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技術 リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤

出願人 セルジーンクオンティセルリサーチ,インク.
発明者 チェン,ヤング,ケイ.カノウニ,トウフィケスタッフォード,ジェフリー,アランヴィール,ジェイムス,マービン
出願日 2015年9月3日 (5年2ヶ月経過) 出願番号 2017-512320
公開日 2017年9月21日 (3年1ヶ月経過) 公開番号 2017-527561
状態 特許登録済
技術分野 Nおよび(O又はS)縮合複素環 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 その他のN系縮合複素環2 1,2―ジアゾール系化合物 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物
主要キーワード アルカリ性土類金属 炉乾燥 基準ピーク ポリアミンオキシダーゼ 基本ユニット 有機質層 ホルムアルデヒド放出 モノアミンオキシダーゼ活性
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重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は通常、癌および腫瘍疾患処置する組成物及び方法に関するものである。本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はリジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌乳癌膀胱癌肺癌、および/または黒色腫などの癌の処置に有用である。

概要

背景

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

概要

本発明は通常、癌および腫瘍疾患を処置する組成物及び方法に関するものである。本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物はリジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌乳癌膀胱癌肺癌、および/または黒色腫などの癌の処置に有用である。なし

目的

1つの実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(IV)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、X1、X2、およびX3は各々、NまたはC−R4から独立して選択され、ただし、X1、X2、またはX3の少なくとも1つがNであるとし、Gはカルボシクリルアリールヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、R1は水素またはアルキルであり、R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり、および、Rはアリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシクロアルキルアルキニレンである、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項2

Rはアリールまたはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項3

式(IV)は式(IVa)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項4

式(IV)は式(IVb)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項5

式(IV)は式(IVc)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項6

式(IV)は式(IVd)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項7

式(IV)は式(IVe)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項8

式(IV)は式(IVf)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項9

式(IV)は式(IVg)である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項10

XはC−Hである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項11

XはC−Fである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項12

XはC−CH3である、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項13

XはNである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項14

YはC−Hである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項15

YはC−Fである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項16

YはC−CH3である、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項17

YはNである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項18

XはC−Hであり、YはC−Hである、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項19

Zは−O−CH2−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項20

Zは−O−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項21

Zは−N(R1)−CH2−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項22

Zは−N(R1)−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項23

Zは−CH2−CH2−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項24

Zは−CH2−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項25

Zは−Gである、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項26

Zは−C(O)N(R2)(R3)である、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項27

R2とR3は水素またはアルキルから独立して選択される、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項28

R2とR3はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項29

R2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成する、請求項26に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項30

R1は水素である、請求項21または22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項31

R1はアルキルである、請求項21または22に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項32

R4は水素である、請求項1乃至8、または10乃至31のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項33

R4はC1−C3アルコキシである、請求項1乃至8、または10乃至31のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項34

Gはヘテロシクリルである、請求項1乃至25または30乃至33のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項35

Gは窒素含有ヘテロシクリルである、請求項1乃至34のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項36

窒素含有ヘテロシクリルは5または6員のヘテロシクリルである、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項37

ヘテロシクリルは以下から選択される、請求項35に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項38

Rはヘテロアリールである、請求項1乃至37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項39

Rは単環式の窒素含有ヘテロアリールである、請求項38に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項40

Rは二環式の窒素含有ヘテロアリールである、請求項38に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項41

Rは以下から選択される、請求項40に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項42

Rはアリールである、請求項1乃至37のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項43

アリールは随意に置換されたフェニル基である、請求項42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項44

随意に置換されたフェニル基は、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−(メチルスルホニルフェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルから選択される、請求項42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項45

随意に置換されたフェニル基は、4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、または3−クロロ−4−メトキシフェニルから選択される、請求項42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項46

XはC−Fであり、YはC−Hであり、R4は水素である、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項47

Rは二環式の窒素含有ヘテロアリールである、請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項48

Rは以下から選択される、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項49

Rは以下から選択される、請求項47に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項50

Gは以下である、請求項46乃至49のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項51

請求項1乃至50のいずれか1つに記載されるような式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物

請求項52

請求項1乃至50のいずれか1つに記載されるような式(IV)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ1活性阻害する工程を含む、細胞遺伝子転写を調節する方法。

請求項53

患者の癌を処置する方法であって、請求項1乃至50のいずれか1つに記載されるような式(IV)の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

技術分野

0001

相互参照

0002

本出願は、2014年9月5日に出願された米国仮出願第62/046,842号の利益を主張するものであり、該文献の内容はすべて参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0003

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

発明が解決しようとする課題

0004

本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物リジン特異的なデメチラーゼ−1(LSD−1)の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌乳癌膀胱癌肺癌、および/または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される複素環誘導体化合物は、ピラジン、4−アザインドール、4−アザインダゾールピリミジン、またはピラゾールなどの中心の複素環系に基づく。上記中心の複素環系は、4−シアノフェニル基ヘテロシクリル基でさらに置換される。

課題を解決するための手段

0005

1つの実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0006

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
ZはC−HまたはNから選択され、
Rは、水素ハロゲンアリールヘテロアリールヘテロシクリルカルボシクリルアルコキシシクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシ選択され、
Wは−L−G、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Lはアルキレンであり、
Gは−N(R1)2、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、および、
R1は水素またはアルキルである。

0007

1つの実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0008

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
Wは、C−H、C−F、C−Cl、C−CH3、C−CF3、C−OCH3、C−OCH2CH3、またはNから選択され、
Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、
Gはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R1は水素またはアルキルであり、
R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Rは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。

0009

1つの実施形態は、式(III)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0010

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、
Gはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R1は水素またはアルキルであり、
R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Rは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、またはカルボシクリルアルキニルから選択される。

0011

1つの実施形態は、式(IV)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0012

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、
X1、X2、およびX3は各々、NまたはC−R4から独立して選択され、ただし、X1、X2、またはX3の少なくとも1つがNであるとし、
Gはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R1は水素またはアルキルであり、
R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり、および、
Rはアリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシクロアルキルアルキニレンである。

0013

1つの実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0014

1つの実施形態は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0015

1つの実施形態は、式(III)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0016

1つの実施形態は、式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0017

1つの実施形態は、式(I)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0018

1つの実施形態は、式(II)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0019

1つの実施形態は、式(III)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0020

1つの実施形態は、式(IV)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことにより、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0021

1つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

0022

1つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

0023

1つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式(III)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

0024

1つの実施形態は、患者の癌を処置する方法であって、式(IV)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む、方法を提供する。

0025

<参照による組み込み>
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

0026

本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「(a)、(an)、および(the)」は、文脈特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は1以上の細胞(または複数の細胞)、および当業者既知同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の(または統計的実験誤差内の)概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の1%−15%の間で変動することがある。用語「含んでいる(comprising)」(および、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」、または「有している(having)」または「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

0027

(定義)
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。

0028

アミノ」は−NH2ラジカルを指す。

0029

シアノ」は−CNラジカルを指す。

0030

ニトロ」は−NO2ラジカルを指す。

0031

オキサ」は−O−ラジカルを指す。

0032

オキソ」は=Oラジカルを指す。

0033

チオキソ」は=Sラジカルを指す。

0034

イミノ」は=N−Hラジカルを指す。

0035

「オキシモ」は=N−OHラジカルを指す。

0036

ヒドラジノ」は=N−NH2ラジカルを指す。

0037

「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜15の炭素原子(例えばC1−C15アルキル)を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは1〜13の炭素原子(例えばC1−C13アルキル)を含む。特定の実施形態において、アルキルは1〜8の炭素原子(例えばC1−C8アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜5の炭素原子(例えばC1−C5アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜4の炭素原子(例えばC1−C4アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜3の炭素原子(例えばC1−C3アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜2の炭素原子(例えばC1−C2アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1つの炭素原子(例えばC1アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは5〜15の炭素原子(例えばC5−C15アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは5〜8の炭素原子(例えばC5−C8アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは3〜5の炭素原子(例えばC3−C5アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチルエチル、1−プロピル(n−プロピル)、1−メチルエチルイソ−プロピル)、1−ブチルn−ブチル)、1−メチルプロピル(sec−ブチル、2−メチルプロピル(イソ−ブチル)、1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)、1−ペンチル(n−ペンチル)から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシメトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいは、ヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0038

「アルコキシ」は、式−O−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

0039

アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含み、および2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、2〜4の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル(すなわちビニル)、プロプ(prop)−1−エニル(すなわちアリル)、ブト(but)−1−エニル、ペント(pent)−1−エニル、ペンタ(penta)−1,4−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0040

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む、2〜12の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜6の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜4の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニルプロピニルブチニルペンチニルヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0041

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、1〜12の炭素原子、例えば、メチレンエチレンプロピレン、nブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における1つの炭素を介する、または鎖内の任意の2つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは1〜8の炭素原子(例えばC1−C8アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜5の炭素原子(例えばC1−C5アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜4の炭素原子(例えばC1−C4アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜3の炭素原子(例えばC1−C3アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜2の炭素原子(例えばC1−C2アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1つの炭素原子(例えばC1アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは5〜8の炭素原子(例えばC5−C8アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは3〜5の炭素原子(例えばC3−C5アルキレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0042

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含み、および、2〜12の炭素原子を有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは2〜8つの炭素原子(例えばC2−C8アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜4の炭素原子(例えばC2−C4アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜3の炭素原子(例えばC2−C3アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2つの炭素原子(例えばC2アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは5〜8つの炭素原子(例えばC5−C8アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは3〜5つの炭素原子(例えばC3−C5アルキニレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0043

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、5から18の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも1つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した(4n+2)π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼンフルオレンインダンインデンテトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ar−」(「アラルキル」におけるものなど)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

0044

「アラルキル」は、式−Rc−アリールのラジカルを指し、Rcは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

0045

「アラルケニル」は、式−Rd−アリールのラジカルを指し、Rdは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

0046

「アラルキニル」は式−Re−アリールのラジカルを指し、Reは上に定義されるアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

0047

アラルコキシ」は式−O−Rc−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

0048

「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合した環系または架橋した環系を含み、3〜15の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは3〜10の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは5〜7の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和(すなわち、単一のC−C結合のみを含む)または不飽和(すなわち、1以上の二重結合または三重結合を含む)であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチルノルボルニル(つまり、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル(decalinyl)、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

0049

「カルボシクリルアルキル」は、式−Rc−カルボシクリルのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

0050

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Rc−カルボシクリルのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。

0051

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−O−Rc−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは以下に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

0052

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および/または化学的性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

0053

0054

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモクロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

0055

「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチルなど、上に定義されるような1つ以上のフルオロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

0056

「ヘテロシクリル」は、窒素酸素、および硫黄から選択される2〜12の炭素原子と1〜6のヘテロ原子を含む、安定した3〜18員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリルトリチアニル、テトラヒドロピラニルチオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

0057

「N−ヘテロシクリル」または「N結合(N−attached)ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。N−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたN−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

0058

「C−ヘテロシクリル」または「C結合ヘテロシクリル」は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。C−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなC−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、2−モルホリニル、2−または3−または4−ピペリジニル、2−ピペラジニル、2−または3−ピロリジニルなどを含む。

0059

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Rc−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

0060

「ヘテロシクリルアルコキシ(Heterocyclylalkoxy)」は、式−O−Rc−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

0061

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される2〜17の炭素原子と1〜6のヘテロ原子を含む、3〜18員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも1つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化(4n+2)π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリルベンズインドリル、1,3−ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾフラニルベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル(dioxepinyl)、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル(benzopyranonyl)、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル(benzofuranonyl)、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2−d]ピリミジニルベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニルカルバゾリルシンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジニルジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル(furanonyl)、フロ(furo)[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリルイミダゾリルインダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、1,6−ナフチリジノニル(naphthyridinonyl)、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリルオキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル(phenothiazinyl)、フェノキサジニル(phenoxazinyl)、フタラジニル、プテリジニル(pteridinyl)、プリニル(purinyl)、ピロリル、ピラゾリルピラゾロ(pyrazolo)[3,4−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド(pyrido)[3,2−d]ピリミジニル、ピリド(pyrido)[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニルキノリニルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニルハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

0062

「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。N−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

0063

「C−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。C−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

0064

「ヘテロアリールアルキル」は式−Rc−ヘテロアリールのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

0065

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−O−Rc−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

0066

本明細書に記載される化合物は1つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、絶対的な立体化学の観点から(R)または(S)として定義され得るエナンチオマージアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はEとZの両方の幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のEまたはZの幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

0067

「互変異性体」とは、ある分子の1つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む:

0068

0069

「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じたり生じなかったりすること、および本記載がこうした事象または状況が生じる際の例と生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

0070

「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか1つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

0071

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸ヨウ化水素酸フッ化水素酸亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸フェニル置換アルカン酸ヒドロキシアルカン酸アルカン二酸(alkanedioic acids)、芳香族酸脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩亜硫酸塩重亜硫酸塩硝酸塩リン酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphates)、二水素リン酸塩(dihydrogenphosphates)、メタリン酸塩ピロリン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物酢酸塩トリフルオロ酢酸塩プロピオン酸塩カプリル酸塩イソ酪酸塩シュウ酸塩マロン酸塩琥珀酸塩スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩(dinitrobenzoates)、フタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩フェニル酢酸塩クエン酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される(例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Berge S.M. et al.,“Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1−19 (1997)」を参照)。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

0072

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンアルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、1級アミン、2級アミン、3級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミン、トリプロピルアミンエタノールアミンジエタノールアミン2−ジメチルアミノエタノール2−ジエチルアミノエタノールジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニンヒスチジンカフェインプロカイン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリンベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン(ethylenedianiline)、N−メチルグルカミングルコサミンメチルグルカミンテオブロミンプリンピペラジンピペリジン、N−エチルピペリジンポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のBerge et al.を参照。

0073

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および/または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の1つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の1つ以上を報告する患者に投与され得る。

0074

プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物インビボで変換される。プロドラッグ化合物哺乳動物生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い(例えば、Bundgard,H.,Design of Prodrugs (1985),pp.79, 21 24(Elsevier,Amsterdam)を参照)。

0075

プロドラッグの議論は、Higuchi, T., et al., “Pro drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14と、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で与えられ、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。

0076

「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作(routine manipulation)またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

0077

(置換された複素環誘導体化合物)
リジン特異的なデメチラーゼ−1阻害剤である置換された複素環誘導体化合物が本明細書に記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および/または黒色腫などの処置に有用である。

0078

1つの実施形態は、式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0079

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
ZはC−HまたはNから選択され、
Rは、水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシ選択され、
Wは−L−G、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Lはアルキレンであり、
Gは−N(R1)2、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、および、
R1は水素またはアルキルである。

0080

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。

0081

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ZはC−Hである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ZはNである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Fである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−CH3である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはNである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Hである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Fである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−CH3である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはNである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hであり、ZはC−Hである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hであり、ZはNである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−CH3であり、ZはC−Hである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−CH3であり、ZはNである。

0082

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Wはヘテロシクリルである。

0083

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Wはヘテロアリールである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、LはC1アルキレン、C1−C2アルキレン、C1−C4アルキレン、またはC2−C5アルキレンから選択される。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、LはC1アルキレンである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gはヘテロアリールである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gは−N(R1)2である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、LはC1アルキレン、C1−C2アルキレン、C1−C4アルキレン、またはC2−C5アルキレンから選択され、Gは−N(R1)2である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gは−NH2である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gは、−NH(アルキル)である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gは、−N(アルキル)2である。

0084

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは5または6員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはL−Gであり、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される:

0085

0086

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Wはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、Wはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは5または6員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Wはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される窒素含有ヘテロシクリルである:

0087

0088

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される:

0089

0090

別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリール基またはヘテロシクリル基である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリール基である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリール基は随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、随意に置換されたフェニル基は、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

0091

1つの実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0092

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
Wは、C−H、C−F、C−Cl、C−CH3、C−CF3、C−OCH3、C−OCH2CH3、またはNから選択され、
Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、
Gはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R1は水素またはアルキルであり、
R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Rは、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。

0093

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Fである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−CH3である。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはNである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Hである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Fである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−CH3である。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはNである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはNである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、WはC−Hである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、WはNである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、WはC−Hである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hであり、WはNである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hであり、WはC−Hである。

0094

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−O−CH2−Gである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−O−Gである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gである。

0095

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−CH2−CH2−Gである。

0096

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−CH2−Gである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−Gである。

0097

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)である。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は、水素またはアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。

0098

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。

0099

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)である)であり、R2およびR3は両方ともアルキルであり、R2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成する。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2およびR3は両方ともアルキルであり、R2およびR3は結合してN結合ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル(piperdinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。

0100

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gであり、R1は水素である。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gであり、R1は、水素である。

0101

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gであり、R1はアルキルである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gであり、R1はアルキルであり、アルキルはC1−C4アルキルである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gであり、R1はアルキルである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gであり、R1はアルキルであり、アルキルはC1−C4アルキルである。

0102

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは、5または6員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される:

0103

0104

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される:

0105

0106

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。

0107

別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボシクリル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、またはアラルキルオキシから選択される。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールである。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールであり、アリール基は、随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールであり、アリール基は随意に置換されたフェニル基であり、随意に置換されたフェニル基は、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルから選択される。

0108

1つの実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0109

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、
Gはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R1は水素またはアルキルであり、
R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、
Rは、アルコキシ、カルボシクリルアルキルオキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、またはカルボシクリルアルキニルから選択される。

0110

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Fである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−CH3である。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはNである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Hである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Fである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−CH3である。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはNである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hである。

0111

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−O−CH2−Gである。

0112

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−O−Gである。

0113

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gであり、R1は水素である。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gであり、R1はアルキルである。

0114

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gであり、R1は水素である。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gであり、R1はアルキルである。

0115

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−CH2−CH2−Gである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−CH2−Gである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−Gである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)である。

0116

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は、水素またはアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルから独立して選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は、水素、アルキル、またはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成する。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2およびR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2およびR3は両方ともアルキルであり、R2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成する。

0117

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは、5または6員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される:

0118

0119

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される:

0120

0121

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、随意に置換されたピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルの基から選択される。

0122

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアルキニルまたはカルボシクリルアルキニルから選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアルコキシまたはカルボシクリルアルキルオキシから選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、またはアラルキルから選択される。

0123

別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールである。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールであり、アリール基は随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式(III)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールであり、アリール基は、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換されたフェニル基である。

0124

1つの実施形態は、式(IV)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0125

式中、
XとYは各々、C−H、C−F、C−CH3、またはNから独立して選択され、
Zは−G、−CH2−G、−CH2−CH2−G、−N(R1)−G、−N(R1)−CH2−G、−O−G、−O−CH2−G、または−C(O)N(R2)(R3)から選択され、
X1、X2、およびX3は各々、NまたはC−R4から独立して選択され、ただし、X1、X2、またはX3の少なくとも1つがNであるとし、
Gはカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R1は水素またはアルキルであり、
R2とR3は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、あるいは、随意にR2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成し、
R4は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、またはC1−C3アルコキシであり、および、
Rはアリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシクロアルキルアルキニレンである。

0126

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールまたはヘテロアリールである。

0127

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVa)によって表される:

0128

0129

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVb)によって表される:

0130

0131

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVc)によって表される:

0132

0133

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVd)によって表される:

0134

0135

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVe)によって表される:

0136

0137

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVf)によって表される:

0138

0139

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式(IV)は式(IVg)によって表される:

0140

0141

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Fである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−CH3である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはNである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Hである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−Fである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはC−CH3である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、YはNである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、XはC−Hであり、YはC−Hである。

0142

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−O−CH2−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−O−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−CH2−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−N(R1)−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−CH2−CH2−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−CH2−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−Gである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は水素またはアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3はヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから独立して選択される。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは−C(O)N(R2)(R3)であり、R2とR3は結合してN結合ヘテロシクリル環系を形成する。

0143

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、R1は水素である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、R1はアルキルである。

0144

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、R4は水素である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、R4はC1−C3アルコキシである。

0145

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、窒素含有ヘテロシクリルは5または6員のヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは以下から選択される:

0146

0147

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは以下である。

0148

0149

別の実施形態は、式(IV)の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Gは窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、以下から選択される:

0150

0151

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはヘテロアリールである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは単環式の窒素含有ヘテロアリールである。

0152

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは二環式の窒素含有ヘテロアリールである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは以下から選択される:

0153

0154

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは以下から選択される:

0155

0156

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは以下から選択される:

0157

0158

別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rはアリールである。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−シアノフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、または4−トリフルオロメチルフェニルから選択される、随意に置換されたフェニル基である。別の実施形態は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Rは、4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、または3−クロロ−4−メトキシフェニルから選択される、随意に置換されたフェニル基である。

0159

別の実施形態は、以下から選択される、式(IVc)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する:
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル
2−フルオロ−4−[3−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−{3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル}ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−{1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−{6−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]−3−(1−メチルベンゾトリアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル}ベンゼンカルボニトリル
4−{3−[6−(ジメチルアミノ)(3−ピリジル)]−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]ピラジン−2−イル}−2−フルオロベンゼンカルボニトリル
4−{3−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル]−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]ピラジン−2−イル}−2−フルオロベンゼンカルボニトリル,
2−フルオロ−4−{6−[4−(メチルアミノ)ピペリジル]−3−(1−メチルピラゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)ピラジン−2−イル}ベンゼンカルボニトリル,
4−{6−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジル]−3−(2−メチル(2H−インダゾール−5−イル))ピラジン−2−イル}−2−フルオロベンゼンカルボニトリル,
2−フルオロ−4−[3−(6−フルオロ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
4−[3−(6,7−ジフルオロ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−[6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−3−(1−プロパン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−[3−[2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−[6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−3−(1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチ−1−イニル)−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−[3−(6−フルオロ−1−プロパン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
2−フルオロ−4−[6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−3−(1−プロパン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]ベンゾニトリル,
4−[3−(1−エチル−6−フルオロベンズイミダゾール−5−イル)−6−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6−フルオロ−1−プロパン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−エチル−6−フルオロベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−プロパン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6,7−ジフルオロ−1−プロパン−2−イルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル,
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(1−エチル−6,7−ジフルオロベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル, または、
4−[6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−(6,7−ジフルオロ−1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル。

0160

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、表1で提供される構造を有する。

0161

0162

0163

0164

0165

0166

0167

0168

0169

0170

0171

0172

0173

0174

0175

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表2で提供される構造を持つ。

0176

0177

0178

0179

0180

0181

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0183

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0194

0195

0196

0197

0198

0199

0200

0201

0202

0203

0204

<置換された複素環誘導体化合物の調製>
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び/又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCIAmerica(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、及びWako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)を含む、通常の商用供給源から得られる。

0205

当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調整に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む:“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House,“”Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527−29074−5;Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0−19−509618−5;Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley−VCH, ISBN: 0−471−19031−4;March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−60180−2;Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley−VCH, ISBN: 3−527−29871−1;Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0−471−93022−9;Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−19095−0;Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley−Interscience, ISBN: 0−471−57456−2;“Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3−527−29645−X, in 8 volumes;“Organic Reactions” (1942−2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes;及び“Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumesを含む。

0206

特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカルアブストラクツサービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である(より詳細については、全米化学協会(ワシトンD.C.)に連絡を取る場合がある)。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注化学合成商社(custom chemical synthesis houses)によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社(例えば上に列挙したもの)の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002」である。

0207

置換された複素環誘導体化合物は、模式図1−6において以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

0208

0209

模式図1を参照すると、化合物Aは、フェニルスルホニル基の使用により保護される。化合物Bは酸化及び塩素化されて、化合物Dを生成する。例えば、ピリジンN−酸化物の化合物Cの形成、その後のPOCl3などの適切な塩素化剤による処置により、塩素化が生じ得る。化合物Dは、ボロン酸E−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物Fに変換される。化合物Fは、塩基性条件下で選択的に脱保護され、化合物Gを形成する。化合物Gのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルにより行なわれて、化合物Kを形成する。化合物Kは、ボロン酸L−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応にさらされて、化合物Mをもたらす。

0210

0211

模式図2を参照すると、化合物Fは、ボロン酸P−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物Qに変換される。化合物Qは、塩基性加水分解条件下で脱保護され、化合物Rを形成する。化合物Rのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルにより行なわれて、化合物Tを形成する。

0212

0213

模式図3を参照すると、塩素化合物Uの上での求核置換は、塩基性条件下で、求核基、アミンWW’−NHなどのWW’−VH、又はアルコールW−OHにより行なわれて、化合物Xを形成する。例えば、化合物Uは、DIEAとアミンWW’−NHにより処理され得る。ビアリール化合物Zは、ボロン酸Y−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、ハロゲン化アリール化合物Xから調製される。化合物Zは、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの凝縮により、化合物AAに変換される。化合物ABは、ニトロ基還元及び環化凝縮により化合物AAから得られて、インドール環系が形成される。化合物ABのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルAC−Xと共に行なわれて、化合物ADを形成する。

0214

0215

模式図4を参照すると、化合物AE臭素化されて、化合物AFを生成する。化合物AFは、n−LiBuの1つの等価物を使用するといったハロゲン−リチウム交換、その後の水性酸性クエンチにより、選択的に還元される。化合物AGは、水性HNO3などのニトロ化条件を使用してAHに変換される。化合物AHは塩素化されて、化合物AIを生成する。例えば、塩素化は、塩化ホスホリルの使用により生じ得る。化合物AJは、酢酸中の鉄などによる、化合物AIの選択的な還元から得られる。化合物AJは、ボロン酸AK−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、化合物ALに変換される。化合物AOは、ボロン酸AM−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、パラジウムを媒介とするクロスカップリング反応を介して、ハロゲン化アリール化合物ALから調製される。化合物AOはアシル化され、化合物APをもたらす。これは、ピリジンの存在下で無水酢酸を使用することにより達成することができる。化合物AQは、亜硝酸イソアミルと酢酸による化合物APの処理から得られる。化合物AQは、塩基性条件下で加水分解され、化合物ARを形成する。化合物ABのアルキル化は、塩基性条件下でハロゲン化アルキルAS−Cにより行なわれて、化合物ATを形成する。

0216

0217

模式図5を参照すると、化合物AWは、100℃までの温度で、ボロン酸AV−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、化合物AUのパラジウムに触媒されるクロスカップリング反応を使用することにより、作ることができる。100℃で塩基性条件下での、アミンAX−NH−AX’による化合物AWの求核置換反応により、AYがもたらされた。120℃までの高温で、ボロン酸AZ−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、AYのパラジウムにより触媒されるクロスカップリングにより、BAがもたらされた。代替的に、化合物AYを、BB−CCHなどの末端アルキンによる薗頭クロスカップリング条件にさらすことで、化合物BCを得た。

0218

0219

模式図6を参照すると、化合物BEは、モノ置換されたヒドラジンBF−NHNH2で凝縮され、化合物BGを形成する。化合物BGは、塩基性条件下で加水分解され、化合物BHを生成する。化合物BHは、アジドリン酸ジフェニルDPPA)を使用して、クルチウス転位により化合物BIに変換される。化合物BIのアルキル化は、塩基性条件下で、ハロゲン化アルキル、メシル酸アルキル、トシラートなどの様々な求電子試薬と共に行なわれて、化合物BKを形成する。化合物BKは、酸性条件下で脱保護され、化合物BLを形成する。

0220

0221

模式図7を参照すると、化合物BNは、塩基性条件下で、アミンAX−NH−AX’との、化合物BMの求核置換反応から調製される。ボロン酸AV−B(OH)2などの適切な結合パートナーとの化合物BNのパラジウムに触媒されるクロスカップリング反応を利用して、化合物BPを得る。N−ブロモスクシンイミドNBS)での処理により、化合物BQを得る。ボロン酸AZ−B(OH)2などの適切なカップリングパートナーとの、BQのパラジウムにより触媒されるクロスカップリングにより、ピラジンBRを得た。代替的に、化合物BQ(又はAY)を、BB−CCHなどの末端アルキンとの薗頭クロスカップリング条件にさらすことで、化合物BSを得る。

0222

上記の反応手順又は模式図の各々において、様々な置換基が、他に本明細書にて教示される様々な置換基の中から選択されてもよい。

0223

<医薬組成物>
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))」(その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる)に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体(本明細書では、薬学的に適切な(又は許容可能な)賦形剤、生理学的に適切な(又は許容可能な)賦形剤、又は生理学的に適切な(又は許容可能な)担体と称される)と組み合わされる。

0224

従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも1つの置換された複素環誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はN−オキシドを含む。担体(又は賦形剤)は、組成物の他の成分に適合し、且つ組成物の受容者(即ち、被験体)に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。

0225

1つの実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0226

1つの実施形態は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0227

1つの実施形態は、式(III)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0228

1つの実施形態は、式(IV)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0229

特定の実施形態において、式(I)、(II)、(III)、又は(IV)により記載されるような、置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成方法の工程の1以上において作られる汚染中間体又は副産物などの他の有機小分子を約5%未満又は約1%未満、或いは約0.1%未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。

0230

適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤丸剤サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトールラクトースデンプンステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン滑石セルロースグルコーススクロース炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒固形担体が使用され得る。(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)を参照。)

0231

本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物の少なくとも1つを含む組成物の用量は、患者(例えばヒト)の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。

0232

医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置(又は予防)されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプ及び重症度活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び/又は予防的な利益(例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い期間疾患が無い状態及び/又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果)を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び/又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。

0233

経口用量は典型的に、1日につき1から4回、約1.0mgから約1000mgの範囲に及ぶ。

0234

生態学
エピジェネティックスは、根本的なDNA配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェにティック制御において役割を果たす分子機構は、DNAのメチル化及びクロマチンヒストンの修飾を含む。

0235

真核生物ゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。ヒトゲノムの30億のヌクレオチドを細胞の核へ包括するために、莫大圧縮が必要とされる。クロマチンは、染色体を作り上げる、DNAとタンパク質複合体である。ヒストンは、DNAが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数の種類の酵素が知られている。

0236

2つの群に組織化された、合計6種類のヒストン(HI、H2A、H2B、H3、H4、及びH5)がある:コアヒストン(H2A、H2B、H3、及びH4)及びリンカーヒストン(HIとH5)である。クロマチンの基本ユニットヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるH2A、H2B、H3、及びH4のそれぞれの2つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、DNAの約147の塩基対から成る。

0237

その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ凝縮されて、高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。凝縮の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に変動し、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。

0238

クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に凝縮されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質(特にヒストンH3とH4)への一連翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化リボシル化スモイル化、ユビキチン化シトルリン化脱イミノ化、及びビオチン化(biotinylation)である。ヒストンH2AとH3の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節DNA修複、及び染色体凝縮などの多様な生物過程に必須である。

0239

ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの1つであり;これらは、転写の調節、DNAの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにX染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレmRNAのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。

0240

<ヒストンデメチラーゼ>
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも1つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはJmjCドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンH3又はH4デメチラーゼとして作用する。例えば、H3デメチラーゼは、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、及び/又はH3K79の1つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、H4デメチラーゼはヒストンH4K20を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び/又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られている。更に、ヒストンデメチラーゼは、(例えば細胞ベースアッセイにおいて)メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び/又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び/又はクロマチンに作用することができる。発見された第1のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化且つジメチル化したH3K4又はH3K9を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1/KDM1)であった。Jumonji C(JmjC)ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第2のクラスが予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してH3K36デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、JmjCドメイン含有ヒストンデメチラーゼ1(JHDM1/KDM2A)と命名された。

0241

より多くのJmjCドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に7つのサブファミリークラスター化され得る:JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、及びJmjCのドメインのみ。

0242

<LSD−1>
リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1)は、K4にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンH3を特異的に脱メチル化し、加えてK9にてジメチル化したヒストンH3を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。LSD1の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン(具体的にH3K4とH3K9)であると思われるが、LSD1が、p53、E2F1、Dnmtl、及びSTAT3のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。

0243

LSD1は、ポリアミンオキシダーゼモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性同族性を有しており、それら全て(即ち、MAO−A、MAO−B、及びとLSD1)は、窒素−水素結合及び/又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性アミンオキシダーゼである。LSD1はまた、N末端SWRIMドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるLSD1の2つの転写物変異体が存在する。

0244

使用方法
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環化合物と接触させることにより、生物サンプル中のLSD1活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン4リジン3のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−3リジン−9のメチル化のレベルを調節することができる。

0245

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、MAO−A及び/又はMAO−Bより大きな程度まで、LSD1活性を阻害する。

0246

1つの実施形態は、式(I)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0247

1つの実施形態は、式(II)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0248

1つの実施形態は、式(III)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0249

1つの実施形態は、式(IV)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0250

処置方法
本明細書には、通常の、又は1以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化;増殖;アポトーシス腫瘍形成白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象;脱毛;又は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。

0251

1つの実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

0252

1つの実施形態は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

0253

1つの実施形態は、式(III)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

0254

1つの実施形態は、式(IV)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

0255

更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法であって、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。

0256

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。

0257

<I.化学合成>
別段の定めのない限り、試薬と溶媒を、商業供給者から受け取ったものとして使用した。無水の溶媒と炉乾燥させたガラス器具を、湿気及び/又は酸素に敏感な合成形転換に使用した。収率は最適化されなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化されなかった。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィー薄層クロマトグラフィーTLC)をシリカゲル上で行なった。スペクトルをppm(δ)で与え、結合定数Jをヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒のピーク基準ピークとして用いた。

0258

調製物1A:1−(ベンゼンスルホニル)−6−ブロモピロロ[3,2−b]ピリジン

0259

0260

0℃でTHF(50mL)中のNaH(1.13g、28.05mmol、60%)の溶液に、6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(5g、25.5mmol)を小分けにして加えた。反応混合物を15分間撹拌した。その後、塩化ベンゼンスルホニル(4.86g、25.5mmol)のTHF(40mL)の溶液を、0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液をRTで18時間撹拌した。50mLのH2Oを加えることにより反応混合物をクエンチした。混合物濃縮し、結果として生じる溶液をEtOAc(3x)で抽出した。有機質層を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、真空内で濃縮して、ベージュ色固形物として8.54g(99%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.01(d, J=3.79Hz, 1H), 7.60−7.69(m, 2H), 7.71−7.81(m, 1H), 8.09−8.16(m, 2H), 8.22(d, J=3.79Hz, 1H), 8.45−8.51(m, 1H), 8.64(d, J=2.02Hz, 1H)。[M+H] Calc’d for C13H9BrN2O2S, 337, 339;Found, 337, 339。

0261

調製物1B:6−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−4−オキシド

0262

0263

0℃でDCM(120mL)中の6−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(8.54g、25.4mmol)の撹拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(77wt%、6.83g、30.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和水性NaHCO3(2x)で洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、真空内で濃縮した。残留物クロマトグラフィーで分離して(0−15%、MeOH:DCM)、白色固形物として6.34g(71%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.05−7.09(m,1H),7.64−7.71(m,2H),7.76−7.84(m,1H),8.08(s,1H),8.12−8.18(m,3H),8.57(d,J=1.26Hz,1H)。[M+H] Calc’d for C13H9BrN2O2S, 354, 356;Found, 354, 356。

0264

調製物1C:1−(ベンゼンスルホニル)−6−ブロモ−5−クロロピロロ[3,2−b]ピリジン

0265

0266

DCM(8mL)中のオキシ塩化リン(1.43mL、15.3mmol)の溶液を、0℃で、DCM(40mL)中の6−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−4−オキシド(4.50g、12.8mmol)及びトリエチルアミン(2.13mL、15.3mmol)の混合物に滴下で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そして室温で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)でクエンチした。有機質層を分離し、NaHCO3の飽和溶液ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空内で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−15%、MeOH:DCM)、白色固形物として2.23g(47%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.00(d,J=3.79Hz,1H),7.61−7.69(m,2H),7.74−7.80(m,1H),8.14(d,J=7.33Hz,2H),8.31(d,J=3.79Hz,1H),8.65(s、1H)。[M+H] Calc’d for C13H8BrClN2O2S, 373, 375;Found, 373, 375。

0267

調製物1D:4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−クロロピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0268

0269

ジオキサン(40mL)中の、1−(ベンゼンスルホニル)−6−ブロモ−5−クロロピロロ[3,2−b]ピリジン(2.23g、6.04mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.25g、0.30mmol)、水性の炭酸ナトリウム(2.0M、10mL)の混合物に、4−シアノフェニルボロン酸(0.98g、6.64mmol)を加えた。反応混合物を撹拌して、30分間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を水中で得て、DCM(3x)で抽出した。有機質層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−5%、MeOH:DCM)、白色固形物として1.79g(75%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.06(d,J=3.79Hz,1H),7.60−7.67(m,2H),7.73−7.79(m,3H),8.01(d,J=8.34Hz,2H),8.12(d,J=7.58Hz,1H),8.31(s,1H),8.35(d,J=3.79Hz,1H)。[M+H] Calc’d for C20H12BrClN3O2S, 394;Found, 394。

0270

調製物1E:4−(5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル

0271

0272

MeOH:THF(3:2、50mL)中の4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−クロロピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル(1.18g、3.00mmol)の混合物に、NaOH(2.5N、12mL)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応物を酸性化し(2N HCl)、DCM(3x)で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をDCM(20mL)中で粉砕し(triturated)、濾過して、黄色固形物として580mg(76%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.60(br.s.,1H),7.72(d,J=8.34Hz,2H),7.81(t,J=2.91Hz,1H),7.85(s,1H),7.95(d,J=8.34Hz,2H),11.68(br.s.,1H)。[M+H] Calc’d for C14H8ClN3, 254;Found, 254。

0273

調製物1F:tert−ブチル(3S)−3−[[5−クロロ−6−(4−シアノフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0274

0275

(R)−N−boc−3−ブロモメチルピロリジン(96mg、0.37mmol)を、DMF(3mL)中の4−(5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル(100mg、0.33mmol)と炭酸セシウム(214mg、0.65mmol)の混合物に加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。(R)−N−Boc−3−ブロモメチルピロリジン(96mg、0.37mmol)を加えて、反応物を90℃で2時間撹拌した。DMFを真空下で濃縮した。残留物をDCM中で得て、不溶性固形物を濾過した。濾液シリカカラム上に載せて、クロマトグラフィーで分離して(0−100%、EtOAc:ヘキサン)、無色の油として125mg(77%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.25−1.45(m,9H),1.59(br.s.,1H),1.76(br.s.,1H),2.67(br.s.,2H),4.18−4.39(m,2H),6.63(d,J=3.03Hz,1H),7.75(d,J=8.34Hz,2H),7.87(d,J=3.28Hz,1H),7.97(d,J=8.34Hz,2H),8.21(d,J=(2.78Hz,1H)。[M+H] Calc’d for C24H25ClN3O2, 437;Found, 437。

0276

調製物1G:tert−ブチル(3S)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0277

0278

ジオキサン(2mL)中の、tert−ブチル(3S)−3−[[5−クロロ−6−(4−シアノフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(100mg、0.23mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg、0.012mmol)、水性の炭酸ナトリウム(2.0M、1.0mL、2.00mmol)の混合物に、4−メチルフェニルボロン酸(50mg、0.36mmol)を加えた。反応混合物を撹拌して、143℃で1時間、電子レンジの中で加熱した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をDCMの中で得て、濾過した。濾液をクロマトグラフィーで分離して(0−90%、EtOAc:ヘキサン)、ベージュ色の固形物として90mg(79%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C31H32N4O2, 493;Found, 493。

0279

実施例1:4−[5−(4−メチルフェニル)−1−[[(3R)−ピロリジン−3−イル]メチル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0280

0281

DCM(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(90mg、0.18mmol)の混合物に、TFA(2mL)を加えた。反応物を30分間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−20%、MeOH:DCM)、ベージュ色の固形物として56mg(78%)の表題化合物のTFA塩を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.61−1.77(m,1H),1.84−2.01(m,1H),2.29(s,3H),2.76−3.01(m,3H),3.02−3.16(m,1H),3.24−3.37(m,2H),4.29−4.49(m,2H),6.72(d,J=3.03Hz,1H),7.05−7.14(m,2H),7.14−7.20(m,2H),7.42(d,J=8.34Hz,2H),7.80(d,J=8.34Hz,2H),7.91(br.s.,1H),8.23(br.s.,1H),8.60−8.85(m,2H)。[M+H] Calc’d for C26H24N4, 393;Found, 393。

0282

実施例2:4−[5−クロロ−1−[[(3R)−ピロリジン−3−イル]メチル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0283

0284

DCM(3mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[5−クロロ−6−(4−シアノフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(50mg、0.11mmol)の混合物に、TFA(1mL)を加えた。反応物を2時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−20%、MeOH:DCM)、黄色のガラス状固形物として35mg(96%)の表題化合物のTFA塩を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.56−1.71(m,1H),1.90(td、J=12.69、7.20Hz,1H),2.72−2.93(m,3H),3.05−3.15(m,1H),3.21−3.30(m,1H),4.32(dd、J=7.20、4.42Hz,2H),6.66(d,J=3.28Hz,1H),7.74(d,J=8.34Hz,2H),7.90(d,J=3.03Hz,1H),7.99(d,J=8.34Hz,2H),8.24(s,1H),8.62(br.s.,2H)。[M+H] Calc’d for C19H17ClN4, 337;Found, 337。

0285

調製物3A:4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0286

0287

ジオキサン(7mL)中の、4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−クロロピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル(300mg、0.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(31mg、0.038mmol)、水性の炭酸ナトリウム(2.0M、1.15mL、2.28mmol)の混合物に、4−メチルフェニルボロン酸(310mg、2.28mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、電子レンジの中135℃で3時間加熱した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物を水中で得て、DCMで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−5%、MeOH:DCM)、ベージュ色の固形物として260mg(47%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C27H19N3O2S, 450;Found, 450。

0288

調製物3B:4−[5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0289

0290

MeOH:THF(2:1、15mL)中の4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル(260mg、0.58mmol)の混合物に、NaOH(2.5N、3mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。水性HClを使用して反応物を中性化し、溶媒を蒸発させた。残留物を水中で得て、DCMで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離した(0−5%、MeOH:DCM)。関連する画分を合わせて、濃縮して、ベージュ色の固形物として90mg(49%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C21H15N3, 310;Found, 310。

0291

調製物3C:tert−ブチル(3R)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0292

0293

(S)−N−boc−3−ブロモメチルピロリジン(137mg、0.52mmol)を、DMF(3mL)中で4−[5−(4−メチルフェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル(80mg、0.26mmol)と炭酸セシウム(422mg、1.30mmol)の混合物に加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。DMFを真空内で除去した。残留物をDCMの中で得て、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラムの上に載せて、クロマトグラフィーで分離して(0−10%、MeOH:DCM)、無色の油として45mg(35%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C31H32N4O2, 493;Found, 493。

0294

実施例3:4−[5−(4−メチルフェニル)−1−[[(3S)−ピロリジン−3−イル]メチル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0295

0296

エタノール(2mL)中のtert−ブチル(3R)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(45mg、0.09mmol)に、ジオキサン(4N、1mL)中でHClを加えた。反応物を2時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−20%、MeOH:DCM)、ベージュ色の固形物として30mg(84%)の表題化合物のHCl塩を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.60−1.77(m,1H),1.89−2.01(m,1H),2.32(s,3H),2.80−3.02(m,3H),3.24−3.37(m,2H),4.48(br.s.,2H),6.82(br.s.,1H),7.12−7.29(m,4H),7.45(d,J=8.34Hz,2H),7.84(d,J=8.08Hz,2H),8.18(s,1H),8.63(s,1H),9.02(br.s.,1H),9.28(br.s.,1H)。[M+H] Calc’d for C26H24N4, 393;Found, 393。

0297

調製物4A:tert−ブチル(3R)−3−[[5−クロロ−6−(4−シアノフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0298

0299

表題化合物を、(S)−N−boc−3−ブロモメチルピロリジンから25%の収率で調製し、調製物3Cの手順に従い、4−(5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリルの混合物に加えた。[M+H] Calc’d for C24H25ClN3O2, 437;Found, 437。

0300

実施例4:4−[5−クロロ−1−[[(3S)−ピロリジン−3−イル]メチル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0301

0302

実施例3の調製手順に従い、表題化合物を、tert−ブチル(3R)−3−[[5−クロロ−6−(4−シアノフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラートから90%の収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.56−1.71(m,1H),1.84−1.95(m,1H),2.71−2.92(m,2H),3.04−3.23(m,3H),4.23−4.39(m,2H),6.66(d,J=3.28Hz,1H),7.74(d,J=8.59Hz,2H),7.90(d,J=3.28Hz,2H),7.99(d,J=8.59Hz,2H),8.24(s,1H),8.63(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H)。[M+H] Calc’d for C19H17ClN4, 337;Found, 337。

0303

調製物5A:4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−(4−フルオロフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0304

0305

ジオキサン(10mL)中の、4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−クロロピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル(1g、2.54mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg、0.13mmol)、水性の炭酸ナトリウム(2.0M、3.31mL、7.62mmol)の混合物に、4−フルオロ−フェニルボロン酸(1.42g、10.16mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、電子レンジの中143℃で4時間加熱した。この粗製反応物を生成することなく次の工程に使用した。[M+H] Calc‘d for C26H16FN3O2S, 454;Found,454。

0306

調製物5B:4−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0307

0308

粗製の4−[1−(ベンゼンスルホニル)−5−(4−フルオロフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル(2.54mmol)の混合物を、MeOH(10mL)及びNaOH(2.5N、3mL)の中に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応物をDCMで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離した(0−5%、MeOH:DCM)。関連する画分を合わせて、濃縮して、ベージュ色の固形物として480mg(60%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C20H12FN3, 314;Found, 314。

0309

調製物5C:tert−ブチル(3R)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0310

0311

調製物3Cの手順に従い、表題化合物を、4−[5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル及び(R)−N−boc−3−ブロモメチルピロリジンから、100%の収率で調製した[M+H] Calc’d for C30H29FN4O2, 497;Found, 497。

0312

実施例5:4−[5−(4−フルオロフェニル)−1−[[(3S)−ピロリジン−3−イル]メチル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0313

0314

実施例3の調製手順に従い、表題化合物を、tert−ブチルN−[3−[6−(4−シアノフェニル)−5−(4−メチルフェニル)ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]プロピル]カルバミン酸塩から14%の収率で、HCl塩として調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 1.68−1.92(m,2H)1.96−2.23(m,2H)2.99−3.18(m,1H)3.25−3.34(m,1H)3.95(d,J=7.07Hz,1H)4.67(br.s.,2H)6.78(d,J=3.03Hz,1H)7.16(t,J=8.08Hz,2H)7.26−7.38(m,2H)7.44(d,J=8.34Hz,3H)7.83(d,J=8.34Hz,2H)8.04(br. s.,1H)8.38(br. s.,1H)8.95−9.34(m,2H)。[M+H] Calc’d for C25H21FN4, 397;Found, 397。

0315

調製物6A:4−(3−ブロモ−6−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン

0316

0317

DCM(20mL)中の3−ブロモ−2−クロロ−6−メチル−5−ニトロピリジン(2.00g、8.0mmol)とモルホリン(700μL、8.0mmol)の混合物に、DIEA(1.40mL、8.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−5%、MeOH:DCM)、黄色固形物として2.21g(92%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.66(s,3H),3.57−3.63(m,4H),3.70−3.75(m,4H),8.54(s、1H)。Calc’d for C10H12BrN3O3, 303, 305;Found, 303, 305。

0318

調製物6B:4−(6−メチル−2−モルホリン−4−イル−5−ニトロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル

0319

0320

ジオキサン(15mL)中の、3−ブロモ−6−メチル−2−モルフリン(morphiline)−5−ニトロピリジン(2.21g、7.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.31g、0.37mmol)、及び水性の炭酸ナトリウム(2.0M、5mL)の混合物に、4−シアノフェニルボロン酸(1.30g、8.08mmol)を加えた。反応混合物を撹拌し、110℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中で得て、DCM(3x)で抽出した。有機質層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−5%、MeOH:DCM)、黄色固形物として2.15g(90%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C17H16N4O3, 325;Found, 325。

0321

調製物6C:4−[6−[(E)−2−(ジメチルアミノ)エテニル]−2−モルホリン−4−イル−5−ニトロピリジン−3−イル]ベンゾニトリル

0322

0323

DMF(12mL)中の3−(4−シアノフェニル)−6−メチル−2−モルフィリン−5−ニトロピリジン(2.15g、7.14mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.6mL、42.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、100℃で3時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、ワインレッドの固形物として2.7g(99%)の表題化合物を得た。この残留物を生成することなく次の工程に使用した。[M+H] Calc’d for C20H21N5O3, 380;Found, 380。

0324

調製物6D:4−(5−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル

0325

0326

4−[6−[(E)−2−(ジメチルアミノ)エテニル]−2−モルホリン−4−イル−5−ニトロピリジン−3−イル]ベンゾニトリル(2.7g、7.14mmol)を、MeOH:DCM(200mL、1:10)に溶解した。Pd/C(10% w、330mg、0.72mmol)を窒素下で加えた。窒素大気を水素により置き換え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−10%、MeOH:DCM)、ベージュ色の固形物として1.41g(65%)の表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.83−2.99(m,4H),3.47−3.62(m,4H),6.46(t,J=2.15Hz,1H),7.58(t,J=2.91Hz,1H),7.65(s,1H),7.85−7.98(m,4H),11.25(br.s.,1H)。[M+H] Calc’d for C18H16N4O, 305;Found, 305。

0327

調製物6E:tert−ブチル(3S)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−モルホリン−4−イルピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0328

0329

DMF(3mL)中の4−(5−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)ベンゾニトリル(100mg、0.33mmol)の溶液に、(R)−N−boc−3−ブロモメチルピロリジン(96mg、0.37mmol)、その後に炭酸セシウム(214mg、0.65mmol)を加え、混合物を90℃で一晩撹拌した。(R)−N−Boc−3−ブロモメチルピロリジン(96mg、0.37mmol)を加えて、反応物を90℃で2時間撹拌した。DMFを真空内で除去した。残留物をDCM中で得て、不溶性固形物を濾過した。濾液をシリカカラムの上に載せて、クロマトグラフィーで分離して(0−100%、EtOAc:ヘキサン)、淡黄色の油として125mg(77%)の表題化合物を得た。[M+H] Calc’d for C28H33N5O3, 488;Found, 488。

0330

実施例6:4−[5−モルホリン−4−イル−1−[[(3R)−ピロリジン−3−イル]メチル]ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル

0331

0332

エタノール(4mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−モルホリン−4−イルピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート(125mg、0.26mmol)に、ジオキサン(4N、3mL)中でHClを加えた。反応物を2時間撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーで分離して(0−20%、MeOH:DCM)、淡黄色の固形物として71mg(70%)の表題化合物のHCl塩を得た(HCl塩)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.73−2.87(m,2H),2.86−2.97(m,4H),3.05−3.15(m,3H),3.22−3.30(m,2H),3.54(d,J=4.55Hz、4H)、4.23−4.32(m,2H),6.49(d,J=3.03Hz,1H),7.70(d,J=3.03Hz,1H),7.91−7.99(m,4H),8.01(s,1H),9.07(br.s.,1H)。[M+H] Calc’d for C23H25N5O, 388;Found, 388。

0333

調製物7A:tert−ブチル(3R)−3−[[6−(4−シアノフェニル)−5−モルホリン−4−イルピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル]メチル]ピロリジン−1−カルボキシラート

0334

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