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技術 ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート

出願人 メドイミューン・リミテッド
発明者 フィリップ・ウィルソン・ハワード
出願日 2014年9月10日 (5年5ヶ月経過) 出願番号 2017-513440
公開日 2017年10月26日 (2年3ヶ月経過) 公開番号 2017-531622
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 緩衝対 小ワーク 保護バージョン モノマー純度 濃度混合物 分離単位 細菌発育阻止 酸化的脱カルボキシル化
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課題・解決手段

式(A)のコンジュゲートであって、 式中、Yが、式A1及びA2から選択され、 Z1がC1-3アルキレン基であり;Z2がC1-3アルキレン基であり; Qが、 式中、QXは、Qが、アミノ酸残基ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるものであり;Lが、細胞結合剤に結合されたリンカーであり;CBAが細胞結合剤であり;及び、nが、0から48の整数である。

概要

背景

発明の背景
ピロロベンゾジアゼピン
いくつかのピロロベンゾジアゼピン(PBD)には、DNAの特定の配列を認識して結合する能力がある;好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793−5795(1965);Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791−5793(1965))。それ以来、天然に存在する多数のPBDが報告されており、10を超える合成経路が様々な類似体に対して開発されている(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433−465(1994);Antonow,D.and Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815−2864)。ファミリーメンバーとしては、アベイマイシン(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145−148(1987))、チカマイシン(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200−206(1984))、DC−81(Japanese Patent 58−180 487;Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767−772(1990);Bose,et al.,Tetrahedron,48,751−758(1992))、マゼトラマイシン(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665−667(1980))、ネオトラマイシンA及びB(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93−96(1976))、ポロトラマイシン(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366−1373(1988))、プロトカルシン(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492−2503(1982);Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91−97(1987)),シバノマイシン(sibanomicin)(DC−102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702−704(1988);Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281−1284(1988))、シビロマイシン(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992−2993(1988))及びトママイシン(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437−444(1972))が挙げられる。PBDの一般構造は以下のとおりである。

PBDは、その芳香環A及びピロロ環Cともに置換基の数、種類及び位置、ならびにC環の飽和度が異なる。B環中には、DNAのアルキル化を担う求電子性中心であるN10−C11位にイミン(N=C)、カルビノールアミン(NH−CH(OH))、又はカルビノールアミンメチルエーテル(NH−CH(OMe))のいずれかが存在する。既知天然物の全ては、キラルC11a位に(S)配置を有し、これはC環からA環の方に見て右回りねじれを与える。これは、B型DNA小溝に対して、イソヘリシティーに適した三次元形状を与え、結合部位にぴったり合うフィットをもたらす(Kohn,In Antibiotics III.Springer−Verlag,New York,pp.3−11(1975);Hurley and Needham−VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230−237(1986))。小溝に付加体を形成する能力がDNAプロセシングを妨げることを可能にするため、抗腫瘍剤として使用される。

特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物が、化合物1として、Gregson et al.(Chem.Commun.1999,797−798)によって記載され、化合物4aとして、Gregson et al.(J.Med.Chem.2001,44,1161−1174)によって記載されている。本化合物は、SJG−136としても知られ、以下に示したとおりである

他のダイマーPBD化合物が開示されており、例えば、WO2005/085251のC2アリール置換基を保持しているものであり、以下がその例である

これらの化合物は、極めて有用な細胞毒性薬剤であることが示されている。

抗体−薬剤コンジュゲート
抗体療法が、癌、免疫学的及び血管形成障害患者標的治療確立されている(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology6:343−357)。抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)、すなわち、イムノコンジュゲートの、細胞毒性又は細胞増殖抑制薬剤、すなわち、癌の治療腫瘍細胞殺す、又は抑制する薬剤の局所送達のための使用は、薬剤部分腫瘍への標的送達、及びその中での細胞蓄積を狙いとするのに対し、これらの非コンジュゲートドラッグ薬剤の全身投与は、その結果、正常細胞ならびに除去しようとする腫瘍細胞への毒性のレベル許容できないものとなる可能性がある(Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281−291;Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214−3121;Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328−2337;Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137−1145;LambertJ.(2005)CurrentOpin.in Pharmacol.5:543−549;Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents15(9):1087−1103;Payne,G.(2003)Cancer Cell3:207−212;Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328−337;Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605−614)。

このため、毒性が最小であり、効果が最大であることが求められる。ADCを設計し、改良する努力が、モノクローナル抗体(mAb)ならびに作用の薬剤機序、薬剤結合、薬剤/抗体比(負荷)、及び薬剤放出特性選択性に集中されてきた(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925−932;Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721−2729;US7521541;US7723485;WO2009/052249;McDonagh(2006)Protein Eng.Design&Sel.19(7):299−307;Doronina et al(2006)Bioconj.Chem.17:114−124;Erickson et al(2006)Cancer Res.66(8):1−8;Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843−852;Jeffrey et al(2005)J.Med.Chem.48:1344−1358;Hamblett et al(2004)Clin.Cancer Res.10:7063−7070)。薬剤部分が、チューブリン結合、DNA結合、又はトポイソメラーゼ抑制を含む機序により、その細胞毒性及び細胞増殖抑制効果を付与してよい。いくつかの細胞毒性薬剤が、大きな抗体又はタンパク質レセプターリガンドにコンジュゲートされる場合、不活性となる、又は活性が少なくなる傾向がある。

ADC中のPBD
ダイマーPBDが、薬剤コンジュゲート中の薬剤として開示されている。例えば、WO2011/130598に、細胞結合剤、例えば、抗体への結合のためのリンカー基を有するダイマーPBD化合物が開示されており、当該リンカー基は、利用可能なN10位置の1つに結合され、この化合物は、一般にリンカー基上で酵素の作用によって切断される。

これに対して、WO2011/130613及びWO2011/130616に、細胞結合剤、例えば、抗体への結合のためのリンカー基を有するダイマーPBD化合物が開示されており、当該リンカー基は、C2位置の1つで芳香族基を介して結合され、この化合物は、一般にリンカー基上で酵素の作用によって切断される。かかる抗体薬剤コンジュゲートは、また、Flygare,J.,et al,Chem.Biol.Drug Des.81:113−121(2013)に記載され、また、他の型の抗体薬剤コンジュゲートを記載している。

さらなるアプローチが、WO2007/085930に記載されており、トママイシン様ダイマーが、細胞結合剤、例えば、抗体への結合のためのリンカー基を有し、当該リンカー基は、トママイシン単位間のテザーに結合され、この化合物は、一般にリンカー基上で酵素の作用によって切断される。

本発明者らが、細胞結合薬剤とのPBDコンジュゲート、特にPBD抗体コンジュゲートを形成するための新たなアプローチを開発した。

概要

式(A)のコンジュゲートであって、 式中、Yが、式A1及びA2から選択され、 Z1がC1-3アルキレン基であり;Z2がC1-3アルキレン基であり; Qが、 式中、QXは、Qが、アミノ酸残基ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるものであり;Lが、細胞結合剤に結合されたリンカーであり;CBAが細胞結合剤であり;及び、nが、0から48の整数である。

目的

本発明は、また、結合単位が結合されたPBD化合物、及びその合成のための中間体を提供する

効果

実績

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請求項1

式(A)のコンジュゲート、ならびにその塩及び溶媒和物であって、式中、Dが、基D1又はD2のいずれかを示し:点線が、C2及びC3間の二重結合の任意の存在を示し;C2及びC3との間に二重結合が存在する場合、R2が、以下からなる群から選択され:(ia)ハロニトロ、シアノ、エーテルカルボキシエステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1-3アルキレンを含む群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC5-10アリール基;(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;(ic)C3-6飽和シクロアルキル;(id)、R31、R32及びR33の各々が、独立して、H、C1-3飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、R2基の炭素原子総数は、5以下である;(ie)、式中、R35a及びR35bの一方が、Hであり、他方が、フェニル(フェニルは、ハロ、メチルメトキシから選択される基によって任意に置換される);ピリジル;及びチオフェニルから選択される;及び(if)、式中、R34が、H;C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル;シクロプロピル;フェニル、(フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意に置換される);ピリジル;及びチオフェニルから選択される;(ig)ハロ;C2とC3との間に単結合が存在する場合、R2が、であり、式中、R36a及びR36bが、独立して、H、F、C1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は、C1-4アルキルアミド及びC1-4アルキルエステルから選択される基によって任意に置換される;又は、R16a及びR16bの一方が、Hである場合、他方が、ニトリル及びC1-4アルキルエステルから選択される;R6及びR9が、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択され;以下のいずれかであり(a)R10が、Hであり、R11が、OH又はORAであり、RAが、C1-4アルキルである;又は(b)R10及びR11が、それらが結合されている窒素及び炭素原子間に窒素−炭素二重結合を形成する;又は(c)R10が、Hであり、R11が、OSOzMであり、zが、2又は3であり、Mが、一価製剤的許容可能なカチオンである;又は(d)R11が、OH又はORAであり、RAが、C1-4アルキルであり、R10が、以下から選択される:(d−i);(d−ii);(d−iii)、式中、RZが、以下から選択される:(z−i);(z−ii)OC(=O)CH3;(z−iii)NO2;(z−iv)OMe;(z−v)グルクロニド;(z−vi)−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−RZCであり、式中、−C(=O)−X1−NH−及び−C(=O)−X2−NH−が、天然アミノ酸残基を示し、RZCが、Me、OMe、OCH2CH2OMeから選択され;Yが、式A1及びA2から選択され:Z1が、C1-3アルキレン基であり;Z2が、C1-3アルキレン基であり;Qが、であり:QXは、Qが、アミノ酸残基ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるものであり;Lが、細胞結合剤に結合されたリンカーであり;CBAが、細胞結合剤であり;nが、0〜48の整数であり;R及びR’が、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択され、任意に基NRR’に関して、R及びR’が、これらが結合する窒素原子とともに任意に置換4、5、6又は7員の複素環式環を形成し;R8が、以下のいずれかであり:(a)独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択され;又は(b)式A*のものであり:式中、D’が、基D’1又はD2のいずれかを示し:点線が、C2’及びC3’間の二重結合の任意の存在を示し;R17が、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択され;R″が、C3-12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMe及び/又は、芳香環(その環が、任意に置換されている)、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよく;及びX及びX’が、独立して、O、S及びN(H)から選択され;及びR22、R16、R19、R20及びR21が、R2、R6、R9、R10及びR11それぞれに対して定義したとおりである。

請求項2

R9が、Hである、請求項1に記載のコンジュゲート。

請求項3

R6が、Hである、請求項1又は請求項2のいずれかに記載のコンジュゲート。

請求項4

Dが、D2である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項5

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、C5-7アリール基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項6

R12が、フェニルである、請求項5に記載のコンジュゲート。

請求項7

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、C8-10アリール基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項8

R12が、1〜3個の置換基を保持する、請求項5から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項9

前記置換基が、メトキシ、エトキシフルオロクロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニルモルホリノ及びメチル−チオフェニルから選択される、請求項5から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項10

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、C1-5飽和脂肪族アルキル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項11

R2が、メチル、エチル又はプロピルである、請求項10に記載のコンジュゲート。

請求項12

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、C3-6飽和シクロアルキル基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項13

R2が、シクロプロピルである、請求項12に記載のコンジュゲート。

請求項14

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、以下の式の基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート

請求項15

R2基の炭素原子の総数が4以下である、請求項14に記載のコンジュゲート。

請求項16

R2基の炭素原子の総数が3以下である、請求項15に記載のコンジュゲート。

請求項17

R31、R32及びR33のうちの1つが、Hであり、他の2つの基が、H、C1-3飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項18

R31、R32及びR33のうちの2つが、Hであり、他の基が、H、C1-3飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項19

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、以下の式の基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート

請求項20

R12が、以下の式の基である、請求項19に記載のコンジュゲート

請求項21

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、以下の式の基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート

請求項22

R34が、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項21に記載のコンジュゲート。

請求項23

R34が、H及びメチルから選択される、請求項22に記載のコンジュゲート。

請求項24

Dが、D1であり、C2及びC3との間に二重結合があり、R2が、以下である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート

請求項25

R36a及びR36bが、ともにHである、請求項24に記載のコンジュゲート。

請求項26

R36a及びR36bが、ともにメチルである、請求項24に記載のコンジュゲート。

請求項27

R36a及びR36bの一方が、Hであり、他方が、C1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基が、任意に置換された、請求項24に記載のコンジュゲート。

請求項28

HではないR36a及びR36bの基が、メチル及びエチルから選択される、請求項24に記載のコンジュゲート。

請求項29

R10が、Hであり、R11が、OHである、請求項1から28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項30

R10及びR11が、それらが結合されている窒素及び炭素原子間に窒素−炭素二重結合を形成する、請求項1から28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項31

R11が、OH又はORAであり、R10が、以下から選択される、請求項1から28のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項32

−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、−Phe−Lys−、Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、及び−Val−Cit−から選択される、請求項1から31のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項33

−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、−Phe−Lys−、及びVal−Ala−から選択される、請求項32に記載のコンジュゲート。

請求項34

R11が、OMeである、請求項31から33のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項35

R8が、OR8Aであり、R8Aが、任意に置換されたC1-4アルキルである、請求項1から34のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項36

R8Aが、Meである、請求項35に記載のコンジュゲート。

請求項37

R8が、式A*のものである、請求項1から34のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項38

X及びX’が、Oである、請求項37に記載のコンジュゲート。

請求項39

R’’が、C3-7アルキレンである、請求項37又は請求項38のいずれかに記載のコンジュゲート。

請求項40

R’’が、C3アルキレン又はC5アルキレンである、請求項39に記載のコンジュゲート。

請求項41

R17が、OR17Aであり、R17Aが、任意に置換されたC1-4アルキルである、請求項37から40のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項42

R17Aが、Meである、請求項41に記載のコンジュゲート。

請求項43

R16、R19、R20、R21、及びD’が、それぞれR6、R9、R10、R11、及びDと同じである、請求項37から42のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項44

基Lが、(i)マレイミド基(ii)活性ジスルフィド、(iii)活性エステル、例えば、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステル、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)エステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物;(iv)アルキル及びベンジルハロゲン化物、例えば、ハロアセトアミド;及び(v)アルデヒドケトンカルボキシルから選択される求電子性官能基由来する部分を含有する、請求項1から43のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項45

Lが、以下の式のものである、請求項1から43のいずれか一項に記載のコンジュゲート−LA−(CH2)m−式中、mが、0〜6であり;及びLAが、以下から選択され:式中、Arが、C5-6アリーレン基を示す。

請求項46

LAが、LA1である、請求項45に記載のコンジュゲート。

請求項47

mが、3又は5である、請求項45又は請求項46のいずれかに記載のコンジュゲート。

請求項48

nが、0〜16の整数である、請求項1から47のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項49

nが、0〜8の整数である、請求項1から48のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項50

nが、3又は4である、請求項1から49のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項51

Qが、以下から選択される、請求項1から50のいずれか一項に記載のコンジュゲートNH−Phe−Lys−C=O、 NH−Val−Ala−C=O、 NH−Val−Lys−C=O、 NH−Ala−Lys−C=O、 NH−Val−Cit−C=O、 NH−Phe−Cit−C=O、 NH−Leu−Cit−C=O、 NH−Ile−Cit−C=O、 NH−Phe−Arg−C=O、及び NH−Trp−Cit−C=O;Citは、シトルリンである。

請求項52

Qが、以下から選択される、、請求項51に記載のコンジュゲートNH−Phe−Lys−C=O、 NH−Val−Ala−C=O、 NH−Val−Lys−C=O、 NH−Ala−Lys−C=O、及び NH−Val−Cit−C=O。

請求項53

Qが、NH−Phe−Lys−C=O、NH−Val−Cit−C=O又はNH−Val−Ala−C=Oから選択される、請求項52に記載のコンジュゲート。

請求項54

前記細胞結合剤が、抗体又はその活性フラグメントである、請求項1から53のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項55

前記抗体又は抗体フラグメントが、腫瘍関連抗原のための抗体又は抗体フラグメントである、請求項54に記載のコンジュゲート。

請求項56

前記抗体又は抗体フラグメントが、1つ以上の腫瘍関連抗原又は(1)〜(88)から選択される細胞表面レセプターに結合する抗体である、請求項55に記載のコンジュゲート(1)BMPR1B;(2)E16;(3)STEAP1;(4)0772P;(5)MPF;(6)Napi3b;(7)Sema5b;(8)PSCAhlg;(9)ETBR;(10)MSG783;(11)STEAP2;(12)TrpM4;(13)CRIPTO;(14)CD21;(15)CD79b;(16)FcRH2;(17)HER2;(18)NCA;(19)MDP;(20)IL20R−α;(21)Brevican;(22)EphB2R;(23)ASLG659;(24)PSCA;(25)GEDA;(26)BAFF−R;(27)CD22;(28)CD79a;(29)CXCR5;(30)HLADOB;(31)P2X5;(32)CD72;(33)LY64;(34)FcRH1;(35)IRTA2;(36)TENB2;(37)PSMA−FOLH1;(38)SST;(38.1)SSTR2;(38.2)SSTR5;(38.3)SSTR1;(38.4)SSTR3;(38.5)SSTR4;(39)ITGAV;(40)ITGB6;(41)CEACAM5;(42)MET;(43)MUC1;(44)CA9;(45)EGFRvIII;(46)CD33;(47)CD19;(48)IL2RA;(49)AXL;(50)CD30−TNFRSF8;(51)BCMA−TNFRSF17;(52)CTAgs−CTA;(53)CD174(ルイスY)−FUT3;(54)CLEC14A;(55)GRP78−HSPA5;(56)CD70;(57)幹細胞特異的抗原;(58)ASG−5;(59)ENPP3;(60)PRR4;(61)GCC−GUCY2C;(62)Liv−1−SLC39A6;(63)5T4;(64)CD56−NCMA1;(65)CanAg;(66)FOLR1;(67)GPNMB;(68)TIM−1−HAVCR1;(69)RG−1/前立腺腫瘍標的Mindin−Mindin/RG−1;(70)B7−H4−VTCN1;(71)PTK7;(72)CD37;(73)CD138−SDC1;(74)CD74;(75)クローディン−CLs;(76)EGFR;(77)Her3;(78)RON−MST1R;(79)EPHA2;(80)CD20−MS4A1;(81)テネイシンC−TNC;(82)FAP;(83)DKK−1;(84)CD52;(85)CS1−SLAMF7;(86)エンドグリン−ENG;(87)アネキシンA1−ANXA1;(88)V−CAM(CD106)−VCAM1。

請求項57

前記抗体又は抗体フラグメントが、システイン操作された抗体である、請求項54に記載のコンジュゲート。

請求項58

薬剤(D)の抗体(Ab)に対する薬剤負荷(p)が、1から約8の整数である、請求項54から57のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項59

pが、1、2、3、又は4である、請求項58に記載のコンジュゲート。

請求項60

前記抗体−薬剤コンジュゲート化合物の混合物を含む請求項59に記載のコンジュゲートであって、抗体−薬剤コンジュゲート化合物の前記混合物中の1抗体当たりの平均薬剤負荷が約2から約5である、前記コンジュゲート。

請求項61

療法に使用するための請求項1から60のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

請求項62

請求項1から60のいずれか一項に記載のコンジュゲート、製剤的に許容可能な希釈剤キャリア又は賦形剤を含む医薬組成物

請求項63

対象の増殖性疾患治療に使用するための請求項1から60のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項62に記載の医薬組成物。

請求項64

前記疾患が、癌である、請求項63に記載のコンジュゲート。

請求項65

内科治療法での請求項1から60のいずれか一項に記載のコンジュゲート又は請求項62に記載の医薬組成物の使用。

請求項66

患者に請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む内科的治療法。

請求項67

前記内科的治療法が、癌を治療することである、請求項66に記載の方法。

請求項68

前記患者に、前記コンジュゲートと組み合わせて、化学療法剤が投与される、請求項67に記載の方法。

請求項69

増殖性疾患の治療のための医薬品の製造方法での請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物の使用。

請求項70

有効量の請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物又は請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を有する哺乳動物の治療法。

請求項71

式(B)の化合物であって、式中、YLが、式B1及びB2から選択され:Gが、細胞結合剤に結合するためのリンカーであり;及びD、R6、R8、R9、R10、Z1、及びZ2、Q及びnが、請求項1から53のいずれか一項に定義されるとおりである、前記化合物。

請求項72

基Gが、(i)マレイミド基(ii)活性化ジスルフィド、(iii)活性エステル、例えば、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステル、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)エステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物;(iv)アルキル及びベンジルハロゲン化物、例えば、ハロアセトアミド;及び(v)アルデヒド、ケトン、カルボキシルから選択される求電子性基を含有する、請求項71に記載の化合物。

請求項73

Gが、以下の式のものである、請求項72に記載の化合物GA−(CH2)m−式中、mが、0〜6であり;及びGAが、以下から選択され:式中、Arが、C5-6アリーレン基を示す。

請求項74

GAが、GA1である、請求項73に記載の化合物。

請求項75

式(C)の化合物であって、YCが、式C1及びC2から選択され:及びD、R6、R8、R9、R10、Z1、及びZ2が、請求項1から50のいずれか一項に定義されるとおりである。

請求項76

細胞結合薬剤と請求項71から74のいずれか一項に記載の薬剤−リンカーをコンジュゲートするステップを含む、請求項1から60のいずれか一項に記載の化合物の合成方法

技術分野

0001

本発明は、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、特に細胞結合剤に結合されたリンカー基を有するピロロベンゾジアゼピンに関する。

背景技術

0002

発明の背景
ピロロベンゾジアゼピン
いくつかのピロロベンゾジアゼピン(PBD)には、DNAの特定の配列を認識して結合する能力がある;好ましい配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793−5795(1965);Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791−5793(1965))。それ以来、天然に存在する多数のPBDが報告されており、10を超える合成経路が様々な類似体に対して開発されている(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433−465(1994);Antonow,D.and Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815−2864)。ファミリーメンバーとしては、アベイマイシン(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145−148(1987))、チカマイシン(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200−206(1984))、DC−81(Japanese Patent 58−180 487;Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767−772(1990);Bose,et al.,Tetrahedron,48,751−758(1992))、マゼトラマイシン(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665−667(1980))、ネオトラマイシンA及びB(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93−96(1976))、ポロトラマイシン(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366−1373(1988))、プロトカルシン(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492−2503(1982);Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91−97(1987)),シバノマイシン(sibanomicin)(DC−102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702−704(1988);Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281−1284(1988))、シビロマイシン(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992−2993(1988))及びトママイシン(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437−444(1972))が挙げられる。PBDの一般構造は以下のとおりである。

0003

PBDは、その芳香環A及びピロロ環Cともに置換基の数、種類及び位置、ならびにC環の飽和度が異なる。B環中には、DNAのアルキル化を担う求電子性中心であるN10−C11位にイミン(N=C)、カルビノールアミン(NH−CH(OH))、又はカルビノールアミンメチルエーテル(NH−CH(OMe))のいずれかが存在する。既知天然物の全ては、キラルC11a位に(S)配置を有し、これはC環からA環の方に見て右回りねじれを与える。これは、B型DNA小溝に対して、イソヘリシティーに適した三次元形状を与え、結合部位にぴったり合うフィットをもたらす(Kohn,In Antibiotics III.Springer−Verlag,New York,pp.3−11(1975);Hurley and Needham−VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230−237(1986))。小溝に付加体を形成する能力がDNAプロセシングを妨げることを可能にするため、抗腫瘍剤として使用される。

0004

特に有利なピロロベンゾジアゼピン化合物が、化合物1として、Gregson et al.(Chem.Commun.1999,797−798)によって記載され、化合物4aとして、Gregson et al.(J.Med.Chem.2001,44,1161−1174)によって記載されている。本化合物は、SJG−136としても知られ、以下に示したとおりである

0005

他のダイマーPBD化合物が開示されており、例えば、WO2005/085251のC2アリール置換基を保持しているものであり、以下がその例である

0006

これらの化合物は、極めて有用な細胞毒性薬剤であることが示されている。

0007

抗体−薬剤コンジュゲート
抗体療法が、癌、免疫学的及び血管形成障害患者標的治療確立されている(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology6:343−357)。抗体−薬剤コンジュゲート(ADC)、すなわち、イムノコンジュゲートの、細胞毒性又は細胞増殖抑制薬剤、すなわち、癌の治療腫瘍細胞殺す、又は抑制する薬剤の局所送達のための使用は、薬剤部分腫瘍への標的送達、及びその中での細胞蓄積を狙いとするのに対し、これらの非コンジュゲートドラッグ薬剤の全身投与は、その結果、正常細胞ならびに除去しようとする腫瘍細胞への毒性のレベル許容できないものとなる可能性がある(Xie et al(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281−291;Kovtun et al(2006)Cancer Res.66(6):3214−3121;Law et al(2006)Cancer Res.66(4):2328−2337;Wu et al(2005)Nature Biotech.23(9):1137−1145;LambertJ.(2005)CurrentOpin.in Pharmacol.5:543−549;Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents15(9):1087−1103;Payne,G.(2003)Cancer Cell3:207−212;Trail et al(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328−337;Syrigos and Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605−614)。

0008

このため、毒性が最小であり、効果が最大であることが求められる。ADCを設計し、改良する努力が、モノクローナル抗体(mAb)ならびに作用の薬剤機序、薬剤結合、薬剤/抗体比(負荷)、及び薬剤放出特性選択性に集中されてきた(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925−932;Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721−2729;US7521541;US7723485;WO2009/052249;McDonagh(2006)Protein Eng.Design&Sel.19(7):299−307;Doronina et al(2006)Bioconj.Chem.17:114−124;Erickson et al(2006)Cancer Res.66(8):1−8;Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843−852;Jeffrey et al(2005)J.Med.Chem.48:1344−1358;Hamblett et al(2004)Clin.Cancer Res.10:7063−7070)。薬剤部分が、チューブリン結合、DNA結合、又はトポイソメラーゼ抑制を含む機序により、その細胞毒性及び細胞増殖抑制効果を付与してよい。いくつかの細胞毒性薬剤が、大きな抗体又はタンパク質レセプターリガンドにコンジュゲートされる場合、不活性となる、又は活性が少なくなる傾向がある。

0009

ADC中のPBD
ダイマーPBDが、薬剤コンジュゲート中の薬剤として開示されている。例えば、WO2011/130598に、細胞結合剤、例えば、抗体への結合のためのリンカー基を有するダイマーPBD化合物が開示されており、当該リンカー基は、利用可能なN10位置の1つに結合され、この化合物は、一般にリンカー基上で酵素の作用によって切断される。

0010

これに対して、WO2011/130613及びWO2011/130616に、細胞結合剤、例えば、抗体への結合のためのリンカー基を有するダイマーPBD化合物が開示されており、当該リンカー基は、C2位置の1つで芳香族基を介して結合され、この化合物は、一般にリンカー基上で酵素の作用によって切断される。かかる抗体薬剤コンジュゲートは、また、Flygare,J.,et al,Chem.Biol.Drug Des.81:113−121(2013)に記載され、また、他の型の抗体薬剤コンジュゲートを記載している。

0011

さらなるアプローチが、WO2007/085930に記載されており、トママイシン様ダイマーが、細胞結合剤、例えば、抗体への結合のためのリンカー基を有し、当該リンカー基は、トママイシン単位間のテザーに結合され、この化合物は、一般にリンカー基上で酵素の作用によって切断される。

0012

本発明者らが、細胞結合薬剤とのPBDコンジュゲート、特にPBD抗体コンジュゲートを形成するための新たなアプローチを開発した。

0013

発明の要約
一般的な態様では、本発明は、細胞結合剤への結合のためのリンカーを有するPBD化合物を含むコンジュゲートを提供し、当該リンカーは、1つのPBD単位のC7位置に、切断可能な方法で結合される。細胞結合剤は、好ましくは抗体である。本発明は、また、結合単位が結合されたPBD化合物、及びその合成のための中間体を提供する。

0014

第1の態様では、本発明は、式Aのコンジュゲート:



ならびに塩及びその溶媒和物を提供し、
式中、
Dが、基D1又はD2のいずれかを示し:



点線が、C2及びC3間の二重結合の任意の存在を示し;
C2及びC3との間に二重結合が存在する場合、R2が、以下からなる群から選択され:
(ia)ハロニトロ、シアノ、エーテルカルボキシエステル、C1-7アルキル、C3-7ヘテロシクリル及びビスオキシ−C1-3アルキレンを含む群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されたC5-10アリール基
(ib)C1-5飽和脂肪族アルキル;
(ic)C3-6飽和シクロアルキル
(id)



、式中、R31、R32及びR33の各々が、独立して、H、C13飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、R2基の炭素原子総数は、5以下であり;
(ie)



、式中、R35a及びR35bの一方が、Hであり、他方が、フェニル(フェニルは、ハロ、メチルメトキシから選択される基によって任意に置換される);ピリジル;及びチオフェニルから選択され;及び
(if)



、式中、R34が、H;C1-3飽和アルキル;C2-3アルケニル;C2-3アルキニル;シクロプロピル;フェニル、(フェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基によって任意に置換される);ピリジル;及びチオフェニルから選択され;
(ig)ハロ;
C2とC3との間に単結合が存在する場合、
R2が、



であり、式中、R36a及びR36bが、独立して、H、F、C1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基は、C1-4アルキルアミド及びC1-4アルキルエステルから選択される基によって任意に置換される;又は、R16a及びR16bの一方が、Hである場合、他方が、ニトリル及びC1-4アルキルエステルから選択され;
R6及びR9が、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択され;
以下のいずれかであり
(a)R10が、Hであり、R11が、OH又はORAであり、RAが、C1-4アルキルである;又は
(b)R10及びR11が、それらが結合されている窒素及び炭素原子間に窒素−炭素二重結合を形成する;又は
(c)R10が、Hであり、R11が、OSOzMであり、zが、2又は3であり、Mが、一価製剤的許容可能なカチオンである;又は
(d)R11が、OH又はORAであり、RAが、C1-4アルキルであり、R10が、以下から選択される:
(d−i)




(d−ii)




(d−iii)



、式中、RZが、以下から選択される:
(z−i)




(z−ii)OC(=O)CH3;
(z−iii)NO2;
(z−iv)OMe;
(z−v)グルクロニド
(z−vi)−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−RZCであり、式中、−C(=O)−X1−NH−及び−C(=O)−X2−NH−が、天然アミノ酸残基を示し、RZCが、Me、OMe、OCH2CH2OMeから選択される;
Yが、式A1及びA2から選択され:






Z1が、C1-3アルキレン基であり;
Z2が、C1-3アルキレン基であり;
Qが、



であり、式中、QXは、Qが、アミノ酸残基ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるものであり;
Lが、細胞結合剤に結合されたリンカーであり;
CBAが、細胞結合剤であり;
nが、0〜24の整数であり;
R及びR’が、それぞれ独立して、任意に置換されたC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択され、任意に基NRR’に関して、R及びR’が、これらが結合する窒素原子とともに任意に置換4、5、6又は7員の複素環式環を形成し;
R8が、以下のいずれかであり:
(a)独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択される;又は
(b)式A*のもの:



式中、
D’が、基D’1又はD2のいずれかを示し:



点線が、C2’及びC3’間の二重結合の任意の存在を示し;
R17が、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択され;
R″が、C3-12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMe及び/又は、芳香環(その環が、任意に置換されている)、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよく;及び
X及びX’が、独立して、O、S及びN(H)から選択され;及び
R22、R16、R19、R20及びR21が、R2、R6、R9、R10及びR11それぞれに対して定義したとおりである。

0015

R8が、A*である場合、当該化合物が、式A*Aのものである:

0016

本発明の第2の態様が、式(B)の新たな薬剤−リンカー化合物



ならびにその塩及び溶媒和物を提供し、式中:
YLが、式B1及びB2から選択され:



Gが、細胞結合剤に結合するためのリンカーであり;及び
残りの基は、第1の態様に定義したとおりである。

0017

また、本発明の第3の態様が、本発明の薬剤−リンカー及びコンジュゲートの調製に用いてよい式(C)の化合物:



ならびにその塩及び溶媒和物を提供し、
YCが、式C1及びC2から選択され:




及び
残りの基は、第1の態様に定義したとおりである。

0018

本発明の第4の態様が、内科治療法での本発明の第1の態様の化合物の使用を提供する。第4の態様は、また、第1の態様の化合物、及び製剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0019

本発明の第5の態様が、増殖性疾患の治療法での使用のための本発明の第1の態様の化合物又は本発明の第4の態様の医薬組成物を提供する。第5の態様は、また、有効量の第1の態様の化合物又は第4の態様の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患の治療のための医薬品の製造方法、及び増殖性疾患を有する哺乳動物の治療法での第1の態様の化合物の使用を提供する。

0020

本発明の第6の態様が、細胞結合薬剤と第2の態様の薬剤−リンカーをコンジュゲートするステップを含む、本発明の第1の態様の化合物の合成方法を提供する。

0021

本発明の第7の態様が、1つ以上の好適な試薬と第3の態様の化合物を反応させるステップを含む、第2の態様の薬剤−リンカーの合成方法を提供する。

0022

本発明の詳細説明
優先
以下の優先は、上記記載の本発明の態様の全てに適用してよく、又は単一の態様に関連してよい。これらの優先は、任意の組み合わせにともに組み合わせてよい。

0023


いくつかの実施形態では、Dが、D1である。

0024

いくつかの実施形態では、Dが、D2である。

0025

R8
いくつかの実施形態では、R8は、独立して、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、及びハロから選択してよい。

0026

いくつかの実施形態では、R8は、独立して、H、OH及びORから選択してよく、式中、Rは、任意に置換されたC1-7アルキル、C3-10ヘテロシクリル及びC5-10アリール基から選択してよい。R8中のRは、これらの実施形態のうちのいくつかでは、C1-4アルキル基としてよく、これは、置換してよい、又は、置換しなくてよい。対象の置換基は、C5-6アリール基(例えば、フェニル)である。

0027

いくつかの実施形態では、R8が、OMe及びOCH2Phから選択される。

0028

いくつかの実施形態では、R8が、式A*のものであり、そのため、当該化合物は、PBDダイマーである。

0029

ダイマーリンク
X及びX’が、好ましくはOである。

0030

R″が、C3-12アルキレン基であり、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMe及び/又は、芳香環(その環が、任意に置換されている)、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよい。

0031

いくつかの実施形態では、R″は、C3-12アルキレン基としてよく、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子及び/又は芳香環、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよい。
いくつかの実施形態では、R″は、O、S、及びNMe及び/又は芳香環(その環が任意に置換されている)から選択される1つ以上のヘテロ原子によって任意に中断されているC3-12アルキレン基としてよい。
いくつかの実施形態では、芳香環が、C5-20アリーレン基であり、アリーレンは、芳香族化合物の2つの芳香環原子から2つの水素原子を除去することにより得られる二価部分であって、その部分が5から20個の環原子を有するものに関する。環置換基としては、−NH2、CO2H、SO3H及びN−メチルピペラジンを挙げてよい。
いくつかの実施形態では、R″は、C3-12アルキレン基としてよく、その鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMe及び/又は、芳香環(その環が、NH2によって任意に置換されている)、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよい。
いくつかの実施形態では、R″は、C3-12アルキレン基としてよい。
いくつかの実施形態では、R″は、C3、C5、C7、C9及びC11アルキレン基から選択してよい。
いくつかの実施形態では、R″は、C3、C5及びC7アルキレン基から選択してよい。
いくつかの実施形態では、R″は、C3及びC5アルキレン基から選択してよい。
いくつかの実施形態では、R″が、C3アルキレン基である。
いくつかの実施形態では、R″が、C5アルキレン基である。
上記記載のアルキレン基は、任意に、1つ以上のヘテロ原子及び/又は芳香環(その環が、任意に置換されている)、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよい。
上記記載のアルキレン基は、任意に、1つ以上のヘテロ原子及び/又は芳香環、例えば、ベンゼン又はピリジンによって中断されてよい。
上記記載のアルキレン基は、非置換直鎖脂肪族アルキレン基としてよい。
R’’が、好ましくは置換基を有しないC3-7アルキレン基である。さらに好ましくは、R’’が、C3、C5又はC7アルキレンである。最も好ましくは、R’’が、C3又はC5アルキレンである。

0032

R6
いくつかの実施形態では、R6は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択してよい。

0033

いくつかの実施形態では、R6は、独立して、H、OH、OR、SH、NH2、NO2及びハロから選択してよい。

0034

いくつかの実施形態では、R6は、独立して、H及びハロから選択される。

0035

いくつかの実施形態では、R6が、独立して、Hである。

0036

これらの実施形態は、また、R16に適用される。

0037

R9
いくつかの実施形態では、R9は、独立して、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、SnMe3及びハロから選択してよい。

0038

いくつかの実施形態では、R9が、独立して、Hである。

0039

これらの実施形態は、また、R19に適用される。

0040

R17
いくつかの実施形態では、R17は、独立して、H、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、及びハロから選択してよい。

0041

いくつかの実施形態では、R17は、独立して、H、OH及びORから選択してよく、式中、Rは、任意に置換されたC1-7アルキル、C3-10ヘテロシクリル及びC5-10アリール基から選択してよい。R17中のRは、これらの実施形態のうちのいくつかでは、C1-4アルキル基としてよく、これは、置換してよい、又は、置換しなくてよい。対象の置換基は、C5-6アリール基(例えば、フェニル)である。

0042

いくつかの実施形態では、R17が、OMe及びOCH2Phから選択される。

0043

R2
R2が、C5-10アリール基である場合、いくつかの実施形態では、それは、C5-7アリール基としてよい。C5-7アリール基は、フェニル基又はC5-7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル及びピリジルとしてよい。いくつかの実施形態では、R2は、フェニルとしてよい。他の実施形態では、R2は、チオフェニル、例えば、チオフェン−2−イル及びチオフェン−3−イルとしてよい。

0044

R2が、C5-10アリール基である場合、いくつかの実施形態では、それは、C8-10アリール、例えば、キノリニル又はイソキノリニル基としてよい。キノリニル又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位置を介してPBDコアに結合させてよい。例えば、キノリニルは、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イル及びキノリン−8−イルとしてよい。これらのうち、キノリン−3−イル及びキノリン−6−イルが好ましいものとしてよい。イソキノリニルは、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−3−イル、イソキノリン−4−イル、イソキノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イル及びイソキノリン−8−イルとしてよい。これらのうち、イソキノリン−3−イル及びイソキノリン−6−イルが好ましいものとしてよい。

0045

R2が、C5-10アリール基である場合、それは、任意の数の置換基を保持してよい。いくつかの実施形態では、R2が、1〜3個の置換基を保持してよい。いくつかの実施形態では、R2が、1又は2個の置換基を保持してよい。いくつかの実施形態では、R2が、単一置換基を保持してよい。置換基は、任意の位置としてよい。

0046

R2が、C5-7アリール基である場合、いくつかの実施形態では、単一置換基が、化合物の残部への結合に隣接しない環原子上にあってよい、すなわち、化合物の残部への結合に対してβ又はγとしてよい。したがって、C5-7アリール基が、フェニルである実施形態では、置換基が、メタ位又はパラ位にあってよい、又はパラ位にあってよい。

0047

R2が、C8-10アリール基、例えば、キノリニル又はイソキノリニルである場合、いくつかの実施形態では、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基があってよい。いくつかの実施形態では、R2が、1個、2個又は3個の置換基を保持し、及びこれらが、近位及び遠位の環のいずれか又は双方(1個を超える置換基の場合)にあってよい。

0048

R2がC5-10アリール基である場合のR2置換基
R2がC5-10アリール基である場合のR2上の置換基が、ハロである実施形態では、それは、F又はClとしてよく、これらの実施形態のいくつかでは、Clとしてよい。

0049

R2がC5-10アリール基である場合のR2上の置換基が、エーテルである実施形態では、いくつかの実施形態では、それは、アルコキシ基、例えば、C1-7アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ)としてよく、又は、いくつかの実施形態では、それは、C5-7アリールオキシ基(例えば、フェノキシピリジルオキシ、フラニルオキシ)としてよい。アルコキシ基は、さらに、例えば、アミノ基(例えば、ジメチルアミノ)によってそれ自体が置換されてよい。

0050

R2がC5-10アリール基である場合のR2上の置換基が、C1-7アルキルである実施形態では、それは、C1-4アルキル基(例えば、メチル、エチルプロピルブチル)としてよい。

0051

R2がC5-10アリール基である場合のR2上の置換基が、C3-7ヘテロシクリルである実施形態では、それは、C6窒素を含有するヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルピペラジニルとしてよい。これらの基は、窒素原子を介して、PBD部分の残部に結合してよい。これらの基は、例えば、C1-4アルキル基によってさらに置換してよい。C6窒素を含有するヘテロシクリル基が、ピペラジニルである場合、前記のさらなる置換基は、第2の窒素環原子上にあってよい。

0052

R2がC5-10アリール基である場合のR2上の置換基が、ビス−オキシ−C1-3アルキレンである実施形態では、これは、ビス−オキシ−メチレン又はビス−オキシ−エチレンとしてよい。

0053

R2がC5-10アリール基である場合のR2上の置換基が、エステルである実施形態では、これは、好ましくはメチルエステル又はエチルエステルである。

0054

いくつかの実施形態では、R2がC5-10アリール基である場合の置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロクロロ、シアノ、ビス−オキシ−メチレン、メチル−ピペラジニル、モルホリノ、メチル−チオフェニル、ジメチルアミノプロピルオキシ及びカルボキシを挙げてよい。

0055

いくつかの実施形態では、R2は、4−メトキシ−フェニル、3−メトキシフェニル、4−エトキシ−フェニル、3−エトキシ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、3,4−ビスオキシメチレン−フェニル、4−メチルチオフェニル、4−シアノフェニル、4−フェノキシフェニル、キノリン−3−イル及びキノリン−6−イル、イソキノリン−3−イル及びイソキノリン−6−イル、2−チエニル、2−フラニル、メトキシナフチル、ナフチル、4−ニトロフェニル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル及び3,4−ビスオキシメチレン−フェニルから選択してよい。

0056

R2が、C1-5飽和脂肪族アルキルである場合、それは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルとしてよい。いくつかの実施形態では、R2は、メチル、エチル又はプロピル(n−ペンチル又はイソプロピル)としてよい。これらの実施形態のいくつかでは、R2は、メチルとしてよい。他の実施形態では、R2は、ブチル又はペンチルとしてよく、直鎖又は分枝鎖としてよい。

0057

R2が、C3-6飽和シクロアルキルである場合、それは、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル又はシクロヘキシルとしてよい。いくつかの実施形態では、R2は、シクロプロピルとしてよい。

0058

R2が、



である場合、いくつかの実施形態では、R2基中の炭素原子の総数が、4以下又は3以下である。

0059

いくつかの実施形態では、R31、R32及びR33のうちの1つが、Hであり、他の2つの基が、H、C1-3飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。

0060

他の実施形態では、R31、R32及びR33のうちの2つが、Hであり、他の基が、H、C1-3飽和アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。

0061

いくつかの実施形態では、Hではない基が、メチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Hではない基が、メチルである。

0062

いくつかの実施形態では、R31が、Hである。

0063

いくつかの実施形態では、R32が、Hである。

0064

いくつかの実施形態では、R33が、Hである。

0065

いくつかの実施形態では、R31及びR32が、Hである。

0066

いくつかの実施形態では、R31及びR33が、Hである。

0067

いくつかの実施形態では、R32及びR33が、Hである。

0068

特に関心のあるR2基が、



である。

0069

R2が、



である場合、いくつかの実施形態では、Hではない基(R35a又はR35b)が、任意に置換されたフェニルである。任意のフェニル置換基が、ハロである場合、それは、フルオロとしてよい。いくつかの実施形態では、フェニル基が、非置換である。

0070

R2が、



である場合、R34がフェニルであるいくつかの実施形態では、それ非置換である。他の実施形態では、フェニル基が、単一フルオロ置換基を保持する。他の実施形態では、R14が、H、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、R14が、H及びメチルから選択される。

0071

R2が、ハロである場合、いくつかの実施形態では、それはフルオロである。

0072

C2とC3との間に単結合が存在する場合、R2が、



である。

0073

いくつかの実施形態では、R36a及びR36bが、ともにHである。

0074

他の実施形態では、R36a及びR36bが、ともにメチルである。

0075

さらなる実施形態では、R36a及びR36bのうちの一方が、Hであり、他方が、C1-4飽和アルキル、C2-3アルケニルから選択され、アルキル及びアルケニル基が、任意に置換される。これらのさらなる実施形態のいくつかでは、Hではない基は、メチル及びエチルから選択してよい。

0076

R22
C2及びC3との間に二重結合が存在する場合のR2の上記優先は、C2’及びC3’との間に二重結合が存在する場合、R22に等しく適用される。

0077

C2及びC3との間に単結合が存在する場合のR2の上記優先は、C2’及びC3’との間に単結合が存在する場合、R22に等しく適用される。

0078

N10−C11
いくつかの実施形態では、R10が、Hであり、R11が、OH、ORAであり、RAが、C1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、R11が、OHである。これらの実施形態の他のものでは、R11が、ORAであり、RAが、C1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、RAが、メチルである。

0079

いくつかの実施形態では、R10及びR11が、それらが結合されている窒素及び炭素原子間に窒素−炭素二重結合を形成する。

0080

いくつかの実施形態では、R10が、Hであり、R11が、OSOzMであり、zが、2又は3であり、Mが、一価の製剤的に許容可能なカチオンである。これらの実施形態のいくつかでは、Mが、一価の製剤的に許容可能なカチオンであり、Na+としてよい。さらに、いくつかの実施形態では、zが、3である。

0081

いくつかの実施形態では、R10が、(d−iii)である場合、ベンゼン環、例えば、オルトからRZ上に追加のニトロ基が存在してよい。

0082

いくつかの実施形態では、R11が、OH又はORAであり、RAが、C1-4アルキルであり、R10が、以下から選択される。

0083

−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−は、ジペプチドを示す。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸の任意の組み合わせとしてよい。ジペプチドは、カテプシン仲介切断の作用部位としてよい。

0084

1つの実施形態では、ジペプチド、−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−、
−Phe−Cit−、
−Leu−Cit−、
−Ile−Cit−、
−Phe−Arg−、
−Trp−Cit−
から選択され、
Citは、シトルリンである。

0085

好ましくは、ジペプチド、−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、
−Phe−Lys−、
−Val−Ala−、
−Val−Lys−、
−Ala−Lys−、
−Val−Cit−
から選択される。

0086

最も好ましくは、ジペプチド、−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、−Phe−Lys−又はVal−Ala−である。

0087

Dubowchik et al.,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855−869(参照により本明細書に組み込まれる)により記載されたものを含み、他のジペプチドの組み合わせを用いてよい。

0088

1つの実施形態では、アミノ酸側鎖が、適宜、誘導体化されている。例えば、アミノ酸側鎖のアミノ基又はカルボキシ基を誘導体化してよい。

0089

1つの実施形態では、側鎖アミノ酸のアミノ基NH2、例えば、リジンが、NHR及びNRR’からなる群から選択される誘導体化形態である。
1つの実施形態では、側鎖アミノ酸のカルボキシ基COOH、例えば、アスパラギン酸、が、COOR、CONH2、CONHR及びCONRR’からなる群から選択される誘導体化形態である。

0090

1つの実施形態では、アミノ酸側鎖が、適宜、化学的に保護されている。側鎖保護基は、上記に記載のとおりの基としてよい。本発明者らは、保護されたアミノ酸配列が、酵素によって切断可能であることを証明した。例えば、Boc側鎖保護Lys残基を含むジペプチド配列は、カテプシンにより切断可能であることが証明された。

0091

アミノ酸の側鎖の保護基が、当技術分野でよく知られており、Novabiochem Catalogに記載されている。追加の保護基戦略が、Protective Groups in Organic Synthesis、Greene and Wutsに記載されている。

0092

反応性側鎖官能基を有するアミノ酸の可能な側鎖保護基が、以下に示されている:
Arg:Z、Mtr、Tos;
Asn:Trt、Xan;
Asp:Bzl、t−Bu;
Cys:Acm、Bzl、Bzl−OMe、Bzl−Me、Trt;
Glu:Bzl、t−Bu;
Gln:Trt、Xan;
His:Boc、Dnp、Tos、Trt;
Lys:Boc、Z−Cl、Fmoc、Z、Alloc;
Ser:Bzl、TBDMS、TBDPS
Thr:Bz;
Trp:Boc;
Tyr:Bzl、Z、Z−Br。

0093

1つの実施形態では、側鎖保護が、存在する場合、キャッピング基として、又はこれの一部として提供される基にオルトゴナルであるように選択される。したがって、側鎖保護基の除去では、キャッピング基、又はキャッピング基の一部である保護基官能基が除去されない。

0094

本発明の他の実施形態では、選択されるアミノ酸が、反応性側鎖官能基を有しないものである。例えば、アミノ酸は、Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、及びValから選択してよい。

0095

L1が、ジペプチドを含む場合、−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−が、同じジペプチドであることが、本発明では特に好ましい。

0096

他の好ましいR10基としては、以下が挙げられる

0097

上記優先は、R20及びR21に等しく適用される。

0098

R及びR’
いくつかの実施形態では、Rが、独立して、任意に置換されたC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリル及びC5-20アリール基から選択される。これらの基は、それぞれ、以下の置換基セクションに定義される。

0099

いくつかの実施形態では、Rが、独立して、任意に置換されたC1-12アルキルである。他の実施形態では、Rが、独立して、任意に置換されたC3-20ヘテロシクリルである。さらなる実施形態では、Rが、独立して、任意に置換されたC5-20アリールである。さらなる実施形態では、Rが、独立して、任意に置換されたC1-12アルキルである。

0100

好ましいアルキル及びアリール基ならびに任意の置換基の同一性及び数に関係する種々の実施形態が、R2に関して上記に記載されている。Rに適用されるとおり、R2について記載された優先は、適宜、他の基Rの全てに適用可能である。

0101

Rの優先は、また、R’に適用される。

0102

本発明のいくつかの実施形態では、置換基−NRR’を有する化合物が提供される。1つの実施形態では、R及びR’が、これらが結合する窒素原子とともに、任意に置換された4、5、6又は7員の複素環式環を形成する。当該環は、さらなるヘテロ原子、例えば、N、O又はSを含有してよい。これらの実施形態のうちのいくつかでは、複素環式環自体が、基Rによって置換されている。さらなるNヘテロ原子が存在する場合、置換基は、Nヘテロ原子上にあってよい。

0103

ダイマー
いくつかの実施形態では、基X’、D、R16、R19、R20及びR21が、それぞれ、基X、D’、R6、R9、R10及びR11と同じものである。これらの実施形態では、PBDモノマー単位が、7位置を除いて、同じ置換基を有する。

0104

本発明の第1の態様の特に好ましい化合物は、式Iaのものとしてよく、



式中、
R10、R11、R20、R21及びYが、上記に定義したとおりであり;
mが、1又は3であり;
R1aが、メチル又はフェニルであり;及び
R2aが、以下から選択される:

0105

本発明の第1の態様の特に好ましい化合物は、式Ibのものとしてよく、



式中、
R10、R11、R20、R21及びYが、上記に定義したとおりであり;
mが、1又は3であり;及び
R1aが、メチル又はフェニルである。

0106

特に好ましい本発明の第2の態様の化合物は、式IIaのものとしてよく、



式中、
R10、R11、R20、R21及びYLが、上記に定義したとおりであり;
mが、1又は3であり;
R1aが、メチル又はフェニルであり;及び
R2aが、以下から選択される:

0107

特に好ましい本発明の第2の態様の化合物は、式IIbのものとしてよく、



式中、
R10、R11、R20、R21及びYLが、上記に定義したとおりであり;
mが、1又は3であり;及び
R1aが、メチル又はフェニルである。

0108

特に好ましい本発明の第3の態様の化合物は、式IIIaのものとしてよく、



式中、
R10、R11、R20、R21及びYCが、上記に定義したとおりであり;
mが、1又は3であり;
R1aが、メチル又はフェニルであり;及び
R2aが、以下から選択される:

0109

特に好ましい本発明の第3の態様の化合物は、式IIIbのものとしてよく、



式中、
R10、R11、R20、R21及びYCが、上記に定義したとおりであり;
mが、1又は3であり;及び
R1aが、メチル又はフェニルである。

0110

Z1、Z2、Z3
いくつかの実施形態では、Z1が、メチレンである。いくつかの実施形態では、Z1が、エチレンである。いくつかの実施形態では、Z1が、プロピレンである。

0111

いくつかの実施形態では、Z2が、メチレンである。いくつかの実施形態では、Z2が、エチレンである。いくつかの実施形態では、Z2が、プロピレンである。

0112

いくつかの実施形態では、Z3が、メチレンである。いくつかの実施形態では、Z3が、エチレンである。いくつかの実施形態では、Z3が、プロピレンである。

0113

n(Y,YL)
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、0〜24の整数である。

0114

いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、0〜12の整数である。

0115

いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、0〜8の整数である。

0116

いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、0〜6の整数である。

0117

いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、0の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、1の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、2の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、3の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、4の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、5の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、6の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、7の整数である。
いくつかの実施形態では、(Y又はYL中の)nが、8の整数である。

0118

いくつかの実施形態では、Z1が、メチレンであり、nが、3である。
いくつかの実施形態では、Z2が、プロピレンであり、nが、8である。

0119

QX
1つの実施形態では、Qが、アミノ酸残基である。当該アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸としてよい。

0120

1つの実施形態では、Qが、:Phe、Lys、Val、Ala、Cit、Leu、Ile、Arg、及びTrpから選択され、Citは、シトルリンである。

0121

1つの実施形態では、Qが、ジペプチド残基を含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせとしてよい。いくつかの実施形態では、ジペプチドが、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合には、ジペプチドは、カテプシン仲介切断のための作用部位である。この場合、ジペプチドは、カテプシンの認識部位である。

0122

1つの実施形態では、Qが、
NH−Phe−Lys−C=O、
NH−Val−Ala−C=O、
NH−Val−Lys−C=O、
NH−Ala−Lys−C=O、
NH−Val−Cit−C=O、
NH−Phe−Cit−C=O、
NH−Leu−Cit−C=O、
NH−Ile−Cit−C=O、
NH−Phe−Arg−C=O、及び
NH−Trp−Cit−C=O;
から選択され、Citは、シトルリンである。

0123

好ましくは、Qが、
NH−Phe−Lys−C=O、
NH−Val−Ala−C=O、
NH−Val−Lys−C=O、
NH−Ala−Lys−C=O、及び
NH−Val−Cit−C=O
から選択される。

0124

最も好ましくは、Qが、NH−Phe−Lys−C=O、NH−Val−Cit−C=O又はNH−Val−Ala−C=Oから選択される。

0125

対象の他のジペプチド組み合わせとしては、以下が挙げられる:
NH−Gly−Gly−C=O、
NH−Pro−Pro−C=O、及び
NH−Val−Glu−C=O。

0126

Dubowchik et al.,Bioconjugate Chemistry,2002,13,855−869(参照により本明細書に組み込まれる)により記載されたものを含み、他のジペプチドの組み合わせを用いてよい。

0127

いくつかの実施形態では、Qが、トリペプチド残基である。トリペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせとしてよい。いくつかの実施形態では、トリペプチドが、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合には、トリペプチドは、カテプシン仲介切断のための作用部位である。この場合、トリペプチドは、カテプシンの認識部位である。

0128

1つの実施形態では、アミノ酸側鎖が、適宜、化学的に保護されている。側鎖保護基は、上記に記載のとおりの基としてよい。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって切断可能である。例えば、Boc側鎖保護Lys残基を含むジペプチド配列は、カテプシンにより切断可能である。

0129

アミノ酸の側鎖のための保護基は、当技術分野で周知であり、上記に記載したとおり、Novabiochem Catalogに記載されている。

0130

いくつかの実施形態では、基Q及び−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−は、同じものとしてよい。

0131

いくつかの実施形態では、基Q及び−C(=O)−X1−NHC(=O)X2−NH−は、異なるものとしてよい。

0132

L及びG
Lが、コンジュゲート化合物中の細胞結合剤に結合されたリンカーである。Gが、コンジュゲート化合物を形成するためにPBDダイマーを細胞結合剤に結合するためのリンカーである。

0133

好ましくは、リンカーが、細胞結合剤の求核性官能基と反応するための求電子性官能基を含有する。抗体の求核性基としては、(i)N末端アミン基、(ii)側鎖アミン基、例えば、リジン、(iii)側鎖チオール基、例えば、システイン、及び(iv)抗体がグリコシル化されている糖ヒドロキシル又はアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。アミン、チオール、及びヒドロキシル基は、求核性であり、反応して、リンカー部分及び以下を含むリンカー試薬求電子性基共有結合を形成することができる:(i)マレイミド基(ii)活性化ジスルフィド、(iii)活性エステル例えば、NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステル、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)エステル、ハロホルメート、及び酸ハロゲン化物;(iv)アルキル及びベンジルハロゲン化物例えば、ハロアセトアミド;及び(v)アルデヒドケトンカルボキシル及び、これらのうちいくつかは以下に例示される。

0134

ある特定の抗体は、還元可能鎖間ジスルフィド、すなわち、システイン架橋を有する。抗体は、還元剤、例えば、DTT(ジチオトレイトール)による処理によってリンカー試薬とのコンジュゲーションに反応性であるようにしてよい。したがって、それぞれのシステイン架橋は、理論上、2つの反応性チオール求核基を形成する。リジンの2−イミノチオラントラウト試薬)との反応により抗体に追加の求核性基を導入し、アミンをチオールに変換することができる。1、2、3、4、又はそれ以上のシステイン残基を導入すること(例えば、1つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む突然変異抗体を調製すること)によって、抗体(又はそのフラグメント)に反応チオール基を導入してよい。US7521541は、反応性システインアミノ酸の導入により抗体を操作することを教示する。いくつかの実施形態では、リンカーが、抗体に存在する求電子性基と反応性がある反応求核性基を有する。抗体の有用な求電子性基としては、アルデヒド及びケトンカルボニル基が挙げられるが、これらに限定されない。リンカーの求核性基のヘテロ原子は、抗体の求電子性基と反応し、抗体単位と共有結合を形成することができる。リンカーの有用な求核性基としては、ヒドラジドオキシム、アミノ、ヒドロキシル、ヒドラジンチオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシラート、及びアリールヒドラジドが挙げられるが、これらに限定されない。抗体の求電子性基は、リンカーへの結合のための簡便な部位を提供する。

0135

1つの実施形態では、基Lが、



である。式中、アスタリスクが、基Yの残部への結合点を示し、波線が、細胞結合剤への結合点を示し、mが、0〜6である。1つの実施形態では、mが、5である。

0136

1つの実施形態では、細胞結合剤及びL間の結合が、細胞結合剤のチオール残基及びLのマレイミド基を介している。

0137

1つの実施形態では、細胞結合剤及びL間の結合が、



である。式中、アスタリスクが、L基の残りの部分又はY基の残りの部分への結合点を示し、波線が、細胞結合剤の残りの部分への結合点を示す。この実施形態では、S原子が、通常、細胞結合剤に由来する。

0138

上記実施形態のそれぞれでは、以下に示したマレイミド由来基の代わりに別の官能基を使用してよい。



式中、波線が、上記と同様に細胞結合剤への結合点を示し、アスタリスクが、L基の残りの部分又はY基の残りの部分への結合を示す。

0139

1つの実施形態では、マレイミド由来基が、以下の基によって置換される。



式中、波線が、細胞結合剤への結合点を示し、アスタリスクが、L基の残りの部分又はY基の残りの部分への結合を示す。

0140

1つの実施形態では、マレイミド由来基が、任意で、細胞結合剤とともに、以下から選択される1つの基によって置換される。
−C(=O)NH−、
−C(=O)O−、
−NHC(=O)−、
−OC(=O)−、
−OC(=O)O−、
−NHC(=O)O−、
−OC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH−、
−NHC(=O)NH、
−C(=O)NHC(=O)−、
−S−、
−S−S−、
−CH2C(=O)−、
−C(=O)CH2−、
=N−NH−、及び
−NH−N=。

0141

1つの実施形態では、マレイミド由来基が、任意で、細胞結合剤とともに、以下から選択される1つの基によって置換される。



式中、波線が、細胞結合剤への結合点又はL基の残りの部分若しくはY基の残りの部分への結合のいずれかを示し、アスタリスクが、細胞結合剤への他の結合点又はL基の残りの部分若しくはY基の残りの部分への他の結合を示す。

0142

Y基の残りの部分を細胞結合剤に結合させるためにLとして用いることができる他の基が、WO2005/082023に記載されている。

0143

したがって、本発明の実施形態では、Lが、以下の式のものである。
−LA−(CH2)m-
式中、mが、0〜6であり;及び
LAが、以下から選択され:



式中、Arが、C5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示す。

0144

したがって、本発明の実施形態では、Gが、以下の式のものである。
GA−(CH2)m−
式中、mが、0〜6であり;及び
GAが、以下から選択され:



式中、Arが、C5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを示す。

0145

いくつかの実施形態では、mは、2又は5としてよい。

0146

細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものとしとてよく、ペプチド及び非ペプチドを含む。これらは、少なくとも1つの結合部位、リンホカインホルモン、ホルモン模倣物ビタミン増殖因子栄養素輸送分子、又は任意の他の細胞結合分子又は物質を含有する抗体又は抗体のフラグメントを含むことができる。

0147

ペプチド
1つの実施形態では、細胞結合剤が、4〜30個、好ましくは6〜20個の連続したアミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。本実施形態では、1つの細胞結合剤が、1つのモノマー又はダイマーピロロベンゾジアゼピン化合物に結合していることが好ましい。

0148

1つの実施形態では、細胞結合剤が、インテグリンανβ6と結合するペプチドを含む。当該ペプチドは、XYSよりもανβ6に対して選択的としてよい。

0149

1つの実施形態では、細胞結合剤が、A20FMDV−Cysポリペプチドを含む。A20FMDV−Cysは、配列:NAVPNLGDLQVLAQKVARTCを有する。あるいは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のアミノ酸残基が、もう1つのアミノ酸残基により置換されているA20FMDV−Cys配列の変異型を用いてよい。さらに、当該ポリペプチドは、配列NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTCを有してよい。

0150

抗体
本明細書の用語「抗体」は、最も広い意味で用いられ、所望の生物学的活性を示す限り、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ダイマー、マルチマー多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び抗体フラグメントを含む(Miller et al(2003)Jour.of Immunology 170:4854−4861)。抗体は、ネズミ、ヒト、ヒト化キメラ抗体、又は他の種に由来する抗体としてよい。抗体は、特定の抗原を認識し、これに結合することができる免疫系によって生成されたタンパク質である(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik (2001) Immuno Biology,5th Ed.,Garland Publishing,New York)。標的抗原は、一般に多くの結合部位を有し、これらはエピトープとも呼ばれ、複数の抗体のCDRによって認識される。異なるエピトープに特異的に結合するそれぞれの抗体は、異なる構造を有する。したがって、1つの抗原が、1つを超える対応する抗体を有することができる。抗体は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免疫グロブリン分子の免疫的活性部分、すなわち、免疫特異的に対象の標的の抗原又はその一部と結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、かかる標的としては、癌細胞又は自己免疫性疾患と関係する自己免疫性抗体を生成する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型(例えば、IgGIgEIgMIgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又は免疫グロブリン分子のサブクラスとすることができる。免疫グロブリンは、ヒト、ネズミ、又はウサギ由来を含む任意の種に由来することができる。

0151

「抗体フラグメント」は、完全長抗体の一部分、一般に抗原結合又はその可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びscFvフラグメント;二重特異性抗体;直鎖抗体;Fab発現ライブラリーによって生成されたフラグメント、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR(相補性決定領域)、及び免疫特異的に癌細胞抗原ウイルス抗原又は微生物抗原、単一−鎖抗体分子に結合する上記のいずれかのエピトープ結合フラグメント;及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。

0152

本明細書に用いられる用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体を意味する、すなわち、この集団に含まれる個々の抗体は、少量で存在することができる天然に存在する可能性がある変異型を除いて、同じものである。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一抗原部位に向けられる。さらに、異なる決定因子(エピトープ)に向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、抗原の単一決定因子に向けられる。この特異性に加えて、モノクローナル抗体には他の抗体によって汚染されず合成することができるという利点がある。修飾語モノクローナル」は、抗体の実質的に均質な集団から得られているとおりの抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の生成を必要とするとは解釈されない。例えば、本発明に従って用いられるモノクローナル抗体は、最初にKohler et al(1975)Nature 256:495により記載されたハイブリドーマ方法により生成してよく、又は組み替えDNA方法により生成してよい(US 4816567を参照)。モノクローナル抗体は、また、Clackson et al(1991)Nature,352:624−628; Marks et al(1991)J. Mol. Biol.,222:581−597に記載の技術を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離してよい、又は、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウス(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450−459)から単離してよい。

0153

本明細書のモノクローナル抗体は、所望の生物学的活性を示す限り、その重鎖及び/又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか又は特定の抗体のクラス若しくはサブクラスに属している抗体における対応する配列と同一であるか又は相同性があり、一方、残りの鎖(複数可)が、別の種に由来するか又は別の抗体のクラス若しくはサブクラスに属している抗体における対応する配列と同一であるか又は相同性がある「キメラ」抗体、ならびにかかる抗体のフラグメントを含む(US4816567; 及び Morrison et al(1984)Proc. Natl. Acad. Sci. USA,81:6851−6855)。キメラ抗体としては、非ヒト霊長動物(例えば、旧世界ザル又は類人猿)に由来する可変ドメイン抗原−結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体が挙げられる。

0154

本明細書の「インタクト抗体」は、VL及びVHドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン(CL)及び重鎖定常ドメイン、CH1、CH2及びCH3を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)又はそのアミノ酸配列変異型としてよい。インタクト抗体は、抗体のFc領域(天然配列Fc領域又はアミノ酸配列変異型Fc領域)に起因するその生物学的活性を意味する「エフェクター機能」を1つ以上有してよい。抗体エフェクター機能の例としては、C1q結合、補体依存性細胞障害、Fcレセプター結合、抗体依存性細胞障害ADCC)、食作用、ならびにB細胞レセプター及びBCRなどの細胞表面レセプターダウンレギュレーションが挙げられる。

0155

その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクト抗体は、異なる「クラス」に対応付けることができる。インタクト抗体には主要な5つのクラス、IgA、IgD、IgE、IgG、及びIgMがあり、これらのうちいくつかは、さらに「サブクラス」(イソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、及びIgA2に分けてよい。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元配置が、よく知られている。

0156

ヒト化
非ヒト抗体又は抗体フラグメントのin vivo免疫原性を減少させる技術としては、「ヒト化」と呼ばれる技術が挙げられる。

0157

ヒト化抗体」は、ヒト抗体改変可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを意味し、可変領域の一部分、好ましくはインタクトヒト可変ドメインより実質的に少ない一部分が、非ヒト種からの対応する配列によって置換されている、及び、改変可変領域が、別のタンパク質の少なくとも1つの別の部分、好ましくはヒト抗体の定常領域に結合している。語句「ヒト化抗体」には、1つ以上の相補性決定領域(「CDR」)アミノ酸残基及び/又は1つ以上のフレームワーク領域(「FW」又は「FR」)アミノ酸残基が、齧歯動物又は他の非ヒト抗体中の類似部位からのアミノ酸残基によって置換されているヒト抗体が含まれる。語句「ヒト化抗体」には、また、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するFR及び非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するCDRを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型又はそのフラグメントが含まれる。

0158

非ヒト(例えば、ネズミ)抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。又は、別の点でみれば、ヒト化抗体は、ヒト配列の代わりに非ヒト(例えばネズミ)抗体から選択された配列をも含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、その結合及び/又は生物学的活性を有意に変えない同一又は異なる種からの保存的アミノ酸置換又は非天然残基を含むことができる。かかる抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。

0159

ヒト化技術には、様々なものがあり、「CDRグラフティング」、「誘導選択」、「脱免疫化」、「リサーフェイシング(resurfacing)」(「ベニアリング(veneering)」としても知られる)、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化」及びフレームワークシャフリングが含まれる。

0160

CDRグラフティング
この技術では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域(CDR)からの残基が、所望の特性を有するマウスラットラクダウシヤギ、又はウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDRからの残基によって置換されている(要するに、非ヒトCDRがヒトフレームワークに「グラフトされ」ている)ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基によって置換されている(例えば、特定のFR残基が、抗原結合への有意な作用を有する場合、これが生じる可能性がある)。

0161

さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されたCDR又はフレームワーク配列にもみられない残基を含むことができる。これらの改変は、さらに抗体性能を改良し最大化させるために行われる。したがって、一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも1つの可変ドメイン、及び1つの態様では、2つの可変ドメインの全てを含み、超可変ループの全て又は全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、また、任意で免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部分、すなわち、ヒト免疫グロブリンのものを含む。

0162

誘導選択
この方法は、特定のエピトープに特異的な所与の非ヒト抗体のVH又はVLドメインと、ヒトVH又はVLライブラリーを組み合わせることからなり、特定のヒトVドメインは、対象の抗原に対して選択される。その後、この選択されたヒトVHは、VLライブラリーと組み合わされ、完全なヒトVHxVL組み合わせを生成する。この方法は、Nature Biotechnology (N.Y.) 12,(1994) 899−903に記載されている。

0163

複合抗体
この方法では、ヒト抗体からのアミノ酸配列の2つ以上のセグメントが、最終抗体分子内で組み合わされる。これらは、最終複合抗体V領域中のヒトT細胞エピトープを制限する、又は回避する組み合わせで、複数のヒトVH及びVL配列セグメントを組み合わせることによって形成される。必要である場合、T細胞エピトープに寄与する又はT細胞エピトープをコードするV領域セグメントをT細胞エピトープを回避する別のセグメントにより交換することによって、T細胞エピトープを制限する、又は回避する。この方法は、US2008/0206239A1に記載されている。

0164

脱免疫化
この方法は、治療抗体(又は他の分子)のV領域からのヒト(又は他の第2の種)T細胞エピトープの除去を含む。治療抗体V領域配列は、例えば、MHC結合モチーフデータベース(例えば、www.wehi.edu.auで管理される「モチーフ」データベース)と比較することによって、MHCクラスII結合モチーフの存在について分析される。あるいは、MHCクラスII結合モチーフは、計算スレッディング方法、例えば、Altuvia et al.(J.Mol.Biol.249 244−250 (1995))により考案された方法を用いて同定することができる;これらの方法では、V領域配列からの連続重複ペプチドが、MHCクラスIIタンパク質へのその結合エネルギーについて試験されている。このデータは、その後、うまく発現したペプチド、例えば、両親媒性、Rothbardモチーフ、ならびにカテプシンB及び他のプロセシング酵素のための切断部位と関係がある他の配列の特徴に関する情報と組み合わせることができる。

0165

いったん可能性がある第2の種(例えばヒト)T細胞エピトープが同定されると、それらは、1つ以上のアミノ酸の改変によって除去される。改変アミノ酸は、通常、T細胞エピトープそのもの内にあるが、タンパク質の1次構造又は2次構造に関してエピトープに隣接させてよい(したがって、1次構造で隣接させなくてよい)。最も一般的には、改変は、置換によるが、いくつかの環境では、アミノ酸付加又は欠失がより好適なものとなる。

0166

組み替えDNA技術によって、改変の全てを実施することができ、その結果、最終分子は、部位特定突然変異導入法などの十分に確立された方法を用いて、組み替え宿主からの発現により調製してよい。しかし、タンパク質化学又は分子改変の任意の他の手段の使用も可能である。

0167

リサーフェイシング
この方法は、以下を含む。
(a)非ヒト抗体可変領域の3次元モデル構築することによって、非ヒト(例えば、齧歯動物)抗体(又はそのフラグメント)の可変領域の立体構造を決定すること;
(b)十分な数の非ヒト及びヒト抗体可変領域の重鎖及び軽鎖のX線結晶構造から相対的接近可能性分布を用いて配列アライメントを生成し、アライメント位置が、十分な数の非ヒト抗体の重鎖及び軽鎖の98%で同一である1セットの重鎖及び軽鎖フレームワーク位置を得ること;
(c)ステップ(b)で生成された1セットのフレームワーク位置を用いて、ヒト化される非ヒト抗体のために、1セットの重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基を定義すること;
(d)ヒト抗体アミノ酸配列から、ステップ(c)で定義された1セットの表面露出アミノ酸残基と最も同一である1セットの重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基を同定すること(ヒト抗体からの重鎖及び軽鎖は、天然で対にされているか、又は対にされていない);
(e)ヒト化される非ヒト抗体のアミノ酸配列中で、ステップ(c)で定義された1セットの重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基を、ステップ(d)で同定された1セットの重鎖及び軽鎖表面露出アミノ酸残基によって置換すること;
(f)ステップ(e)で特定された置換から得られた非ヒト抗体の可変領域の3次元モデルを構築すること;
(g)ステップ(a)及び(f)で構成された3次元モデルを比較することによって、ヒト化される非ヒト抗体の相補性決定領域の任意の残基の任意の原子の5オングストローム以内にある、ステップ(c)又は(d)で同定されたセットからの任意のアミノ酸残基を同定すること;及び
(h)ステップ(g)で同定された任意の残基をヒトから元の非ヒトアミノ酸残基に変換し、これにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化セットを定義すること;ただし、最初にステップ(a)を実施する必要はないが、ステップ(g)の前に実施しなければならないことが条件となる。

0168

超ヒト化
この方法は、非ヒト配列と機能的ヒト生殖細胞系遺伝子レパートリーを比較する。非ヒト配列と同一である又は密に関係した標準構造をコード化するこれらのヒト遺伝子が選択される。CDR内で最も高い相同性があるこれらの選択されたヒト遺伝子が、FRドナーとして選ばれる。最終的に、非ヒトCDRが、このヒトFR上にグラフトされる。この方法は、特許WO2005/079479 A2に記載されている。

0169

ヒトストリング含有量最適化
この方法は、非ヒト(例えばマウス)配列とヒト生殖細胞系遺伝子のレパートリーを比較し、その差が、可能性があるMHC/T細胞エピトープのレベルで配列を定量化するヒトストリング含有量(HSC)として記録される。その後、標的配列は、全体同一性測定を用いることより、そのHSCを最大化することによって、ヒト化され、複数の種々のヒト化変異型を生成する(Molecular Immunology,44,(2007) 1986−1998に記載)。

0170

フレームワークシャフリング
非ヒト抗体のCDRがインフレームで、既知の重鎖及び軽鎖ヒト生殖細胞系遺伝子フレームワーク全てを包含するcDNAプールに融合される。ヒト化抗体は、その後、例えば、ファージディスプレイ抗体ライブラリーパンニングによって選択される。これは、Methods36,43−60(2005)に記載されている。

0171

細胞結合剤の例としては、WO2007/085930での使用が記載された細胞結合剤が挙げられ、本明細書に組み込まれる。

0172

本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原及び同系抗体が、以下に列挙されている。

0173

腫瘍関連抗原及び同系抗体
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質レセプターIB型
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_001203
Genbankバージョン番号 NM_001203.2GI:169790809
Genbankレコード更新日:2012年9月23日 02:06 PM

0174

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_001194
Genbankバージョン番号 NP_001194.1GI:4502431
Genbankレコード更新日:2012年9月23日 02:06 PM

0175

相互参照
ten Dijke,P.,et al Science264(5155):101−104(1994)、Oncogene1410(11):1377−1382(1997));WO2004/063362(請求項2);WO2003/042661(請求項12);US2003/134790−A1(ページ38〜39);WO2002/102235(請求項13;ページ296);WO2003/055443(ページ91〜92);WO2002/99122(実施例2;ページ528〜530);WO2003/029421(請求項6);WO2003/024392(請求項2;図112);WO2002/98358(請求項1;ページ183);WO2002/54940(ページ100〜101);WO2002/59377(ページ349〜350);WO2002/30268(請求項27;ページ376);15 WO2001/48204(実施例;図4);NP_001194骨形成タンパク質レセプター、IB型/pid=NP_001194.1.;MIM:603248;AY065994

0176

(2)E16(LAT1、SLC7A5)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_003486
Genbankバージョン番号 NM_003486.5GI:71979931
Genbankレコード更新日:2012年6月27日 12:06 PM

0177

ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2012年6月27日 12:06 PM

0178

相互参照
Biochem.Biophys.Res.
Commun.255(2),283−288(1999),Nature 395(6699):288−291(1998)、Gaugitsch,H.W.,et 20 al(1992)J.Biol.Chem.267(16):11267−11273);WO2004/048938(実施例2);WO2004/032842(実施例IV);WO2003/042661(請求項12);WO2003/016475(請求項1);WO2002/78524(実施例2);WO2002/99074(請求項19;ページ127〜129);WO2002/86443(請求項27;ページ222、393);WO2003/003906(請求項10;ページ293);WO2002/64798(請求項33;ページ93〜95);WO2000/14228(請求項5;ページ133〜136);US2003/224454(図3);25 WO2003/025138(請求項12;ページ150);NP_003477溶質キャリアファミリー7(カチオン性アミノ酸トランスポーター、y+系)、メンバー5/pid=NP_003477.3−ホモサピエンス;MIM:600182;;NM_015923。

0179

(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_012449
Genbankバージョン番号 NM_012449.2GI:22027487
Genbankレコード更新日:2012年9月9日 02:57 PM

0180

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_036581
Genbankバージョン番号 NP_036581.1GI:9558759
Genbankレコード更新日:2012年9月9日 02:57 PM

0181

相互参照
Cancer Res.61(15),5857−5860(2001)、Hubert,R.S.,et al(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(25):14523−14528);WO2004/065577(請求項6);WO2004/027049(図1L);EP1394274(実施例11);WO2004/016225(請求項2);WO2003/042661(請求項12);US2003/157089(実施例5);US2003/185830(実施例5);US2003/064397(図2);WO2002/89747(実施例5;ページ618〜619);WO2003/022995(実施例9;図13A、35 実施例53;ページ173、実施例2;図2A);前立腺の6回膜貫通上皮抗原;MIM:604415。

0182

(4)0772P(CA125、MUC16)
ヌクレオチド
Genbank登録番号AF361486
Genbankバージョン番号 AF361486.3GI:34501466
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0183

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAK74120
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Genbankレコード更新日:2010年3月11日 07:56 AM

0184

相互参照
J.Biol.Chem.276(29):27371−27375(2001));WO2004/045553(請求項14);WO2002/92836(請求項6;図12);WO2002/83866(請求項15;ページ116〜121);US2003/124140(実施例16);GI:34501467;

0185

(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子メソテリン
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_005823
Genbankバージョン番号 NM_005823.5GI:293651528
Genbankレコード更新日:2012年9月2日 01:47 PM

0186

ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2012年9月2日 01:47 PM

0187

相互参照
Yamaguchi,N.,et al Biol.Chem.269(2),805−808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.96(20):11531−11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93 10(1):136−140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984−21990(1995));WO2003/101283(請求項14);(WO2002/102235(請求項13;ページ287〜288);WO2002/101075(請求項4;ページ308−309);WO2002/71928(ページ320〜321);WO94/10312(ページ52〜57);IM:601051。

0188

(6)Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質キャリアファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性ホスフェートトランスポーター3b)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_006424
Genbankバージョン番号 NM_006424.2GI:110611905
Genbankレコード更新日:2012年7月22日 03:39 PM

0189

ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2012年7月22日 03:39 PM

0190

相互参照
J.Biol.Chem.277(22):19665−19672(2002),Genomics 62(2):281−284(1999),Feild,J.A.,et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.258(3):578−582);WO2004/022778(請求項2);EP1394274(実施例11);WO2002/102235(請求項13;ページ20 326);EP0875569(請求項1;ページ17〜19);WO2001/57188(請求項20;ページ329);WO2004/032842(実施例IV);WO2001/75177(請求項24;ページ139〜140);MIM:604217。

0191

(7)Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5bHlog、25semaドメイン、7回トロンボスポンジン反復(1型及び1型様)、膜貫通ドメイン(TM)及び短細胞質ドメイン、(セマフォリン)5B)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AB040878
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Genbankレコード更新日:2006年8月2日 05:40 PM

0192

ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2006年8月2日 05:40 PM

0193

相互参照
Nagase T.,et al(2000)DNA Res.7(2):143−150);WO2004/000997(請求項1);
WO2003/003984(請求項1);WO2002/06339(請求項1;ページ50);WO2001/88133(請求項1;ページ41〜43、48〜58);WO2003/054152(請求項20);WO2003/101400(請求項11);登録:30 Q9P283;Genew;HGNC:10737

0194

(8)PSCAhlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKENcDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12 遺伝子)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AY358628
Genbankバージョン番号 AY358628.1GI:37182377
Genbankレコード更新日:2009年12月1日 04:15 AM

0195

ポリペプチド
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Genbankレコード更新日:2009年12月1日 04:15 AM

0196

相互参照
Ross et al(2002)Cancer Res.62:2546−2553;US2003/129192(請求項2);US2004/044180(請求項12);US2004/044179 35(請求項11);US2003/096961(請求項11);US2003/232056(実施例5);WO2003/105758 16(請求項12);US2003/206918(実施例5);EP1347046(請求項1);WO2003/025148(請求項20);GI:37182378。

0197

(9)ETBR(エンドセリンB型レセプター)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AY275463
Genbankバージョン番号 AY275463.1GI:30526094
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 02:26 AM

0198

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAP32295
Genbankバージョン番号 AAP32295.1GI:30526095
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 02:26 AM

0199

相互参照
Nakamuta M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.177,34−39,1991;Ogawa Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248−255,1991;Arai H.,et al Jpn.Circ.J.56,1303−1307,1992;Arai H.,et al J.Biol.Chem.268,3463−3470,1993;Sakamoto A.,Yanagisawa M.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656−663,1991;Elshourbagy N.A.,et al J.Biol.Chem.268,3873−3879,1993;Haendler B.,et al J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1−S4,1992;Tsutsumi M.,et al Gene 228,43−49,1999;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;Bourgeois C.,et al J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116−3123,1997;
Okamoto Y.,et al Biol.Chem.272,21589−21596,1997;Verheij J.B.,et al Am.J.Med.Genet.108,223−225,2002;Hofstra R.M.W.,et al Eur.J.Hum.Genet.5,180−185,1997;Puffenberger E.G.,et al Cell 79,1257−1266,1994;Attie T.,et al,Hum.Mol.Genet.4,2407−15 2409,1995;Auricchio A.,et al Hum.Mol.Genet.5:351−354,1996;Amiel J.,et al Hum.Mol.
Genet.5,355−357,1996;Hofstra R.M.W.,et al Nat.Genet.12,445−447,1996;Svensson P.J.,et al Hum.Genet.103,145−148,1998;Fuchs S.,et al Mol.Med.7,115−124,2001;Pingault V.,et al(2002)Hum.Genet.111,198−206;WO2004/045516(請求項1);WO2004/048938(実施例2);WO2004/040000(請求項151);WO2003/087768(請求項1);20 WO2003/016475(請求項1);WO2003/016475(請求項1);WO2002/61087(図1);WO2003/016494(図6);WO2003/025138(請求項12;ページ144);WO2001/98351(請求項1;ページ124〜125);EP0522868(請求項8;図2);WO2001/77172(請求項1;ページ297〜299);US2003/109676;US6518404(図3);US5773223(請求項1a;Col 31〜34);WO2004/001004。

0200

(10)MSG783(RNF124、仮想タンパク質FLJ20315)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_017763
Genbankバージョン番号 NM_017763.4GI:167830482
Genbankレコード更新日:2012年7月22日 12:34 AM

0201

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_060233
Genbankバージョン番号 NP_060233.3GI:56711322
Genbankレコード更新日:2012年7月22日 12:34 AM

0202

相互参照
WO2003/104275(請求項1);WO2004/046342(実施例2);WO2003/042661(請求項12);WO2003/083074(請求項14;ページ61);WO2003/018621(請求項1);WO2003/024392(請求項2;図93);WO2001/66689(実施例6);LocusID:54894。

0203

(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通上皮抗原2、6回膜貫通前立腺タンパク質)
ヌクレオチド
Genbank登録番号AF455138
Genbankバージョン番号 AF455138.1GI:22655487
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 01:54 AM

0204

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAN04080
Genbankバージョン番号 AAN04080.1GI:22655488
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 01:54 AM

0205

相互参照
Lab.Invest.82(11):1573−1582(2002));WO2003/087306;US2003/064397(請求項1;図1);WO2002/72596(請求項13;ページ54〜55);WO2001/72962(請求項1;図4B);35 WO2003/104270(請求項11);WO2003/104270(請求項16);US2004/005598(請求項22);WO2003/042661(請求項12);US2003/060612(請求項12;図10);WO2002/26822(請求項23;図2);WO2002/16429(請求項12;図10);GI:22655488。

0206

(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性レセプター電位カチオン5チャネルサブファミリーM、メンバー4)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_017636
Genbankバージョン番号 NM_017636.3GI:304766649
Genbankレコード更新日:2012年6月29日 11:27 AM

0207

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_060106
Genbankバージョン番号 NP_060106.2GI:21314671
Genbankレコード更新日:2012年6月29日 11:27 AM

0208

相互参照
Xu,X.Z.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(19):10692−10697(2001),Cell 109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003));US2003/143557(請求項4);WO2000/40614(請求項14;ページ100〜103);WO2002/10382(請求項1;図9A);WO2003/042661(請求項12);WO2002/30268(請求項27;ページ391);US2003/219806(請求項4);WO2001/62794(請求項10 14;図1A〜D);MIM:606936。

0209

(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌由来増殖因子)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_003212
Genbankバージョン番号 NM_003212.3GI:292494881
Genbankレコード更新日:2012年9月23日 02:27 PM

0210

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_003203
Genbankバージョン番号 NP_003203.1GI:4507425
Genbankレコード更新日:2012年9月23日 02:27 PM

0211

相互参照
Ciccodicola,A.,et alEMBO J.8(7):1987−1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991));US2003/224411(請求項1);WO2003/083041(実施例1);WO2003/034984(請求項12);WO2002/88170(請求項2;ページ52〜53);WO2003/024392(請求項2;図58);WO2002/16413(請求項1;ページ94〜95、105);WO2002/22808(請求項2;図1);US5854399(実施例2;Col 17〜18);US5792616(図2);MIM:187395。

0212

(14)CD21(CR2(補体レセプター2)又はC3DR(C3d/エプスタインバーウイルスレセプター)又はHs.73792)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 M26004
Genbankバージョン番号 M26004.1GI:181939
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:47 AM

0213

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAA35786
Genbankバージョン番号 AAA35786.1GI:181940
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:47 AM

0214

相互参照
Fujisaku et al(1989)J.Biol.Chem.264(4):2118−2125);Weis J.J.,et al J.Exp.Med.167,1047−1066,1988;Moore M.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84,9194−9198,1987;Barel M.,et al Mol.Immunol.35,1025−1031,1998;Weis J.J.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.83,5639−5643,1986;Sinha S.K.,et al(1993)J.Immunol.150,5311−5320;WO2004/045520(実施例4);US2004/005538(実施例1);WO2003/062401(請求項9);WO2004/045520(実施例4);WO91/02536(図9.1〜9.9);WO2004/020595(請求項1);登録:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1。

0215

(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン関連β)、B29)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_000626
Genbankバージョン番号 NM_000626.2GI:90193589
Genbankレコード更新日:2012年6月26日 01:53 PM

0216

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_000617
Genbankバージョン番号 NP_000617.1GI:11038674
Genbankレコード更新日:2012年6月26日 01:53 PM

0217

相互参照
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2003)100(7):4126−4131,Blood(2002)100(9):3068−3076,Muller et al(1992)Eur.J.Immunol.22(6):1621−1625);WO2004/016225(請求項2、図140);WO2003/087768、US2004/101874(請求項1、ページ102);WO2003/062401(請求項9);WO2002/78524(実施例2);US2002/150573(請求項35 5、ページ15);US5644033;WO2003/048202(請求項1、ページ306及び309);WO 99/58658,US6534482(請求項13、図17A/B);WO2000/55351(請求項11、ページ1145〜1146);MIM:147245

0218

(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(ホスファターゼアンカータンパク質5 1a含有SH2ドメイン)、SPAP1B、SPAP1C)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_030764
Genbankバージョン番号 NM_030764.3GI:227430280
Genbankレコード更新日:2012年6月30日 0:30 AM

0219

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_110391
Genbankバージョン番号 NP_110391.2GI:19923629
Genbankレコード更新日:2012年6月30日 0:30 AM

0220

相互参照
AY358130);Genome Res.13(10):2265−2270(2003),Immunogenetics 54(2):87−95(2002),Blood 99(8):2662−2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98(17):9772−9777(2001),Xu,M.J.,et al(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768−775;WO2004/016225(請求項2);WO2003/077836;WO2001/38490(請求項5;図18D−1〜18D−2);WO2003/097803(請求項12);
10 WO2003/089624(請求項25);:MIM:606509。

0221

(17)HER2(ErbB2)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 M11730
Genbankバージョン番号 M11730.1GI:183986
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:47 AM

0222

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAA75493
Genbankバージョン番号 AAA75493.1GI:306840
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:47 AM

0223

相互参照
Coussens L.,et al Science(1985)230(4730):1132−1139);Yamamoto T.,et al Nature 319,230−234,1986;Semba K.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82,6497−6501,1985;Swiercz J.M.,et al J.Cell Biol.165,869−15 880,2004;Kuhns J.J.,et al J.Biol.Chem.274,36422−36427,1999;Cho H.−S.,et al Nature 421,756−760,2003;Ehsani A.,et al(1993)Genomics 15,426−429;WO2004/048938(実施例2);WO2004/027049(図1I);WO2004/009622;WO2003/081210;
WO2003/089904(請求項9);WO2003/016475(請求項1);US2003/118592;WO2003/008537(請求項1);WO2003/055439(請求項29;図1A〜B);WO2003/025228(請求項37;図5C);20 WO2002/22636(実施例13;ページ95〜107);WO2002/12341(請求項68;図7);WO2002/13847(ページ71〜74);WO2002/14503(ページ114〜117);WO2001/53463(請求項2;ページ41〜46);WO2001/41787(ページ15);WO2000/44899(請求項52;図7);WO2000/20579(請求項3;図2);US5869445(請求項3;Col 31〜38);WO9630514(請求項2;ページ56〜61);EP1439393(請求項7);WO2004/043361(請求項7);WO2004/022709;WO2001/00244 25(実施例3;図4);登録:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1

0224

抗体
Abbott:US20110177095
例えば、配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号104及び/又は配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)、及び配列番号8(CDR−L3)のアミノ酸配列を有するCDRと全体として少なくとも80%配列同一性を有するCDRを含む抗体であり、抗HER2抗体又は抗HER2結合フラグメントは、配列番号1のVH及び配列番号2のVLを有する抗体と比較して、免疫原性が減少している。

0225

Biogen:US20100119511
例えば、ATCC登録番号:PTA−10355、PTA−10356、PTA−10357、PTA10358
例えば、BIIB71F10(配列番号11、13)、BIIB69A09(配列番号15、17);BIIB67F10(配列番号19、21);BIIB67F11(配列番号23、25)、BIIB66A12(配列番号27、29)、BIIB66C01(配列番号31、33)、BIIB65C10(配列番号35、37)、BIIB65H09(配列番号39、41)及びBIIB65B03(配列番号43、45)からなる群から選択される抗体からの6つのCDR全て、又は、同一であるCDR、若しくは前記のCDRからの2つ以下の改変を有するCDRを含むHER2に結合する精製抗体分子。

0226

ハーセプチン(Genentech)−US6,054,297;ATCC登録番号CRL−10463(Genentech)

0227

ペルツズマブ(Genentech)
US20110117097
例えば、配列番号15&16、配列番号17&18、配列番号23&24&ATCC登録番号HB−12215、HB−12216、CRL10463、HB−12697を参照。
US20090285837
US20090202546
例えば、ATCC登録番号:HB−12215、HB−12216、CRL10463、HB−12698。
US20060088523
− 例えば、ATCC登録番号:HB−12215、HB−12216
− 例えば、配列番号3及び4、それぞれ中に可変軽及び可変重アミノ酸配列を含む抗体。
− 例えば、配列番号15及び23から選択される軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号16及び24から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体。
US20060018899
− 例えば、ATCC登録番号:(7C2)HB−12215、(7F3)HB−12216、(4D5)CRL−10463、(2C4)HB−12697。
− 例えば、配列番号23のアミノ酸配列、又はその脱アミド化及び/又は酸化変異型を含む抗体。

0228

US2011/0159014
− 例えば、配列番号1”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
− 例えば、配列番号2の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。

0229

US20090187007

0230

Glycotope:TrasGEX 抗体 http://www.glycotope.com/pipeline
例えば、International Joint Cancer Institute及びChanghai Hospital Cancer Cent:HMTI−FcAb−Gao J.,et al BMB Rep.2009Oct31;42(10):636−41を参照。

0231

Symphogen:US20110217305

0232

Union Stem Cell &Gene Engineering,China−Liu HQ.,et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.2010 May;26(5):456−8.

0233

(18)NCA(CEACAM6)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 M18728
Genbankバージョン番号 M18728.1GI:189084
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:48 AM

0234

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAA59907
Genbankバージョン番号 AAA59907.1GI:189085
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:48 AM

0235

相互参照
Barnett T.,et al Genomics 3,59−66,1988;Tawaragi Y.,et al Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89−96,1988;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99:16899−16903,2002;WO2004/063709;EP1439393(請求項7);WO2004/044178(実施例4);WO2004/031238;WO2003/042661(請求項12);WO2002/78524(実施例2);WO2002/86443(請求項27;ページ427);WO2002/60317(請求項2);登録:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728。

0236

(19)MDP(DPEP1)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 BC017023
Genbankバージョン番号 BC017023.1GI:16877538
Genbankレコード更新日:2012年3月6日 01:00 PM

0237

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAH17023
Genbankバージョン番号 AAH17023.1GI:16877539
Genbankレコード更新日:2012年3月6日 01:00 PM

0238

相互参照
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26):16899−16903(2002));WO2003/016475(請求項1);WO2002/64798(請求項33;ページ85〜87);JP05003790(図6〜8);WO99/46284(図9);MIM:179780。

0239

(20)IL20R−α(IL20Ra、ZCYTOR7)
ヌクレオチド
Genbank登録番号AF184971
Genbankバージョン番号 AF184971.1GI:6013324
Genbankレコード更新日:2010年3月10日 10:00 PM

0240

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAF01320
Genbankバージョン番号 AAF01320.1GI:6013325
Genbankレコード更新日:2010年3月10日 10:00 PM

0241

相互参照
Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J.,et al Nature 425,805−811,2003;Blumberg H.,et al Cell 104,9−19,2001;Dumoutier L.,et al J.Immunol.167,3545−3549,
2001;Parrish−Novak J.,et al J.Biol.Chem.277,47517−47523,2002;Pletnev S.,et al(2003)10 Biochemistry 42:12617−12624;Sheikh F.,et al(2004)J.Immunol.172,2006−2010;EP1394274(実施例11);US2004/005320(実施例5);WO2003/029262(ページ74〜75);WO2003/002717(請求項2;ページ63);WO2002/22153(ページ45〜47);US2002/042366(ページ20−21);WO2001/46261(ページ57〜59);WO2001/46232(ページ63〜65);WO98/37193(請求項1;ページ55〜59);登録:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1。

0242

(21)Brevican(BCAN、BEHAB)
ヌクレオチド
Genbank登録番号AF229053
Genbankバージョン番号 AF229053.1GI:10798902
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 0:58 AM

0243

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAG23135
Genbankバージョン番号 AAG23135.1GI:10798903
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 0:58 AM

0244

相互参照
Gary S.C.,et al Gene 256,139−147,2000;Clark H.F.,et al Genome Res.13,2265−2270,2003;Strausberg R.L.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,16899−16903,2002;US2003/186372(請求項11);US2003/186373(請求項11);US2003/119131(請求項1;図52);US2003/119122(請求項1;20 図52);US2003/119126(請求項1);US2003/119121(請求項1;図52);US2003/119129(請求項1);US2003/119130(請求項1);US2003/119128(請求項1;図52);US2003/119125(請求項1);WO2003/016475(請求項1);WO2002/02634(請求項1)

0245

(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_004442
Genbankバージョン番号 NM_004442.6GI:111118979
Genbankレコード更新日:2012年9月8日 04:43 PM

0246

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_004433
Genbankバージョン番号 NP_004433.2GI:21396504
Genbankレコード更新日:2012年9月8日 04:43 PM

0247

相互参照
Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene 6(6),1057−1061(1991)Oncogene 10(5):897−905(1995),Annu.Rev.Neurosci.21:309−345(1998),Int.Rev.Cytol.196:177−244(2000));WO2003042661(請求項12);WO200053216(請求項1;ページ41);WO2004065576(請求項1);WO2004020583(請求項9);WO2003004529(ページ128〜132);WO200053216(請求項1;ページ42);MIM:600997。

0248

(23)ASLG659(B7h)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AX092328
Genbankバージョン番号 AX092328.1GI:13444478
Genbankレコード更新日:2011年1月26日 07:37 AM

0249

相互参照
US2004/0101899(請求項2);WO2003104399(請求項11);WO2004000221(図3);US2003/165504(請求項1);US2003/124140(実施例2);US2003/065143(図60);WO2002/102235(請求項13;ページ299);US2003/091580(実施例2);WO2002/10187(請求項6;図10);WO2001/94641(請求項12;図7b);WO2002/02624(請求項13;図1A〜1B);US2002/034749(請求項54;ページ45〜46);WO2002/06317(実施例2;ページ320〜321、請求項34;ページ321〜322);WO2002/71928(ページ468〜469);WO2002/02587(実施例1;図1);WO2001/40269(実施例3;ページ190〜192);WO2000/36107(実施例2;ページ205〜207);WO2004/053079(請求項12);WO2003/004989(請求項1);WO2002/71928(ページ233〜234、452〜453);WO 01/16318。

0250

(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AJ297436
Genbankバージョン番号 AJ297436.1GI:9367211
Genbankレコード更新日:2011年2月1日 11:25 AM

0251

ポリペプチド
Genbank登録番号 CAB97347
Genbankバージョン番号 CAB97347.1GI:9367212
Genbankレコード更新日:2011年2月1日 11:25 AM

0252

相互参照
Reiter R.E.,et al Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95,1735−1740,1998;Gu Z.,et al Oncogene 19,1288−1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;WO2004/022709;EP1394274(実施例11);US2004/018553(請求項17);WO2003/008537(請求項1);WO2002/81646(請求項1;ページ164);WO2003/003906(請求項10;ページ288);WO2001/40309(実施例1;図17);US2001/055751(実施例1;図1b);WO2000/32752(請求項18;図1);WO98/51805(請求項17;ページ97);WO98/51824(請求項10;ページ94);WO98/40403(請求項2;図1B);登録:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1

0253

(25)GEDA
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AY260763
Genbankバージョン番号 AY260763.1GI:30102448
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 02:24 AM

0254

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAP14954
Genbankバージョン番号 AAP14954.1GI:30102449
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 02:24 AM

0255

相互参照
AP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様タンパク質/pid=AAP14954.1−ホモサピエンス(ヒト);WO2003/054152(請求項20);WO2003/000842(請求項1);WO2003/023013(実施例3、請求項20);US2003/194704(請求項45);GI:30102449;

0256

(26)BAFF−R(B細胞活性化因子レセプター、BLySレセプター3、BR3)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AF116456
Genbankバージョン番号 AF116456.1GI:4585274
Genbankレコード更新日:2010年3月10日 09:44 PM

0257

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAD25356
Genbankバージョン番号 AAD25356.1GI:4585275
Genbankレコード更新日:2010年3月10日 09:44 PM

0258

相互参照
BAFFレセプター/pid=NP_443177.1−ホモサピエンス:Thompson,J.S.,et al Science 293(5537),2108−2111(2001);WO2004/058309;WO2004/011611;WO2003/045422(実施例;ページ32〜33);WO2003/014294(請求項35;図6B);WO2003/035846(請求項70;ページ615〜616);WO2002/94852(Col 136〜137);WO2002/38766 25(請求項3;ページ133);WO2002/24909(実施例3;図3);MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600

0259

(27)CD22(B細胞レセプターCD22−Bアイソフォーム、BL−CAM、Lyb−8、Lyb8、SIGLEC−2、FLJ22814)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 AK026467
Genbankバージョン番号 AK026467.1GI:10439337
Genbankレコード更新日:2006年9月11日 11:24 PM

0260

ポリペプチド
Genbank登録番号 BAB15489
Genbankバージョン番号 BAB15489.1GI:10439338
Genbankレコード更新日:2006年9月11日 11:24 PM

0261

相互参照
Wilson et al(1991)J.Exp.Med.173:137−146;30 WO2003/072036(請求項1;図1);IM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1.

0262

(27a)CD22(CD22分子)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 X52785
Genbankバージョン番号 X52785.1GI:29778
Genbankレコード更新日:2011年2月2日 10:09 AM

0263

ポリペプチド
Genbank登録番号 CAA36988
Genbankバージョン番号 CAA36988.1GI:29779
Genbankレコード更新日:2011年2月2日 10:09 AM

0264

相互参照
Stamenkovic I.et al.,Nature 345(6270),74−77(1990)??

0265

他の情報
公式記号:CD22
他の別名:SIGLEC−2、SIGLEC2
他の名称:B細胞レセプターCD22;Bリンパ球細胞接着分子;BL−CAM;CD22抗原;T細胞表面抗原Leu−14;シアル酸結合Igレクチン2;シアル酸結合Ig様レクチン2

0266

抗体
G5/44(Inotuzumab):DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol Immunother.2005 Jan;54(1):11−24。

0267

エプラツズマブ−GoldenbergDM.,et al Expert Rev Anticancer Ther.6(10):1341−53,2006。

0268

(28)CD79a(CD79A、CD79α)、免疫グロブリン関連α、Igβ(CD79B)と共有結合的に相互作用し、IgM35分子と表面で複合体を形成し、B細胞分化関与するシグナルを変換するB細胞特異的タンパク質)、pI:4.84、MW:25028 TM:2 [P]Gene Chromosome:19q13.2)。
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_001783
Genbankバージョン番号 NM_001783.3GI:90193587
Genbankレコード更新日:2012年6月26日 01:48 PM

0269

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_001774
Genbankバージョン番号 NP_001774.1GI:4502685
Genbankレコード更新日:2012年6月26日 01:48 PM

0270

相互参照
WO2003/088808,US2003/0228319;WO2003/062401(請求項9);US2002/150573(請求項4、ページ13〜14);WO99/58658(請求項13、図16);WO92/07574(図1);US5644033;Ha et al(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Muller et al(1992)Eur.J.Immunol..22:1621−1625;Hashimoto et al(1994)Immunogenetics 40(4):287−295;Preud’homme et al(1992)Clin.Exp.5 Immunol.90(1):141−146;Yu et al(1992)J.Immunol.148(2)633−637;Sakaguchi et al(1988)EMBO J.7(11):3457−3464

0271

(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走及び液性防御で機能し、HIV−2感染及びおそらくAIDS、リンパ腫骨髄腫、及び白血病の発現で10の役割を果たすGタンパク質共役レセプター);372 aa、pI:8.54 MW:41959 TM:7[P]Gene Chromosome:11q23.3、
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_001716
Genbankバージョン番号 NM_001716.4GI:342307092
Genbankレコード更新日:2012年9月30日 01:49 PM

0272

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_001707
Genbankバージョン番号 NP_001707.1GI:4502415
Genbankレコード更新日:2012年9月30日 01:49 PM

0273

相互参照
WO2004/040000;WO2004/015426;US2003/105292(実施例2);US6555339(実施例2);WO2002/61087(図1);WO2001/57188(請求項20、ページ269);WO2001/72830(ページ12〜13);WO2000/22129(実施例1、ページ152−153、15 実施例2、ページ254〜256);WO99/28468(請求項1、ページ38);US5440021(実施例2、col 49〜52);WO94/28931(ページ56〜58);WO92/17497(請求項7、図5);Dobner et al(1992)Eur.J.Immunol.22:2795−2799;Barella et al(1995)Biochem.J.309:773−779

0274

(30)HLADOB(ペプチドを結合し、20が、これをCD4+Tリンパ球提示するMHCクラスII分子Ia抗原)のβサブユニット);273aa、pI:6.56、MW:30820.TM:1[P]Gene Chromosome:6p21.3)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_002120
Genbankバージョン番号 NM_002120.3GI:118402587
Genbankレコード更新日:2012年9月8日 04:46 PM

0275

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_002111
Genbankバージョン番号 NP_002111.1GI:4504403
Genbankレコード更新日:2012年9月8日 04:46 PM

0276

相互参照
Tonnelle et al(1985)EMBO J.4(11):2839−2847;Jonsson et al(1989)Immunogenetics 29(6):411−413;Beck et al(1992)J.Mol.Biol.228:433−441;Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903;Servenius et al(1987)J.Biol.Chem.262:8759−8766;Beck et al(1996)J.Mol.Biol.25 255:1−13;Naruse et al(2002)Tissue Antigens 59:512−519;WO99/58658(請求項13、図15);US6153408(Col 35〜38);US5976551(col 168〜170);US6011146(col 145〜146);Kasahara et al(1989)Immunogenetics 30(1):66−68;Larhammar et al(1985)J.Biol.Chem.260(26):14111−14119

0277

(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンドゲートイオンチャネル5、細胞外ATPによってゲート制御され、シナプス伝達及び神経発生に関与している可能性があるイオンチャネル、欠乏すると、突発性排尿筋不安定の病態生理をもたらす可能性がある);422aa)、pI:7.63,MW:47206TM:1[P]Gene Chromosome:17p13.3)。
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_002561
Genbankバージョン番号 NM_002561.3GI:325197202
Genbankレコード更新日:2012年6月27日 0:41 AM

0278

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_002552
Genbankバージョン番号 NP_002552.2GI:28416933
Genbankレコード更新日:2012年6月27日 0:41 AM

0279

相互参照
Le et al(1997)FEBSLett.418(1−2):195−199;WO2004/047749;WO2003/072035(請求項10);Touchman et al(2000)Genome Res.10:165−173;WO2002/22660(請求項20);WO2003/093444(請求項1);WO2003/087768(請求項1);WO2003/029277(ページ82)

0280

(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2);359aa、pI:8.66、MW:40225、TM:1 5[P]GeneChromosome:9p13.3)。
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_001782
Genbankバージョン番号 NM_001782.2GI:194018444
Genbankレコード更新日:2012年6月26日 01:43 PM

0281

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_001773
Genbankバージョン番号 NP_001773.1GI:4502683
Genbankレコード更新日:2012年6月26日 01:43 PM

0282

相互参照
WO2004042346(請求項65);WO2003/026493(ページ51〜52、57〜58);WO2000/75655(ページ105〜106);Von Hoegen et al(1990)J.Immunol.144(12):4870−4877;Strausberg et al(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903。

0283

(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質、B細胞活性化及びアポトーシスを調節し、この機能の減退は、全身性エリテマトーデスの患者の疾患活性の増大と関係する);661aa、pI:6.20、MW:74147TM:1[P]Gene Chromosome:5q12)。
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_005582
Genbankバージョン番号 NM_005582.2GI:167555126
Genbankレコード更新日:2012年9月2日 01:50 PM

0284

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_005573
Genbankバージョン番号 NP_005573.2GI:167555127
Genbankレコード更新日:2012年9月2日 01:50 PM

0285

相互参照
US2002/193567;WO97/07198(請求項11、ページ39〜42);Miura et al(1996)15 Genomics 38(3):299−304;Miura et al(1998)Blood 92:2815−2822;WO2003/083047;WO97/44452(請求項8、ページ57〜61);WO2000/12130(ページ24〜26)。

0286

(34)FcRH1(Fcレセプター様タンパク質1、C2型Ig様及びITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメイン推定レセプター、Bリンパ球20分化で役割を有する可能性がある);429 aa、pI:5.28、MW:46925 TM:1[P]Gene Chromosome:1q21−1q22)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 NM_052938
Genbankバージョン番号 NM_052938.4GI:226958543
Genbankレコード更新日:2012年9月2日 01:43 PM

0287

ポリペプチド
Genbank登録番号 NP_443170
Genbankバージョン番号 NP_443170.1GI:16418419
Genbankレコード更新日:2012年9月2日 01:43 PM

0288

相互参照
WO2003/077836;WO2001/38490(請求項6、図18E−1〜18−E−2);Davis et al(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772−9777;WO2003/089624(請求項8);EP1347046(請求項1);WO2003/089624(請求項7)。

0289

(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2、B細胞発生及びリンパ腫形成で役割を有する可能性がある推定イムノレセプター;トランスロケーションによる遺伝子の発現異常が、いくつかのB細胞悪性病変で起きる);977aa、pI:6.88、MW:106468、TM:1[P]Gene Chromosome:1q21)
ヌクレオチド
Genbank登録番号AF343662
Genbankバージョン番号 AF343662.1GI:13591709
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 1:16 AM

0290

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAK31325
Genbankバージョン番号 AAK31325.1GI:13591710
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 1:16 AM

0291

相互参照
AF343663,AF343664,AF343665,AF369794,AF397453,AK090423,AK090475,AL834187,AY358085;マウス:AK089756,AY158090,AY506558;NP_112571.1;WO2003/024392(請求項2、図97);Nakayama et al(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.277(1):124−127;WO2003/077836;WO2001/38490(請求項3、図18B−1〜18B−2)。

0292

(36)TENB2(TMEFF2、tomoregulin、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通35プロテオグリカン、増殖因子のEGF/ヘレグリンファミリー及びフォリスタチンに関連している);374aa)

0293

ヌクレオチド
Genbank登録番号AF179274
Genbankバージョン番号 AF179274.2GI:12280939
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 1:05 AM

0294

ポリペプチド
Genbank登録番号 AAD55776
Genbankバージョン番号 AAD55776.2GI:12280940
Genbankレコード更新日:2010年3月11日 1:05 AM

0295

相互参照
NCBI登録:AAD55776,AAF91397,AAG49451,NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI Gene:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;AY358907,CAF85723,CQ782436;WO2004/074320;JP2004113151;WO2003/042661;WO2003/009814;EP1295944(ページ69−70);WO2002/30268(ページ329);WO2001/90304;US2004/249130;US2004/022727;WO2004/063355;US2004/197325;US2003/232350;5 US2004/005563;US2003/124579;Horie et al(2000)Genomics 67:146−152;Uchida et al(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.266:593−602;Liang et al(2000)Cancer Res.60:4907−12;Glynne−Jones et al(2001)Int J Cancer.Oct 15;94(2):178−84。

0296

(37)PSMA−FOLH1(葉酸ヒドラーゼ前立腺特異的膜抗原)1)
ヌクレオチド
Genbank登録番号 M99487
Genbankバージョン番号 M99487.1GI:190663
Genbankレコード更新日:2010年6月23日 08:48 AM

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