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課題・解決手段

本発明は、置換されたオキソピリジン誘導体およびその製造方法、ならびに疾患、特には心血管系の疾患、好ましくは血栓性もしくは血栓塞栓性疾患、ならびに浮腫、さらには眼科疾患治療および/または予防のための医薬製造におけるその使用に関するものである。

概要

背景

血液凝固は、血管壁における欠陥を迅速かつ信頼性高く「塞ぐ」上で役立つ生物の保護機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することができる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質複合反応酵素的カスケードが誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスに関与しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をその活性化形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性フィブリノゲン不溶性フィブリンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、内在系と外因系とが区別されており、これらは最終的な結合反応経路に終わる。ここで、Xa因子とIIa因子(トロンビン)とが重要な役割を果たす。Xa因子は、VIIa因子組織因子外因性経路)およびX因子の変換によるテンナーゼ複合体(内因性経路)の両方を介して形成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロテアーゼXaは、プロトロンビン開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介して、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。

さらに最近では、凝血カスケードの二つの別個の領域(外因性経路および内因性経路)の従来の理論が、新たな知見により変わった。これらのモデルでは、活性化されたVIIa因子の組織因子(TF)への結合によって凝固が開始する。生じた複合体がX因子を活性化し、それによって次に、トロンビンが生成し、その後フィブリンの産生と止血の損傷封着最終産生物としての血小板活性化(PAR−1を介して)に至る。その後の増幅伝播期と比較して、この最初の期でのトロンビン産生速度は低く、TF−FVIIa−FX複合体の阻害剤としてのTFPIの発生の結果として、時間が限られている。

凝固の開始から増幅および伝播への移行中心成分はXIa因子である。正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、V因子およびVIII因子に加えて、XI因子も活性化してXIa因子とし、それによってIX因子はIXa因子に変換され、そしてこのようにして生じたIXa因子/VIIIa因子複合体を介して、Xが活性化され、従って次にトロンビン形成が非常に刺激されて、
強い血栓成長が生じ、血栓が安定する。

さらに、組織因子を介した刺激に加えて、凝固系は、特には外来細胞(例えば細菌)の表面構造だけでなく人工血管ステントおよび体外循環などの人工的表面などの負に帯電した表面で活性化され得ることが注目されるようになっている。その表面では、最初に、XII因子(FXII)が活性化されてXIIa因子となり、それが次に、細胞表面に結合したXI因子を活性化してXIa因子とする。これによって、上記のような凝固カスケードがさらに活性化される。さらに、XIIa因子は、結合した血漿プロカリクレインも活性化して、血漿カリクレインPK)とし、それは増強ループで、最初に、さらなるXII因子活性化を生じ、全体的に凝固カスケード開始の増幅が生じる。さらに、PKは、重要なブラジキニン放出プロテーアゼであり、それによって特に、内皮透過性が高くなる。報告されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、その活性化がレニン−アンギオテンシン系および線維素溶解調節プロセスに影響し得る。従って、PKの活性化は、凝固プロセス炎症プロセスの間の重要な連結作用である。

凝固系の無制御の活性化または活性化プロセス阻害欠陥によって、血管(動脈静脈リンパ管)または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。さらに、全身凝固性亢進により、全身的な血栓形成が生じ、最終的に播種性血管内凝固文脈での消費性凝固障害に至る可能性がある。血栓塞栓性合併症が、血液透析中などの体外循環系で、さらには人工血管もしくは人工心臓弁およびステントでも起こり得る。

多くの心血管障害および代謝障害過程で、高脂血症糖尿病もしくは喫煙などの全身性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、または血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まる。この望ましくない、そして過剰な凝固活性化によって、フィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成により、生命脅かす状態を伴う血栓塞栓障害および血栓合併症が生じる可能性がある。その場合、炎症プロセスも関与している可能性がある。従って、血栓塞栓性疾患は現在もなお、最も先進の工業国での罹患および死亡最大原因一つである。

概要

本発明は、置換されたオキソピリジン誘導体およびその製造方法、ならびに疾患、特には心血管系の疾患、好ましくは血栓性もしくは血栓塞栓性疾患、ならびに浮腫、さらには眼科疾患治療および/または予防のための医薬製造におけるその使用に関するものである。なし

目的

本発明の目的は、ヒトおよび動物での心血管障害、特に血栓もしくは血栓塞栓障害、および/または浮腫性障害、および/または眼科障害、特に糖尿病性網膜症および/または黄斑浮腫の治療のための新規化合物であって、広い治療幅を有する化合物を提供する

効果

実績

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請求項1

下記式の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。[式中、R1は、下記式の基:であり、*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、R6は、臭素塩素フッ素メチルジフルオロメチルトリフルオロメチルメトキシジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、R7は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルであり、R8は、水素、塩素またはフッ素であり、R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタ重水素エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシイソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニルオキサゾリルオキサジアゾリルピラゾリルジヒドロオキサゾリル、フェニルピリジルおよびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、tert−ブトキシおよびイソプロポキシは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、オキソ複素環は、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびジヒドロオキサゾリルは、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、シクロアルキルオキシは、フッ素およびメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、R4は水素であり、R5は、下記式の基:であり、#は窒素原子への結合箇所であり、R9は水素、塩素、フッ素またはメトキシであり、R10は水素またはフッ素であり、R11は水素またはC1−C4−アルキルである。]

請求項2

R1が下記式の基:であり、*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、R6が塩素であり、R7が、フッ素、シアノ、ジフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、R8が水素であり、R2が、塩素、シアノ、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、R3が、メチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり、メチルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルテトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、R4が水素であり、R5が下記式の基:であり、#が窒素原子への結合箇所であり、R9が水素またはフッ素であり、R10が水素またはフッ素であり、R11が水素、メチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。

請求項3

R1が下記式の基:であり、*がオキソピリジン環への結合箇所であり、R6が塩素であり、R7がシアノであり、R8が水素であり、R2が塩素またはメトキシであり、R3がメチルまたはエチルであり、メチルが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、R4が水素であり、R5が下記式の基:であり、#が窒素原子への結合箇所であり、R9が水素であり、R10がフッ素であり、R11が水素またはメチルである、請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれか。

請求項4

請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のいずれかの製造方法であって、[A]下記式の化合物:(式中、R1、R2およびR3は請求項1に示す定義を有する。)を、第1段階で、下記式の化合物:(式中、R4およびR5は請求項1に示す定義を有する。)と、脱水剤存在下に反応させ、適宜に、第2段階で、酸性もしくは塩基性エステル加水分解によって式(I)の化合物に変換する、または[B]下記式の化合物:(式中、R2、R3、R4およびR5は請求項1に示す定義を有し、X1は塩素、臭素またはヨウ素である。]を、下記式の化合物:(式中、R1は請求項1に示す定義を有し、Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−BF3−K+である。)と、スズキカップリング条件下で反応させて、式(I)の化合物を得る方法

請求項5

疾患の治療および/または予防のための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。

請求項6

疾患の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項7

血栓または血栓塞栓障害の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項8

眼科障害の治療および/または予防のための医薬品を製造するための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項9

クローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫または炎症性障害の治療および/または予防のための医薬製造のための請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物の使用。

請求項10

活性無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬。

請求項11

血栓障害もしくは血栓塞栓障害の治療および/または予防のための請求項10に記載の医薬。

請求項12

眼科障害の治療および/または予防のための請求項10に記載の医薬。

請求項13

クローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫または炎症性障害の治療および/または予防のための請求項10に記載の医薬。

請求項14

治療上有効量の少なくとも一つの請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物、請求項10に記載の医薬、または請求項6、7、8もしくは9に従って得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での、血栓障害もしくは血栓塞栓障害、または眼科障害、またはクローン病または潰瘍性大腸炎などの腸の遺伝性血管浮腫もしくは炎症性障害の治療方法

技術分野

0001

本発明は、置換されたオキソピリジン誘導体およびその製造方法、さらには疾患、特には心血管障害、好ましくは血栓障害もしくは血栓塞栓障害、および浮腫、さらには眼科障害治療および/または予防のための医薬製造におけるそれらの使用に関するものである。

背景技術

0002

血液凝固は、血管壁における欠陥を迅速かつ信頼性高く「塞ぐ」上で役立つ生物の保護機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することができる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質複合反応酵素的カスケードが誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスに関与しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をその活性化形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性フィブリノゲン不溶性フィブリンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、内在系と外因系とが区別されており、これらは最終的な結合反応経路に終わる。ここで、Xa因子とIIa因子(トロンビン)とが重要な役割を果たす。Xa因子は、VIIa因子組織因子外因性経路)およびX因子の変換によるテンナーゼ複合体(内因性経路)の両方を介して形成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロテアーゼXaは、プロトロンビン開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介して、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。

0003

さらに最近では、凝血カスケードの二つの別個の領域(外因性経路および内因性経路)の従来の理論が、新たな知見により変わった。これらのモデルでは、活性化されたVIIa因子の組織因子(TF)への結合によって凝固が開始する。生じた複合体がX因子を活性化し、それによって次に、トロンビンが生成し、その後フィブリンの産生と止血の損傷封着最終産生物としての血小板活性化(PAR−1を介して)に至る。その後の増幅伝播期と比較して、この最初の期でのトロンビン産生速度は低く、TF−FVIIa−FX複合体の阻害剤としてのTFPIの発生の結果として、時間が限られている。

0004

凝固の開始から増幅および伝播への移行中心成分はXIa因子である。正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、V因子およびVIII因子に加えて、XI因子も活性化してXIa因子とし、それによってIX因子はIXa因子に変換され、そしてこのようにして生じたIXa因子/VIIIa因子複合体を介して、Xが活性化され、従って次にトロンビン形成が非常に刺激されて、
強い血栓成長が生じ、血栓が安定する。

0005

さらに、組織因子を介した刺激に加えて、凝固系は、特には外来細胞(例えば細菌)の表面構造だけでなく人工血管ステントおよび体外循環などの人工的表面などの負に帯電した表面で活性化され得ることが注目されるようになっている。その表面では、最初に、XII因子(FXII)が活性化されてXIIa因子となり、それが次に、細胞表面に結合したXI因子を活性化してXIa因子とする。これによって、上記のような凝固カスケードがさらに活性化される。さらに、XIIa因子は、結合した血漿プロカリクレインも活性化して、血漿カリクレインPK)とし、それは増強ループで、最初に、さらなるXII因子活性化を生じ、全体的に凝固カスケード開始の増幅が生じる。さらに、PKは、重要なブラジキニン放出プロテーアゼであり、それによって特に、内皮透過性が高くなる。報告されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、その活性化がレニン−アンギオテンシン系および線維素溶解調節プロセスに影響し得る。従って、PKの活性化は、凝固プロセス炎症プロセスの間の重要な連結作用である。

0006

凝固系の無制御の活性化または活性化プロセス阻害欠陥によって、血管(動脈静脈リンパ管)または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。さらに、全身凝固性亢進により、全身的な血栓形成が生じ、最終的に播種性血管内凝固文脈での消費性凝固障害に至る可能性がある。血栓塞栓性合併症が、血液透析中などの体外循環系で、さらには人工血管もしくは人工心臓弁およびステントでも起こり得る。

0007

多くの心血管障害および代謝障害過程で、高脂血症糖尿病もしくは喫煙などの全身性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、または血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まる。この望ましくない、そして過剰な凝固活性化によって、フィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成により、生命脅かす状態を伴う血栓塞栓障害および血栓合併症が生じる可能性がある。その場合、炎症プロセスも関与している可能性がある。従って、血栓塞栓性疾患は現在もなお、最も先進の工業国での罹患および死亡最大原因一つである。

発明が解決しようとする課題

0008

先行技術から公知の抗凝血剤、すなわち血液凝固を阻害もしくは予防する物質は、各種の欠点を有する。従って、実際には、血栓/血栓塞栓障害の有効な治療方法または予防は、非常に難しく、不満足であることが認められる。

0009

血栓塞栓障害の治療法および予防では、最初にヘパリンを使用し、非経口投与または皮下投与される。より好ましい薬物動態特性が得られることから、今日では低分子量ヘパリンが好まれるケースが増えている。しかしながら、ヘパリン療法で遭遇する下記の公知の欠点は、このようにいずれにしても回避することができない。従って、ヘパリンは経口的には効果がなく、比較的短い半減期しかもたない。さらに、出血リスクが高く、特に脳出血および消化管での出血が起こり得るものであり、血小板減少症薬物性脱毛症または骨粗鬆症が生じ得る。低分子量ヘパリンにより、ヘパリン誘発血小板減少症の発症に至る確率が低下する。しかしながら、それも、皮下でしか投与できない。これは、長い半減期を有する合成の選択的Xa因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる

0010

第2の種類の抗凝血剤は、ビタミンK拮抗薬である。それには例えば、1,3−インダンジオン類、特には肝臓におけるある種のビタミンK依存性凝固因子の各種産生物の合成を非選択的に阻害するワーファリンフェンプロクーモンジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物などがある。作用機序のため、作用開始はごく非常に遅い(作用開始までの待ち時間36から48時間)。その化合物は経口投与することができる。しかしながら、出血のリスクが高く、治療係数が狭いために、複雑な個々の調節および患者モニタリングが必要である。さらに、消化管の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が報告されている。

0011

経口抗凝血剤のより最近のアプローチは、臨床評価の各種相または臨床使用でのものであり、各種試験でそれらの有効性を明らかにしている。しかしながら、これらの医薬を使用することで、特に素因のある患者で出血合併症を生じることもあり得る。従って、抗血栓薬の場合、治療ウィンドウが非常に重要である。凝血阻害の治療活性用量と出血を起こし得る用量との間の距離は、できるだけ大きくして、最小のリスクプロファイルで最大の治療活性が達成されるようにすべきである。

0012

例えばXIa因子阻害薬などの抗体による各種インビトロおよびイン・ビボモデルだけでなく、XIa因子ノックアウトモデルでも、出血時間延長や出血量の拡大が小さいか全くなく抗血栓効果確認された。臨床試験では、高いXIa因子濃度は、事象の割合上昇に関連していた。対照的に、XI因子欠乏症C型血友病)は自然出血を生じさせず、外科手術および外傷時にのみ認められたが、ある種の血栓塞栓事象に関して保護を示した。

0013

さらに血漿カリクレイン(PK)は、糖尿病性網膜症黄斑浮腫および遺伝性血管浮腫もしくは慢性炎症腸障害での場合のような血管透過性上昇または慢性炎症障害を伴う他の障害に関連している。糖尿病性網膜症は、主として、微小血管欠乏によって引き起こされ、それによって血管の基底膜肥厚および血管周皮細胞の喪失があり、それに続いて血管閉塞網膜虚血があり、そうして引き起こされた網膜低酸素症のために、血管透過性上昇が生じ、それに続いて黄斑浮腫が形成され、存在する全てのプロセスの故に患者は失明する。遺伝性血管浮腫(HAE)では、生理カリクレイン阻害剤であるC1−エステラーゼ阻害剤の生成低下によって、血漿カリクレイン活性化が制御されなくなり、従って劇症性浮腫形成および重度疼痛を伴う炎症が生じる。実験動物モデルから、血漿カリクレインの阻害によって、血管透過性上昇が阻害され、従って、黄斑浮腫および/または糖尿病性網膜症の形成が防止され得るか、HAEの急性症状を改善し得ることが示されている。経口血漿カリクレイン阻害剤も、HAEの予防に使用可能であると考えられる。

0014

血漿カリクレインによって生じるキニン類は特に、慢性炎症性腸障害(CID)の進行を引き起こす作用を有する。ブラジキニン受容体の活性化によるそれらの炎症誘発効果が、その疾患の進行を誘発し、強化する。クローン病患者についての研究で、腸管上皮におけるカリクレイン濃度と腸炎症度合いの間に相関があることが示されている。カリクレイン−キニン系の活性化が、同様に実験動物試験で認められている。従って、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および/または治療にも使用可能であると考えられる。

0015

さらに、多くの障害において、抗血栓原理抗炎症原理との組み合わせも、凝血および炎症の相互促進を防止する上で特に興味深いものであると考えられる。

0016

従って本発明の目的は、ヒトおよび動物での心血管障害、特に血栓もしくは血栓塞栓障害、および/または浮腫性障害、および/または眼科障害、特に糖尿病性網膜症および/または黄斑浮腫の治療のための新規な化合物であって、広い治療幅を有する化合物を提供することにある。

0017

WO2006/030032には特に、mGluR2受容体アロステリック調節因子としての置換されたピリジノンが記載されており、WO2008/079787には、置換されたピリジン−2−オンおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用が記載されている。WO2014/154794、WO2014/160592、WO2015/011087およびWO2015/063093には、置換されたピリジン−2−オンおよびそのXIa因子阻害剤としての使用が記載されている。

課題を解決するための手段

0018

本発明は、下記式の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。

0019

式中、
R1は、下記式の基:

0020

であり、
*は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6は、臭素塩素フッ素メチルジフルオロメチルトリフルオロメチルメトキシジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルであり、
R8は、水素、塩素またはフッ素であり、
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタ重水素エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシイソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニルオキサゾリルオキサジアゾリルピラゾリルジヒドロオキサゾリル、フェニルピリジルおよびC3−C6−シクロアルキルオキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
tert−ブトキシおよびイソプロポキシは、1から3個のフッ素置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環は、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびジヒドロオキサゾリルは、メチル、エチルおよびシクロプロピルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルオキシは、フッ素およびメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
R4は水素であり、
R5は、下記式の基:

0021

であり、
#は窒素原子への結合箇所であり、
R9は水素、塩素、フッ素またはメトキシであり、
R10は水素またはフッ素であり、
R11は水素またはC1−C4−アルキルである。

実施例

0022

本発明による化合物は、式(I)による化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、さらには式(I)によって包含され、実施例として後述される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式(I)によって包含され、後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。

0023

構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または、適切な場合、コンホメーション異性体として存在することができる(エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーアトロプ異性体の場合のものなど)。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーである。

0024

本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包含する。

0025

本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素窒素酸素リン硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有利となり得る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および/または出発化合物相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。

0026

本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製には用いることができる塩も包含する。

0029

本発明の文脈における溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。

0030

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それに関する限り、生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体中での滞留中に、本発明による化合物に変換される(例えば、代謝または加水分解により)化合物を包含する。

0031

本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達、経過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒などがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると理解される。

0032

「防止」、「予防」および「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリスク、またはそのような状態および/またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の回避もしくは軽減を指す。

0033

疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であっても良い。

0034

本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基は下記のように定義される。

0035

アルキルは、1から5個の炭素原子、好ましくは1から4個の炭素原子、特に好ましくは1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基であり、例えば好ましくはメチル、エチル、n−プロピルイソプロピル、2−メチルプロパ−1−イル、n−ブチル、tert−ブチルおよび2,2−ジメチルプロパ−1−イルである。

0036

アルコキシは、1から4個の炭素原子、好ましくは1から3個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えば好ましくはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、2−メチルプロパ−1−オキシ、n−ブトキシおよびtert−ブトキシである。

0037

シクロアルキルは、3から6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基であり、シクロアルキルの例示的かつ好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。

0038

R3基の定義における4から6員のオキソ複素環は、1個の環原子酸素原子である4から6個の環原子を有する飽和単環式基であり、例えば好ましくは、オキセタニルテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−2H−ピラニルである。

0039

R3基の定義における4から6員のチオ複素環は、1個の環原子が硫黄原子である4から6個の環原子を有する飽和単環式基であり、例えば好ましくは、チエンニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラニルである。

0040

R1を表すことができる基の式において、*によって印を付けた線の終点は各場合で、炭素原子やCH2基を表すのではなく、R1が結合している原子への結合の一部である。

0041

R5を表すことができる基の式において、#によって印を付けた線の終点は各場合で、炭素原子やCH2基を表すのではなく、R5が結合している原子への結合の一部である。

0042

好ましいものは、
R1が、下記式の基:

0043

であり、
*が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、
R7が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニル、3,3,3−トリフルオロプロパ−1−イン−1−イルまたはシクロプロピルであり、
R8が、水素、塩素またはフッ素であり、
R2が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルであり、
R3が、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタ重水素エチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロパ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロパ−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシであり、
アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4から6員のオキソ複素環、1,4−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロアルキルが、フッ素、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキソ複素環が、オキソ、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、メチルおよびエチルからなる群から独立に選択される1個もしくは2個の置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が、下記式の基:

0044

であり、
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素またはフッ素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素またはC1−C4−アルキルである、式(I)の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物。

0045

好ましい式(I)の化合物は、
R1が下記式の基

0046

であり、
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がフッ素、シアノ、ジフルオロメチルまたはジフルオロメトキシであり、
R8が水素であり、
R2が塩素、シアノ、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R3がメチル、エチル、n−プロピルまたはn−ブチルであり、
メチルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
シクロブチルおよびシクロヘキシルが、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群から独立に選択される1から2個の置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルが、メチル置換基によって置換されていても良く、
エチル、n−プロピルおよびn−ブチルが、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基

0047

であり、
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素またはフッ素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素、メチルまたはエチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。

0048

好ましい式(I)の化合物は、
R1が下記式の基

0049

であり、
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がフッ素またはシアノであり、
R8が水素であり、
R2が塩素、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基

0050

であり、
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10が水素またはフッ素であり、
R11が水素またはメチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。

0051

好ましい式(I)の化合物は、
R1が下記式の基

0052

であり、
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がシアノであり、
R8が水素であり、
R2が塩素またはメトキシであり、
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルが、テトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良く、
R4が水素であり、
R5が下記式の基

0053

であり、
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10がフッ素であり、
R11が水素またはメチルであるもの、ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物でもある。

0054

好ましい式(I)の化合物は、
R1が下記式の基

0055

であり、
*がオキソピリジン環への結合箇所であり、
R6が塩素であり、
R7がシアノであり、
R8が水素であるものもある。

0056

好ましいものは、R2が塩素またはメトキシである式(I)の化合物でもある。

0057

好ましい式(I)の化合物は、
R3がメチルまたはエチルであり、
メチルがテトラヒドロ−2H−ピラニル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されており、
オキサゾリルがメチル置換基によって置換されていても良く、
エチルがメトキシ置換基によって置換されていても良いものでもある。

0058

好ましい式(I)の化合物は、
R5が下記式の基

0059

であり、
#が窒素原子への結合箇所であり、
R9が水素であり、
R10がフッ素であり、
R11が水素またはメチルであるものでもある。

0060

好ましいものは、下記式(Ia)の化合物でもある。

0061

式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記で定義の通りである。

0062

本発明はさらに、式(I)の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、
[A]下記式の化合物:

0063

(式中、R1、R2およびR3は上記に示す定義を有する。)を、第1段階で、下記式の化合物:

0064

(式中、R4およびR5は上記に示す定義を有する。)と、脱水剤の存在下に反応させ、
適宜に、第2段階で、酸性もしくは塩基性エステル加水分解によって式(I)の化合物に変換する、
または
[B]下記式の化合物:

0065

(式中、
R2、R3、R4およびR5は上記に示す定義を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。]を、下記式の化合物:

0066

(式中、
R1は上記で定義の通りであり、
Qは、−B(OH)2、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、または−BF3−K+である。)と、スズキカップリング条件下で反応させて、式(I)の化合物を得る方法を提供する。

0067

方法[A]による第1段階の反応は、通常、不活性溶媒中、適宜に塩基存在下に、好ましくは標準圧下に0℃から室温の温度範囲内で行う。

0068

この場合に好適な脱水試薬の例には、カルボジイミド類、例えばN,N′−ジエチル−、N,N′−ジプロピル−、N,N′−ジイソプロピル−、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(適宜にペンタフルオロフェノール(PFP)の存在下に)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または1,2−オキサゾリウム化合物、例えば3−硫酸2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウムもしくは過塩素酸2−tert−ブチル−5−メチル−イソオキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例えば2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニルホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウム、またはヘキサフルオロリン酸O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(HBTU)、テトラフルオロホウ酸2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(TPTU)、フルオロホウ酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ビスジメチルアミノメチリウム(TBTU)またはヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム(HATU)、または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP)、またはエチルヒドロキシイミノシアノアセテート(Oxyma)、または(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、またはN−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチリデン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート、または2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(T3P)、またはこれらの混合物と塩基などがある。その縮合は好ましくは、HATUで、またはT3Pで行う。

0069

塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。その縮合は好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを用いて行う。

0070

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタンジオキサンジメチルホルムアミドジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。

0071

式(III)の化合物は、公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができる。

0072

酸性エステル加水分解において、方法[A]による第2段階の反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から60℃の温度範囲で、大気圧下で行う。

0073

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。

0074

酸は、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素/ジオキサンであり、好ましいものはトリフルオロ酢酸である。

0075

塩基性エステル加水分解において、方法[A]による第2段階の反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒還流の温度範囲で、標準圧下で行う。

0076

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。

0077

塩基は、例えば、水酸化ナトリウム水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムである。

0078

方法[B]における反応は通常、不活性溶媒中、触媒の存在下に、適宜に追加の試薬の存在下に、適宜にマイクロ波装置において、好ましくは室温から150℃の温度範囲内で、標準圧から3バールで行う。

0079

触媒は、例えば、スズキ反応条件に一般的なパラジウム触媒であり、好ましいものは、ジクロロビス(トリフェニルホスフィンパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)/トリスシクロヘキシルホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジフェニルホスファンフェロセニル)パラジウム(II)クロライド、1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニルイミダゾール−2−イリデン(1,4−ナフトキノン)パラジウム二量体アリル(クロロ)(1,3−ジメシチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−イリデン)パラジウム、酢酸パラジウム(II)/ジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウム(II)クロライド・モノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]などの触媒であり、好ましいものはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド・モノジクロロメタン付加物またはXPhosプレ触媒[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(1:1)]である。

0080

追加の試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、それらは水溶液で存在していても良い。炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などの追加試薬が好ましい。

0081

不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボキシアミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはN−メチルピロリドンもしくはアセトニトリル、またはその溶媒とメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類および/または水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルである。

0082

式(V)の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。

0083

式(II)の化合物は、公知であるか、
[C]下記式の化合物:

0084

(式中、
R1、R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R30はtert−ブチルである。)を酸と反応させることで、
または
[D]下記式の化合物

0085

(式中、
R1、R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R30はメチルまたはエチルである。)を塩基と反応させることで製造することができる。

0086

式(VIa)および(VIb)の化合物が一緒に、式(VI)の化合物の群を形成している。

0087

方法[C]による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から60℃の温度範囲において、大気圧で行う。

0088

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。

0089

酸は、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素/ジオキサンであり、好ましいものはトリフルオロ酢酸である。

0090

方法[D]における反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒還流までの温度範囲内で、標準圧で行う。

0091

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランおよび水の混合物である。

0092

塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムである。

0093

式(VI)の化合物は公知であるか、
[E]下記式の化合物:

0094

(式中、R1およびR2は上記に示す定義を有する。)を、下記式の化合物:

0095

(式中、
R3は上記に示す定義を有し、
R30はメチル、エチルまたはtert−ブチルであり、
X2は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。)と反応させることで、
または
[F]下記式の化合物:

0096

(式中、
R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R30はメチル、エチルまたはtert−ブチルであり、
X3は塩素、臭素またはヨウ素である。)を、スズキカップリング条件下で式(V)の化合物と反応させることで製造することができる。

0097

方法[E]による反応は通常、不活性溶媒中、適宜に塩基存在下に、好ましくは室温から溶媒還流の温度範囲で、大気圧下に行う。

0098

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物である。好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。

0099

塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドなどのアルコキシド類、これら塩基の混合物または水素化ナトリウムおよび臭化リチウムの混合物であり、好ましいものは炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムである。

0100

式(VIII)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。

0101

方法[F]における反応は、反応[B]について記載の方法に従って行われる。

0102

式(VII)の化合物は公知であるか、下記式の化合物:

0103

(式中、R1およびR2は上記に示す定義を有する。)をピリジニウム塩もしくは臭化水素ピリジニウムと反応させることで製造することができる。

0104

その反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは80℃から120℃の温度範囲で、大気圧下で行う。

0105

不活性溶媒は、例えば、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。

0106

式(X)の化合物は公知であるか、下記式の化合物:

0107

(式中、
R2は上記で定義の通りであり、
X4は塩素、臭素またはヨウ素である。)をスズキカップリング条件下に式(V)の化合物と反応させることで製造することができる。

0108

その反応は、方法[B]について記載の方法に従って行う。

0109

式(XI)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。

0110

式(IX)の化合物は公知であるか、下記式の化合物:

0111

(式中、
R2は上記で定義の通りであり、
X3は塩素、臭素またはヨウ素である。)を式(VIII)の化合物と反応させることで製造することができる。

0112

その反応は、方法[E]について記載の方法に従って行われる。

0113

式(XII)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。

0114

式(IV)の化合物は公知であるか、下記式の化合物:

0115

(式中、
R2およびR3は上記に示す定義を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を脱水試薬存在下に式(III)の化合物と反応させることで製造することができる。

0116

その反応は、方法[A]について記載の方法に従って行われる。

0117

式(XIII)の化合物は公知であるか、
[G]下記式の化合物:

0118

(式中、
R2およびR3は上記に示す意味を有し、
R31はtert−ブチルであり、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を酸と反応させることで、
または
[H]下記式の化合物:

0119

(式中、
R2およびR3は上記に示す定義を有し、
R31はメチルまたはエチルであり、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を塩基と反応させることで製造することができる。

0120

式(XIVa)および(XIVb)の化合物は一緒に、式(XIV)の化合物の群を形成している。

0121

方法[G]による反応は、方法[C]について記載の方法に従って行う。

0122

方法[H]による反応は、方法[D]について記載の方法に従って行う。

0123

式(XIV)の化合物は公知であるか、下記式の化合物:

0124

(式中、
R2は上記に示す意味を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を下記式の化合物:

0125

(式中、
R3は上記に示す意味を有し、
R31はメチル、エチルまたはtert−ブチルであり、
X5は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。)と反応させることで製造することができる。

0126

その反応は、方法[E]について記載の方法に従って行う。

0127

式(XV)および(XVI)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成することができる。

0128

別途方法では、式(VI)の化合物は、下記式の化合物:

0129

(式中、
R1およびR2は上記に示す定義を有し、
R30はメチル、エチルまたはtert−ブチルである。)を下記式の化合物:

0130

(式中、
R3は上記で定義の通りであり、
X6は塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシである。)と反応させることで製造することができる。

0131

その反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、好ましくは−78℃から室温の温度範囲で、大気圧下に行う。

0132

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランである。

0133

塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、N−ブチルリチウムまたはリチウムビストリメチルシリルアミドであり、好ましくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。

0134

式(XVII)の化合物は公知であるか、適切な原料から、上記の方法、例えば方法[E]によって合成することができる。

0135

式(XVIII)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。

0136

別途方法では、式(II)の化合物は、下記式の化合物:

0137

(式中、
R1およびR2は上記に示す定義を有する。)を下記式の化合物:

0138

(式中、
R3は上記で定義の通りであり、
X7は塩素、臭素またはヨウ素である。)と反応させることで製造することができる。

0139

その反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合は塩基の存在下に、好ましくは−10℃から90℃の温度範囲で、大気圧下に行う。

0140

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、または溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフランである。

0141

塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムもしくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、またはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシドの混合物であり、好ましくはマグネシウムジ−tert−ブトキシドとカリウムtert−ブトキシドの混合物である。

0142

式(XIX)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。

0143

別途方法では、式(XIII)の化合物は、下記式の化合物:

0144

(式中、
R2は上記に示す定義を有し、
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。)を、下記式の化合物:

0145

(式中、
R3は上記で定義の通りであり、
X8は塩素、臭素またはヨウ素である。)と反応させることで製造することができる。

0146

その反応は、式(VII)の化合物の式(XIX)の化合物との反応について記載の方法に従って行う。

0147

式(XX)の化合物は公知であるか、適切な原料から公知の方法によって合成可能である。

0148

出発化合物および式(I)の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。

0149

図式1:

0150

本発明による化合物は、予想外の有用な薬理活性スペクトルおよび良好な薬物動態特性を有する。それらは、セリンプロテアーゼXIa因子(FXIa)および/またはセリンプロテアーゼ血漿カリクレイン(PK)のタンパク質分解活性に影響する化合物である。本発明による化合物は、特に血管浸透性上昇が関与する、血小板のPAR−1活性化に必要なトロンビンの減少を介した血小板の凝集および炎症プロセスで非常に重要な役割を有するFXIaおよび/またはPKが触媒する基質の酵素的開裂を阻害する。

0151

従ってそれらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および/または予防のための医薬としての使用に好適である。

0152

本発明はさらに、障害、特には心血管障害、好ましくは血栓または血栓塞栓障害および/または血栓もしくは血栓塞栓合併症、および/または眼科障害、特には糖尿病性網膜症または黄斑浮腫、および/または炎症障害、特には過剰な血漿カリクレイン活性関連のもの、例えば遺伝性血管浮腫(HAE)または慢性炎症性障害、特にはクローン病などの小腸の障害の治療および/または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。

0153

XIa因子(FXIa)は、凝固の関連において重要な酵素であり、トロンビンおよびXIIa因子(FXIIa)の両方により活性化され得ることから、凝固の二つの必須の過程に関与する。これは、凝固の開始から増幅および拡大への移行の中心的な要素である。正のフィードバックループにおいて、トロンビンは、V因子およびVIII因子に加えて、XI因子もXIa因子に活性化し、それによりIX因子がIXa因子に変換され、このように生成されるIXa因子/VIIIa因子複合体を介して、X因子が活性化され、従って次にトロンビン形成が強く刺激され、強い血栓成長に至り、血栓を安定化する。

0154

さらに、XIa因子は内因性の凝固開始のための重要な成分である。組織因子(TF)を介した刺激に加えて、特にまた外来細胞(例えば細菌)の表面構造だけでなく、人工血管、ステントおよび体外循環などの人工的表面も含む負に帯電した表面上でも凝固系が活性化され得る。その表面上で、最初にXII因子(FXII)が活性化されてXIIa因子(FXIIA)になり、これが次にFXIを活性化し、細胞表面に接着させて、FXIaとなる。これは、上記のような凝固カスケードのさらなる活性化につながる。

0155

対照的に、開始期でのトロンビン生成は、TF/VIIa因子およびX因子活性化を介して影響を受けないままであり、最終的に血管損傷時の生理的反応であるトロンビン形成は影響を受けないままである。これは、FXIa阻害剤の投与によって、ウサギおよび他の動物種でのように、出血時間延長がFXIaノックアウトマウスにおいて認められなかった理由を説明し得るものと考えられる。本物質により引き起こされるこの低出血傾向は、ヒトで、特に出血リスクが高い患者での使用に非常に有利である。

0156

さらに、XIIa因子はまた、血漿プロカリクレインを活性化して、とりわけ増強ループにおいてさらなるXII因子活性化につながる内因性活性化に関連して血漿カリクレイン(PK)とし、全体として、表面上での凝固カスケードの開始の増幅が起こる。従って、本発明による化合物のPK−阻害活性は、表面活性化を介した凝固を減らし、従って抗凝固効果を有する。均衡のとれた抗血栓効果を可能にするXIa因子阻害活性およびPK阻害活性の組み合わせは有利であると考えられる。

0157

従って、本発明による化合物は、血塊の形成から生じる得る障害または合併症の処置および/または予防に適している。

0158

本発明に関して、「血栓性または血栓塞栓障害」には、動脈血管系および静脈血管系の両方において発生し、本発明による化合物で処置可能な障害、特に、心臓冠動脈における障害、例えば急性冠症候群(ACS)、ST上昇を伴う(STEMI)およびST上昇を伴わない(非STEMI)心筋梗塞安定狭心症不安定狭心症血管形成術、ステント留置もしくは大動脈冠状動脈バイパスなどの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄だけでなく、末梢動脈閉塞性障害に至るさらなる血管における血栓性または血栓塞栓障害、肺塞栓症静脈性血栓塞栓症静脈血栓、特に深部下肢静脈および腎臓静脈におけるもの、一過性虚血性発作、さらには血栓性卒中および血栓塞栓性卒中などもある。

0159

凝固系の刺激は各種の原因または関連障害によって起こり得る。外科的介入、身体固定、ベッドへの拘束、感染、炎症もしくは癌または癌治療に関連して、とりわけ凝固系が非常に活性化される可能性があり、血栓性合併症、特に静脈性血栓症があり得る。従って、本発明による化合物は、癌を患う患者における外科的介入に関連した血栓症の予防に適している。従って、本発明による化合物はまた、例えば記載の刺激状態において凝固系が活性化されている患者における血栓症の予防にも適している。

0160

従って、本発明による化合物はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。

0161

さらに、本発明の化合物は、特に敗血症に関連して、さらには外科的介入、腫瘍障害火傷その他の外傷によって起こり得て、微小血栓症による重度の臓器損傷に至り得る播種性血管内血液凝固(DIC)の治療および予防に好適である。

0162

血栓塞栓合併症はまた、微小血管性溶血性貧血で起こり、体外循環、例えば血液透析、ECMO(「体外膜酸素化」)、LVAD(「左心室補助装置」)および類似の方法、AV瘻孔、血管および心臓弁補綴などの体外循環の文脈で異物表面と接触する血液によって起こる。

0163

さらに、本発明による化合物は、血管性認知症またはアルツハイマー病などの認知症障害になり得る脳血管における微小血塊形成またはフィブリン沈着が関与する障害の治療および/または予防に適している。ここで、血塊は、閉塞を介して、およびさらなる疾患関連因子と結合することの両方によって障害に寄与し得る。

0164

さらに、本発明による化合物は、特に、凝血促進成分に加えて、炎症誘発性成分も非常に重要な役割を果たす障害の治療および/または予防に適切である。凝固および炎症の相互促進は特に、本発明による化合物によって防止され得ることから、血栓性合併症の確立が確実に低下する。この場合、XIa因子阻害成分(トロンビン産生阻害による)およびPK阻害成分の両方が抗凝固および抗炎症効果(例えばブラジキニンを介する。)に寄与し得る。従って、アテローム性動脈硬化性血管障害運動系リウマチ障害に関連した炎症、の炎症障害、例えば肺線維症、腎臓の炎症障害、例えば糸球体腎炎、腸の炎症障害、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糖尿病性基礎疾患に関連して存在し得る障害、例えば糖尿病性網膜症もしくは腎症と関連した治療および/または予防がとりわけ考え得る。

0165

血漿カリクレインにより生成されるキニン類は、とりわけ、慢性炎症性腸障害(CID)の進行における原因となり得る。ブラジキニン受容体の活性化を介したそれらの炎症誘発効果は、疾患進行を誘発および促進する。クローン病患者における研究から、腸上皮でのカリクレイン濃度と腸の炎症の度合いとの間の相関が明らかになっている。カリクレイン−キニン系の活性化は、同様に実験動物研究でも認められた。従って、カリクレイン阻害剤によるブラジキニン合成の阻害は、慢性炎症性腸障害の予防および/または治療にも使用することができると考えられる。

0166

さらに、本発明による化合物は、腫瘍成長および転移の形成を阻害するために、さらには血栓塞栓性合併症、例えば静脈性血栓塞栓症などの予防および/または治療のために、腫瘍患者、特に大きな外科的介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者のために使用可能である。

0167

さらに、本発明の化合物は、肺高血圧の予防および/または治療にも好適である。

0168

本発明に関連して、「肺高血圧」という用語は、肺動脈高血圧左心の障害に関連する肺高血圧、肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓症(CTEPH)による肺高血圧を含むものである。

0169

「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧(IPAH、以前は原発性肺高血圧とも称されていた)、家族性肺動脈高血圧(FPAH)および膠原病先天性全身−肺シャント(congenital systemic−pulmonary shunt vitia)、門脈圧高血圧HIV感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害(甲状腺障害糖原病ゴーシェ病遺伝性末梢血管拡張症異常ヘモグロビン症骨髄増殖性障害脾摘出)に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈/毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧(APAH)、ならびに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。

0170

左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。

0171

肺障害および/または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害睡眠時無呼吸症候群肺胞低換気慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。

0172

慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧(CTEPH)には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症(腫瘍寄生生物、異物)が含まれる。

0173

本発明は、さらに、サルコイドーシス組織球症Xおよびリンパ管腫に関連する肺高血圧の治療および/または予防のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。

0174

さらに、本発明による物質は、肺および肝臓の線維症の治療にも有用である。

0175

さらに、本発明による化合物は、感染性疾患関連での播種性血管内凝固および/または全身性炎症症候群(SIRS)、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、敗血性ショックおよび/または敗血性臓器不全の治療および/または予防にも好適である。

0176

感染の過程では、多様な器官の微小血栓および続発性出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る(播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「DIC」と称する)。さらに、血管の透過性の増大ならびに液およびタンパク質血管外腔への拡散を伴う内皮損傷があり得る。感染が進行するにつれて、臓器不全(例えば、腎不全肝不全呼吸不全中枢神経の欠陥および/または心血管系不全)または多臓器不全があり得る。

0177

DICでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物の表面または架橋した(crosslinked)血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子(例えば、X因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン)および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。

0178

単独でまたはXIa因子との組み合わせで血漿カリクレインを阻害する本発明による化合物は、過程において血漿カリクレインが関与する障害の治療および/または予防にも有用である。抗凝固活性に加えて、血漿カリクレインは重要なブラジキニン−放出プロテアーゼであることから、特に内皮透過性の上昇をもたらす。従って本化合物は、眼科障害、特に糖尿病性網膜症または黄斑浮腫または遺伝性血管浮腫などの浮腫形成が関与する障害の治療および/または予防のために使用可能である。

0179

本発明の文脈での「眼科障害」には特には、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性(AMD)、脈絡膜新血管形成(CNV)、脈絡膜新生血管膜(CNVM)、類嚢胞黄斑浮腫(CME)、網膜上膜ERM)および黄斑穿孔近視連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管性線条症、網膜剥離網膜色素上皮萎縮変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症スタガルト病、未熟児網膜症緑内障ブドウ膜炎強膜炎もしくは眼内炎などの炎症性眼球障害、白内障、近視、遠視もしくは乱視などの屈折異常および円錐角膜、例えば角膜炎角膜移植もしくは角膜形成の後遺症としての角膜血管新生などの前眼部の障害、低酸素症の後遺症としての角膜血管新生(例えば、コンタクトレンズの過剰使用)、翼状片結膜(pterygium conjunctivae)、角層下浮腫および角膜内浮腫等の障害などがある。

0180

本発明による化合物は、遺伝子突然変異酵素活性上昇またはチモーゲンレベル上昇につながる患者における、血栓性または血栓塞栓障害および/または炎症障害および/または血管透過性上昇を伴う障害の一次予防にも適しており、これらは、酵素活性またはチモーゲン濃度の関連する試験/測定によって確立される。

0181

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および/または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。

0182

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および/または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。

0183

本発明は、さらに、治療上有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の治療および/または予防方法を提供する。

0184

本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特に上述の障害の治療および/または予防方法における使用のための本発明による化合物を提供する。

0185

本発明はさらに、本発明による化合物および1以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。

0186

さらに、本発明による化合物は、エクス・ビボでの凝固防止のために、例えば、移植される臓器を血塊形成によって生じる臓器損傷から保護するために、および移植臓器からの血栓塞栓に対して臓器被移植者を保護するために、血液製剤および血漿製剤保存するために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器クリーニング/前処理するために、イン・ビボまたはエクス・ビボで使用される医療補助具および機器の合成表面をコーティングするために、またはXIa因子または血漿カリクレインを含み得る生体試料のためにも使用することができる。

0187

本発明は、さらに、特に、保存血液またはXIa因子もしくは血漿カリクレインまたは両方の酵素を含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。

0188

本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および/または予防のための、本発明による化合物および1以上の別の有効成分を含む医薬を提供する。組み合わせに好適な有効成分の好ましい例には、下記のものなどがある。

0189

・脂質低下物質、特に、HMG−CoA−(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン(メバコル(Mevacor))、シンバスタチン(ゾコル(Zocor))、プラバスタチン(プラバコール(Pravachol))、フルバスタチンレスコール(Lescol))およびアトルバスタチン(リピトール);
冠血管治療剤血管拡張剤、特に、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、カプトプリルリシノプリルエナラプリルラミプリルシラザプリルベナゼプリルホシプリルキナプリルおよびペリンドプリル、または、AII(アンジオテンシンII受容体拮抗薬、例えば、エンサルタン(embusartan)、ロサルタンバルサルタンイルベサルタンカンデサルタンエプロサルタンおよびテミサルタン(temisartan)、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カルベジロールアルプレノロールビソプロロールアセブトロールアテノロールベタキソロールカルテオロールメトプロロールナドロールペンブトロールピンドロールプロパノロール(propanolol)およびチモロール、または、α−1−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシンブナゾシンドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドフロセミドブメタニドピレタニドトラセミドアミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン(アダラート)およびニトレンジピンバイオテンシン(Bayotensin))、または、ニトロ製剤、例えば、5−一硝酸イソソルビド二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤、例えばリオシグアト
プラスミノーゲン活性化剤血栓溶解剤線維素溶解剤)および血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤(PAI阻害剤)またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化剤(t−PA、例えばActilyse(登録商標)、ストレプトキナーゼレテプラーゼおよびウロキナーゼまたはプラスミノーゲン形成増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質
抗凝血物質(抗凝血剤)、例えば、ヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMW)、例えば、チンザパリンセルトパリン(certoparin)、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイドセムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)およびEP−42675/ORG42675;
直接トロンビン阻害剤(DTI)、例えば、プラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(atecegatran)(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバンビバリルジンおよびタノギトラン(BIBT−986およびプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジン
・直接Xa因子阻害剤、例えば、リバロキサバンアピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(otamixaban)(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(letaxaban)(TAK−442)、ラザキサバン(razaxaban)(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、タノギトラン(tanogitran)(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT−1011)、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス
血小板凝集を阻害する物質(血小板凝集阻害剤栓球凝集阻害剤)、例えば、P2Y12拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリンなど)、P2Y12拮抗薬、例えばチクロピジン(チクリド(Ticlid))、クロピドグレルプラビックス)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、PAR−1拮抗薬、例えば、ボラパクサール、PAR−4拮抗薬、EP3拮抗薬、例えば、DG041;
・血小板付着阻害薬、例えばGPVIおよび/またはGPIb拮抗薬、例えばレバセプトまたはカプラシズマブ(caplacizumab);
フィブリノゲン受容体拮抗薬糖タンパク質−IIb/IIIa拮抗薬)、例えば、アブシキシマブエプチフィバチドチロフィバンラミフィバン(lamifiban)、レフラダフィバン(lefradafiban)およびフラダフィバン(fradafiban);
組み換えヒト活性化タンパク質C、例えばキシグリスまたは組み換えトロンボモジュリン
・ならびに、抗不整脈薬
・VEGFおよび/またはPDGFシグナル経路の阻害薬、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブラムシルマブ、スクアラミンもしくはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブブリバニブ、セディラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブスニチニブチボザニブバンデタニブバタラニブ、バルテフおよびE−10030;
アンギオポイエチン−Tieシグナル経路の阻害薬、例えば、AMG386;
・Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害薬;
インテグリンシグナル経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンジタイドおよびALG1001;
・PI3K−Akt−mTorシグナル経路の阻害薬、例えば、XL−147、ペリホシン、MK2206、シロリムステムシロリムスおよびエベロリムス
コルチコステロイド類、例えばアネコタブベタメタゾンデキサメタゾントリアムシノロンフルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド
・ALK1−Smad1/5シグナル経路の阻害薬、例えば、ACE041;
シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント(safotibant)およびエカランチド
スフィンゴシン1−ホスフェートシグナル経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ;
補体−C5a受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブ
・5HT1a受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロン
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル経路の阻害薬;MAPKシグナル経路の阻害薬;FGFシグナル経路の阻害薬;内皮細胞増殖の阻害薬;アポトーシス誘発性有効成分;
・有効成分および光の作用からなる光線力学的療法(有効成分は、例えばベルテポルフィンである。)。

0190

本発明に関する「組み合わせ」は、成分全て(いわゆる固定の組み合わせ)を含有する製剤および互いに分かれている成分を含有する組み合わせパックだけでなく、同時もしくは順次投与される成分も意味するが、ただし、これらは同じ疾患の予防および/または治療に使用される。2以上の有効成分を互いに組み合わせることも同様に可能であり、それは、そうしてこれらがそれぞれ2成分または多成分の組み合わせであることを意味する。

0191

本発明による化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。これに関しては、それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻下、舌、口腔直腸、皮膚、経皮、結膜、もしくは経路で、または、インプラントもしくはステントとして投与することができる。

0192

本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。

0193

経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明の化合物を迅速および/または改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶形および/または非晶質および/または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤(非コートまたはコート錠、例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを有するもの)、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルムウェハ、フィルム/凍結乾燥物カプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠粒剤ペレット粉剤乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。

0194

非経口投与は、吸収段階を回避するか(例えば、静脈、動脈、心臓内脊髄内または腰椎内経路により)、または吸収を含めて(例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路により)行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。

0195

眼外(局所)投与に好適な投与形態は、急速におよび/または改変もしくは制御された形で有効成分を放出する先行技術によって機能し、結晶形および/または非晶質形および/または溶解形での有効成分を含むものであり、例えば、点眼剤噴霧剤およびローション(例えば液剤、懸濁液、小胞コロイド系、乳濁液、エアロゾル)、点眼用粉剤、噴霧剤およびローション(例えば粉砕有効成分、混合物、凍結乾燥物、沈澱有効成分)、半固体眼球製剤(例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル、クリームおよび軟膏)、眼球挿入物(固体および半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム/ウェハ、錠剤、コンタクトレンズ)である。

0196

眼内投与には、例えば、硝子体内網膜下強膜下、脈絡膜内、結膜下、球後および眼球鞘下投与などがある。眼内投与に好適な投与形態は、急速におよび/または改変もしくは制御された形で有効成分を放出する先行技術によって機能し、結晶形および/または非晶質形および/または溶解形での有効成分を含むものであり、例えば、注射用製剤および注射用製剤用の濃厚物(例えば液剤、懸濁液、小胞/コロイド系、乳濁液)、注射用製剤用粉剤(例えば粉砕有効成分、混合物、凍結乾燥物、沈澱有効成分)、注射用製剤用ゲル(半固体製剤、例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル)およびインプラント(固体製剤、例えば生体分解性および非生体分解性インプラント、埋込ポンプ)である。

0197

好ましいのは、経口投与であるか、眼科障害の場合には、眼外および眼内投与である。

0198

他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態粉末吸入器噴霧器など)、点鼻薬、液剤または噴霧剤;舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、カプセル、水系懸濁液(ローション、振盪混合物)、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム(例えば貼付剤)、乳液ペースト泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。

0199

本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤混合することで行うことができる。これらの補助剤には、担体(例えば微結晶セルロースラクトースマンニトール)、溶媒(例えば液体ポリエチレングリコール類)、乳化剤および分散剤または湿展剤(例えばドデシル硫酸ナトリウムポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤(例えばポリビニルピロリドン)、合成および天然ポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など)、着色剤(例えば無機顔料、例えば酸化鉄など)および香味剤および/または臭気矯正剤などがある。

0200

本発明はさらに、好ましくは1以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使用を提供する。

0201

非経口投与の場合、24時間ごとに約5から250mgの量を投与して効果的な結果を達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、24時間ごとに約5から500mgである。

0202

それにも拘わらず、場合によっては、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の性質および投与の時点もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱することが必要な場合がある。

0203

別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは、重量基準パーセントであり、部は重量部である。液体/液体溶液についての溶媒比希釈比および濃度データは、各場合、体積基準である。「w/v」は「重量/体積」を意味する。例えば、「10%w/v」は、溶液または懸濁液100mLが物質10gを含むことを意味する。

0204

A)実施例
略称
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
Ex.:実施例
d:日、二重線(NMRで)
TLC薄層クロマトグラフィー
DCM:ジクロロメタン
DCI:直接化学的イオン化(MSで)
dd:二重線の二重線(NMR)
DIC:N,N′−ジイソプロピルカルボジイミド
IEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
eq.:当量
ESI:エレクトロスプレイイオン化(MSで)
h:時間
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー

HV高真空
LC−MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
m:多重線(NMRで)
min:分
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
Oxima:ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
q:四重線(NMRで)
quant.:定量的
quin:五重線(NMRで)
RP:逆相(HPLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLCで)
s:一重線(NMRで)
sxt:六重線(NMRで)
SFC超臨界液体クロマトグラフィー(超臨界二酸化炭素移動相として使用)
t:三重線(NMRで)
THF:テトラヒドロフラン
FA:トリフルオロ酢酸
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
XPhosプレ触媒:[(2′−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)パラジウムジシクロヘキシル(2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスファン(1:1)]、J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073−14075。

0205

HPLC、LC/MSおよびGC方法:
方法1:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステムカラム:Waters Acquity UPLC HSST3 1.8μ 50mm×1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、移動相B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間90%A→1.2分5%A→2.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208−400nm。

0206

方法2:装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSST3 1.8μ 50mm×1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液:1リットルアセトニトリル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間95%A→6.0分間5%A→7.5分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210−400nm。

0207

方法3:装置:Waters UPLC Acquity搭載Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50mm×1mm;溶離液A:水1リットル+50%ギ酸0.5mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+50%ギ酸0.5mL;勾配:0.0分間97%A→0.5分間97%A→3.2分5%A→4.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:0.3mL/分;UV検出:210nm。

0208

方法4:MS装置:Waters(Micromass)Quattro Micro;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:YMC−Triart C18 3μ 50mm×3mm;溶離液A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、溶離液B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分間100%A→2.75分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.25mL/分;UV検出:210nm。

0209

方法5:MS装置:Waters (Micromass)QM;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0mm×50mm 3.5ミクロン;溶離液A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、溶離液B:1リットルアセトニトリル;勾配:0.0分間98%A→0.2分98%A→3.0分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。

0210

方法6:MS装置:Waters (Micromass)ZQ;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agient ZORBAX Extend−C18 3.0mm×50mm 3.5ミクロン;溶離液A:水1リットル+炭酸アンモニウム0.01mol、溶離液B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分間98%A→0.2分98%A→3.0分間5%A→4.5分間5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。

0211

方法7:装置:ThermoDFS、TraceGCUltra;カラム:RestekRTX−35、15m×200μm×0.33μm;一定流量のヘリウム:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間保持)。

0212

方法8:装置:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLCHSST3 1.8μ 50mm×2.1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分間90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分間5%A;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:205−305nm。

0213

方法9:装置:Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific TraceGCUltra;カラム:RestekRTX−35MS、15m×200μm×0.33μm;一定流量のヘリウム:1.20mL/分;オーブン:60℃;注入口:220℃;勾配:60℃、30℃/分→300℃(3.33分間保持)。

0214

方法10:MS装置型Thermo ScientificFT−MS;UHPLC+装置型Thermo Scientific UltiMate 3000;カラムWaters、HSST3、2.1mm×75mm、C181.8μm;溶離液A:水1リットル+0.01%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン50℃;流量0.90mL/分;UV検出210nm/至適積分経路210から300nm。

0215

方法11:MS装置:Waters (Micromass) Quattro Micro;装置:Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEH C18 1.7μ、50mm×2.1mm;溶離液A:水1リットル+0.01molギ酸アンモニウム、溶離液B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分95%A→0.1分95%A→2.0分15%A→2.5分15%A→2.51分10%A→3.0分10%A;オーブン:40℃;流量:0.5mL/分;UV検出:210nm。

0216

マイクロ波:使用したマイクロ波リアクターは、Emrys(商標名)Optimizer型の単一モード装置であった。

0217

本発明による化合物を、溶離液が添加剤、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む上記方法による分取HPLCによって精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性官能基を含むのであれば、本発明による化合物は塩の形態で、例えばトリフルオロ酢酸塩ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。そのような塩は、当業者には公知の各種方法によって、相当する遊離塩基または酸に変換することができる。

0218

後述される本発明の合成中間体および作業例の場合、相当する塩基もしくは酸の塩の形態で特定される化合物は通常、個々の製造方法および/または精製方法によって得られる正確な化学量論的組成未知の塩である。従って、より詳細に特定されない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa+」などの名称および構造式に付加される言葉は、そのような塩の場合に化学量論的意味において理解すべきではなく、単にそこに存在する塩形成成分に関する説明文字を有するものである。

0219

合成中間体もしくは作業例またはそれらの塩が、記載の製造方法および/または精製方法によって化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物(それらが所定の型のものである場合)の形態で得られた場合、上記はそれに応じて適用される。

0220

出発化合物
一般法1A:ボロン酸の製造
適切なピリジン誘導体のTHF中溶液(3mL/mmol)に−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(2Mのテトラヒドロフラン/ヘプタンエチルベンゼン中溶液)を加え、混合物を2から4時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピルを迅速に加えた。反応混合物をさらに2から3時間−78℃に維持し、終夜でゆっくり低温解除して室温とした。水を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に除去し、水相酢酸エチルで2回抽出した。水相を塩酸水溶液(2M)で酸性としたが、通常は沈澱が生成し、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し減圧下に濃縮した。

0221

一般法2A:スズキカップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコに、最初に1.0当量の適切なボロン酸、1.0当量のアリールブロマイドもしくはアリールヨージド、3.0当量の炭酸カリウムおよび0.1当量の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/モノジクロロメタン付加物もしくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を入れた。そのフラスコを3回排気し、その都度アルゴンで換気した。ジオキサン(約6mL/mmol)を加え、反応混合物を、実質的に変換が完了するまで長時間にわたり110℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。水を残留物に加えた。酢酸エチルを加え、相分離を行った後、有機相を水で1回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0222

一般法3A:メトキシピリジン開裂
適切なメトキシピリジンのジメチルホルムアミド中溶液に(10から12.5mL/mmol)に20当量のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加え、混合物を数時間から数日にわたり100℃で撹拌し、変換が実質的に完了するまで追加のピリジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加えることができた。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水とともに撹拌した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。

0223

一般法4A:炭酸カリウム存在下での2−ピリジノン誘導体の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパンエステル誘導体によるN−アルキル化
1.0当量の適切な2−ピリジノン誘導体のジメチルホルムアミド(5から10mL/mmol)中溶液にアルゴン下に、室温で、1.2当量の適切な2−ブロモ−または2−クロロプロパン酸エステル誘導体および1.5当量の炭酸カリウムを加え、混合物を100℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドを除去し、水/酢酸エチルを加え、相を分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0224

一般法5A:HATU/DIEAとのアミドカップリング
適切なカルボン酸(1.0当量)のジメチルホルムアミド(7から15mL/mmol)中溶液に、アルゴン下および室温で、アミン(1.1当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)およびHATU(1.2当量)の少量のジメチルホルムアミド中溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水/酢酸エチルを加え、相を分離した後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0225

一般法5B:T3P/ピリジンを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸またはカルボン酸塩酸塩(1当量)および適切なアミンまたはアミン塩酸塩(1.1から1.9当量)のピリジン(約0.1M)中溶液を加熱して60℃とし、T3P(50%酢酸エチル中溶液、1.5から15当量)を滴下した。あるいは、T3Pを室温で加え、混合物を室温で撹拌し、加熱して50から90℃とした。1から20時間後、反応混合物を冷却して室温とし、分取RP−HPLC(水−アセトニトリル勾配または水−メタノール勾配)によって直接精製するか、水および酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液(pH=5)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0226

一般法6A:TFAを用いるtert−ブチルエステルまたはBoc保護アミンの加水分解
1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体のジクロロメタン中溶液に(約5から10mL/mmol)室温で、20当量のTFAを加え、混合物を室温で1から8時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよびトルエンと繰り返し共留去し、減圧下に乾燥させた。次に、粗生成物を、適宜に、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0227

一般法6B:塩化水素/ジオキサンを用いるtert−ブチルエステルの加水分解
1.0当量の適切なtert−ブチルエステル誘導体の4M塩化水素/ジオキサン中溶液(tert−ブチルエステル誘導体濃度約0.1M)を室温で2から48時間撹拌するか、超音波浴で2から5時間処理した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をテトラヒドロフランと繰り返し共留去し、減圧下に乾燥させた。粗生成物を、それ以上精製せずに変換した。

0228

一般法6C:水酸化リチウムを用いるtert−ブチルエステルの加水分解
1.0当量の適切なtert−ブチルエステルのテトラヒドロフラン/エタノール(1:2、15から50mL/mmol)中溶液に室温で、水酸化リチウム(2から5当量)を加えた。反応混合物を室温から60℃で撹拌し、飽和塩アンモニウム水溶液を加え、混合物を塩酸水溶液(1N)を用いてpH1に調節した。水/酢酸エチルを加え、相分離を行った後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0229

一般法7A:トリフレートの製造
最初に、適切なアルコールの溶液(1当量)をジクロロメタンに入れ(0.1M)、−20℃でルチジン(1.1から1.5当量)またはトリエチルアミン(1.1から1.5当量)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.05から1.5当量)をその順で加えた。反応混合物を−20℃でさらに1時間撹拌し、次に3倍量(反応体積基準)のメチルtert−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の3:1混合物で3回、最後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

0230

一般法8A:酢酸エステルのトリフレートによるアルキル化
適切な酢酸エステル(1当量)のテトラヒドロフラン(0.1から0.2M)中溶液にアルゴン下および−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF中溶液、1.1から1.3当量)を滴下し、混合物を15分間撹拌した。適切なアルキルトリフレート(1.5から2.0当量)を、無希釈でまたはTHF中溶液として加えた。得られた反応混合物を−78℃でさらに15分間、室温でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0231

一般法8B:酢酸エステルのハライドによるアルキル化
適切な酢酸エステルのTHF(約10mL/mmol)中溶液に、アルゴン下および−78℃で、1.1当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF中溶液)を加え、混合物を−78℃で10分間撹拌した。適切なヨウ化物臭化物塩化物のTHF中溶液を加え、反応混合物を−78℃で10分間、さらには氷浴で撹拌し、水で反応停止した。酢酸エチルを加え。相を分離した後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル60、溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)によって精製した。

0232

一般法9A:鉄によるニトロ還元
適切なニトロ化合物をエタノール/水混合物(5:1)に溶かし(約2から3M)、濃塩酸(0.5から1当量)および鉄粉末(3から8当量)を加えた。反応混合物を、反応が完了するまで(約1から6時間)、80から100℃で加熱した。その熱反応混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル混合物またはジクロロメタン/メタノール混合物)または分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配または水/メタノール勾配)のいずれかによって精製した。

0233

実施例1.1A
2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド

0234

一般法5Bに従って、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸5.00g(27mmol)および塩化アンモニウム2.17g(40.5mmol、1.5当量)を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール2%から5%)によって精製した。収量:2.65g(理論値の53%)。

0235

LC/MS[方法1]:Rt=0.48分;MS(ESIpos):m/z=185(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.19(dd、1H)、8.12(dd、1H)、8.05(bs、1H)、7.91(bs、1H)、7.86(dd、1H)。

0236

実施例1.1B
4−アミノ−2−フルオロベンズアミド

0237

一般法9Aに従って、2−フルオロ−4−ニトロベンズアミド2.65g(14.4mmol)を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール5%から10%)によって精製した。収量:1.64g(理論値の74%)。

0238

LC/MS[方法5]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=155(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.48(t、1H)、7.15(bs、1H)、6.97(bs、1H)、6.38(dd、1H)、6.27(dd、1H)、5.93(s、2H)。

0239

実施例1.1C
2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンズアミド

0240

一般法5Bに従って、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸1.00g(5.40mmol)およびメチルアミン塩酸塩547mg(8.10mmol、1.5当量)を反応させた。収量:1.07g(純度94%、理論値の94%)。

0241

LC/MS[方法1]:Rt=0.56分;MS(ESIpos):m/z=199(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.58(bs、1H)、8.20(dd、1H)、8.13(dd、1H)、7.85(dd、1H)、2.80(d、3H)。

0242

実施例1.1D
4−アミノ−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド

0243

一般法9Aに従って、2−フルオロ−N−メチル−4−ニトロベンズアミド1.07g(5.07mmol)を反応させた。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール5%から10%)によって精製した。収量:624mg(理論値の72%)。

0244

LC/MS[方法5]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=169(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.54(bs、1H)、7.43(t、1H)、6.38(dd、1H)、6.27(dd、1H)、5.88(s、2H)、2.72(d、3H)。

0245

実施例1.2A
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル

0246

2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸500mg(2.7mmol)およびパラ−トルエンスルホニルクロライド1.03g(5.4mmol、2.0当量)のピリジン(5.4mL)中溶液に、0℃でtert−ブタノール0.258mL(2.7mmol、1.0当量)を加え、混合物を60分間撹拌し、追加のtert−ブタノール0.258mL(2.7mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をさらに18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルと混合した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、粗生成物を順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル14%から20%混合物)によって精製した。収量:524mg(理論値の75%)。

0247

LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIneg):m/z=226(M−CH3)−、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=8.21(dd、1H)、8.16−8.12(m、1H)、8.06(dd、1H)、1.56(s、9H)。

0248

実施例1.2B
4−アミノ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル

0249

塩化アンモニウム1.109g(20.73mmol、10当量)のエタノール(6.25mL)および水(3.125mL)中溶液を加熱して95℃とし、2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸tert−ブチル500mg(2.07mmol)を加えた。鉄粉末347mg(6.22mmol、3当量)を少量ずつ1時間かけて加えた。反応混合物を95℃で30分間撹拌し、珪藻土で熱濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液から減圧下にエタノールを除去した。水相を、各回ジエチルエーテル20mLで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル30%から50%混合物)によって精製した。収量:280mg(理論値の51%)。

0250

LC/MS[方法8]:Rt=1.18分;MS(ESIneg):m/z=210(M−H)−、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.49(t、1H)、6.36(dd、1H)、6.25(dd、1H)、6.15(s、2H)、1.48(s、9H)。

0251

実施例1.3A
4−アミノ−2−クロロ−N−メチルベンズアミド

0252

4−アミノ−2−クロロ安息香酸250mg(1.46mmol)および2Nメタンアミン/THF 2.19mL(4.37mmol、3当量)を最初にDMF5.0mLに入れ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン685μL(3.93mmol、2.7当量)およびHATU 776mg(2.04mmol、1.4当量)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、Biotage−Isolera(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、5%から10%)によって精製した。収量:227mg(理論値の84%)。

0253

LC/MS[方法1]:Rt=0.32分;MS(ESIpos):m/z=185(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.89(d、1H)、7.15(d、1H)、6.57(d、1H)、6.48(dd、1H)、5.65(s、2H)、2.69(d、3H)。

0254

実施例1.4A
4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル

0255

マイクロ波バイアルに、最初に、4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸メチル900mg(3.59mmol)、tert−ブチルカーバメート1680mg(14.34mmol、4当量)、酢酸パラジウム(II)40mg(0.18mmol、0.05当量)、Xantphos 207mg(0.36mmol、0.10当量)および炭酸セシウム5841mg(17.93mmol、5当量)を入れ、アルゴンでパージし、ジオキサン36mLを加えた。反応混合物をマイクロ波装置にて140℃で30分間撹拌した。冷却した懸濁液を、酢酸エチルと水との間で分配し、水相を、酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機相を、水で1回洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、Biotage−Isolera(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル、0%から50%)によって精製した。収量:1.67g(純度60%、理論値の97%)。

0256

LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=288(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=10.09(s、1H)、7.25(d、2H)、3.82(s、3H)、1.48(s、9H)。

0257

実施例1.4B
4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロ安息香酸

0258

メチル4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロベンゾエート1.67g(3.49mmol、純度80%)をメタノール36mLに溶かし、炭酸セシウム2.27g(6.98mmol、1.5当量)および水9mLを加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物をメタノールから除去し、水系残留物を水15mLで希釈し、酢酸エチル30mLで抽出した。水相を1N塩酸水溶液でpH3に調節し、10分間撹拌し、吸引によって濾過し、水で洗浄した。残留物を高真空下で乾燥させた。収量:380mg(理論値の39%)。

0259

LC/MS[方法8]:Rt=1.10分;MS(ESIneg):m/z=272(M−H)−、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=13.43(bs、1H)、10.01(s、1H)、7.23(d、2H)、1.48(s、9H)。

0260

実施例1.4C
tert−ブチル(4−カルバモイル−3,5−ジフルオロフェニル)カーバメート

0261

4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2,6−ジフルオロ安息香酸280mg(1.03mmol)および塩化アンモニウム274mg(5.12mmol、5当量)を、DMF8.4mLに溶かし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン482μL(2.77mmol、2.7当量)を加えた。次に、氷浴で冷却しながらHATU 545mg(1.44mmol、1.4当量)を加え、混合物を10分間撹拌し、次に終夜撹拌しながら室温とした。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をDMSO 3mLに溶かし、分取HPLC(RP18カラム、溶離液:アセトニトリル/水勾配(0.15%ギ酸添加))によって精製した。収量:110mg(理論値の39%)。

0262

LC/MS[方法1]:Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=273(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=9.86(s、1H)、7.93(s、1H)、7.68(s、1H)、7.18(d、2H)、1.48(s、9H)。

0263

実施例1.4D
4−アミノ−2,6−ジフルオロベンズアミド塩酸塩

0264

tert−ブチル(4−カルバモイル−3,5−ジフルオロフェニル)カーバメート110mg(0.404mmol)に、4N塩化水素/ジオキサン5mLを加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル/水1:1に溶かし、凍結乾燥した。収量:85mg(定量的)。

0265

LC/MS[方法11]:Rt=0.55分;MS(ESIpos):m/z=173(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.58(s、1H)、7.38(s、1H)、6.17(d、2H)。

0266

実施例1.5A
2−メトキシ−4−ニトロベンズアミド

0267

最初に、2−メトキシ−4−ニトロ安息香酸1.50g(7.61mmol)および塩化アンモニウム1.22g(22.83mmol、3当量)をピリジン26mLに入れ、加熱して60℃とし、T3P 7.23mL(30.43mmol、50%酢酸エチル中溶液、4.0当量)を加え、混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル100mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLと混合した。次に、酢酸エチルおよびピリジンをロータリーエバポレータで除去した。水系懸濁液を濾過し、得られた固体を水、イソプロパノール、次にペンタンで洗浄し、乾燥した。収量:1.15g(理論値の74%)。

0268

LC/MS[方法1]:Rt=0.56分;MS(ESIpos):m/z=197(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.90−7.84(m、3H)、7.80(s、1H)、7.76(s、1H)、3.98(s、H)。

0269

実施例1.5B
4−アミノ−2−メトキシベンズアミド

0270

2−メトキシ−4−ニトロベンズアミド1.15g(5.86mmol)のエタノール(17mL)および水(2.5mL)中溶液に、濃塩酸0.241mL(2.93mmol、0.5当量)を加え、混合物を加熱して80℃とした。1時間の期間をかけて、鉄粉末2.13g(38.11mmol、6.5当量)を4回に分けて加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルによって熱濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。次に、残留物を、Biotage−Isolera(溶離液:ジクロロメタン/メタノール、0%から5%)によって精製した。収量:520mg(理論値の53%)。

0271

LC/MS[方法1]:Rt=0.72分;MS(ESIpos):m/z=167(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.62(d、1H)、7.31(bs、1H)、7.00(bs、1H)、6.22(d、1H)、6.17(dd、1H)、5.70(s、2H)、3.80(s、3H)。

0272

実施例2.1A
2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸

0273

一般法1Aに従って、2,5−ジメトキシピリジン11.53g(82.9mmol)を反応させた。水相を酸性とした後、所望生成物沈殿した。収量:9.53g(理論値の61%)。

0274

LC/MS[方法1]:Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=184(M+H)+。

0275

実施例2.1B
4−クロロ−2−(2,5−ジメトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル

0276

一般法2Aに従って、2,5−ジメトキシピリジン−4−イルボロン酸7.87g(純度95%、40.86mmol)を、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド/ジクロロメタン・1付加物の存在下に2−ブロモ−4−クロロベンゾニトリル8.85g(40.86mmol)と反応させた。収量:6.23g(純度92%、理論値の51%)。

0277

LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=275(M+H)+。

0278

実施例2.1C
4−クロロ−2−(5−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル

0279

一般法3Aに従って、4−クロロ−2−(2,5−ジメトキシピリジン−4−イル)ベンゾニトリル7.23g(純度92%、24.21mmol)をピリジニウム塩酸塩と反応させた。収量:6.66g(純度91%、理論値の96%)。

0280

LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=261(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=11.45(brs、1H)、7.98(d、1H)、7.75−7.67(m、2H)、7.29(brs、1H)、6.43(s、1H)、3.64(s、3H)。

0281

実施例2.2A
2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン

0282

最初に2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド1.50g(6.84mmol)をジクロロメタン18mLに入れ、N−エチル−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)−エタンアミン1.36mL(10.25mmol、1.5当量)を0℃で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液80mLを滴下し、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。収量:1.6g(純度92%、理論値の89%)。

0283

LC/MS[方法9]:Rt=3.22分;MS(ESIpos):m/z=241(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.95(s、1H)、7.72−7.61(m、2H)、7.13(s、1H)。

0284

実施例2.2B
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメトキシピリジン

0285

最初にジイソプロピル(2,5−ジメトキシピリジン−4−イル)ボレート1.36g(5.08mmol)、炭酸カリウム2.11g(15.24mmol、3当量)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライドジクロロメタン付加物0.415g(0.508mmol、0.1当量)をフラスコに入れ、それについて次に、排気、アルゴン充填を3回行った。2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメチル)ベンゼン1.60g(6.10mmol、1.2当量)およびジオキサン37mLを加え、アルゴンを2分間通し、混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物を、Biotage−Isolera(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル、0%から17%)によって精製した。収量:1.06g(理論値の68%)。

0286

LC/MS[方法1]:Rt=1.10分;MS(ESIpos):m/z=300(M+H)+、
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(s、1H)、7.75−7.62(m、2H)、7.43(s、1H)、6.74(s、1H)、6.68(t、1H)、3.84(s、3H)、3.75(m、3H)。

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