図面 (/)

技術 ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ

出願人 シーエイチディーアイファウンデーション,インコーポレーテッド
発明者 ドミンゲス,セリアウィチャック,ジョンバード,ジョナサンキセリョーフ,アレックスブラウン,クリストファー,ジョンガラン,セバスチャン,レネガブリエルプライム,マイケル,エドワードジャイルズ,ポール,リチャードガドゥロー,エリゼ,リュシエンヌポレットクルール,トーマス,マーティンクラーク-フルー,ダニエルジョンソン,ピーター,デーヴィッドコー,サミュエルヘイズ,サラ
出願日 2015年8月28日 (6年5ヶ月経過) 出願番号 2017-530971
公開日 2017年9月28日 (4年4ヶ月経過) 公開番号 2017-528519
状態 特許登録済
技術分野 その他のN系縮合複素環2 窒素含有縮合複素環(3) 有機低分子化合物及びその製造 Nおよび(O又はS)縮合複素環 N,O含有複素環式化合物 複数複素環系化合物 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤
主要キーワード 運動視 時コンピュータ イメージングセッション 結合次数 加圧管 青銅色 ベクレル 散乱補正
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年9月28日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (2)

課題・解決手段

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤、及びその使用方法が提供される。

化1】

概要

背景

ポジトロン断層法(PET)及び単一光子放射型コンピューター断層撮影法などの分子イメージング手法の出現により、前臨床及び臨床現場における、分子及び身体全体にわたる細胞メカニズムの測定が可能になっている。こうした測定は、診断利用度を拡大し、処置応答の評価のため、及び薬物開発を支援するためのその使用が、急速に広がっている。近年の、高分解能分子イメージング技法の導入は、健康管理における画期的なパラダイムシフトをもたらす可能性があり、かつ臨床診療革命をもたらす主要な技術革新として多数の専門家によって考えられてきた。

PETは、対象にポジトロン放出放射性核種トレーサー投与し、次いで、身体における、ポジトロン放射(対消滅)事象を検出することを含む。放射性核種トレーサーは、通常、その中に、1種以上のタイプのポジトロン放出放射性核種を取り込ませた標的分子からなる。

ポジトロン放出放射性核種により標識されている多数の新規分子プローブ、及び関連PETイメージングアッセイが、様々な細胞外分子及び細胞内分子、並びにがん心臓疾患及び神経障害などの疾患に関連する過程を標的とする、検出する、可視化する及び定量するために開発中にある。例えば、アルツハイマー病(AD)を有する患者における、アミロイドβ(Aβ)プラークをイメージングするため、アリールベンゾチアゾールスチルベンイミダゾピリジンピリジルベンゾチアゾール、ピリジルベンゾオキサゾール及びピリジルベンゾフランを含めた、いくつかのタイプの薬剤が合成されて評価されている(Swahnら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、20巻(2010年)、1976〜1980頁)。さらに、スチリルベンゾイミダゾール(SBIM)誘導体は、ADを有する患者において、超リン酸化タウタンパク質からなる、神経原線維変化(NFT)をイメージングするための薬剤として開発されてきた。組換えタウ及びアミロイドβ1-42(Aβ1-42)凝集体を使用する結合実験において、4-[(E)-2-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エテニル]-N,N-ジメチルアニリン(SBIM-3)が、Aβ1-42凝集体よりもタウ凝集体に対して高い親和力を示した(Kd値の比は2.73であった)。インビトロでのオートラジオグラフィー及び蛍光染色では、[125I]SBIM-3(又はSBIM-3)は、AD脳組織の領域においてNFTと結合した。正常マウスを使用した生体分布実験では、[125I]SBIM誘導体はすべて、脳への初期取り込みが高いこと(注射後、2分間で3.20〜4.11%ID/g)、及び脳からのクリアランスが迅速であること(注射後、60分間で0.12〜0.33%ID/g)を示した(Matsumuraら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、21巻(2013年)3356〜3362頁)。

ハンチントン病(HD)は、運動障害認知障害及び精神医学的障害、並びに線条体及び皮質に始まり、他の皮質下脳の領域にまで広がる、神経変性及び脳萎縮を特徴とする、遺伝性進行性神経変性障害である。ハンチントン病は、拡大したCAG反復領域(repeat tract)により、コードされたタンパク質においてポリグルタミンの長い伸長(ポリQ)がもたらされる、変異によって引き起こされる神経変性疾患ファミリーに属する。このファミリーはまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調(SCA)も含む。それらのポリQ繰り返しとは別に、関与するタンパク質は無関係であり、それらのタンパク質はすべて、中枢神経系及び末梢組織において幅広発現されるが、それらは、神経変性の特徴的なパターンをもたらしている。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出性有棘投射ニューロンの神経変性が優勢となるが、多くの他の脳領域におけるニューロン喪失もやはり報告されている。非罹患集団では、HDタンパク質ハンチントン(HTTタンパク質)をコードするIT15遺伝子におけるCAGの繰り返し数は、6〜35と様々であり、36以上の繰り返しにより、HDアレルが定義される。CAG伸長の長さは、疾患発症年齢反比例して相関しており、幼年期の発症の症例は、60を超える繰り返しとなる伸長によって特徴づけられる。HDは、世界中で、100,000症例あたり5〜10症例の有病率を有しており、これにより、最も一般的な遺伝性神経変性障害となっている。HTTタンパク質は、そのアミノ末端において、多形グルタミン/プロリンリッチドメインを含有する、348-kDaのマルチドメインタンパク質である。より長いポリQドメインは、タンパク質において立体構造的な変化を誘発するようであり、これにより、タンパク質に、大部分の場合、核封入体として現れる細胞内凝集体の形成が引き起こされる。しかし、凝集体はまた、核外でも形成することができる。HTTタンパク質は、核、細胞体樹状突起及びニューロンの神経終末に存在しており、ゴルジ装置小胞体及びミトコンドリアを含めた、いくつかの細胞小器官にも関連している。

概要

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤、及びその使用方法が提供される。 なし

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩(式中、Xは、NR4、O及びSから選択され、Yは、CR4及びNから選択され、Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、R1は、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロアミノ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又はR1は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又はL1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又はL1は-NR3-であり、L2は-C(O)(O)(R7R8)m-であるか、又はL1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m(O)-であるか、又はL1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m-であるか、又はL1は-NR3-であり、L2は-C(O)CR7=CR8-であるか、又はL1は-C(O)-であり、L2は-NR3であるか、又はL1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又はL1は存在せず、L2は存在しないか、又はL1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、L3は-CH=CH-であるか、又はL3は存在せず、R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、-OC(O)-R6、-C(O)O-R6、アミノ、ハロ、ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、(低級アルキル)チオ、フェノキシ、フェノキシメチルヘテロアリールオキシ、低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、低級アルケニルオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、低級アルキル、及びアミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキルから選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、R3は、水素及び低級アルキルから選択され、R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、R6は、低級アルキルであり、R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択されR8は、水素及び低級アルキルから選択され、nは、0又は1であり、mは、0、1又は2である)を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。

請求項2

R1がフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-1-オキシド、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-オン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、キノロン-2-イル、及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルから選択され、これらのそれぞれが、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び場合により置換されているアミノから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項1に記載のイメージング剤。

請求項3

R1が、(式中、Wは、CH、N及びN(O)から選択され、pは、0、1及び2から選択され、R9は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-NR10R11により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR10R11及び-NR10R11から独立して選択され、R10は、水素及び低級アルキルから選択され、R11は、水素、低級アルキル及び-C(O)R12から選択され、R12は、水素及び低級アルキルから選択される)である、請求項1に記載のイメージング剤。

請求項4

WがCHである、請求項3に記載のイメージング剤。

請求項5

WがNである、請求項3に記載のイメージング剤。

請求項6

WがN(O)である、請求項3に記載のイメージング剤。

請求項7

pが1である、請求項3から5のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項8

R9が、シアノ、ハロ、メチル及びメトキシから選択される、請求項6に記載のイメージング剤。

請求項9

pが0である、請求項3から5のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項10

R1が、(式中、W1及びW2は、CH及びNから選択されるが、ただし、W1及びW2の少なくとも一方はCHであることを条件とし、pは、0、1及び2から選択され、R9は、出現毎に、低級アルキルから独立して選択される)である、請求項1に記載のイメージング剤。

請求項11

R1が、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである、請求項10に記載のイメージング剤。

請求項12

L1が-O-であり、L2が、-(CR7R8)m-又は-(CR7R8)m-O-である、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項13

L1が-O-であり、L2が-(CR7R8)m-である、請求項9に記載のイメージング剤。

請求項14

R2が、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項9又は10に記載のイメージング剤。

請求項15

L1が-NR3-であり、L2が-C(O)-又は-(CR7R8)m-である、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項16

L1が-NR3-であり、L2は-C(O)-である、請求項15に記載のイメージング剤。

請求項17

R3が、水素である、請求項15又は16に記載のイメージング剤。

請求項18

R2が、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルキル、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、請求項15から17のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項19

L1が-NR3-であり、L2が-(CR7R8)m-(mは1である)である、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項20

R3が、水素である、請求項19に記載のイメージング剤。

請求項21

R2が、フェニル、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、請求項19又は20に記載のイメージング剤。

請求項22

L1が-NR3-であり、L2が-(CR7R8)m-(mが0である)である、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項23

R3が水素である、請求項22に記載のイメージング剤。

請求項24

R2が、フェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルコキシにより場合により置換されている、請求項22又は23に記載のイメージング剤。

請求項25

L1が存在せず、かつL2が存在しない、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項26

R2が、フェニル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-2-イル、1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル又は5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン-2-イルであり、これらのそれぞれが、5-メトキシピリミジン-2-イル、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項25に記載のイメージング剤。

請求項27

L1がL2と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-である、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項28

R2がフェニル又はピリジン-3-イルであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、請求項27に記載のイメージング剤。

請求項29

L1がL2と一緒になって、ヘテロシクリレンである、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項30

L1がL2と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルである、請求項29に記載のイメージング剤。

請求項31

R2が、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである、請求項29又は30に記載のイメージング剤。

請求項32

L1が-(CR7R8)m-であり、L2が、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-である、請求項1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項33

R2が、ピリジン-2-イル、又は低級アルコキシにより置換されているピリジン-2-イルである、請求項32に記載のイメージング剤。

請求項34

XがOである、請求項1から33のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項35

XがSである、請求項1から33のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項36

XがNR4である、請求項1から33のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項37

YがCR4である、請求項1から36のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項38

R4が水素である、請求項37に記載のイメージング剤。

請求項39

R4がハロである、請求項37に記載のイメージング剤。

請求項40

R4がブロモである、請求項39に記載のイメージング剤。

請求項41

R4がシアノである、請求項37に記載のイメージング剤。

請求項42

R4が低級アルキルである、請求項37に記載のイメージング剤。

請求項43

R4がメチルである、請求項42に記載のイメージング剤。

請求項44

YがNである、請求項1から43のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項45

Z1、Z2、Z3及びZ4が、CHである、請求項1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項46

Z1がNであり、Z2、Z3及びZ4がCHである、請求項1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項47

Z2がNであり、Z1、Z3及びZ4がCHである、請求項1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項48

Z2及びZ4がNであり、Z1及びZ3がCHである、請求項1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項49

化合物が、tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及びN-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミドから選択される、請求項1に記載のイメージング剤。

請求項50

前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、11C、13N、15O及び18Fから選択される、請求項1から49のいずれか一項に記載のイメージング剤。

請求項51

有効量の請求項1から50のいずれか一項に記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。

請求項52

前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、請求項51に記載の方法。

請求項53

前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、請求項52に記載の方法。

請求項54

病理過程が神経変性疾患である。請求項52に記載の方法。

請求項55

神経変性疾患が、アルツハイマー病筋萎縮性側索硬化症ハンチントン病パーキンソン病プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、請求項54に記載の方法。

請求項56

神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、請求項55に記載の方法。

請求項57

前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、請求項51から56のいずれか一項に記載の方法。

請求項58

前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、請求項57に記載の方法。

請求項59

前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピュータ断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、請求項51から58のいずれか一項に記載の方法。

請求項60

前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、請求項59に記載の方法。

技術分野

0001

本出願は、すべての目的のため、参照により本明細書に組み込まれている、2014年8月29日出願の米国仮特許出願第62/043,603号への優先権を主張する。

背景技術

0002

ポジトロン断層法(PET)及び単一光子放射型コンピューター断層撮影法などの分子イメージング手法の出現により、前臨床及び臨床現場における、分子及び身体全体にわたる細胞メカニズムの測定が可能になっている。こうした測定は、診断利用度を拡大し、処置応答の評価のため、及び薬物開発を支援するためのその使用が、急速に広がっている。近年の、高分解能分子イメージング技法の導入は、健康管理における画期的なパラダイムシフトをもたらす可能性があり、かつ臨床診療革命をもたらす主要な技術革新として多数の専門家によって考えられてきた。

0003

PETは、対象にポジトロン放出放射性核種トレーサー投与し、次いで、身体における、ポジトロン放射(対消滅)事象を検出することを含む。放射性核種トレーサーは、通常、その中に、1種以上のタイプのポジトロン放出放射性核種を取り込ませた標的分子からなる。

0004

ポジトロン放出放射性核種により標識されている多数の新規分子プローブ、及び関連PETイメージングアッセイが、様々な細胞外分子及び細胞内分子、並びにがん心臓疾患及び神経障害などの疾患に関連する過程を標的とする、検出する、可視化する及び定量するために開発中にある。例えば、アルツハイマー病(AD)を有する患者における、アミロイドβ(Aβ)プラークをイメージングするため、アリールベンゾチアゾールスチルベンイミダゾピリジンピリジルベンゾチアゾール、ピリジルベンゾオキサゾール及びピリジルベンゾフランを含めた、いくつかのタイプの薬剤が合成されて評価されている(Swahnら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、20巻(2010年)、1976〜1980頁)。さらに、スチリルベンゾイミダゾール(SBIM)誘導体は、ADを有する患者において、超リン酸化タウタンパク質からなる、神経原線維変化(NFT)をイメージングするための薬剤として開発されてきた。組換えタウ及びアミロイドβ1-42(Aβ1-42)凝集体を使用する結合実験において、4-[(E)-2-(6-ヨード-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エテニル]-N,N-ジメチルアニリン(SBIM-3)が、Aβ1-42凝集体よりもタウ凝集体に対して高い親和力を示した(Kd値の比は2.73であった)。インビトロでのオートラジオグラフィー及び蛍光染色では、[125I]SBIM-3(又はSBIM-3)は、AD脳組織の領域においてNFTと結合した。正常マウスを使用した生体分布実験では、[125I]SBIM誘導体はすべて、脳への初期取り込みが高いこと(注射後、2分間で3.20〜4.11%ID/g)、及び脳からのクリアランスが迅速であること(注射後、60分間で0.12〜0.33%ID/g)を示した(Matsumuraら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、21巻(2013年)3356〜3362頁)。

0005

ハンチントン病(HD)は、運動障害認知障害及び精神医学的障害、並びに線条体及び皮質に始まり、他の皮質下脳の領域にまで広がる、神経変性及び脳萎縮を特徴とする、遺伝性進行性神経変性障害である。ハンチントン病は、拡大したCAG反復領域(repeat tract)により、コードされたタンパク質においてポリグルタミンの長い伸長(ポリQ)がもたらされる、変異によって引き起こされる神経変性疾患ファミリーに属する。このファミリーはまた、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)及び脊髄小脳失調(SCA)も含む。それらのポリQ繰り返しとは別に、関与するタンパク質は無関係であり、それらのタンパク質はすべて、中枢神経系及び末梢組織において幅広発現されるが、それらは、神経変性の特徴的なパターンをもたらしている。HDでは、線条体のγ-アミノ酪酸放出性有棘投射ニューロンの神経変性が優勢となるが、多くの他の脳領域におけるニューロン喪失もやはり報告されている。非罹患集団では、HDタンパク質ハンチントン(HTTタンパク質)をコードするIT15遺伝子におけるCAGの繰り返し数は、6〜35と様々であり、36以上の繰り返しにより、HDアレルが定義される。CAG伸長の長さは、疾患発症年齢反比例して相関しており、幼年期の発症の症例は、60を超える繰り返しとなる伸長によって特徴づけられる。HDは、世界中で、100,000症例あたり5〜10症例の有病率を有しており、これにより、最も一般的な遺伝性神経変性障害となっている。HTTタンパク質は、そのアミノ末端において、多形グルタミン/プロリンリッチドメインを含有する、348-kDaのマルチドメインタンパク質である。より長いポリQドメインは、タンパク質において立体構造的な変化を誘発するようであり、これにより、タンパク質に、大部分の場合、核封入体として現れる細胞内凝集体の形成が引き起こされる。しかし、凝集体はまた、核外でも形成することができる。HTTタンパク質は、核、細胞体樹状突起及びニューロンの神経終末に存在しており、ゴルジ装置小胞体及びミトコンドリアを含めた、いくつかの細胞小器官にも関連している。

発明が解決しようとする課題

0006

いくつかの臨床試験は、臨床診断されたHDの症状の緩和又は軽減、及びその進行を遅延させるための手段を検討している。他の医療状態と一致して、処置は、疾患の早期兆候時又はその前に開始するのが理想的となり得る。HD前の臨床試験に設計に対して、少なくとも2種の主要な難題が存在している。それらは、臨床試験にわたり測定可能な変化を示す最も可能性の高い参加者の選択、及びインターベンションに対して感受性を示し、かつHD前の自然経過にわたる変動を実証することが可能な、結果の尺度の開発である。予防的臨床試験に対する、これらの、及び他の難題を解決するため、かなり早期の疾患の指標が必要とされている。

0007

HDの病因におけるHTTタンパク質の凝集形態蓄積の中心的な役割を鑑みると、PETを使用して、生存対象における分子イメージングのための、こうした異常体に、高い選択性及び特異性で結合する分子プローブが必要とされている。本明細書に記載されている化合物は、この必要性及び他の必要性に応えるものである。

課題を解決するための手段

0008

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩

0009

(式中、
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロアミノ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m(O)-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)CR7=CR8-であるか、又は
L1は-C(O)-であり、L2は-NR3であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
L3は-CH=CH-であるか、又はL3は存在せず、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
-C(O)O-R6、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ
フェノキシ、
フェノキシメチル
ヘテロアリールオキシ
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル
低級アルケニルオキシ
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。

0010

同様に、有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法も提供される。

図面の簡単な説明

0011

野生型、又はzQ175ノックインアレルに関して異型接合若しくは同型接合であるマウスの脳の4つの領域における、方法14の11C標識化合物3の結合に関するAUC値を示している図である。

0012

本明細書で使用する場合、以下の語、及び記号は一般に、それらが使用されている文脈が別に示している程度を除いて、以下で説明されている意味を有することが意図されている。以下の略語及び用語が、全体を通して、指示されている意味を有する。

0013

2つの文字又は記号の間にはないダッシュ記号(「─」)は、置換基結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。

0014

本明細書で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」又は「断片」とは、分子の結合断片又は他の断片に結合することが可能な分子の官能基又は断片を指す。

0015

値の範囲が示されている場合(例えば、C1〜6アルキル)、その範囲内、及びすべての介在する範囲内の各値が含まれる。例えば、「C1〜6アルキル」には、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C1〜5、C2〜5、C3〜5、C4〜5、C1〜4、C2〜4、C3〜4、C1〜3、C2〜3及びC1〜2アルキルが含まれる。

0016

部位が、場合により置換されているとして定義されている場合、その部位は、それ自体として、又は別の部位の一部として置換されていてもよい。例えば、Rxが、「C1〜6アルキル又はOC1〜6アルキルであり、ここで、C1〜6アルキルがハロゲンにより場合により置換されている(subsituted)」として、定義されている場合、C1〜6アルキル基が単独、及びOC1〜6アルキル基の一部を構成するC1〜6アルキルのどちらも、ハロゲンにより置換されていてもよい。

0017

用語「アルキル」は、示されている炭素原子数、通常、1〜20個の炭素原子、例えば、1〜6個の炭素原子などの1〜8個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖包含する。例えば、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基に例には、メチルエチルプロピルイソプロピルn-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチルネオペンチルヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチルなどが含まれる。指定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体が包含されることが意図されている。すなわち、例えば「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含むことが意図されている。「プロピル」は、n-プロピル及びイソプロピルを含む。「低級アルキル」は、1〜6個の炭素を有するアルキル基を指す。

0018

「アルコキシ」とは、例えば、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシイソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの酸素架橋を介して結合されている、示されている炭素原子数のアルキル基が意図される。アルコキシ基は、通常、酸素架橋を介して結合されている1〜6個の炭素原子を有するであろう。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を有するアルコキシ基を指す。「シクロアルコキシ」とは、同様に、酸素架橋を介して結合されているシクロアルキル基が意図される。

0019

アルケニル」とは、示されている炭素原子数(例えば、2〜8個又は2〜6個の炭素原子)、及び対応するアルキルの隣接炭素原子から水素分子を1つ除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、不飽和分岐又は直鎖アルキル基を指す。アルケニル基には、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル及びブテニルが含まれる。「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素を有するアルケニル基を指す。

0020

アルキニル」とは、示されている炭素原子数(例えば、2〜8個又は2〜6個の炭素原子)、及び対応するアルキルの隣接炭素原子から2分子の水素を除去することにより誘導される少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和な分岐又は直鎖アルキル基を指す。アルキニル基には、以下に限定されないが、エチニルプロピニル(例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル)及びブチニル(例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル)が含まれる。「低級アルキニル」は、2〜6個の炭素を有するアルキニル基を指す。

0021

「アリール」は、示されている炭素原子数、例えば、6〜12個又は6〜10個の炭素原子を有する、芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式三環式)であってもよい。一部の場合、多環式アリール基の両方の環が、芳香族(例えば、ナフチル)である。他の例では、多環式アリール基は、芳香族環縮合している、非芳香族環(例えば、シクロアルキルシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、この多環式アリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合している条件とする。すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基とは見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はアリール基とは見なされない。しかし、用語「アリール」は、結合点にかかわらず、「ヘテロアリール」を包含するか、又は「ヘテロアリール」と一致する(例えば、キノリン-5-イルとキノリン-2-イルはどちらもヘテロアリール基である)。一部の場合、アリールは、フェニル又はナフチルである。ある種の場合、アリールはフェニルである。

0022

置換ベンゼンから形成され、かつ環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。その名称が、自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を取り除くことによって「-イル(-yl)」で終わる、一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン(-idene)を」付け加えることにより命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。

0023

「シクロアルキル」は、示されている炭素原子数、例えば、3〜10個又は3〜8個又は3〜6個の環炭素原子を有する、完全に飽和な非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル及びシクロヘキシル、並びに架橋環及びかご形の環の基(例えば、ノルボルナンビシクロ[2.2.2]オクタン)が含まれ得る。さらに、多環式シクロアルキル基の1つの環は、芳香族であってもよいが、ただし、多環式シクロアルキル基は、非芳香族炭素を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルキル基である一方、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルキル基とは見なされない。

0024

「シクロアルケニル」は、示されている炭素原子数(例えば、3〜10個、又は3〜8個、又は3〜6個の環炭素原子)、及び対応するシクロアルキルの隣接炭素原子から水素分子を1つ取り除くことによって誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する、非芳香族炭素環式環を示す。シクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニルシクロペンテニルシクロペンタジエニル及びシクロヘキセニル、並びに架橋環及びかご形の環の基(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクテン)が含まれる。さらに、多環式シクロアルケニル基の1つの環は、芳香族であってもよいが、ただし、多環式アルケニル基は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、インデン-1-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)は、シクロアルケニル基と見なされる一方、インデン-4-イル(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はシクロアルケニル基とは見なされない。

0025

用語「ハロ」には、フルオロクロロ、ブロモ及びヨードが含まれ、用語「ハロゲン」には、フッ素塩素臭素及びヨウ素が含まれる。

0026

「ハロアルキル」には、少なくとも1個のハロゲン原子により置換されている、示されている炭素原子数(例えば、1〜6個の炭素原子)を有する直鎖及び分岐炭素鎖が含まれる。ハロアルキル基が1個以上のハロゲン原子を含有する場合、このハロゲンは、同一であってもよく(例えば、ジクロロメチル)、又は異なっていてもよい(例えば、クロロフルオロメチル)。ハロアルキル基の例には、以下に限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2-クロロエチル、2,2-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、ペンタクロロエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。

0027

「ヘテロアリール」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示されている原子数(例えば、5〜12又は5〜10員のヘテロアリール)を含有する芳香族環を示す。ヘテロアリール基は、隣接S及びO原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、2個以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は、1個以下である。特に示さない限り、ヘテロアリール基は、価数が許容する場合、炭素原子又は窒素原子によって親構造に結合されていてもよい。例えば、「ピリジル」には、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル基が含まれ、「ピロリル」には、1-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリル基が含まれる。窒素ヘテロアリール環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N+-O-)で存在してもよい。さらに、硫黄がヘテロアリール環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S+-O-又はSO2)で存在してもよい。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。

0028

一部の例では、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロールピラゾールイミダゾールトリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,3,4-トリアゾール)、テトラゾールフランイソオキサゾールオキサゾールオキサジアゾール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール)、チオフェンイソチアゾールチアゾールチアジアゾール(例えば、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジンピリミジンピラジントリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及びテトラジンが含まれる。

0029

一部の場合、多環式ヘテロアリール基の両方の環が、芳香族性である。例には、インドールイソインドールインダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾールベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾールベンゾチアジアゾール、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピリジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チアゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリンシンノリンキナゾリンキノキサリンフタラジンナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナフチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チアゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが含まれる。

0030

他の例では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環に縮合している、非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)を含むことができるが、ただし、この多環式ヘテロアリール基は、芳香族環中の原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロアリール基と見なされる一方、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(この場合、この部位は、非芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロアリール基とは見なされない。

0031

「ヘテロシクロアルキル」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示されている原子数(例えば、3〜10員又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する、完全に飽和している非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。

0032

単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニルアジリジニル、アゼチジニルピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルピペラジニルモルホリニル及びチオモルホリニルが含まれる。

0033

窒素がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N+-O-)で存在してもよい。例には、ピペリジニルN-オキシド及びモルホリニル-N-オキシドが含まれる。さらに、硫黄がヘテロシクロアルキル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S+-O-又は-SO2-)で存在してもよい。例には、チオモルホリンS-オキシド及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが含まれる。

0034

さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってもよいが、ただし、多環式ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族炭素原子又は窒素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基と見なされる一方、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルキル基とは見なされない。

0035

「ヘテロシクロアルケニル」には、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子(例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)、残りの環原子が炭素であり、かつ対応するヘテロシクロアルキルの隣接炭素原子、隣接窒素原子又は隣接する炭素原子と窒素原子とから水素分子を1つ取り除くことにより誘導される少なくとも1つの二重結合から構成される、示されている原子数(例えば、3〜10員又は3〜7員のヘテロシクロアルキル)を有する、非芳香族環を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってもよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、N+-O-)で存在してもよい。さらに、硫黄がヘテロシクロアルケニル環中に存在する場合、隣接原子及び基の性質が許容する場合には、酸化状態(すなわち、S+-O-又は-SO2-)で存在してもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピリジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルケニル基の1つの環は、芳香族(例えば、アリール又はヘテロアリール)であってもよいが、ただし、多環式ヘテロシクロアルケニル基は、非芳香族炭素原子又は窒素原子を介して親構造に結合している条件とする。例えば、1,2-ジヒドロキノリン-1-イル基(この場合、この部位は、非芳香族窒素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルケニル基と見なされる一方、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(この場合、この部位は、芳香族炭素原子を介してその親構造に結合している)はヘテロシクロアルケニル基とは見なされない。

0036

用語「ヘテロシクリレン」とは、本明細書で使用する場合、3〜5個の環原子を有する、非芳香族単環式ジラジカルを指す。ヘテロシクリレンの例には、1,2-オキシラニレン、2,2-オキシラニレン、1,2-アジリジニレン、2,2-アジリジニレン、2,2-オキセタニレン、2,3-オキセタニレン、2,4-オキセタニレン、3,3-オキセタニレン、2,2-アゼチジニレン、2,3-アゼチジニレン、2,3-アゼチジニレン、3,3-アゼチジニレン、2,3-テトラヒドロフラニレン及び3,4-テトラヒドロフラニレンが含まれる。

0037

任意選択の」又は「場合により」とは、その後に記載される事象又は状況が発生してもよく、又は発生しなくてもよいこと、及びその記載には、その事象又は状況が発生する場合、及びそれが発生しない場合が含まれることが意図される。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、本明細書で定義されている「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含有する任意の基に関すると、こうした基は、立体的現実的ではない、合成化学的には実現不可能である、及び/又は本来不安定である、任意の置換又は置換パターンを導入することが意図されているわけではないことが当業者により理解されるであろう。

0038

用語「置換されている」とは、本明細書で使用する場合、指定されている原子又は基上の1個以上の水素のいずれもが、示されている群から選択されるもの(selection)により置きかえられているが、ただし、指定された原子が、通常の価数を超えない条件とすることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置きかえられている。置換基及び/又は可変基組合せは、こうした組合せが、安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合しか許容されない。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離に、及び少なくとも実際に利用される薬剤としてその後の製剤化に耐える(survive)ほど十分に安定な化合物を意味することが意図される。別段の指定がない限り、置換基はコア構造に命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分にあることを理解すべきである。

0039

用語「置換されている」アルキル(非限定的に、C1〜C4アルキルを含む)、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールは、特に明確に定義しない限り、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリールを指し、この場合(herein)、1個以上(最大5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合の置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択されるか、又は
Rb及びRc、並びにそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。

0040

用語「置換アミノ」とは、基-NHRd又は-NRdRdを指し、Rdはそれぞれ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルスルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、ここで、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、ここで、1個以上(最大、5個、例えば最大3個など)の水素原子は、
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)
から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。

0041

用語「置換アミノ」はまた、基-NReRfも指し、Re及びRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されている窒素を含有している、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、この複素環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する。

0042

「アミノカルボニル」は、式-(C=O)(場合により置換されているアミノ)の基を包含し、置換アミノは、本明細書に記載されている通りである。

0043

本明細書に記載されている化合物には、以下に限定されないが、それらの光学異性体ラセミ体、及びそれらの他の混合物が含まれる。そうした状況では、単一鏡像異性体又はジアステレオ異性体、すなわち光学活性体が、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下で結晶化、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法により行うことができる。用語「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を指す。用語「立体異性体」とは、原子が空間に配列されている点しか異ならない、異性体を指す。用語「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。一対の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「(±)」とは、適宜、ラセミ混合物を呼ぶ場合に使用することができる。用語「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも2個の不斉原子を有しているが、互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。絶対立化学は、カーン-インゴルド-プレログR-Sシステムに従って指定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、R又はSのどちらかによって指定することができる。その絶対配置未知である、分割された化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長における平面偏光を回転させる方向に応じて、(+)又は(-)(右旋性又は左旋性)と表すことができる。置換されている二重結合の絶対立体化学は、カーン-インゴルド-プレログシステムの優先則に従って、E又はZと表すことができる。

0044

本明細書に記載されている化合物が、様々な互変異性体で存在する場合、用語「化合物」には、その化合物のすべての互変異性体が含まれる。こうした化合物は、多形及び包接化合物を含めた結晶形態も含む。同様に、用語「塩」には、その化合物のすべての互変異性体及び結晶形態が含まれる。用語「互変異性体」とは、互変異性によって相互変換する、構造的に個別の異性体を指す。互変異性は、異性化の一形態であり、プロトトロピー性又はプロトンがシフトする互変異性を含み、この互変異性は、酸-塩基化学の一部と見なされる。プロトトロピー性互変異性又はプロトンがシフトする互変異性は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動、多くの場合、単結合と隣接二重結合との相互変換を含む。互変異性が可能な場合(例えば、溶液中)、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性の一例は、ケト-エノール互変異性である。ケト-エノール互変異性の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体との相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール-ケト互変異性である。フェノール-ケト互変異性の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オン互変異性体との相互変換である。

0045

本明細書において列挙されている化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩及びそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態にある。

0046

「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩化水素酸塩、リン酸塩二リン酸塩臭化水素酸塩硫酸塩、スルフィン酸塩硝酸塩などの無機酸との塩及び同様の塩、並びにリンゴ酸塩マレイン酸塩フマル酸塩酒石酸塩コハク酸塩クエン酸塩乳酸塩メタンスルホン酸塩p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩安息香酸塩サリチル酸塩ステアリン酸塩ハロアルカン酸塩(トリフルオロ酢酸塩など)及びアルカン酸塩(酢酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH(式中、nは1〜4である)など)、及び同様の塩などの有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムカルシウムアルミニウムリチウム及びアンモニウムが含まれる。さらに、本明細書に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する慣用的な手順に従い、適切な有機溶媒中にこの遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成法を認識していよう。

0047

用語「投与する」とは、例えば、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物などの診断剤と組み合わせて本明細書で使用する場合、標的組織内又はその表面に直接、投与すること、又は、患者に診断剤を全身的に投与し、これにより、この診断剤が標的とする組織に関連する組織又は病理をイメージングするよう使用されることを意味する。組成物を「投与する」は、注射、注入によって、又は他の公知技法と組み合わせたいずれかの方法により行うことができる。

0048

用語「キュリー」(Ci)は、放射活性測定単位である。1Ciとは、3.7×1010壊変/秒の速度で減衰する任意の放射活性物質のそうした量を指す。用語「ミリキュリー」(mCi)とは、10-3キュリーを指す。放射活性の国際単位系(SI)であるベクレルは、1壊変/秒に等しいことが理解される。したがって、1ベクレル=2.7×10-11キュリーである。

0049

用語「診断用イメージング」とは、本明細書で使用する場合、診断目的のために、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、電磁線照射を使用することを指す。

0050

化合物の「有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、個体の標的臓器の所望の画像を取得することを可能にするのに十分な量などの、所望の効果を実現するために算出された所定の量である。一部の場合、この標的臓器は脳である。

0051

用語「ハンチントンタンパク質」又は「HTTタンパク質」とは、本明細書で使用する場合、16.3位にある染色体4の短(p)腕に位置しているヒトハンチントン遺伝子(HTT遺伝子)によりコードされるタンパク質を指す。より正確には、HTTタンパク質をコードするIT15遺伝子は、染色体4上の塩基対3,076,407から塩基対3,245,686に位置している。

0052

用語「HTTタンパク質凝集体」とは、本明細書で使用する場合、ミスフォールディングされたHTTタンパク質分子を含む、不溶性繊維アミロイドを指す。

0053

用語「β-アミロイド凝集体」とは、本明細書で使用する場合、ミスフォールディングされたβ-アミロイドタンパク質分子を含む、不溶性繊維性アミロイドを指す。

0054

用語「イメージング剤」とは、本明細書で使用する場合、1つ以上のポジトロン放出性同位体又は放射性核種により標識されている、本明細書に記載されている化合物を指す。ポジトロン放出体標識化合物は、特定の用途に適した技法を用いて検出を可能にする程度に、検出可能な同位体で富んでいることしか必要としない。

0055

用語「病理過程」とは、本明細書で使用する場合、タンパク質、ペプチド、RNA、及び内因性生物過程に関連する他の物質の産生異常及び/又は機能異常に関連し得る、こうした生物過程の改変を指す。

0056

用語「PETイメージング」とは、本明細書で使用する場合、ヒト又は動物の身体の内部構造の画像を生成するために、ポジトロン放出体標識化合物を使用することを指す。

0057

用語「医薬組成物」とは、本明細書に記載されている少なくとも1つのイメージング剤を含む組成物であって、これにより、この組成物は、哺乳動物(例えば、非限定的にヒト)における具体的な有効な結果を得るための検討に利用しやすい、組成物を指す。当業者であれば、組成物が、専門家の必要性に基づいて、所望の有効な結果を有するかどうかを決定するための適切な技法を理解し、認識しているであろう。

0058

用語「ポジトロン放出放射性核種」とは、本明細書で使用する場合、放射性核種の核内部のプロトンが、ポジトロン及び電子ニュートリノ(νe)を放出しながら、ニュートロンに変換される、β+減衰と称される、放射活性減衰の特定のタイプを示す放射活性同位体を指す。ポジトロン放出放射性核種の一部の例には、15O、13N、11C、18F、76Br及び124Iが含まれる。これらの放射性核種は、それぞれ、約2、10、20、110分間、16時間、及び4.2日間の半減期を有する。

0059

用語「断層撮影法」とは、本明細書で使用する場合、区分毎のイメージング法を指す。画像は、一連の二次元切片として個別又は一緒に、コンピューターにより生成された三次元表示として、見ることができる。

0060

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩

0061

(式中、
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、アミノ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m(O)-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)CR7=CR8-であるか、又は
L1は-C(O)-であり、L2は-NR3であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
L3は-CH=CH-であるか、又はL3は存在せず、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
-C(O)O-R6、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ、
フェノキシ、
フェノキシメチル、
ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。

0062

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩

0063

(式中、
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され、
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。

0064

一部の実施形態では、XはOである。

0065

一部の実施形態では、XはSである。

0066

一部の実施形態では、XはNR4である。

0067

一部の実施形態では、YはCR4である。

0068

一部の実施形態では、R4は水素である。一部の実施形態では、R4はハロである。一部の実施形態では、R4はブロモである。一部の実施形態では、R4はシアノである。一部の実施形態では、R4は低級アルキルである。一部の実施形態では、R4はメチルである。

0069

一部の実施形態では、YはNである。

0070

一部の実施形態では、Z1、Z2、Z3及びZ4は、CHである。

0071

一部の実施形態では、Z1はNであり、Z2、Z3及びZ4は、CHである。

0072

一部の実施形態では、Z2はNであり、Z1、Z3及びZ4は、CHである。

0073

一部の実施形態では、Z2及びZ4はNであり、Z1及びZ3はCHである。

0074

一部の実施形態では、R1は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-1-オキシド、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-オン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、キノロン-2-イル及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルから選択され、これらのそれぞれは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び場合により置換されているアミノから独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。

0075

一部の実施形態では、R1は、

0076

(式中、
Wは、CH、N及びN(O)から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-NR10R11により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR10R11及び-NR10R11から独立して選択され、
R10は、水素及び低級アルキルから選択され、
R11は、水素、低級アルキル及び-C(O)R12から選択され、
R12は、水素及び低級アルキルから選択される)
である。

0077

一部の実施形態では、
Wは、CH及びNから選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR10R11、及び-NR10R11から独立して選択され、
R10は、水素及び低級アルキルから選択され、
R11は、水素、低級アルキル及び-C(O)R12から選択され、
R12は、水素及び低級アルキルから選択される。

0078

一部の実施形態では、WはCHである。一部の実施形態では、WはNである。一部の実施形態では、WはN(O)である。

0079

一部の実施形態では、pは0である。

0080

一部の実施形態では、pは1である。

0081

一部の実施形態では、R9は、シアノ、ハロ、メチル及びメトキシから選択される。

0082

一部の実施形態では、R1は、

0083

(式中、
W1及びW2は、CH及びNから選択されるが、ただし、W1及びW2の少なくとも一方はCHであることを条件とし、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、低級アルキルから独立して選択される)である。一部の実施形態では、R1は、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである。

0084

一部の実施形態では、L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-又は-(CR7R8)m-O-である。一部の実施形態では、L1は-O-であり、L2は-(CR7R8)m-である。

0085

一部の実施形態では、L1は-O-であり、L2は-(CR7R8)m-又は-(CR7R8)m-O-であり、R2は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級(ower)アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。

0086

一部の実施形態では、L1は-O-であり、L2は-(CR7R8)mであり、R2は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている。

0087

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-又は-(CR7R8)m-である。一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-である。一部の実施形態では、R3は水素である。

0088

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-又は-(CR7R8)m-であり、R2は、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている。

0089

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-又は-(CR7R8)m-であり、R2は、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルコキシにより場合により置換されている。

0090

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-であり、R2は、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルコキシにより場合により置換されている。

0091

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-(CR7R8)m(mは1である)である。一部の実施形態では、R3は水素である。

0092

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-(CR7R8)m(mは1である)であり、R2はフェニル、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである。

0093

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-(CR7R8)m(mは0である)である。一部の実施形態では、R3は水素である。

0094

一部の実施形態では、L1は-NR3-であり、L2は-(CR7R8)m(mは0である)であり、R2は、フェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-2-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルコキシにより場合により置換されている。

0095

一部の実施形態では、L1は存在せず、L2は存在しない。

0096

一部の実施形態では、L1は存在せず、L2は存在せず、R2は、フェニル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-2-イル、1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル又は5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン-2-イルであり、これらのそれぞれは、5-メトキシピリミジン-2-イル、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている。

0097

一部の実施形態では、L1はL2と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-である。

0098

一部の実施形態では、L1はL2と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-であり、R2は、フェニル又はピリジン-3-イルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている。

0099

一部の実施形態では、L1はL2と一緒になって、ヘテロシクリレンである。一部の実施形態では、L1はL2と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルである。一部の実施形態では、L1はL2と一緒になって、ヘテロシクリレンであり、R2は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである。一部の実施形態では、L1はL2と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルであり、R2は、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである。

0100

一部の実施形態では、L1は-(CR7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-又は-O-である。

0101

一部の実施形態では、L1は-(CR7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-又は-O-であり、R2は、ピリジン-2-イル、又は低級アルコキシにより置換されているピリジン-2-イルである。

0102

一部の実施形態では、mは1であり、R7及びR8は、出現毎に水素である。

0103

一部の実施形態では、mは2であり、R7及びR8は、出現毎に水素である。

0104

一部の実施形態では、mは1であり、R7はヒドロキシル、トリフルオロメチル又は低級アルキルであり、R8は水素である。

0105

一部の実施形態では、mは2であり、R7の出現の一方は、ヒドロキシル、トリフルオロメチル又は低級アルキルであり、R7の出現のもう一方及びR8は出現毎に、水素である。

0106

同様に、
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;
6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;
2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及び
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド;
から選択される式Iの化合物、
又は薬学的に許容されるその塩であって、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供される。

0107

同様に、
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;及び
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド
から選択される式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供される。

0108

式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている。本明細書に記載されている化合物に取り込まれ得る、適切なポジトロン放出放射性核種は、以下に限定されないが、11C、13N、15O、18F、52Fe、62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I及び124Iである。一部の実施形態では、1種以上のポジトロン放出放射性核種は、11C、13N、15O、18F、76Br及び124Iから選択される。一部の実施形態では、1種以上のポジトロン放出放射性核種は、11C、13N、15O及び18Fから選択される。

0109

非金属放射性核種は、最新技術から周知の反応によって、本明細書に記載されている化合物に共有結合することができる。放射性核種が、金属のポジトロン放出体である場合、標識化キレート剤の使用を必要とすることがあることが理解される。こうしたキレート剤は、最新技術から周知である。

0110

PETイメージング剤は、ポジトロン放出体11C又は18Fにより標識することができる。11Cを導入するための方法は、以下に限定されないが、[11C]ヨードメタン又は[11C]メチルトリフレートによるアルキル化を含むことができる。炭素11は、約20分間の半減期を有しており、したがって、11Cは、現場にあるサイクロトロンで発生させる必要があり、一般に、[11C]二酸化炭素として生成される。[11C]二酸化炭素は、放射合成に適した化学種に変換され(一般に、[11C]ヨードメタンなど)、放射性医薬品の合成が終了し、適切な放射化学純度及び比活性が決定された後、PETイメージング検討において現場で使用される。18Fを導入する典型的な方法は、以下に限定されないが、ハロゲン化物イオントシレート又は他の脱離基を[18F]フッ化テトラブチルアンモニウム又は[18F]フッ化カリウムであるkryptofix-222による置きかえを含むことができる。フッ素-18は、約110分間の半減期を有しており、したがって、[18F]放射性医薬品の合成は、必ずしも、サイクロトロンのある場所やPETイメージング検討センターに近い場所で行わなければならない必要性はない。これらのポジトロン放出体を導入する一般的な方法は、文献(Millerら、Angewandte Chemie International Edition、47巻(2008年)、8998〜9033頁)に記載されている。

0111

有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を個体に投与するステップ、及び該個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法が提供される。

0112

同様に、有効量の本明細書に記載されているイメージング剤を生物試料に接触させるステップ、及び該生物試料に関連するポジトロン放出体標識化合物の画像を生成するステップを含む、生物試料における診断画像を生成する方法も提供される。この方法では、上記の接触するステップと生成するステップの両方がインビトロで行われてもよく、代替として接触するステップはインビボで、及び生成するステップはインビトロで行われる。

0113

同様に、個体における、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体の脳におけるHTTタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、HTTタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核に存在している。一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピュータ断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。

0114

同様に、患者において、標的である凝集体のレベルの変化を定量することによる、該患者における疾患進行モニタリングするためのイメージング剤を使用する、診断方法も提供される。

0115

同様に、個体における、ハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるHTTタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、HTTタンパク質モノマー又は凝集体(aggegate)は、前記個体の脳、肝臓心臓又は筋肉に存在している。一部の実施形態では、HTTタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。一部の実施形態では、病理過程は、ハンチントン病(HD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。

0116

同様に、個体における、β-アミロイドタンパク質に関連する神経変性病理過程の存在又は非存在を検出する方法であって、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を投与するステップ、該個体におけるβ-アミロイドタンパク質凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、β-アミロイドタンパク質モノマー又は凝集体(aggegate)は、前記個体の脳、肝臓、心臓又は前記個体の筋肉に存在している。一部の実施形態では、β-アミロイドタンパク質凝集体は、個体の脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している。一部の実施形態では、病理過程はアルツハイマー病(AD)である。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約0.1〜約20mCiを含む。一部の実施形態では、有効量のイメージング剤は、約10mCiを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む。一部の実施形態では、画像を生成するステップは、PETイメージング法を含む。

0117

本明細書において、HTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体に対して効果的なイメージング剤として機能する、適切なHTTタンパク質凝集体又はβ-アミロイドタンパク質凝集体の結合速度を有する化合物が提供される。HTTタンパク質凝集体のための効果的なイメージング剤として機能するための本発明の化合物の要件は、以下である:1)HTTタンパク質凝集体に対する親和性が高い、2)それによる構造に対する親和性は低いこと、3)以下の式(式中、A及びBは、HTTタンパク質凝集体及びイメージング剤を指し、kassnは解離速度定数である)において定義される、解離速度定数kdissとして都合よく表すことができる、HTTタンパク質凝集体からの解離速度が遅いことである。
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]

0118

HDにより最も冒され、こうしてHTTタンパク質異常を含有する可能性が最も高い脳の部分は、大脳基底核としてまとめて知られている脳の基底部における神経細胞グループである。この大脳基底核は、筋肉により推進される身体の運動、又は「運動活動」を組織化する。大脳基底核の主な構成成分は、尾状核及び被殻(線条体として一緒に公知である)及び淡蒼球(外部及び内部領域)である。黒質及び視床下核には、多くの場合、同様に、大脳基底核の一部として含まれる。

0119

大脳基底核という用語は、運動制御、並びに運動学習遂行機能及び挙動、並びに感情などの他の役割を主に担う皮質核のグループを指す。大脳基底核のネットワーク攪乱により、いくつかの運動障害に対する基礎が形成される。大脳基底核の正常な機能には、いかなる所与の瞬間においても、運動促進又は運動阻害の正確な程度を決定するために、各核内部におけるニューロンの興奮を精密に調節することが必要とされる。これは、中型有棘ニューロンの興奮がいくつかのシナプス前及びシナプス後機構、並びに介在ニューロン活性によって制御される、線条体の複合組織によって媒介され、いくつかの反復性又は内部大脳基底核回路によって確保される。大脳基底核の運動回路は、線条体及び視床下核という2つの入力点、ならび淡蒼球内節という1つの出力点を有しており、この淡蒼球内節は、運動視床を介して皮質につながっている。

0120

個体の脳の一部をイメージングする方法であって、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物を該個体に、例えば、個体の脈管系に投与し、ここから上記標識化合物が血液脳関門を通過し、次に、この化合物が分布している個体の脳の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む方法が提供される。

0121

同様に、有効量の本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物又はその塩を、1種以上の薬学的に許容されるアジュバント賦形剤又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物も提供される。

0122

イメージング剤又はその医薬組成物は、任意の適切な経路により、処置を必要としている患者に投与することができる。投与経路は、例えば、非経口投与(例えばドリップパッチ剤による、皮下、筋肉内、静脈内を含む)を含むことができる。さらに適切な投与経路には、(以下に限定されないが)経口、直腸経鼻局所(口内及び下を含む)、注入、、皮内、腹腔内、頭蓋内、くも膜下及び硬膜外投与、あるいは例えば、ネブライザー若しくは吸入器による、又はインプラントによる経口又は鼻腔吸入による投与が含まれ得る。

0123

イメージング剤又はその医薬組成物は、血液を含めたある組織に置かれる、マイクロスフィアリポソーム、他のマイクロ粒子送達系、又は徐放性製剤により投与されてもよい。持続放出担体の適切な例には、共用物品(shared article)の形態、例えば座剤又はマイクロカプセル半透過性ポリマーマトリックスが含まれる。上記の技法及びプロトコル、並びに本明細書に従って使用することができる他の技法及びプロトコルの例は、その全体の開示が参照により組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Gennaro, A. R.、Lippincott Williams & Wilkins;第20版(2000年12月15日) ISBN 0-912734-04-3及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C.ら、第7版、ISBN 0-683305-72-7に見出すことができる。

0124

同様に、個体の診断方法において使用するためのイメージング剤を製造するための、本明細書に記載されているポジトロン放出体標識化合物の使用も提供される。

0125

陽子放出体断層撮影法(PET)を含む、診断画像を生成する方法が提供される。PETは、個体へのポジトロン放出放射性核種トレーサーの投与を含む。一旦、トレーサーが対象とする標的と結合するのに十分な時間を有すると、この個体は、シンチレーション検出器の輪からなるスキャン装置内に置かれる。放出されたポジトロンが電子相互作用をするまで、個体の組織を短い(同位体依存性)距離、移動する。この相互作用は、電子とポジトロンの両方を対消滅させて、ほぼ反対の方向に動く一対の光子を生成させる。この光子がスキャン装置のシンチレーターに到達すると、光子が検出される。対を形成して到達しない光子は、無視される。

0126

同様に、同時コンピューター断層撮影法イメージングを伴うPET(PET/CT)、又は同時磁気共鳴イメージングを伴うPET(PET/MRI)を含めた、診断画像を生成する方法も提供される。コンピューター断層撮影は、脳の構造を示すためにX線を使用する一方、磁気共鳴イメージング法は、磁場及び電波を使用する。

0127

開示されているイメージング剤及び方法の他の使用は、とりわけ、本開示を鑑みると、当業者には明らかになろう。

0128

理解される通り、本明細書に記載されている方法の工程は、任意の特定の時間数又は任意の特定の順序で行う必要はない。本開示の追加の目的、利点及び新規特徴は、その以下の実施例を精査すると当業者に明らかになり、これらの実施形態は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではない。

0129

市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。1HNMRスペクトルは、重水素化溶媒中、Bruker DRX500MHz分光計又はBrukerDPX250MHz分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。SCXクロマトグラフィーは、メタノール中の試料をBiotage Isolute Flash SCX-2にロードし、メタノール、次にメタノール中の5%アンモニアにより溶出することによって実施した。

0130

分析用HPLC-MS(METCR1278)は、逆相Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×50mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の3分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=1.0mL/分を使用して、ShimadzuLCMS-2010EVシステムで行った。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。

0131

分析用HPLC-MS(METCR1673)は、逆相Supelco Ascentis Express(2.7μm、2.1×30mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の1.6分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=1.0mL/分を使用して、ShimadzuLCMS-2010EVシステムで行った。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z100〜100の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。

0132

あるいは、逆相Water Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×100mm)、5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)の7分間にわたるグラジエント、注入量3μL、流速=0.6mL/分を使用した、ShimadzuLCMS-2010EVシステムに基づく(METCR1416)分析用HPLC-MS。UVスペクトルは、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器を使用し、215nmで記録した。質量スペクトルは、LCMS2010EVを使用し、試料速度2スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Shimadzu LCMS-Solutions及びPsiPortソフトウェアを使用して積分し、報告した。

0133

あるいは、(MET-uHPLC-AB-101)分析用HPLC-MSは、Phenomenex Kinetex-XB C-18カラム(1.7μM、2.1mm×100mm、カラム温度40℃、5.3分間にわたる5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)のグラジエント、次に、100%Bを0.5分間、流速=0.6mL/分を使用する、Waters PDA及びELS検出器を備えた、Waters Acquity UPLCシステムで行った。UVスペクトルは、Waters Acquity光ダイオードアレイを使用して215nmで記録した。質量スペクトルは、Waters SQDを使用し、試料速度5スキャン/秒で、m/z150〜850の範囲にわたって得た。データは、Waters MassLynx及びOpenLynxソフトウェアを使用して積分して報告した。

0134

試料化合物はすべて、特に明記しない限り、LC純度が>95%を示す。

0135

0136

方法1

0137

0138

工程1、方法1:4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(53mg、0.25mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液に、塩化4-メトキシベンゾイル(41μL、0.293mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を3時間、撹拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテル中で音波照射しながら粉末にすると表題化合物63mg(62%収率)がベージュ色粉末として得られた。

0139

[実施例1]方法1:4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド
δH NMR(500MHz,DMSO) 10.29 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.73分, (ES+) (M+H)+ 346.

0140

上記の方法1を使用して、以下の実施例を調製した。

0141

0142

方法2

0143

0144

工程1、方法2:N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
1,2-ジクロロエタン(1mL)中の2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)の撹拌した懸濁液に、4-メトキシベンズアルデヒド(32mg、0.24mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)及び酢酸(0.026mL、0.47mmol)により処理し、40℃で48時間、撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチル(20mL)により希釈し、水(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)により洗浄した。有機抽出物硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(13.8mg、18%収率)が白色固体として得られた。

0145

[実施例1]方法2:N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.98分, (ES+) (M+H)+332.

0146

上記の方法2を使用して、以下の実施例を調製した。

0147

0148

方法3

0149

0150

工程1、方法3:6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
ジクロロメタン(1mL)中の6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(75mg、0.49mmol)の撹拌した懸濁液に、1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(71μL、0.54mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.45mmol)、次いでトリエチルアミン(68μL、0.49mmol)を加えた。この混合物を室温で60時間、撹拌した。この混合物に水(5mL)を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(5mL)により2回、抽出した。有機層を合わせて、飽和水炭酸カリウム(5mL)により洗浄した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜20%酢酸エチル)により精製し、最少量のジエチルエーテルにより粉末にすると、表題化合物24mg(15%収率)が白色固体として得られた。

0151

[実施例1]方法3:6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド
δH NMR(500MHz,DMSO) 10.42 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.68分, (ES+) (M+H)+ 360.

0152

上記の方法3を使用して、以下の実施例を調製した。

0153

0154

方法4

0155

0156

工程1、方法4:N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルベンズアミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(500mg、2.41mmol)の撹拌したピリジン(5mL)溶液に、0℃で塩化3-メチルベンゾイル(410mg、2.65mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物に水(50mL)を加えた。沈殿物をろ過して水により洗浄すると、表題化合物653mg(83%収率)がオフホワイト固体として得られた。δH NMR(250MHz,DMSO) 10.28 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 2.25分, (ES+) (M+H)+ 325/327.

0157

工程2、方法4:6-ブロモ-2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルベンズアミド(200mg、0.61mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(7μL、0.06mmol)及び炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)の混合物に1,4-ジオキサン(1mL)を加えた。この反応物還流して24時間、撹拌した。この混合物をアンモニアの希釈水溶液(100mL)に加えた。水層を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮すると、表題化合物120mg(67%収率)がベージュ色固体として得られた。δH NMR(500MHz,DMSO) 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 2.58分, (ES+) (M+H)+ 289/291.

0158

工程3、方法4:2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
窒素下、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中の、6-ブロモ-2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(230mg、0.8mmol)、ジフェニルメタンイミン(217mg、1.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(44mg、0.05mmol)、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(41mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(caesium carbonate)(415mg、1.27mmol)の混合物を120℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。次に、この混合物を酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、この混合物を2N塩酸(2mL)により処理した。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この粗製物質をSCXカートリッジを使用して精製し、ジエチルエーテルにより粉末にした。123mgのうちの20mgをFCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物14mg(8%収率)が黄色固体として得られた。δH NMR(500MHz,DMSO) 8.04 - 7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.54分, (ES+) (M+H)+ 226.

0159

工程4、方法4:4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(0.249mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液に塩化4-メトキシベンゾイル(41μL、0.293mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物55mg(52%収率)が白色粉末として得られた。

0160

[実施例1]方法4:4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド
δH NMR(500MHz,DMSO) 10.47 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 4H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.64分, (ES+) (M+H)+ 360.

0161

上記の方法4を使用して、以下の実施例を調製した。

0162

0163

方法5

0164

0165

工程1、方法5:5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
封管中で、窒素下、4-メトキシフェニルボロン酸(61mg、0.4mmol)及び5-ブロモ-2-(3-ピリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(100mg、0.36mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム(0.36mL、0.73mmol)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.018mmol)を加え、この混合物を110℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物74mg(67%収率)が白色固体として得られた。

0166

[実施例1]方法5:5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δH NMR(500MHz,クロロホルム) 9.50 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.58分, (ES+) (M+H)+ 303.

0167

上記の方法5を使用して、以下の実施例を調製した。

0168

0169

方法6

0170

0171

工程1、方法6:N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
加圧用管に、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(32mg、0.055mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(17mg、0.018mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気した。次に、この混合物を110℃で1分間、加熱し、室温まで冷却した。p-アニシジン(25mg、0.2mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(178mg、0.55mmol)を窒素下で加え、この混合物を110℃で一晩、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(18mg、31%収率)が黄色粉末として得られた。

0172

[実施例1]方法6:N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.17分, (ES+) (M+H)+ 318.

0173

上記の方法6を使用して、以下の実施例を調製した。

0174

0175

方法7

0176

0177

工程1、方法7:2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
4-クロロピリミジン塩酸塩(71mg、0.47mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.71mmol)及び2-プロパノール(1mL)をマイクロ波中、120℃で3時間、加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液真空で濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物7.2mg(11%収率)がオフホワイトの固体として得られた。

0178

[実施例1]、方法7:2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.79 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 290.

0179

上記の方法7を使用して、以下の実施例を調製した。

0180

0181

方法8

0182

0183

工程1、方法8:2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
DMSO(4mL)中の5-ブロモ-2-(3-ピリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(221mg、0.87mmol)及び酢酸カリウム(214mg、2.18mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg、0.036mmol)を加え、この反応物を窒素下、80℃で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物143mg(61%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=2.25分、(ES+)(M+H)+323。

0184

工程2、方法8:5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
封管中で、窒素下、2-クロロ-5-メトキシピリミジン(69mg、0.48mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(140mg、0.43mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム(0.43mL、0.87mmol)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg、0.022mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製すると、表題化合物24mg(18%収率)が白色固体として得られた。

0185

[実施例1]方法8:(125-1) 5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.87分, (ES+) (M+H)+ 305.

0186

上記の方法8を使用して、以下の実施例を調製した。

0187

0188

方法9

0189

0190

工程1、方法9:5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、579mg、14.48mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に懸濁させて、0℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した5-ヒドロキシベンゾフラン(1.85g、13.79mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、1.5時間かけて室温まで温めた。この混合物を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン(1.1mL、14.48mmol)を30分間かけて滴下して加えた。この反応物を室温まで温め、3時間、撹拌した。水(5mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(5×50mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物2.3g(89%収率)が淡黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.95分、イオン化しなかった。

0191

工程2、方法9:[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸
窒素下で5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン(1.00g、5.35mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン(3.51mL、5.62mmol)中の1.6Mn-ブチルリチウムを滴下して加え、-78℃で1時間、撹拌した。トリイソプロピルボレート(2.47mL、10.7mmol)を滴下して加え、この反応混合物を2時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。2M塩酸(16mL)を加え、この反応物を1時間、撹拌した。この反応混合物を水(10mL)により希釈してtert-ブチルメチルエーテル(3×40mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜80%酢酸エチル)により精製すると、粗製表題化合物374mg(31%収率)がベージュ色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。

0192

工程3、方法9:4-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸(374mg、1.68mmol)、4-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(339mg、1.85mmol)及び2Mリン酸三カリウム(1.7mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させて、窒素気流下で5分間、音波照射した。(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン-クロロ[2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-2-イル]パラジウム(1:1)(47mg、0.08mmol)を加え、この反応物を1.5時間、75℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間に分配し、これらの相を分離して、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物254mg(52%収率)が淡黄色固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3.20分、(ES+)(M+H)+281。

0193

工程4、方法9:4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル
4-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(240mg、0.86mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3M塩酸(2.8mL)を加え、この混合物を60℃で2時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物をろ過(ガラスファイバーろ紙)し、真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物207mg(定量的収率)が黄色固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.41分、(ES+)(M+H)+237。

0194

工程5、方法9:4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(98%、50mg、0.21mmol)、2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(44mg、0.23mmol)及びヨウ化カリウム(34mg、0.21mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、25mg、0.62mmol)を加え、この反応混合物を窒素下で15時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(50m)と水(20m)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×30m)により抽出し、合わせた有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物34.8mg(47%収率)が白色粉末として得られた。

0195

[実施例1]方法9:4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.15分, (ES+) (M+H)+ 358.

0196

上記の方法9を使用して、以下の実施例を調製した。

0197

0198

方法10

0199

0200

工程1、方法10:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
加圧用管中で、2-(ブロモメチル)-4-メトキシ安息香酸エチル(100mg、0.37mmol、WO2009042907に記載されている)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(93mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.44mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、加圧管中110℃で18時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水酸化リチウム一水和物(46mg、1.10mmol)の水溶液(0.5mL)により処理した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に、濃縮した。沸騰酢酸エチル-エタノール(1:1v/v)中で粉末にし、次いでDMSOから再結晶化すると、表題化合物5mg(5%収率)が黄色粉末として得られた。

0201

[実施例1]方法10:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
δH NMR(500MHz,DMSO+5% DCl/D2O) 9.56 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.18 (dt, J = 1.53, 8.20 Hz, 1H), 9.10 - 9.04 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.70, 8.09 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.17, 9.00 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.16, 8.44 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.88分, (ES+) (M+H)+ 358.

0202

上記の方法10を使用して、以下の実施例を調製した。

0203

0204

方法11

0205

0206

工程1、方法11:N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-3-カルボキサミド
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(1.00g、4.82mmol)の撹拌したピリジン(10mL)溶液に、氷冷しながら、塩化ニコチノイル塩酸塩(0.94g、5.30mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、水(60mL)により希釈して酢酸エチル(3×60mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.1gが灰色固体として得られた。水性抽出物をろ過すると、表題化合物がさらに0.18g得られ、これを足すと灰色粉末として1.28g(85%収率)になった。Tr(METCR1278)=1.57分、(ES+)(M+H)+312、314。

0207

工程2、方法11:3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
加圧用管に、1,4-ジオキサン(4mL)中のN-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-3-カルボキサミド(318mg、0.68mmol)、ヨウ化銅(I)(6.5mg、0.034mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(6.0mg、0.068mmol)及び炭酸カリウム(0.19g、1.36mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気し、110℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(3×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をメタノール(4mL)により粉末にすると、表題化合物95mg(50%収率)が明色粉末として得られた。Tr(METCR1278)=1.85分、(ES+)(M+H)+276/278。

0208

工程3、方法11:3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
加圧用管に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(95mg、0.18mmol)、4-メトキシスチレン(78mg、0.58mmol)、トリフェニルホスフィン(15mg、0.058mmol)及び炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、5分間、脱気し、次に、90℃で2時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈してろ過すると、褐色固体が得られ、これを真空下で乾燥した(80mg)。次に、この固体を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の4-メトキシスチレン(78mg、0.58mmol)、トリフェニルホスフィン(15mg、0.058mmol)及び炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)と共に加圧用管に投入した。この混合物を窒素流を使用して、5分間、脱気し、次に、90℃で2時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈してろ過すると、黒色固体が得られ、これを酢酸エチル(2mL)により洗浄した。次に、この固体をDMSO(2mL)に溶解してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜2%メタノール)により精製し、DMSO:アセトニトリル(1:1)中で再結晶すると、表題化合物2mg(2%収率)が白色粉末として得られた。

0209

[実施例3]方法11:3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.54分, (ES+) (M+H)+ 330.

0210

上記の方法11を使用して、以下の実施例を調製した。

0211

0212

方法12

0213

0214

工程1、方法12:(4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
炭酸セシウム(138mg、0.42mmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(47μL、0.21mmol)及びヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、スクリューキャップバイアル中、室温で5分間、撹拌した。4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.21mmol、方法9により調製)及び3-ヨードピリジン(46mg、0.22mmol)を加え、この反応物を密封して16時間、60℃に、次に24時間、90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を酢酸エチル(20mL)中で音波照射し、セライトパッドに通した。このパッドを酢酸エチル(2×20mL)により洗浄した。合わせた有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12.5mg(18%収率)が黄褐色粉末として得られた。

0215

[実施例1]方法12:4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.65分, (ES+) (M+H)+ 314.

0216

上記の方法12を使用して、以下の実施例を調製した。

0217

0218

方法13

0219

0220

工程1、方法13:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
窒素下、塩化2-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゾイル(226mg、0.97mmol、WO2007093366に記載されている)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(205mg、0.97mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、78mg、1.9mmol)を加え、この混合物を2時間、60℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチして酢酸エチル(4×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(15mL)により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により、表題化合物23mg(5%収率)が白色粉末として得られた。

0221

[実施例1]方法13:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.37 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.59, 4.81 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 1.87, 7.99 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 4.82, 7.96 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.08, 8.70 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.41 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.83分, (ES+) (M+H)+ 372.

0222

上記の方法13を使用して、以下の実施例を調製した。

0223

0224

方法14

0225

0226

工程1、方法14:2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
室温で、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(350mg、1.66mmol)を撹拌した硫酸(1.76mL、33.14mmol)の水溶液(5.25mL)に小分けにして加えた。この溶液を0〜5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(126mg、1.82mmol)の水溶液(3.5mL)を滴下して加えた。この混合物を0〜5℃で30分間、撹拌した。この反応混合物に、硝酸銅(II)(20.5g、109.4mmol)の水溶液(35mL)、次いで、酸化銅(I)(237mg、1.66mmol)を加えた。この混合物を10分間、激しくとうした。次に、飽和炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して、pHが8〜9に到達するまで、この混合物を塩基性にした。10%アンモニア水(30mL)を加え、得られた水溶液を酢酸エチル(2×150mL)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製すると、表題化合物127mg(36%収率)が黄色粉末として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.77分、(ES+)(M+H)+ 213。

0227

工程2、方法14:5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、5.7mg、0.14mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(30mg、0.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。臭化4-メトキシベンジル(28mg、0.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製し、真空下で乾燥すると、表題化合物12mg(26%収率)が白色粉末として得られた。

0228

[実施例1]方法14:5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.56分, (ES+) (M+H)+ 333.

0229

上記の方法14を使用して、以下の実施例を調製した。

0230

0231

方法15

0232

0233

工程1、方法15:N-メトキシ-N-メチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセトアミド
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]酢酸(200mg、0.79mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(92mg、0.94mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(329mg、0.86mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.36mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中50〜100%酢酸エチル)により精製すると、白色固体が得られ、これを酢酸エチル(20mL)に溶解して水(2×15mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物162mg(69%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.54分、(ES+)(M+H)+ 298。

0234

工程2、方法15:1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン
2-ブロモピリジン(94mg、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M溶液、0.40mL、0.64mmol)を滴下して加えた。-78℃で30分間、撹拌した後、N-メトキシ-N-メチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセトアミド(160mg、0.54mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下して加えた。次に、この反応物を-78℃で1時間、撹拌し、次に室温まで温めて1時間、撹拌した。この混合物を-78℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(1mL)を使用してクエンチした。次に、この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物44mg(26%収率)が白色固体として得られた。δH NMR(500MHz,クロロホルム) 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES+) (M+H)+ 316.

0235

工程3、方法15:1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール
窒素下、無水テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(0.044mL、1.08mmol)中で撹拌した1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン(34mg、0.11mmol)の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)を加えた。この反応物をこの温度で2時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)を使用してクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物7mg(20%収率)が白色固体として得られた。

0236

[実施例1]方法15:1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.33 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.89 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.43分, (ES+) (M+H)+318.

0237

上記の方法15を使用して、以下の実施例を調製した。

0238

0239

方法16

0240

0241

工程1、方法16:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン
窒素下、丸底フラスコに、6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(64mg、0.36mmol)、5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(150mg、0.55mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.07mmol)、L-プロリン(17mg、0.15mmol)及び無水炭酸カリウム(100mg、0.73mmol)を入れた。DMSO(5mL)を加え、この混合物を一晩、120℃に加熱した。水(6mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、この混合物をろ過した。この固体を酢酸エチル(2×5mL)及び水(2×2mL)により洗浄し、メタノール(40mL)とDMSO(3mL)との混合物から再結晶して、熱時ろ過すると、表題化合物23mg(17%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。

0242

[実施例1]方法16:6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.41 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.86分, (ES+) (M+H)+ 370.

0243

上記の方法16を使用して、以下の実施例を調製した。

0244

0245

方法17

0246

0247

工程1、方法17:2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(51mg、0.25mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、-78℃でジクロロメタン中の1M塩化チタン(IV)(0.25mL、0.25mmol)を加えた。次に、この混合物を-78℃で10分間、撹拌し、次に、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(53mg、0.25mmol、方法19により調製)を加え、この混合物を室温まで温めた。トリエチルアミン(triethyamine)(0.1mL、0.75mmol)を加え、この混合物を室温で3時間、撹拌した。この混合物にメタノール(0.2mL)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)により処理し、室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(1.7mg、18%収率)が褐色固体として得られた。

0248

[実施例1]方法17:2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.64 (p, J = 8.4, 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.23分, (ES+) (M+H)+401.

0249

上記の方法17を使用して、以下の実施例を調製した。

0250

0251

方法18

0252

0253

工程1、方法18:3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
1,4-ジオキサン(1.5mL)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.90mmol)中の、3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(50mg、0.18mmol、方法11により調製)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(72mg、0.54mmol)及びヨウ化銅(I)(3mg、0.013mmol)の混合物を窒素気流下で、10分間、脱気した。塩化パラジウム(II)-トリフェニルホスフィン(1:2:2)(9mg、0.013mmol)を加え、この混合物を80℃で2時間、撹拌した。次に、1,4-ジオキサン(6mL)中の3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(200mg、0.72mmol)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(287mg、2.17mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)、トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)及び塩化パラジウム(II)-トリフェニルホスフィン(1:2:2)(37mg、0.052mmol)を用いて、上記の反応を同じ手順に従ってスケールアップし、80℃で2.5時間、撹拌した。次に、この両方の反応混合物を一緒にして、水(35mL)により希釈し、酢酸エチル(2×35mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0〜100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製すると、表題化合物188mg(63%収率)が褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=2.24分、(ES+)(M+H)+328。

0254

工程2、方法18:3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
加圧容器中、窒素下、テトラヒドロフラン(4mL)及びエタノール(4mL)中の3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(88mg、0.27mmol)及びキノリン(0.032mL、0.27mmol)の撹拌した溶液に、リンドラー触媒(9mg、0.032mmol)を加えた。この混合物を水素雰囲気下(1bar)に置き、80℃に加熱し、この温度で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、テトラヒドロフラン(10mL)により洗浄し、次に、このろ液を濃縮した。次に、この混合物をリンドラー触媒(8.6mg、0.032mmol)により処理して、水素雰囲気下(3.5bar)に置き、80℃まで加熱して、この温度で一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、テトラヒドロフラン(10mL)により洗浄した。ろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物6.2mg(7%収率)が白色粉末として得られた。

0255

[実施例1]方法18:3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.53分, (ES+) (M+H)+ 330.

0256

上記の方法18を使用して、以下の実施例を調製した。

0257

0258

方法19

0259

0260

工程1、方法19:2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン
加圧用管に、N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン(189mg、0.33mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(100mg、0.11mmol)、3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(300mg、1.09mmol、方法11により調製)、ジフェニルメタンイミン(236mg、1.30mmol)及び炭酸セシウム(1.06g、3.26mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気した。次に、この混合物を110℃に加熱し、この温度で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(70mL)により希釈して酢酸エチル(2×70mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(15mL)により希釈し、2M塩酸(6mL)を加えて、この混合物を室温で1時間、静置した。この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(30mL)により抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、水性抽出物をpH8〜9になるまで塩基性にし、酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この固体ジクロロメタンにより粉末にすると、表題化合物94mgが明褐色固体として得られた。次に、このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、酢酸エチル中0〜100%ヘプタン、次いでジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物18mg(合計112mg、40%収率)が明褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.17分、(ES+)(M+H)+213。

0261

工程2、方法19:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.37mmol)に2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(50mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えた。この懸濁液を室温で10分間、撹拌した。テトラヒドロフラン(1mL)中の2-(ブロモメチル)-4-メトキシ安息香酸エチル(50mg、0.18mmol、WO2009042907に記載されている)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を60℃まで加熱し、2時間、撹拌して、次に室温で一晩、置いた。この混合物を水(6mL)により希釈してろ過すると、褐色固体(22mg)が得られた。DMSO(1mL)及びアセトニトリル(1mL)からの再結晶及びDMSO(2mL)からの再結晶により、表題化合物1.5mg(2%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

0262

[実施例1]方法19:5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン
δH NMR(250MHz,DMSO) 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES+) (M+H)+ 359.

0263

上記の方法19を使用して、以下の実施例を調製した。

0264

0265

方法20

0266

0267

工程1、方法20:メチル5-メトキシピラジン-2-カルボキシレート
メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(2.00g、11.6mmol)に、窒素下、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール(27.8mL、13.9mmol)溶液を加えた。この混合物を90℃で15分間、還流した。水(80mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.68g(79%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR(500MHz,クロロホルム) 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 169.

0268

工程2、方法20:(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール
窒素下、メチル5-メトキシピラジン-2-カルボキシレート(200mg、1.19mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(8mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(270mg、7.14mmol)を加えた。この混合物を65℃で15分間、還流し、この後、メタノール(1.59mL、39.2mmol)をゆっくりと加えた。この反応物を65℃で1.5時間、還流した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、次に、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×25mL)、次にジクロロメタン中の20%2-プロパノール(25mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物115mg(69%収率)が白色の結晶性固体として得られた。δH NMR(500MHz,DMSO) 8.28 - 8.16 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1278)=0.74分、(ES+)(M+H)+141。

0269

工程3、方法20:(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート
窒素下、(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール(73mg、0.52mmol)の撹拌したジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.73mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.042mL、0.55mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物59mg(52%収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.25分、(ES+)(M+H)+219。

0270

工程4、方法20:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、11.8mg、0.29mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(57mg、0.27mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(59mg、0.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(2mL)によりクエンチしてろ過すると、固体が得られ、これをFCC(シリカ、ジクロロメタン中0〜3%メタノール)により精製すると、表題化合物20.8mg(23%収率)がオフホワイト粉末として得られた。

0271

[実施例1]方法20:5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール
δH NMR(500MHz,DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.94分, (ES+) (M+H)+ 335.

0272

上記の方法20を使用して、以下の実施例を調製した。

0273

0274

方法21

0275

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ