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技術 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶

出願人 バーテックスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
発明者 マルク・シュトローマイアージョン・ピー・シーザー・ジュニアパトリック・レイモンド・コネリーマジェド・ファワズエドゥアルド・ルス-ルシスブライアン・アール・マクレインアレス・メデクミャオ・ハイクワメ・ウィレドゥ・ンティ-アダエイン・ピンユエガン・ジャン
出願日 2015年10月7日 (5年1ヶ月経過) 出願番号 2017-518552
公開日 2017年10月12日 (3年1ヶ月経過) 公開番号 2017-530175
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性 キノリン系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード ルシャトリエの原理 代表ピーク 幾何パターン 直線傾斜 非化学量論比 溶解比 代表的ピーク トリリノレート
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図面 (20)

課題・解決手段

本発明は、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)と共形成剤を含む共結晶およびその製造方法に関する。本発明は、さらに、共結晶形態を含む医薬組成物ならびにそれに伴う処置方法およびキットに関する。

概要

背景

背景
嚢胞性線維症(CF)は、米国で約30,000名の小児および成人に、そして欧州で約30,000名の小児および成人に影響する劣性遺伝子疾患である。CFの処置が進歩しているにも関わらず、治癒はない。

CFは、種々の組織における塩および水の吸収と分泌の制御の補助を担う、上皮性塩素イオンチャネルをコードする嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子における変異が原因である。CFTRチャネル開口の確率を上げる増強剤として知られる小分子薬物は、CFを処置する一つの可能性のある治療戦略である。このタイプの増強剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させるWO2006/002421号に開示されている。他の可能性のある治療戦略は、CFTRチャネルの数および機能を増加させるCF補正因子として知られる小分子薬物を含む。このタイプの補正因子は、引用によりその全体を本明細書に包含させるWO2005/075435号に開示される。

特に、CFTRは、膜を超えるアニオン流動ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質活性を制御する、吸収性および分泌性上皮細胞を含む多様な細胞型発現されるcAMPATP介在アニオンチャネルである。上皮細胞において、CFTRの正常機能は、呼吸組織および消化組織を含む、体内電解輸送の維持に重要である。CFTRは、各々6膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む、膜貫通ドメインタンデム反復からなるタンパク質をコードする約1480アミノ酸からなる。2膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数リン酸化部位を有する、大きな、極性制御性(R)ドメインにより連結される。

CFTRをコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている(Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362, Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073参照)。この遺伝子における欠損が、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝子疾患である嚢胞性線維症(“CF”)を引き起こす、CFTRにおける変異の原因である。嚢胞性線維症は、米国で乳児約2,500名あたり1名が発症する。米国の一般集団において、最大1000万名が、明らかな病的影響なしに、欠損遺伝子の単一コピー担持する。対照的に、CF関連遺伝子の2コピーを有する個体は、慢性肺疾患を含む、CFの衰弱性かつ致死的な影響に苦しむ

CFを有する患者において、呼吸器上皮内因性に発現されるCFTRにおける変異が、頂端アニオン分泌を減少させ、イオンおよび流体輸送アンバランスを引き起こす。結果として生じるアニオン輸送減少は、粘液蓄積と、CF患者の最終的な死亡原因である随伴する微生物感染の増加に貢献する。呼吸器疾患に加えて、CF患者は、一般に消化器問題および膵臓機能不全を有し、未処置のままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性受胎能力は低いる。CF関連遺伝子の2コピーの重篤な影響とは対照的に、1コピーのCF関連遺伝子を有する個体は、コレラにおよび下痢に起因する脱水に対する抵抗性の増加を示す −おそらく、人口におけるCF遺伝子の比較的高い頻度を説明する。

CF染色体CFTR遺伝子配列分析は、多様な疾患原因変異を確認している(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。今日まで、CF遺伝子における1000を超える疾患原因変異が同定されている(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。最も優勢な変異は、CFTRアミノ酸配列の508位のフェニルアラニン欠失であり、一般にΔF508−CFTRと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症例の約70%で生じ、重篤な疾患と関連する。

ΔF508−CFTRにおける残基508の欠失は、新生タンパク質が正しく折りたたまれることを阻害する。これは、変異体タンパク質ERを出て、原形質膜に輸送されることを不可能とする。その結果、膜に存在するチャネル数は、野生型CFTRを発現する細胞で見られるよりはるかに少なくなる。障害された輸送に加えて、本変異は、不完全チャネルゲーティングをもたらす。合わせて、膜におけるチャネル減少および欠損ゲーティングは、不完全イオンおよび流体輸送を生じる上皮を通過するアニオン輸送の減少に至る(Quinton, P. M. (1990),FASEB J. 4: 2709-2727)。しかしながら、研究により、膜における減少した数の△F508−CFTRが、野生型CFTRより低いが、機能的であることが示されている(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。ΔF508−CFTRに加えて、CFTRにおける不完全輸送、合成および/またはチャネルゲーティングをもたらす他の疾患原因変異が、上方または下方制御され、アニオン分泌を変え、疾患進行および/または重症度を修飾する。

CFTRは、アニオンに加えて多様な分子を輸送するが、この役割(アニオンの輸送)が、上皮を通過するイオンおよび水の輸送の重要な機構における1要素を表すことは明らかである。他の要素は、クロライドの細胞への取り込みを担う、上皮性Na+チャネル(ENaC)、Na+/2Cl−/K+共輸送体、Na+−K+−ATPaseポンプおよび基底膜K+チャネルを含む。

これらの要素は、一体となって働き、細胞内の選択的発現および局在化を経て上皮を貫通する指向性輸送を達成する。クロライド吸収は、頂端膜に存在するENaCとCFTRおよび細胞の側底表面に発現されるNa+−K+−ATPaseポンプとCl−チャネルの協調的活性により起こる。管腔側からのクロライドの二次的能動的輸送は細胞内クロライドの蓄積をもたらし、次いで、これが、細胞から受動的にCl−チャネルを経て離れ、指向性輸送をもたらし得る。基底表面のNa+/2Cl−/K+共輸送体、Na+−K+−ATPaseポンプおよび基底膜K+チャネルと管腔側のCFTRの配置が、管腔側のCFTRを経るクロライドの分泌に協調する。水は、それ自体受動的に輸送されることはおそらくないため、上皮を超えるその輸送は、ナトリウムおよびクロライドの総体流により産生される、小さい経上皮浸透圧勾配による。

上記のように、ΔF508−CFTRにおける残基508の欠損は、新生タンパク質が正しく折りたたまれることを阻害し、この変異体タンパク質がERを出て、原形質膜に輸送されることを不可能とする。その結果、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分であり、上皮性組織におけるクロライド輸送が顕著に低下する。実際、ER機構によるABC輸送体のER処理欠損のこの細胞現象は、CF疾患だけでなく、広範な他の孤立性および遺伝性疾患の根底であることが示されている。

N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)は、ヒトCFTRの野生型および変異体(例えば、ΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551D CFTR、G178R CFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTRおよびG1349D CFTRを含むが、これらに限定されない)形態の強力かつ選択的CFTR増強剤である。N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミドは、嚢胞性線維症を有するかつCFTR遺伝子における次のG551D CFTR、G1244E CFTR、G1349D CFTR、G178R CFTR、G551S CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTR、S549N CFTR、S549R CFTRまたはR117H CFTRの変異の一つを有する6以上の患者の処置に有用である。

概要

本発明は、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)と共形成剤を含む共結晶およびその製造方法に関する。本発明は、さらに、共結晶形態を含む医薬組成物ならびにそれに伴う処置方法およびキットに関する。

目的

本発明は、構造式



を有する、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)を含む共結晶を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

化合物1および1個だけのトリグリセリドを含む共結晶であって、ここで、トリグリセリドが次の構造式〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕から選択され、化合物1が次の構造式で表される、共結晶。

請求項2

シータ±0.2度で表して、3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターン特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。

請求項3

2シータ±0.2度で表して、3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンで特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。

請求項4

ppm±0.1で表して、178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する13CssNMRスペクトルで特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。

請求項5

ppm±0.1で表して、178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する13CssNMRスペクトルで特徴付けられる、請求項1に記載の共結晶。

請求項6

化合物1対トリグリセリドの化学量論比が3:1である、請求項1〜5のいずれかに記載の共結晶。

請求項7

化合物1対トリグリセリドの化学量論比が6:1である、請求項1〜5のいずれかに記載の共結晶。

請求項8

化合物1が共結晶において六量体を形成し、さらにR1、R2およびR3が独立してC7−29脂肪族である、請求項1〜7のいずれかに記載の共結晶。

請求項9

共結晶が喫食人工腸液(FeSSIF)に溶解して0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を与え、該濃度が少なくとも10時間維持される、請求項1〜8のいずれかに記載の共結晶。

請求項10

トリグリセリドがグリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレートグリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイントリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の共結晶。

請求項11

化合物1とトリグリセリドを含む共結晶であって、トリグリセリドが次の構造式〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕から選択され、化合物1が次の構造式で表され、化合物1と共形成剤を、共結晶が形成されるように合わせることを含む方法により製造される、共結晶。

請求項12

治療有効量の化合物1および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物であって、化合物1が次の構造式により表され、さらに、化合物1の少なくとも30%が化合物1とトリグリセリドを含む共結晶として存在し、トリグリセリドが次の構造式〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕から選択される、医薬組成物。

請求項13

さらに粘液溶解剤気管支拡張剤抗生物質抗感染剤抗炎症剤、化合物1以外のCFTRモジュレーターまたは栄養剤またはこれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤を含む、請求項12に記載の医薬組成物。

請求項14

さらなる治療剤が化合物1以外のCFTRモジュレーターである、請求項13に記載の医薬組成物。

請求項15

CFTRモジュレーターが(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、請求項14に記載の医薬組成物。

請求項16

患者における疾患を処置するまたは重症度を軽減する方法であって、該疾患は嚢胞性線維症遺伝性気腫COPDまたはドライアイ疾患から選択され、患者に請求項1〜11のいずれかに記載の共結晶の治療有効量を投与することを含む、方法。

請求項17

疾患が嚢胞性線維症である、請求項16に記載の方法。

請求項18

1以上のさらなる治療剤を対象に共投与することをさらに含む、請求項16または17に記載の方法。

請求項19

さらなる治療剤が(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである、請求項18に記載の方法。

請求項20

さらなる治療剤を、共結晶と同時に、前にまたは後に投与する、請求項19に記載の方法。

請求項21

化合物1とトリグリセリドを含む共結晶を製造する方法であって、ここで、化合物1は次の構造式により表され、トリグリセリドは次の構造式〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕から選択され;(a)化合物1とトリグリセリドを含む混合物を調製し;そして(b)混合物を加熱する工程を含む、方法。

技術分野

0001

本出願は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、米国仮出願62/060,828号(2014年10月7日出願)に対する優先権を主張する。

0002

技術分野
本発明は、一般に、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)の共結晶、その医薬組成物およびさらに方法に関する。

背景技術

0003

背景
嚢胞性線維症(CF)は、米国で約30,000名の小児および成人に、そして欧州で約30,000名の小児および成人に影響する劣性遺伝子疾患である。CFの処置が進歩しているにも関わらず、治癒はない。

0004

CFは、種々の組織における塩および水の吸収と分泌の制御の補助を担う、上皮性塩素イオンチャネルをコードする嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子における変異が原因である。CFTRチャネル開口の確率を上げる増強剤として知られる小分子薬物は、CFを処置する一つの可能性のある治療戦略である。このタイプの増強剤は、引用によりその全体を本明細書に包含させるWO2006/002421号に開示されている。他の可能性のある治療戦略は、CFTRチャネルの数および機能を増加させるCF補正因子として知られる小分子薬物を含む。このタイプの補正因子は、引用によりその全体を本明細書に包含させるWO2005/075435号に開示される。

0005

特に、CFTRは、膜を超えるアニオン流動ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質活性を制御する、吸収性および分泌性上皮細胞を含む多様な細胞型発現されるcAMPATP介在アニオンチャネルである。上皮細胞において、CFTRの正常機能は、呼吸組織および消化組織を含む、体内電解輸送の維持に重要である。CFTRは、各々6膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む、膜貫通ドメインタンデム反復からなるタンパク質をコードする約1480アミノ酸からなる。2膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を制御する複数リン酸化部位を有する、大きな、極性制御性(R)ドメインにより連結される。

0006

CFTRをコードする遺伝子は、同定され、配列決定されている(Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362, Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073参照)。この遺伝子における欠損が、ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝子疾患である嚢胞性線維症(“CF”)を引き起こす、CFTRにおける変異の原因である。嚢胞性線維症は、米国で乳児約2,500名あたり1名が発症する。米国の一般集団において、最大1000万名が、明らかな病的影響なしに、欠損遺伝子の単一コピー担持する。対照的に、CF関連遺伝子の2コピーを有する個体は、慢性肺疾患を含む、CFの衰弱性かつ致死的な影響に苦しむ

0007

CFを有する患者において、呼吸器上皮内因性に発現されるCFTRにおける変異が、頂端アニオン分泌を減少させ、イオンおよび流体輸送アンバランスを引き起こす。結果として生じるアニオン輸送減少は、粘液蓄積と、CF患者の最終的な死亡原因である随伴する微生物感染の増加に貢献する。呼吸器疾患に加えて、CF患者は、一般に消化器問題および膵臓機能不全を有し、未処置のままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は不妊であり、嚢胞性線維症を有する女性受胎能力は低いる。CF関連遺伝子の2コピーの重篤な影響とは対照的に、1コピーのCF関連遺伝子を有する個体は、コレラにおよび下痢に起因する脱水に対する抵抗性の増加を示す −おそらく、人口におけるCF遺伝子の比較的高い頻度を説明する。

0008

CF染色体CFTR遺伝子配列分析は、多様な疾患原因変異を確認している(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。今日まで、CF遺伝子における1000を超える疾患原因変異が同定されている(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。最も優勢な変異は、CFTRアミノ酸配列の508位のフェニルアラニン欠失であり、一般にΔF508−CFTRと呼ばれる。この変異は、嚢胞性線維症例の約70%で生じ、重篤な疾患と関連する。

0009

ΔF508−CFTRにおける残基508の欠失は、新生タンパク質が正しく折りたたまれることを阻害する。これは、変異体タンパク質ERを出て、原形質膜に輸送されることを不可能とする。その結果、膜に存在するチャネル数は、野生型CFTRを発現する細胞で見られるよりはるかに少なくなる。障害された輸送に加えて、本変異は、不完全チャネルゲーティングをもたらす。合わせて、膜におけるチャネル減少および欠損ゲーティングは、不完全イオンおよび流体輸送を生じる上皮を通過するアニオン輸送の減少に至る(Quinton, P. M. (1990),FASEB J. 4: 2709-2727)。しかしながら、研究により、膜における減少した数の△F508−CFTRが、野生型CFTRより低いが、機能的であることが示されている(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50)。ΔF508−CFTRに加えて、CFTRにおける不完全輸送、合成および/またはチャネルゲーティングをもたらす他の疾患原因変異が、上方または下方制御され、アニオン分泌を変え、疾患進行および/または重症度を修飾する。

0010

CFTRは、アニオンに加えて多様な分子を輸送するが、この役割(アニオンの輸送)が、上皮を通過するイオンおよび水の輸送の重要な機構における1要素を表すことは明らかである。他の要素は、クロライドの細胞への取り込みを担う、上皮性Na+チャネル(ENaC)、Na+/2Cl−/K+共輸送体、Na+−K+−ATPaseポンプおよび基底膜K+チャネルを含む。

0011

これらの要素は、一体となって働き、細胞内の選択的発現および局在化を経て上皮を貫通する指向性輸送を達成する。クロライド吸収は、頂端膜に存在するENaCとCFTRおよび細胞の側底表面に発現されるNa+−K+−ATPaseポンプとCl−チャネルの協調的活性により起こる。管腔側からのクロライドの二次的能動的輸送は細胞内クロライドの蓄積をもたらし、次いで、これが、細胞から受動的にCl−チャネルを経て離れ、指向性輸送をもたらし得る。基底表面のNa+/2Cl−/K+共輸送体、Na+−K+−ATPaseポンプおよび基底膜K+チャネルと管腔側のCFTRの配置が、管腔側のCFTRを経るクロライドの分泌に協調する。水は、それ自体受動的に輸送されることはおそらくないため、上皮を超えるその輸送は、ナトリウムおよびクロライドの総体流により産生される、小さい経上皮浸透圧勾配による。

0012

上記のように、ΔF508−CFTRにおける残基508の欠損は、新生タンパク質が正しく折りたたまれることを阻害し、この変異体タンパク質がERを出て、原形質膜に輸送されることを不可能とする。その結果、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分であり、上皮性組織におけるクロライド輸送が顕著に低下する。実際、ER機構によるABC輸送体のER処理欠損のこの細胞現象は、CF疾患だけでなく、広範な他の孤立性および遺伝性疾患の根底であることが示されている。

0013

N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)は、ヒトCFTRの野生型および変異体(例えば、ΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551D CFTR、G178R CFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTRおよびG1349D CFTRを含むが、これらに限定されない)形態の強力かつ選択的CFTR増強剤である。N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミドは、嚢胞性線維症を有するかつCFTR遺伝子における次のG551D CFTR、G1244E CFTR、G1349D CFTR、G178R CFTR、G551S CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTR、S549N CFTR、S549R CFTRまたはR117H CFTRの変異の一つを有する6以上の患者の処置に有用である。

発明が解決しようとする課題

0014

従って、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミドの共結晶を含む、容易に製造できる化合物1の安定な生物学的に利用可能な形態およびその医薬組成物が、CFを有する患者の処置のための製品および/または方法の開発に有用であり得る。

0015

ある面において、本発明は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を提供し、ここで、化合物1は次の式



により表され、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択される。

0016

ある態様において、共結晶は単離される。

0017

ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は、2:1〜6:1の範囲である。

0018

ある態様において、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、6:1である。

0019

ある態様において、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、約6:約1である。

0020

ある態様において、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、3:1である。

0021

ある態様において、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、約3:約1である。

0022

ある態様において、化合物1は、共結晶において六量体超分子(六量体)を形成し、ここで、六量体の各々は、図1に示すように、水素結合により結合された6分子の化合物1を含む。

0023

ある態様において、共結晶は、喫食人工腸液(FeSSIF)に溶解したとき、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度をもたらすことができる。

0024

ある態様において、共結晶は、喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解したとき、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度をもたらすことができ、この濃度は少なくとも10時間維持される。

0025

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0026

さらにある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0027

他のある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0028

本発明の他の面は、治療有効量の化合物1および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を提供し、ここで、化合物1の少なくとも30%が、ここに開示する共結晶の形態で存在する。

0029

ある態様において、医薬組成物は、さらに、さらなる治療剤を含む。

0030

例えば、ある態様において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤気管支拡張剤抗生物質抗感染剤抗炎症剤、化合物1以外のCFTRモジュレーターまたは栄養剤またはこれらの組み合わせから選択される。他の態様において、さらなる治療剤は化合物1以外のCFTRモジュレーターである。

0031

さらなる例として、ある態様において、CFTRモジュレーターは、(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである。

0032

他の面において、本発明は、患者における疾患を処置するまたは重症度を低減する方法を提供し、ここで、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫COPDまたはドライアイ疾患から選択され、方法は、患者にここに示す共結晶のいずれかの有効量を投与する過程を含む。例えば、ある態様において、疾患は嚢胞性線維症である。

0033

ある態様において、方法は、さらに、対象に1以上のさらなる治療剤を共投与することを含む。例えば、ある態様において、さらなる治療剤は、(3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸または(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドである。他の態様において、さらなる治療剤を、共結晶と同時に、前にまたは後に投与する。

0034

本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
化合物1と共形成剤を、共結晶を形成するように合わせる工程を含む。

0035

本発明のある面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択される。

0036

本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を80℃に加熱する
工程を含む。

0037

さらに本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により提供され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を、共形成剤の融点より約5〜10℃高い温度に加熱する
工程を含む。

0038

本発明のある面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され;
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を加熱し;
(c)混合物を冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。

0039

本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を80℃に加熱し;
(c)混合物を40℃に冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。

0040

ある態様において、化合物1と共形成剤を含む混合物を、12時間加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を含む混合物を、少なくとも12時間加熱する。ある態様において、化合物1と共形成剤を含む混合物を、24時間加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を含む混合物を、少なくとも24時間加熱する。

0041

ある態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶のようなここに開示する共結晶は、いくつかの利点を示し得る。例えば、化合物1:トリグリセリド共結晶は、長期に亘り、化合物1の無添加(neat)非晶質および固体非晶質分散形態(化合物1 SDD)の両者の過飽和の良好な維持を示し得る。さらなる例として、インビボで、化合物1:トリグリセリド共結晶は小腸で脂質エステラーゼ(リパーゼ)により消化され、これは、トリグリセリドを効率的に除去し、ルシャトリエの原理に従い化合物1濃度をさらに押し上げる。

0042

ある態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶のようなここに開示する共結晶は、化合物1の固体非晶質分散形態(化合物1 SDD)を超える、次の利点を有し得る:(1)共結晶を、それらが熱力学的に安定な条件下で製剤、保存および使用でき;(2)不純物の潜在的レベルを低減できる制御結晶化を開発でき(不純物は、溶媒を含むが、これに限定されない);(3)より効率的かつ費用効果的な製造工程を開発でき(例えば、使用する溶媒が少なくてよく、噴霧乾燥より費用が低減される方法を開発できる);そして(4)共結晶の製剤に安定化ポリマーが必要でなくなり得る。

図面の簡単な説明

0043

ある態様における化合物1:トリグリセリド共結晶の構造特性を示す。図1(左)は、化合物1:トリグリセリド共結晶に存在する六量体(6分子の化合物1)を示す。図1(右)は、各々3分子の化合物1(三量体A:A1、A2およびA3;ならびに三量体B:B1、B2およびB3)により形成される2三量体(AおよびB)からなる六量体を示す。

0044

ある態様における化合物1:トリグリセリド共結晶の水素結合を示す。図2(左)は、化合物1の三量体Aおよび三量体内の化合物1の複数分子(A1、A2およびA3)間に存在し得る水素結合[R3,3(18)>b>b>b]を示す。図2(右)は、化合物1の1分子内に存在し得る水素結合[S1,1(6)a]および2三量体(AおよびB)からの化合物1の2分子間に存在し得る水素結合[R2,2(20)>c>c]を示す。三量体AおよびBは六量体を形成する。

0045

化合物1:グリセリルトリオクタノエートのX線粉末回折(XRPD)パターンの例である。

0046

化合物1:グリセリルトリオクタノエートの13C固体核磁気共鳴スペクトロスコピー(13C ssNMR)スペクトルの例である。

0047

化合物1:グリセリルトリオクタノエートの熱重量分析(TGA)トレースの例である。

0048

化合物1:グリセリルトリオクタノエートの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムの例である。

0049

化合物1:グリセリルトリオクタノエートのDMSO−d6中の1H核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルの例である。

0050

化合物1:グリセリルトリオレアートのXRPDパターンの例である。

0051

化合物1:グリセリルトリオレアートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0052

化合物1:グリセリルトリオレアートのTGAトレースの例である。

0053

化合物1:グリセリルトリオレアートのDSCサーモグラムの例である。

0054

化合物1:グリセリルトリオレアートのアセトン−d6中の1HNMRスペクトルの例である。

0055

化合物1:グリセリルトリリノレートのXRPDパターンの例である。

0056

化合物1:グリセリルトリリノレートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0057

化合物1:グリセリルトリリノレートのTGAトレースの例である。

0058

化合物1:グリセリルトリリノレートのDSCサーモグラムの例である。

0059

化合物1:グリセリルトリリノレートのアセトン−d6中の1HNMRスペクトルの例である。

0060

化合物1とグリセリルトリアセテートの共結晶のXPRD回折パターンの例である。

0061

化合物1:トリアセチンの13C ssNMRスペクトルの例である。

0062

化合物1:トリアセチングリセリルのDSCサーモグラムの例である。

0063

化合物1とグリセリルトリブチレートの共結晶のXPRD回折パターンの例である。

0064

化合物1とグリセリルトリステアレートの共結晶のXRPD回折パターンの例である。

0065

化合物1:グリセリルトリステアレートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0066

化合物1:グリセリルトリステアレートのDSCサーモグラムの例である。

0067

化合物1とグリセリルトリパルミテートの共結晶のXRPD回折パターンの例である。

0068

化合物1:グリセリルトリパルミテートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0069

化合物1:グリセリルトリパルミテートのDSCサーモグラムの例である。

0070

化合物1とグリセリルトリドデカノエートの共結晶のXRPD回折パターンの例である。

0071

化合物1:グリセリルトリドデカノエートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0072

化合物1とグリセリルトリミリステートの共結晶のXRPD回折パターンの例である。

0073

化合物1:グリセリルトリミリステートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0074

化合物1:グリセリルトリミリステートのDSCサーモグラムの例である。

0075

化合物1とグリセリルトリヘキサノエートの共結晶のXRPD回折パターンの例である。

0076

化合物1とグリセリルトリデカノエートのXRPD回折パターンの共結晶の例である。

0077

化合物1:グリセリルトリデカノエートの13C ssNMRスペクトルの例である。

0078

FeSSIFにおける化合物1:グリセリルトリオクタノエート(黒丸)、化合物1:グリセリルトリオレアート(黒四角)および化合物1:グリセリルトリリノレート(黒三角)と、非晶質化合物1(黒菱形)、化合物1噴霧乾燥分散(SDD)(黒逆三角)の例示的溶解プロファイルの比較である。

0079

化合物1と種々の純粋トリグリセリドの共結晶および初期製剤と化合物1の混合物から単離した共結晶のXRPD回折パターンの例である。

0080

態様の詳細な記載
定義
ここで使用する限り、特に断らない限り次の定義を適用すべきである。

0081

ここで使用する単数表現および“少なくとも1”は、各々、“1または1以上”を意味する。

0082

ここで使用する用語“ABC輸送体”は、結合ドメインを含むABC輸送体タンパク質またはそのフラグメントを意味し、ここで、該タンパク質またはそのフラグメントは、インビボまたはインビトロで存在する。ここで使用する用語“結合ドメイン”は、モジュレーターと結合できるABC輸送体上のドメインを意味する。例えば、Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90参照。

0083

ここで使用する“CFTR”は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子を意味する。

0084

ここで使用する“変異”は、CFTR遺伝子またはCFTRタンパク質における変異をいう。“CFTR変異”はCFTR遺伝子における変異をいい、“CFTR変異”はCFTRタンパク質における変異をいう。一般に、遺伝子欠損もしくは変異または遺伝子におけるヌクレオチドの変化は、その遺伝子から翻訳されるCFTRタンパク質の変異をもたらす。遺伝子欠損または変異は、ΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551D CFTR、G178R CFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTRおよびG1349D CFTRまたはΔF508 CFTR、R117H CFTR、G551D CFTR、G178R CFTR、S549N CFTR、S549R CFTR、G551S CFTR、G970R CFTR、G1244E CFTR、S1251N CFTR、S1255P CFTRおよびG1349D CFTRを含むが、これらに限定されない(例えば、CFTR変異についてhttp://www.genet.sickkids.on.ca/appを参照のこと)。

0085

ここで使用する“ΔF508変異”または“F508del変異”は、CFTRタンパク質内の特定の変異である。本変異は、508位のアミノ酸フェニルアラニンに対するコドンを含む3ヌクレオチドの欠失をいい、このフェニルアラニン残基欠くCFTRタンパク質をもたらす。変異CFTRタンパク質は、一般に、“F508del”と称される。

0086

ここで使用する用語“CFTRゲーティング変異”は、優勢欠損が、正常CFTRと比較して低チャネル開放可能性である、CFTRタンパク質の産生をもたらすCFTR変異をいう(Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., “Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis”, Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008))。ゲーティング変異は、G551D、G178R、S549N、S549R、G551S、G970R、G1244E、S1251N、S1255PおよびG1349Dを含むが、これらに限定されない。

0087

ここで使用する特定の変異、例えばF508delが“ホモ接合性”である患者は、各アレルに同じ変異を有する。

0088

ここで使用する特定の変異、例えばF508delが“ヘテロ接合性”である患者は、一方のアレルにこの変異を有し、他のアレルに異なる変異を有する。

0089

ここで使用する用語“モジュレーター”は、タンパク質のような化合物の活性を増加させる化合物をいう。例えば、CFTRモジュレーターは、CFTRの活性を増加させる化合物である。CFTRモジュレーターによりもたらされる活性増加は、補正因子機構、増強剤機構またはデュアル補正因子および増強剤機構を経るものであり得る。

0090

ここで使用する用語“CFTR補正因子”は、イオン輸送を増強させる、細胞表面への機能的CFTRタンパク質の量を増加させる化合物をいう。

0091

ここで使用する用語“CFTR増強剤”は、イオン輸送を増強させる、細胞表面に位置するCFTRタンパク質のチャネル活性を増加させる化合物をいう。

0092

用語“結晶”は、規則正しい幾何パターンまたは格子で配置された原子、分子および/またはイオンを含む固体物質をいう。結晶固体は、明確な融点を示し、固定された長距離秩序を有する。

0093

ここで使用する用語“共結晶”は、化学量論比または非化学量論比で少なくとも2分子を含む、結晶物をいう。共結晶は、さらにイオンを含んでよい。

0094

共結晶は、一般に活性医薬成分(API)と共形成剤を含む。共形成剤は、一般にAPIに直接水素結合していても、APIに結合するさらなる分子に水素結合していてもよい。パイスタッキングゲスト・ホスト錯体形成およびファンデルワールス相互作用を含む、分子認識の他のモードも存在し得る。

0095

ここで使用する用語“共形成剤”または代替的に“共結晶形成剤”は、API以外の共結晶におけるトリグリセリドのような分子をいう。共形成剤は、APIとの共結晶形成後、何らかの変化を受けても受けなくてもよい。

0096

“化合物1:トリグリセリド”は、化合物1とトリグリセリドを含む共結晶をいう。例えば、“化合物1:グリセリルトリオクタノエート”は、ここでは、化合物1とグリセリルトリオクタノエートを含む共結晶をいうために使用される。“化合物1:グリセリルトリオレアート”は、ここでは、化合物1とグリセリルトリオレアートを含む共結晶をいうために使用される。“化合物1:グリセリルトリリノレート”は、ここでは、化合物1とグリセリルトリリノレートを含む共結晶をいうために使用される。

0097

ここで使用する用語“活性医薬成分”または“API”は、生物学的に活性な化合物をいう。

0098

ここで使用する用語“純粋”は、化学的に純粋または日常化学分析、例えばHPLCで検出可能な不純物がないことをいう。

0099

ここで使用する“実質的に純粋”は、混合物内の標的物質の少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%純度をいう。

0100

単離共結晶におけるような、ここで使用する用語“単離”は、XRPDのような日常的分析により、標的共結晶と区別し得る、他の結晶物質のような他の物質から分離されている共結晶をいう。ある態様において、共結晶は、濾過または遠心分離により他の物質から単離または分離され得る。ある態様において、単離共結晶は少なくとも50%純粋であり得る。ある態様において、単離共結晶は、共結晶から除くことが困難であり得る、非限定的例として、残存する共形成剤、溶媒または共結晶を産生した媒体に存在した他の物質のような、不純物を含み得る。他の態様において、単離共結晶は実質的に純粋であり得る。

0101

ここで使用する用語“脂肪族”は、置換または非置換アルキル基アルケニル基およびアルキニル基をいう。“アルキル”基は、1〜29炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。ここで使用する“アルケニル”基は、2〜29炭素原子および二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基同様、アルケニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。ここで使用する“アルキニル”基は、2〜29炭素原子を含み、三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。

0102

CFTR活性の誘発におけるような、ここで使用する用語“誘発”は、補正因子、増強剤または他の機構のいずれによるものであれ、CFTR活性の増加をいう。

0103

ここで使用する用語“調節”は、測定可能な量での、例えば、活性の、増加または現象を意味する。

0104

ここで使用する用語“CFTR低減”または“CFTR機能低下”は、正常より少ないCFTRまたは正常より低いCFTR機能を意味する。

0105

“患者”、“対象”または“個体”は、相互交換可能に使用し、ヒトまたは非ヒト動物をいう。本用語は、ヒトのような哺乳動物を含む。

0106

用語“有効用量”または“有効量”は、ここでは相互交換可能に使用し、投与したものに対して所望の効果を生じる量をいう(例えば、CFもしくはCFの症状の改善またはCFもしくはCFの症状の重症度の低減)。正確な量は、処置の目的により、既知技術を使用して、当業者により確認され得る(例えば、Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding参照)。

0107

ここで使用する用語“処置”、“処置する”などは、一般に対象におけるCFもしくはその症状の改善またはCFもしくはその症状の重症度の低減をいう。ここで使用する“処置”は、次のものを含むが、これらに限定されない:対象の成長増加、体重増加の増加、肺における粘液減少、膵臓および/または肝臓機能改善、胸部感染の発生率減少および/またはもしくは息切れの低減。これらの状態のいずれかの改善または重症度低減は、当分野で知られる標準的方法および技術に従い、容易に評価できる。

0108

ここで使用する用語“組み合わせて”は、2以上の化合物または薬剤に言及するとき、投与順番が、化合物または薬剤が、患者に互いに前に、同時にまたは後に投与されることを含むことを意味する。

0109

共結晶
本発明は、構造式



を有する、N−[2,4−ビス(1,1−ジメチルエチル)−5−ヒドロキシフェニル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)を含む共結晶を提供する。

0110

化合物1は、国際PCT公開WO2006002421号に記載され、C24H28N2O3の分子式を有する。

0111

ある面において、本発明は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を提供し、ここで、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択される。

0112

ある態様において、共結晶は単離される。

0113

ある態様において、R1、R2およびR3は、独立してC7−29脂肪族である。

0114

ある態様において、共形成剤は、470〜1400Daの範囲の平均分子量を有する。

0115

ある態様において、共形成剤は、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリヘキサノエート、グリセリルトリデカノエート、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセリルトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイントリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシングリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデート、グリセリルトリアセテート(トリアセチン)、グリセリルトリブチレートから選択される。

0116

ある態様において、共形成剤は、



から選択される。

0117

ある態様において、共形成剤は、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリヘキサノエート、グリセリルトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネートおよびグリセリルトリエライデートから選択される。

0118

ある態様において、共形成剤は、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリヘキサノエート、グリセリルトリステアレート、グリセリルトリデカノエート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリステアレートおよびグリセリルトリドデカノエートから選択される。

0119

ある態様において、共形成剤は、グリセリルトリアセテートおよびグリセリルトリブチレートから選択される。

0120

ある態様において、共形成剤が1個だけ共結晶に存在する。非限定的例として、化合物1の共結晶はグリセリルトリオクタノエートのみ、グリセリルトリオレアートのみ、グリセリルトリリノレートのみ、グリセリルトリヘキサノエートのみ、グリセリルトリステアレートのみ、グリセリルトリデカノエートのみ、グリセリルトリパルミテートのみ、グリセリルトリドデカノエートのみ、グリセリルトリアセテートのみまたはグリセリルトリブチレートのみを含む。

0121

ある態様において、2、3、4、5または6のような1を超えるトリグリセリドが共結晶に存在する。非限定的例として、化合物1の共結晶は、(i)グリセリルトリオクタノエートとグリセリルトリオレアート;(ii)グリセリルトリオレアートとグリセリルトリリノレート;または(iii)グリセリルトリオクタノエートとグリセリルトリリノレートのような2トリグリセリドを含む。

0122

ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は、2:1〜6:1の範囲である。ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は3:1〜6:1の範囲である。ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は4:1〜6:1の範囲である。ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は5:1〜6:1の範囲である。

0123

ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は、約6:約1である。ある態様において、共結晶において、化合物1対共形成剤の化学量論比は、6:1である。

0124

非限定的例として、化合物1の共結晶は、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリリノレート、グリセリルトリステアレートおよびグリセリルトリパルミテートから選択される共形成剤を含み、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、約6:約1である。さらなる非限定的例として、ある態様において、共結晶は化合物1およびグリセリルトリオレアートを含み、化合物1対グリセリルトリオレアートの化学量論比は、約6:約1である。他の態様において、共結晶は化合物1およびグリセリルトリリノレートを含み、ここで、化合物1対グリセリルトリリノレートの化学量論比は、約6:約1である。他の態様において、共結晶は化合物1およびグリセリルトリステアレートを含み、ここで、化合物1対グリセリルトリステアレートの化学量論比は、約6:約1である。他の態様において、共結晶は化合物1およびグリセリルトリパルミテートを含み、ここで、化合物1対グリセリルトリパルミテートの化学量論比は、約6:約1である。上記態様のいずれかにおいて、化合物1:トリグリセリドにおける化合物1対共形成剤の比または化学量論比は、6:1である。

0125

ある態様において、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、約3:約1である。ある態様において、共結晶における化合物1対共形成剤の化学量論比は、3:1である。

0126

非限定的例として、化合物1の共結晶は、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリドデカノエートおよびグリセリルトリデカノエートから選択される共形成剤を含み、共結晶における化合物1対トリグリセリドの化学量論比は、約3:約1である。

0127

さらなる非限定的例として、ある態様において、本発明は化合物1とグリセリルトリオクタノエートを含む共結晶を提供し、ここで、化合物1対グリセリルトリオクタノエートの化学量論比は、約3:約1である。他の態様において、本発明は、化合物1とグリセリルトリドデカノエートを含む共結晶を提供し、ここで、化合物1対グリセリルトリドデカノエートの化学量論比は、約3:約1である。他の態様において、本発明は、化合物1とグリセリルトリデカノエートを含む共結晶を提供し、ここで、化合物1対グリセリルトリデカノエートの化学量論比は、約3:約1である。上記態様のいずれかにおいて、化合物1:トリグリセリドにおける化合物1対トリグリセリド共形成剤の比または化学量論比は、3:1である。

0128

ある態様において、R1、R2およびR3は、独立してC7−29脂肪族であり、化合物1は、共結晶において六量体の形で存在し得る。

0129

ある態様において、化合物1は、共結晶において六量体の形で存在でき、ここで、六量体の各々は、図1に示すように、水素結合により結合された6分子の化合物1を含む。

0130

ある態様において、化合物1は、共結晶において六量体の形で存在でき、ここで、六量体の各々は、図1に示すように、水素結合により結合された6分子の化合物1を含み、さらに、R1、R2およびR3は、独立してC7−29脂肪族である。

0131

非限定的例として、図2(左)に示すように、ある態様において、3分子の化合物1(A1、A2、A3)が3水素結合により結合されて、化合物三量体を形成でき、2個の化合物1の三量体がさらに、例えば、6のようなさらなる水素結合により結合されて、化合物1の六量体を形成でき、ここで、図2(右)に示すように、ある三量体における化合物1分子の各々は、第二の三量体における対応する化合物1分子に、2水素結合により結合される。ある態様において、図2(右)に示すように、分子内水素結合が、化合物1の六量体に存在する。

0132

ある態様において、化合物1の複数分子は、次の水素結合の1以上で結合して、六量体を形成し得る。
S1,1(6)a;
R2,2(20)>c>c;
R3,3(18)>b>b>b;
R4,4(28)>b>c>b>c;
R4,4(30)>b>c>b<c;
R4,4(32)>b<c>b<c;
R5,5(36)>b>b<c<b<c;
R5,5(36)>b>b<c<b>c;
R5,5(36)>b>b>c<b<c;
R5,5(36)>b>b>c<b>c;
R6,6(40)>b>b>c>b>b>c;
R6,6(42)>b>b>c>b>b<c;
R6,6(44)>b>b<c>b>b<c。

0133

グラフセット表記法の記載は、Bernstein, J., Davis, R. E., Shimoni, L. & Chang, N.-L, “Patterns in Hydrogen Bonding: Functionality and Graph Set Analysis in Crystals,” Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 1555-1573 (1995); W. D. S. Motherwell, G. P. Shields, and F. H. Allen, “Automated assignment of graph-set descriptors for crystallographically symmetric molecules,” Acta. Cryst. B56, 466-473 (2000)およびM. C. Etter, “Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds,” Acc. Chem. Res., 23, 120-126 (1990)に見ることができる。

0134

さらに他の態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶における化合物1の六量体は、トリグリセリド共形成剤の存在により安定化される。

0135

ある態様において、共結晶は、喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解したとき、0.4mg/mLより高い化合物1の濃度をもたらすことができる。

0136

ある態様において、共結晶は、喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解したとき、0.4mg/mLより高い化合物1の濃度をもたらすことができ、濃度は少なくとも10時間維持される。

0137

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0138

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、10.9、16.9および18.0の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0139

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.0および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0140

さらにある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0141

さらにまた別のある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0142

本発明はまた化合物1と、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリオレアートおよびグリセリルトリリノレートからなる群から選択される共結晶形成剤を含む共結晶を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表される。

0143

ある態様において、直前の段落に記載した共結晶を、喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を得て、本濃度は、少なくとも10時間維持される。

0144

ある態様において、共結晶形成剤はグリセリルトリオクタノエートである。

0145

ある態様において、化合物1対グリセリルトリオクタノエートの化学量論比は、3:1である。

0146

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0147

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、16.9、18.0および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0148

ある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0149

ある態様において、共結晶は、示差走査熱量測定(DSC)において、186.7±0.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。

0150

ある態様において、共結晶形成剤はグリセリルトリオレアートである。

0151

ある態様において、化合物1対グリセリルトリオレアートの化学量論比は、6:1である。

0152

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0153

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.1および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0154

ある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0155

ある態様において、共結晶は、示差走査熱量測定(DSC)において、197.5±0.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。

0156

ある態様において、共結晶形成剤はグリセリルトリリノレートである。

0157

ある態様において、化合物1対グリセリルトリリノレートの化学量論比は、6:1である。

0158

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0159

ある態様において、共結晶は、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、17.0、18.1および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0160

ある態様において、共結晶は、ppm±0.1で表して、次の178.5、155.0、130.6および119.3の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0161

ある態様において、共結晶は、示差走査熱量測定(DSC)において、182.3±0.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。

0162

別の態様において、重水素(2H)を、一次速度論的同位体効果の方法で化合物の酸化的代謝を操作するために、化合物1に取り込み得る。一次速度論的同位体効果は、同位体核種交換に起因する化学反応の速度の変化であり、これは、同様にこの同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によってもたらされる。重い同位体の交換は、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、ゆえに、律速的結合破壊の減少をもたらす。結合破壊が、多生成物反応の協調に添って鞍点領域でまたはその近くで生じるならば、生成物分布比は、実質的に変わり得る。説明として:重水素が、非交換可能位置で炭素原子に結合しているならば、kM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差を化合物1に成功裏に適用するならば、インビボでの本化合物のプロファイルは、劇的に修飾され、薬物動態特性改善にいたり得る。さらなる記載について、本明細書にその全体を引用により包含させる、S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417を参照のこと。

0163

治療剤を発見および開発するとき、当業者は、望ましいインビトロ性質を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することを望む薬物動態プロファイルが悪い多くの化合物が酸化的代謝に感受性であると推定するのは合理的である。現在利用可能なインビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に価値ある情報を提供し、これは、続いて、このような酸化的代謝への抵抗性により、安定性が改善された化合物1の重水素化化合物の合理的設計を可能にする。化合物1の薬物動態プロファイルにおける顕著な改善がそれにより得られ、インビボ半減期(t1/2)、最大治療効果の濃度(Cmax)、用量応答曲線面積(AUC)およびバイオアベイラビリティの増加に関して、そしてクリアランス、用量および製造費の低減に関して、定量的に示すことができる。

0164

例えば、ある代替的態様において、化合物1における少なくとも1水素原子重水素原子に置き換えて、重水素化化合物を提供する。ある代替的態様において、化合物1におけるt−ブチル基の一方または両方をd9−t−ブチルに置き換える。他の代替的態様において、化合物1におけるOH基に隣接したt−ブチル基をd9−t−ブチルに置き換える(化合物2)。化合物2の共結晶は、ここに記載する方法を使用して形成され得る。当業者は、化合物2とトリグリセリドの共結晶またはこれらの代替的態様における何らかの他の重水素化化合物とトリグリセリドの共結晶のXRPDパターンが、化合物1:トリグリセリド共結晶と同じ特徴的ピークを有することを理解する。半減期決定が、酸化的代謝に対する抵抗性が改善された程度の好ましいかつ正確な決定を可能にする。

0165

ある代替的態様において、化合物1における重水素−水素交換を、望ましくない毒性代謝物を減少または排除するために、出発化合物代謝物スペクトルの好ましい修飾を達成するためにも使用できる。例えば、毒性代謝物が酸化炭素−水素(C−H)結合開裂を経て生じるならば、その特定の酸化が律速段階でなくても、重水素化化合物が、望まれない代謝物を大きく減少または排除すると推定することは合理的であり得る。重水素−水素交換に関する最新技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。

0166

化合物1:グリセリルトリオクタノエート
化合物1とグリセリルトリオクタノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリオクタノエート”と称する。

0167

化合物1:グリセリルトリオクタノエートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図3は、化合物1:グリセリルトリオクタノエートのX線粉末回折(XRPD)パターンの例である。図4は、化合物1:グリセリルトリオクタノエートの13C固体核磁気共鳴スペクトロスコピー(13C ssNMR)スペクトルの例である。図5は、化合物1:グリセリルトリオクタノエートの熱重量分析(TGA)トレースの例である。図6は、化合物1:グリセリルトリオクタノエートの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムの例である。図7は、化合物1:グリセリルトリオクタノエートのDMSO−d6中の1H核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルの例である。

0168

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、12.0、12.5、13.2、13.7、15.0、16.2、16.9、18.0、19.3、20.2、21.7、22.5、23.8、25.8、27.0、27.6、28.3、30.0、31.0および32.6の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折(XRPD)パターンを有するとして特徴付けられる。

0169

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0170

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、16.9、18.0および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0171

さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.1、10.9、12.0、12.5、13.2、13.7、15.0、16.2、16.9、18.0、19.3、20.2、21.7、22.5、23.8、25.8、27.0、27.6、28.3、30.0、31.0および32.6の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0172

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、実質的に図3示すのと同じX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0173

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、172.9、171.6、169.9、165.1、155.0、143.2、139.4、137.3、134.6、133.0、126.0、119.4、117.7、112.1、67.3、64.0、62.0、59.6、54.2、35.8、34.8、31.7、30.5、23.5および14.6から選択される1以上の特徴的ピークを有する13C固体核磁気共鳴(13C ssNMR)スペクトルを有するとして特徴付けられる。

0174

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0175

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、134.6、126.0、119.4および35.8の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0176

さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、172.9、171.6、169.9、165.1、155.0、143.2、139.4、137.3、134.6、133.0、126.0、119.4、117.7、112.1、67.3、64.0、62.0、59.6、54.2、35.8、34.8、31.7、30.5、23.5および14.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0177

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、示差走査熱量測定(DSC)において、186.7℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、示差走査熱量測定(DSC)において、186.7±0.2℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。他の態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートは、示差走査熱量測定(DSC)において、186.7±0.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。

0178

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートにおける化合物1対グリセリルトリオクタノエートの比または化学量論比は3:1である。ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエートにおける化合物1対グリセリルトリオクタノエートの比または化学量論比は、約3:約1である。

0179

化合物1:グリセリルトリオレアート
化合物1とグリセリルトリオレアートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリオレアート”と称する。

0180

化合物1:グリセリルトリオレアートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図8は、化合物1:グリセリルトリオレアートのXRPDパターンの例である。図9は、化合物1:グリセリルトリオレアートの13C ssNMRスペクトルの例である。図10は、化合物1:グリセリルトリオレアートのTGAトレースの例である。図11は、化合物1:グリセリルトリオレアートのDSCサーモグラムの例である。図12は、化合物1:グリセリルトリオレアートのアセトン−d6中の1H NMRスペクトルの例である。

0181

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、9.8、10.4、10.9、12.0、12.7、13.3、13.8、15.1、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.9、20.2、21.2、21.8、22.6、23.8、26.0、27.0、27.8、28.5、30.0、30.7および32.7の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0182

ある特定の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0183

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、10.9、16.9、18.1および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0184

さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、9.8、10.9、12.0、12.7、13.3、13.8、15.1、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.9、20.2、21.2、21.8、22.6、23.8、26.0、27.0、27.8、28.5、30.0、30.7および32.7の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9、9.2、9.8、10.4、10.9、12.0、12.7、13.3、13.8、15.1、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.9、20.2、21.2、21.8、22.6、23.8、26.0、27.0、27.8、28.5、30.0、30.7および32.7の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0185

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、実質的に図8に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0186

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、172.9、171.6、169.9、165.0、155.0、142.9、139.3、137.4、134.5、133.0、130.5、127.3、126.0、119.4、117.7、112.1、67.2、63.9、59.6、35.8、34.8、31.7、30.5、28.2、24.6、23.6および14.7から選択される1以上の特徴的ピークを有する13C固体核磁気共鳴(13C ssNMR)スペクトルを有するとして特徴付けられる。

0187

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、130.5および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0188

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、134.5、130.5、126.0、119.4および35.8の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0189

さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、172.9、171.6、169.9、165.0、155.0、142.9、139.3、137.4、134.5、133.0、130.5、127.3、126.0、119.4、117.7、112.1、67.2、63.9、59.6、35.8、34.8、31.7、30.5、28.2、24.6、23.6および14.7の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0190

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、示差走査熱量測定(DSC)において、197.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、示差走査熱量測定(DSC)において、197.5±0.2℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、示差走査熱量測定(DSC)において、197.5±0.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。

0191

ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートにおける化合物1対グリセリルトリオレアートの比または化学量論比は、6:1である。ある態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートにおける化合物1対グリセリルトリオレアートの比または化学量論比は、約6:約1である。

0192

化合物1:グリセリルトリリノレート
化合物1とグリセリルトリリノレートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリリノレート”と称する。

0193

化合物1:グリセリルトリリノレートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図13は、化合物1:グリセリルトリリノレートのXRPDパターンの例である。図14は、化合物1:グリセリルトリリノレートの13C ssNMRスペクトルの例である。図15は、化合物1:グリセリルトリリノレートのTGAトレースの例である。図16は、化合物1:グリセリルトリリノレートのDSCサーモグラムの例である。図17は、化合物1:グリセリルトリリノレートのアセトン−d6中の1H NMRスペクトルの例である。

0194

ある態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、12.0、12.5、13.8、15.1、16.3、17.0、18.1、19.4、20.2、21.8、22.6、23.8、25.9、27.1、27.8、28.4および32.7の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0195

ある特定の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0196

他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、17.0、18.1および23.8の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0197

さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.2、10.9、12.0、12.5、13.8、15.1、16.3、17.0、18.1、19.4、20.2、21.8、22.6、23.8、25.9、27.1、27.8、28.4および32.7の位置に特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0198

他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、実質的に図13に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0199

ある態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、ppm±0.1で表して、次のも178.6、172.8、171.5、169.8、165.1、155.0、142.9、139.3、137.4、134.4、133.1、130.6、126.0、119.4、117.6、112.0、86.5、67.2、63.9、59.7、35.8、34.8、31.7、30.6、28.2および14.8から選択される1以上の特徴的ピークを有する13C固体核磁気共鳴(13C ssNMR)スペクトルを有するとして特徴付けられる。

0200

ある態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、130.6および119.4の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0201

他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、155.0、134.4、130.6、126.0、119.4および35.8の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0202

さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、ppm±0.1で表して、次の178.6、172.8、171.5、169.8、165.1、155.0、142.9、139.3、137.4、134.4、133.1、130.6、126.0、119.4、117.6、112.0、86.5、67.2、63.9、59.7、35.8、34.8、31.7、30.6、28.2および14.8の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0203

ある態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、示差走査熱量測定(DSC)において、182.3℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、示差走査熱量測定(DSC)において、182.3±0.2℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートは、示差走査熱量測定(DSC)において、182.3±0.5℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。

0204

ある態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートにおける化合物1対グリセリルトリリノレートの比または化学量論比は、6:1である。ある態様において、化合物1:グリセリルトリリノレートにおける化合物1対グリセリルトリリノレートの比または化学量論比は、約6:約1である。

0205

化合物1:トリアセチン
化合物1とグリセリルトリアセテート(トリアセチン)を含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリアセテート”または“化合物1:トリアセチン”と称する。

0206

化合物1:トリアセチンの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図18は、化合物1:トリアセチンのXRPDパターンの例である。図19は、化合物1:トリアセチンの13C ssNMRスペクトルである。図20は、化合物1:トリアセチンのDSCサーモグラム。

0207

ある態様において、化合物1:トリアセチンは、2シータ±0.2度で表して、次の4.9、9.5、9.8および14.7の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0208

ある態様において、化合物1:トリアセチンは、2シータ±0.2度で表して、次の4.9、9.5、9.8、14.7、16.5、18.2および23.1の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0209

他の態様において、化合物1:トリアセチンは、実質的に図18に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0210

ある態様において、化合物1:トリアセチンは、ppm±0.1で表して、次の178.2、155.1、154.8、119.7および119.2の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0211

ある態様において、化合物1:トリアセチンは、ppm±0.1で表して、次の178.2、155.1、154.8、134.1、125.9、125.6、119.7、119.2および35.3の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0212

ある態様において、化合物1:トリアセチンは、ppm±0.1で表して、次の178.2、165.4、164.3、155.1、154.8、154.1、149.4、146.8、145.6、140.0、134.1、133.2、132.3、127.0、125.9、125.6、124.3、120.6、119.7、119.2、118.3、117.6、111.9、111.1、110.4、35.3、35.0、31.8、29.8、21.9、20.4および18.9の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0213

ある態様において、化合物1:トリアセチンは、示差走査熱量測定(DSC)において、化合物1:グリセリルトリトリアセチン共結晶の融解に対応する、123.9℃(ピーク)に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。この事象の後、141.9℃のもう一つの吸熱および193.8℃のさらにもう一つの吸熱がある。

0214

化合物1:グリセリルトリブチレート
化合物1とグリセリルトリブチレートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリブチレート”と称する。

0215

化合物1:グリセリルトリブチレートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図21は、化合物1:グリセリルトリブチレートのXRPDパターンの例である。

0216

ある態様において、化合物1:グリセリルトリブチレートは、2シータ±0.2度で表して、次の6.8、9.5および22.6の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0217

ある態様において、化合物1:グリセリルトリブチレートは、2シータ±0.2度で表して、次の4.8、4.9、6.8、9.5、9.6、14.3、18.0、19.0、19.8、21.4、22.6および23.8の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0218

他の態様において、化合物1:グリセリルトリブチレートは、実質的に図21に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0219

化合物1:グリセリルトリステアレート
化合物1とグリセリルトリステアレートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリステアレート”と称する。

0220

化合物1:グリセリルトリステアレートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図22は、化合物1:グリセリルトリステアレートのXRPDパターンの例である。図23は、化合物1:グリセリルトリステアレートの13C ssNMRスペクトルである。図24は、化合物1:グリセリルトリステアレートのDSCサーモグラムである。

0221

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.6、6.9および11.0の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0222

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.6、6.2、6.9、9.3、11.0、17.0および18.2の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0223

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.6、5.4、6.2、6.9、9.3、11.0、12.1、12.6、13.4、13.9、15.4、16.4、17.0、18.2、18.5、19.4、20.0、20.4、21.8、23.8、26.0、27.0、28.4、29.1、29.9、31.2および32.8の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0224

他の態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、実質的に図22に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0225

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、ppm±0.1で表して、次の178.5、155.0および119.5の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0226

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、ppm±0.1で表して、次の178.5、155.0、134.4、126.1、119.5および35.7の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0227

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、ppm±0.1で表して、次の178.5、172.9、171.6、169.9、165.0、155.0、143.6、139.4、137.2、135.1、134.4、133.0、127.3、126.1、119.5、117.6、112.0、67.3、64.1、59.6、35.7、34.7、31.7、30.6、23.6および14.8の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0228

ある態様において、化合物1:グリセリルトリステアレートは、示差走査熱量測定(DSC)において、化合物1:グリセリルトリステアレート共結晶およびグリセリルトリステアレートの共晶融解に対応する、55.1℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。この事象の後、無添加グリセリルトリステアレートの融解に対応する71.3℃にもう一つの吸熱がある。201.3℃の重複吸熱および208.1℃の発熱は、それぞれ、無添加化合物1の共結晶融解および結晶化に対応する。284.7℃でのもう一つの吸熱は、無添加形態の化合物1の融解に対応する。

0229

化合物1:グリセリルトリパルミテート
化合物1とグリセリルトリパルミテートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリパルミテート”と称する。

0230

化合物1:グリセリルトリパルミテートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図25は、化合物1:グリセリルトリパルミテートのXRPDパターンの例である。図26は、化合物1:グリセリルトリパルミテートの13C ssNMRスペクトルである。図27は、化合物1:グリセリルトリパルミテートのDSCサーモグラムである。

0231

他の態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および11.0の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0232

ある態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.3、17.0、18.2および23.7の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0233

ある態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.9、9.3、11.0、13.8、15.1、16.3、17.0、18.2、19.4、19.9、20.3、21.8および23.7の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0234

他の態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、実質的に図25に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0235

ある態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、ppm±0.1で表して、次の178.4、155.0、144.0および119.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0236

ある態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、ppm±0.1で表して、次の178.4、155.0、134.5、126.0、119.6および35.7の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0237

ある態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、ppm±0.1で表して、次の178.4、173.0、169.9、165.0、155.0、144.0、139.5、137.2、134.5、133.0、127.2、126.0、119.6、117.5、112.0、67.2、64.0、59.7、35.7、34.6、31.7、30.6、23.7および14.8の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0238

ある態様において、化合物1:グリセリルトリパルミテートは、示差走査熱量測定(DSC)において、アイバカフトール:グリセリルトリパルミテート共結晶およびグリセリルトリパルミテートの共晶融解に対応する47.7℃(ピーク)に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。この事象の後、無添加グリセリルトリパルミテートの融解に対応する63.0℃(ピーク)のもう一つの吸熱がある。174.9℃(ピーク)の重複吸熱および186.7℃(ピーク)の発熱は、それぞれ、無添加アイバカフトールの共結晶融解および結晶化に対応する。266.2℃(ピーク)のもう一つの吸熱は、無添加形態のアイバカフトールの融解に対応する。

0239

化合物1:グリセリルトリドデカノエート
化合物1とグリセリルトリドデカノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリドデカノエート”と称する。

0240

化合物1:グリセリルトリドデカノエートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図28は、化合物1:グリセリルトリドデカノエートのXRPDパターンの例である。図29は、化合物1:グリセリルトリドデカノエートの13C ssNMRスペクトルである。

0241

ある態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、4.4、6.1、6.9、8.6、9.3、11.0、12.1、12.6、13.2、13.8、15.0、16.3、17.0、18.1、19.5、20.3、21.9、23.3、23.9、24.8および30.2の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0242

他の態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および11.0の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0243

他の態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.1、6.9、9.3、11.0、17.0、18.1および23.3の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0244

他の態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、実質的に図28に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0245

ある態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.4、155.0および119.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0246

ある態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.4、155.0、134.6、126.1、119.6および35.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0247

ある態様において、化合物1:グリセリルトリドデカノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.4、173.1、171.5、169.8、165.0、155.0、143.0、139.4、137.2、134.6、133.0、127.3、126.1、119.6、117.6、112.1、67.1、63.9、59.7、35.6、31.7、30.6および23.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0248

化合物1:グリセリルトリミリステート
化合物1とグリセリルトリミリステートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリミリステート”と称する。

0249

化合物1:グリセリルトリミリステートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図30は、化合物1:グリセリルトリミリステートのXRPDパターンの例である。図31は、化合物1:グリセリルトリミリステートの13C ssNMRスペクトルである。図32は、化合物1:グリセリルトリミリステートのDSCサーモグラムである。

0250

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.8および10.9の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0251

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.8、9.2、10.9、16.9および18.0の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0252

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.0、6.8、7.4、8.3、9.2、9.9、10.9、12.0、12.5、13.2、13.7、14.9、16.2、16.9、17.6、18.0、18.5、19.4、20.0、21.2、22.1、23.2、24.1、25.1、26.4、27.2、27.7、28.3、29.2、29.7、31.0および32.7の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0253

他の態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、実質的に図30に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0254

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、ppm±0.1で表して、次の178.1、155.0および119.9の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0255

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、ppm±0.1で表して、次の178.1、155.0、134.6、126.0、119.9および35.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0256

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、ppm±0.1で表して、次の178.1、171.4、169.8、165.0、155.0、142.9、139.5、137.2、134.6、133.1、127.3、126.0、119.9、117.4、112.0、67.0、63.7、61.4および35.6の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0257

ある態様において、化合物1:グリセリルトリミリステートは、示差走査熱量測定(DSC)において、グリセリルトリミリステートの融解に対応する、59.2℃に吸熱ピークを有するとして特徴付けられる。この事象に続いて、吸熱と重複する134.4℃でのブロードの発熱が起こる。この事象の後、無添加化合物1の結晶化に対応する171.3℃での発熱がある。280.1℃でのもう一つの吸熱は、無添加形態の化合物1の融解に対応する。

0258

化合物1:グリセリルトリヘキサノエート
化合物1とグリセリルトリヘキサノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリヘキサノエート”と称する。

0259

化合物1:グリセリルトリヘキサノエートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図33は、化合物1:グリセリルトリヘキサノエートのXRPDパターンの例である。

0260

ある態様において、化合物1:グリセリルトリヘキサノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の6.5、9.2および21.4の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0261

ある態様において、化合物1:グリセリルトリヘキサノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の4.7、6.5、9.2、14.5、17.4、18.7、19.9、21.4および24.4の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0262

ある態様において、化合物1:グリセリルトリヘキサノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の4.7、6.5、9.2、9.9、11.8、12.5、14.5、15.1、15.6、17.4、18.7、19.9、21.4、23.0、24.4、25.2、26.5、28.3、29.1、30.5および35.6の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0263

他の態様において、化合物1:グリセリルトリヘキサノエートは、実質的に図33に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0264

化合物1:グリセリルトリデカノエート
化合物1とグリセリルトリデカノエートを含む共結晶を、以後、“化合物1:グリセリルトリデカノエート”と称する。

0265

化合物1:グリセリルトリデカノエートの特徴付けは、後に実施例部分で詳述する。図34は、化合物1:グリセリルトリデカノエートのXRPDパターンの例である。図35は、化合物1:グリセリルトリデカノエートの13C ssNMRスペクトルである。

0266

ある態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.9および10.9の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0267

ある態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.1、6.9、9.2、10.9、16.9、18.1および23.9の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0268

ある態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、2シータ±0.2度で表して、次の3.5、6.1、6.9、9.2、10.9、11.8、12.1、12.6、13.2、13.8、14.9、16.3、16.9、18.1、18.5、19.4、19.8、20.3、21.7、23.4、23.9、25.2、25.8、27.2および28.4の位置に1以上の特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。

0269

他の態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、実質的に図34に示すのと同じXRPD粉末回折パターンを有するとして特徴付けられる。X線粉末回折パターンは、室温で、Cu Kアルファ照射を使用して得る。

0270

ある態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.5、155.0および119.5の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0271

ある態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.5、155.0、134.9、126.1および35.7の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0272

ある態様において、化合物1:グリセリルトリデカノエートは、ppm±0.1で表して、次の178.5、171.6、169.9、165.0、155.0、143.3、139.5、137.2、134.9、133.0、127.3、126.1、119.5、117.6、112.1、67.2、64.0、59.8、35.7、34.7、31.7、30.5および25.8、23.5の位置に特徴的ピークを有する13C ssNMRスペクトルを有するとして特徴付けられる。

0273

溶解比
化合物1:グリセリルトリオクタノエート、化合物1:グリセリルトリオレアートおよび化合物1:グリセリルトリリノレートと、非晶質化合物1および化合物1 SDD(HPMCAS(ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたはヒプロメロースアセテートスクシネート)に分散させた非晶質化合物1(すなわち、噴霧乾燥分散(SDD))のFeSSIFにおける溶解プロファイルの比較を、図36に示す。化合物1は、溶解度律速経口バイオアベイラビリティを有し、FeSSIFにおける高溶液濃度の維持が、経口剤形開発を実行可能とするために、あらゆる固体形態の化合物1で必要である。化合物1:トリグリセリド共結晶は、溶解速度およびFeSSIFにおける高溶液濃度維持の点で、互いに類似する性能を有する。化合物1:トリグリセリド共結晶はまた長期間にわたり、化合物1の無添加非晶質および固体非晶質分散形態(化合物1 SDD)の両者よりも優れた過飽和の維持を示す。さらに、インビボで、化合物1:トリグリセリド共結晶は、小腸で脂質エステラーゼ(リパーゼ)により代謝され、これが、トリグリセリドを効率的に除去し、ルシャトリエの原理に従い化合物1の濃度をさらに押し上げる。

0274

さらに、結晶化合物1:トリグリセリド共結晶は、化合物1の固体非晶質分散形態(化合物1 SDD)を超える次の利点を有し得る:(1)共結晶を、それらが熱力学的に安定な条件下で製剤、保存および使用でき;(2)不純物の潜在的レベルを低減できる制御結晶化を開発でき(不純物は、溶媒を含むが、これに限定されない);(3)より効率的かつ費用効果的な製造工程を開発でき(例えば、使用する溶媒が少なくてよく、噴霧乾燥より費用が低減される方法を開発できる);そして(4)共結晶の製剤に安定化ポリマーを必要としなくなる。

0275

ある態様において、共結晶を喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を得る。他の態様において、共結晶を喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を得て、本濃度は、少なくとも10時間維持される。他の態様において、共結晶を、喫食時人工腸液(FeSSIF)に37℃の温度で溶解して、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を得て、濃度は、少なくとも10時間維持される。ある態様において、共結晶を、喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して、2時間以内に0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を得る。他の態様において、共結晶を、喫食時人工腸液(FeSSIF)に溶解して、0.4mg/mLを超える化合物1の濃度を得て、本濃度は、安定化ポリマーを必要とせず、少なくとも10時間維持される。ある態様において、安定化ポリマーはHPMCASである。

0276

共結晶形態
ある面において、本発明は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法に関し、ここで、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、
化合物1および共形成剤を撹拌または混合して、共結晶を形成する
工程を含む。

0277

ある態様において、R1、R2およびR3は、独立してC7−29脂肪族である。

0278

ある態様において、共形成剤は、470〜1400Daの平均分子量を有する。

0279

ある態様において、共形成剤は、グリセリルトリオレアート、グリセリルトリステアレート、グリセロールトリデカノエート、グリセロールトリヘキサノエート、グリセリルトリトリデカノエート、グリセロールトリオクタノエート、グリセリルトリミリステート、グリセリルトリパルミテート、グリセリルトリブチレート、グリセリルトリリノレアート、グリセリルトリドデカノエート、グリセリルデカノアート、グリセリルトリパルミトオレアート、グリセロールトリエルケート、グリセリルトリプロピオネート、パルミトジオレイン、トリアラキドニン、グリセリルトリリノレネート、トリエルシン、グリセロールトリアラキデート、グリセリルトリ(cis−13−ドコセノエート)、グリセリルトリペトロセリネート、グリセリルトリベヘネート、グリセリルトリエライデートおよびトリアセチンから選択される。

0280

ある態様において、共形成剤は、



から選択される。

0281

ある態様において、化合物1は、無添加非晶質である。他の態様において、共形成剤は、無添加である。ある態様において、化合物1と共形成剤を、少なくとも0.5時間撹拌する。他の態様において、化合物1と共形成剤を、18時間撹拌する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を、少なくとも18時間撹拌する。ある態様において、化合物1と共形成剤を、0.5時間を超えて(1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間または18時間を含むが、これらに限定されない)撹拌する。他の態様において、化合物1と共形成剤を、40℃で撹拌する。他の態様において、化合物1と共形成剤を、約40℃で撹拌する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を、35〜45℃(例えば、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃または45℃)で撹拌する。ある態様において、化合物1と共形成剤を、少なくとも18時間、40℃で撹拌する。ある態様において、化合物1と共形成剤を、少なくとも0.5時間、40℃で撹拌する。ある態様において、化合物1と共形成剤を、少なくとも18時間、40℃で撹拌する。

0282

非限定的例として、ある態様において、化合物1とグリセリルトリオクタノエートを、少なくとも0.5時間撹拌する;さらにある態様において、化合物1とグリセリルトリオクタノエートを、0.5時間撹拌する;さらに他の態様において、化合物1とグリセリルトリオクタノエートを、少なくとも0.5時間、40℃で撹拌する;またさらに他の態様において、化合物1とグリセリルトリオクタノエートを、0.5時間、40℃で撹拌する。

0283

ある態様において、本発明は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a) 共結晶を形成させるために、化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)共結晶を濾過により回収する
工程を含む。

0284

他の態様において、方法は、所望により、さらに、
(c)母液を回収し;
(d)化合物1と回収した母液を少なくとも18時間撹拌し;そして
(e)共結晶を回収する
工程を含む。

0285

本発明のある面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され;
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を加熱する
工程を含む。

0286

ある態様において、化合物1と共形成剤を、約80℃に加熱する。ある態様において、化合物1と共形成剤を、80℃に加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を約80℃に12時間加熱する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を、80℃で12時間加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を、約80℃に24時間加熱する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を、80℃に24時間加熱する。

0287

本発明のある面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を80℃に加熱する
工程を含む。

0288

さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を、80℃で12時間加熱する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を、80℃に24時間加熱する。

0289

さらに本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は、次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;そして
(b)混合物を共形成剤の融点より約5〜10℃高い温度に加熱する
工程を含む。

0290

本発明のある面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を加熱する;
(c)混合物を冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。

0291

ある態様において、化合物1と共形成剤を、約80℃に加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を約80℃に加熱し、約40℃に冷却する。ある態様において、化合物1と共形成剤を、80℃に加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を80℃に加熱し、40℃に冷却する。他の態様において、化合物1と共形成剤を80℃で12時間加熱する。他の態様において、化合物1と共形成剤を80℃に24時間加熱する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を80℃に12時間加熱し、約40℃に冷却する。他の態様において、化合物1と共形成剤を80℃に12時間加熱する。さらに他の態様において、化合物1と共形成剤を80℃に24時間加熱し、約40℃に冷却する。上記態様のいずれかにおいて、加熱および冷却の工程を繰り返す。

0292

本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1と共形成剤を含む混合物を調製し;
(b)混合物を約80℃に加熱し;
(c)混合物を冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。

0293

他の態様において、化合物1および共形成剤を40℃に冷却する。

0294

本発明の他の面は、化合物1と共形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、共形成剤は次の構造式



〔式中、R1、R2およびR3は、独立してC1−29脂肪族である。〕
から選択され、
(a)化合物1およびトリグリセリドを添加し;
(b)約80℃に加熱し;
(c)約40℃に冷却し;そして
(d)工程(b)および(c)を繰り返す
工程を含む。

0295

ある態様において、共結晶を、例えば:化合物1と共形成剤を共粉砕することにより、化合物1と共形成剤を共粉砕して、少量の適当な溶媒を添加することにより、化合物1と共形成剤を共粉砕し、続いてアニールすることにより、化合物1と共形成剤を共粉砕し、続いて高温でアニールすることにより、化合物1と共形成剤を共粉砕し、続いて高湿度でアニールすることにより、化合物1と共形成剤を共粉砕し、続いて高温かつ高湿度でアニールすることにより、少なくとも共形成剤が液体である温度で化合物1と共形成剤を混合することにより、少なくとも共形成剤が液体である温度で化合物1と共形成剤を混合し、続いて結晶化期間後冷却することにより、共結晶がおよび共形成剤が安定である温度で化合物1および共形成剤を押し出すことによりまたは適当な溶媒中に化合物1および共形成剤を溶解し、溶媒を蒸発させることにより、三成分状態図において共結晶が安定であるスラリー組成で適当な溶媒に化合物1および共形成剤をスラリー化することにより製造できる。共結晶を、類似する方法で、複数の共形成剤と製造できる。

0296

ある態様において、共結晶を、共形成剤の融解温度を超える温度で遠心濾過により回収する。

0297

他の態様において、共結晶を濾過後洗浄して、過剰の共形成剤を除去する。

0298

上記のいずれかの方法で製造された共結晶を単離または精製する。共結晶は、HPLCで測定して純粋である。ある態様において、共結晶は、99%(w/w)を超える。他の態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶は、99.5%(w/w)を超える。ある態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶は99.5%(w/w)である。他の態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶は99.6%(w/w)である。他の態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶は99.7%(w/w)である。他の態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶は99.8%(w/w)である。他の態様において、化合物1:トリグリセリド共結晶は99.9%(w/w)である。ある態様において、化合物1:グリセリルトリオクタノエート共結晶は99.9%(w/w)である。他の態様において、化合物1:グリセリルトリオレアート共結晶は99.9%(w/w)である。さらに他の態様において、化合物1:グリセリルトリリノレート共結晶は99.5%(w/w)である。HPLCによる不純物の検出限界は0.005%である。

0299

本発明はまた化合物1と、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリオレアートおよびグリセリルトリリノレートからなる群から選択される共結晶形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、
化合物1および共結晶形成剤を撹拌して、共結晶を形成する
工程を含む。

0300

ある態様において、共結晶形成剤はグリセリルトリオクタノエートである。

0301

ある態様において、共結晶形成剤はグリセリルトリオレアートである。

0302

ある態様において、共結晶形成剤はグリセリルトリリノレートである。

0303

本発明はまた化合物1と、グリセリルトリオクタノエート、グリセリルトリオレアートおよびグリセリルトリリノレートからなる群から選択される共結晶形成剤を含む共結晶を製造する方法を提供し、ここで、化合物1は次の構造式



により表され、
化合物1および共形成剤を一緒に添加し;そして
加熱する
工程を含む。

0304

使用、製剤および投与
薬学的に許容される組成物
本発明のある面において、薬学的に許容される組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、上記態様のいずれかの共結晶および薬学的に許容される担体または添加物を含む。

0305

ある態様において、薬学的に許容される組成物に存在する化合物1の少なくとも30%が、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶の形態である。非限定的例として、化合物1の少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、92.5%、95%、97.5%、98%または99%が、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶の形態で存在する。

0306

ある態様において、これらの組成物は、所望により1以上のさらなる治療剤をさらに含む。

0307

上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、さらに薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含み、これは、ここで使用する限り、所望の特定の剤形適合する限り、任意かつすべての溶媒、希釈剤または他の液体媒体、分散または懸濁助剤表面活性剤等張剤、肥厚または乳化剤防腐剤固体結合剤滑沢剤などを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容される組成物の製剤に使用する多様な担体およびその製造のために既知技術を開示する。何らかの慣用担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的効果を生じるか、他に有害な方法で薬学的に許容される組成物中の何らかの他の成分と相互作用するなどにより、本発明の化合物と不適合でない限り、本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に許容される担体として役立ち得る物質のいくつかの例は、イオン交換体アルミナステアリン酸アルミニウムレシチン血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン緩衝物質、例えばリン酸グリシンソルビン酸またはソルビン酸カリウム飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミンリン酸水素二ナトリウムリン酸水素カリウム塩化ナトリウム亜鉛塩コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムポリビニルピロリドンポリアクリル酸ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー羊毛脂ラクトースグルコースおよびスクロースのような糖;デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンセルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムエチルセルロースおよび酢酸セルロース粉末化トラガカント麦芽ゼラチンタルク;添加物、例えばカカオバターおよび坐薬蝋;油、例えばピーナツ油、綿実油紅花油;ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油およびダイズ油グリコール;例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールエステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル寒天緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムアルギン酸発熱性物質除去水;等張食塩水リンゲル液エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液ならびに他の非毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含むがこれらに限定されず、同様に着色剤放出剤コーティング剤甘味剤風味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、製剤者の判断により、組成物に存在してよい。

0308

化合物および薬学的に許容される組成物の使用
嚢胞性線維症に加えて、CFTR活性の調節は、CFTRが介在する分泌性疾患および他のタンパク質折りたたみ疾患のような、CFTRにおける変異により直接引き起こされない他の疾患にも有利であり得る。これらは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群を含む。COPDは、進行性であり、完全に可逆性ではない吸気制限(airflow limitation)により特徴付けられる。吸気制限は、粘液過分泌、気腫および細気管支炎による。変異体または野生型CFTRのアクティベーターは、COPDに一般的である粘液過分泌および粘液線毛クリアランス障害の処置の可能性を提供する。特に、CFTRを通過するアニオン分泌増加は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液を水和し、繊毛流体粘性を最適化し得る。これは、粘液線毛クリアランスの促進と、COPDと関係する症状の軽減に至る。ドライアイ疾患は、涙液産生減少および異常な涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは、加齢レーシック手術関節炎投薬、化学的/熱的熱傷アレルギーならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。CFTRを通るアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼周囲の分泌腺からの流体輸送を増強し、角膜水和を増加させる。これは、ドライアイ疾患と関係する症状の軽減に役立つ。シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口腔、皮膚、呼吸組織、肝臓、および腸を含む、体内の湿気産生攻撃する自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇および膣乾燥ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎全身性狼瘡全身性硬化症および多発筋炎皮膚筋炎とも関係する。タンパク質輸送欠損がこの疾患の原因と考えられ、それに対する処置選択肢は限られる。CFTR活性の増強因子または誘導因子は、本疾患に冒された多様な臓器を水和し、関連症状軽減に役立つ。

0309

ある面において、本発明は、患者に上記の態様のいずれかの共結晶を投与することを含む、該患者における疾患を処置するまたは重症度を軽減する方法を提供し、該疾患は、嚢胞性線維症、喘息喫煙誘導性COPD、慢性気管支炎鼻副鼻腔炎便秘膵炎、膵臓機能不全、先天性両側輸精管欠損(CBAVD)による男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス凝血線維素溶解欠損、例えば、プロテインC欠損、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損、例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症リソソーム蓄積疾患、例えば、I細胞病偽性ハーラー、ムコ多糖症サンドホッフ/テイサックスクリグラー・ナジャー症候群II型多腺性内分泌障害高インスリン血症糖尿病、ラロン小人症骨髄ルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症黒色腫、glycanosis CDG type 1、先天性甲状腺機能亢進症骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損、尿崩症(DI)、神経下垂体性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハ病、神経変性疾患、例えばルツハイマー病、パーキンソン病筋萎縮性側索硬化症進行性核上性麻痺ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学障害、例えばハンチントン脊髄小脳失調症I型球脊髄性筋萎縮症歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィーならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質処理欠損による)、ファブリー病ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患またはシェーグレン疾患、骨粗鬆症骨減少症、骨治癒および骨成長(骨修復骨再生、骨差異吸収減少および骨沈着増加を含む)、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、例えば先天性筋強直症(トムソンおよびベッカー型)、バーター症候群III型デント病、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積疾患、アンジェルマン症候群および原発性線毛機能不全(PCD)(内臓逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても知られる)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCDを含む、繊毛の構造および/または機能の遺伝性障害をいう用語である)から選択される。ある態様において、共結晶は、ここに記載するような、化合物1:トリグリセリド共結晶である。

0310

ある態様において、方法は、患者に上記の態様のいずれかの共結晶を投与することを含む、該患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。ある態様において、共結晶は、ここに記載するような、化合物1:トリグリセリド共結晶である。ある態様において、患者は、ヒトCFTRの変異体形態を有する。他の態様において、患者は、ヒトCFTRにおける次の変異ΔF508、R117HおよびG551Dの1以上を含む。ある態様において、方法は、患者に、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を投与することを含む、ヒトCFTRのΔF508変異を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。ある態様において、方法は、患者に、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を投与することを含む、ヒトCFTRのG551D変異を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。ある態様において、方法は、患者に、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を投与することを含む一アレルにヒトCFTRのΔF508変異を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。ある態様において、方法は、患者に、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を投与することを含む、両アレルにヒトCFTRのΔF508変異を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。ある態様において、方法は、患者に、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を投与することを含む、アレルにヒトCFTRのG551D変異を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。ある態様において、患者に、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を投与することを含む、両アレルにヒトCFTRのG551D変異を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減を含む。

0311

さらに他の面において、本発明は、CFTR変異が関与する状態、疾患または障害を処置するまたは重症度を低減する方法を提供する。ある態様において、本発明は、CFTR活性の欠損が関与する状態、疾患または障害を処置する方法を提供し、本方法は、処置を必要とする対象、好ましくは哺乳動物に、上記の態様のいずれかの共結晶を含む組成物を投与することを含む。ある態様において、共結晶は、ここに記載するような、化合物1:トリグリセリド共結晶である。

0312

ある態様において、本発明は、CFTRをコードする遺伝子における変異または環境的因子(例えば、喫煙)によるCFTR機能低下と関係する疾患を処置する方法を提供する。これらの疾患は、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、再発性気管支炎急性気管支炎、先天性両側輸精管欠損(CBAVD)による男性不妊症、先天性の子宮および膣欠損(CAUV)による女性不妊症特発性慢性膵炎(ICP)、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎慢性鼻副鼻腔炎原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患(例えば、骨粗鬆症)および喘息を含み、患者に上記の態様のいずれかの共結晶を投与することを含む。ある態様において、共結晶は、ここに記載するような、化合物1:トリグリセリド共結晶である。

0313

ある態様において、本発明は、正常CFTR機能と関係する疾患を処置する方法を提供する。これらの疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、再発性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎および急性膵炎を含む膵炎、膵臓機能不全、先天性両側輸精管欠損(CBAVD)による男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性気腫、胆石胃食道逆流性疾患、消化器悪性腫瘍炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症および骨減少症を含み、該患者に上記の態様のいずれかの共結晶を投与することを含む。ある態様において、共結晶は、ここに記載するような、化合物1:トリグリセリド共結晶である。

0314

ある態様において、本発明は、有効量の上記態様のいずれかの共結晶の有効量を該哺乳動物に投与する過程を含む、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝血−線維素溶解欠損、例えば、プロテインC欠損、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損、例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、リソソーム蓄積疾患、例えば、I細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホッフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャー症候群II型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、骨髄ルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、glycanosis CDG type 1、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損、尿崩症(DI)、神経下垂体性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学障害、例えばハンチントン、脊髄小脳失調症I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィーならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質処理欠損による)、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロライドチャネル病、先天性筋強直症(トムソンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積疾患、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても知られる)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCDまたはシェーグレン疾患を含む、正常CFTR機能と関係する疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、共結晶は、ここに記載するような、化合物1:トリグリセリド共結晶である。

0315

代替的態様によって、本発明は、該哺乳動物にここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶を含む組成物の有効量を投与する過程を含む、嚢胞性線維症を処置する方法を提供する。

0316

本発明によって、化合物1:トリグリセリド共結晶またはその薬学的に許容される組成物の“有効量”は、上記疾患、障害または状態の1以上を処置するまたは重症度を低減するのに有効な量である。

0317

ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶またはその薬学的に許容される組成物を、上記疾患、障害または状態の1以上を処置するまたは重症度を低減するのに有効なあらゆる量およびあらゆる投与経路で投与してよい。

0318

ある態様において、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶またはその薬学的に許容される組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮の頂端膜に残存CFTR活性を示す患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である。上皮性表面の残存CFTR活性の存在は、当分野で知られる方法、例えば、標準電気生理学的生化学的または組織化学的技術を使用して、容易に検出できる。このような方法は、インビボまたはエクスビボ電気生理学的技術、または唾液Cl−濃度の測定または細胞表面密度モニターするためのエクスビボ生化学的または組織化学的技術使用して、CFTR活性を同定する。このような方法を使用して、残存CFTR活性は、最も一般的変異、ΔF508についてホモ接合性またはヘテロ接合性である患者を含む、多様な種々の変異についてヘテロ接合性またはホモ接合性である患者において、容易に検出できる。

0319

他の態様において、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶またはその薬学的に許容される組成物は、薬理学的方法または遺伝子治療を使用して誘発または増強された残存CFTR活性を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である。このような方法は、細胞表面に存在するCFTRの量を増加させ、それにより患者に従前存在しなかったCFTR活性を誘発するかまたは患者における残存CFTR活性の既存レベルを増強する。

0320

ある態様において、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶またはその薬学的に許容される組成物は、残存CFTR活性を示すある遺伝子型内、例えば、クラスIII変異(制御またはゲーティング障害)、クラスIV変異(コンダクタンス改変)またはクラスV変異(合成減少)の患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である(Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000)。残存CFTR活性を示す他の患者遺伝子型は、これらのクラスの一つにホモ接合性であるまたはクラスI変異、クラスII変異または分類を欠く変異を含む何らかの他のクラスの変異とヘテロ接合性である患者を含む。

0321

ある態様において、ここに記載する化合物1:トリグリセリド共結晶またはその薬学的に許容される組成物は、一般に上皮の頂端膜における残存CFTR活性の量と相関するある臨床的表現型、例えば、中度から軽度臨床的表現型内の患者における嚢胞性線維症の処置または重症度低減に有用である。このような表現型は、膵臓機能不全を示す患者または特発性膵炎および先天性両側輸精管欠損または軽度肺疾患を有すると診断された患者を含む。

0322

必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般的状態、疾患または障害の重症度、特定の薬剤、その投与方法などにより、対象毎に変わる。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さおよび用量の均一性のために、用量単位形態で製剤する。ここで使用する表現“用量単位形態”は、処置する患者に適する薬剤の物理的に分離した単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全体的日々の使用は、合理的医学的判断の範囲内で処置医が決定する。ある特定の患者または生物に対する特定の有効用量レベルは、処置する障害および障害の重症度;用いる特定の化合物の活性;用いる特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣;投与の時間、投与経路および用いる特定の化合物の排泄速度;処置の期間;用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および医学分野で知られる類似する因子を含む、多様な因子による。ここで使用する用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

0323

本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置する疾患または障害の重症度により、経口、直腸、非経腸嚢内、膣内、腹腔内、局所的(粉末、軟膏、液滴またはパッチとして)、経口または経鼻スプレーとして口腔になどで投与できる。ある態様において、本発明の化合物を、所望の治療効果を得るために、経口的または非経腸的に、1日あたり約0.01mg/kg〜約50mg/kgおよび好ましくは約0.5mg/kg〜約25mg/kg対象体重の用量レベルで、1日1回以上投与し得る。

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