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技術 HSP90を標的とした炎症及び感染のイメージング及び療法

出願人 メモリアルスローンケタリングキャンサーセンター
発明者 ダンフィー,マークチオシス,ガブリエラ
出願日 2015年9月17日 (4年7ヶ月経過) 出願番号 2017-514812
公開日 2017年10月19日 (2年6ヶ月経過) 公開番号 2017-530961
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 再イメージング 局所破壊 光学写真 エタンスルホン酸エチル イメージングプロセス 表紙裏 医用イメージング装置 ベッド位置
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (5)

課題・解決手段

本発明は、炎症及び感染イメージングの新たな方法並びに関連するその医用用途を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の診断の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療又は予防の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/若しくは感染治療の効果をモニタリングする方法、並びに/又は炎症及び/若しくは感染治療レジメンをモニタリングする方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療のための薬物の用量を決定する方法を提供する。

概要

背景

炎症は、病原体、傷ついた細胞、又は刺激物などの有害な刺激に対する血管組織の複雑な生物学的応答の一部である。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛発熱発赤腫脹、及び機能の喪失である。炎症は、有害な刺激を除き、治癒プロセスを開始するための、生物による保護のための試みである。炎症反応において、サイトカイン及びケモカインが種々の細胞型から放出され、それらは、血管透過性を増加させ、内皮受容体上方制御し、自然免疫及び獲得免疫系の種々の細胞が出て周囲の組織に入ることを増加させる。自己免疫疾患において、免疫系は、有害な刺激が全くない場合に炎症反応を引き起こし、そのため正常な組織に損傷を与える。

炎症は、創傷による生きている組織の局所的反応であり得るが、それは種々の内因性及び外因性因子により起こり得る。外因性因子には、物理的、化学的、及び生物学的因子がある。内因性因子には、炎症メディエーター抗原、及び抗体がある。内因性因子は、外因性の損傷の影響下で生じることが多い。炎症反応の次には、しばしば、細胞膜の構造及び透過性の変化がある。内因性因子、すなわち、メディエーター、抗原、及びオートゲンは、創傷の領域における炎症反応の性質及び種類、特にその経過を特徴づける組織損傷がメディエーターの生成に限られている場合、急性形態の炎症が発生する。免疫学的反応もプロセスに関与する場合、抗原、抗体、及び自己抗原相互作用により、長期の炎症性プロセスが発生する。種々の外因性の作用因子、例えば、感染、創傷、放射線も、生化学的反応を開始する細胞膜の損傷により、分子レベルで炎症性プロセスの過程を進める。

感染は、疾病を起こす作用因子による宿主生物体組織への侵入、それらの増殖、並びにこれらの生物及びそれらが産生する毒素への宿主組織の反応である。疾病を起こす作用因子は、ウイルスウイロイド、及びプリオンなどの感染因子、細菌などの微生物回虫及び蟯虫などの線虫マダニダニノミ、及びシラミなどの節足動物白癬などの真菌、又は条虫などの大寄生生物であり得る。感染の症状は、疲労、食欲不振体重減少、発熱、寝汗悪寒、痛み、及び疼痛などの全身を冒す徴候でも、発疹、又は鼻水などの個別の体の部分に特異的な徴候でもあり得る。宿主は、その免疫系を利用して、感染と戦うことができる。哺乳類の宿主は、多くの場合炎症を含む生得の反応により、それに続いて適応反応により、感染に反応する。感染は、宿主組織に損傷を与える。特定の場合に、宿主の防護免疫機能が低下しており、生物は宿主に損傷を与える。場合によっては、微生物は、種々の毒素又は破壊酵素を放出することにより組織に損傷を与える。

放射標識された形態の標的治療剤をPETイメージングに使用する、標的療法のための標的イメージングは、医用イメージング及び創薬未来のために、国立がん研究所及びその他により大いに支持されている。(アメリカ国立がん研究所、アメリカ国立衛生研究所。インビボ分子イメージング調査するものに関するワークショップが、癌の治療学における未来の橋渡し研究を支持するために必要とされている。論文は以下の通り:Strategies for Imaging Priority Targets,2002;Frankfurt,Germany;Weber WA et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5(1):44−54;Workman P et al.J Natl Cancer Inst.2006;98(9):580−598;Workman P et al.Ann NY Acad Sci.2007;1113:202−216)。治療用及び/又は診断用イメージング剤としての薬物の開発におけるPETマイクロドーズ試験独特な可能性は、米国FDA及びその他により認識されている。発表されたPETマイクロドーズ試験の総説は、Wagnerらにより与えられている(Wagner CC et al.Curr Opin Drug Discov Devel.2008 Jan;11(1):104−10)。

感染及び/又は炎症イメージングのための種々の薬剤が現在臨床使用されている(Petruzzi et al.Semin.Nucl.Med.2009;39(2):115−123)。しかし、より多くのイメージング剤は、感染及び/又は炎症のイメージング、診断法、及び治療に追加の選択肢を与えるだろう。

概要

本発明は、炎症及び感染イメージングの新たな方法並びに関連するその医用用途を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の診断の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療又は予防の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/若しくは感染治療の効果をモニタリングする方法、並びに/又は炎症及び/若しくは感染治療レジメンをモニタリングする方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療のための薬物の用量を決定する方法を提供する。

目的

本発明は、炎症及び/又は感染の非侵襲性イメージングの方法を提供する

効果

実績

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請求項1

それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織イメージングする方法であって、(a)前記対象に、Hsp90に結合する標識化合物投与する工程;及び(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程を含む方法。

請求項2

それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、(a)前記対象に、本明細書に記載される式I〜IXのいずれかの標識化合物を投与する工程;及び(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程を含む方法。

請求項3

工程(b)で得られた画像を分析することにより、前記組織中の炎症及び/又は感染の存在を検出することをさらに含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。

請求項4

前記標識化合物が、式I:(式中、各Yは、独立に、CH又はNであり;Rは、水素任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキルアルケニルアルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;X4は、水素又はハロゲンであり;X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシハロゲン化アルコキシヒドロキシアルキルピロリル(pyrollyl)、任意選択で置換されているアリールオキシアルキルアミノジアルキルアミノカルバミルアミドアルキルアミドジアルキルアミドアシルアミノアルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボンチオアルキル、C(O)O−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rであり(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つX1は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rから選択され(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X1は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH2)n−O−を有し;各水素は、任意選択で、独立に、医用イメージング技法により検出され得る基により置換されているか、且つ/又は前記化合物中の少なくとも1つの原子は、任意選択で、医用イメージング技法により検出され得る同位元素濃縮されている)の標識化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

前記標識化合物が、前記化合物中の少なくとも1つの水素原子を、前記少なくとも1つの水素原子より高いシグナル強度を生み出す少なくとも1つの基により置換することにより標識されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

前記標識化合物中の少なくとも1つの原子が、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で濃縮されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

前記標識化合物がHsp90の1つ以上のアイソフォームに結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記標識化合物がストレス特異的形態のHsp90に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記標識化合物が、ハウスキーピング形態のHsp90よりも、ストレス特異的形態のHsp90に選択的に結合する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約1.5以上の比率が、炎症/感染対象がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す、請求項9に記載の方法。

請求項11

前記標識化合物が、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のKDを有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

前記標識化合物がHsp90を阻害する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

前記標識化合物が、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のIC50を有する、請求項12に記載の方法。

請求項14

前記イメージングプロセス断層撮影法を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

前記イメージングプロセスが陽電子放出断層撮影(PET)を含む、請求項14に記載の方法。

請求項16

PETが別のイメージング技法と組み合わされている、請求項15に記載の方法。

請求項17

PETが、X線コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法MRI)、又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影SPECT)と組み合わされている、請求項15に記載の方法。

請求項18

前記イメージングプロセスが単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む、請求項14に記載の方法。

請求項19

心電図検査ECG)データを収集することをさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

ECGデータが、前記イメージングプロセスの前に、それと同時に、及び/又はその後に収集される、請求項19に記載の方法。

請求項21

前記イメージングプロセスの間にECGデータを収集することを含む、請求項20に記載の方法。

請求項22

イメージングの前記工程が、複数の撮画装置によるイメージングを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象のからのシグナル強度を測定することを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の結腸からのシグナル強度を測定することを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の皮膚からのシグナル強度を測定することを含む、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項26

前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象のマクロファージからのシグナル強度を測定することを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。

請求項27

前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の間質からのシグナル強度を測定することを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。

請求項28

前記対象中の前記標識化合物を検出することが、前記対象の心臓組織からのシグナル強度を測定することを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

前記炎症及び/又は感染がHsp90と関連する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。

請求項30

前記炎症及び/又は感染がストレス特異的Hsp90と関連する、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。

請求項31

前記標識化合物が、非放射性治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

前記標識化合物が、少なくとも約0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72、96、又は100.3時間の物理学的半減期を有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

前記イメージングが、炎症及び/又は感染により冒されている組織中のHsp90の治療化合物への接近しやすさを測定する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。

請求項34

前記イメージングが、炎症及び/又は感染に冒されている組織における標識された及び/又は標識されていない治療化合物の濃度を測定する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

前記イメージングが、放射性トレーサー量の標識化合物の使用により標識されていない治療化合物の濃度を測定する、請求項34に記載の方法。

請求項36

前記イメージングが、治療上有効な量で投与された標識化合物の放射能組織濃度を測定する、請求項34に記載の方法。

請求項37

前記イメージングが、炎症及び/若しくは感染に冒されている組織における治療化合物によるHsp90の占有率若しくは飽和度又は炎症及び/若しくは感染に冒されている組織中の前記標識化合物を置き換える治療化合物の能力を測定する、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。

請求項38

炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与する工程、及び(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、前記組織をイメージングする工程を含む方法。

請求項39

炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。

請求項40

炎症及び/若しくは感染に冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、非放射性の式Xの治療化合物を投与する工程を含む方法。

請求項41

それを必要とする対象における炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングする方法であって、(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、前記炎症及び/若しくは感染治療を予定している、前記炎症及び/若しくは感染治療を現在受けている、又は前記炎症及び/若しくは感染治療を完了若しくは中止した前記対象に投与する工程;(b)前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;並びに(c)前記対象に、前記炎症及び/又は感染治療の適切な取消し、継続、変更、又は終了を推奨する工程を含む方法。

請求項42

炎症及び/又は感染治療レジメンをモニタリングする方法であって、(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、前記炎症及び/又は感染治療レジメンを受けている対象に投与する工程;(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに(d)前記炎症及び/又は感染治療レジメンを維持、変更、又は中止する工程を含む方法。

請求項43

炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに(d)治療のために対象を含めるか、又は除く工程を含む方法。

請求項44

炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、(a)対象に、ストレス特異的なHsp90に結合する標識化合物を投与する工程;並びに(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;を含み、前記標識化合物の増加した取込みが、前記対象が前記治療から利益を得るより大きな確率を示す方法。

請求項45

前記治療が、Hsp90に結合する化合物の使用を含む、請求項44に記載の方法。

請求項46

前記治療が、ストレス特異的Hsp90に結合する化合物の使用を含む、請求項45に記載の方法。

請求項47

前記治療が、前記標識化合物の標識されていない対応物の使用を含む、請求項38、39、又は41〜44のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

前記標識されていない対応物が式Xのものである、請求項47に記載の方法。

請求項49

前記標識されていない対応物が化合物Aである、請求項47に記載の方法。

請求項50

前記方法が、炎症又は感染の標準治療をさらに含む、請求項40又は47〜49のいずれか一項に記載の方法。

請求項51

前記方法が、抗炎症剤抗ヒスタミン剤免疫抑制剤抗ウイルス剤抗真菌剤抗菌剤(antibaterialagents)、抗寄生虫薬、又はこれらの組み合わせの共投与をさらに含む、請求項47〜49のいずれか一項に記載の方法。

請求項52

炎症及び/又は感染の治療のために薬物の用量を決定する方法であって、(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、対象に投与する工程;(b)前記対象における前記標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;(c)工程(b)の前記画像を分析する工程;並びに(d)前記対象に、好適な量の前記薬物を投与する工程を含む方法。

請求項53

非放射性の治療量のHsp90に結合する化合物を投与することをさらに含む、請求項52に記載の方法。

請求項54

工程(c)の前記画像を分析することが、前記標識化合物のみを投与した場合に得られる画像との比較により実施される、請求項53に記載の方法。

請求項55

前記標識化合物が、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される、請求項52又は53に記載の方法。

請求項56

前記薬物がHsp90に結合する治療化合物である、請求項52に記載の方法。

請求項57

前記標識化合物が以下:(式中、Y’は、−CH2−又はSであり;X4は、水素又はハロゲンであり;且つ、Rは、アミノ窒素上で、アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2つの炭素含有置換基により任意選択で置換されているアミノアルキル部分であって、前記アミノアルキル部分中の総炭素数が1〜9であるアミノアルキル部分である)の構造を有する標識化合物である、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。

請求項58

前記標識化合物が標識化合物Aである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の方法。

請求項59

化合物Aが2’−ヨードで標識されている、請求項58に記載の方法。

請求項60

化合物Aが、水素原子を、医用イメージング技法により検出され得る基により置換することにより標識されている、請求項58に記載の方法。

請求項61

前記標識化合物が放射標識されている、請求項1〜60のいずれか一項に記載の方法。

請求項62

前記標識化合物が、陽電子放出により崩壊する同位元素を含む、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。

請求項63

前記標識化合物が、124I、11C、15O、13N、及び18Fから選択される同位元素を含む、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

前記標識化合物が124Iを含む、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。

請求項65

前記標識化合物が、電子捕獲により崩壊する同位元素を有する、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

前記標識化合物が、123I及び131Iから選択される同位元素を含む、請求項1〜65のいずれか一項に記載の方法。

請求項67

前記標識化合物が1つ以上の19Fを含む、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。

請求項68

前記標識化合物が、MRI用の造影試薬を含むナノチューブを含む、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。

請求項69

前記標識化合物が、下記:から選択される、請求項1〜56のいずれか一項に記載の方法。

請求項70

前記非放射性の治療化合物が、式X:(式中、各Yは、独立に、CH又はNであり;Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;X4は、水素又はハロゲンであり;X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rであり(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つX1は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rから選択され(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X1は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH2)n−O−を有する);の構造又はその薬学的に許容できる塩を有するか、或いは、前記非放射性の治療化合物が、式III〜IXのいずれかの構造を有する化合物の非放射性の対応物である、請求項31に記載の方法。

請求項71

前記非放射性の治療化合物が、である、請求項70に記載の方法。

請求項72

前記イメージングが非侵襲性である、請求項1〜71のいずれか一項に記載の方法。

請求項73

基準と比べて異常なシグナルを特定することをさらに含み、前記異常なシグナルが、前記組織中の炎症及び/又は感染を示す、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。

請求項74

基準と比べて減少したシグナルを特定することをさらに含み、前記減少したシグナルが、前記組織中の炎症及び/又は感染の改善を示す、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。

請求項75

前記対象が癌患者である、請求項1〜74のいずれか一項に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、引用により全体として本明細書に組み込まれる、2014年9月17日に出願された米国仮特許出願第62/051,590号明細書の優先権を主張する。

背景技術

0002

炎症は、病原体、傷ついた細胞、又は刺激物などの有害な刺激に対する血管組織の複雑な生物学的応答の一部である。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛発熱発赤腫脹、及び機能の喪失である。炎症は、有害な刺激を除き、治癒プロセスを開始するための、生物による保護のための試みである。炎症反応において、サイトカイン及びケモカインが種々の細胞型から放出され、それらは、血管透過性を増加させ、内皮受容体上方制御し、自然免疫及び獲得免疫系の種々の細胞が出て周囲の組織に入ることを増加させる。自己免疫疾患において、免疫系は、有害な刺激が全くない場合に炎症反応を引き起こし、そのため正常な組織に損傷を与える。

0003

炎症は、創傷による生きている組織の局所的反応であり得るが、それは種々の内因性及び外因性因子により起こり得る。外因性因子には、物理的、化学的、及び生物学的因子がある。内因性因子には、炎症メディエーター抗原、及び抗体がある。内因性因子は、外因性の損傷の影響下で生じることが多い。炎症反応の次には、しばしば、細胞膜の構造及び透過性の変化がある。内因性因子、すなわち、メディエーター、抗原、及びオートゲンは、創傷の領域における炎症反応の性質及び種類、特にその経過を特徴づける組織損傷がメディエーターの生成に限られている場合、急性形態の炎症が発生する。免疫学的反応もプロセスに関与する場合、抗原、抗体、及び自己抗原相互作用により、長期の炎症性プロセスが発生する。種々の外因性の作用因子、例えば、感染、創傷、放射線も、生化学的反応を開始する細胞膜の損傷により、分子レベルで炎症性プロセスの過程を進める。

0004

感染は、疾病を起こす作用因子による宿主生物体組織への侵入、それらの増殖、並びにこれらの生物及びそれらが産生する毒素への宿主組織の反応である。疾病を起こす作用因子は、ウイルスウイロイド、及びプリオンなどの感染因子、細菌などの微生物回虫及び蟯虫などの線虫マダニダニノミ、及びシラミなどの節足動物白癬などの真菌、又は条虫などの大寄生生物であり得る。感染の症状は、疲労、食欲不振体重減少、発熱、寝汗悪寒、痛み、及び疼痛などの全身を冒す徴候でも、発疹、又は鼻水などの個別の体の部分に特異的な徴候でもあり得る。宿主は、その免疫系を利用して、感染と戦うことができる。哺乳類の宿主は、多くの場合炎症を含む生得の反応により、それに続いて適応反応により、感染に反応する。感染は、宿主組織に損傷を与える。特定の場合に、宿主の防護免疫機能が低下しており、生物は宿主に損傷を与える。場合によっては、微生物は、種々の毒素又は破壊酵素を放出することにより組織に損傷を与える。

0005

放射標識された形態の標的治療剤をPETイメージングに使用する、標的療法のための標的イメージングは、医用イメージング及び創薬未来のために、国立がん研究所及びその他により大いに支持されている。(アメリカ国立がん研究所、アメリカ国立衛生研究所。インビボ分子イメージング調査するものに関するワークショップが、癌の治療学における未来の橋渡し研究を支持するために必要とされている。論文は以下の通り:Strategies for Imaging Priority Targets,2002;Frankfurt,Germany;Weber WA et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5(1):44−54;Workman P et al.J Natl Cancer Inst.2006;98(9):580−598;Workman P et al.Ann NY Acad Sci.2007;1113:202−216)。治療用及び/又は診断用イメージング剤としての薬物の開発におけるPETマイクロドーズ試験独特な可能性は、米国FDA及びその他により認識されている。発表されたPETマイクロドーズ試験の総説は、Wagnerらにより与えられている(Wagner CC et al.Curr Opin Drug Discov Devel.2008 Jan;11(1):104−10)。

0006

感染及び/又は炎症イメージングのための種々の薬剤が現在臨床使用されている(Petruzzi et al.Semin.Nucl.Med.2009;39(2):115−123)。しかし、より多くのイメージング剤は、感染及び/又は炎症のイメージング、診断法、及び治療に追加の選択肢を与えるだろう。

先行技術

0007

Strategies for Imaging Priority Targets,2002;Frankfurt,Germany
Weber WA et al.Nat Clin Pract Oncol.2008;5(1):44−54
Workman P et al.J Natl Cancer Inst.2006;98(9):580−598
Workman P et al.Ann NY Acad Sci.2007;1113:202−216)
Wagner CC et al.Curr Opin Drug Discov Devel.2008 Jan;11(1):104−10
Petruzzi et al.Semin.Nucl.Med.2009;39(2):115−123

課題を解決するための手段

0008

本発明は、とりわけ、Hsp90が炎症及び/又は感染を媒介するのに役割を果たすこと(例えば、“The psoriasis−associated D10N variant of the adaptor Act1 with impaired regulation by the molecular chaperone hsp90,”2013;Nat.Immunol.14(1):72−81参照)、並びに炎症及び感染におけるHsp90の役割をさらに理解することが炎症及び/又は感染の診断及び治療において有益になり得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染により冒された組織の従来のイメージングと関連する特定の問題を解決する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の非侵襲性イメージングの方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染のモニタリング、診断、及び治療の新規な方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、Hsp90に結合する標識化合物、及び/又は式I〜IXのいずれかの構造を有する標識化合物を使用する、炎症及び/又は感染のイメージングを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、Hsp90に結合する標識化合物、及び/又は式Iの構造を有する標識化合物を使用する、炎症及び/又は感染のイメージングを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染を検出及び治療する方法であって、Hsp90標的イメージング剤のより高い取込みが、対象がHsp90阻害剤療法から利益を得るより高い確率を示す方法を提供する。

0009

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、(a)対象に、Hsp90に結合する標識化合物を投与する工程;及び(b)対象中の標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程を含む方法を提供する。

0010

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、(a)対象に、本明細書に記載される式I〜IXのいずれかの標識化合物を投与する工程;及び(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程を含む方法を提供する。

0011

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)対象に、式Iの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を投与する工程(式中、Y、R、X1、X2、X3、及びX4のそれぞれは本明細書に定義されており;各水素は、任意選択且つ独立に、医用イメージング技法により検出され得る基により置換されており、且つ/又は化合物中の少なくとも1つの原子は、任意選択で、医用イメージング技法により検出され得る同位元素濃縮されている);及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0012

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染により冒されている組織の診断の方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程;及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0013

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/若しくは感染により冒された組織の治療、又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程;及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0014

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、炎症及び/若しくは感染治療を予定している、炎症及び/若しくは感染治療を現在受けている、又は炎症及び/若しくは感染治療を完了若しくは中止した対象に投与する工程;
(b)標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;並びに
(c)対象に、炎症及び/又は感染治療の適切な取消し、継続、変更、又は終了を推奨する工程
を含む方法を提供する。

0015

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療レジメンをモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、炎症及び/又は感染治療レジメンを受けている対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)炎症及び/又は感染治療レジメンを維持、変更、又は中止する工程
を含む方法を提供する。

0016

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)対象を治療のために含めるか、又は除く工程
を含む方法を提供する。

0017

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)対象に、ストレス特異的なHsp90に結合する標識化合物を投与する工程;並びに
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
を含み、標識化合物の増加した取込みが、対象が治療から利益を得るより大きな確率を示す方法を提供する。

0018

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療のための薬物の用量を決定する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)対象に好適な量の薬物を投与する工程
を含む方法を提供する。

図面の簡単な説明

0019

図1卵巣癌を有する59女性慢性浸潤のI−124 PUH71 PET−CT。患者左肺肺尖の炎症性の肺浸潤におけるI−124 PUH71の明確な蓄積(矢印)を示す、を通る単一の体軸横断面のI−124 PUH71 PET−CT画像が示される。PET−CTイメージングは、9.3mCiI−124 PUH71の静脈内注射の24時間後に実施された。減弱補正のある及び減弱補正のないI−124 PUH71PET画像(それぞれ、上の右及び下の右);コンパニオン(companion)CT(下の左);並びにフュージョンI−124 PUH71 PET−CT(上の左)が示される。
図2:卵巣癌を有する59歳女性の慢性肺浸潤のI−124 PUH71 PET−CT。頭蓋底から胸郭下部に及ぶ、患者の体の一部の3次元最大値投影MIP)PET画像が示される。PET画像は、患者の左肺の肺尖における炎症性の肺浸潤におけるI−124 PUH71の明確な蓄積(矢印)を示す。PET−CTイメージングは、9.3mCi I−124 PUH71の静脈内注射の24時間後に実施された。
図3及び4:乳癌を有する49歳女性の肺硬化のI−124 PUH71 PET−CT。治療量の35mg非放射性のPUH71と混合された6.5mCi I−124 PUH71の単一の注射後に3つの異なる時点:注射後直ちに(左の列)、4時間(中央の列)、及び24時間(右の列)で得られた、患者の胸部を通る単一の体軸横断面の対応する連続PET及びCT画像(図3)、並びに患者の胸部の一部の3次元最大値投影(MIP)PET画像(図4)が示されている。全ての時点でのPET画像強度は同じウィンドウ設定により調整されている(上限:5.00kBq/mL、下限:0.00kBq/mL)。右の肺の炎症性の肺硬化(矢印)は、トレーサー血流からなくなった後で、全時点でのI−124 PUH71の明確な蓄積及び持続した滞留を表す(二重の矢印は心房内活動性欠如を指す;隣接する左室心筋中の明確なトレーサー滞留も可視化されている)。患者は、多量の右の胸水を有した(矢じり)。進行中のPUH71の治療レジメン(1週当たり35mg2回を2週間、次いで1週間投与なしの3週サイクル)を受ける他に、患者は、抗生物質治療及び胸膜液排液を受けた。これらの画像が撮られた2週間後、CTスキャンは、肺の硬化が除かれたことを示した。
図3及び4:乳癌を有する49歳女性の肺硬化のI−124 PUH71 PET−CT。治療量の35mg非放射性のPUH71と混合された6.5mCi I−124 PUH71の単一の注射後に3つの異なる時点:注射後直ちに(左の列)、4時間(中央の列)、及び24時間(右の列)で得られた、患者の胸部を通る単一の体軸横断面の対応する連続PET及びCT画像(図3)、並びに患者の胸部の一部の3次元最大値投影(MIP)PET画像(図4)が示されている。全ての時点でのPET画像強度は同じウィンドウ設定により調整されている(上限:5.00kBq/mL、下限:0.00kBq/mL)。右の肺の炎症性の肺硬化(矢印)は、トレーサーが血流からなくなった後で、全時点でのI−124 PUH71の明確な蓄積及び持続した滞留を表す(二重の矢印は心房内の活動性の欠如を指す;隣接する左室心筋中の明確なトレーサー滞留も可視化されている)。患者は、多量の右の胸水を有した(矢じり)。進行中のPUH71の治療レジメン(1週当たり35mg2回を2週間、次いで1週間投与なしの3週サイクル)を受ける他に、患者は、抗生物質治療及び胸膜液排液を受けた。これらの画像が撮られた2週間後、CTスキャンは、肺の硬化が除かれたことを示した。

0020

定義
本開示の特定の化合物及び具体的な官能基の定義が、より詳細に以下に説明される。本開示では、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75thEd.,表紙裏に従って特定され、具体的な官能基は本明細書に記載される通りに全般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに具体的な官能部分及び反応性は、全内容が引用により本明細書に組み込まれる“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999に記載されている。

0021

本明細書では、特記されない限り、以下の定義が当てはまるものとする。

0022

用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書では、完全に飽和であるか、若しくは1つ以上の不飽和単位を含む、直鎖(すなわち非分岐鎖)若しくは分岐鎖の、置換若しくは非置換の炭化水素鎖又は完全に飽和であるか、若しくは1つ以上の不飽和単位を含むが芳香族でない(本明細書で「炭素環」、「脂環式」、又は「シクロアルキル」とも称される)、分子の残りへの単一の結合点を有する単環式二環式、若しくは多環式炭化水素を意味する。特記されない限り、脂肪族基は1〜20の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1〜12の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1〜6の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1〜5の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は1〜4の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は1〜3の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は1〜2の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(又は「炭素環」若しくは「シクロアルキル」)は、完全に飽和であるか、又は1つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、分子の残りへの単一の結合点を有する単環式C3〜C6炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖又は分岐鎖の、置換又は非置換のアルキルアルケニルアルキニル基、及び(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、又は(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらの混成物があるが、これらに限定されない。

0023

用語「低級アルキル」は、C1〜4直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。典型的な低級アルキル基は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、及びtert−ブチルである。

0024

用語「低級ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン原子により置換されているC1〜4直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。

0025

用語「ヘテロ原子」は、酸素硫黄窒素リン、又はケイ素(窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素のあらゆる酸化形態;あらゆる塩基性窒素四級化された形態又は;複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中のものなど)、NH(ピロリジニル中のものなど)若しくはNR+(N−置換ピロリジニル中のものなど)を含む)の1つ以上を意味する。

0026

用語「不飽和」は、本明細書では、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。

0027

用語「アルキレン」は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち−(CH2)n−であり、式中、nは正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である。置換されているアルキレン鎖は、1つ以上のメチレン水素原子が置換基に置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換されている脂肪族基に関して以下に記載されるものがある。

0028

用語「アルケニレン」は二価のアルケニル基を指す。置換されているアルケニレン鎖は、1つ以上の水素原子が置換基に置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含むポリメチレン基である。

0029

用語「アルキニレン」は二価のアルキニル基を指す。置換されているアルキニレン鎖は、1つ以上の水素原子が置換基に置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含むポリメチレン基である。

0030

単独又はより大きな部分の一部として使用される用語「アシル」は、カルボン酸からのヒドロキシ基の除去により形成される基を指す。

0031

用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、又はIを意味する。

0032

用語「アラルキル」及び「アリールアルキル」は互換的に使用され、水素原子がアリール基に置き換えられたアルキル基を指す。そのような基には、非限定的に、ベンジルシンナミル、及びジヒドロシンナミルがある。

0033

単独又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で5〜14の環員を有する単環式、二環式、又は多環式環系であって、系中の少なくとも1つの環が芳香族であり、系中の各環が3〜7の環員を含む、単環式、二環式、又は多環式環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。

0034

本開示の特定の実施形態において、「アリール」は、1つ以上の置換基を有し得るフェニルビフェニルナフチルアントラシルなどを含むがこれらに限定されない芳香環系を指す。用語「アリール」の範囲内に、本明細書で使用される通り、インダニル、フタルイミジルナフトイミジル(naphthimidyl)、フェナントリニル、又はテトラヒドロナフチルなど、芳香環が1つ以上の非芳香環に縮合した基も含まれる。

0035

単独又はより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」は、5〜14の環原子、好ましくは5、6、又は9つの環原子を有し;環状の配列で共有される6、10、又は14のπ電子を有し;且つ、炭素原子に加えて、1〜5つのヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、あらゆる酸化された形態の窒素又は硫黄、及びあらゆる四級化された形態の塩基性窒素を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニルフラニル、ピロリル、イミダゾリルピラゾリルトリアゾリルテトラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルオキサジアゾリルチアゾリルイソチアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリダジニルピリミジニルピラジニルインドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルがある。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」は、本明細書では、ヘテロ芳香族環が、1つ以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合しており、結合基部(radical of attachment)又は結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含む。非限定的な例には、インドリルイソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリルベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリルイソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルキノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリルアクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニルテトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンがある。ヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得るが、これらの用語のいずれも、任意選択で置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル及びヘテロアリール部分が独立に任意選択で置換されている、ヘテロアリール部分により置換されているアルキル基を指す。

0036

用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書では、1つ以上の炭素原子が、独立に、酸素、硫黄、窒素、又はリンの1つ以上により置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても非置換でもよく、分岐鎖でも非分岐鎖でもよく、環式でも非環式でもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、又は「複素環式」基を含む。

0037

本明細書では、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル(radical)」、「複素環基」、「複素環式部分」、及び「複素環式環」は互換的に使用され、飽和か部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加え、1以上、好ましくは1〜4つの先に定義されたヘテロ原子を有する安定な3員〜14員単環式又は7〜14員二環式若しくは多環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関連して使用される場合、用語「窒素」は置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される0〜3つのヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和環において、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中のものなど)、NH(ピロリジニル中のものなど)、又は+NR(N置換ピロリジニル中のものなど)であり得る。

0038

複素環式環は、安定な構造を生み出すあらゆるヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合でき、環原子のいずれも任意選択で置換されていてよい。そのような飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニルピペラジニルジオキサニルジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルがある。用語「複素環」は、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルなど、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環に縮合しており、結合基部又は結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式でも二環式でもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル及びヘテロシクリル部分が独立に任意選択で置換されている、ヘテロシクリルにより置換されているアルキル基を指す。

0039

本明細書では、用語「部分不飽和」は、少なくとも1つの二重又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含するものとするが、本明細書に定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含まないものとする。

0040

本明細書及び特許請求の範囲では、単数形「a(1つの)」、「an(1つの)」、及び「the(前記)」は、文脈が明らかに別なように示さない限り複数の指示を含む。そのため、例えば、「1種の化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含む。

0041

別の態様において、本開示は、1種以上の薬学的に許容できる担体添加剤)及び/又は希釈剤と共に製剤された、治療上有効な量の1種以上の本明細書に記載される化合物を含む「薬学的に許容できる」組成物を提供する。詳細に説明される通り、本開示の医薬組成物は、経口投与、例えば、水薬水性又は非水性溶液又は懸濁液)、錠剤、例えば、頬側下、及び全身性吸収を目的としたもの、ボーラス剤、散剤顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤;例えば、滅菌液剤若しくは懸濁剤、又は徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による非経口投与;例えば、皮膚、肺、若しくは口腔に適用されるクリーム軟膏、又は制御放出パッチ若しくはスプレーとしての局所適用;例えば、ペッサリー、クリーム、又はフォームとしての内又は直腸内;舌下;眼内;経皮;又は鼻腔内、肺、及び他の粘膜表面適合したものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤され得る。

0042

「薬学的に許容できる」は、健全医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当ベネフィットリスク比に釣り合う化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すように本明細書で使用される。

0043

本明細書での句「薬学的に許容できる担体」は、対象化合物をある器官又は体の部分から、別の器官又は体の部分に運ぶか、又は輸送するのに関与する液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、又は溶媒カプセル化材料(solvent encapsulating material)などの薬学的に許容できる材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容でき」なくてはならない。薬学的に許容できる担体として作用できる材料のいくつかの例には、ラクトースグルコース、及びスクロースなどの糖;コーンスターチ及びポテトスターチなどのスターチ;カルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体トラガカント末;麦芽ゼラチンタルクココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油綿実油紅花油、ゴマ油オリーブ油コーン油、及び大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリコールグリセリンソルビトールマンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオールオレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル寒天水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤アルギン酸パイロジェン除去水;等張性食塩水リンゲル液エチルアルコール;pH緩衝溶液ポリエステルポリカーボネート、及び/又はポリ無水物;並びに医薬製剤に利用される他の非毒性の適合性のある物質がある。

0044

特記されない限り、本明細書に描写される構造は、全異性体(例えば、エナンチオマー的ジアステレオマー的、及び幾何学的(又は配座))形態の構造;例えば、各立体中心のR及びSコンフィグレーション、Z及びE二重結合異性体、並びにZ及びE配座異性体を含むものとする。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー的、ジアステレオマー的、及び幾何学的(又は配座)混合物は、本開示の範囲内にある。特記されない限り、全互変異性形態の本開示の化合物は本開示の範囲内にある。

0045

提供される化合物は1つ以上の糖部分を含み得る。特記されない限り、D−配置とL−配置の両方及びその混合物は本開示の範囲内にある。特記されない限り、α−結合とβ−結合の両実施形態及びその混合物は本開示により企図される。

0046

例えば、本開示の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは、不斉合成キラルクロマトグラフィー、又はキラル補助剤を使用した誘導により調製できるが、その場合、生じたジアステレオマー混合物は分離され、補助基が切断されて純粋な所望のエナンチオマーを与える。或いは、分子が、アミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性な酸又は塩基により形成され、それに続いて当技術分野に周知である分別結晶化又はクロマトグラフィー手段により、そのように形成されたジアステレオマーの分割が行われ、その後純粋なエナンチオマーが回収される。

0047

さらに、特記されない限り、本明細書に描写される構造は、1つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むものとする。例えば、水素の重水素若しくはトリチウムによる置換、又は炭素の13C−若しくは14C−濃縮炭素による置換を含む本構造を有する化合物は本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、又は本開示による治療剤として有用である。

0048

本明細書に記載される通り、本開示の化合物は、「任意選択で置換されている」部分を含み得る。一般に、用語「置換されている」は、用語「任意選択で」が前にあろうとなかろうと、指定された部分の1つ以上の水素が、好適な置換基に置き換わっていることを意味する。特記されない限り、「任意選択で置換されている」基は、基の各置換可能な部分で好適な置換基を有してよく、所与の構造中の2つ以上の位置が明示された群から選択される2つ以上の置換基により置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じでも異なっていてもよい。本開示により構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書での用語「安定な」は、その製造、検出、並びに、特定の実施形態において、その回収、精製、及び本明細書に開示される目的の1つ以上のための使用を可能にする条件に曝された場合、実質的に変化しない化合物を指す。

0049

「任意選択で置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;−(CH2)0〜4OR○;−(CH2)0〜4SR○;−(CH2)0〜4S(O)R○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−O(CH2)0〜4R○、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;R○により置換されていてよい−(CH2)0〜4Ph;R○により置換されていてよい−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph;R○により置換されていてよい−CH=CHPh;R○により置換されていてよい−(CH2)0〜4O−(CH2)0〜1ピリジル;−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)C(S)NR○2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR○;−SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○2;−C(S)NR○2;−C(S)SR○;−SC(S)SR○、−(CH2)0〜4OC(O)NR○2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○2;−P(O)2R○;−P(O)R○2;−OP(O)R○2;−OP(O)(OR○)2;−PR○2;−OPR○2;−SiR○3;−OSiR○3;−(C1〜4直鎖又は分岐鎖のアルキレン)O−N(R○)2;又は−(C1〜4直鎖又は分岐鎖のアルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで、各R○は以下に定義の通り置換されていてよく、独立に、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5〜6員ヘテロアリール環)、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環であるか、或いは、上記の定義にもかかわらず、2つの独立したR○の存在は、その介在する原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する、以下に定義される通り置換されていてよい3〜12員の飽和、部分不飽和、又はアリールの単環式又は二環式環を形成する。

0050

R○(又は2つの独立したR○の存在とその介在する原子をまとめることにより形成される環)上の好適な一価置換基は、独立に、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR●2、−NO2、−SiR●3、−OSiR●3、−C(O)SR●、−(C1〜4直鎖又は分岐鎖のアルキレン)C(O)OR●、又は−SSR●であり、ここで、各R●は、非置換であるか、又は「ハロ」が前にある場合、1つ以上のハロゲンのみにより置換されており、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環から独立に選択される。R○の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には=O及び=Sがある。

0051

「任意選択で置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、下記がある:=O、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R*2))2〜3O−、又は−S(C(R*2))2〜3S−、ここで、R*の各独立した存在は、水素、以下に定義される通り置換されていてよいC1〜6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環から選択される。「任意選択で置換されている」基の隣位の置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基には、−O(CR*2)2〜3O−があり、ここで、R*の各独立な存在は、水素、以下に定義される通り置換されていてよいC1〜6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環から選択される。

0052

R*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2、又は−NO2があり、ここで、各R●は非置換であるか、又は「ハロ」が前にある場合、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環である。

0053

「任意選択で置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−R†、−NR†2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR†2、−C(S)NR†2、−C(NH)NR†2、又は−N(R†)S(O)2R†があり;ここで、各R†は、独立に、水素、以下に定義される通り置換されていてよいC1〜6脂肪族、非置換の−OPh、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する非置換の5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環であり、或いは、上記の定義にもかかわらず、R†の2つの独立な存在は、その介在する原子と共に、窒素、酸素、又は硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する、非置換の3〜12員の飽和、部分不飽和、又はアリールの単環式又は二環式環を形成する。

0054

R†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立に、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR●2、又は−NO2であり、ここで、各R●は非置換であるか、又は「ハロ」が前にある場合、1つ以上のハロゲンのみにより置換されており、独立に、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される0〜4つのヘテロ原子を有する5〜6員の飽和環、部分不飽和環、若しくはアリール環である。

0055

本明細書では、用語「標識化合物」は、医用イメージング技法により検出される場合、標識前の化合物に比べて増大したシグナルを生み出す化合物を指す。標識化合物は1つ以上の「標識」を有することがあり、それは増大したシグナルをもたらす原子又は部分である。いくつかの実施形態において、標識化合物は放射標識されており、その場合、標識化合物は、少なくとも1元素の1つ以上の濃縮された放射性同位元素を有する。典型的な好適な同位元素には、124I、11C、15O、13N、及び18Fなどの陽電子放出断層撮影(PET)に使用されるもの;並びに単一光子放出型コンピュータ断層撮影SPECT)に使用されるものがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、標識化合物は、1種以上の非放射標識により標識されている。いくつかの実施形態において、非放射標識は、磁気共鳴画像法MRI)により検出され得る。いくつかの実施形態において、非放射標識は19Fである。いくつかの実施形態において、標識はMRIに好適である。いくつかの実施形態において、標識は造影剤である。多くの方法が、化合物標識の当技術分野に公知である。いくつかの実施形態において、化合物は、水素原子を標識により置換することにより標識される。いくつかの実施形態において、化合物は、水素原子を好適なフッ素又はヨウ素標識により置換することにより標識される。いくつかの実施形態において、好適なフッ素標識は18Fである。いくつかの実施形態において、好適なフッ素標識は19Fである。いくつかの実施形態において、好適なヨウ素標識は123Iである。いくつかの実施形態において、好適なヨウ素標識は124Iである。いくつかの実施形態において、好適なヨウ素標識は125Iである。いくつかの実施形態において、好適なヨウ素標識は131Iである。いくつかの実施形態において、標識は、2つ以上の原子を含む。いくつかの他の実施形態において、化合物は、多くの場合、使用すべき医用イメージング技法により検出できる同位元素のパーセンテージを増加させることにより(「濃縮」)、1つ以上の原子の同位体組成を変えることにより標識される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、123I、124I、125I、131I、11C、15O、13N、及び18F、又はこれらの組み合わせの1つで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は123Iで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は124Iで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は125Iで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は131Iで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は11Cで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は15Oで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は13Nで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は18Fで同位体濃縮されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は2つ以上の標識を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は、1種以上の医用イメージング技法、例えば、非限定的にMRI、PET、及びSPECTなどにより検出され得る。いくつかの実施形態において、標識化合物は2つ以上の放射標識を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は2つ以上のフッ素標識を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は2つ以上の19Fを含む。いくつかの実施形態において、標識はフルオロフォア部分である。いくつかの実施形態において、標識はナノメートルサイズ作用物質である。いくつかの実施形態において、標識はナノ粒子である。いくつかの実施形態において、標識はナノチューブである。いくつかの実施形態において、標識はリポソームである。いくつかの実施形態において、ナノチューブ又はリポソームは、増大したシグナルを生み出す部分を含む。いくつかの実施形態において、1つ以上のMRI作用物質は、ナノチューブ、ナノ粒子、若しくはリポソームに結合しているか、又はその中に包まれている。いくつかの実施形態において、1つのナノメートルサイズの作用物質又はナノ粒子又はリポソームのミセルが、標識すべき化合物の2つ以上の分子を標識するために使用される。例えば、標識すべき化合物の2つ以上の分子は、単一のナノ粒子に連結することがある。いくつかの実施形態において、標識は化合物に共有結合している。いくつかの実施形態において、標識は化合物に非共有結合している。

0056

本明細書での句「非経口投与」及び「非経口投与される」は、腸内及び局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、及び胸骨内の注射及び注入がある。

0057

本明細書での句「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」、及び「末梢投与される」は、患者の系に入り、そのため代謝及び他の同様なプロセスを受けるような、中枢神経系への直接以外の化合物、薬物、又は他の材料の投与、例えば、皮下投与を意味する。

0058

用語「緩和」は、疾病の症状及び/又は治療レジメンの副作用の軽減に集中するが、治癒力はない治療を指す。

0059

本明細書では、用語「治療上有効な量」は、治療レジメンの一部として投与される場合、所望の生物学的応答を引き起こす物質(例えば、治療剤、組成物、及び/又は製剤)の量を意味する。いくつかの実施形態において、物質の治療上有効な量は、疾病、疾患、及び/又は病態を患っている、又はかかりやすい対象に投与された場合、疾病、疾患、及び/又は病態を治療するのに充分な量である。当分野の当業者により認識される通り、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント送達されるべき物質、標的細胞又は組織などの因子によって変わり得る。例えば、疾病、疾患、及び/又は病態を治療する製剤中の化合物の有効量は、疾病、疾患、及び/又は病態の1つ以上の症状又は特徴を、緩和する、寛解させる、和らげる、阻害する、予防する、その発症を遅らせる、その重症度を低下させる、且つ/又はその発生率を低下させる量である。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は単一の投与量で投与される。いくつかの実施形態において、複数の単位投与量が、治療上有効な量を送達するのに必要である。

0060

本明細書では、「炎症」は、体組織の炎症を特徴とするか、又は炎症性成分を有する疾病、疾患、又は病態を意味する。これらには、局所炎症反応及び全身性炎症がある。そのような炎症性疾患の例には、皮膚移植片拒絶を含む移植片拒絶関節炎関節リウマチ変形性関節症、及び骨吸収増加と関連する骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患回腸炎潰瘍性大腸炎バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患喘息成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患角膜ジストロフィートラコーマ糸状虫症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む眼の炎症性疾患;歯肉炎及び歯周病を含む歯肉の慢性炎症性疾患;結核ハンセン病尿毒症合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患;硬化性皮膚炎乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患;神経系の慢性脱髄性疾患多発性硬化症AIDS関連の神経変性及びアルツハイマー病感染性髄膜炎脳脊髄炎パーキンソン病ハンチントン病筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性又は自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患;自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡、及びエリテマトーデス全身性エリテマトーデスSLE);並びに心筋症虚血性心疾患高コレステロール血症アテローム性動脈硬化などの心臓の炎症性疾患;並びに、妊娠高血圧腎症を含む著しい炎症性成分を有する種々の他の疾患;慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌がある。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック出血性若しくはアナフィラキシーショック、又は炎症性サイトカインに反応した癌化学療法により誘発されたショック、例えば、炎症性サイトカインと関連したショックにより例示される体の全身性炎症もあり得る。そのようなショックは、例えば、癌化学療法に使用される化学療法剤により誘発され得る。いくつかの実施形態において、「炎症性疾患の治療」は、炎症性疾患、その症状、又はそれになりやすい素因を、治癒し、和らげ、変化させ、影響を与え、又は予防する目的の、炎症性疾患、そのような疾患の症状、又はそのような疾患になりやすい素因を有する対象への記載される化合物又は組成物の投与を含む。

0061

本明細書では、「感染」は、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生生物を含むがこれらに限定されない1種以上の微生物により起こる疾病、疾患、又は病態を意味する。いくつかの実施形態において、感染は、細菌感染(例えば、E.コリ(E.coli)、クレブシエラニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、シュードモナスアエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、サルモネラ(Salmonella)属菌スタフィロコッカスアウレウス(Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)属菌、又はバンコマイシン耐性エンテロコッカス(enterococcus)による感染)である。特定の実施形態において、感染は真菌感染(例えば、カビ酵母、又は高等菌による感染)である。いくつかの実施形態において、感染は寄生虫感染(例えば、ジアルジアデュオデナリス(Giardia duodenalis)、クリプトスポリジウムパルバム(Cryptosporidium parvum)、サイクロスポラ・ケイタネンシス(Cyclospora cayetanensis)、及びトキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasma gondii)を含む単細胞又は多細胞の寄生生物による感染)である。いくつかの実施形態において、感染はウイルス感染(例えば、AIDS、鳥インフルエンザ水痘単純疱疹感冒胃腸炎腺熱インフルエンザ麻疹おたふくかぜ咽頭炎肺炎風疹SARS、及び下気道又は上気道感染(例えば、呼吸器多核体ウイルス)と関連するウイルスによる感染)である。

0062

本明細書では、用語「治療する」、「治療」、又は「治療すること」は、疾病、疾患、及び/又は病態の1つ以上の症状又は特徴を、一部又は完全に、緩和する、寛解させる、和らげる、阻害する、予防する、その発症を遅らせる、その重症度を減少させる、且つ/又はその発生率を減少させるために使用されるあらゆる方法を指す。いくつかの実施形態において、用語「治療」は、本明細書に提供される抗炎症薬及び/又は抗感染薬による炎症及び/又は感染の治療を指す。治療は、疾病、疾患、及び/又は病態の徴候を示していない対象に投与されることがある。いくつかの実施形態において、治療は、疾病、疾患、及び/又は病態と関連する症状を起こすリスクを減少させる目的で、疾病、疾患、及び/又は病態の初期の徴候のみを示している対象に投与されることがある。本発明の製剤の1日使用量は、担当医により健全な医学的判断の範囲内で決定されるだろう。特定の対象又は生物にとっての具体的な用量レベルは、治療されている疾患及び疾患の重症度;利用される具体的な活性化合物活性;利用される具体的な組成物;対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事;利用される具体的な活性化合物の投与の時間及び排泄速度;治療の期間;利用される具体的な化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物及び/又は追加の療法、並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存し得る。特定の単位投与量は、治療上有効な量の治療剤を含むことも、含まないこともある。

0063

本明細書での表現「単位投与量」は、治療されるべき対象に適切な製剤の物理的に別個な単位を指す。しかし、本発明の製剤の全1日使用量が、健全な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることは理解されるだろう。特定の対象又は生物にとっての具体的な有効な用量レベルは、治療されている疾患及び疾患の重症度;利用される具体的な活性化合物の活性;利用される具体的な組成物;対象の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事;利用される具体的な活性化合物の投与の時間及び排泄速度;治療の期間;利用される具体的な化合物と組み合わせて、又は同時に使用される薬物及び/又は追加の療法、並びに医療技術分野に周知である同様の因子を含む種々の因子に依存し得る。特定の単位投与量は、治療上有効な量の治療剤を含むことも、含まないこともある。

0064

疾病、疾患、及び/又は病態を「患っている」個体は、疾病、疾患、及び/若しくは病態と診断されたか、且つ/又は疾病、疾患、及び/若しくは病態の1つ以上の症状を示す。

0065

疾病、疾患、及び/又は病態に「かかりやすい」個体は、疾病、疾患、及び/又は病態と診断されていない。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、及び/又は病態にかかりやすい個体は、疾病、疾患、及び/又は病態の症状を示し得る。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、及び/又は病態にかかりやすい「個体」は、疾病、疾患、及び/又は病態の症状を示さないことがある。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、及び/又は病態にかかりやすい個体は、疾病、疾患、及び/又は病態にかかるだろう。いくつかの実施形態において、疾病、疾患、及び/又は病態にかかりやすい個体は、疾病、疾患、及び/又は病態にかからないだろう。

0066

本発明は、組織の炎症及び/又は感染をイメージングする新たな方法、炎症及び/又は感染の診断、治療、又は予防の新たな方法、炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングする新たな方法、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する新たな方法、並びに薬物の用量を決定する新たな方法を開発する重要性の認識を包含する。本発明は、とりわけ、上述の目的のために新規な方法を提供する。

0067

Hsp90は、炎症及び感染と関連していることが見出された(Barabutis N et al.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2013 Jun 15;304(12):L883−93;Bohonowych JE et al.Prostate.2014 Apr;74(4):395−407;Kakeda M et al.J Am Acad Dermatol.2014 Apr;70(4):683−690;Wang C et al.Nat Immunol.2013 Jan;14(1):72−81;Thangjam GS et al.Am J Respir Cell Mol Biol.2014 May;50(5):942−52;Collins CB et al.Inflamm Bowel Dis.2014 Apr;20(4):685−94;Chen D et al.Biochem Biophys Res Commun.2014 Jan 3;443(1):326−32;Shebrain S,Ramjit A.J Surg Res.2013 Nov;185(1):e53−4;Collins CB et al.Mucosal Immunol.2013 Sep;6(5):960−71)。本開示の前にHsp90は炎症及び感染に関連し得るが、それらの指摘において、Hsp90療法から最も利益を得そうな患者を特定する方法は未知であった。

0068

本発明は、療法のための標的化薬剤の開発を成功させるために、療法を受けるべき患者副次集団を定義できることが重要であるという認識を包含する。そのような選択は、効果のない治療を受ける患者の数を減らし得るだけでなく、耐性につながりかねない感染を治療する薬物の濫用又は不適切使用を最小限にできる。いくつかの実施形態において、本発明は、患者が炎症又は感染を有するか否かを決定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染におけるHsp90の存在をアッセイする方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Hsp90媒介性の炎症及び/又は感染をアッセイする方法を提供する。

0069

全内容が引用により組み込まれる国際公開第2013/009655号パンフレットにおいて出願者により既に記載された通り、「発癌性Hsp90」は、腫瘍細胞の状況において拡大し構成的に維持され(constitutively maintained)、悪性表現型を維持するのに必要な機能を実行できる細胞ストレス特異的形態のHsp90である。特定の理論により拘束されることを望まないが、本発明は、腫瘍状況において観察される関連する形態のHsp90が、本明細書に提供される方法を利用して、炎症及び/又は感染により冒されている組織にも観察可能である(すなわちストレス特異的Hsp90)という認識を包含する。そのような場合において、ストレス特異的Hsp90を含む炎症及び/又は感染により冒されている組織が、Hsp90阻害剤による治療から利益を得るより高い確率を有すると考えられている。いくつかの実施形態において、提供される方法は、炎症及び/又は感染を検出及び治療するのに有用であり、Hsp90標的化イメージング剤のより高い取込みが、患者がHsp90阻害剤療法から利益を得るより高い確率を示す。生じる画像は、対象中の冒された組織を、同じ器官中の周囲の健康な組織に比べて標識化合物からの高レベル又は低レベルのシグナルの部位として描写するか;或いは、広汎性の(diffuse)感染性/炎症性疾患を有する器官を、他の健康な対象中のその器官に可視化されたシグナルのレベルと比べて、広がった(diffuse)比較的高レベル又は低レベルのシグナルを有する器官として描写する。

0070

ストレスを感じている細胞、すなわち炎症及び/若しくは感染により起こるか、又は炎症及び/若しくは感染と関連するストレスを受けている細胞は、Hsp90複合体の複雑な混合物を含む。Hsp90複合体の大多数はストレスを受けていない正常細胞と同様に「ハウスキーピングシャペロン機能を実施するが、機能的に別個な一部分のHsp90は、ストレスプロセスで変更した細胞のプロテオーム緩衝として働く(すなわちストレス特異的Hsp90)。本明細書での「ストレス特異的Hsp90」は、炎症及び/又は感染に応答して発現されたHsp90の一形態を意味する。そのようなストレス特異的Hsp90は、炎症を起こした及び/又は感染した細胞の状況で拡大し、構成的に維持され、炎症を起こした若しくは感染した細胞状態、異常な増殖性の特性、及び/若しくは侵襲性挙動を起こすか、又は維持するのに必要とされる炎症/感染タンパク質と特異的に相互作用するHsp90の一部分である。

0071

ストレス特異的Hsp90は、炎症を起こした及び/又は感染した細胞中で起こる変化したプロテオームに応答して現れ、ハウスキーピング又は他の形態のHsp90とは、非限定的な例として、化学修飾(例えば、翻訳後修飾)又は生化学修飾(例えば、コシペロン及びアダプタータンパク質動員)により異なり得る。実際に、異なる種類の細胞ストレスは、異なるストレス形態のHsp90を生み出し得る。特定の理論により拘束されることを望まないが、炎症及び/又は感染がHsp90炎症/感染プロテオームに依存するようになる場合、このプロテオームが機能及び安定性のために「ストレス特異的Hsp90」に依存性になると考えられている。この共生的相互依存は、炎症及び/又は感染のHsp90炎症/感染プロテオームに対する依存が、「ストレス特異的Hsp90」への依存に等しいことを示唆する。後者の存在量を測定することは、最初のものの読取り値であり、したがって、本開示によると、Hsp90療法富化(therapy enrichment)のバイオマーカーである。いくつかの実施形態において、Hsp90療法に対する応答を予測するために、炎症及び/又は感染におけるこのストレス特異的Hsp90種の存在量を特定及び測定する方法が提供される。

0072

本開示は、特定の小分子化合物が選択的にストレス特異的Hsp90と相互作用するという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される標識化合物はストレス特異的Hsp90と結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物はストレス特異的Hsp90と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、ハウスキーピング形態のHsp90(すなわち、正常なシャペロン機能を特徴とする形態及び/又は炎症若しくは感染により起こるか、若しくは関連する組織ストレスに応答してあまり優勢に発現されない形態)よりも、ストレス特異的形態のHsp90と選択的に結合する。

0073

いくつかの実施形態において、標識化合物はストレス特異的Hsp90を阻害する。いくつかの実施形態において、標識化合物はストレス特異的Hsp90を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、ハウスキーピング形態のHsp90よりも、ストレス特異的な形態のHsp90を選択的に阻害する。

0074

いくつかの実施形態において、標識化合物は、ハウスキーピング形態のHsp90よりも、ストレス特異的Hsp90に選択的に結合する。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約1.5以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約2以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約2.5以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約3以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約4以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。いくつかの実施形態において、ハウスキーピング形態のHsp90に対するストレス特異的Hsp90の結合の約5以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。

0075

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法が、細胞レベルでのイメージングにより実施できることが認識されるだろう。これは、特定の状況、例えば血液細胞感染性疾患で有利になり得るが、その場合、イメージングは個別の細胞から来るシグナルを検出する。いくつかの実施形態において、そのような方法は、イメージング前に対象から組織試料収集することをさらに含む。いくつかの実施形態において、そのような方法に使用される標識化合物は蛍光標識を含む。いくつかの実施形態(embodients)において、イメージングはFACSを含む。

0076

いくつかの実施形態において、正常な細胞に対する炎症を起こした/感染した細胞の結合の約1.5以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。他の実施形態において、正常な細胞に対する炎症を起こした/感染した細胞の結合の約2以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。さらに他の実施形態において、正常な細胞に対する炎症を起こした/感染した細胞の結合の約2.5以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。さらに他の実施形態において、正常な細胞に対する炎症を起こした/感染した細胞の結合の約3以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。さらに他の実施形態において、正常な細胞に対する炎症を起こした/感染した細胞の結合の約4以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。さらに他の実施形態において、正常な細胞に対する炎症を起こした/感染した細胞の結合の約5以上の比率は、炎症/感染患者がHsp90阻害療法の影響を受けやすいことを示す。

0077

本明細書に提供されるHsp90に結合する標識化合物が、炎症を起こした/感染した組織において持続して停留することが見出された。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される標識化合物が、血液及び周囲の健康な組織からのそのクリアランスに比べて、取込み後に病変中に留まることが見出された。したがって、本明細書に提供される標識化合物を使用するイメージング方法は、病変取込みの鮮明度(clarity)増加、病変対バックグラウンド比の増加、及び検出可能なシグナルの経時的な鮮明度向上を含むいくつかの利点を有する。

0078

本発明は、感染又は炎症の存在及び位置を検出する方法が、感染又は炎症の適時の診断及び治療のために臨床状況で有用であるという認識を包含する。これは、感染又は炎症が内部組織に存在する場合に特にあてはまる。いくつかの実施形態において、本発明はこの状況において有用であり、他の方法よりも早い段階で炎症及び/又は感染を検出するのに使用できる。いくつかの実施形態において、提供される方法は、標識化合物の投与後約12時間未満で、約11時間未満で、約10時間未満で、約9時間未満で、約8時間未満で、約7時間未満で、約6時間未満で、約5時間未満で、約4時間未満で、約3時間未満で、約2時間未満で、又は約1時間未満で炎症及び/又は感染を検出するのに使用される。いくつかの実施形態において、提供される方法は、炎症及び/又は感染の同日診断を可能にする。図3及び4により示される通り、標識されたPUH71を放射性トレーサーとして使用して、炎症/感染は、放射性トレーサーの注射後約4時間で検出できる。どのような理論にも拘束されることを望まないが、早期検出のこの利点は、周囲の健康な組織と比べたPUH71の高い取込み及び患部組織中でのその持続した滞留のみでなく、その迅速な血液クリアランスにもよるものである。

0079

他の状況において、標識化合物の追加の投与をせずに後の時点で炎症及び/又は感染をイメージング又は再イメージングすることが有利であることが認識されるだろう。例えば、臨床医は、先のスキャンの確認若しくは解明のために、又は治療有効性モニターするために、追加のスキャンを得ることを望み得る。いくつかの実施形態において、提供される方法は、標識化合物の注射後に約12時間超で、約15時間超で、約18時間超で、約20時間超で、約24時間超で、約36時間超で、約48時間超で、約72時間超で、約96時間超で、約1週間以上で、炎症及び/又は感染を検出するのに使用される。図1〜4により示される通り、標識されたPUH71を放射性トレーサーとして使用して、炎症/感染は、放射性トレーサーの注射の少なくとも約24時間後に検出できる。

0080

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする方法であって、
(a)Hsp90に結合する標識化合物を対象に投与する工程;及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0081

Hsp90に結合する化合物及び前述のものを標識する方法は当技術分野に公知であり、当業者は熟知している。Hsp90に結合し標識され得る化合物の非限定的な例は、内容全体が引用により本明細書に組み込まれるTaldone et al,Expert Opin Ther Pat,24(5):501−18(2014)に記載されている。

0082

いくつかの実施形態において、方法は、工程(b)で得られた画像を分析することにより、組織中の炎症及び/又は感染の存在を検出することをさらに含む。

0083

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)本明細書に記載される式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0084

いくつかの実施形態において、方法は、工程(b)で得られた画像を分析することにより、組織中の炎症及び/又は感染の存在を検出することをさらに含む。

0085

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式Iの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分(targeting moiety)であり;
X4は、水素又はハロゲンであり;
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;
X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシハロゲン化アルコキシヒドロキシアルキル、ピロリル(pyrollyl)、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノジアルキルアミノカルバミルアミドアルキルアミドジアルキルアミドアシルアミノアルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボンチオアルキル、C(O)O−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rであり(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X1は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)R2から選択され(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X1は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH2)n−O−を有する);及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0086

式Iの標識化合物のいくつかの実施形態において、各水素は、任意選択で、独立に、医用イメージング技法により検出され得る基により置換されているか、且つ/又は少なくとも1つの原子は、医用イメージング技法により検出され得る同位元素で、任意選択で濃縮されている。

0087

いくつかの実施形態において、式Iの標識化合物は、式IIの構造を有する標識化合物である。




(式中、Y’は、−CH2−又はSであり;
X4は、水素又はハロゲンであり;且つ、Rは、アミノ窒素上で、アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2つの炭素含有置換基により任意選択で置換されているアミノアルキル部分であり、アミノアルキル部分中の総炭素数は1〜9である)

0088

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式III又はIVの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、
(a)Z1、Z2、及びZ3のぞれぞれは、独立に、CH又はNであり;
(b)Yは、CH2、O、又はSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、及びXdは、原子価を満たすように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニルフルオロメチレン、及びジフルオロメチレンから独立に選択され(式中、X基への各結合は単結合か二重結合のいずれかである);
(d)X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;
(e)X4は、水素又はハロゲンであり;且つ
(f)Rは、直鎖若しくは分岐鎖の置換若しくは非置換のアルキル、直鎖若しくは分岐鎖の置換若しくは非置換のアルケニル、直鎖若しくは分岐鎖の置換若しくは非置換のアルキニル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、ここで、R基は、任意選択で、−S(O)N(RA)−、−NRAS(O)−、−SO2N(RA)−、−NRASO2−、−C(O)N(RA)−、若しくは−NRAC(O)−により割りこまれており、且つ/又はR基は、任意選択で、−S(O)NRARB、−NRAS(O)RB、−SO2NRARB、−NRASO2RB、−C(O)NRARB、若しくは−NRAC(O)RBにより終わる(式中、各RA及びRBは、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及びアルキルヘテロアリールアルキルから独立に選択される));及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0089

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式III又はIVの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、
(a)Z1、Z2、及びZ3のぞれぞれは、独立に、CH又はNであり;
(b)Yは、CH2、O、又はSであり;
(c)Xa、Xb、Xc、及びXdは、原子価を満たすように選択されるCH、CH2、O、N、NH、S、カルボニル、フルオロメチレン、及びジフルオロメチレンから独立に選択され(式中、X基への各結合は単結合か二重結合のいずれかである);
(d)X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;
(e)X4は、水素又はハロゲンであり;且つ
(f)Rは、−(CH2)m−N−R10R11R12又は−(CH2)m−N−R10R11である(式中、mは2又は3であり、式中、R10〜R12は、水素、メチル、エチル、エテニルエチニル、プロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、その窒素を含む3員環、又はその窒素及び原子価を満たす置換基を有する追加のヘテロ原子を任意選択で含む6員環から独立に選択されるが、但し、R10〜R12の全てが存在する場合、化合物が薬学的に許容できる対イオンをさらに含むことを条件とする));及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0090

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式Vの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、
Yは、CH2又はSであり;
X4は、H又はハロゲンであり
X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;且つ
Rは、−(CH2)m−N−R10R11R12又は−(CH2)m−N−R10R11である(式中、mは、2又は3であり、式中、R10〜R12は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ヒドロキシアルキル、イソプロピル、t−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、その窒素を含む3員環、又はその窒素及び原子価を満たす置換基を有する追加のヘテロ原子を任意選択で含む6員環から独立に選択されるが、但し、R10〜R12の全てが存在する場合、化合物が薬学的に許容できる対イオンをさらに含むことを条件とする));及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0091

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式VIの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、
Yは、CH2又はSであり;
X4は、H又はハロゲンであり;
X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;且つ
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンホン酸(sufonic acid)2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、又はシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである);及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0092

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式VIIの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、XaとXbの一方はOであり、他方はCH2であり;
Yは、CH2又はSであり;
X4は、水素又はハロゲンであり;且つ
X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;且つ
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホ酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、又はシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである);及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0093

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式VIIIの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、Xa−Xc−Xbは、CH2−CH2−CH2、CH=CH−CH2、又はCH2−CH=CHであり;
Yは、CH2又はSであり;
X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;且つ
Rは、2−エタンスルホン酸イソプロピルアミド、2−エタンスルホン酸エチルアミド、2−エタンスルホン酸メチルアミド、2−エタンスルホン酸アミド、2−エタンスルホン酸t−ブチルアミド、2−エタンスルホン酸イソブチルアミド、2−エタンスルホン酸シクロプロピルアミド、イソプロパンスルホン酸2−エチルアミド、エタンスルホン酸2−エチルアミド、N−2エチルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸2−エチルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸2−エチルアミド、シクロプロパンスルホ酸2−エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソプロピルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸エチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸メチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸アミド、3−プロパン−1−スルホン酸t−ブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸イソブチルアミド、3−プロパン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、エタンスルホン酸3−プロピルアミド、N−3−プロピルメタンスルホンアミド、2−メチル−プロパン−2−スルホン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸3−プロピルアミド、2−メチル−プロパン−1−スルホン酸3−プロピルアミド、シクロプロパンスルホン酸3−プロピルアミド、3−N−イソプロピルプロピオンアミド、3−N−エチルプロピオンアミド、3−N−メチルプロピオンアミド、3−プロピオンアミド、3−N−t−ブチルプロピオンアミド、3−N−イソブチルプロピオンアミド、3−N−シクロプロピルプロピオンアミド、N−2−エチルイソブチルアミド、N−2−エチルプロピオンアミド、N−2−エチルアセトアミド、N−2−エチルホルムアミド、N−2−エチル2,2−ジメチル−プロピオンアミド、N−2−エチル3−メチルブチルアミド、又はシクロプロパンカルボン酸2−エチル−アミドである);及び
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0094

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染により冒されている組織をイメージングする方法であって、
(a)有効量の式IXの標識化合物:




又はその薬学的に許容できる塩を対象に投与する工程
(式中、X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;
X2は、123I、124I、125I、又は131Iであり;
X4は、水素又はハロゲンであり;
X5は、O又はCH2であり;
Rは、3−イソプロピルアミノプロピル、3−(イソプロピル(メチル)アミノ)プロピル、3−(イソプロピル(エチル)アミノ)プロピル、3−((2−ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロピル、3−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)プロピル、3−(アリル(メチル)アミノ)プロピル、3−(エチル(メチル)アミノ)プロピル、3−(シクロプロピル(プロピル)アミノ)プロピル、3−(シクロヘキシル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル、3−(2−メチルアジリジン−1−イル)プロピル、3−(ピペリジン−1−イル)プロピル、3−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)プロピル、3−モルホリノプロピル、3−(トリメチルアンモニオ)プロピル、2−(イソプロピルアミノ)エチル、2−(イソブチルアミノ)エチル、2−(ネオペンチルアミノ)エチル、2−(シクロプロピルメチルアミノ)エチル、2−(エチル(メチル)アミノ)エチル、2−(イソブチル(メチル)アミノ)エチル、又は2−(メチル(プロパ−2−イニル)アミノ)エチルであり;且つ
nは、1又は2である);
(b)対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングする工程
を含む方法を提供する。

0095

いくつかの実施形態において、式Iの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式Iの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式IIの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式IIの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式IIIの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式IIIの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式IVの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式IVの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式Vの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式Vの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式VIの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式VIの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式VIIの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式VIIの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式VIIIの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式VIIIの化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、式IXの化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、式IXの化合物はHsp90阻害剤である。

0096

Hsp90は多数のアイソフォームを有し得る。いくつかの実施形態において、標識化合物は、Hsp90の1つ以上のアイソフォームに結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、炎症及び/又は感染により冒されている組織に発現されているHsp90の1つ以上のアイソフォームに結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、Hsp90の一形態に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、2種以上の形態のHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は2種以上の形態のHsp90に同等な親和性で結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は2種以上の形態のHsp90に異なる親和性で結合する。

0097

いくつかの実施形態において、Hsp90はストレス特異的Hsp90である。

0098

いくつかの実施形態において、標識化合物は、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、又は約1μM未満のKDでHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、約1mM未満のKDでHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、約100μM未満のKDでHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、約10μM未満のKDでHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、約1μM未満のKDでHsp90に結合する。

0099

いくつかの実施形態において、標識化合物はHsp90を阻害する。いくつかの実施形態において、標識化合物は、約1mM未満、約100μM未満、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、又は約10nM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態において、標識化合物は約1mM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態において、標識化合物は約100μM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態において、標識化合物は約10μM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態において、標識化合物は約1μM未満のIC50を有する。

0100

いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式Iの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式IIの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式IIIの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式IVの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式Vの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式VIの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式VIIの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式VIIIの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式IXの構造を有する。

0101

Hsp90の結合及び/又は阻害を測定する典型的なアッセイは当技術分野に広く知られており、例えば、それぞれの全体が引用により本明細書に組み込まれている米国特許第7,834,181号明細書及びその引用されている参考文献に記載されているものがあるがこれらに限定されない。

0102

好適なイメージング技術は、当技術分野に広く知られており、実施されている。いくつかの実施形態において、提供される方法の工程(b)のイメージングプロセス断層撮影法を含む。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスは陽電子放出断層撮影(PET)を含む。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスは単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)を含む。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスは2種以上の技法を含む。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスは、別なイメージング技法と組み合わせたPETを含む。いくつかの実施形態において、PETは、X線コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)、又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)と組み合わされる。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスはPET−CTを含む。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスはPET−MRIを含む。いくつかの実施形態において、イメージングプロセスはPET−SPECTを含む。

0103

いくつかの実施形態において、提供される方法は、心電図検査ECG)データを収集することをさらに含む。ECGデータは、イメージングプロセスの前に、並行して、及び/又はその後に収集できる。いくつかの実施形態において、ECGデータは、他の目的の中でも、心臓の動きにより起こるイメージングの問題を解決するために使用される。ECG同期イメージングは広く使用されており、解像度を含むイメージング結果を向上させるために当技術分野で実施されている。

0104

いくつかの実施形態において、イメージングは1時点で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは2つ以上の時点で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは、標識化合物の投与後、約0分、5分、10分、15分、20分、25分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、5日、6日、1週間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約0〜30分で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10〜60分で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分〜3時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分〜6時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分から約12時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分から約24時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分から約36時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分から約48時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約10分から約72時間で実施される。いくつかの実施形態において、イメージングは標識化合物の投与後約72時間後に実施される。

0105

特定の実施形態において、提供される方法のイメージングは、炎症及び/又は感染により冒され得る対象における種々の組織中の標識化合物を検出することにより実施される。炎症及び/又は感染を受けやすいあらゆる組織又は器官が、本明細書に提供される方法を利用してそのようにイメージングされ得る。いくつかの実施形態において、対象における標識化合物を検出することは、対象の肺からのシグナル強度を測定することを含む。いくつかの実施形態において、対象における標識化合物を検出することは、対象の結腸からのシグナル強度を測定することを含む。いくつかの実施形態において、対象における標識化合物を検出することは、対象の皮膚からのシグナル強度を測定することを含む。いくつかの実施形態において、対象における標識化合物を検出することは、対象のマクロファージからのシグナル強度を測定することを含む。いくつかの実施形態において、対象における標識化合物を検出することは、対象の間質からのシグナル強度を測定することを含む。いくつかの実施形態において、対象における標識化合物を検出することは、対象の心臓組織からのシグナル強度を測定することを含む。

0106

いくつかの実施形態において、提供される方法は、工程(b)から得た画像を基準と比較する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、基準は、画像内の健康な組織の画像である。いくつかの実施形態において、基準は、同じ対象の異なる時点で撮られた画像である。いくつかの実施形態において、基準は、画像の各点のデータが、平均される2つ以上の画像におけるその点のデータの平均である平均画像である。いくつかの実施形態において、基準は、炎症及び/又は感染が存在しない状態で撮られた画像である。いくつかの実施形態において、基準は、患者集団の「平均」画像である。いくつかの実施形態において、基準は、健康な集団の平均画像である。いくつかの実施形態において、基準は、炎症及び/又は感染のある集団の平均画像である。いくつかの実施形態において、平均画像は、画像の全位置に関して集団中の各対象のシグナル強度を平均化して作成されている。いくつかの実施形態において、基準画像は、訓練された医師又は放射線科医師が、画像化されている組織の正常又は平均の画像であると知っているものである。

0107

いくつかの実施形態において、提供される方法は、工程(b)で得られた画像の第1組織位置のデータを、別な画像又は同じ画像の異なる組織位置から得られた第2組織位置のデータと比較することを含む工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、工程(b)で得られた画像の第1組織位置のデータを、別の画像から得られた第2組織位置のデータと比較することを含む工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、工程(b)で得られた画像の第1組織位置のデータを、同じ画像の異なる位置である第2組織位置のデータと比較することを含む工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、比較は直接比較である。いくつかの実施形態において、比較は間接比較である。いくつかの実施形態において、比較は間接比較であり、第1位置と第2位置の少なくとも一方が基準と比較される。いくつかの実施形態において、基準は平均組織画像から得られる。

0108

特記されない限り、「イメージング」は、医用イメージング装置を利用してデータを収集するプロセスを指し、「画像」は1セットの収集されたデータを指す。収集されたデータのセットは、光学写真(visual pictures)を含むがこれに限定されない種々のフォーマットで、収集し、送信し、保存し、処理し、分析し、提示することができる。

0109

種々の医用技法から生み出された画像におけるシグナル強度の測定は、当業者に公知である標準的な実務である。いくつかの実施形態において、場合により市販の及び/又はイメージング装置ステムインストールされているコンピューターソフトウェアが、基準点及び/又は基準画像との定量的及び定性的な比較を含む、イメージングシステムにより収集されたシグナルの分析に使用される。いくつかの実施形態において、1つ以上の基準点及び/又は1つ以上の基準画像と比較した場合のシグナルの欠如又はシグナルの強度低下は、シグナルを欠くか、又はシグナルの強度が低下した位置での比較的少ない炎症及び/又は感染を示す。その場合、医師は、これらの結果を分析及び解釈して、医学的に意味のある決定及び適切な治療に関する勧告をすることができる。

0110

いくつかの実施形態において、Hsp90は、炎症及び感染の部分において上方制御されている。したがって、特定の理論により拘束されることを望まないが、シグナルの増加が、標識されたHsp90阻害剤、特にストレス特異的Hsp90に選択的に結合する阻害剤が使用される場合に実現され得ると考えられる。

0111

いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染はHsp90と関連する。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染はストレス特異的Hsp90と関連する。いくつかの他の実施形態において、炎症及び/又は感染はHsp90と関連しない。いくつかの実施形態において、提供される組織イメージング方法は、対象の疾病、疾患、又は病態の診断、治療、予防、又はモニタリングのために、前記疾病、疾患、又は病態におけるHsp90の役割とは関係なく実施される。

0112

いくつかの実施形態において、標識化合物は非放射性の治療化合物と共投与される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、非放射性の治療化合物と同じ構造を有するが、1つ以上の元素の1つ以上の放射性同位元素の濃縮により標識されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は、非標識化合物と並行して投与される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、非標識化合物の前に投与される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、非標識化合物の後に投与される。いくつかの実施形態において、併用投与(concurrent administration)は、標識化合物と非放射性化合物との混合物を含む製剤を使用する。いくつかの実施形態において、標識された治療化合物と非放射性の治療化合物は、異なる経路及び/又は投与の部位により共投与される。いくつかの実施形態において、非標識化合物はHsp90阻害剤である。

0113

いくつかの実施形態において、とりわけ、標識化合物のイメージングは、炎症及び/又は感染により冒された組織における共投与された治療化合物の分布に関する情報を与える。いくつかの実施形態において、イメージングは、炎症及び/又は感染により冒されている組織中のHsp90の治療化合物への接近しやすさを測定する。いくつかの実施形態において、イメージングは、炎症及び/又は感染により冒されている組織における標識された及び/又は標識されていない治療化合物の濃度を測定する。いくつかの実施形態において、イメージングは、放射性トレーサー量の標識化合物の使用により、標識されていない治療化合物の濃度を測定する。いくつかの実施形態において、イメージングは、治療上有効な量で投与された標識化合物の放射能組織濃度を測定する。いくつかの実施形態において、イメージングは、炎症及び/又は感染により冒されている組織における治療化合物により達成されるHsp90の占有率又は飽和度を測定する。いくつかの実施形態において、イメージングは、炎症及び/又は感染により冒されている組織において標識化合物を置き換える治療化合物の能力を測定する。

0114

放射標識された化合物の放射性同位元素は時間と共に崩壊する。当業者には公知である通り、異なる目的のために、異なる半減期を有する放射標識された化合物を使用できる。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72、96、又は100.3時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約1時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約2時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約3時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約4時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約5時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約6時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約7時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約8時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約9時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約10時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約11時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約12時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約18時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約24時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約36時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約48時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約72時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、少なくとも約96時間の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、約59.4日の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、約8.0日の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識又は放射標識された化合物は、約60日の半減期を有する。いくつかの実施形態において、放射標識された化合物は、異なる半減期を有する放射標識を含む。

0115

炎症及び/又は感染の前後を含むがこれに限定されない異なる時点で撮られた画像の比較が、炎症及び/又は感染の診断又は治療に有用であることが認識されるだろう。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染前の画像は基準画像として使用され、これに対して別な画像が比較される。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染により冒されている組織の第2画像が、組織の第1画像が収集された後に収集される。いくつかの実施形態において、提供される方法は、第2画像を第1画像と比較する工程を含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、第1画像に対して第2画像の各領域のシグナル強度を標準化することを含む、第2画像を第1画像と比較する工程を含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、第1画像に対して第2画像の各領域のシグナル強度を標準化することを含む、第2画像を第1画像と比較する工程を含むが、この場合、より弱い標準化されたシグナルはより少ないHsp90の存在を示す。いくつかの実施形態において、より弱い標準化されたシグナルはより少ないストレス特異的Hsp90の存在を示す。いくつかの実施形態において、より弱い標準化されたシグナルは、炎症及び/又は感染の改善を示す。いくつかの実施形態において、より弱い標準化されたシグナルは、現行の治療が炎症及び/又は感染を寛解させることを示す。

0116

いくつかの実施形態において、本発明は、組織中の炎症及び/又は感染の診断の方法であって、式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与すること、及び対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングすることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾病又は病態は乾癬である。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染は、組織中の異常なHsp90発現又はタンパク質レベルと関連している。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染は、組織中の異常なHsp90発現又はタンパク質レベルである。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染により冒されている組織中の異常なHsp90発現又はタンパク質レベルは、正常で健康な組織中の発現又はレベルより高い。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染により冒されている組織中の異常なHsp90発現又はタンパク質レベルは、正常で健康な組織中の発現又はレベルより低い。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染により冒されている組織中の異常なHsp90発現又はタンパク質レベルは、正常で健康な組織とは異なる比率でHsp90アイソフォームを含む。

0117

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/若しくは感染により冒されている組織の治療又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、式I〜IXのいずれかの標識化合物を、それを必要とする対象に投与すること、及び対象における標識化合物を検出することにより、組織をイメージングすることを含む方法を提供する。

0118

いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする対象における炎症及び/又は感染治療の効果をモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、炎症及び/若しくは感染治療を予定している、炎症及び/若しくは感染治療を現在受けている、又は炎症及び/若しくは感染治療を完了若しくは中止した対象に投与する工程;
(b)標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;並びに
(c)対象に、炎症及び/又は感染治療の適切な取消し、継続、変更、又は終了を推奨する工程
を含む方法を提供する。

0119

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される治療には、本明細書に記載される抗炎症薬又は抗感染薬の使用があるが、これに限定されない。

0120

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療レジメンをモニタリングする方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、炎症及び/又は感染治療レジメンを受けている対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)炎症及び/又は感染治療レジメンを維持、変更、又は中止する工程
を含む方法を提供する。

0121

患者階層化は、臨床試験予防医学、及び治療に重要である。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染のイメージングに基づく患者階層化の方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を、対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)対象を治療のために含めるか、又は除く工程
を含む方法を提供する。

0122

いくつかの実施形態において、組織中の標識化合物の存在は、炎症及び/又は感染の存在を示し、対象を治療のために含めることを示す。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される基準に対する異常なシグナルは、炎症及び/又は感染による罹患を示し、対象を治療のために含めることを示す。異常なシグナルは、本明細書に提供される基準に対して増加することも、減少することもある。いくつかの実施形態において、組織中に標識化合物が無いことは、炎症及び/又は感染が全く存在しないことを示し、治療のために対象を除外することを示す。

0123

いくつかの実施形態において、治療は、Hsp90に結合する化合物の使用を含む。いくつかの実施形態において、治療は、「Hsp90阻害療法」又は「Hsp90療法」とも称されるHsp90阻害剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、対象を選択する方法は臨床試験のためのものである。いくつかの実施形態において、対象を選択する方法は、新たな療法又は診断の臨床試験のためのものである。いくつかの実施形態において、対象を選択する方法は、炎症及び/又は感染の新たな療法又は診断の臨床試験のためのものである。

0124

いくつかの実施形態において、提供される方法は、炎症及び/又は感染治療のために、Hsp90に結合する化合物に対して好都合治療応答不都合な治療応答のいずれかを有しそうな患者を区別する、患者スクリーニングの手法を与える。いくつかの実施形態において、提供される方法は、炎症及び/又は感染治療のために、式I〜IXのいずれかの化合物の標識されていない対応物である化合物に対して好都合な治療応答か不都合な治療応答のいずれかを有しそうな患者を区別する、患者スクリーニングの手法を与える。

0125

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/若しくは感染により冒された組織の治療、又は炎症及び/若しくは感染からの組織の保護の方法であって、式I〜IXのいずれかの化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。

0126

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染治療のために対象を選択する方法であって、
(a)対象に、ストレス特異的なHsp90に結合する標識化合物を投与する工程;並びに
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
を含み
標識化合物の増加した取込みが、対象が治療から利益を得るより大きな確率を示す方法を提供する。

0127

いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染治療は、Hsp90に結合する化合物の使用を含む。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染治療は、ストレス特異的Hsp90に結合する化合物の使用を含む。いくつかの実施形態において、炎症及び/又は感染治療は、本明細書に記載される標識化合物の標識されていない対応物の使用を含む。

0128

投薬は、治療レジメンの重要な態様である。いくつかの実施形態において、本発明は、所望の治療効果最低の副作用で得られるように、イメージングに基づいて薬物の用量を最適化する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症及び/又は感染の治療のために、薬物の用量を決定する方法であって、
(a)式I〜IXのいずれかの標識化合物を対象に投与する工程;
(b)対象における標識化合物を検出することにより、炎症及び/又は感染により冒された組織をイメージングする工程;
(c)工程(b)の画像を分析する工程;並びに
(d)対象に好適な量の薬物を投与する工程
を含む方法を提供する。

0129

いくつかの実施形態において、提供される方法は、薬物の有効な用量を決定することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象における薬物の毒性を決定することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、薬物の最低有効用量を決定することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象にとっての最高毒性用量(highest toxicity dosage)を決定することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象にとっての最大耐用量(highest tolerable dosage)を決定することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、効能と、毒性及び/又は安全性との間のバランスを決定することを含む。

0130

いくつかの実施形態において、提供される方法は、Hsp90に結合する非放射性の治療量の化合物を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、提供される方法において画像を分析することは、標識化合物のみを投与した場合に得られた画像との比較により実施される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、非放射性の治療化合物の投与の前、その間、又はその後に投与される。

0131

いくつかの実施形態において、提供される方法のイメージングは非侵襲性である。

0132

いくつかの実施形態において、提供される方法は、組織中の炎症及び/又は感染を示している、基準と比べた異常なシグナルを特定することを含む。いくつかの実施形態において、増加したシグナル(例えば、「ホットスポット」)は、組織中の炎症及び/又は感染を示す。いくつかの実施形態において、減少したシグナル(例えば、「コールドスポット」)は、組織中の炎症及び/又は感染を示す。そのような場合に、「ホット」又は「コールド」は、周囲の健康な組織に通常蓄積する標識化合物の量に対するものであることが認識されるだろう。どのような理論にも拘束されることを望まないが、炎症及び/又は感染による生きた組織の局所破壊は、Hsp90標的結合の減少を起こすことがあり、基準、例えば、器官中の周囲の健康な組織に対する減少したシグナルをもたらす。したがって、特定の実施形態において、減少したシグナル又は「コールドスポット」は、組織中の炎症及び/又は感染を示す。当業者は関連した状況を熟知しており、増加シグナルと減少したシグナル(すなわち、周囲又は正常な組織に対するシグナルのコントラスト)のいずれが、炎症又は感染を示すのかを確認することができるだろう。やはりどのような理論にも拘束されることを望まないが、いくつかの実施形態において、組織(例えば、肝臓)は、Hsp90阻害剤の代謝物を蓄積することが知られており、したがって、実際にはシグナルがHsp90に結合した化合物を表さない場合に、見かけの高取込み場所として現れることがある。そのような実施形態は当業者に公知であり、そのような組織付近又はその中の「ホット」又は「コールド」スポットの相対的シグナルを評価する場合、考慮に入れるべきである。

0133

いくつかの実施形態において、提供される方法は、組織中の炎症及び/又は感染の改善を示す、基準と比較して減少したシグナルを特定することを含む。いくつかの実施形態において、減少したシグナルには、基準と比較して増加したシグナルの期間、例えば、組織中の標識化合物の取込みが治療後に増加し、後におさまる「フレア反応」が先行する。増加したシグナルの期間は、治療の開始後0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、12時間、15時間、18時間、21時間、又は24時間以上であり得る。

0134

いくつかの実施形態において、提供される方法における対象は癌患者である。

0135

非Hsp90標的化薬物を含む典型的な薬物
いくつかの実施形態において、提供される方法に使用される薬物は抗炎症薬である。典型的な抗炎症薬は当技術分野において周知であり、処方されている。いくつかの実施形態において、薬物は、ステロイド非ステロイド抗炎症剤抗ヒスタミン剤鎮痛剤免疫抑制剤、及びこれらの好適な混合物があるがこれらに限定されない、免疫抑制のために、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患、若しくは免疫疾患のために従来使用されている活性薬剤であり得る。

0136

典型的な非ステロイド抗炎症剤には、アスピリンイブプロフェンジクロフェナクナプロキセン、ベノキサプロフェンフルルビプロフェンフェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェンピロプロフェン(piroprofen)、カルプロフェンオキサプロジン、プラモプロフェン(pramoprofen)、ムロプロフェン(muroprofen)、トリオキサプロフェン(trioxaprofen)、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシンスリンダクトルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシンフェンチアザク、クリダナク、オキスピナク(oxpinac)、メフェナム酸メクロフェナム酸フルフェナム酸ニフルム酸トルフェナム酸ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサルサリチルサリチル酸スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナメート);オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオンフェニルブタゾンオキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含むエノール酸;並びに、ナブメトンを含むアルカノン、並びにその薬学的に許容できる塩及び混合物があるが、これらに限定されない。NSAIDについてのさらなる説明には、引用により全体として本明細書に組み込まれるGoodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9.sup.th ed 1996)中のPaul A.Insel,Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout及びGlen R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)を参照されたい。

0137

典型的な抗ヒスタミン剤には、ロラタジンセチリジンフェキソフェナジンデスロラタジンジフェンヒドラミンクロルフェニラミンクロルシクリジン、ピリラミンプロメタジンテルフェナジンドキセピンカルビノキサミンクレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジンシプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチンレボカバスチン、及びこれらの混合物があるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤(anthihistamines)のさらなる説明には、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(2001)651−57,10.sup.th ed)を参照されたい。

0138

典型的な免疫抑制剤には、グルココルチコイドコルチコステロイドプレドニゾン又はソルメドロールなど)、T細胞ブロッカーシクロスポリンA及びFK506など)、プリンアナログアザチオプリン(イムラン)など)、ピリミジンアナログ(シトシンアラビノシドなど)、アルキル化剤ナイトロジェンマスタードフェニルアラニンマスタード、ブシファン(busifan)、及びシクロホスファミドなど)、葉酸拮抗剤アミノプテリン及びメトトレキサートなど)、マクロライドラパマイシンなど)、抗生物質アクチノマイシンDマイトマイシンC、プラマイシン(puramycin)、及びクロラムフェニコールなど)、ヒトIgG抗リンパ球グロブリンALG)、及び抗体(抗CD3(OKT3)、抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗IL−2受容体、抗α/βTCR、抗ICAM−1、抗CD20(リツキサン)、抗IL−12、及び免疫毒素に対する抗体など)があるが、これらに限定されない。

0139

いくつかの実施形態において、薬物は抗感染薬である。典型的な抗感染薬は周知であり、当技術分野で処方されている。

0140

いくつかの実施形態において、薬物は抗ウイルス剤である。抗ウイルス剤の非限定的な例は、プロテアーゼ阻害剤(例えば、ナファモスタットカモスタットガベキサート、ε−アミノカプロン酸、及びアプロチニン)、融合阻害剤(例えば、BMY−27709、CL61917、及びCL62554)、M2プロトンチャネルブロッカー(例えば、アマンタジン及びリマンタジン)、ポリメラーゼ阻害剤(例えば、2−デオキシ−2’フルオログアノシド(fluoroguanosides)(2’−フルオロGuo)、6−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミド(T−705)、T−705−4−リボフラノシル−5’−三リン酸(T−705RTP))、エンドヌクレアーゼ阻害剤(例えば、L−735,822及びフルチミド(flutimide))、キナーゼ阻害剤(例えば、U0126(MEK阻害剤)、PD098059(MEK特異的阻害剤)、PD−184352/CI−1040(MEK阻害剤)、PD 0325901(MEK阻害剤)、ARRY−142886/AZD−6244(MEK1及びMEK2阻害剤))、ノイラミニダーゼ阻害剤(例えば、ザナミビルリレンザ)、オセルタミビルタミフル)、ペラミビル、及びABT−675(A−315675))であり、これらは全てHsieh et al.,Current Pharmaceutical Design,2007,13,3531−3542に記載されている。抗ウイルス薬の他の例は、逆転写酵素阻害剤(例えば、アバカビルアデホビルデラビルジンジダノシンエファビレンツエムトリシタビンラミブジンネビラピンスタブジンテノホビルテノホビルジソプロキシル、及びザルシタビンアシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビルインジナビルネルフィナビルリトナビル、及びサキナビル)、アルビドールアタザナビルアトリプラ、ボセプレビルシドフォビルコンビビルダルナビルドコサノール、エドクスジン、侵入阻害剤(例えば、エンフビルチド及びマラビロク)、エンテカビルファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネットホスホネットガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル(Immunovir)、イドクスウリジンイミキモドイノシンインテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル)、インターフェロン(例えば、I、II、及びIII型)、ロピナビル、ロビリデ(Loviride)、モロキシジン、ネキサビル(Nexavir)、ヌクレオシドアナログ(例えば、アシクロビル)、ペンシクロビルプレコナリルポドフィロトキシンリバビリンチプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビルバルトレックス)、バルガンシクロビルビクリビロク、ビダラビンビラミジン、及びジドブジンがあるが、これらに限定されない。

0141

いくつかの実施形態において、薬物は抗真菌剤である。非限定的な抗真菌剤は、イミダゾール、FK 463、アムホテリシンB.BAY 38−9502、MK 991、プラジミシン、UK 292、ブテナフィンキチナーゼ、501クリーム、アクリゾルシンアンブルチシン;アモロルフィン、アムホテリシンB;アザコナゾールアザセリン;バシフンギン(Basifungin);ビホナゾール;ビフェナミン塩酸塩ビスピリチオンマグスルフェクス;硝酸ブトコナゾールウンデシレン酸カルシウムカンジシジン石炭酸フクシンクロルダントインシクロピロックスシクロピロックスオラミンシロフンギン;シスコナゾール;クロトリマゾール;クプリミキシン;デノフンギン;ジピリチオン;ドコナゾール;エコナゾール;硝酸エコナゾール;エニルコナゾール;エトナム硝酸塩;フェンチコナゾール硝酸塩;フィリピンフルコナゾールフルシトシン;フンギマイシン;グリセオフルビンハマイシン;イソコナゾールイトラコナゾールカラフンギン;ケトコナゾール;ロモフンギン;リジマイシン;メパルトリシンミコナゾール硝酸ミコナゾールモネンシンモネンシンナトリウムナフチフィン塩酸塩;ウンデシレン酸ネオマイシンニフラテル;ニフルメロンニトラミン塩酸塩;ナイスタチンオクタン酸;オルコナゾール硝酸塩;オキシコナゾール硝酸塩;オキシフンギン塩酸塩;パルコナゾール塩酸塩;パルトリシン;ヨウ化カリウム;プロクロノール;ピリチオン亜鉛;ピロリニトリン;ルタマイシン;塩化サングイナリウム;サペルコナゾールスコパフンギン;硫化セレン;シネフンギン;硝酸スルコナゾールテルビナフィンテルコナゾール;チラム;チクラトンチオコナゾールトルシクラート;トリンダートトルナフタートトリアセチントリアフンギン;ウンデシレン酸;ビリドフルビン(Viridofulvin);ウンデシレン酸亜鉛;及びジノコナゾール塩酸塩である。

0142

いくつかの実施形態において、薬物は抗菌剤(antibaterial agent)である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、天然ペニシリン半合成のペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成のセファロスポリン、セファマイシン、1−オキサセフェムクラブラン酸ペネム、カルバペネム、ノカルジシン、モノバクタムなどのβ−ラクタムグループの抗生物質;テトラサイクリンアンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリンアミノグリコシド;N−ヌクレオシド、C−ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラストサイジンSなどのヌクレオシド;12員環マクロライド、14員環マクロライド、16員環マクロライドなどのマクロライド;アンサマイシンブレオマイシングラミシジンポリミキシンバシトラシンラクトン結合を含む大環ペプチド抗生物質アクチノマイシンアンホマイシンカプレオマイシンジスタマイシン、エンデュラシジン、ミカマイシンネオカルジノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシンバージニアマイシンなどのペプチドシクロヘキシミドサイクロセリンバリオチン;サルコマイシンA;ノボビオシン;グリセオフルビン;クロラムフェニコール;マイトマイシンフマギリン;モネンシン;ピロリニトリン;ホスホマイシンフシジン酸;D−(p−ヒドロキシフェニルグリシン;D−フェニルグリシン;又はエンジインである。

0143

いくつかの実施形態において、薬物は、ベンジルペニシリンカリウムプロカインベンザチン)、フェノキシメチルペニシリン(カリウム)、フェネチシリンカリウムプロピシリンカルベニシリン二ナトリウム、フェニルナトリウム、インダニルナトリウム)、スルベニシリンチカルシリン二ナトリウム、メチシリンナトリウムオキサシリンナトリウムクロキサシリンナトリウムジクロキサシリンフルクロキサシリンアンピシリンメズロシリンピペラシリンナトリウムアモキシシリンシクラシリン、ヘクタシリン(hectacillin)、スルバクタムナトリウムタランピシリン塩酸塩、バカンピシリン塩酸塩、ピブメシリナムセファレキシンセファクロルセファログリシンセファドロキシルセフラジンセフロキサジンセファピリンナトリウムセファロチンナトリウムセファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウムセファロリジンセファトリジンセフォペラゾンナトリウムセファマンドール、ヴェフォチアム(vefotiam)塩酸塩、セファゾリンナトリウムセフチゾキシムナトリウムセフォタキシムナトリウムセフメノキシム塩酸塩、セフロキシムセフトリアキソンナトリウムセフタジジムセフォキシチンセフメタゾールセフォテタンラタモキセフ、クラブラン酸、イミペネムアズトレオナム、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン塩酸塩デメチルクロルテトラサイクリンオキシテトラサイクリンメタサイクリンドキシサイクリンロリテトラサイクリンミノサイクリンダウノルビシン塩酸塩ドキソルビシンアクラルビシンカナマイシン硫酸塩、ベカナマイシントブラマイシンゲンタマイシン硫酸塩、ジベカシンアミカシンミクロノマイシンリボスタマイシン、ネオマイシン硫酸塩、パロモマイシン硫酸塩、ストレプトマイシン硫酸塩ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシンA、ハイグロマイシンB、アプラマイシン、シソマイシンネチルマイシン硫酸塩、スペクチノマイシン塩酸塩、アストロマイシン硫酸塩、バリダマイシンカスガマイシンポリオキシン、ブラストサイジンS、エリスロマイシンエリスロマイシンエストレートオレアンドマイシンリン酸塩トラセチルオレアンドマイシン(tracetyloleandomycin)、キタサマイシンジョサマイシンスピラマイシンタイロシンイベルメクチンミデカマイシン、ブレオマイシン硫酸塩、ペプロマイシン硫酸塩、グラミシジンSポリミキシンB、バシトラシン、コリスチン硫酸塩コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、ミカマイシン、バージニアマイシン、カプレオマイシン硫酸塩、バイオマイシン、エンビオマイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンD、ネオカルジノスタチン、ベスタチンペプスタチン、モネンシン、ラサロシドサリノマイシン、アムホテリシンB、ナイスタチン、ナタマイシントリコマイシンミトラマイシンリンコマイシンクリンダマイシン、クリンダマイシンパルミチン酸エステル塩酸塩、フラフォスフォリポール、サイクロセリン、ペチロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸エステル、マイトマイシンC、ピロリニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン、チアムリン、又はシッカニンから選択される抗生物質である。

0144

いくつかの実施形態において、薬物は抗寄生虫薬である。抗寄生虫薬の非限定的な例は、アルベンダゾール、アムホテリシンB、ベンズニダゾール、ビチオノールクロロキンHCl、リン酸クロロキン、クリンダマイシン、デヒドロエメチンジエチルカルバマジンジロキサニドフロエートエフロルニチン、フラゾリダオン(furazolidaone)、グルココルチコイド、ハロファントリンヨードキノール、イベルメクチン、メベンダゾールメフロキンアンチモン酸メグルミンメラルソプロールメトリホナート、メトロニダゾールニクロサミド、ニフルチモクス、オキサムニキン、パロモマイシン、ペンタミジンイセチオネート、ピペラジン、プラジカンテルプリマキンリン酸塩、プログアニル、ピランテルパモ酸塩ピリメタンミン(pyrimethanmine)−スルホンアミド、ピリメタンミン−スルファドキシンキナクリンHCl、硫酸キニーネグルコン酸キニジン、スピラマイシン、スチボグルコン酸ナトリウムグルコン酸アンチモンナトリウム)、スラミン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チアベンダゾールチニダゾール、トリメトロプリム(trimethroprim)−スルファメトキサゾール、及びトリパルサミドである。

0145

いくつかの実施形態において、薬物は、各変数が、独立に、単独と組み合わせの両方で、本明細書のクラス及びサブクラスに記載された通りである、式Xの構造を有する化合物である。

0146

非放射性の治療化合物
いくつかの実施形態において、提供される方法は、非放射性の治療化合物を、単独又は上記で挙げられた典型的な薬物と組み合わせて使用する。

0147

いくつかの実施形態において、提供される方法に使用される非放射性の治療化合物はHsp90に結合する。いくつかの実施形態において、非放射性の治療化合物はHsp90阻害剤である。いくつかの実施形態において、非放射性の化合物は、天然の産物又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、非放射性の化合物は、ゲルダナマイシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、非放射性の化合物はラディシコール又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、非放射性の化合物は、ガミトリニブ(Gamitrinib)又はその誘導体である。

0148

いくつかの実施形態において、非放射性の化合物は、式Xの構造:




又はその薬学的に許容できる塩を有する
(式中、
各Yは、独立に、CH又はNであり;
Rは、水素、任意選択で1つ以上のヘテロ原子を含むC1〜C10アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアルコキシアルキル基、又はリンカーによりN9に結合している標的化部分であり;
X4は、水素又はハロゲンであり;
X3は、CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、又はNR2(式中、R2はアルキルである)であり;
X2は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、C(O)O−アルキル、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rであり(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキルである);且つ
X1は、同じでも異なっていてもよく、アリール基の4’及び5’位に配置された2つの置換基を表し、X1は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ピロリル、任意選択で置換されているアリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバミル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミド、トリハロメトキシ、トリハロカーボン、チオアルキル、COO−アルキル、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、又はC(O)Rから選択される(式中、X5は、F、NH2、アルキル、又はHであり、R2は、アルキル、NH2、NH−アルキル、又はO−アルキル、C1〜C6アルキル、又はアルコキシである)、或いは、X1は、nが1〜2の整数であり、酸素の一方がアリール環の5’−位に、他方が4’−位に結合している式−O−(CH2)n−O−を有する)。

0149

いくつかの実施形態において、非放射性の化合物は、式III〜IXのいずれかの構造を有する化合物の非放射性の対応物である。

0150

いくつかの実施形態において、非放射性の治療化合物は化合物Aである:

0151

標識化合物
いくつかの実施形態において、標識化合物は、標識前の化合物が式Iの構造を有する式Iの標識化合物である。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は式Iの標識化合物である。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は、式II〜IXのいずれか1つの構造を有する。いくつかの実施形態において、Hsp90に結合する標識化合物は、標識された天然の産物又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、標識化合物は、標識されたゲルダナマイシン又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、標識化合物は、標識されたラディシコール又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、標識化合物は、標識されたガミトリニブ又はその誘導体である。Jhaveri and Modi,HSP90 inhibitors for cancer therapy and overcoming drug resistance,Adv Pharmacol.2012;65:471−517;及びTaldone et al,Design,synthesis,and evaluation of small molecule Hsp90 probes,Bioorg Med Chem.2011;19(8):2603−14;米国特許第8,178,687号明細書及び第8,324,240号明細書;米国特許出願公開第2012/0277257号明細書、米国特許出願公開第2012/0264770号明細書、米国特許出願公開第2012/0237508号明細書、米国特許出願公開第2013/0045983号明細書、米国特許出願公開第2005/0107343号明細書、米国特許出願公開第2008/0234314号明細書、及び米国特許出願公開第2012/0046266号明細書;並びにPCT特許出願公開国際公開第2008/115719号パンフレット、国際公開第2008/118391号パンフレット、国際公開第2004/097428号パンフレット、国際公開第2006/098761号パンフレット、国際公開第2006/123165号パンフレット、国際公開第2007/134677号パンフレット、国際公開第2008/093075号パンフレット、国際公開第2007/104944号パンフレット、国際公開第2009/097578号パンフレット、国際公開第2008/118391号パンフレット、国際公開第2007/134298号パンフレット、及び国際公開第2006/117669号パンフレット(これらのそれぞれの全体は引用により本明細書に組み込まれる)に記載されているものを含むがこれらに限定されない、Hsp90に結合し、標識され得る典型的な標識されていない化合物は、当技術分野に広く知られている。とりわけ、これらの化合物は全て、当技術分野に公知である化学作用を利用して標識でき、本明細書に記載される提供される方法に利用できる。

0152

いくつかの実施形態において、式Iの標識化合物は、式IIの構造を有する




(式中、
Y’は、−CH2−又はSであり;
X4は、水素又はハロゲンであり;Rは、アミノ窒素上で、アルキル、アルケニル、及びアルキニル置換基からなる群から独立に選択される1又は2つの炭素含有置換基により任意選択で置換されており、アミノアルキル部分の総炭素数が1〜9である、アミノアルキル部分である)。

0153

いくつかの実施形態において、式Iの標識化合物は、化合物A(PUH71)の標識されたアナログである:




(式中、標識化合物は、医用イメージング技法により検出可能な少なくとも1つの原子又は置換基を有する)。

0154

いくつかの実施形態において、標識化合物Aは、2’−ヨードで標識されている。いくつかの実施形態において、標識化合物Aは123Iを2’−ヨード位で有する。いくつかの実施形態において、標識化合物Aは123Iを2’−ヨード位で有し、SPECTイメージングに使用される。いくつかの実施形態において、標識化合物Aは124Iを2’−ヨード位で有する。いくつかの実施形態において、標識化合物Aは124Iを2’−ヨード位で有し、PETイメージングに使用される。

0155

いくつかの実施形態において、式I〜IXのいずれかの標識化合物は、水素原子を、医用イメージング技法により検出され得る基により置換することにより標識される。いくつかの実施形態において、式I〜IXのいずれかの標識化合物は、化合物中の少なくとも1つの水素原子を、少なくとも1つの水素原子よりも高いシグナル強度を生み出す少なくとも1つの基により置換することにより標識される。いくつかの実施形態において、式I〜IXのいずれかの標識化合物は放射標識されている。いくつかの実施形態において、標識化合物は、陽電子放出により崩壊する同位元素を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は、124I、11C、15O、13N、及び18Fから選択される1つ以上の同位元素により標識される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、124Iにより標識されている。いくつかの実施形態において、124Iにより標識されている化合物はPETイメージングに使用される。いくつかの実施形態において、123Iにより標識されている化合物はSPECTイメージングに使用される。いくつかの実施形態において、標識化合物は、電子捕獲により崩壊する同位元素を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は、123I及び131Iから選択される同位元素を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は、磁気共鳴画像法(MRI)に好適な1つ以上の標識を含む。いくつかの実施形態において、標識化合物は1つ以上の19Fを含む。いくつかの実施形態において、1つ以上の19Fにより標識される化合物はMRIに使用される。

0156

いくつかの実施形態において、標識はフルオロフォア部分である。いくつかの実施形態において、標識はナノメートルサイズの作用物質である。いくつかの実施形態において、標識はナノ粒子である。いくつかの実施形態において、標識はナノチューブである。いくつかの実施形態において、標識はリポソームである。いくつかの実施形態において、ナノチューブ又はリポソームは、増大したシグナルを生み出す部分を含む。いくつかの実施形態において、1つ以上のMRI作用物質は、ナノチューブ、ナノ粒子、又はリポソームに連結又はその中に包まれている。いくつかの実施形態において、1つのナノメートルサイズの作用物質、又はナノ粒子、又はリポソームのミセルが、標識すべき化合物の2つ以上の分子を標識するのに使用される。例えば、標識すべき化合物の2つ以上の分子が、単一のナノ粒子に連結し得る。いくつかの実施形態において、標識は化合物に共有結合している。いくつかの実施形態において、標識は化合物に非共有結合している。

0157

いくつかの実施形態において、標識化合物は、








から選択される。

0158

いくつかの実施形態において、化合物は、阻害剤の親和性、選択性、又は体内分布プロファイルを変えることなく標識されている。そのような標識化合物は、予後及び/又は診断目的のプローブとして有用である。一実施形態において、標識化合物は、HSP90阻害剤又は式I〜IXのいずれかの構造を有する化合物のヨウ素124放射標識された変形体である。一実施形態において、標識化合物は、HSP90阻害剤又は式I〜IXのいずれか1つの構造を有する化合物のヨウ素123放射標識された変形体である。一実施形態において、標識化合物は、HSP90阻害剤又は式I〜IXのいずれか1つの構造を有する化合物のヨウ素131放射標識された変形体である。一実施形態において、標識化合物は、HSP90阻害剤又は式I〜IXのいずれか1つの構造を有する化合物のヨウ素125放射標識された変形体である。

0159

別の実施形態において、提供される方法における放射標識された化合物は、以下の式を有する化合物から選択される。

0160

いくつかの実施形態において、提供される方法における放射標識された化合物は、以下の式を有する化合物から選択される:

0161

いくつかの実施形態において、提供される方法における放射標識された化合物は、以下の式を有する化合物から選択される。

0162

いくつかの実施形態において、提供される方法における放射標識された化合物は、以下の式を有する化合物から選択される。

0163

いくつかの実施形態において、提供される方法における放射標識された化合物は、以下の式を有する化合物から選択される。

0164

いくつかの実施形態において、提供される方法における放射標識された化合物は、以下の式を有する化合物から選択される。

0165

上記実施形態における放射性トレーサーを合成する方法は、例えば、それぞれの内容が引用により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第7,834,181号明細書、国際公開第2011/044394号パンフレット、国際公開第2008/005937号パンフレット、及びPCT出願PCT/US2012/032371号パンフレットに見出すことができる。

0166

標識化合物を調製する方法、例えば、非限定的に、全体が引用により本明細書に組み込まれている米国特許第7,834,181号明細書は、当技術分野に広く知られている。PET、SPECT、及びCT、並びに他のイメージング及び/又は診断用の技法とそれらの組み合わせなどの好適なイメージング技術は広く知られており、同様に当技術分野で実施されている。

0167

124I−PUH71(124Iを有する化合物A)を使用する典型的な手順
X線コンピュータ断層撮影(CT)と組み合わせた陽電子放出断層撮影(PET)を、最新式の一体型PET−CTスキャナー(Discovery DSTE(商標)、General Electric)を使用して実施した。減弱補正及び解剖学的な重ね合わせ(anatomic coregistration)のためのCTスキャンを、以下の取得パラメーターを使用して、トレーサー注射の前に実施した:140kVp;85mA;1.75:1のピッチ;3.75mmの再構成スライス厚さ;回転あたり0.8s。CTプロトコルは、被曝を最低限にしながら、トレーサーシグナルの解剖学的局在性(anatomic localization)及び減弱補正のために設計されていた。各患者は、末梢静脈により2分にわたって約185メガベクレル(MBq)[124I]−PU−H71を受け取った。PET放出スキャンを、PETベッド位置(bed position)あたり7.5分間、中大腿部で開始し頭部の方に動かす2次元モードで取得した。PETデータを、標準的なサブセット化による期待値最大化反復アルゴリズム(ordered subset expected maximization iterative algorithm)を利用して再構成した。放出データを、散乱減弱、及び崩壊に関して補正した。臨床用FDG PET−CT試験を、最新式のPET−CTスキャナーを利用して標準法により実施した。[124I]−PU−H71スキャンを、マイクロドーズ[124I]−PU−H71 PET−CT試験で、トレーサー投与の後、3〜4時間、20〜24時間、48〜72時間及び、任意選択で、約168時間で実施した。図1〜2を参照されたい。

0168

PU−PET画像を、1時間にわたり静脈内に同時注入された、総体積100Mlで治療量の非放射性のPUH71と混合したトレーサーの共投与後1.5、4、24及び48〜72時間で撮影した。患者を、改変された連続再評価モデルにより決定した漸増する用量段階のPU−H71で治療した。各患者を、各21日サイクルの1、4、8及び11日に、彼又は彼割り当てられた投与量で治療する。治療前及び治療後の生検を、PU−H71のLCMSM定量化を含む相関試験のために収集したが、後者は、サイクル1第1日のPU−H71の投与の24時間以内に得た。図3〜4を参照されたい。

実施例

0169

[124I]−PUH71の合成
[124I]−PU−H71の放射化学合成の一般的な化学スキームを以下に示す。[124I]−NaI(約50μL)を、1mLリアクティ−バイアルに移し、それに、20μLのメタノールに溶かしたトリメチルスズ前駆体(Me3Sn−PU−H71)(25μg)を加えた。生じた溶液に、15μLの新たに調製したクロラミン−T(酢酸中1.5mg/mL)を加え、反応混合物を50℃で5分間加熱した。バイアルを2分間放冷し、10μLの水中のメチオニンメチルエステル(0.5g/mL)を加えた。最後に、10μLの濃HClを加え、時折振とうしながら溶液を50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、HPLCを使用して精製した。生成物を回収し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去した。最終生成物を食塩水(0.9%)中5%エタノール中に製剤した。5%エタノールを使用して、わずかな量のトレーサーがフラスコの壁に付着するのを回避した。次に、溶液を0.22μmのフィルターに通して、滅菌通気口(sterile vent)を備えたパイロジェンフリーバイアルに入れた。最終製剤の一部を抜き取り品質管理分析に使用した。

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