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技術 α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物

出願人 メガバイオウッドカンパニー,リミテッド
発明者 パク,キドクイ,チャンジュンジャスティンキム,ドンジンベ,エニムチュ,ヒョンアミン,ソンジュンカン,ヨンクキム,ユンキョンソング,ヒョジョンチェ,ジウォンナム,ミンホホ,ジュンヨンヨン,スルキジャン,ボコジュ,ウンジジョ,ソンミパク,ジョン−ヒュン
出願日 2015年9月24日 (4年2ヶ月経過) 出願番号 2017-518101
公開日 2017年10月26日 (2年1ヶ月経過) 公開番号 2017-531647
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 実験初期 差別性 異性質体 反応原理 反応回数 検証実験 アンプレックスレッド GABA量
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (13)

課題・解決手段

本発明は、α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。本発明の多くの具現例によると、MAO−B阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することができ、具体的には、MAO−Bとの共有結合を通じて非可逆的に作用して治療効果を示す既存の薬物の副作用緩和或いは除去できるように、非共有結合を通じて可逆的にMAO−Bを抑制する治療剤を提供することができる。特に、既存の可逆的MAO−B阻害剤より優れた安定性及び効能を有する新しい化合物を提供することができる。

概要

背景

パーキンソン病は、退行性神経系疾患の中で2番目を占める進行性疾患である。全世界的に約630万人のパーキンソン病患者があり、1千人のうち1人の割合でパーキンソン病が発病すると推定している。通常、老年層で発病率が高いが、現在は若い人々においても発病されている。パーキンソン病は、徐々に症状が進行するため他の疾患との区分が容易でなく、初期発見が難しい。また、パーキンソン病は、臨床学的な特徴として、震え硬直、徐動、姿勢不安定、へっぴりの姿勢、歩行凍結鬱病睡眠障害排尿障害痴呆などを伴う非正常的な症状を有する。

パーキンソン病は、その発病原因が明らかでないが、脳からドパミンという神経伝達物質分泌する神経細胞破壊され、ドパミンの不足によって表れる疾病であると知られている。一般に、最も多く開発されて使用されている薬物として体内でドパミンに変わるレボドパ投与する方式であるレボドパ療法が実施されている。レボドパは、最も効果の高いパーキンソン病治療剤であるが、治療過程で薬物と関連する効果の減少や多様な運動障害が発生する場合がある。他の薬物としては、ドパミン代謝を抑制し、脳中のドパミンの濃度を維持する作用をするCOMT抑制剤及びMAO−B抑制剤などが使用されている。

MAO−Bは、脳におけるドパミン物質代謝に重要な役割をするだけでなく、脳神経細胞損傷を抑制させるものと知られている。MAO−B抑制剤は、実際にパーキンソン病の進行を遅延させることに対する明白な証拠を有していないが、MPTP又はこれと類似する環境毒性物質によるパーキンソン病の発病過程で重要な役割をするため、MAO−Bを抑制することによってドパミン神経細胞の変性又は死滅を抑制する作用をするものと知られている。また、MAO−B抑制剤は、他の薬物とは異なり、脳保護効果を有することが動物及び臨床試験によって証拠として提示されている。

最も代表的なMAO−B抑制剤として承認された薬物はセレギリン(selegiline)であり、これは、パーキンソン病治療剤として処方されているが、服用時に体内でアンフェタミンに代謝されて肝毒性を引き起こし、非可逆的阻害剤として多様な副作用を伴う。2005年イスラエルで最初に市販されて以来、最近、ヨーロッパ、米国などの総50ヵ国で発売開始されたラサジリン(rasagiline)成分を有するアジレクトが登場した。アジレクトは、服用時に体内でアンフェタミン副作用を引き起こさず、他のドパミン性薬物より良い効能を有するものと言われている。しかし、ラサジリンも、セレギリンと同様に非可逆的MAO−B抑制剤であるため、MAO−B抑制効果には優れるが、安全性問題の短所を有している。そこで、最近は、このような短所を補完できる代案として、効果が良いと共に、活性を可逆的に抑制できる薬物が開発されているが、注目に値する可逆性抑制剤は現在まで処方されていない。

一方、肥満は、健康に否定的な影響を及ぼす程度に身体に過度脂肪蓄積される医学的状態を言う。また、肥満は、摂取するエネルギーと使用されるエネルギーとの差によって残ったエネルギーが過量蓄積された状態であり、過度な体重は多様な疾患と複合的に表れ得る。

摂食調節と関連して、既存の視床下部研究は、脳の一部分を占める神経細胞(neuron)を中心に行われてきたので、脳の食餌/肥満の調節機能を制限的に理解するしかなかった。したがって、脳機能総体的理解のためには、ほとんどを占める神経膠細胞(glia)に対する研究が必須的に併行されなければならない実情にある。また、神経膠細胞の中で最も数が多い星状膠細胞(astrocyte)は、最近、GABA(gamma−aminobutyric acid)、グルタミン酸、D−セリンATPなどの多様な信号伝達物質を分泌し、周囲の神経細胞を活性化又は抑制できる細胞として浮き彫りになっている。視床下部の星阿膠細胞も、POMC(pro−opiomelanocortin)神経細胞と密接な関係をなして相互作用しており、レプチン受容体発現しているので、レプチン信号の伝逹にも寄与することができる。

視床下部には、食欲低下を誘導する群と、エネルギー消費を誘導する群の二つの群のPOMC神経細胞が存在する。正常な状況における星状膠細胞は、近接しているエネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞の活性化を促進する。しかし、肥満状態では、正常な星状膠細胞とは異なり、過多のレプチン信号のため反応性膠細胞に変質され、プトレシンがMAO−B(mono−aminoxidase B)によってGABAに作られて分泌される。また、エネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞は、過多のレプチン信号のためa4、a5、a6サブユニットを含むシナプスの外側にGABAa受容体を発現するようになり、反応性膠細胞から分泌される持続的GABAの影響を受けるようになる。これによって、POMC神経細胞が抑制されることによってエネルギー消費を減少させ、脂肪蓄積をもたらす。

このとき、GABA生成の原因酵素であるMAO−Bを抑制すると、GABAの生成及び分泌を抑制し、POMC神経細胞の抑制を解消させ、再度活性化されてエネルギー消費を促進するようになる。しかし、食欲低下を誘導するPOMC神経細胞は、シナプスの外側のGABAa受容体を発現しないので、持続的GABAの影響を受けない。そのため、MAO−B抑制剤は、選択的にエネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞に作用し、肥満治療の効果を示す。しかし、従来のMAO−B阻害剤は、非可逆的阻害剤がほとんどであり、多様な副作用を伴うという問題を有する。そこで、可逆的にMAO−Bを抑制できる薬物が研究/開発されているが、肥満に効果的に作用できる注目に値する可逆的MAO−B阻害剤は現在まで処方されていない実情にある。

概要

本発明は、α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。本発明の多くの具現例によると、MAO−B阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することができ、具体的には、MAO−Bとの共有結合を通じて非可逆的に作用して治療効果を示す既存の薬物の副作用を緩和或いは除去できるように、非共有結合を通じて可逆的にMAO−Bを抑制する治療剤を提供することができる。特に、既存の可逆的MAO−B阻害剤より優れた安定性及び効能を有する新しい化合物を提供することができる。

目的

本発明の目的は、MAO−B阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することにある

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

下記の[化1]で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的許容可能な塩:前記[化1]において、前記Rは水素又はC1−7アルキルで;前記Xは、水素、ハロゲンアルキル基ハロゲン化アルキル基アルコキシ基ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる。

請求項2

前記Rは、水素、C1−C7アルキル基から選ばれ;前記Xは、水素、ハロゲン基、C1−C7アルキル基、ハロゲン化C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基、ハロゲン化C1−C7アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩:

請求項3

前記Rは、水素、メチル基エチル基、n−プロピル基イソプロピル基シクロプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基から選ばれ;前記Xは、ハロゲン基、ハロゲン化メチル基ハロゲン化エチル基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、メトキシ基、エトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項4

前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;前記Xは、フルオロ基クロロ基トリクロロメチル基トリクロロメトキシ基、メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項5

前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基、p−フルオロ基、m−フルオロ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項6

前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項7

前記Rは水素又はメチル基であることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項8

前記Rは水素又はメチル基で;前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項9

前記Rは水素又はメチル基で;前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項10

前記Rは水素又はメチル基で;前記Xは、p−トリクロロメチル基又はp−トリクロロメトキシであることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項11

前記Rはメチル基で;前記Xは、p−トリクロロメチル基又はp−トリクロロメトキシであることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項12

前記Rはメチル基で;前記Xはp−トリクロロメチル基であることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項13

前記α−アミノアミド誘導体は下記の化合物から選ばれたものであることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩:(S)−2−(((2'−フルオロビフェニル−4−イルメチルアミノプロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((3'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((4'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((2'−クロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((3'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((4'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((3’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((4'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((3'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(S)−2−(((4'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(R)−2−(((3'−フルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)アセトアミドメタンスルホン酸、(R)−3−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ブタンアミドメタンスルホン酸、(R)−4−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ペンタンアミドメタンスルホン酸。

請求項14

前記α−アミノアミド誘導体は(S)−異性質体であることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。

請求項15

(A)下記の化学式1aの化合物と下記の化学式1bの化合物とを反応させ、下記の化学式1cの化合物を合成する段階:(B)前記化学式1cの化合物と下記の化学式1dの化合物とを反応させ、下記の化学式1eの化合物を合成する段階:(C)前記化学式1eの化合物を下記の化学式1のα−アミノアミド誘導体に変換させる段階を含むことを特徴とするα−アミノアミド誘導体の製造方法:前記Rは、水素、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基から選ばれ;前記Xは、ハロゲン基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化エチル基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、メトキシ基、エトキシ基から選ばれる。

請求項16

請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むモノアミン酸化酵素B(MAOB)阻害剤

請求項17

請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物

請求項18

前記退行性神経系疾患は、パーキンソン病アルツハイマー病、脳電症、鬱病から選ばれたものであることを特徴とする、請求項17に記載の神経系脳疾患治療又は予防用薬学組成物。

請求項19

請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むγ−アミノ酪酸(γ−Aminobutyricacid;GABA生成阻害剤

請求項20

請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む肥満治療又は予防用薬学組成物。

技術分野

0001

本発明は、α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物に関する。

背景技術

0002

パーキンソン病は、退行性神経系疾患の中で2番目を占める進行性疾患である。全世界的に約630万人のパーキンソン病患者があり、1千人のうち1人の割合でパーキンソン病が発病すると推定している。通常、老年層で発病率が高いが、現在は若い人々においても発病されている。パーキンソン病は、徐々に症状が進行するため他の疾患との区分が容易でなく、初期発見が難しい。また、パーキンソン病は、臨床学的な特徴として、震え硬直、徐動、姿勢不安定、へっぴりの姿勢、歩行凍結鬱病睡眠障害排尿障害痴呆などを伴う非正常的な症状を有する。

0003

パーキンソン病は、その発病原因が明らかでないが、脳からドパミンという神経伝達物質分泌する神経細胞破壊され、ドパミンの不足によって表れる疾病であると知られている。一般に、最も多く開発されて使用されている薬物として体内でドパミンに変わるレボドパ投与する方式であるレボドパ療法が実施されている。レボドパは、最も効果の高いパーキンソン病治療剤であるが、治療過程で薬物と関連する効果の減少や多様な運動障害が発生する場合がある。他の薬物としては、ドパミン代謝を抑制し、脳中のドパミンの濃度を維持する作用をするCOMT抑制剤及びMAO−B抑制剤などが使用されている。

0004

MAO−Bは、脳におけるドパミン物質代謝に重要な役割をするだけでなく、脳神経細胞損傷を抑制させるものと知られている。MAO−B抑制剤は、実際にパーキンソン病の進行を遅延させることに対する明白な証拠を有していないが、MPTP又はこれと類似する環境毒性物質によるパーキンソン病の発病過程で重要な役割をするため、MAO−Bを抑制することによってドパミン神経細胞の変性又は死滅を抑制する作用をするものと知られている。また、MAO−B抑制剤は、他の薬物とは異なり、脳保護効果を有することが動物及び臨床試験によって証拠として提示されている。

0005

最も代表的なMAO−B抑制剤として承認された薬物はセレギリン(selegiline)であり、これは、パーキンソン病治療剤として処方されているが、服用時に体内でアンフェタミンに代謝されて肝毒性を引き起こし、非可逆的阻害剤として多様な副作用を伴う。2005年イスラエルで最初に市販されて以来、最近、ヨーロッパ、米国などの総50ヵ国で発売開始されたラサジリン(rasagiline)成分を有するアジレクトが登場した。アジレクトは、服用時に体内でアンフェタミン副作用を引き起こさず、他のドパミン性薬物より良い効能を有するものと言われている。しかし、ラサジリンも、セレギリンと同様に非可逆的MAO−B抑制剤であるため、MAO−B抑制効果には優れるが、安全性問題の短所を有している。そこで、最近は、このような短所を補完できる代案として、効果が良いと共に、活性を可逆的に抑制できる薬物が開発されているが、注目に値する可逆性抑制剤は現在まで処方されていない。

0006

一方、肥満は、健康に否定的な影響を及ぼす程度に身体に過度脂肪蓄積される医学的状態を言う。また、肥満は、摂取するエネルギーと使用されるエネルギーとの差によって残ったエネルギーが過量蓄積された状態であり、過度な体重は多様な疾患と複合的に表れ得る。

0007

摂食調節と関連して、既存の視床下部研究は、脳の一部分を占める神経細胞(neuron)を中心に行われてきたので、脳の食餌/肥満の調節機能を制限的に理解するしかなかった。したがって、脳機能総体的理解のためには、ほとんどを占める神経膠細胞(glia)に対する研究が必須的に併行されなければならない実情にある。また、神経膠細胞の中で最も数が多い星状膠細胞(astrocyte)は、最近、GABA(gamma−aminobutyric acid)、グルタミン酸、D−セリンATPなどの多様な信号伝達物質を分泌し、周囲の神経細胞を活性化又は抑制できる細胞として浮き彫りになっている。視床下部の星阿膠細胞も、POMC(pro−opiomelanocortin)神経細胞と密接な関係をなして相互作用しており、レプチン受容体発現しているので、レプチン信号の伝逹にも寄与することができる。

0008

視床下部には、食欲低下を誘導する群と、エネルギー消費を誘導する群の二つの群のPOMC神経細胞が存在する。正常な状況における星状膠細胞は、近接しているエネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞の活性化を促進する。しかし、肥満状態では、正常な星状膠細胞とは異なり、過多のレプチン信号のため反応性膠細胞に変質され、プトレシンがMAO−B(mono−aminoxidase B)によってGABAに作られて分泌される。また、エネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞は、過多のレプチン信号のためa4、a5、a6サブユニットを含むシナプスの外側にGABAa受容体を発現するようになり、反応性膠細胞から分泌される持続的GABAの影響を受けるようになる。これによって、POMC神経細胞が抑制されることによってエネルギー消費を減少させ、脂肪蓄積をもたらす。

0009

このとき、GABA生成の原因酵素であるMAO−Bを抑制すると、GABAの生成及び分泌を抑制し、POMC神経細胞の抑制を解消させ、再度活性化されてエネルギー消費を促進するようになる。しかし、食欲低下を誘導するPOMC神経細胞は、シナプスの外側のGABAa受容体を発現しないので、持続的GABAの影響を受けない。そのため、MAO−B抑制剤は、選択的にエネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞に作用し、肥満治療の効果を示す。しかし、従来のMAO−B阻害剤は、非可逆的阻害剤がほとんどであり、多様な副作用を伴うという問題を有する。そこで、可逆的にMAO−Bを抑制できる薬物が研究/開発されているが、肥満に効果的に作用できる注目に値する可逆的MAO−B阻害剤は現在まで処方されていない実情にある。

発明が解決しようとする課題

0010

本発明の目的は、MAO−B阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することにある。MAO−Bとの共有結合を通じて非可逆的に作用して治療効果を示す既存の薬物の副作用を緩和或いは除去するために、非共有結合を通じて可逆的にMAO−Bを抑制する治療剤を開発しようとする。また、既存の可逆的MAO−B阻害剤より優れた安定性及び効能を有する化合物及びこれを含む組成物及びその製造方法を提供しようとする。

課題を解決するための手段

0011

本発明の一側面は、下記の化学式1で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的許容可能な塩を提供する。



前記Rと前記Xは、本発明で定義した通りである。

0012

本発明の他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含むモノアミン酸化酵素B(MAO−B)抑制剤に関する。

0013

本発明の他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物に関する。

0014

本発明の更に他の側面は、退行性神経系疾患治療又は予防用薬剤を製造するための本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物の用途に関する。

0015

本発明の更に他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物又はこれを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することによって退行性神経系疾患を治療又は予防する方法に関する。

0016

本発明の更に他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む肥満治療又は予防用薬学組成物に関する。

0017

本発明の更に他の側面は、下記の化学式1の構造を有するα−アミノアミド誘導体の製造方法に関する。

発明の効果

0018

本発明の多くの具現例によると、MAO−B阻害剤として使用される既存の薬物の短所を克服することができ、具体的には、MAO−Bとの共有結合を通じて非可逆的に作用して治療効果を示す既存の薬物の副作用を緩和或いは除去できるように、非共有結合を通じて可逆的にMAO−Bを抑制する治療剤を提供することができる。特に、既存の可逆的MAO−B阻害剤より優れた安定性及び効能を有する新しい化合物を提供することができる。

図面の簡単な説明

0019

本発明の一実施例に係るα−アミノアミド誘導体のMAO−B(Monoamine Oxydase−B)に対する可逆性検証実験フローチャートである。
黒質線条体における化合物9のドパミン性神経細胞保護効果(Pre−treatment)を示す図である。
黒質と線条体における化合物9のドパミン性神経細胞保護効果(Post−treatment)を示す図である。
黒質と線条体における化合物9のドパミン性神経細胞保護効果(30−day pre−treatment)を示す図である。
aからdは、APP/PS1マウスにおける刺激強度によるスパイク確率を示す図である(Jo et al.,Nature Medicine,2014)。
aからdは、化合物9のAPP/PS1マウスにおける刺激強度によるスパイク確率を示す図である。
化合物9のDGGCs(dentate gyrus granule cells)における興奮性検証結果を示す図である。
サフィンアミドと化合物9の結合様式予測結果を示す図である。
一般食餌及び高脂肪食餌を摂取したマウスの体重変化を示す図である。
本発明の一実施例によって一般食餌及び高脂肪食餌を摂取したマウスの反応性膠細胞変化を示した結果を示す図である。
本発明の一実施例に係る高脂肪食餌を摂取した肥満モデルマウスのα−アミノアミド誘導体投与量による体重変化を示した結果を示す図である。
本発明の一実施例によって一般食餌摂取マウス、高脂肪食餌摂取マウス、α−アミノアミド誘導体を共に提供した高脂肪食餌摂取マウスの反応性膠細胞及びGABA量の変化を示した結果を示す図である。

実施例

0020

<発明を実施するための最善の形態>
以下では、本発明の多くの側面及び多様な具現例に対してより具体的に説明する。

0021

本発明は、下記の[化1]で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩に関する。

0022

前記Rは、水素又はアルキル基で;前記Xは、水素、ハロゲン基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基アルコキシ基ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる。

0023

前記星印(*)は、光学活性を意味する。

0024

一具現例によると、前記Rは、水素、C1−C7アルキル基から選ばれ;前記Xは、水素、ハロゲン基、C1−C7アルキル基、ハロゲン化C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基、ハロゲン化C1−C7アルコキシ基から選ばれる。

0025

他の具現例によると、前記Rは、水素、メチル基エチル基、n−プロピル基イソプロピル基シクロプロピル基n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基から選択ばれ;前記Xは、ハロゲン基、ハロゲン化メチル基ハロゲン化エチル基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、メトキシ基、エトキシ基から選ばれる。特に、RとXが上記のような場合、そうでない場合と異なり、抗体依存細胞毒性を緩和させる効果をさらに示すことを確認した。

0026

更に他の具現例によると、前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;前記Xは、フルオロ基クロロ基トリフルオロメチル基トリフルオロメトキシ基、メトキシ基から選ばれる。特に、RとXが上記のような場合、そうでない場合と異なり、チャネル阻害効果がほとんどなく、特に、MAO−B阻害剤としてよく知られている既存の製品であるサフィンアミドに比べて著しく低いチャネル阻害効果を示すようになり、選択的なMAO−B阻害剤としての安定性を確保できるという長所がある。

0027

更に他の具現例によると、前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;前記Xは、p−トリフルオロメチル基、p−トリフルオロメトキシ基、m−トリフルオロメチル基、m−トリフルオロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基、p−フルオロ基、m−フルオロ基から選ばれる。

0028

更に他の具現例によると、前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;前記Xは、p−トリフルオロメチル基、p−トリフルオロメトキシ基、m−トリフルオロメチル基、m−トリフルオロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基から選ばれる。更に他の具現例によると、前記Rは、水素又はメチル基で;前記Xは、p−トリフルオロメチル基、p−トリフルオロメトキシ基、m−トリフルオロメチル基、m−トリフルオロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基から選ばれる。

0029

更に他の具現例によると、前記Rは、水素又はメチル基で;前記Xは、p−トリフルオロメチル基、p−トリフルオロメトキシ基、m−トリフルオロメチル基、m−トリフルオロメトキシ基から選ばれる。特に、RとXが上記のような場合、そうでない場合と異なり、抗体依存細胞毒性を完全に遮断する効果をさらに示すことを確認した。

0030

更に他の具現例によると、前記Rは、水素又はメチル基で;前記Xは、p−トリフルオロメチル基又はp−トリフルオロメトキシである。

0031

更に他の具現例によると、前記Rはメチル基で;前記Xは、p−トリフルオロメチル基又はp−トリフルオロメトキシである。

0032

更に他の具現例によると、前記Rはメチル基で;前記Xはp−トリフルオロメチル基である。

0033

更に他の具現例によると、前記α−アミノアミド誘導体は下記の化合物から選ばれる。

0034

(S)−2−(((2'−フルオロビフェニル−4−イルメチルアミノプロパンアミドメタンスルホン酸
(S)−2−(((3'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((2'−クロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((3'−フルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)アセトアミドメタンスルホン酸、
(R)−3−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ブタンアミドメタンスルホン酸、
(R)−4−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ペンタンアミドメタンスルホン酸。

0035

本発明の更に他の一具現例によると、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体は(S)−異性質体であり得る。

0036

本発明において、前記薬剤学的に許容可能な塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩リン酸塩又は硫酸塩などの無機酸塩と、カルボン酸塩スルホン酸塩などの有機酸塩とが含まれるが、これに限定されることはない。また、カルボン酸塩の種類としては、酢酸塩マレイン酸塩フマル酸塩リンゴ酸塩クエン酸塩酒石酸塩乳酸塩又は安息香酸塩が含まれるが、これに限定されることはない。また、スルホン酸塩の種類としては、メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩又はナフタレンジスルホン酸塩が含まれるが、これに限定されることはない。

0037

また、本発明は、下記の段階を含むα−アミノアミド誘導体の製造方法を提供する。

0038

(A)下記の化学式1aの化合物と下記の化学式1bの化合物とを反応させ、下記の化学式1cの化合物を合成する段階:

0039

(B)前記化学式1cの化合物と下記の化学式1dの化合物とを反応させ、下記の化学式1eの化合物を合成する段階:

0040

(C)前記化学式1eの化合物を下記の化学式1のα−アミノアミド誘導体に変換させる段階:

0041

前記化学式1及び化学式1b〜化学式1eにおいて、
前記RとXは、上記で定義した通りである。
前記製造方法は、下記の[反応式1]で示すことができる。

0042

前記化合物は、星印(*)で表示した炭素によって光学活性を有するので、R型化合物とS型化合物を下記の各段階の合成過程を通じてそれぞれ別途に合成することができる。

0043

また、本発明は、前記α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むMAO−B(monoamine Oxidase B)阻害剤を提供する。

0044

本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、モノアミン酸化酵素Bの活性を抑制する効果に優れ、MAO−B阻害剤として有用に用いることができる。

0045

また、本発明は、α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物を提供する。

0046

本発明において、退行性神経系疾患の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病などが含まれるが、これに限定されることはない。

0047

本発明の更に他の側面は、退行性神経系疾患治療又は予防用薬剤を製造するための本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物の用途に関する。

0048

本発明の更に他の側面は、本発明の多くの具現例に係るα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物又はこれを含む薬学的組成物を哺乳動物に投与することによって退行性神経系疾患を治療又は予防する方法に関する。
また、本発明は、前記α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むγ−アミノ酪酸(γ−Aminobutyric acid;GABA)生成阻害剤を提供する。

0049

本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、GABA生成の原因酵素であるMAO−Bを抑制することによってGABAの生成及び分泌を抑制することができ、GABA生成阻害剤として有用に用いることができる。

0050

また、本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、選択的にエネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞の抑制を解消又は活性化させ、エネルギー消費を促進させることによって肥満治療効果を示すことができるので、前記α−アミノアミド誘導体は肥満治療又は予防用薬学組成物として有用に用いることができる。

0051

<発明を実施するための形態>
以下では、実施例などを通じて本発明をより詳細に説明する。但し、以下で、実施例などによって本発明の範囲と内容を縮小又は制限して解釈することはできない。また、以下の実施例を含む本発明の開示内容に基づくと、具体的に実験結果が提示されていない本発明を通常の技術者が容易に実施可能であることは明白であり、このような変形及び修正が添付の特許請求の範囲に属することも当然である。

0052

また、置換基の種類に応じて置換基の構造及び物性において差があるが、それにもかかわらず、本明細書の実施例に記載されていない置換基を含む化合物に対しても実施例の反応原理及び条件を適用することができる。よって、当業者であれば、実施例の開示内容及び当業界の常識に基づいてこれらの置換基含有化合物を容易に実施可能であることは自明である。

0053

実施例
製造例
(1)段階(A)
下記の[反応式1a]のように、4−ブロモベンズアルデヒドボロン酸及びパラジウム触媒を、鈴木クロスカップリング反応を通じて限界反応物として用いた。具体的に、4−ブロモベンズアルデヒド(3g、16.21mmol)、ボロン酸(1.28当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(4−8mol%)、炭酸ナトリウム(4.86当量)を、脱気したトルエン蒸留水(150mL/21.6mL)に入れ、18時間加熱して還流した。反応混合液セライトを通じてろ過した後、ろ過液エチルアセテート(200mL)、水(200mL)で2回洗った。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾かした後、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法を用いて分離・精製した。

0054

(2)段階(B)及び(C)
L−アラニンアミド塩酸塩又はD−アラニンアミド塩酸塩を用いて(a)段階の化合物と還元的アミノ化反応を進行することによってイミン化合物を得た後(b段階、反応式1b)、これをシアノ水素化ホウ素ナトリウム還元させることによってアミン化合物を得た(c段階、反応式1c)。

0055

無水メタノールに0.92モル濃度グリシンアミド塩酸塩、L−アラニンアミド塩酸塩、D−アラニンアミド塩酸塩、L−バリンアミド塩酸塩又はL−ロイシンアミド塩酸塩を1.2当量入れた後、トリエチルアミン1.5当量を入れる。溶液が透明になると、(a)段階で合成したアルデヒド1.0当量を入れる。2時間後、これをエチルアセテートと蒸留水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾かし、真空で濃縮した後、濃縮された反応液を1.0モル濃度で無水メタノールに溶かし、4.0当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを0℃で入れた。その後、常温で18時間反応させ、反応の終了後、前記反応液をエチルアセテートと蒸留水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾かし後、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通じて分離・精製した。

0056

(3)塩の製造段階
前記塩の製造段階は、必要性に応じて行うこともでき、省略することもできる任意的且つ選択的な段階である。前記段階で合成したアミン化合物の溶解度を改善するために塩形態の化合物を合成する。前記塩形態の化合物は、酸を用いて合成することができ、前記酸の種類は上記で提示した通りであるが、これに制限されることはない。

0057

本段階では、具体的に、メタンスルホン酸を用いて塩形態の化合物を合成した。エチルアセテートを50℃〜55℃で加熱し、1.0当量の(c)段階の化合物を全て溶かした後、メタンスルホン酸1.25当量を入れた。1時間後、反応混合物を常温に冷やした後、真空ろ過装置を用いてろ過し、ろ過物をエチルアセテートで洗った後、別途の精製過程無しで乾燥した。

0058

実施例1:(S)−2−(((2'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0059

白い固体収率:90%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.17(br s、2H)、7.94(br s、1H)、7.30−7.94(m、9H)、4.16(m、2H)、3.80(q、J=6.54Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.45(d、J=6.93Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、161.2、157.9、136.2、131.7、131.2、131.1、130.8、130.5、130.3、129.5、129.4、128.1、127.9、125.5、125.4、116.8、116.5(ArC)、55.1(C(O)CH+NH2)、48.7(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0060

実施例2:(S)−2−(((3'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0061

白い固体;収率:97%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.15(br s、2H)、7.92(br s、1H)、7.81(d、J=8.25Hz、2ArH)、7.68(br s、1H)、7.49−7.60(m、5ArH)、7.20−7.27(m、1ArH)、4.15(s、2H)、3.76(q、J=9.24Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.44(d、J=9.28Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ171.0(C(O))、164.9、161.8、161.6、142.4、142.3、139.8、132.0、131.5、131.4、131.2、127.5、123.3、115.2、114.9、114.1、113.8(ArC)、55.0(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0062

実施例3:(S)−2−(((4'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0063

白い固体;収率:88%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.18(br s、2H)、7.95(br s、1H)、7.72−7.77(m、4ArH)、7.65(br s、1H)、7.56(d、J=8.16Hz、2ArH)、7.28−7.34(m、2ArH)、4.12−4.15(m、2H)、3.78−3.84(m、1H)、2.37(s、3H)、1.45(d、J=6.93Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ171.0(C(O))、164.9、161.8、161.6、142.4、142.3、139.8、132.0、131.5、131.4、131.2、127.5、123.3、115.2、114.9、114.1、113.8(ArC)、55.0(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0064

実施例4:(S)−2−(((2'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0065

白い固体;収率:62%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.18(br s、+NH2)、7.96(br s、1C(O)NHH')、7.67(br s、1C(O)NHH')、7.59(d、J=8.1Hz、3ArH)、7.52(d、J=8.2Hz、2ArH)、7.39−7.47(m、3ArH)、4.09−4.28(m、2H)、3.86−3.90(m、1H)、2.30(s、3H)、1.47(d、J=6.9Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、139.8、139.6、131.9、131.8、131.7、130.4、130.0、128.1、55.2(C(O)CH+NH2)、48.7(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。残ったピークは検出されていないか、他のシグナルと重なったものと推定される。

0066

実施例5:(S)−2−(((3'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成



白い固体;収率:90%;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.16(br s、2H)、7.92(br s、1H)、7.81(d、J=8.14Hz、2ArH)、7.77(br s、1H)、7.67−7.70(m、2ArH)、7.59(d、J=8.14Hz、1ArH)、7.52(t、J=7.88Hz、1ArH)、7.46(d、J=8.1Hz、1ArH)、4.12−4.20(m、2H)、3.78(d、J=6.7Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.45(d、J=6.7Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、141.9、139.5、134.3、132.0、131.3、131.2、128.7、127.5、126.9、125.9(ArC)、55.1(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0067

実施例6:(S)−2−(((4'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0068

白い固体;収率:84%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.17(br s、1H)、7.94(br s、1H)、7.73−7.78(m、4ArH)、7.66(br s、1H)、7.53−7.60(m、4ArH)、4.10−4.20(m、2H)、3.76−3.82(m、1H)、2.32(s、3H)、1.45(d、J=6.93Hz、3H);13C NMR(100MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、139.9、138.6、133.2、131.7、131.2、129.5、129.4、129.0、127.3(ArC)、54.9、(C(O)CH+NH2)、48.5(+NH2CH2Ph)、16.3(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0069

実施例7:(S)−2−(((2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0070

白い固体;収率:87%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.20(br s、+NH2)、7.94(br s、1C(O)NHH')、7.85(d、J=7.8Hz、1ArH)、7.75(t、J=7.4Hz、1ArH)、7.61−7.67(m、2ArH)、7.57(d、J=7.2Hz、1ArH)、7.39−7.41(m、2ArH、1C(O)NHH')、4.11−4.22(m、2H)、3.86−3.88(m、1H)、2.32(s、3H)、1.47(d、J=6.7Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、140.5、140.4、132.8、132.5、131.9、130.1、129.4、128.7、127.3(q、JC−F=29.2Hz)、126.5(q、JC−F=5.2Hz)、124.6(q、JC−F=270.5Hz)、55.4(C(O)CH+NH2)、48.8(+NH2CH2Ph)、40.2(SCH3)、16.4(CH3)。

0071

実施例8:(S)−2−(((3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0072

白い固体;収率:92%;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.16(br s、2H)、7.988.02(m、2ArH)、7.90(br s、1H)、7.84(d、J=8.10Hz、2ArH)、7.69−7.76(m、2ArH)、7.65(br s、1H)、7.59(d、J=8.10Hz、2ArH)、4.14(m、2H)、3.76(d、J=5.36Hz、1H)、2.27(S、3H)、1.43(d、J=6.88Hz、3H);13C NMR(100MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、140.9、139.5、132.2、131.3、131.2、130.7、130.5、130.2、129.9、128.7、127.7、126.0、124.8、123.6、123.3(ArC)、55.0(C(O)CH+NH2)、48.5(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0073

実施例9:(S)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0074

白い固体;収率:82%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.17(br s、2H)、7.93−7.96(m、3H)、7.84(d、J=7.65Hz、4H)、7.63−7.66(m、3H)、4.12−4.23(m、2H)、3.78−3.83(m、1H)、2.32(s、3H)、1.46(d、J=6.93Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、143.8、139.6、132.4、131.3、128.8、128.4、128.0、127.8、126.6、126.3、126.2、123.0(ArC)、54.9(C(O)CH+NH2)、48.5(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0075

実施例10:(S)−2−(((3'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0076

白い固体;収率:90%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.16(br s、2H)、7.92(br s、1H)、7.83(d、J=8.22Hz、2ArH)、7.77(d、J=8.22Hz、1ArH)、7.59−7.69(m、5H)、7.39−7.42(m、1ArH)、4.16(s、2H)、3.77(q、J=7.08Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.44(d、J=6.99Hz、3H);13C NMR(100MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、149.5、142.2、139.4、132.2、131.5、131.3、131.2、127.6、126.3、124.4、121.9、120.5、119.8、119.7、119.3(ArC)、55.0、(C(O)CH+NH2)、48.5(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0077

実施例11:(S)−2−(((4'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0078

白い固体;収率:92%;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.17(br s、2H)、7.92(br s、1H)、7.83(d、J=8.68Hz、2ArH)、7.78(d、J=8.16Hz、2ArH)、7.67(br s、1H)、7.59(d、J=8.12Hz、2ArH)、7.48(d、J=8.20Hz、2ArH)、4.16(s、2H)、3.78(s、1H)、2.30(s、3H)、1.44(d、J=6.96Hz、3H);13C NMR(100MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、148.5、139.7、139、131.8、131.3、131.2、129.2、129.1、127.6、127.5、124.4、122.1、121.9、121.8、119.8、116.7(ArC)、55.3、55.1、54.9、54.7(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0079

実施例12:(S)−2−(((3'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0080

白い固体;収率:91%;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.14(br s、2H)、7.91(br s、1H)、7.76(d、J=8.16Hz、2ArH)、7.66(br s、1H)、7.66(br s、1H)、7.40(t、J=7.92Hz、3ArH)、7.26(d、J=7.76Hz、1ArH)、7.21(m、1ArH)、6.95−6.98(m、1ArH)、4.14(m、2H)、3.83(s、3H)、3.77(q、J=6.96Hz、1H)、2.30(S、3H)、1.44(d、J=6.96Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、160.3、141.3、141.1、131.4、131.1、130.6、127.4、119.5、113.8、112.7(ArC)、55.6、54.9(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0081

実施例13:(S)−2−(((4'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0082

白い固体;収率:84%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.14(br s、2H)、7.92(br s、1H)、7.64−7.72(m、5H)、7.54(d、J=8.25Hz、2H)、7.04(d、J=8.79Hz、2ArH)、4.13(s、2H)、3.72−3.89(m、4H)、2.31(s、3H)、1.44(d、J=6.96Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、159.6、140.9、132.1、131.0、128.4、128.2、126.8、115.2、115.0、114.8、114.6(ArC)、55.8、55.6、54.9、54.8(C(O)CH+NH2)、48.7(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0083

実施例14:(R)−2−(((3'−フルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0084

白い固体;収率:87%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.16(br s、2H)、7.93(br s、1H)、7.81(d、J=8.07Hz、2H)、7.67(br s、1H)、7.49−7.60(m、5ArH)、7.23(m、1H)、4.15−4.20(m、2H)、3.79(q、J=6.93Hz、1H)、2.30(s、3H)、1.44(d、J=6.90Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9、(C(O))、164.8、161.6、142.3、142.2、139.7、139.6、132.0、131.5、131.4、131.2、127.5、123.3、123.2、115.1、114.8、114.0、113.7(ArC)、55.0(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0085

実施例15:(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸の合成

0086

白い固体;収率:87%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.18(br s、2H)、7.93−7.95(m、3H)、7.84(d、J=7.89Hz、4H)、7.62−7.66(m、3H)、4.12−4.22(m、2H)、3.80(q、J=6.27Hz、1H)、2.31(s、3H)、1.45(d、J=6.78Hz、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ170.9(C(O))、143.8、139.5、132.4、131.3、130.2、129.2、128.8、128.4、128.0、127.7、126.6、126.3、126.2、123.0、119.4(ArC)、55.1(C(O)CH+NH2)、48.6(+NH2CH2Ph)、16.4(CH3)。SCH3シグナルはDMSOシグナルと重なる。

0087

実施例16:(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)アセトアミドメタンスルホン酸の合成

0088

白い固体;収率:90%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.26(br s、+NH2)、7.91−7.93(m、2ArH、1C(O)NHH')、7.79−7.82(m、4ArH)、7.65(d、J=7.2Hz、2ArH)、7.58(br s、C(O)NHH')、4.25(s、2H)、3.71(s、2H)、2.40(s、3H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ167.3(C(O))、143.8、139.6、132.3、131.4、128.6(q、JC−F=31.7Hz)、128.0、127.7、126.3(q、JC−F=3.7Hz)、124.8(q、JC−F=270.2Hz)(ArC)、49.9(C(O)CH+NH2)、47.3(+NH2CH2Ph)、40.1(SCH3)。

0089

実施例17:(R)−3−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ブタンアミドメタンスルホン酸の合成

0090

白い固体;収率:74%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.20(br s、+NHH')、8.95(br s、+NHH')、7.78−7.96(m、6ArH、C(O)NH2)、7.60−7.65(m、2ArH)、4.02−4.18(m、2H)、3.47−3.69(m、1H)、2.30(s、3H)、2.16−2.22(m、1H)、0.92−1.00(m、6H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ168.4(C(O))、143.8、139.6、131.8、131.7、128.6(q、JC−F=31.8Hz)、126.3(q、JC−F=3.7Hz)、124.8(q、JC−F=270.2Hz)、64.1(C(O)CH+NH2)、49.7(+NH2CH2Ph)、40.2(SCH3)、29.3(CHCH2)、19.1(CH3)、18.1(CH3)。

0091

実施例18:(R)−4−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ペンタンアミドメタンスルホン酸の合成

0092

白い固体;収率:77%;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.30(br s、+NHH')、9.16(br s、+NHH')、8.13(br s、C(O)NHH')、7.94(d、J=7.85Hz、2ArH)、7.84(d、J=7.80Hz、4ArH)、7.79(br s、C(O)NHH')、7.63(d、J=7.85Hz、2ArH)、4.05−4.25(m、2H)、3.70−3.83(m、1H)、2.35(s、3H)、1.59−1.79(m、1CH、2CHCH2)、0.80−1.03(m、6H);13C NMR(75MHz、DMSO−d6)δ169.9(C(O))、143.8、139.6、132.2、131.4、128.6(q、JC−F=31.9Hz)、128.4、127.7、126.3(q、JC−F=3.7Hz)、124.8(q、JC−F=270.3Hz)、58.4(C(O)CH+NH2)、49.0(+NH2CH2Ph)、40.2(SCH3)、24.4、23.5、22.3。

0093

試験例1.モノアミン酸化酵素B活性抑制効果(MAO−Bアッセイ
(イ)10mMの化合物に10倍希釈し、それぞれ1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、0.0001mMの5つの濃度に分けて準備し、0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファーを準備した。

0094

(ロ)5mg/mLのモノアミン酸化酵素B型人間由来酵素を0.05Mのリン酸ナトリウムバッファーで1/200希釈した後、前記5つの濃度の化合物溶液2μLと混ぜて合計100μLになるように酵素バッファーを製造し、これを96−ウェルプレートに入れて1時間反応させた。

0095

(ハ)0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファー(9.5mL)に20mMのアンプレックスレッド(200μL)、100mMのベンジルアミン基質(200μL)、200U/mLの西ワサビペルオキシダーゼ(100μL)を入れて作ったワーキングバッファー100μLを、前記(ロ)段階で反応させた酵素バッファーと1:1に混ぜて2時間インキュベートした後、吸光で測定(570nm)し、本発明の化合物の活性を検証して下記の表1に示した。

0096

対照群としては、既存に可逆的MAO−B阻害剤としてよく知られているサフィンアミドを使用した。サフィンアミドは、下記の[化2]に示したように、本発明に係るα−アミノアミドにおいてビフェニル基の代わりにベンジルオキシフェニル基が結合されているものであり、その構造は下記の[化2]の通りである。

0097

サフィンアミドは、優れたMAO−B阻害効果と動物における効能を示す物質としてよく知られている。しかし、カルシウムチャネルナトリウムチャネルの阻害剤としても作用しているので、選択的なMAO−B阻害剤として用いるのに限界を有している。

0098

前記表1に示したように、ビフェニルのX位置に多くの官能基を導入した結果、オルトメタ位置よりパラ位置に官能基を導入したときに優れた活性を示した。また、F、Clより−CF3と−OCF3を導入したときに優れた阻害効果を確認した。特に、実施例9の化合物が最も優れた活性を示し、サフィンアミドより2倍以上良い活性を示した。実施例9のステレオ異性質体である実施例15の化合物も優れた活性を示したが、実施例9の化合物に比べては多少減少する傾向を示した。また、R位置のメチル基の代わりに、水素、イソプロピル、イソブチル基などのアルキル基を導入した。水素基を導入した実施例16の化合物は少しの活性減少をもたらした一方、メチル基に比べてサイズの大きいイソプロピル基とイソブチル基を導入したときは活性の減少を確認した。

0099

一方、本発明に係る実施例の化合物の細胞毒性及び血脳障壁(blood−brain barrier;BBB)通過有無の確認を通じて下記のような結論を確認した。

0100

(1)X置換基の位置は、パラメタ、オルトの順であることが好ましく、特に、パラの位置である場合は、MAO−B阻害活性面で最も好ましいだけでなく、オルト、メタに位置する場合とは異なり、抗体依存細胞毒性が著しく低下するという効果もさらに得られるので好ましい。

0101

(2)Xの置換基の種類が−OCF3、−CF3及び−Clである場合、MAO−B阻害活性に優れていた。特に、−OCF3又は−CF3である場合、−Clや−OCH3又は−Fに比べてMAO−B阻害活性に優れるだけでなく、血脳障壁通過が容易であるという効果をさらに得られるので好ましい。

0102

(3)Sタイプ異性質体がRタイプ異性質体よりMAO−B阻害活性面で好ましいだけでなく、復旧されたMAO−B活性に著しく優れ、代謝安定性及び細胞毒性が著しく低いという結果をさらに得られるので好ましい。

0103

(4)R置換基の種類としては、−CH3と−HがMAO−B活性面で優れ、特に、−CH3が−Hや−CH(CH3)2と−CH2CH(CH3)2に比べてMAO−B活性面で優れるだけでなく、血脳障壁通過がさらに容易であるという結果をさらに得られるので好ましい。

0104

以下では、上記の化合物のうち、代表的に実施例9の化合物を用いて追加的な効能を検証した試験例を提示した。但し、他の化合物の場合にも、本発明の開示内容に基づいて同一の方法で容易に試験を行い、効果を確認できることは明白である。

0105

試験例2:可逆的阻害効果の検証
下記の図1に示した方法で可逆的阻害効果を検証した。

0106

5mg/mL濃度のモノアミン酸化酵素B型人間由来酵素を0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファーで1/40希釈することによって酵素バッファーを準備し、前記酵素バッファー441μLと0.1mMの実施例9の化合物9μLとを混ぜて2時間反応させた。

0107

反応した化合物溶液を200μLずつ二つに分け、一つは96ウェルプレートに移し(A)、残りは遠心ろ過フィルター(Amicon(登録商標)Ultra−3K)に入れた後、遠心分離機を用いて14,000gで20分間遠心分離した(B)。遠心ろ過フィルターに0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファーを500μL入れた後、14000gで20分間遠心分離を行い、同一の方法を2回繰り返した。

0108

遠心ろ過フィルターに0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファー200μLを入れ、遠心ろ過フィルターに残っているモノアミン酸化酵素B型人間由来酵素を希釈して96ウェルプレートに移した。その次に、これを、0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファー(9.5mL)に20mMのアンプレックスレッド(200μL)、100mMのベンジルアミン基質(200μL)、200U/mLの西洋ワサビペルオキシダーゼ(100μL)を入れて作ったワーキングバッファー100μLを反応させた酵素バッファーと1:1に混ぜて2時間インキュベートした後、吸光で測定(570nm)した。

0109

また、非可逆的MAO−B阻害剤としてよく知られているセレギリンを対照群として使用して本発明の化合物の可逆性を検証し、これを下記の表2に示した。

0110

前記表2に示したように、二つの化合物は、いずれも1μMを処理したときは80%以上の阻害効果を示した。バッファーを使用してMAO−B酵素を3回洗浄した後、再度MAO−Bの活性を検証したとき、非可逆的に阻害するセレギリンはそのまま阻害効能を維持したが、本発明の化合物は洗浄過程洗われてしまい、阻害効能を示さなかった。阻害化合物が洗浄で除去されながらMAO−B酵素活性が復旧されたことに基づいて、本発明の化合物が可逆的阻害剤であることを確認した。

0111

試験例3:パーキンソン病モデルであるMPTPマウスモデルにおける化合物9の効能
化合物9の効能を、パーキンソン病動物モデルであるMPTPマウスモデルにおいて既存のMAO−B阻害剤であるサフィンアミドの効能と比較して分析した。パーキンソン病を誘導するために、MPTPは20mg/kgを腹腔内に注入し、化合物9を始めとした各種MAO−B阻害剤は10mg/kgを経口投与した。まず、MPTPを注入する1日前から3日間MAO−B阻害剤を投薬し、その効果を確認するためにドパミン性神経細胞の標識として使用されるTH(tyrosine hydroxylase)を免疫組織化学的方法で定量分析した。分析のための脳部位としては、ドパミン性神経細胞が集まっている黒質と線条体を選択し、パーキンソン病があると、上記の部位においてTHの発現が有意に減少することが既によく知られている。下記の実験において、化合物9がMAO−Bを阻害することによって、MPTPによって破壊されるドパミン性神経細胞を保護するか否かを確認した。

0112

(1)まず、化合物9を1回予め処理した後、MPTPを処理したMPTPマウスモデルにおける効能を検証した。

0113

その結果、図2aに提示したように、MPTPのみを処理したモデルでは、チロシンヒドロキシラーゼ染色において対照群(saline)に比べてTHの発現が著しく減少していることが分かり、これは、ドパミン性神経細胞の数が著しく減少していることを意味する。しかし、MAO−B阻害剤であるサフィンアミドと化合物9を処理したモデルでは、ドパミン性神経細胞が対照群と類似する形に生きていることを確認した。

0114

(2)次に、MPTPを先に処理することによってMPTPマウスモデルを作った後、3日後から化合物を処理し、MAO−B阻害を通じてパーキンソン病動物モデルのドパミン性神経細胞が回復されるか否かを確認した。

0115

その結果、図2bに提示したように、前記前処理実験と同様に、MPTP処理群では神経細胞が死滅されていることを確認できるが、MAO−B阻害剤であるサフィンアミド及び化合物9を処理したモデルでは、神経細胞の死滅を著しく減少させることを確認できた。特に、黒質において、化合物9は、MPTPを処理していない対照群とほぼ類似する水準にドパミン性神経細胞を回復させたことを確認できた。

0116

(3)次には、臨床で長い期間服薬することに基づいて、MAO−B阻害剤を30日間投与し、MPTPパーキンソンモデルで神経細胞保護効果があるか否かを確認した。線条体では、非可逆阻害剤であるセレギリンと化合物9は、いずれもMPTPを処理しない対照群と類似する水準にドパミン性神経細胞を保護した。サフィンアミドは少し低い効能を示した。その一方、黒質では、非可逆的阻害剤であるセレギリンの効能が減少し、神経細胞の数がMPTP群に比べて有意に回復されていないが、可逆的阻害剤である化合物9は対照群と類似する形に神経細胞を保護した。これは、セレギリンがMAO−Bを非可逆的に阻害することによって、長期間服用時に代償機構が作動し、MAO−B阻害効果が相殺されることを確認した。また、これは、セレギリンの長期服用時、パーキンソン病の治療に何ら効果も示すことができない理由であることを確認した。すなわち、図2cに提示したように、前記3つのMPTPパーキンソンマウスモデル効能実験において、化合物9は、セレギリン及びサフィンアミドに比べて優れた効能を示したことを確認した。

0117

試験例4:アルツハイマー病モデルであるAPP/PS1マウスモデルにおける化合物9の効能確認
本発明者は、最近、MAO−B阻害を通じてアルツハイマー病治療の新しい可能性を明らかにした(Jo et al.,Nature Medicine 2014)。上記の研究では、図3に提示したように、非可逆的MAO−B阻害剤であるセレギリンは、初期にはアルツハイマー病モデルで優れた効能を示すが、2週間処理したときはその効果が著しく減少し、4週間処理したときはその効能がない。その一方、可逆的MAO−B阻害剤であるサフィンアミドは、2週処理群でも優れた効能を維持することを確認した。

0118

本試験例4では、上記のような可逆的MAO−B阻害剤のAPP/PS1マウスにおける効能を確認するために、化合物9を使用して前記実験を進行した。まず、化合物9をAPP/PS1マウスが飲む水に混ぜ、10mg/kg/dayの服用量で2週間自由に摂取させた。2週間の投与が終了すると脳組織切片を準備し、歯状回(dentate gyrus)部分の顆粒神経細胞(granule cell)にパッチクランプ技法(patch−clamp technique)で電極を連結した。この電極を通じて、顆粒神経細胞の細胞膜電位差変化と発火有無を感知することができる。スパイク確率は、歯状回部分に電気刺激を10回与えながらそれに対する顆粒神経細胞の発火反応回数を数えて計算した。このように化合物9を2週間処理した後、電気刺激の強度を変化させながら刺激によるスパイク確率を測定した結果、図3bに提示したように優れた効能を示し、サフィンアミドよりも高い効能を確認した。

0119

試験例5:サフィンアミドと対比した化合物9の差別性及び優秀性試験
既存の可逆的MAO−B阻害剤であるサフィンアミドは、MAO−B阻害効果だけでなく、ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの阻害剤としてもよく知られている。このようなチャネル阻害は最小化しながら、選択的なMAO−B阻害を通じたパーキンソン病及びアルツハイマー病治療剤脳疾患治療剤としての安定性を確保することができる。このようなチャネル阻害効果の検証のために、海馬のDGGCs(dentate gyrus granule cells)を用いてチャネルの興奮性の阻害程度を電気生理学実験を通じて確認した。

0120

図4に示すように、サフィンアミドは10μMで40%程度の興奮性阻害効果を示す一方、化合物9は興奮性をほとんど阻害しないことを確認した。高濃度である50μMでも、化合物9は、サフィンアミドに比べて低い阻害効果を示すことによって、海馬のDGGCsの興奮性阻害効果がサフィンアミドに比べて著しく低いことを確認した。この結果は、化合物9が、サフィンアミドに比べて著しく低いチャネル阻害効果を通じて選択的なMAO−B阻害剤としての安定性を確保したことを示す。

0121

試験例6:MAO−Bに対する化合物9とサフィンアミドの分子モデリング
MAO−Bに対する化合物9のドッキング実験を通じて結合様式を予測した。まず、可逆的阻害剤であるサフィンアミドの結合様式をMAO−BX線結晶構造を用いて予測した結果、図5に提示したように、MAO−Bの活性サイトとして知られているポケットに優れた結合力を示した(SPスコア:−10.862kcal/mol)。同様の方法で化合物9を計算した結果、サフィンアミドなどの活性サイトに結合することを確認できた。また、サフィンアミドよりも優れた結合力が予測された(SPスコア:−11.795kcal/mol)。

0122

試験例7:肥満抑制効能の検証
イ.高脂肪食餌投与肥満モデルマウスの確立
7週令のマウスを2つの群に分け、それぞれ一般食餌(white、Chow)及び高脂肪食餌(blue、HFD)を提供して8週間観察し、これを下記の図6に示した。

0123

このとき、一般食餌及び高脂肪食餌マウスに提供される総カロリーは同一にした。一般食餌マウス群の平均重さは8週後に3gと測定され、実験初期の重さである2.5gから約20%増加したが、高脂肪食餌を摂取したマウス群の平均重さは約4.8gに2倍ほど増加した。

0124

ロ.肥満モデルマウスにおける反応性膠細胞出現の確認
高脂肪食餌を8週摂取したマウスは、弓状核で反応性膠細胞の変化を観察した。図7に示したように、高脂肪食餌マウスの弓状核で反応性膠細胞のバイオマーカーであるGFAPが一般食餌マウスに比べて著しく増加したことを確認した。また、反応性膠細胞の増加と共に、γ−アミノ酪酸(γ−Aminobutyric acid;GABA)の過生成を確認した。

0125

ハ.肥満モデルマウスにおける実施例9の化合物による体重減少効能検証
肥満動物モデルであるHFD(high fat diet)マウスモデルにおいて、実施例9の化合物による体重減少効能を検証した。図8に示したように、実施例9の化合物をそれぞれ多様な濃度で投与した結果、濃度依存的に高脂肪摂取による体重増加を抑制した。このとき、マウスの食餌摂取量には差がないことを確認した。具体的に、高脂肪食餌マウスモデルは、一般マウス(control)に比べて体重が20%以上増加していることを確認し、実施例9の化合物を投与することによって全体的に体重が減少する傾向を示した。特に、10mg/kg/day群と100mg/kg/day群において濃度依存的に体重が減少する効能を確認した。

0126

ニ.肥満モデルマウスの弓状核の反応性膠細胞におけるGABA増加及び実施例9の化合物によるGABA減少効能検証
実施例9の化合物を高脂肪食餌マウスモデルに投与した後、その結果を下記の図9に示した。弓状核において反応性膠細胞のバイオマーカーであるGFAPが著しく減少すると共に、GABAの過生成が効果的に抑制されたことを確認した。

0127

前記のような結果を通じて、本発明に係るα−アミノアミド誘導体は、可逆的にMAO−Bを阻害し、抗肥満治療に効能を示すことができるので、これを有効成分として含む組成物は抗肥満治療剤として有用に用いることができる。

0128

前記α−アミノアミド誘導体は、MAO−Bを抑制することによって視床下部の反応性膠細胞におけるGABAの過生成を防止できるので、選択的にエネルギー消費を誘導するPOMC神経細胞に作用し、肥満治療効果を示すことができる。したがって、従来の中枢神経系及び糖/脂肪代謝機能調節中心の肥満治療剤が持つ副作用と効能不足を克服することができ、新しい肥満治療剤として有用に適用することができる。また、ドパミン神経細胞の変性又は死滅を抑制する作用を行えるので、パーキンソン病、アルツハイマー病などの退行性神経系疾患の治療剤として有用に適用することができる。

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    【課題・解決手段】本発明は、一般式(I)の化合物および薬学的に許容できるその塩[式中、R1、R2、R2A、R2B、R3、R4、R5A、R5B、R6、R7、R8、R9、p、qおよびrは、本明細書で定義さ... 詳細

  • 不二製油株式会社の「 アスコルビン酸製剤」が 公開されました。( 2019/09/19)

    【課題】 本発明は、簡易な方法で調製が可能で、異味が少なく、着色も抑制された、アスコルビン酸製剤を提供することを課題とする。【解決手段】 油中水型の乳化物であって、水相のpHが4以上であり、水相の... 詳細

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