類薬理学モデルであるハルマリン発振戦の病態生理学的メカニズムに関係する領域におけるT型カルシウムチャンネル発現の神経解剖学的及び機能的発現によって支持されている(Llinas、R.;Yarom、Y.、J Physiol 1986、376、163−82;Cavelier、P.;Lohof、A.M.;Lonchamp、E.;Beekenkamp、H.;Mariani、J.;Bossu、J.L.、Neuroreport 2008、19(3)、299−303)。さらに、Cav3.1遺伝子の選択的ノックダウン又はCav3.1遺伝子欠失マウスによる動物データは、Cav3.1チャンネルが、ETにおいて特異的な役割を担うことを示した(Park、Y.G.;Park、H.Y.;Lee、C.J.;Choi、S.;Jo、S.;Choi、H.;Kim、Y.H.;Shin、H.S.;Llinas、R.R.;Kim、D.、Proc Natl Acad Sci USA 2010、107(23)、10731−6)。他方、T型カルシウムチャンネルの他のアイソフォーム(Cav3.2及びCav3.3)のこの病理における役割は未知であるが、排除することはできない(Miwa、H.;Kondo、T.、Cerebellum 2011、10(3)、563−9)。

0011

パーキンソン病(PD)患者において、視床下核脳深部刺激が、パーキンソン病の症状に対する効果的な治療であることが示されており、PDの病因におけるこの領域の中心的な役割を示している:患者並びにPDの動物モデルにおいて、この領域は、バースト発火モードの増大を伴う異常な発火パターンを有するようである。そして、このバースト発火モードは、T型Ca2+チャンネルと関連していることが示されている(概説については、Yang、Y.C.;Tai、C.H.;Pan、M.K.;Kuo、C.C.、Pflugers Arch 2014、466(4)、747−55を参照。)。

課題を解決するための手段

0012

本発明の化合物は、強力なカルシウムTチャンネルブロッカーであり、従ってカルシウムTチャンネルが関与する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。

0013

1) 本発明の第一の側面は式(I)の新規な化合物に関する。

0014

0015

式中、
Xは、環炭素又は環窒素原子を表し;
− R1は、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル、tert.−ブチル又はイソブチル];
−− 1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシ(特に、メトキシ)で置換された(C2−4)アルキル;[特に、そのような基は、1−メトキシ−エチル又は1−シアノ−1−メチル−エチルである。];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−−ペンタフルオロスルファニル
−− (C3−6)シクロアルキル−L1−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、ヒドロキシ、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され;又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換され;
−−−リンカーL1は、直接結合、(C1−2)アルキレン酸素又は(分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する)(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);[特に、そのような基(C3−6)シクロアルキル−L1−は、シクロプロピルオキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロシクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、1−シアノ−シクロプロピル、1−ヒドロキシ−シクロプロピル又は3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルであり;又はシクロプロピル−メチルであり;又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり;又はオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシである。];
−− 独立に1個の(C1−3)アルキル(特にメチル)により任意に置換された5又は6員のヘテロアリール
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、独立に、水素、(C1−3)アルキル、(C2−3)フルオロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、1又は2個のフルオロにより置換された(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルキルを表すか[特に、そのような基−NR11R12は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、(2−メトキシエチル)−メチル−アミノ、(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノ又は(2,2−ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノである。];−−− 又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子一緒に、1又は2個のフルオロで任意に置換された4〜6員環;2−オキソ−ピロリジニル基;又はモルフォリニル基を形成する。)[特に、そのような基−NR11R12は、アゼチジニル、3−フルオロ−アゼチジニル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、3−フルオロ−ピロリジニル、3,3−ジフルオロ−ピロリジニル又は2−オキソ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、ハロゲン(特にフルオロ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0、1又は2を表す。)を表し[特に(R4)nは存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nは、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す。];
− 又は、R1は、(R4)nと一緒に、フェニルピリジン環縮合した5又は6員の非芳香族環を形成し;当該5又は6員環は、酸素及び窒素から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を任意に含み;当該縮合した5又は6員の非芳香族環は、独立に、1個のオキソにより任意にさらに置換され;又は、2、3又は4個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の1つはオキソであり、置換基の残りは、(C1−3)アルキル(特にメチル)であるか;[特に、フェニル/ピリジン環に縮合したそのような5又は6員の非芳香族環は、フェニル/ピリジン環と一緒に、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾオキサゾール−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル又は3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルから選択される基を形成する。];
− 又は、R1は、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合した5又は6員の芳香族環を形成し;当該5又は6員環は、1又は2個のヘテロ原子を任意に含み、当該縮合した5又は6員の芳香族環は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特に(C1−3)アルキル、とりわけメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル)、(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)又はシアノから独立に選択され[特に、フェニル/ピリジン環に縮合したそのような5又は6員の芳香族環は、フェニル/ピリジン環と一緒に、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1,3−ジメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1−エチル−1H−インダゾール−6−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−
1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−6−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル、3−シアノ−1−メチル−1H−インドール−5−イル、3−イソプロピル−1−メチル−1H−インドール−5−イル、3−シクロブチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル、キノキサリン−6−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル、1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル又はキノリン−7−イルから選択される基を形成する。];
Yは、環炭素又は環窒素原子を表し;
R2は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert.−ブチル);(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ、エトキシイソプロポキシ);(C3−6)シクロアルキル−オキシ(特にシクロプロピル−オキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ);(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ(特に2−メトキシ−エトキシ);ハロゲン;シアノ;又は−NR21R22(R21及びR22は、独立に、水素又は(C1−3)アルキルを表すか、又は、R21及びR22は、それらが結合する窒素原子と一緒に、1又は2個のフルオロにより任意に置換された4〜6員環、又はモルフォリニル基を形成する。)を表し;
(R5)mは、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル、イソブチル);(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ、イソプロポキシ);ハロゲン;シアノ;(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);及び(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ)から独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表す;[特に(R5)mは存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mは1個のハロゲン置換基を表し;好ましくは、(R5)mは存在しない。]。

0016

式(I)の化合物は、1又は2以上の不斉炭素原子などの、1又は2以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式(I)の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

0017

さらに、場合によっては、本発明の化合物は互変異性体として存在するかもしれない。いかなるそのような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、ベンゾイミダゾール基が、遊離原子価を有する環窒素上で未置換である場合、そのようなベンゾイミダゾール基は互変異性体として存在すると理解される。従って、ベンゾイミダゾール基のさらなる置換基は、橋頭原子に対してオルト位に結合し(すなわち、4及び/又は7位に結合し)、及び/又は、橋頭原子に対してメタ位に結合する(すなわち、5及び/又は6位に結合する)。2つのオルト位、2つのメタ位はそれぞれ等価とみなされる。例えば、基、4−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルは、7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル及び4−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−2−イル及び7−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−2−イルと同一であると解される。

0018

本発明はまた、同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された、態様1)〜18)に従う式(I)の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、1又は2以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子
量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式(I)の化合物と同一である。同位体標識された、特に2H(デューテリウム)標識された式(I)の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体2H(デューテリウム)に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式(I)の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式(I)の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式(I)の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。

0019

本特許出願においては、可変的に結合した結合(bonds)が、置換基又は基(例えば、(R4)n及び(R5)m)に対して用いられるかもしれない。そのような場合は、可変的に結合した結合が書き込まれている環系のいずれかの炭素原子に、そのような置換基又は基のいずれかが結合してもよいことを意味するが、ただし、当該炭素原子が未だ置換されていないことを条件とする。

0020

本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基結合点を示す。例えば、下記の遊離基

0021

0022

は、2H−トリアゾール−2,4−ジイル基である。

0023

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。

0024

態様1)〜19)に従う式(I)の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩(及び、特に、薬学的に許容される塩)にも言及しているものと理解されるべきである。

0025

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び/又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び/又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties、Selection and Use.」、P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(Eds.)、Wiley−VCH、2008;及び「Pharmaceutical Salts
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。

0026

ここに記載される定義は、態様1)〜18)のいずれか1つに定義されるような式(I)の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより
狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して(及びそれらと共に)定義し置き換えるものであってよい。

0027

「ハロゲン」という用語は、フッ素塩素臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素を意味する。

0028

「シアノ」という用語は基−CNを意味する。

0029

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、1〜6個(特に1〜4個)の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。「(Cx−y)アルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。(C1−y)アルキル基(又は、一般に(Cx−y)アルキル基)が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が、(C1−y)アルキル基(又は、(Cx−y)アルキル基)を介して、分子の残りの部分に結合することを意味する。場合によっては、そのような基は(C1−y)アルキレンとも呼ばれる。例えば、(C1−6)アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。(C1−6)アルキル基の例は、(C1−4)アルキル基、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec.−ブチル、tert.−ブチル及びイソブチル、並びにn−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくはメチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくはメチルである。置換基R1としては、(C2−6)アルキルの好ましい例はイソプロピル、tert.−ブチル及びイソブチルであり;特にtert.−ブチルである。

0030

R1に対して使用される、1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシにより置換された(C2−4)アルキル基の例は、1−メトキシ−エチル及び1−シアノ−1−メチル−エチルである。

0031

「アルコキシ」という用語は、用語、アルキルが前記の意味を有する、式、アルキル−O−の基を意味する。「(Cx−y)アルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、(C1−4)アルコキシ基、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシイソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシである。好ましくはメトキシである。

0032

「フルオロアルキル」という用語は、1又は2以上の(場合によってはすべての)水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜3個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「(Cx−y)フルオロアルキル」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、(C1−3)フルオロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含み、1〜7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。好ましい例はトリフルオロメチルである。(C2−3)フルオロアルキル基の例は、2−フルオロエチル及び2,2,2−トリフルオロエチルを含む。(C1−4)フルオロアルキル基の具体的な場合において、フルオロアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、1〜9個の水素原子がフッ素で置き換えられている。R1に対して使用される(C1−4)フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル及び2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル;特に、トリフルオロメチル及び2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチルを含む。

0033

「フルオロアルコキシ」という用語は、1又は2以上の(場合によってはすべての)水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜3個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「(Cx−y)フルオロアルコキシ」(x及びyは、それぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、(C1−3)フルオロアルコキシ基は、1〜3個の炭素原子を含み、1〜7個の水素原子がフッ素で置き換えられている。好ましい例はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシである。R1に対して使用されるフルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシ、特に2,2,2−トリフルオロエトキシを含む。

0034

「シクロアルキル」という用語は、3から8個の炭素原子を含む単環式又は二環式飽和炭素環を意味する。「(Cx−Cy)シクロアルキル」(x及びyはそれぞれ整数である。)という用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、(C3−6)シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む、単環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。

0035

「(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでいてもよい(C3−6)シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した単環式のシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の1つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。置換基R1に対しては、そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、及びさらにオキセタン−3−イルである。当該基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

0036

「(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル」という用語は、前記部分で定義した(C1−3)アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合している、明示的に定義した(C3−6)シクロアルキル基を意味する。置換基R1に対しては、(C3−6)シクロアルキル−(C1−2)アルキルの(C1−2)アルキレン基部分は、特にメチレン基である。

0037

「(C3−6)シクロアルキル−オキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、明示的に定義した(C3−6)シクロアルキル基を意味する。

0038

「(C3−6)シクロアルキル−(C1−2)アルキレン−オキシ」という用語は、−(CH2)1−2−O−基を介して分子の残りの部分に結合している、明示的に定義した(C3−6)シクロアルキル基を意味する。置換基R1に対しては、(C3−6)シクロアルキル−(C1−2)アルキレン−オキシの−(C1−2)アルキレン−オキシ基部分は、特に−CH2−O−基である。

0039

「(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した(C2−3)アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した(C1−3)アルコキシ基を意味する。例は、2−メトキシ−エトキシである。

0040

「(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルキル」という用語は、前記部分で定義した(C2−3)アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した(C1−3)アルコキシ基を意味する。例は、2−メトキシ−エチルである。

0041

アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。同様に、アリーレン基
、分子の各残りの部分に対する2つの結合点を有する、前記部分で定義したアリール基を意味する。上記のアリール/アリーレン基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。

0042

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、1個から最大で4個までのヘテロ原子を含む、5〜10員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニルオキサゾリルイソキサゾリルオキサジアゾリルチオフェニル、チアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリルピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリル等の5員のヘテロアリール;ピリジニルピリミジニルピリダジニルピラジニル等の6員のヘテロアリール;及びインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニルイソキノリニルナフチリジニルシノニルキナゾリニルキノキサリニルフタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の二環式ヘテロアリールである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。

0043

2つの置換基が、フェニル/ピリジン環に縮合した、1又は2個の窒素原子を任意に含む5又は6員の芳香族環を形成する場合には、このように形成された二環式ヘテロアリール環の例は、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルであり;特に、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、インドリル及びインダゾリルである。上記の基は、当該環のフェニル/ピリジン部分にさらなる置換基を有さず、一方、当該5又は6員の芳香族環は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。

0044

2つの置換基が、フェニル/ピリジン環に縮合した、1又は2個のヘテロ原子を任意に含む5又は6員の非芳香族環を形成する場合には、このように形成された二環式部分芳香族環の例は、2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり;特に、2,3−ジヒドロ−1H−インドリルである。上記の基は、当該環のフェニル/ピリジン部分にさらなる置換基を有さず、一方、当該5又は6員の非芳香族環は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。

0045

R1に対して使用される−NR11R12基の例は、特に2個の置換基により置換されたアミノ基であり、置換基の1つはメチル又はエチルであり、他の置換基は、(C1−3)アルキル、(C2−3)フルオロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、1又は2個のフルオロにより置換された(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルキルである。例は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、(2−メトキシエチル)−メチル−アミノ、(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノ及び(2,2−ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノであり;好ましい例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ及び(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノである。R1に対して使用される−NR11R12基であって、R11及びR12が、それらが結合する窒素原子と一緒に、4〜6員環を形成する−NR11R12基の例は、特に4及び5員環、アゼチジニル、3−フルオロ−アゼチジニル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル(好ましい。)、3−フルオロ−ピロリジニル、3,3−ジフルオロ−ピロリジニル(好ましい。)である。

0046

以下に、本発明のさらなる態様を記載する。

0047

2) 第2の態様は、Xが環炭素原子を表す、態様1)に従う化合物に関する。

0048

3) 第2の態様は、Xが環窒素原子を表す、態様1)に従う化合物に関する。

0049

4) 別の態様は、
− R1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル、tert.−ブチル又はイソブチル];
−− 1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシ(特に、メトキシ)で置換された(C2−4)アルキル;[特に、そのような基は、1−メトキシ−エチル又は1−シアノ−1−メチル−エチルである。];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−−ペンタフルオロ−スルファニル;
−− (C3−6)シクロアルキル−L1−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、ヒドロキシ、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換され;
−−−リンカーL1は、直接結合、(C1−2)アルキレン、酸素又は(分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する)(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);[特に、そのような基(C3−6)シクロアルキル−L1−は、シクロプロピル、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル、1−メチル−シクロプロピル、1−シアノ−シクロプロピル、1−ヒドロキシ−シクロプロピル又は3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルであり;又はシクロプロピル−メチルであり;又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり;又はオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシである。];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、独立に、水素、(C1−3)アルキル、(C2−3)フルオロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、1又は2個のフルオロにより置換された(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表すか[特に、そのような基−NR11R12は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノ又は(2,2−ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノである。];
−−− 又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に1若しくは2個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。)[特に、そのような基−NR11R12は、アゼチジニル、3−フルオロ−アゼチジニル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、3−フルオロ−ピロリジニル又は3,3−ジフルオロ−ピロリジニル
である。];を表し;
かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、ハロゲン(特にフルオロ)及びシアノから選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nが存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nが、1個のハロゲン又はメチル置換基を表し];
− 又は、R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して二環系を形成する5又は6員の非芳香族環を形成し;当該二環系は、2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され;当該二環系の当該5又は6員の非芳香族環部分は、独立に、1個のオキソにより任意にさらに置換され;又は、2、3又は4個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の1つはオキソであり、置換基の残りは、(C1−3)アルキル(特にメチル)であるか;[特に、そのような二環系は、3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル又は1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルである。];
− 又は、R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系(特に、インドリル又はインダゾリル)を形成する5又は6員の芳香族環を形成し;当該二環式芳香族環系の当該縮合した5又は6員の芳香族環部分は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−3)アルキル(特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル)、(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)又はシアノから独立に選択されるか[特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1−エチル−1H−インダゾール−6−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−6−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルから選択される基である。];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0050

5) 別の態様は、
− R1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル];
−− 1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシ(特に、メトキシ)で置換された(C2−4)アルキル;[特に、そのような基は、1−メトキシ−エチル又は1−シアノ−1−メチル−エチルである。];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−−ペンタフルオロ−スルファニル;
−− (C3−6)シクロアルキル−L1−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換され;
−−−リンカーL1は、直接結合、(C1−2)アルキレン、酸素又は(分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する)(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);[特に、そのような基(C3−6)シクロアルキル−L1−は、シクロプロピル、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は1−シアノ−シクロプロピルであり;又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり;又はオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシである。];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、独立に、(C1−3)アルキル、(C2−3)フルオロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、1又は2個のフルオロにより置換された(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表すか[特に、そのような基−NR11R12は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノである。];
−−− 又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に1若しくは2個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。)[特に、そのような基−NR11R12は、アゼチジニル、3−フルオロ−アゼチジニル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、3−フルオロ−ピロリジニル又は3,3−ジフルオロ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、ハロゲン(特にフルオロ)及びシアノから選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nが存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nが、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す];
− 又は、R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、インドリル及びインダゾリルから選択される二環式芳香族環系(特に、インドリル又はインダゾリル)を形成する5又は6員の芳香族環を形成し;当該二環式芳香族環系の当該縮合した5又は6員の芳香族環部分は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−3)アルキル(特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)又は(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)から独立に選択されるか[特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1−エチル−1H−インダゾール−6−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−
ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−6−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルから選択される基である。];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0051

6) 別の態様は、
− R1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−− (C3−6)シクロアルキル−L1−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換され;
−−−リンカーL1は、直接結合、(C1−2)アルキレン、酸素又は(分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する)(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);[特に、そのような基(C3−6)シクロアルキル−L1−は、シクロプロピル、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は1−シアノ−シクロプロピルであり;又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり;又はオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシである。];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、独立に、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表すか[特に、そのような基−NR11R12は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノである。];
−−− 又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環(特にピロリジニル環)であって、独立に1若しくは2個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環(特にピロリジニル環)を形成する。)[特に、そのような基−NR11R12は、アゼチジニル、3−フルオロ−アゼチジニル、3,3−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、3−フルオロ−ピロリジニル又は3,3−ジフルオロ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、ハロゲン(特にフルオロ)及びシアノから選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nが存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nが、1個
のハロゲン又はメチル置換基を表す];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0052

7) 別の態様は、
− R1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−− (C3−6)シクロアルキル
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換される);[特に、シクロプロピル、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は1−シアノ−シクロプロピル];
−− (C3−6)シクロアルキル−オキシ−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1若しくは2個のフルオロにより置換される。);[特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ];
−− (C3−6)シクロアルキル−(C1−2)アルキレン−オキシ−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ又は(C1−3)アルキル(特にメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換され、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換される。);[特にオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシ];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環であって、2個のフルオロで任意に置換されたピロリジニル環を形成する。)[特に、ピロリジニル、3,3−ジフルオロ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、ハロゲン(特にフルオロ)及びシアノから選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nが存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nが、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す];
− 又は、R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、インドリル及びインダゾリルから選択される二環式芳香族環系(特に、インドリル又はインダゾリル)を形成する5又は6員の芳香族環を形成し;当該二環式芳香族環系の当該縮合した5又は6員の芳香族環部分は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−3)アルキル(特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)又は(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)から独立に選択されるか[特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、1−メチル−1H−ピラゾロ[
3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1−エチル−1H−インダゾール−6−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−6−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルから選択される基である。];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0053

8) 別の態様は、
R1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−− (C3−6)シクロアルキル
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換される);[特に、シクロプロピル、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は1−シアノ−シクロプロピル];
−− (C3−6)シクロアルキル−オキシ−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1若しくは2個のフルオロにより置換される。);[特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ];
−− (C3−6)シクロアルキル−(C1−2)アルキレン−オキシ−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ又は(C1−3)アルキル(特にメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換されれ、又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換される。);[特にオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシ];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環であって、2個のフルオロで任意に置換されたピロリジニル環を形成する。)[特に、ピロリジニル、3,3−ジフルオロ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)、ハロゲン(特にフルオロ)及び
シアノから選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nが存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nが、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0054

9) 別の態様は、
R1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル、好ましくはtert.−ブチル];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル、好ましくは2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−− (C3−6)シクロアルキル
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、1個のフルオロ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され、又は、2個のフルオロで置換される);[特に、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は2−トリフルオロメチル−シクロプロピル;特に3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3,3−ジフルオロ−シクロブチル又は1−トリフルオロメチル−シクロプロピル;好ましくは又は1−トリフルオロメチル−シクロプロピル];−− (C3−6)シクロアルキル−オキシ−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、2個のフルオロにより置換される。);[特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−3−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ、特に3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ];
かつ、(R4)nが、(C1−4)アルキル(特にメチル)又はハロゲン(特にフルオロ)から選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nが存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nが、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0055

10) 別の態様は、
− R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して二環系を形成する5又は6員の非芳香族環を形成し;当該二環系は、2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル及び2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され;当該二環系の当該5又は6員の非芳香族環部分は、独立に、1個のオキソにより任意にさらに置換され;又は、2、3又は4個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の1つはオキソであり、置換基の残りは、(C1−3)アルキル(特にメチル)であるか;[特に、そのような二環系は、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル、2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル又は3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルから選択される基である。];
− 又は、(特に)R1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する5又は6員の芳香族環を形成し;当該二環式芳香族環系の当該縮合した5又は6員の芳香族環部分は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−3)アルキル(特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル、シクロブチル)、(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)又はシアノから独立に選択される[特に、そのような二環式芳香族環系は、インドリル又はインダゾリルであって、1個のメチルにより置換された、インドリル又はインダゾリルであり;とりわけ、そのような二環式芳香族環系は、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1−エチル−1H−インダゾール−6−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−6−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルから選択される基である。];
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0056

11) 別の態様は、フラグメント

0057

0058

が、4−イソプロピル−フェニル、4−ジメチルアミノ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−tert.−ブチル−フェニル、4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル、4−(シクロプロピル−オキシ)−フェニル、4−(オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(シクロブチル−オキシ)−フェニル、4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(1−シアノ−シクロプロピル)−フェニル、4−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−フェニル、4−(ペンタフルオロ−スルファニル)−フェニル、3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−フェニル、4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル、4−(オキセタン−3−イル−メトキシ)−フェニル、4−(2−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル、4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル、4−((3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−((3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ)−フェニル、4−(3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ)−フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル、4−((3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ)−フェニル、4−((3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシ)−フェニル;2−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−5−
イル、2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−ピリジン−5−イル、2−(ジエチルアミノ)−ピリジン−5−イル、3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−5−イル、2−((シクロプロピルメチル)−メチル−アミノ)−ピリジン−5−イル、2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−5−イル;3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルを表す;
態様1)〜3)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0059

12) 別の態様は、
− Yが、環炭素又は環窒素原子を表し;
− R2が、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert.−ブチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ);(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ(特に2−メトキシ−エトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノ;を表し;かつ
− (R5)mが、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);シアノ;(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);及び(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)から独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表す;[特に(R5)mが存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mが1個のハロゲン(特にフルオロ)置換基を表し;好ましくは、(R5)mが存在しない];
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0060

13) 別の態様は、
− Yが、環窒素原子を表し;かつ
−− R2が、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノを表し;
−− (R5)mが、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);シアノ;(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);及び(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)から独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表すか;[特に(R5)mが存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mが1個のハロゲン(特にフルオロ)置換基を表し;好ましくは、(R5)mが存在しない。];又は、
− Yが、環炭素原子を表し;かつ
−− R2が、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ);(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ(特に2−メトキシ−エトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノ;を表し;
−− (R5)mが、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);シアノ;(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);及び(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)から独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表す;[特に(R5)mが存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mが1個のハロゲン(特にフルオロ)置換基を表し;好ましくは、(R5)mが存在しない];
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0061

14) 別の態様は、
− Yが、環窒素原子を表し;かつ
−− R2がシアノを表し;
−− (R5)mが存在しないか(すなわち、n=0);又は
− Yが、環炭素原子を表し;かつ
−− R2が、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ、エトキシ);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ);(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ(特に2−メトキシ−エトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノ;を表し;
−− (R5)mが、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン;及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表す;[特に(R5)mが存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mが1個のハロゲン置換基を表し;好ましくは、(R5)mが存在しない];
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0062

15) 別の態様は、フラグメント、

0063

0064

が、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロ−3−シアノ−フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル、4−シアノ−3−フルオロ−フェニル、4−シアノ−3−メチル−フェニル、3−シアノ−4−メチル−フェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル;3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−フェニル、3−シアノ−4−メトキシ−フェニル、4−シアノ−3−メトキシ−フェニル、4−シアノ−3−フルオロ−5−メトキシ−フェニル、4−シアノフェニル、4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル、4−
ジフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ジフルオロメトキシ−フェニル;3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル;又は5−シアノ−ピリジン−2−イルを表す;
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物に関する。

0065

16) 別の態様は、
− Xが、環炭素又は環窒素原子を表し;かつR1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル];
−− 1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシ(特に、メトキシ)で置換された(C2−4)アルキル;[特に、そのような基は、1−メトキシ−エチル又は1−シアノ−1−メチル−エチルである。];
−− (C1−4)フルオロアルキル[特に、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−−ペンタフルオロ−スルファニル;
−− (C3−6)シクロアルキル−L1−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか、又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され;又は、2個のフルオロで置換され;又は、2個のフルオロ置換基及び(C1−3)アルキル(特にメチル)置換基の3個の置換基により置換され;
−−−リンカーL1は、直接結合、酸素又は(酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する)(C1−2)アルキレン−オキシを表す。);[特に、そのような基、(C3−6)シクロアルキル−L1−は、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は1−シアノ−シクロプロピルであり;又はシクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり;又はオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシ又は(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチル)−メトキシである。];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、独立に、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表すか[特に、そのような基−NR11R12は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノである。];
−−− 又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、1又は2個のフルオロで任意に置換された4〜6員環を形成する。)[特に、そのような基−NR11R12は、ピロリジニル又は3,3−ジフルオロ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフルオロ)から選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nは存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nは、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す。];
− 又は、Xは環炭素原子を表し;R1は、(R4)nと一緒に、フェニル環に縮合した5員の非芳香族環を形成し;当該5員環は、1個の窒素原子を任意に含み、当該縮合した5員の非芳香族環は、独立に、2、3又は4個の置換基により置換され、置換基の1つはオキソであり、置換基の残りは、(C1−3)アルキル(特にメチル)であるか;[特に、フェニル環に縮合したそのような5員の非芳香族環は、フェニル環と一緒に、3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル又は1,3,3
−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルから選択される基を形成する。];
− 又は、Xが、環炭素又は環窒素原子を表し;かつR1が、(R4)nと一緒に、フェニル/ピリジン環に縮合して5員の芳香族環を形成し;当該5員環は1又は2個の窒素原子を含み、当該縮合した5員の芳香族環は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)又は(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)から独立に選択され[特に、フェニル/ピリジン環に縮合したそのような5員の芳香族環は、フェニル/ピリジン環と一緒に、1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルから選択される基を形成する。];
Yが、環炭素又は環窒素原子を表し;
R2が、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ又はエトキシ);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ);(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ(特に2−メトキシ−エトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノを表し;
(R5)mが、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表す;[特に(R5)mが存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mが1個のハロゲン置換基を表し;好ましくは、(R5)mが存在しない]、
態様1)に従う化合物に関する。

0066

17) 別の態様は、
− Xが、環炭素又は環窒素原子を表し;かつR1が、
−− (C2−6)アルキル[特に、イソプロピル又はtert.−ブチル];
−− 1個のシアノ又は(C1−3)アルコキシ(特に、メトキシ)で置換された(C2−4)アルキル;[特に、そのような基は、1−メトキシ−エチル又は1−シアノ−1−メチル−エチルである。];
−− (C1−3)フルオロアルコキシ[特に、2,2,2−トリフルオロエトキシ];−− (C3−6)シクロアルキル−L1−
(−−− 当該(C3−6)シクロアルキルは、1個の環酸素原子を任意に含み;当該(C3−6)シクロアルキルは、未置換であるか;又は、1個のフルオロ、(C1−3)アルキル(特にメチル)、(C1−3)アルコキシ(特にメトキシ)、シアノ又は(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)で置換され;又は、2個のフルオロで置換され;
−−−リンカーL1は、直接結合、酸素又は(酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する)メチレンオキシを表す。);[特に、そのような基、(C3−6)シクロアルキル−L1−は、オキセタン−3−イル、3−フルオロ−オキセタン−3−イル、3−メトキシ−オキセタン−3−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、1−トリフルオロメチル−シクロプロピル、2−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は1−シアノ−シク
ロプロピルであり;又はシクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は3,3−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり;又はオキセタン−3−イル−メトキシ、(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−メトキシ、(3,3−ジフルオロ−シクロブチル)−メトキシ又は(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メトキシである。];
−− −NR11R12
(−−− R11及びR12は、独立に、(C1−3)アルキル、(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表すか[特に、そのような基−NR11R12は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は(シクロプロピルメチル)−メチル−アミノである。];
−−− 又は、R11及びR12は、それらが結合する窒素原子と一緒に、1又は2個のフルオロで任意に置換された4〜6員環を形成する。)[特に、そのような基−NR11R12は、ピロリジニル又は3,3−ジフルオロ−ピロリジニルである。];を表し;
かつ、(R4)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)及びハロゲン(特にフルオロ)から選択される1個の任意の置換基(すなわち、nは、整数の0又は1を表す。)を表し[特に(R4)nは存在しないか(すなわち、n=0);又は(R4)nは、1個のハロゲン又はメチル置換基を表す。];
− 又は、Xが、環炭素原子を表し;かつR1が、(R4)nと一緒に、フェニル環に縮合して5員の芳香族環を形成し;当該5員環は1又は2個の窒素原子を含み、当該縮合した5員の芳香族環は、独立に、1又は2個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル)又は(C1)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)から独立に選択され[特に、フェニル環に縮合したそのような5員の芳香族環は、フェニル環と一緒に、1H−インドール−5−イル、1H−インドール−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、1−エチル−1H−インダゾール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル、1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル、1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル、3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル、3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インドール−5−イル、2−メチル−1H−インドール−5−イル、1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル又は1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルから選択される基を形成する。];
Yが、環炭素又は環窒素原子を表し;
R2が、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ又はエトキシ);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノを表し;
(R5)mが、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);ハロゲン(特にフルオロ);又はシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(すなわち、mは、整数の0、1又は2を表す。)を表す;[特に(R5)mが存在しないか(すなわち、m=0)、又は、(R5)mが1個のハロゲン置換基を表し;好ましくは、(R5)mが存在しない]、
態様1)に従う化合物に関する。

0067

18) 従って、本発明は、態様1)に定義する式(I)の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様2)〜15)のいずれか1つの特徴によってさらに限定される化合物;その薬学的に許容される塩;及び特にカルシウムTチャンネルが関与する下記の疾患又は障害の治療における医薬としてのそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式(I)の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに特に開示される:
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、6+1、6+2+1、6+3+1、7+1、7+2+1、7+3+1、8+1、8+2+1、8+3+1、9+1、9+2+1、9+3+1、10+1、10+2+1、10+3+1、11+1、11+2+1、11+3+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+4+1、12+4+2+1、12+4+3+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+7+1、12+7+2+1、12+7+3+1、12+8+1、12+8+2+1、12+8+3+1、12+9+1、12+9+2+1、12+9+3+1、12+10+1、12+10+2+1、12+10+3+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+4+1、13+4+2+1、13+4+3+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+7+1、13+7+2+1、13+7+3+1、13+8+1、13+8+2+1、13+8+3+1、13+9+1、13+9+2+1、13+9+3+1、13+10+1、13+10+2+1、13+10+3+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、14+1、14+2+1、14+3+1、14+4+1、14+4+2+1、14+4+3+1、14+5+1、14+5+2+1、14+5+3+1、14+6+1、14+6+2+1、14+6+3+1、14+7+1、14+7+2+1、14+7+3+1、14+8+1、14+8+2+1、14+8+3+1、14+9+1、14+9+2+1、14+9+3+1、14+10+1、14+10+2+1、14+10+3+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+4+2+1、15+4+3+1、15+5+1、15+5+2+1、15+5+3+1、15+6+1、15+6+2+1、15+6+3+1、15+7+1、15+7+2+1、15+7+3+1、15+8+1、15+8+2+1、15+8+3+1、15+9+1、15+9+2+1、15+9+3+1、15+10+1、15+10+2+1、15+10+3+1、15+11+1、15+11+2+1、15+11+3+1、16+1、17+1;
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「15+11+2+1」は、態様15)であって、態様11)に従属し、態様2)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「15+11+2+1」は、態様2)、11)及び15)のすべての特徴によりさらに限定された態様1)に従う式(I)の化合物に相当する。

0068

19) さらなる態様は、下記から選択される、式(I)の化合物に関する:
N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド
2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1H−インドール−6−イル)−アセタミド;
2−(4−シクロブトキシ−フェニル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル
)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−メトキシ−エチル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3,3−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−オキセタン−3−イル−フェニル)−アセタミド;
2−(4−イソプロピル−フェニル)−N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−イソプロピル−フェニル)−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
2−(3−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(1−ブチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4
−イル]−2−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−(3−ブチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−イソプロピル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
2−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−エトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−アセタミド;
N−{2−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−N−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イル)−フェニル]−N−[2−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(6−ジエチルアミノ−ピリジン−3−イル)−N−[2−(4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]
−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−プロピル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−
アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド

N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(5−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(4−ジフルオロメトキシ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−1−メチル−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メト
キシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(4−イソプロピル−フェニル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
2−[4−(1−シアノ−シクロプロピル)−フェニル]−N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−(2−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−(4−(ペンタフルオロスルファニル)フェニル)アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−フルオロ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(3−シアノ−4−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾー
ル−4−イル]−2−(6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3−メトキシ−オキセタン−3−イル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ)−フェニル]−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(4−シアノ−3−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(3,4−ジフルオロ−5−メトキシ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−メチル−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アセタミド;
2−(4−tert−ブチル−フェニル)−N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−アセタミド;
N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(3,3−ジフルオロ−シクロブトキシ)−フェニル]−アセタミド;
N−[2−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−(5−フルオロ−6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−アセタミド;
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−アセタミド;及び
N−[2−(4−シアノ−3−フルオロ−ベンジル)−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−2−[4−((1S*,2S*)−2−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド。

0069

態様1)〜19)に従う式(I)の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、(特に経口等の)経腸又は(局所的適用又は吸入を含む)非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

0070

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で(例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition(2005)、Part5、「Pharmaceutical Manufactu環」[Lippincott Williams&Wilkinsにより出版]参照。)、既述の式(I)の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製
投与形態とすることにより遂行することができる。

0071

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様1)〜19)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。

0072

本発明の好ましい態様において、投与量は、1mgから1000mg/日の間、特に5mgから500mg/日の間、さらに25mgから400mg/日の間、とりわけ50mgから200mg/日の間に含まれる。

0073

数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が40℃から80℃の間であると記述される場合、末端の点である40℃と80℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が1から4の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の1、2、3又は4であることを意味する。

0074

温度に関して使用されていない場合には、数値「X」の前に置かれる「約」(あるいは「付近」)という用語は、本出願において、X−10%XからX+10%Xの間、好ましくはX−5%XからX+5%Xの間を表す。温度の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃の間、好ましくはY−5℃からY+5℃の間を表す。

0075

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

0076

態様1)〜19)のいずれか1つに定義する式(I)の化合物は、カルシウムTチャンネルが関与する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。

0077

カルシウムTチャンネルが関与するそのような疾患又は障害は、特に、下記の疾患又は障害を含むものと定義してもよい:
−てんかん(特に、欠神てんかん、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかん);
−睡眠障害及び睡眠失調;
−疼痛(特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢性疼痛、抹消性軸索損傷に関連する慢性痛);
−神経性疾患又は障害(特に、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、不安症、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物依存);
心血管疾患及び障害(特に、高血圧、不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心臓ブロック);
− 癌;
−糖尿病及び糖尿病性ニューロパシー;並びに
−不妊症及び性機能障害。

0078

特に、カルシウムTチャンネルが関与するそのような疾患又は障害は、てんかん、神経性障害及び疼痛を意味する。好ましくは、そのような疾患又は障害は、てんかん及び疼痛を意味する。

0079

「てんかん」という用語は、反復非誘発発作を記述し、「発作」という用語は、過剰及び/又は過同期性電気的神経細胞活性を意味する。異なるタイプの「てんかん」が、例え
ば、[Bergら、Epilepsia.2010;51(4):676−685]に開示されており、これは、参考文献として本明細書に取り込まれる。本明細書において用いられる「てんかん」という用語は、好ましくは、欠神てんかん、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかんを意味する。

0080

「疼痛」という用語は、好ましくは、炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢性疼痛及び抹消性軸索損傷に関連する慢性痛を意味する。

0081

「神経性疾患又は障害」という用語は、好ましくは、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、不安症、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物依存を意味する。

0082

「心血管疾患及び障害」という用語は、好ましくは、高血圧、不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心臓ブロックを意味する。

0083

態様1)〜19)に定義する式(I)の化合物はまた、神経細胞中のカルシウムの濃度を減少させる方法において有用であり、当該カルシウムの減少は、そのような神経細胞中に存在するカルシウムT−チャンネルを遮断することにより達成され;当該方法は、態様1)〜19)に定義する式(I)の化合物を投与することを有する。

0084

態様1)〜19)に定義する式(I)の化合物はまた、神経細胞におけるバースト発火放電(burst firing discharges)を減少させる方法において有用であり、バースト発火(burst firing)の当該減少は、カルシウムT−チャンネルを遮断することにより達成され;当該方法は、態様1)〜19)に定義する式(I)の化合物を投与することを有する。

0085

式(I)の化合物の製造:
式(I)の化合物は、下記の方法により、下記の実験の部に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティン最適化手順により決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、X、Y、R1、R2、(R4)n及び(R5)mは、式(I)の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、包括的な基R1、R2、(R4)n及び(R5)mは、スキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基PG)の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元酸化アルキル化アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。

0086

式(I)の化合物は、最終工程としてのアミドカップリングを介して製造することができる(スキーム1)。概して、対応するカルボン酸(IV)は、活性化して、対応する酸塩化物、典型的には塩化オキサリルとすることができる。あるいは、カルボン酸(IV)は、カップリング試薬、典型的にはHATU又はHBTUを用いて、アミン(III)に直接カップリングすることができる。場合によっては、2種のカップリング生成物が形成され、分取HPLCにより分離される。

0087

0088

所望の1級アミノトリアゾール(III)は、アルキル化(タイプ(VI)の化合物)及び還元工程により、対応するニトロトリアゾール(V)から製造することができる。還元工程では、亜鉛又は鉄が好ましく用いられる。

0089

0090

タイプ(III)のアミノトリアゾールは、Curtius転移を介して製造することもできる(スキーム3)。トリアゾール3−カルボン酸(VIII)からの適宜なエステルは、アルキル化して、化合物(IX)とすることができる。けん化によりカルボン酸(X)が得られ、その後のCurtius転移によりアミノピラゾール(III)が得られる。

0091

0092

スキーム2(V→VI)及び3(VIII→IX)に記載のアルキル化工程に必要な対応する塩化ベンジル臭化ベンジル又はベンジルメシレートは、標準的な文献の手順に従って、又は、下記の実施例に記載の通りに製造することができる。

0093

タイプIIIの化合物を製造するための第3の可能性は、4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾールから出発する(スキーム4)。N−アルキル化によりタイプ(XI)の化合物が得られる。例えば、iPrMgCl(P.Wipfら、Org.Lett.2010、12(20)、4632−4635)を用いたブロミドの選択的還元により、タイプ(XII)の化合物が得られ、Ullmanアミノ化によりタイプ(III)の化合物が得られる。

0094

0095

タイプ(IV)のカルボン酸は、既知の手順に従って製造することができる。特に、Negishiカップリング(スキーム5)、又は、タイプ(XIII)の臭化(ヘテロ)アリールと(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミドの間の類似の炭素−炭素カップリングにより、タイプ(XIV)のエステルが得られる:一般的には酸性条件下における加水分解により、タイプ(IV)の酸が得られる。タイプ(XIII)のブロミドは、市販されているか、又は既知の手順に従って製造することができる(実験の部を参照。)。

0096

0097

あるいは、タイプ(XV)の安息香酸は、Wolff転移を介して、タイプ(IV)の酸に変換することができる(スキーム6)。タイプ(XV)の酸は、タイプ(XVI)のアルコールに還元することができる。次いで、このアルコールを、活性化して、タイプ(XVII)の化合物(LGは、クロリド、ブロミド、メシレート又はトシレート等の脱離基を表す。)とし、タイプ(XVIII)のニトリル同族体化(homologated)できる:次いで、加水分解によりタイプ(IV)の酸が得られる。

0098

0099

必要に応じて、置換基R1、R2、R4及び/又はR5は出発物質中に前駆体として存在してもよく、本明細書に記載した合成経路において、さらなるルーティンの変換により変換することができる。

0100

式(I)の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はRe
gis Whelk−O1(R,R)(10μm)カラム、Daicel ChiralCelOD−H(5−10μm)カラム、又はDaicel ChiralPak IA(10μm)、IC(5μm)若しくはAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相上のHPLC、を用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(ヘプタン)の無勾配混合物である。

0101

実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。

0102

(この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される)略語
Acアセチル
aq.水溶液
Bnベンジル
Buブチル
CASケミカルアブストラクトステム(Chemical abstract system)
comb. 合わせた
conc.濃縮した
dbaジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
DIBAL水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
DMAジメチルアセタミド
DMEMダルベッコ変法イーグル培地
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
DPPF 1,1'−ビスジフェニルホスフィノフェロセン
EDTAエチレンジアミン四酢酸
eq.当量
Etエチル
Et2Oジエチルエーテル
EtOA酢酸エチル
EtOHエタノール
FCフラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(CAS148893−10−1)
HBTU O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(CAS94790−37−1)
HPLC高速液体クロマトグラフィー
iBuイソブチル
iPrイソプロピル
LC液体クロマトグラフィー
Meメチル
MeOHメタノール
シルメタンスルフォニル
MHプロトン化分子の質量
min 分
MS質量分析
MR核磁気共鳴
org.有機
PBSリン酸緩衝生理食塩水
Phフェニル
Q−Phos 1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(CAS312959−24−3)
rt 室温
sat.飽和
sol溶液
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
tBu tert−ブチル
TEAトリエチルアミン
FAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TLC薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(CAS564483−18−7)
実施例の製造
一般的手順
ピリジンのN−アルキル化の一般的手順9。2,5−ジブロモピリジン、アミン及びDBUをDMSO中に混合したものを、反応が完了するまで、80℃にて撹拌する。アミン及びDBUを数回添加しなければならないかもしれない。混合物をrtに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をFCにより精製し、所望の生成物を得る。

0103

LC−MSの分析条件
特に断らない限り、分析LC−MSデータに対し下記の条件を使用した:
条件1:Ascentis Express C18 2.7μm 2.1x30mm、2.0minに渡って、0.05%のNH4OHを含む5%CH3CN/95%H2Oから95%CH3CNへ、1.4mL/min。

0104

条件2:Waters Atlantis T3カラム、C18、5μm、4.6x30mm、1.0minに渡って、0.04%のTFAを含む5%CH3CN/95%H2Oから100%CH3CNへ、4.5mL/min。

0105

条件3:Zorbax SB−Aqカラム、3.5μm、4.6x50mm、1.0minに渡って、0.04%のTFAを含む5%CH3CN/95%H2Oから100%CH3CNへ、4.5mL/min。

0106

条件4:Waters XBridge C18、2.5μm、4.6x30mm、1.0minに渡って、0.04%のTFAを含む5%CH3CN/95%H2Oから100%CH3CNへ、4.5mL/min。

0107

条件5:カラムAcquity UPLC Column Manager内で60℃にて温度制御されたWaters製Acquity UPLC CSH C18、1.7μm、2.1x50mm。溶出液:A1:H2O+0.05%HCOOH;B1:CH
3CN+0.045%HCOOH。方法:勾配:2.0minに渡って2%B、98%B。流速:1.0mL/min。

0108

分取用HPLC
反応混合物は、しばしば分取用HPLCにより分離することができる。当業者は、それぞれの分離において、適切な条件を見いだすことができる。

0109

自動化FC
古典的なフラッシュクロマトグラフィーはしばしば自動化システムに置き換えられる。これは、分離方法自体を変更するものではない。当業者は、古典的なFC方法を自動化したものに置き換え、その逆を行うこともできる。例えばBuechi、Isco(Combiflash)又はBiotageより供給される通常の自動化システムを用いることができる。

0110

製造
4−シアノ−3,5−ジフルオロベンジルメタンスルホネート。2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチルベンゾニトリル(WO2003101423、1.20g、7.10mmol)をCH2Cl2(40mL)中に混合したものを0℃に冷却する。TEA(1.48mL、10.6mmol)及び塩化メシル(0.61mL、7.8mmol)を添加する。混合物を0℃にて30min撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を添加する。相を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水(brine)で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。

0111

4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルベンゾニトリル。4−ブロモ−3−メチルベンジルアルコール(1047mg、5mmol)をDMF(10mL)中に溶解したものに、Zn(CN)2(330mg、2.75mmol)、Pd2(dba)3(100mg、0.109mmol)、DPPF(75mg、0.135mmol)及びポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.11mL)を添加する。得られた混合物を、マイクロ波中、150℃にて40min撹拌する。同じ条件及び量を用いて、反応を2回繰り返す。合わせた3つの反応混合物をCelite上でろ過し、ケークをEtOAcでリンスする。ろ液真空濃縮する。残渣を自動化FC(FlashMaster、EtOAc/ヘプタン
0:100→60:40))で精製して表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.62min.、条件3。

0112

4−シアノ−3−メチルベンジルメタンスルホネート。0℃にて、TEA(2.55mL、18.3mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(1.04mL、13.4mmol)を、4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルベンゾニトリル(1900mg、12.2mmol)をCH2Cl2(31.5mL)中に溶解したものに添加する。混合物を0℃にて2h撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、混合物をCH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。

0113

2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル。3−ブロモ−4−フルオロベンジルアルコール(0.609mL、5.00mmol)をDMA(10mL)中に溶解したものに、Zn(CN)2(323mg、2.75mmol,)、Pd2(dba)3(100mg、0.109mmol)、DPPF(77.3mg、0.135mmol)及びポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.11mL)を添加する。得られた混合物を、マイクロ波中、150℃にて40min撹拌する。同じ条件及び量を用いて、反応を2回繰り返す。合わせた3つの反応混合物をCelite上でろ過し、ケークをEtOA
cでリンスし、ろ液を真空濃縮する。粗製物をFC(Combiflash、カラム40g、流速40mL/min、EtOAc/ヘプタン5:95→60:40)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.59min.、条件3。

0114

3−シアノ−4−フルオロベンジルメタンスルホネート。0℃にて、TEA(3.13mL、22.5mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(1.28mL、16.5mmol)を、2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(2.27g、15.0mmol)をCH2Cl2(39.3mL)中に溶解したものに添加する。混合物を0℃にて30min撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。

0115

(4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル)メタノール。3−フルオロ−4−ジフルオロメトキシベンゾアルデヒド(5.00g、26.3mmol)をMeOH(70.0mL)中に溶解したものを、0℃に冷却する。NaBH4(1.49g、39.4mmol)を少しずつ添加する。添加後、rtに温めながら、混合物を3日間攪拌した。水(10mL)を添加する。混合物をCH2Cl2(3x50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.69min.、条件3。

0116

4−(ブロモメチル)−1−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロベンゼン。(4−(ジフルオロメトキシ)−3−フルオロフェニル)メタノール(2.00g、10.4mmol)をTHF(80mL)中に0℃にて溶解したものに、PPh3(3.00g、11.5mmol)及びCBr4(4.32g、13.0mmol)を添加する。rtに温めながら、混合物を一晩攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分画する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Buechi、シリカゲル、EtOAc/ヘプタン1:99→85:15)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.89min.、条件3。

0117

(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール。NaBH4(1.36g、36.0mmol)を、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゾアルデヒド(5.00g、24.0mmol)をMeOH(80mL)中に溶解したものに、0℃にて少しずつ添加する。rtに温めながら、混合物を3h攪拌する。水を注意深く添加し、溶媒を減圧下で部分的に除去する。残渣をCH2Cl2で抽出する(2x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.77min.、条件3。

0118

4−(ブロモメチル)−2−フルオロ−1−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン。(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノール(4.50g、21.4mmol)をTHF(80mL)中に0℃にて溶解したものに、PPh3(6.18g、23.6mmol)及びCBr4(8.88g、26.8mmol)を添加する。rtに温めながら、混合物を4h攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液の間で分画する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Buechi、シリカゲル、EtOAc/ヘプタン1:99→85:15)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.94min.、条件3。

0119

5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルベンゾニトリル。(3−ブロモ−4−メチルフェニル)メタノール(3.02g、15.0mmol)をDMA(30mL)中に溶解し
たものに、Zn(CN)2(989mg、8.25mmol)、Pd2(dba)3(300mg、0.328mmol)、DPPF(225mg、0.406mmol)及びポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.33mL)を添加する。得られた混合物を150℃にて一晩撹拌する。混合物をrtに冷却し、Celite上でろ過し、ケークをEtOAcでリンスする。ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化FC(FlashMaster、100gシリカゲル、45mL/min、EtOAc/ヘプタン0:100→60:40)で精製して、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.62min.、条件3。

0120

3−シアノ−4−メチルベンジルメタンスルホネート。0℃にて、TEA(2.1mL、15.1mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(0.858mL、11.1mmol)を、5−(ヒドロキシメチル)−2−メチルベンゾニトリル(1.48g、10.1mmol)をCH2Cl2(26mL)中に溶解したものに添加する。混合物を0℃にて90min撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。

0121

3−シアノ−4−メトキシベンジルメタンスルホネート。0℃にて、TEA(1.81mL、13.0mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(0.741mL、9.55mmol)を、5−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシベンゾニトリル(1.50g、8.68mmol)をTHF(22mL)中に溶解したものに添加する。rtに温めながら、混合物を一晩攪拌する。混合物を0℃に冷却し、TEA(1.81mL、13.0mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(0.741mL、9.55mmol)を再び添加する。混合物を0℃にて1h、次いで、rtにて3h撹拌する。混合物を40℃まで加熱し、そしてこの温度にて一晩撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。

0122

(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)メタノール。ボラン−THF錯体(THF中1M、53.2mL、53.2mmol)を、rtにて、3,4−ジフルオロ−5−メトキシ安息香酸(5.00g、26.6mmol)をTHF(136mL)中に溶解したものに滴下する。得られた混合物をrtにて一晩撹拌する。混合物をEtOAc(180mL)で希釈し、塩水(25mL)を添加する。層を分離し、有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.66min.、条件3。

0123

3,4−ジフルオロ−5−メトキシベンジルメタンスルホネート。0℃にて、TEA(5.16mL、37mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(2.11mL、27.2mmol)を、(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)メタノール(4.37g、24.7mmol)をCH2Cl2(64mL)中に溶解したものに添加する。混合物を0℃にて2h撹拌する。混合物を再び0℃に冷却し、TEA(5.16mL、37mmol)、次いで、塩化メシル(2.11mL、27.2mmol)を添加する。混合物を0℃にて90min、次いで、rtにて一晩撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。残渣を自動化FC(100gシリカゲル、流速:45mL/min、EtOAc/ヘプタン0:100→30:70)で精製して、粗製の表題生成物を得る。

0124

4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシベンゾニトリル。2−ブロモ−5−ヒドロキシメチル−アニソール(0.74mL、5mmol、1eq)をDMA(10mL)中に溶解したものに、Zn(CN)2(330mg、2.75mmol)、Pd2(dba)
3(100mg、0.109mmol)、DPPF(75mg、0.135mmol)及びポリ(メチルヒドロシロキサン)(0.11mL)を添加する。得られた混合物を、マイクロ波オーヴン中で、150℃にて40min撹拌する。同じ条件及び量を用いて、反応を2回繰り返す。。反応混合物をCelite上でろ過し、ケークをEtOAcでリンスし、ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化FC(Combiflash、24gシリカゲル、流速:35mL/min、EtOAc/ヘプタン0:100→50:50)で精製して、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.60min.、条件3。

0125

4−シアノ−3−メトキシベンジルメタンスルホネート。0℃にて、TEA(3.07mL、22.1mmol)及びメタンスルフォニルクロリド(1.26mL、16.2mmol)を、4−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシベンゾニトリル(2.40g、14.7mmol)をCH2Cl2(40mL)中に溶解したものに添加する。混合物を0℃にて30min撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクェンチし、CH2Cl2で抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。

0126

4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾールからのアミノトリアゾールの製造の一般的手順。rtにて、K2CO3(2eq.)を、4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール(1eq)をDMF(0.1M〜0.5M)中に溶解したものに添加する。所望の臭化ベンジル、塩化ベンジル又はベンジルメタンスルホネート(1eq)をゆっくりと添加し、混合物を反応が完結するまで撹拌する(1h〜一晩)。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を水とEtOAcの間で分画する。水層をEtOAcで抽出する(4x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の化合物2−ベンジル−4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾールを得る。生成物を、任意で自動化FC(シリカゲル、溶媒のEtOAc/ヘプタン混合物)で精製する。

0127

2−ベンジル−4,5−ジブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール(1eq.)をTHF(0.20〜0.25M)中に溶解した溶液を、−5℃〜−25℃(場合によっては−78℃)に冷却する。iPrMgBr(THF中2M、2.1eq)を添加し、反応を−10℃〜rtまで温まるようにする。出発物質が消失した後(0.33h〜6h)、飽和NH4Cl水溶液を添加する。混合物をEt2Oで希釈し、相を分離する。水層をEt2Oで洗浄する(2x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(シリカゲル、溶媒のEtOAc/ヘプタン混合物)により精製し、所望の2−ベンジル−4−ブロモ−2H−1,2,3−トリアゾールを得る。

0128

2−ベンジル−4−ブロモ−2H−1,2,3−トリアゾール(1eq.)及びCu(0.08eq.)を25%NH4OH水溶液(10eq.)中に混合したものを、反応が完了するまで90−110℃にて撹拌する(18h〜6日間)。混合物をrtに冷却し、EtOAcを添加する。相を分離し、水層をEtOAcで抽出する(2x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の粗製の2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミンを得る。

0129

この手順に従い、下記の化合物を製造した:

0130

0131

0132

4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾールからのアミノトリアゾールの製造の一般的手順。4−ニトロ−1,2,3−トリアゾールの溶液(DMF中9.6%、1eq.)を、DMF中で中で約0.25Mに希釈する。DIPEA(2eq.)を添加する。45min.後、所望の臭化ベンジル、塩化ベンジル又はベンジルメシレート(1.1eq)を添加する。混合物を反応が完了するまで50℃にて撹拌する(24h)。混合物をrtに冷却し、EtOAcと水の間で分画する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化FC(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン)により精製し、所望の2−ベンジル−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール誘導体を得る。

0133

出発物質の2−ベンジル−4−ニトロ−2H−1,2,3−トリアゾール誘導体(1eq)、Fe(粉末、325メッシュ、3eq)及びNH4Cl(5eq)を水とEtOHの1:2混合物(0.2M)中に混合したものを、80℃に温め、反応が完了するまで(1h)この温度にて撹拌する。混合物をrtに冷却し、Celiteを通してろ過し、溶媒を減圧下で部分的に除去する。残渣をCH2Cl2と水の間で分画する。水層をCH2Cl2で抽出する(4x)。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミン誘導体を得る。

0134

この手順に従い、下記の化合物を製造した:

0135

0136

メチル又はエチル2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレートからのアミノトリアゾールの製造の一般的手順。メチル 2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(1eq.)をDMF(0.1〜0.2M)中に溶解した溶液を、0℃に冷却する。NaH(オイル中の55%懸濁液、約1.15eq)を添加し、混合物を0℃にて15〜45min撹拌する。所望の臭化ベンジル、塩化ベンジル又はベンジルメシレート(1.1eq)を添加する。rtまで温めながら、混合物を出発物質が消費されるまで(6〜24h)撹拌する。必要に応じて、混合物を60℃まで加熱することができる。混合物を飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcの間で分画する。水層をEtOAcで抽出する(3x)。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し(1x)、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化FC(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン)又は逆相HPLC(CH3CN/水)により精製し、所望のメチル又はエチル 2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート誘導体を得る。

0137

1M LiOH(4〜5eq.)水溶液を、所望のメチル又はエチル2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート誘導体(1eq.)を、THFとMeOH(0.05M)の5:1混合物中に溶解したものに添加する。出発物質が消費された後、混合物をrtにて撹拌する(1h〜一晩)。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を2MHCl水溶液でpH=4に酸性化する。CH2Cl2で連続的に抽出することにより、有機層が得られ、これをMgSO4上で乾燥し、ろ過する。減圧下で溶媒を除去することにより、所望の2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸誘導体を得る。例えばNaOH水溶液/EtOH+THF等の別のけん化条件を用いることもできる。

0138

rtにて、TEA(2eq.)及び(PhO)2P(O)N3(1.2eq.)を、所望の2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸誘導体(1eq.)をトルエン(0.05〜0.1M)中に溶解したものに添加する。混合物を、攪拌下、80℃に加熱し、Me3Si(CH2)2OH(1.5eq.)を添加する。混合物を、出発物質が消費されるまで(2〜4h)、90〜100℃にて撹拌する。混合物をrtに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化FC(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン)により精製し、所望の2−(トリメチルシリル)エチル(2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)カーバメート誘導体を得る。

0139

TBAF(1.5eq.)を、所望の2−(トリメチルシリル)エチル(2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)カーバメート誘導体(1eq.)のTHF(0.25〜0.5M)中の溶液に、0℃にてゆっくりと添加する。rtに温めながら、混合物を出発物質が消費されるまで撹拌する(1h〜24h)。混合物をEtOAcと10%Na2CO3水溶液の間で分画した。有機層を、10%Na2CO3水溶液(4x)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の2−ベン
ル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−アミンを得る。

0140

この手順に従い、下記の化合物を製造した:

0141

0142

0143

メチル2−(4−シクロブトキシフェニル)アセテート。ブロモシクロブタン(500mg、3.70mmol)及びK2CO3(1.25g、9.03mmol)を、メチル 4−ヒドロキシフェニルアセテート(500mg、3.01mmol)をDMF(5mL)中に溶解したものに添加する。混合物を100℃にて4h撹拌し、rtに冷却する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を自動化FC(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン)で精製して、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.89min、条件3。

0144

メチル2−(4−(ビニルオキシ)フェニル)アセテート。メチル−4−ヒドロキシフェニルアセテート(1.66g、10mmol)、酢酸ビニル(1.84mL、20.0mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(133mg、0.20mmol)及びNa2CO3(636mg、6.00mmol)をトルエン(10mL)中に混合したものを、100℃にて2.5h撹拌する。次いで、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。自動化FC(Biotage、50gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン1:9→4:6、50mL/min)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.83min(条件3)。

0145

メチル2−(4−シクロプロポキシフェニル)アセテート。5℃にて、Et2Zn(ヘキサン中1.0M、4.8mL、4.8mmol)を、メチル 2−(4−(ビニルオキシ)フェニル)アセテート(384mg、2.00mmol)及びCH2ClI(0.525mL、7.20mmol)をCH2Cl2(15.2mL)中に溶解したものに添加する。混合物を−5℃から0℃の間で4h攪拌し、飽和NH4Cl水溶液でクェンチする。混合物をEtOAcで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Biotage、25gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン1:19→4:6、25mL/min)により精製し、表題化合物を得る。LC−MS:tR=0.84min(条件3)。

0146

5−ブロモ−N−シクロプロピル−N−メチルピリジン−2−アミン。DMSO(30mL)中の2,5−ジブロモピリジン(1.00g、4.22mmol)、N−シクロプロピルメチルアミン塩酸塩(486mg、4.52mmol)及びDBU(1.35mL、9.03mmol)から、一般的手順9に従って製造。24h後、同量のN−シクロプロピル メチルアミン 塩酸塩及びDBUを再び添加し、7日間後に反応を完了する。粗製物を自動化FC(Buechi、EtOAc/ヘプタン2:98→3:97→5:95→10:90→15:85、20gシリカゲル、流速13mL/min)により精
製し、表題生成物を得る。

0147

5−ブロモ−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチルピリジン−2−アミン。2,5−ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)、(シクロプロピルメチル)メチルアミン塩酸塩(1.10、9.03mmol)及びDBU(2.70mL、18.1mmol)をDMSO(30mL)中に混合したものを、80℃にて2日間撹拌する。混合物をrtに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Buechi、20gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.59min、MH+=240.96(条件3)。

0148

(rac.)−1−ブロモ−4−(1−メトキシエチル)ベンゼン。0℃にて、NaH(オイル中55%、197mg、約4.51mmol)を、(rac.)−1−(4−ブロモフェニル)エタノール(605mg、3.01mmol)をTHF(10mL)中に溶解したものに添加する。混合物を0℃にて30min撹拌し、MeI(0.94mL、15mmol)を添加する。混合物をrtまで温まるようにし、4h撹拌する。水を少量添加し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をCH2Cl2で希釈し、MgSO4上で乾燥する。混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化FC(Buechi、EtOAc/ヘプタン1:99→3:97→5:95→8:92、20gシリカゲル、流速18mL/min)により精製し、表題生成物を得る。

0149

5−ブロモ−N,N−ジエチルピリジン−2−アミン。2,5−ジブロモピリジン(1.00g、4.22mmol)、ジエチルアミン(0.469mL、4.52mmol)及びDBU(0.674mL、4.52mmol)をDMSO(30mL)中に混合したものを、80℃にて2週間撹拌しながら、ジエチルアミン(0.469mL、4.52mmol)及びDBU(0.674mL、4.52mmol)を2日ごとに添加する。混合物をrtに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Buechi、20gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン2:98→3:97→5:95→10:90→15:85→20:80)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.53min、MH+=231.00(条件3)。

0150

5−ブロモ−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)ピリジン。2,5−ジブロモピリジン(1.00g、4.22mmol)、3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(1.33g、9.04mmol)及びDBU(2.70mL、18.1mmol)をDMSO(30mL)中に混合したものを、80℃にて72h撹拌する。混合物をrtに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Buechi、20gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.78min、MH+=264.91(条件3)。

0151

5−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン。2,5−ジブロモピリジン(2.00g、8.44mmol)、ピロリジン(0.698mL、8.44mmol)及びDBU(1.35mL、9.03mmol)をDMSO(30mL)中に混合したものを、80℃にて4日間撹拌する。混合物をrtに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化FC(Buechi、20gシリカゲル、EtOAc/ヘプタン2:98→3:97→5:95→10:90→15:85)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.48min、MH+=229.01(条件3)。

0152

3−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシオキセタン。3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−オール(WO2008156726、150mg、0.65mmol)
をDMF(2.00mL)に溶解する。混合物を0℃に冷却し、、NaH(29mg、0.72mmol)を添加する。混合物を0℃にて1h撹拌し、MeI(0.05mL、0.79mmol)を添加する。混合物をrtにて3日間に渡って撹拌する。水を添加する。混合物をエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製物を自動化FC(Combiflash、カラム24g、流速35mL/min、EtOAc/ヘプタン0:100→10:90→30:70)により精製し、表題生成物を得る。LC−MS:tR=0.80min、MH+=205.30(条件3)。

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