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課題・解決手段

抗菌化合物組成物医薬組成物、その使用および調製が本明細書中で開示される。いくつかの実施形態は、ボロン酸誘導体および治療剤としてのそれらの使用に関する。

概要

背景

抗生物質は、この50年間、感染性疾患処置における効果的なツールとなってきた。1980年代後半までの抗生物質療法の発展から、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に反応して、多重耐性機序が拡大していき、抗細菌療法の臨床での有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものとなってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の上昇、患者入院の長期化および処置費用の高騰が含まれる。

様々な細菌が、β−ラクタム不活性化酵素、すなわち、様々なβ−ラクタム抗生物質の効果に対抗するβ−ラクタマーゼ進化させてきた。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて4つのクラス、すなわちアンブラー(Ambler)クラスA、B、CおよびDに分類され得る。クラスA、CおよびDの酵素としては、活性部位セリンβ−ラクタマーゼが挙げられ、それほど頻繁には遭遇しないクラスB酵素はZn依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学分解触媒し、β−ラクタム抗生物質を不活性化する。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な細菌株および種内およびその間で転移され得る。細菌耐性の急速な拡大および多重耐性株の進化は、β−ラクタム処置という選択肢利用可能性を大きく制限する。

アシネトバクターバウマンニイ(Acinetobacter baumannii)などのクラスDのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性脅威となっている。A.バウマンニイ(A.baumannii)株はA、CおよびDクラスβ−ラクタマーゼを発現する。OXAファミリーなどのクラスDのβ−ラクタマーゼは、カルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えばイミペネムメルク社のプリマキシン(登録商標)の活性カルバペネム成分を破壊する際に特に効果的である(Montefour,K.ら、Crit.Care Nurse 2008,28,15;Perez,F.ら、Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269;Bou,G.;Martinez−Beltran,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280;Bou,G.ら、J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。これは、細菌感染を処置および予防するためにそのカテゴリーの薬物を有効に使用することに対して喫緊の脅威をもたらしてきた。実際に、分類されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、1970年代に10未満であったものから300を超える変異体へと爆発的に増加した。これらの問題によって、セファロスポリンの5つの「世代」の開発が促された。診療に最初に導入されたとき、スペクトルが拡大したセファロスポリンは、蔓延しているクラスAのβ−ラクタマーゼ、TEM−1およびSHV−1による加水分解抵抗した。しかし、TEM−1およびSHV−1における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発展の結果、スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ(ESBL表現型出現した。

近年、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムを含む抗菌剤のカルバペネムクラスならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する新しいβ−ラクタマーゼが進化してきた。これらのカルバペネマーゼ分子クラスA、BおよびDに属する。しかし、主にクレブシエラニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)におけるKPC型のクラスAカルバペネマーゼが現在、他の腸内細菌科シュードモナスエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)およびアシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)でも報告された。KPCカルバペネマーゼは最初、1996年にノースカロライナで記載されたが、このときから米国で広く汎発してきた。これはニューヨークエリアで特に問題となってきており、大規模病院内での蔓延が数件報告され、患者罹患が報告されている。これらの酵素はまた、フランス、ギリシャスウェーデン、英国でも最近報告されており、ドイツでの大流行が最近報告された。カルバペネムでの耐性株の処置は、転帰不良と関連し得る。

亜鉛依存性のクラスBメタロ−β−ラクタマーゼは、主にVIM、IMPおよびNDM型により代表される。IMPおよびVIM産生K.ニューモニア(K.pneumonia)は、最初に1990年代に日本で、2001年にヨーロッパでそれぞれ観察された。IMP陽性株は依然として日本で頻繁に見られ、中国およびオーストラリでも院内での大流行を引き起こしてきた。しかし、世界の他の地域でのIMP産生腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の伝播は幾分制限されると思われる。VIM産生腸内細菌は、地中海周辺国で頻繁に単離され得、ギリシャで蔓延している。VIM産生株の単離はヨーロッパおよび米国では依然として少ない。全く対照的に、NDM産生K.ニューモニア(K.pneumonia)分離株の特徴は、それらの発生地であるインド大陸から西ヨーロッパ、北米、オーストラリアおよび極東へのそれらの急速な伝播である。さらに、NDM遺伝子は、K.ニューモニア(K.pneumonia)以外の様々な種へと急速に広がっている。

プラスミド発現クラスDカルバペネマーゼは、OXA−48型に属する。OXA−48産生K.ニューモニア(K.pneumonia)は最初にトルコで2001年に検出された。中東および北アフリカは、依然として主要な感染の中心となっている。しかし、OXA−48型産生生物がインド、セネガルおよびアルゼンチンで最近単離されたことから、世界規模の拡大の可能性が示唆される。K.ニューモニア(K.pneumonia)以外の細菌におけるOXA−48の単離によって、OXA−48の蔓延の可能性が強調される。

これらのカルバペネマーゼの何れかを産生する株のカルバペネムでの処置は、転帰不良と関連し得る。

カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼ介在性耐性の別の機序には、ベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わせた透過性または排出機序の組み合わせが含まれる。一例は、ampCベータ−ラクタマーゼの過剰産生とポリン欠損が組み合わさった結果、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)でのイミペネムに対する耐性が生じることである。ampC β−ラクタマーゼの過剰産生と排出ポンプ過剰発現が組み合わさることによっても、その結果、メロペネムなどのカルバペネムに対する耐性が生じ得る。

このように、β−ラクタマーゼ阻害剤の改善が必要とされている。

概要

抗菌化合物組成物医薬組成物、その使用および調製が本明細書中で開示される。いくつかの実施形態は、ボロン酸誘導体および治療剤としてのそれらの使用に関する。なし

目的

化合物と組み合わせて使用される担体の量は、本化合物の単位用量あたり投与のための物質の実際の量を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I)の構造を有する化合物: または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、Aは、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;Xaは、−C(ReRf)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−NR1−であり;Raは、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキル、場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルおよびカルボン酸アイソスターからなる群から選択され;Rbは、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキル、場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルおよびカルボン酸アイソスターからなる群から選択され;Rcは、−OH、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2および−N(OR3)R2からなる群から選択されるか、またはRbおよびRcは、途中に介在する原子一緒になって、場合によっては酸素(O)、硫黄(S)または窒素(N)から選択されるさらなる1から3個のヘテロ原子を含む、5から8員ボロンエステル環を形成し;Rdは、−OH、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2および−N(OR3)R2からなる群から選択されるか、またはRbおよびRcが一緒に5から8員ボロンエステル環を形成しない場合、場合によってはRcおよびRdは、途中に介在する原子と一緒になって、場合によってはO、SおよびNから選択されるさらなる1から3個のヘテロ原子を含む、5から15員ボロンエステルまたはアミド環を形成し;Yは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CH2−および−NR2−からなる群から選択され;Gは、−NR1R2、−N3、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−SR3、−OR3、−CH2NR1C(O)R5、−C(=NOR3)−X、C(=NOR3)−Z、−C(O)OR3、−C(O)NR1(OR3)、−NR1(OR3)、−NR1C(O)R5、−NR1C(O)NR2R1a、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−NR1NR2R1a、−C(O)NR1NR2R1a、−S(O)2NR1NR2R1a、−C(=NR1)R5、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR5(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、−CN、1つ以上のR10で場合によっては置換される、C1−10アルキル、1つ以上のR10で場合によっては置換される、C2−10アルケニル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C2−10アルキニル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C3−7カルボシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C6−10アリール、1つ以上のR10により場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C3−7カルボシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−3から10員ヘテロシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C6−10アリールおよび1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;ReおよびRfは、それぞれ独立に、−H、C1−6アルキル、−OH、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−NR1C(O)R5、−NR1S(O)2R3、−C(O)R5、−C(O)OR3、アルキルアリール、場合によっては置換されるC6−10アリール、場合によっては置換される−O−C6−10アリール、−CN、場合によっては置換される5から10員ヘテロアリール、場合によっては置換される−O−ヘテロアリール、場合によっては置換される3から10員ヘテロシクリル、−S(O)R3、−S(O)2R3、−R1−O−C(O)OR3からなる群から選択されるか、またはReおよびRfは、それらが連結される炭素と一緒になってC3−8シクロアルキルまたは4から8員ヘテロシクリルを形成し;R7は1から5回存在し、各R7は独立に、−H、−OH、ハロゲン、−CH3、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、3から10員ヘテロシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシスルフィドリルメルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択されるか、または2個の隣接するR7は、何らかの途中に介在する原子と一緒になって5から10員ヘテロアリールを形成し;mおよびpは独立に0から3であり;Y’は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CR5R6−および−NR1−からなる群から選択され;M’は、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;NR1R2;−SO3R3;−CN;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;Xは、水素または場合によっては置換されるC1−9アルキルであり;Zは、場合によっては置換されるC3−8シクロアルキル、場合によっては置換されるヘテロシクリル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリールから選択され;Rは、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)OC1−9アルキル、CR6R7OC(O)C6−10アリール、CR6R7OC(O)OC6−10アリールおよび からなる群から選択され各R1、R2、R1aおよびR2aは、独立に、−H、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;R3は、水素、場合によっては置換されるC1−10アルキル、場合によっては置換されるC1−10アルキル−COOH、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールであり;各R5、R6、R8およびR9は、独立に、−H、−OH、−NH2、−場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;各nは独立に0から3であり;各R10は独立に(CH2)0−6R11であり;各R11は、独立に、C1−C6アルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;C1−C6ヘテロアルキル;ハロアミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−C7−カルボシクリル−C1−C6−アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール(C1−C6)アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C3−7カルボシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C6−10アリール;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−5から10員ヘテロアリール;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル(エーテル);アリールオキシ;ハロ(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルコキシ;アミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;ニトロ;O−カルバミル;N−カルバミル;O−チオカルバミル;N−チオカルバミル;C−アミド;N−アミド;S−スルホンアミド;N−スルホンアミド;C−カルボキシ;O−カルボキシ;アシル;シアネートイソシアネートチオシアナトイソチオシアナトスルホニルオキソ;−OR3;−C1−6アルキレン−COOR3;−SR3;−C(O)NR1R2;−NR1R2;−NR1(CH2)0−4COR5;−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5;−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2;−NR1−(CH2)1−5−R3;−NR1(CH2)1−4−NR1aR2a;−N[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4C(=NR1)R5;−S(CH2)1−4−R3;−S(CH2)0−4NR1R2;−S−CH−[(CH2)0−4−ΝR1R2]2;−S[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル−NR1R2;−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NR1R2;−S(O)2NR1R2;および−O−C1−6アルキレン−NR1R2から選択される。)。

請求項2

Gが、−NR1R2、−N3、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−SR3、−OR3、−CH2NR1C(O)R5、−C(=NOR3)−X、C(=NOR3)−Z、−C(O)OR3、−C(O)NR1(OR3)、−NR1(OR3)、−NR1C(O)R5、−NR1C(O)NR2R1a、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−NR1NR2R1a、−C(O)NR1NR2R1a、−S(O)2NR1NR2R1a、−C(=NR1)R5、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR5(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合によっては置換されるC1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7カルボシクリル、場合によっては置換される5から10員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリール、場合によっては置換される5から10員ヘテロアリール、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−C3−7カルボシクリル、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−5から10員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−C6−10アリールおよび場合によっては置換されるC1−6アルキレン−5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;R7が、1から5回存在し、各R7が独立に、−H、−OH、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、5から10員ヘテロシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され;M’が、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;Rが、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)OC1−9アルキルおよび からなる群から選択され;各R1、R2、R1aおよびR2aが、独立に、−H、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;各R5、R6、R8およびR9が、独立に、−H、−OH、−場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Gが、−NR1R2、−N3、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−SR3、−OR3、−CH2NR1C(O)R5、−C(=NOR3)−X、C(=NOR3)−Z、−C(O)OR3、−C(O)NR1(OR3)、−NR1(OR3)、−NR1C(O)R5、−NR1C(O)NR2R1a、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−NR1NR2R1a、−C(O)NR1NR2R1a、−S(O)2NR1NR2R1a、−C(=NR1)R5、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR5(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合によっては置換されるC1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7カルボシクリル、場合によっては置換される5から10員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。

請求項4

各R11が、独立に、C1−C6アルキル;ハロC1−6アルキル;−OR3;−C1−6アルキレン−COOR3;−SR3;ハロゲン;−CO−C1−4アルキル;C(O)NR1R2;−NR1R2;−NR1(CH2)0−4COR5;−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5;−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2;−NR1−(CH2)1−5−R3;−NR1(CH2)1−4−NR1aR2a;−N[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4C(=NR1)R5;−S(CH2)1−4−R3;−S(CH2)0−4−NR1R2;−S−CH−[(CH2)0−4−NR1R2]2;−S[(CH2)1−4NR1R2]2;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル−NR1R2;−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NR1R2;−S(O)2NR1R2;および−O−C1−6アルキレン−NR1R2;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−7カルボシルシオ(carbocylcyo);ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される6から10員アリール;およびハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリールから選択される、請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。

請求項5

Yが、−CH2−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−NH−または−S−である、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。

請求項6

Rdが−OHである、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。

請求項7

Xaが−CH2−である、請求項1から6の何れか1項に記載の化合物。

請求項8

Raが、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキルおよび場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルからなる群から選択される、請求項1から7の何れか1項に記載の化合物。

請求項9

Rbが、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキルおよび場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルからなる群から選択される、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。

請求項10

Rbが−OHである、請求項1から9の何れか1項に記載の化合物。

請求項11

Rcが−OHである、請求項1から10の何れか1項に記載の化合物。

請求項12

式(I’): または医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。

請求項13

式(I−1)もしくは式(I−2): または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、J、LおよびMは、それぞれ独立に、CR7およびNからなる群から選択される。)の構造を有する、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。

請求項14

前記2個の隣接するR7が、何らかの途中に介在する原子と一緒になって5から8員ヘテロアリール環を形成する、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物。

請求項15

前記2個の隣接するR7が、何らかの途中に介在する原子と一緒になってイミダゾール環を形成する、請求項14に記載の化合物。

請求項16

R8がHであり、R9がHである、請求項1から15の何れか1項に記載の化合物。

請求項17

Yが、−S−、−O−、−CH2−および−NH−からなる群から選択され;Gが、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R2a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR5);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;Rが、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキルおよび からなる群から選択され;各R1、R2、R1a、R2a、R3、R5およびR6が、独立に、−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;R7が、−H、−C1−4アルキル、−OH、−OC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項6から16の何れか1項に記載の化合物。

請求項18

Yが、−S−、−O−、−CH2−および−NH−からなる群から選択され;Gが、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R2a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR5);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;C1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;Rが、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキルおよび からなる群から選択され、各R1、R2、R1a、R2a、R3、R5およびR6が、独立に、−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;R7が、−H、−C1−4アルキル、−OH、−OC1−4アルキル、−SC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項6から16の何れか1項に記載の化合物。

請求項19

式(Ia) または医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する、請求項16から18の何れか1項に記載の化合物。

請求項20

(Ib): または医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する、請求項16から18の何れか1項に記載の化合物。

請求項21

式(Ic): または医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する、請求項16から18の何れか1項に記載の化合物。

請求項22

(Id): または医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する、請求項16から18の何れか1項に記載の化合物。

請求項23

Yが、−CH2−、−O−または−S−である、請求項1から22の何れか1項に記載の化合物。

請求項24

Yが、−O−または−S−である、請求項1から22の何れか1項に記載の化合物。

請求項25

Yが−O−または−S−であり、;Gが、C1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基により場合によってはそれぞれ置換される、フェニルイミダゾールピラゾールトリアゾールテトラゾールチアゾールチアジアゾールオキサゾールオキサジアゾールイソオキサゾールイソチアゾールピリジンピラジンピリミジンピリダジンアゼチジンおよびピラジンからなる群から選択され、G中のR1、R2およびR5が、独立に−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;J、LおよびMがCR7である、請求項13から22の何れか1項に記載の化合物。

請求項26

nが0または1である、請求項1から25の何れか1項に記載の化合物。

請求項27

nが0である、請求項1から26の何れか1項に記載の化合物。

請求項28

前記式(I)の化合物が、式(Ie): または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、nは0であり;R7は、H、F、Cl、−CH3、−CF3および−Y’−(CH2)pM’から選択され;pは、0または1である。)の構造を有する、請求項1から8および12から27の何れか1項に記載の化合物。

請求項29

前記式(I)の化合物が、式(If): または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、nは0であり;R7は、H、F、Cl、−CH3、−CF3および−Y’−(CH2)pM’から選択され;pは、0または1である。)の構造を有する、請求項1から11の何れか1項に記載の化合物。

請求項30

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項31

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換されるチアジアゾールである、請求項30に記載の化合物。

請求項32

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換されるチアゾールである、請求項30に記載の化合物。

請求項33

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換されるイミダゾールである、請求項30に記載の化合物。

請求項34

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換されるトリアゾールである、請求項30に記載の化合物。

請求項35

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換される3から10員ヘテロシクリルである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項36

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換されるアゼチジンである、請求項35に記載の化合物。

請求項37

Gが、 である、請求項36に記載の化合物。

請求項38

Gが、1つ以上のR10で場合によっては置換されるピペラジンである、請求項35に記載の化合物。

請求項39

R10がR11である、請求項1から38の何れか1項に記載の化合物。

請求項40

R10が、CH2R11、(CH2)2R11、(CH2)3R11または(CH2)4R11である、請求項1から38の何れか1項に記載の化合物。

請求項41

nが2であり、Gが、 である、請求項35に記載の化合物。

請求項42

Gが−CONH2である、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項43

Gが−CNである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項44

Gが−CH3である、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項45

Gがチアジアゾールである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項46

Gが、−NR1R2または−NR1C(O)R5で場合によっては置換されるチアジアゾールであり、G中のR1、R2およびR5が、独立に−Hまたは−C1−4アルキルである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項47

Gが、−NR1R2で場合によっては置換されるトリアゾールであり、G中のR1およびR2が独立に−Hまたは−C1−4アルキルである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項48

Gが、C1−4アルキルで場合によっては置換されるトリアゾールである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項49

Gが、メチルで場合によっては置換されるテトラゾールである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項50

Gが、−C1−6アルキレン−COOHで場合によっては置換されるトリアゾールである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項51

Gが、−(CH2)3−COOHで場合によっては置換されるトリアゾールである、請求項50に記載の化合物。

請求項52

Gがピリジンである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項53

Gがチアゾールである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項54

Gがフェニルである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項55

Gがアゼチジンである、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項56

Yが−S−であり;nが1または2であり;Gが−C(O)NR1R2であり;J、LおよびMがCR7である、請求項13から24の何れか1項に記載の化合物。

請求項57

Yが−CH2−であり;nが0から2であり;Gが−C(O)NR1R2であり;J、LおよびMがCR7である、請求項13から23の何れか1項に記載の化合物。

請求項58

前記式(I)の化合物が、式(Ig)もしくは(Ih): または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、nは0であり;各Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立に、N、NR12、O、SおよびCR12から選択され、ただしZ1からZ4は、5員芳香環が形成されるように選択されるものとし;各R12は、独立に、Hまたは(CH2)0−5R11であり;各R11は、独立に、C1−C6アルキル;ハロC1−6アルキル;−OR3;−C1−6アルキレン−COOR3;−SR3;ハロゲン;−CO−C1−4アルキル;C(O)NR1R2;−NR1R2;−NR1(CH2)0−4COR5:−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5:−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2:−NR1−(CH2)1−5−R3;−NR1(CH2)1−4−NR1aR2a;−Ν[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4C(=NR1)R5;−S(CH2)1−4−R3;−S(CH2)0−4−NR1R2;−S−CH−[(CH2)0−4−NR1R2]2;−S[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル−NR1R2;−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NR1R2;−S(O)2NR1R2;および−O−C1−6アルキレン−NR1R2;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−7カルボシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される6から10員アリール;およびハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリールから選択される。)の構造を有する、請求項1から29の何れか1項に記載の化合物。

請求項59

Z1がSである、請求項58に記載の化合物。

請求項60

各Z2およびZ3が、独立に、N、NR12またはCR12である、請求項58または59に記載の化合物。

請求項61

Z4がNまたはCR12である、請求項58から60の何れか1項に記載の化合物。

請求項62

Z1からZ4が、 からなる群から選択される5員芳香環を形成するように選択される、請求項58に記載の化合物。

請求項63

R12がHである、請求項58から62の何れか1項に記載の化合物。

請求項64

R12がR11である、請求項58から62の何れか1項に記載の化合物。

請求項65

R11が、−CF3、CHF2またはCH2Fである、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項66

R11がCF3である、請求項65に記載の化合物。

請求項67

R11がC1−C6アルキルである、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項68

R11がCH3である、請求項67に記載の化合物。

請求項69

R11が、3から10員ヘテロシクリルで場合によっては置換されるC1−4アルキルである、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項70

R11が−CH2−ピペラジンである、請求項69に記載の化合物。

請求項71

R11が、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−3から10員ヘテロシクリルである、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項72

R11が、1つ以上のNH2で場合によっては置換されるアゼチジンである、請求項71に記載の化合物。

請求項73

R11が、 である、請求項71に記載の化合物。

請求項74

R11が−(CH2)0−4NR1R2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項75

R11が、NH2、−CH2NH2または−(CH2)4NH2である、請求項74に記載の化合物。

請求項76

R11がNR1R2であり、R1がHであり、R2が、場合によっては置換される−C1−4アルキルまたは場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリルである、請求項74に記載の化合物。

請求項77

R2がアゼチジンである、請求項76に記載の化合物。

請求項78

R2が、 である、請求項76に記載の化合物。

請求項79

R11が、 である、請求項76に記載の化合物。

請求項80

R2が−(CH2)2−ピペラジンである、請求項76に記載の化合物。

請求項81

R2がピロリジンである、請求項76に記載の化合物。

請求項82

R2が−(CH2)2−NH2または−(CH2)3−NH2である、請求項76に記載の化合物。

請求項83

R11が−C(O)NR1R2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項84

R11が−CONH2である、請求項83に記載の化合物。

請求項85

R11が−NR1C(O)R5である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項86

R11が−NHCOHまたは−NHCOCH3である、請求項85に記載の化合物。

請求項87

R11が−N((CH2)0−4−NR1R2)2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項88

R11が−N((CH2)2−NH2)2である、請求項87に記載の化合物。

請求項89

R11が−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項90

R11が−NHCH(CH2−NH2)2である、請求項89に記載の化合物。

請求項91

R11が−NH(CH2)1−4−NR1R2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項92

R11が−NH(CH2)2−NH−アゼチジンである、請求項91に記載の化合物。

請求項93

R11が−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項94

R11が−NHC(=NH)NH2である、請求項93に記載の化合物。

請求項95

R11が−S(CH2)0−4C(=NR1)R5である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項96

R11が−SCH2C(=NH)NH2である、請求項95に記載の化合物。

請求項97

R11が−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリルである、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項98

R11が−S(CH2)2−ピペラジンである、請求項97に記載の化合物。

請求項99

R11が−S(O)2NR1R2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項100

R11が−S(O)2NH2である、請求項99に記載の化合物。

請求項101

R11が−S(CH2)0−4−NR1R2である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項102

R11が−S(CH2)2NH2または−S(CH2)3NH2である、請求項101に記載の化合物。

請求項103

R11が−SR3である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項104

R3がアゼチジンまたはピペリジンである、請求項103に記載の化合物。

請求項105

R11が−S(CH2)1−4−3から10員ヘテロシクリルである、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項106

R11が−−S(CH2)2−モルホリンである、請求項105に記載の化合物。

請求項107

R11が−S(CH2)1−4−R3である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項108

R11が−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NH2である、請求項107に記載の化合物。

請求項109

R11が である、請求項108に記載の化合物。

請求項110

R11が−OR3である、請求項1から64の何れか1項に記載の化合物。

請求項111

R11が−O(CH2)0−4−NR1R2である、請求項110に記載の化合物。

請求項112

R11が−O(CH2)2NH2である、請求項111に記載の化合物。

請求項113

R7が、−H、−OH、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、ハロゲン、−CF3およびシアノからなる群から選択される、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項114

R7が、F、Cl、Me、−CF3、SMeおよび−OMeからなる群から選択される、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項115

R7がHである、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項116

R7がFである、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項117

R7が−OMeである、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項118

R7が−SMeである、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項119

R7が−S(O)Meである、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項120

R7が1から3回存在し、各R7がトリアゾールである、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項121

R7が1から3回存在し、各R7が独立に−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’であり;mおよびpが独立に0から3であり;Y’が、−S−、−O−および−NR1−からなる群から選択され;M’が、NR1R2、−SO3R3、−CN、−C(O)NR1R2;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、−C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項122

R7が1回存在する、請求項121に記載の化合物。

請求項123

R7が2回存在する、請求項121に記載の化合物。

請求項124

Y’がOである、請求項121から123の何れか1項に記載の化合物。

請求項125

Y’がNHである、請求項121から123の何れか1項に記載の化合物。

請求項126

pが0、1または2である、請求項121から123の何れか1項に記載の化合物。

請求項127

M’が、シクロプロピル、−SO3CH3、SCH3、−NH2または−CNである、請求項121から126の何れか1項に記載の化合物。

請求項128

M’が、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換されるC1−4アルキルである、請求項121から126の何れか1項に記載の化合物。

請求項129

M’が、CHF2、CF3、(CH2)2Fまたは(CH2)2OCH3である、請求項128に記載の化合物。

請求項130

M’が、CH3、CH2CH3またはCH(CH3)2CH2CH(CH3)2である、請求項121から126の何れか1項に記載の化合物。

請求項131

M’がC(O)NR1R2である、請求項121から126の何れか1項に記載の化合物。

請求項132

R1がHであり、R1がアゼチジンである、請求項131に記載の化合物。

請求項133

R7が、 である、請求項131に記載の化合物。

請求項134

R7が−O(CH2)CONH2である、請求項131に記載の化合物。

請求項135

M’が5から10員ヘテロアリールである、請求項121から126の何れか1項に記載の化合物。

請求項136

M’がチアジアゾールである、請求項135に記載の化合物。

請求項137

R7が1から3回存在し、各R7が、独立に、−OH、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、5から10員ヘテロシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され;mおよびpが独立に0から3であり;Y’が、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CR5R6−および−NR1−からなる群から選択され;M’が、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;ただし、 または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない、請求項1から112の何れか1項に記載の化合物。

請求項138

各R7が独立に、−OH、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−S(O)−C1−4アルキルおよびハロゲンから選択される、請求項120に記載の化合物。

請求項139

Rが、−CR5R6OC(O)C1−9アルキルまたは−CR5R6OC(O)OC1−9アルキルである、請求項1から13および19から138の何れか1項に記載の化合物。

請求項140

M’が、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、アリール;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、ヘテロアリール;および−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1から57の何れか1項に記載の化合物。

請求項141

R1がHであり、R2がHである、請求項1から140の何れか1項に記載の化合物。

請求項142

または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項143

または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項144

または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項145

または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項146

または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。

請求項147

請求項1に記載の化合物であって、ただし、または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない、化合物。

請求項148

治療的有効量の請求項1から147の何れか1項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物

請求項149

前記賦形剤が、単糖または単糖誘導体である、請求項148に記載の組成物

請求項150

前記単糖または単糖誘導体がメグルミンである、請求項149に記載の化合物。

請求項151

さらなる薬剤をさらに含む、請求項148から150の何れか1項に記載の医薬組成物。

請求項152

前記さらなる薬剤が、抗菌剤抗真菌剤抗ウイルス剤抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、請求項151に記載の組成物。

請求項153

前記さらなる薬剤がβ−ラクタム抗菌剤である、請求項152に記載の組成物。

請求項154

前記β−ラクタム抗菌剤が、アモキシシリンアンピシリン(ピバンピシリンヘタシリンバカンピシリンメタンピシリン、タランピシリン)、エピシリンカルベニシリンカリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリンメズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリンベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリンクロキサシリンジクロキサシリンフルクロキサシリン)、オキサシリンメチシリンナフシリンファペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリンセファセトリルセファドロキシルセファレキシンセファログリシン、セファロニウム、セファロリジンセファロチンセファピリンセファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジンセフロキサジンセフテゾールセフタジジムセファクロルセファマンドールセフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアムセフプロジルセフブペラゾンセフロキシムセフゾナムセフォキシチンセフォテタンセフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシムセフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニルセフジトレン、セフェタメトセフメノキシムセフォジジムセフォペラゾンセフォタキシムセフピミゾールセフピラミドセフポドキシムセフスロジンセフテラムセフチブテン、セフチレンセフチゾキシムフロモキセフラタモキセフセフェピムセフォゾプランセフピロムセフキノムセフトビプロールセフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ−442831、RWJ−333441またはRWJ−333442から選択される、請求項153に記載の組成物。

請求項155

前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネムイミペネムメロペネムテビペネム、アパペネム(Apapenem)またはパニペネムから選択される、請求項153に記載の組成物。

請求項156

前記β−ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、請求項153に記載の組成物。

請求項157

細菌感染処置または予防する方法であって、細菌感染の処置または予防を必要とする対象に、請求項1から144の何れか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。

請求項158

前記対象にさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項157に記載の方法。

請求項159

前記さらなる薬剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択される、請求項158に記載の方法。

請求項160

前記さらなる薬剤がβ−ラクタム抗菌剤である、請求項158に記載の方法。

請求項161

前記β−ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA−101、RWJ−54428、MC−04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ−442831、RWJ−333441またはRWJ−333442から選択される、請求項160に記載の方法。

請求項162

前記β−ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネムまたはパニペネムから選択される、請求項160に記載の方法。

請求項163

前記β−ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416またはカルモナムから選択される、請求項160に記載の方法。

請求項164

前記対象が哺乳動物である、請求項157から163の何れか1項に記載の方法。

請求項165

前記哺乳動物がヒトである、請求項164に記載の方法。

請求項166

前記感染が、シュードモナスアシドボランス(Pseudomonasacidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonasalcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonasputida)、バークホルデリアセパシア(Burkholderiacepacia)、エアロナスヒドロフィリアAeromonashydrophilia)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisellatularensis)、モルガネラ・モルガニイ(Morganellamorganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteusmirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteusvulgaris)、プロビデンシアアルカリファシエンス(Providenciaalcalifaciens)、プロビデンシア・レトゲリ(Providenciarettgeri)、プロビデンシア・スチアルティイ(Providenciastuartii)、アシネトバクターバウマンニイ(Acinetobacterbaumannii)、ボルデテラペルツッシス(Bordetellapertussis)、ボルデテラ・パラ・ペルツッシス(Bordetellaparapertussis)、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetellabronchiseptica)、ヘモフィルスデュクレイ(Haemophilusducreyi)、パスツレラムルトシダ(Pasteurellamultocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurellahaemolytica)、ブランハメラ・カタラリス(Branhamellacatarrhalis)、ボレリアブルグドルフェリ(Borreliaburgdorferi)、キンゲラ(Kingella)、ガルドネレラ・バジナリス(Gardnerellavaginalis)、バクテロイデスディスタニス(Bacteroidesdistasonis)、バクテロイデス(Bacteroides)3452A相同性群(homologygroup)、クロストリジウムディフィシル(Clostridiumdifficile)、マイコバクテリウムツベルクローシス(Mycobacteriumtuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacteriumavium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacteriumintracellulare)、マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacteriumleprae)、コリネバクテリウムジフテリエ(Corynebacteriumdiphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacteriumulcerans)、ストレプトコッカスニューモニエ(Streptococcuspneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラチエ(Streptococcusagalactiae)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(Streptococcuspyogenes)、エンテロコッカスフェカリス(Enterococcusfaecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcusfaecium)、スタフィロコッカスアウレウス(Staphylococcusaureus)、スタフィロコッカス・エピデルミディス(Staphylococcusepidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィチクス(Staphylococcussaprophyticus)、スタフィロコッカス・インテルメディウス(Staphylococcusintermedius)、スタフィロコッカス・ヒイクス(Staphylococcushyicus)ヒイクス亜種(subsp.hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチクス(Staphylococcushaemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcushominis)またはスタフィロコッカス・サッカロリチクス(Staphylococcussaccharolyticus)から選択される細菌を含む、請求項157から165の何れか1項に記載の方法。

請求項167

前記感染が、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonasaeruginosa)、シュードモナス・フルロセンス(Pseudomonasfluorescens)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonasmaltophilia)、エシェリキアコリ(Escherichiacoli)、シトロバクターフレウンディイ(Citrobacterfreundii)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonellatyphimurium)、サルモネラ・チフィ(Salmonellatyphi)、サルモネラ・パラチフィ(Salmonellaparatyphi)、サルモネラ・エンテリチディス(Salmonellaenteritidis)、シゲラ・ディセンテリエ(Shigelladysenteriae)、シゲラ・フレキネリ(Shigellaflexneri)、シゲラ・ソネイ(Shigellasonnei)、エンテロバクタークロアカエ(Enterobactercloacae)、エンテロバクター・エアロゲネス(Enterobacteraerogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiellapneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiellaoxytoca)、セラチアマルセッセンス(Serratiamarcescens)、アシネトバクター・カルコセチクス(Acinetobactercalcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリチクス(Acinetobacterhaemolyticus)、エルシニアエンテロコリチカ(Yersiniaenterocolitica)、エルシニア・ペスティス(Yersiniapestis)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersiniapseudotuberculosis)、エルシニア・インテルメディア(Yersiniaintermedia)、ヘモフィルス・インフルエンザ(Haemophilusinfluenzae)、ヘモフィルス・パラインフルエンザ(Haemophilusparainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリチクス(Haemophilushaemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリチクス(Haemophilusparahaemolyticus)、ヘリコバクターピロリ(Helicobacterpylori)、カンピロバクター・フェツス(Campylobacterfetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacterjejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobactercoli)、ビブリオコレラ(Vibriocholerae)、ビブリオ・パラヘモリチクス(Vibrioparahaemolyticus)、レジオネラニューモフィラ(Legionellapneumophila)、リステリアモノサイトゲネス(Listeriamonocytogenes)、ナイセリア・ゴノローエ(Neisseriagonorrhoeae)、ナイセリア・メニンギティディス(Neisseriameningitidis)、モラキセラ(Moraxella)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroidesfragilis)、バクテロイデス・ブルガタス(Bacteroidesvulgatus)、バクテロイデス・オバルス(Bacteroidesovalus)、バクテロイデス・シータイオタミクロン(Bacteroidesthetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニルミス(Bacteroidesuniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroideseggerthii)またはバクテロイデス・スプランクニクス(Bacteroidessplanchnicus)から選択される細菌を含む、請求項157から165の何れか1項に記載の方法。

請求項168

単糖または単糖誘導体と、請求項1から147の何れか1項に記載の化合物と、の間の複合体を含む、化学複合体

請求項169

前記単糖または単糖誘導体がメグルミンである、請求項168に記載の化学複合体。

請求項170

請求項168または169に記載の化学複合体であって、式中、R7が1から3回存在し、各R7が、独立に、−OH、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、5から10員ヘテロシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され;mおよびpが独立に0から3であり;Y’が、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CR5R6−および−NR1−からなる群から選択され;M’が、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;ただし、前記化合物が、 または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない、化学複合体。

請求項171

請求項168から170の何れか1項に記載の化学複合体であって、ただし、前記化合物が、または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない、化学複合体。

技術分野

0001

本発明は、化学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、ボロン酸抗菌化合物組成物、それらの調製および治療剤としてのそれらの使用に関する。

背景技術

0002

抗生物質は、この50年間、感染性疾患処置における効果的なツールとなってきた。1980年代後半までの抗生物質療法の発展から、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に反応して、多重耐性機序が拡大していき、抗細菌療法の臨床での有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものとなってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の上昇、患者入院の長期化および処置費用の高騰が含まれる。

0003

様々な細菌が、β−ラクタム不活性化酵素、すなわち、様々なβ−ラクタム抗生物質の効果に対抗するβ−ラクタマーゼ進化させてきた。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて4つのクラス、すなわちアンブラー(Ambler)クラスA、B、CおよびDに分類され得る。クラスA、CおよびDの酵素としては、活性部位セリンβ−ラクタマーゼが挙げられ、それほど頻繁には遭遇しないクラスB酵素はZn依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学分解触媒し、β−ラクタム抗生物質を不活性化する。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な細菌株および種内およびその間で転移され得る。細菌耐性の急速な拡大および多重耐性株の進化は、β−ラクタム処置という選択肢利用可能性を大きく制限する。

0004

アシネトバクターバウマンニイ(Acinetobacter baumannii)などのクラスDのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性脅威となっている。A.バウマンニイ(A.baumannii)株はA、CおよびDクラスβ−ラクタマーゼを発現する。OXAファミリーなどのクラスDのβ−ラクタマーゼは、カルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えばイミペネムメルク社のプリマキシン(登録商標)の活性カルバペネム成分を破壊する際に特に効果的である(Montefour,K.ら、Crit.Care Nurse 2008,28,15;Perez,F.ら、Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269;Bou,G.;Martinez−Beltran,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,50,2280;Bou,G.ら、J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。これは、細菌感染を処置および予防するためにそのカテゴリーの薬物を有効に使用することに対して喫緊の脅威をもたらしてきた。実際に、分類されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、1970年代に10未満であったものから300を超える変異体へと爆発的に増加した。これらの問題によって、セファロスポリンの5つの「世代」の開発が促された。診療に最初に導入されたとき、スペクトルが拡大したセファロスポリンは、蔓延しているクラスAのβ−ラクタマーゼ、TEM−1およびSHV−1による加水分解抵抗した。しかし、TEM−1およびSHV−1における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発展の結果、スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ(ESBL表現型出現した。

0005

近年、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムを含む抗菌剤のカルバペネムクラスならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する新しいβ−ラクタマーゼが進化してきた。これらのカルバペネマーゼ分子クラスA、BおよびDに属する。しかし、主にクレブシエラニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)におけるKPC型のクラスAカルバペネマーゼが現在、他の腸内細菌科シュードモナスエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)およびアシネトバクター・バウマンニイ(Acinetobacter baumannii)でも報告された。KPCカルバペネマーゼは最初、1996年にノースカロライナで記載されたが、このときから米国で広く汎発してきた。これはニューヨークエリアで特に問題となってきており、大規模病院内での蔓延が数件報告され、患者罹患が報告されている。これらの酵素はまた、フランス、ギリシャスウェーデン、英国でも最近報告されており、ドイツでの大流行が最近報告された。カルバペネムでの耐性株の処置は、転帰不良と関連し得る。

0006

亜鉛依存性のクラスBメタロ−β−ラクタマーゼは、主にVIM、IMPおよびNDM型により代表される。IMPおよびVIM産生K.ニューモニア(K.pneumonia)は、最初に1990年代に日本で、2001年にヨーロッパでそれぞれ観察された。IMP陽性株は依然として日本で頻繁に見られ、中国およびオーストラリでも院内での大流行を引き起こしてきた。しかし、世界の他の地域でのIMP産生腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の伝播は幾分制限されると思われる。VIM産生腸内細菌は、地中海周辺国で頻繁に単離され得、ギリシャで蔓延している。VIM産生株の単離はヨーロッパおよび米国では依然として少ない。全く対照的に、NDM産生K.ニューモニア(K.pneumonia)分離株の特徴は、それらの発生地であるインド大陸から西ヨーロッパ、北米、オーストラリアおよび極東へのそれらの急速な伝播である。さらに、NDM遺伝子は、K.ニューモニア(K.pneumonia)以外の様々な種へと急速に広がっている。

0007

プラスミド発現クラスDカルバペネマーゼは、OXA−48型に属する。OXA−48産生K.ニューモニア(K.pneumonia)は最初にトルコで2001年に検出された。中東および北アフリカは、依然として主要な感染の中心となっている。しかし、OXA−48型産生生物がインド、セネガルおよびアルゼンチンで最近単離されたことから、世界規模の拡大の可能性が示唆される。K.ニューモニア(K.pneumonia)以外の細菌におけるOXA−48の単離によって、OXA−48の蔓延の可能性が強調される。

0008

これらのカルバペネマーゼの何れかを産生する株のカルバペネムでの処置は、転帰不良と関連し得る。

0009

カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼ介在性耐性の別の機序には、ベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わせた透過性または排出機序の組み合わせが含まれる。一例は、ampCベータ−ラクタマーゼの過剰産生とポリン欠損が組み合わさった結果、シュードモナス・エルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)でのイミペネムに対する耐性が生じることである。ampC β−ラクタマーゼの過剰産生と排出ポンプ過剰発現が組み合わさることによっても、その結果、メロペネムなどのカルバペネムに対する耐性が生じ得る。

0010

このように、β−ラクタマーゼ阻害剤の改善が必要とされている。

課題を解決するための手段

0011

明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式(I):




または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、
Aは、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Xaは、−C(ReRf)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−NR1−であり;
Raは、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキル、場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルおよびカルボン酸アイソスターからなる群から選択され;
Rbは、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキル、場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルおよびカルボン酸アイソスターからなる群から選択され;
Rcは、−OH、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2および−N(OR3)R2からなる群から選択されるか、または
RbおよびRcは、途中に介在する原子一緒になって、場合によっては酸素(O)、硫黄(S)または窒素(N)から選択されるさらなる1から3個のヘテロ原子を含む5から8員ボロンエステル環を形成し;
Rdは、−OH、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2および−N(OR3)R2からなる群から選択されるか、または
RbおよびRcが一緒に5から8員ボロンエステル環を形成しない場合、場合によってはRcおよびRdは、途中に介在する原子と一緒になって、場合によってはO、SおよびNから選択されるさらなる1から3個のヘテロ原子を含む、5から15員ボロンエステルまたはアミド環を形成し;
Yは、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CH2−および−NR2−からなる群から選択され;
Gは、−NR1R2、−N3、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−SR3、−OR3、−CH2NR1C(O)R5、−C(=NOR3)−X、C(=NOR3)−Z、−C(O)OR3、−C(O)NR1(OR3)、−NR1(OR3)、−NR1C(O)R5、−NR1C(O)NR2R1a、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−NR1NR2R1a、−C(O)NR1NR2R1a、−S(O)2NR1NR2R1a、−C(=NR1)R5、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR5(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、−CN、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−10アルキル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C2−10アルケニル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C2−10アルキニル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C3−7カルボシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C6−10アリール、1つ以上のR10により場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C3−7カルボシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−3から10員ヘテロシクリル、1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C6−10アリールおよび1つ以上のR10により場合によっては置換される、C1−6アルキレン−5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1−6アルキル、−OH、−OC1−6アルキル、−SC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、−NR1C(O)R5、−NR1S(O)2R3、−C(O)R5、−C(O)OR3、アルキルアリール、場合によっては置換されるC6−10アリール、場合によっては置換される−O−C6−10アリール、−CN、場合によっては置換される5から10員ヘテロアリール、場合によっては置換される−O−ヘテロアリール、場合によっては置換される3から10員ヘテロシクリル、−S(O)R3、−S(O)2R3、−R1−O−C(O)OR3からなる群から選択されるか、またはReおよびRfは、それらが連結される炭素と一緒になってC3−8シクロアルキルまたは4から8員ヘテロシクリルを形成し;
R7は1から5回存在し、各R7は独立に、−H、−OH、ハロゲン、−CH3、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、5から10員ヘテロシクリル、アリール、3から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシスルフィドリルメルカプト)および−CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択されるか、または
2個の隣接するR7は、何らかの途中に介在する原子と一緒になって5から10員ヘテロアリールを形成し;
mおよびpは独立に0から3であり;
Y’は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CR5R6−および−NR1−からなる群から選択され;
M’は、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;NR1R2;−SO3R3;−CN;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Xは、水素または場合によっては置換されるC1−9アルキルであり;
Zは、場合によっては置換されるC3−8シクロアルキル、場合によっては置換されるヘテロシクリル、場合によっては置換されるアリール、場合によっては置換されるヘテロアリールから選択され;
Rは、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)OC1−9アルキル、CR6R7OC(O)C6−10アリール、CR6R7OC(O)OC6−10アリールおよび




からなる群から選択され
各R1、R2、R1aおよびR2aは、独立に、−H、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は、水素、場合によっては置換されるC1−10アルキル、場合によっては置換されるC1−10アルキル−COOH、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールであり;
各R5、R6、R8およびR9は、独立に、−H、−OH、−NH2、−場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
各nは独立に0から3であり;
各R10は独立に−(CH2)0−6R11であり;
各R11は、独立に、C1−C6アルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;C1−C6ヘテロアルキル;ハロアミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−C7カルボシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−C7−カルボシクリル−C1−C6−アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、アリール(C1−C6)アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール(C1−C6)アルキル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C3−7カルボシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−C6−10アリール;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C1−6アルキレン−5から10員ヘテロアリール;ハロ;シアノ;ヒドロキシ;C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル(エーテル);アリールオキシ;ハロ(C1−C6)アルキル;ハロ(C1−C6)アルコキシ;アミノ;アミノ(C1−C6)アルキル;ニトロ;O−カルバミル;N−カルバミル;O−チオカルバミル;N−チオカルバミル;C−アミド;N−アミド;S−スルホンアミド;N−スルホンアミド;C−カルボキシ;O−カルボキシ;アシル;シアネートイソシアネートチオシアナトイソチオシアナトスルホニルオキソ;−OR3;−C1−6アルキレン−COOR3;−SR3;−C(O)NR1R2;−NR1R2;−NR1(CH2)0−4COR5;−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5;−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2;−NR1−(CH2)1−5−R3;−NR1(CH2)1−4−NR1aR2a;−N[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4C(=NR1)R5;−S(CH2)1−4−R3;−S(CH2)0−4NR1R2;−S−CH−[(CH2)0−4−ΝR1R2]2;−S[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル;−−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル−NR1R2;−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NR1R2;−S(O)2NR1R2;および−O−C1−6アルキレン−NR1R2から選択される。)の構造を有する化合物を含む。

0012

本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式I−1もしくは式I−2:




または医薬的に許容可能なそれらの塩
の構造を有する化合物を含む。

0013

本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式I−3もしくは式I−4:




または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、
Yは、−S−、−O−、−CH2−および−NH−からなる群から選択され;
nは0から3であり;
Gは、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R2a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR5);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
J、LおよびMは、それぞれ独立に、CR7およびNからなる群から選択され;
Rは、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)OC1−9アルキルおよび




からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R5およびR6は、それぞれ独立に、−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;
R7は、−H、−C1−4アルキル、−OH、−OC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。)の構造を有する化合物を含む。

0014

いくつかの実施形態は、単糖または単糖誘導体と本明細書中に記載の式(I)の構造を有する化合物との間の複合体を含む化学複合体に関する。

0015

本明細書中で開示される他の実施形態は、治療的有効量の本明細書中で開示される化合物と医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を含む。

0016

本明細書中で開示される他の実施形態は、細菌感染を処置または予防することを必要とする対象に本明細書中で開示される化合物を投与することを含む、細菌感染を処置または予防する方法を含む。

0017

いくつかの実施形態において、抗菌剤として、および/または抗菌剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、上記のような式Iまたは医薬的に許容可能なそれらの塩の構造を有する化合物を含む。

0018

式(I)のいくつかの実施形態において、Gは、−NR1R2、−N3、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−SR3、−OR3、−CH2NR1C(O)R5、−C(=NOR3)−X、C(=NOR3)−Z、−C(O)OR3、−C(O)NR1(OR3)、−NR1(OR3)、−NR1C(O)R5、−NR1C(O)NR2R1a、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−NR1NR2R1a、−C(O)NR1NR2R1a、−S(O)2NR1NR2R1a、−C(=NR1)R5、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR5(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合によっては置換されるC1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7カルボシクリル、場合によっては置換される5から10員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリール、場合によっては置換される5から10員ヘテロアリール、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−C3−7カルボシクリル、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−5から10員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC1−6アルキレン−C6−10アリールおよび場合によっては置換されるC1−6アルキレン−5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R7は、1から5回存在し、各R7は独立に、−H、−OH、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、5から10員ヘテロシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され、;
M’は、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Rは、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)OC1−9アルキルおよび




からなる群から選択され;
各R1、R2、R1aおよびR2aは、独立に、−H、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
各R5、R6、R8およびR9は、独立に、−H、−OH、場合によっては置換されるアルコキシル、場合によっては置換される−C1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7シクロアルキル、場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択される。

0019

式(I)のいくつかの実施形態において、Gは、−NR1R2、−N3、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−SR3、−OR3、−CH2NR1C(O)R5、−C(=NOR3)−X、C(=NOR3)−Z、−C(O)OR3、−C(O)NR1(OR3)、−NR1(OR3)、−NR1C(O)R5、−NR1C(O)NR2R1a、−NR1C(O)OR3、−NR1S(O)2R3、−NR1S(O)2NR2R1a、−NR1NR2R1a、−C(O)NR1NR2R1a、−S(O)2NR1NR2R1a、−C(=NR1)R5、−C(=NR1)NR2R1a、−NR1CR5(=NR2)、−NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合によっては置換されるC1−10アルキル、場合によっては置換されるC2−10アルケニル、場合によっては置換されるC2−10アルキニル、場合によっては置換されるC3−7カルボシクリル、場合によっては置換される5から10員ヘテロシクリル、場合によっては置換されるC6−10アリールおよび場合によっては置換される5から10員ヘテロアリールからなる群から選択され得る。

0020

式(I)のいくつかの実施形態において、各R11は、独立に、C1−C6アルキル;ハロC1−6アルキル;−OR3;−C1−6アルキレン−COOR3;−SR3;ハロゲン;−CO−C1−4アルキル;C(O)NR1R2;−NR1R2;−NR1(CH2)0−4COR5;−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5;−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2;−NR1−(CH2)1−5−R3;−NR1(CH2)1−4−NR1aR2a;−N[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4C(=NR1)R5;−S(CH2)1−4−R3;−S(CH2)0−4−NR1R2;−S−CH−[(CH2)0−4−NR1R2]2;−S[(CH2)1−4NR1R2]2;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル−NR1R2;−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NR1R2;−S(O)2NR1R2;および−O−C1−6アルキレン−NR1R2;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−7カルボシルシオ(carbocylcyo);ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される6から10員アリール;およびハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリールから選択され得る。

0021

式(I)のいくつかの実施形態において、Aは、フェニルビフェニルナフタレニル、フェナンスニルアンスラセニル、テトラリニル、フルオレニルインデニルインダニル、ピリジルピロリル、オキサゾリルインドリルおよびチエニルからなる群から選択され得る。式(I)のいくつかの実施形態において、Aはフェニルであり得る。

0022

式(I)のいくつかの実施形態において、Rbは、環Aに対するXaの連結点近接する位置で環Aに連結される。

0023

いくつかの実施形態において、Yは、−CH2−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−または−S−であり得る。いくつかの実施形態において、Yは、−CH2−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−NH−または−S−であり得る。

0024

いくつかの実施形態において、Yは、−CH2−、−O−、−S−または−NH−であり得る。

0025

いくつかの実施形態において、Yは、−CH2−、−O−または−S−であり得る。

0026

いくつかの実施形態において、Yは、−O−または−S−であり得る。

0027

いくつかの実施形態において、Rdは−OHである。

0028

いくつかの実施形態において、Xaは−CH2−である。

0029

いくつかの実施形態において、Raは、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキルおよび場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルからなる群から選択される。

0030

いくつかの実施形態において、Raはカルボン酸アイソスターである。

0031

いくつかの実施形態において、Rbは、−H、ハロゲン、場合によっては置換される−C1−6アルキル、−OH、−C(O)OR、場合によっては置換される−O−C1−6アルキル、−NR1R2、−N(OR3)R2、場合によっては置換される−S−C1−6アルキル、−C(O)NR1R2、−S(O)2NR1R2、−CN、場合によっては置換される−S(O)−C1−6アルキルおよび場合によっては置換される−S(O)2−C1−6アルキルからなる群から選択される。

0032

いくつかの実施形態において、Rbは−OHである。

0033

いくつかの実施形態において、Rbはカルボン酸アイソスターである。

0034

いくつかの実施形態において、Rcは−OHである。

0035

式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、式(I’):




の構造を有し得る。

0036

式(I)、(I’)、(I−1)または(I−2)のいくつかの実施形態において、R8はHであり、R9はHである。

0037

式(I)の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、式(I−3)または式(I−4):




(式中、J、LおよびMは、それぞれ独立にCR7およびNからなる群から選択される。)の構造を有し得る。

0038

式(I−1)、(I−2)、(I−3)または(I−4)のいくつかの実施形態において、2個の隣接するR7は何らかの途中に介在する原子と一緒になって5から8員ヘテロアリール環を形成し得る。いくつかの実施形態において、2個の隣接するR7は、何らかの途中に介在する原子と一緒になってイミダゾール環を形成する。

0039

式(I)もしくは式(I−1)の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式(Ia):




の構造において示されるような立体化学を有する。

0040

式(I)もしくは式(I−1)の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式(Ib):




の構造において示されるような立体化学を有する。

0041

式(I)もしくは式(I−2)の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式(Ic):




の構造において示されるような立体化学を有する。

0042

式(I)もしくは式(I−2)の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な塩のいくつかの実施形態は、次の、式(Id):




の構造において示されるような立体化学を有する。

0043

いくつかの実施形態において、nは0または1である。

0044

いくつかの実施形態において、Yは、−S−、−O−、−CH2−および−NH−からなる群から選択され;Gは、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R2a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR5);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;C1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;Rは、−H、−C1−9アルキル、−CR5R6OC(O)C1−9アルキルおよび




からなる群から選択され、各R1、R2、R1a、R2a、R3、R5およびR6は、独立に、−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;R7は、−H、−C1−4アルキル、−OH、−OC1−4アルキル、−SC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される。

0045

いくつかの実施形態において、Yは、OまたはSであり;Gは、C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基によりそれぞれ場合によっては置換される、フェニル、イミダゾールピラゾールトリアゾールテトラゾールチアゾールチアジアゾールオキサゾールオキサジアゾールイソオキサゾールイソチアゾールピリジンアゼチジンピラジンピリミジンピリダジンおよびピラジンからなる群から選択され;G中のR1、R2およびR5は、独立に、−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;J、LおよびMはCR7である。

0046

いくつかの実施形態において、Yは−O−または−S−であり;Gは、C1−4アルキル、−OR3、−C1−6アルキレン−COOR3、−SR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基によりそれぞれ場合によっては置換される、フェニル、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼチジンおよびピラジンからなる群から選択され、G中のR1、R2およびR5は、独立に、−Hおよび−C1−4アルキルから選択され;J、LおよびMはCR7である。

0047

いくつかの実施形態において、Yが−NR1である場合、Gは−C(O)NR1R2または−C(O)OR3ではあり得ない。

0048

いくつかの実施形態において、nは0または1であり得る。いくつかのこのような実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1であり得る。いくつかの実施形態において、nは2であり得る。いくつかの実施形態において、nは3であり得る。

0049

式(I)のいくつかの実施形態は、式(Ie)




または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、nは0であり;R7はH、F、Cl、−CH3、−CF3および−Y’−(CH2)pM’から選択され;pは0または1である。)の構造を有し得る。

0050

式(I)のいくつかの実施形態は、式(If):




または医薬的に許容可能なそれらの塩
(式中、nは0であり;
R7は、H、F、Cl、−CH3、−CF3および−Y’−(CH2)pM’から選択され;
pは0または1である。)
の構造を有し得る。

0051

いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換されるチアジアゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換されるチアゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換されるイミダゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換されるトリアゾールであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換される、アゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、




であり得る。いくつかの実施形態において、Gは、1つ以上のR10で場合によっては置換されるピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、Gは、




であり得る。いくつかの実施形態において、Gは、−CONH2であり得る。いくつかの実施形態において、Gは−CNであり得る。いくつかの実施形態において、Gは−C1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Gは−CH3であり得る。

0052

いくつかの実施形態において、R10はR11である。いくつかの実施形態において、R10は、−CH2R11、−(CH2)2R11、−(CH2)3R11または−(CH2)4R11である。いくつかの実施形態において、R10は、−CH2R11である。いくつかの実施形態において、R10は、−(CH2)2R11である。いくつかの実施形態において、R10は、−(CH2)3R11である。いくつかの実施形態において、R10は、−(CH2)4R11である。

0053

いくつかのこのような実施形態において、Gはチアジアゾールである。他の実施形態において、Gは、−NR1R2または−NR1C(O)R5(式中、R1およびR5は独立にHまたは−C1−4アルキルである。)で場合によっては置換されるチアジアゾールである。他の実施形態において、Gは、NR1R2(式中、R1、R2およびR5は独立にHまたは−C1−4アルキルである。)で場合によっては置換されるトリアゾールである。他の実施形態において、Gは、メチルで場合によっては置換されるテトラゾールである。さらに他の実施形態において、Gは、ピリジン、チアゾールまたはフェニルである。他の実施形態において、Gは、場合によっては置換されるアゼチジンである。いくつかの実施形態において、Gは、場合によっては置換されるピリジンである。他の実施形態において、Gは、場合によっては置換されるチアゾールである。さらに他の実施形態において、Gは、場合によっては置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Gは、−C1−6アルキレン−COOHで場合によっては置換されるトリアゾールである。いくつかの実施形態において、Gは、−(CH2)3−COOHで場合によっては置換されるトリアゾールである。

0054

いくつかの実施形態において、YはSであり;nは1または2であり;Gは−C(O)NR1R2または−C(=NR1)R5であり;J、LおよびMはCR7である。いくつかのこのような実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R1はHであり、R2はHである。いくつかの実施形態において、R1はC1−4アルキルであり、R2はC1−4アルキルである。

0055

いくつかの実施形態において、Yは、−CH2−であり;nは0から2であり;Gは、−C(O)NR1R2であり;J、LおよびMはCR7である。

0056

式(I)のいくつかの実施形態は、式(Ig)もしくは(Ih):




または医薬的に許容可能なそれらの塩(式中、nは0であり;
各Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立に、N、NR12、O、SおよびCR12から選択され、ただしZ1からZ4は、5員芳香環が形成されるように選択されるものとし;
各R12は、独立に、Hまたは(CH2)0−5R11であり;
各R11は、独立に、C1−C6アルキル;ハロC1−6アルキル;−OR3;−C1−6アルキレン−COOR3;−SR3;ハロゲン;−CO−C1−4アルキル;C(O)NR1R2;−NR1R2;−NR1(CH2)0−4COR5;−NR1(CH2)0−4C(=NR2)R5;−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2:−NR1−(CH2)1−5−R3;−NR1(CH2)1−4−NR1aR2a;−Ν[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4C(=NR1)R5;−S(CH2)1−4−R3;−S(CH2)0−4−NR1R2;−S−CH−[(CH2)0−4−NR1R2]2;−S[(CH2)1−4−NR1R2]2;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル;−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリル−NR1R2;−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NR1R2;−S(O)2NR1R2;および−O−C1−6アルキレン−NR1R2;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、C3−7カルボシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、3から10員ヘテロシクリル;ハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、6から10員アリール;およびハロ、アミン、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリールから選択される。)
の構造を有し得る。いくつかの実施形態において、Z1はSであり得る。いくつかの実施形態において、Z2およびZ3は、独立に、N、NR12またはCR12であり得る。いくつかの実施形態において、Z4は、NまたはCR12であり得る。いくつかの実施形態において、Z1からZ4は、




からなる群から選択される5員芳香環を形成するために選択され得る。

0057

いくつかの実施形態において、R12はHであり得る。いくつかの実施形態において、R12はR11であり得る。いくつかの実施形態において、R12は、−CH2−R11であり得る。いくつかの実施形態において、R12は、−(CH2)2−R11であり得る。いくつかの実施形態において、R12は、−(CH2)3−R11であり得る。いくつかの実施形態において、R12は、−(CH2)4−R11であり得る。

0058

いくつかの実施形態において、R11は、−CF3、CHF2またはCH2Fであり得る。いくつかの実施形態において、R11はCF3であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、C1−C6アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、R11はCH3であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、3から10員ヘテロシクリルで場合によっては置換されるC1−4アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、R11は−CH2−ピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、R11は場合によっては置換されるC1−6アルキレン−3から10員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、1つ以上のNH2で場合によっては置換されるアゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、




であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−(CH2)0−4NR1R2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、NH2、−CH2NH2または−(CH2)4NH2であり得る。

0059

いくつかの実施形態において、R11は、NR1R2であり得、R1はHであり、R2は、
場合によっては置換される−C1−4アルキルまたは場合によっては置換される3から8員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、R2はアゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、R2は、




であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、




であり得る。いくつかの実施形態において、R2は−(CH2)2ピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、R2はピロリジンであり得る。いくつかの実施形態において、R2は−(CH2)2−NH2または−(CH2)3−NH2であり得る。

0060

いくつかの実施形態において、R11は、−C(O)NR1R2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−CONH2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NR1C(O)R5であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NHCOHまたは−NHCOCH3であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−N((CH2)0−4−NR1R2)2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−N((CH2)2−NH2)2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NR1−CH−[(CH2)0−4−NR1aR2a]2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NHCH(CH2−NH2)2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NH(CH2)1−4−NR1R2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NH(CH2)2−NH−アゼチジンであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NR1(CH2)0−4C(=NR1)R5であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−NHC(=NH)NH2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)0−4C(=NR1)R5であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−SCH2C(=NH)NH2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)0−4−3から10員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)2−ピペラジンであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(O)2NR1R2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(O)2NH2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)0−4−NR1R2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)2NH2または−S(CH2)3NH2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−SR3であり得る。いくつかの実施形態において、R11はアゼチジンまたはピペリジンであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)1−4−3から10員ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−−S(CH2)2−モルホリンであり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)1−4−R3であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−S(CH2)0−4−5から10員ヘテロアリール−NH2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、




であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−OR3であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−O(CH2)0−4−NR1R2であり得る。いくつかの実施形態において、R11は、−O(CH2)2NH2であり得る。

0061

いくつかの実施形態において、R7は、−H、−OH、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、ハロゲン、−CF3およびシアノからなる群から選択される。他の実施形態において、R7は、F、Cl、Me、−CF3、−SMeおよび−OMeからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、R7はHである。他の実施形態において、R7はFである。いくつかの実施形態において、R7は−OMeである。いくつかの実施形態において、R7は−SMeである。いくつかの実施形態において、R7は、−S(O)Meである。いくつかの実施形態において、R7は独立に、−OH、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−S(O)−C1−4アルキルおよびハロゲンから選択される。いくつかの実施形態において、R7は1から3回存在し、各R7はトリアゾールである。

0062

いくつかの実施形態において、R7は1から3回存在し、各R7は独立に、−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’であり;mおよびpは独立に0から3であり;Y’は、−S−、−O−および−NR1−からなる群から選択され;M’は、NR1R2、−SO3R3、−CN、−C(O)NR1R2;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、−C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される1から2個の置換基で場合によっては置換される4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択される。

0063

いくつかの実施形態において、R7は1回存在する。いくつかの実施形態において、R7は2回存在する。いくつかの実施形態において、R7は3回存在する。

0064

いくつかの実施形態において、Y’はOである。いくつかの実施形態において、Y’はNHである。いくつかの実施形態において、pは0、1または2である。

0065

いくつかの実施形態において、M’はシクロプロピル、−SO3CH3、SCH3、−NH2または−CNである。いくつかの実施形態において、M’は、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキルである。いくつかの実施形態において、M’は、CHF2、CF3、(CH2)2Fまたは(CH2)2OCH3である。いくつかの実施形態において、M’は、CH3、CH2CH3またはCH(CH3)2CH2CH(CH3)2である。いくつかの実施形態において、M’は、C(O)NR1R2である。いくつかの実施形態において、R1はHであり、R1はアゼチジンである。いくつかの実施形態において、R7は、




である。いくつかの実施形態において、R7は、−O(CH2)CONH2である。いくつかの実施形態において、M’は5から10員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、M’はチアジアゾールである。

0066

いくつかの実施形態において、R7は1から3回存在し、各R7は、独立に、−OH、ハロゲン、−CF3、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル、5から10員ヘテロシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリール、シアノ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル、アリールオキシ、スルフィドリル(メルカプト)および−(CH2)m−Y’−(CH2)pM’からなる群から選択され;mおよびpは独立に0から3であり;Y’は、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−CR5R6−および−NR1−からなる群から選択され;M’は、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)R5;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C1−4アルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C3−10シクロアルキル;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、C6−10アリール;C1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、5から10員ヘテロアリール;およびC1−4アルキル、−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;ただし、本化合物は、




または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない。

0067

いくつかの実施形態において、R7は、独立に−OH、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−S−C1−4アルキル、−S(O)−C1−4アルキルおよびハロゲンから選択され;ただし、本化合物は、




または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有さない。

0068

いくつかの実施形態において、RaはC(O)OHであり得る。いくつかの実施形態において、Raは、C(O)ORであり得、Rは、−CR5R6OC(O)C1−9アルキルまたは−CR5R6OC(O)OC1−9アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Rは、−CH2OC(O)OCH(CH3)2であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、−CH2OC(O)OC(CH3)3であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、−CH2OC(O)OC(CH2)2CH3であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、−CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、−CH2C(O)OCH2CH3であり得る。いくつかの実施形態において、Rは、




であり得る。

0069

式(I)のいくつかの実施形態に対して、M’は、−C(O)NR1R2;−C(O)NR1OR3;−NR1C(O)R5;−NR1C(O)NR2R1a;−NR1C(O)OR3;−NR1S(O)2R3;−NR1S(O)2NR2R1a;−C(=NR1)NR2R1a;−NR1CR5(=NR2);−NR1C(=NR2)NR1aR2a;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、アリール;−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、ヘテロアリール;および−OR3、−NR1R2、ハロゲン、−C(O)NR1R2および−NR1C(O)R5からなる群から選択される0から2個の置換基で場合によっては置換される、ヘテロシクリルからなる群から選択される。

0070

本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造:




を有する。

0071

本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造:




または医薬的に許容可能なそれらの塩
を有する。

0072

本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造:




または医薬的に許容可能なそれらの塩
を有する。

0073

本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造:










または医薬的に許容可能なそれらの塩
を有する。

0074

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、




または医薬的に許容可能なそれらの塩
からなる群から選択される構造を有さない。

0075

上記化合物の何れかの一部の実施形態は、プロドラッグ(例えば、プロドラッグエステル)、代謝産物立体異性体水和物、溶媒和物多形体およびこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩を含む。

0076

いくつかの実施形態において、単糖または単糖誘導体はメグルミンである。

0077

本明細書中で開示される化合物が少なくとも1つの不斉中心を有する場合、これらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むこのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野実務家にとって周知の様々な方法の適用によって遂行される。別段の指示がない限り、このような異性体およびこれらの混合物は全て、本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中で開示される化合物は、1つ以上の結晶型または非晶質型で存在し得る。別段の指示がない限り、全てのこのような形態は、あらゆる多形相型を含む本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中で開示される化合物のうち一部は、水(すなわち水和物)または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。別段の指示がない限り、このような溶媒和物は本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。

0078

熟練者は、動態学的な場合でも、本明細書中に記載のいくつかの構造が他の化学構造により適正に表され得る化合物の共鳴型または互変異性体であり得ることを認識し;技術者は、このような構造がこのような化合物の試料のごく一部のみを表し得ることを認識する。このような化合物は、示される構造の範囲内とみなされるが、このような共鳴型または互変異性体は本明細書中では示さない。

0079

記載の化合物において同位体が存在し得る。化合物構造において表されるような各化学元素は、この元素の何らかの同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示され得るか、または化合物中に存在すると理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の何らかの位置において、水素原子は、水素の何らかの同位体であり得、これには、水素−1(プロチウム)および水素−2(重水素)が含まれるが限定されない。したがって、化合物に対する本明細書中での参照は、内容からの明確な別段の指示がない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。

0080

いくつかの実施形態において、ボロンエステルの容易な交換ゆえに、本明細書中に記載の化合物は、代替型に変換され得るかまたは代替型と平衡状態で存在し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、これらの型の1つ以上との組み合わせで存在し得る。例えば、下で示されるように、本明細書中で開示される化合物は、式Iのような環状ボロン酸モノエステルとして環状型で、または式I.1のようなボロン酸として非環状型で存在し得る(Biochemistry,2000,39,5312−21)か、または溶液に依存してこの2種類の形態の混合物として存在し得る。

0081

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、以下で示されるような、式(C)のような環状二量体型または式(D)のような三量体型、式(E)のような四量体型、または非環状二量体、三量体または四量体型などで存在し得る。いくつかの実施形態において、X’は、式C、DおよびEにおいて、−Y−(CR8R9)n−Gである。いくつかの実施形態において、X’は、式C、DおよびEにおいて、−Y−CH2−Gであり得る。

0082

(定義)
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、一部の状況において親薬物よりも投与が容易であり得るので有用であることが多い。これらは、例えば、親薬物が経口投与により生体利用可能でない一方で、経口投与により生体利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親薬物を超えて医薬組成物中の溶解度が改善したものでもあり得る。プロドラッグの非限定の例は、水溶性移動性には有害である場合に細胞膜を横切って通過するのを促進するためのエステルとして投与される化合物(「プロドラッグ」)であり、これは水溶性が有益である細胞の内側に入ると、代謝によりカルボン酸に加水分解されて活性実体になる。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を露呈させる酸性基に結合される短いペプチド(ポリアミノ酸)であり得る。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれるDesign of Prodrugs(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)に記載されている。

0083

「プロドラッグエステル」という用語は、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基の何れかの付加により形成される、本明細書中で開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチルアセトキシメチルフタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに、(5−R−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基を含む、当技術分野で公知の他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えばT.HiguchiおよびV.Stella,「Pro−drugs as Novel Deliverly Systems」,Vol.14,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975);および「Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application」,E.B.Roche編,Pergamon Press:New York,14−21(1987)(カルボキシル基を含有する化合物に対するプロドラッグとして有用なエステルの例を提供)で見出すことができる。上述の参考文献はそれぞれ、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる。

0084

本明細書中で開示される化合物の「代謝産物」としては、化合物の生態環境への導入時に産生される活性種が挙げられる。

0085

「溶媒和物」は、溶媒および本明細書中に記載の化合物、代謝産物またはその塩の相互作用により形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、医薬的に許容可能な、水和物を含む溶媒和物である。

0086

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的であるか否かにかかわらず医薬での使用に望ましくないものではない。多くの場合において、本明細書中の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸および/または塩基塩を形成可能である。医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸とともに形成され得る。塩が生成され得る無機酸としては、例えば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などが挙げられる。塩が生成され得る有機酸としては、例えば、酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などが挙げられる。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基とともに形成され得る。塩が生成され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンアルミニウムなどが挙げられ;特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が生成され得る有機塩基としては、例えば、一級二級および三級アミン天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。多くのこのような塩は、国際公開第87/05297号パンフレット、Johnstonら、1987年9月11日公開(その全体において本明細書中で参照により組み込まれる。)に記載のように、当技術分野で公知である。

0087

本明細書中で使用される場合、「a」および「b」が整数である「CaからCb」または「Ca−b」は、指定の基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「a」から「b」(aおよびbを含む。)個の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「C1からC4アルキル」または「C1−4アルキル」基は、1から4個の炭素を有する全てのアルキル基を指し、すなわちCH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3CH2CH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−および(CH3)3C−である。

0088

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、元素の周期表の第7列の放射定性(radio−stable)原子の何れか1つ、例えばフッ素塩素臭素またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。

0089

本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している(すなわち二重結合または三重結合を全く含有さない)、直線状または分岐炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1から20個の炭素原子を有し得る(本明細書中で出現する場合には常に、「1から20」などの数値範囲は、ある範囲の各整数を指し;例えば「1から20個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個以下および20個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も含む。)。アルキル基は、1から9個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルでもあり得る。アルキル基は、1から4個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。本化合物のアルキル基は、「C1−4アルキル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「C1−4アルキル」は、アルキル鎖中に1から4個の炭素原子があることを示し、すなわちこのアルキル鎖は、メチル、エチルプロピルイソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが限定されない。

0090

本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、式−OR(式中、Rは上記で定義されるようなアルキルである。)、例えば「C1−9アルコキシ」などを指し、これには、メトキシエトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシイソプロポキシ)、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシなどが含まれるが限定されない。

0091

本明細書中で使用される場合、「アルキルチオ」は、式−SR(式中、Rは上記で定義されるようなアルキルである。)、例えば「C1−9アルキルチオ」などを指し、これには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、n−プロピルメルカプト、1−メチルエチルメルカプト(イソプロピルメルカプト)、n−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、sec−ブチルメルカプト、tert−ブチルメルカプトなどが含まれるが限定されない。

0092

本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、1個以上の二重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、2から20個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も含む。アルケニル基は、2から9個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルでもあり得る。アルケニル基は、2から4個の炭素原子を有する低級アルケニルでもあり得る。本化合物のアルケニル基は、「C2−4アルケニル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「C2−4アルケニル」は、アルケニル鎖中に2から4個の炭素原子があることを指し、すなわちこのアルケニル鎖は、エテニルプロペン−1−イル、プロペン−2−イル、プロペン−3−イル、ブテン−1−イル、ブテン−2−イル、ブテン−3−イル、ブテン−4−イル、1−メチル−プロペン−1−イル、2−メチル−プロペン−1−イル、1−エチル−エテン−1−イル、2−メチル−プロペン−3−イル、ブタ−1,3−ジエニル、ブタ−1,2,−ジエニルおよびブタ−1,2−ジエン−4−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニルブテニルペンテニルおよびヘキセニルなどが挙げられるが限定されない。

0093

本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、1個以上の三重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基は2から20個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アルキニル」という用語の出現も含む。アルキニル基は、2から9個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルでもあり得る。アルキニル基は、2から4個の炭素原子を有する低級アルキニルでもあり得る。本化合物のアルキニル基は、「C2−4アルキニル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「C2−4アルキニル」は、アルキニル鎖中に2から4個の炭素原子があることを指し、すなわち、このアルキニル鎖は、エチニルプロピン−1−イル、プロピン−2−イル、ブチン−1−イル、ブチン−3−イル、ブチン−4−イルおよび2−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどが挙げられるが限定されない。

0094

本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1個以上のヘテロ原子、すなわち鎖骨格中に窒素、酸素および硫黄を含むが限定されない炭素以外の元素を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、1から20個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアルキル」という用語の出現も含む。ヘテロアルキル基は、1から9個の炭素原子を有する中程度のサイズのヘテロアルキルでもあり得る。ヘテロアルキル基は、1から4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもあり得る。本化合物のヘテロアルキル基は、「C1−4ヘテロアルキル」または同様の名称で呼ばれ得る。ヘテロアルキル基は、1個以上のヘテロ原子を含有し得る。単なる例として、「C1−4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に1から4個の炭素原子およびさらに鎖の骨格中に1個以上のヘテロ原子があることを示す。

0095

芳香族」という用語は、共役パイ電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族(例えばフェニル)および複素環式芳香族基(例えばピリジン)を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式(すなわち隣接する原子対を共有する環)基を含み、ただし環系全体が芳香族である。

0096

本明細書中で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香環または環系(すなわち2個の隣接する炭素原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、系中の全ての環が芳香族である。アリール基は、6から18個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アリール」という用語の出現も含む。いくつかの実施形態において、アリール基は、6から10個の炭素原子を有する。このアリール基は、「C6−10アリール」、「C6またはC10アリール」または同様の名称で呼ばれ得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルアズレニルおよびアントラセニルが挙げられるが限定されない。

0097

本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、RO−およびRS−を指し、式中、Rは上記で定義されるようなアリールであり、例えば「C6−10アリールオキシ」または「C6−10アリールチオ」などであり、フェニルオキシを含むが限定されない。

0098

アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルを含むが限定されない、アルキレン基を介して置換基として連結されるアリール基、例えば「C7−14アラルキル」などである。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわちC1−4アルキレン基)である。

0099

本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1個以上のヘテロ原子、すなわち窒素、酸素および硫黄を含むが限定されない炭素以外の元素を含有する芳香環または環系(すなわち、2個の隣接する原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中の全ての環が芳香族である。ヘテロアリール基は、5から18個の環員(すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子数)を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアリール」という用語の出現も含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、5から10個の環員または5から7個の環員を有する。このヘテロアリール基は、「5から7員ヘテロアリール」、「5から10員ヘテロアリール」または同様の名称で呼ばれ得る。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルイミダゾリルピラゾリルイソオキサゾリルイソチアゾリルトリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニルトリアジニルキノリニルイソキンリニル(isoquinlinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾチエニルが挙げられるが限定されない。

0100

ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるヘテロアリール基である。例としては、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルが挙げられるが限定されない。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基(すなわちC1−4アルキレン基)である。

0101

本明細書中で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香性環状環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2個以上の環が縮合架橋またはスピロ連結方式で一緒に連結され得る。カルボシクリルはあらゆる飽和度を有し得るが、ただし環系中の少なくとも1個の環が芳香族ではない。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は3から20個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「カルボシクリル」という用語の出現も含む。カルボシクリル基は、3から10個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基は、3から6個の炭素原子を有するカルボシクリルでもあり得る。このカルボシクリル基は、「C3−6カルボシクリル」または同様の名称で呼ばれ得る。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘキセニル、2,3−ジヒドロインデン二環式[2.2.2]オクタニル、アダマンチルおよびスピロ[4.4]ノナニルが挙げられるが限定されない。

0102

「(カルボシクリル)アルキル」は、シクロプロピルメチルシクロブチルメチルシクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含むが限定されない、「C4−10(カルボシクリル)アルキル」など、アルキレン基を介して置換基として連結される、カルボシクリル基である。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。

0103

本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和カルボシクリル環または環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。

0104

本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味し、環系中の環で芳香族であるものはない。例はシクロヘキセニルである。

0105

本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、非芳香性の環状環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ連結方式で一緒に連結され得る。ヘテロシクリルは、あらゆる飽和度を有し得るが、ただし環系中の少なくとも1個の環が芳香族ではない。ヘテロ原子は、環系中の非芳香または芳香環の何れかに存在し得る。ヘテロシクリル基は3から20個の環員(すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子数)を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロシクリル」という用語の出現も含む。ヘテロシクリル基は、3から10個の環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、3から6個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。このヘテロシクリル基は、「3から6員ヘテロシクリル」または同様の名称で呼ばれ得る。好ましい6員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、NまたはSのうち1から3個から選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリルシンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニルオキシラニルオキセパニル、チエパニル、ピペリジニルピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3−ジオキシニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキシニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチアニル、1,4−オキサチイニル(oxathiinyl)、1,4−オキサチアニル、2H−1,2−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジニル、1,3−ジオキソリル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジチオリル、1,3−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルチアゾリニル、チアゾリジニル、1,3−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニルおよびテトラヒドロキノリンが挙げられるが限定されない。

0106

「(ヘテロシクリル)アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが限定されない。

0107

本明細書中で使用される場合、「アシル」は、−C(=O)R(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルである。)を指す。非限定例としては、ホルミルアセチルプロパノイルベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。

0108

「O−カルボキシ」基は、「−OC(=O)R」基(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0109

「C−カルボキシ」基は、「−C(=O)OR」基(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。非限定例としては、カルボキシル(すなわち−C(=O)OH)が挙げられる。

0110

「シアノ」基は「−CN」基を指す。

0111

「シアナト」基は「−OCN」基を指す。

0112

イソシアナト」基は、「−NCO」基を指す。

0113

「チオシアナト」基は、「−SCN」基を指す。

0114

「イソチオシアナト」基は、「−NCS」基を指す。

0115

スルフィニル」基は、「−S(=O)R」基(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0116

「スルホニル」基は、「−SO2R」基(式中、Rは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0117

「S−スルホンアミド」基は、「−SO2NRARB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0118

「N−スルホンアミド」基は、「−N(RA)SO2RB」基(式中、RAおよびRbは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0119

「O−カルバミル」基は、「−OC(=O)NRARB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0120

「N−カルバミル」基は、「−N(RA)OC(=O)ORB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0121

「O−チオカルバミル」基は、「−OC(=S)NRARB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、アC6−10リール(aC6−10 ryl)、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0122

「N−チオカルバミル」基は、「−N(RA)OC(=S)RB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0123

「C−アミド」基は、「−C(=O)NRARB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0124

「N−アミド」基は、「−N(RA)C(=O)RB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0125

「アミノ」基は、「−NRARB」基(式中、RAおよびRBは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7カルボシクリル、C6−10アリール、5から10員ヘテロアリールおよび5から10員ヘテロシクリルから選択される。)を指す。

0126

アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して連結されるアミノ基を指す。

0127

アルコキシアルキル」基は、「C2−8アルコキシアルキル」など、アルキレン基を介して連結されるアルコキシ基を指す。

0128

本明細書中で使用される場合、置換基は、1個以上の水素原子の別の原子または基に対する変換がある未置換の親基に由来する。別段の指示がない限り、基が「置換される」とみなされる場合、その基が、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C7カルボシクリル(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、C3−C7−カルボシクリル−C1−C6−アルキル(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、5から10員ヘテロシクリル(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、5から10員ヘテロシクリル−C1−C6−アルキル(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、アリール(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、アリール(C1−C6)アルキル(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、5から10員ヘテロアリール(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、5から10員ヘテロアリール(C1−C6)アルキル(ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキルおよびC1−C6ハロアルコキシで場合によっては置換される。)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシ(C1−C6)アルキル(すなわちエーテル)、アリールオキシ、スルフィドリル(メルカプト)、ハロ(C1−C6)アルキル(例えば−CF3)、ハロ(C1−C6)アルコキシ(例えば−OCF3)、C1−C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、ニトロ、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニルおよびオキソ(=O)から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されることを意味する。基が「場合によっては置換される」ものとして記載される場合は常に、その基は、上記置換基で置換され得る。

0129

いくつかの実施形態において、置換されている基は、C1−C4アルキル、アミノ、ヒドロキシおよびハロゲンから個々におよび独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている。

0130

ある種のラジカル命名規則は、内容に依存してモノラジカルまたはジラジカルの何れかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分に対する2個の連結点を必要とする場合、置換基がジラジカルであることが理解される。例えば、2個の連結点を必要とするアルキルとして特定される置換基としては、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。

0131

本明細書中で使用される場合、「アルキレン」は、2個の連結点を介して分子の残りの部分に連結される炭素および水素のみを含有する分岐状または直線状鎖の完全飽和ジラジカル化学基を意味する(すなわちアルカンジイル)。アルキレン基は、1から20個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の出現も含む。アルキレン基は、1から9個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレンでもあり得る。アルキレン基は、1から4個の炭素原子を有する低級アルキレンでもあり得る。このアルキレン基は、「C1−4アルキレン」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「C1−4アルキレン」は、アルキレン鎖中に1から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキレン鎖は、メチレンエチレンエタン−1,1−ジイルプロピレンプロパン−1,1−ジイル、プロパン−2,2−ジイル、1−メチル−エチレン、ブチレンブタン−1,1−ジイル、ブタン−2,2−ジイル、2−メチル−プロパン−1,1−ジイル、1−メチル−プロピレン、2−メチル−プロピレン、1,1−ジメチル−エチレン、1,2−ジメチル−エチレンおよび1−エチル−エチレンからなる群から選択される。

0132

本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素のみを含有し、2個の連結点を介して分子の残りの部分に連結される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直線状または分岐状鎖ジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は2から20個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アルケニレン」という用語の出現も含む。アルケニレン基は、2から9個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニレンでもあり得る。アルケニレン基は、2から4個の炭素原子を有する低級アルケニレンでもあり得る。このアルケニレン基は、「C2−4アルケニレン」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「C2−4アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に2から4個の炭素原子があることを指し、すなわちアルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−1,1−ジイル、プロペニレン、プロペン−1,1−ジイル、プロプ−2−エン−1,1−ジイル、1−メチル−エテニレン、ブト−1−エニレン、ブト−2−エニレン、ブト−1,3−ジエニレン、ブテン−1,1−ジイル、ブト−1,3−ジエン−1,1−ジイル、ブト−2−エン−1,1−ジイル、ブト−3−エン−1,1−ジイル、1−メチル−プロプ−2−エン−1,1−ジイル、2−メチル−プロプ−2−エン−1,1−ジイル、1−エチル−エテニレン、1,2−ジメチル−エテニレン、1−メチル−プロペニレン、2−メチル−プロペニレン、3−メチル−プロペニレン、2−メチル−プロペン−1,1−ジイルおよび2,2−ジメチル−エテン−1,1−ジイルからなる群から選択される。

0133

「作用物質」または「試験薬」という用語は、あらゆる物質、分子、元素、化合物、実体またはそれらの組み合わせを含む。これには、例えば、タンパク質ポリペプチド、ペプチドまたは模倣物、小さい有機分子多糖類ポリヌクレオチドなどが含まれるが限定されない。これは、天然産物合成化合物または化学的化合物または2つ以上の物質の組み合わせであり得る。別段の指定がない限り、「作用物質」、「物質」および「化合物」という用語は本明細書中で交換可能に使用される。

0134

類似体」という用語は、参照分子と構造的に似ているが、参照分子の特定の置換基を代替的な置換基で置き換えることによって、標的化および制御された方式で修飾されている分子を指すために本明細書中で使用される。参照分子と比較して、類似体は、当業者により、有用性が同じであるか、同様であるか、または改善していることが予想される。特徴が改善している(標的分子に対するより高い結合親和性など)既知の化合物の変異体を同定するための類似体の合成およびスクリーニングは、医薬化学において周知のアプローチである。

0135

哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、これは、具体的には、サル(simian)を含む霊長類チンパンジー類人猿、サル(monkey))およびヒト、ウシウマヒツジヤギ、ブタ、ウサギイヌネコラットおよびマウスなどを含むが限定されず、多くの他の種も含む。

0136

微生物感染」という用語は、宿主生物脊椎動物無脊椎動物魚類、植物、鳥類または哺乳動物であれ、病原性微生物による宿主生物の侵入を指す。これには、哺乳動物または他の生物中にまたはその体上に通常存在する微生物の過剰な増殖が含まれる。より一般には、微生物感染は、微生物集団の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えているあらゆる状況であり得る。したがって、過剰数の微生物集団が哺乳動物の体内にもしくは体上に存在する場合、または微生物集団の存在の影響が哺乳動物の細胞または他の組織に損傷を与えている場合、哺乳動物は微生物感染に「罹患」している。具体的に、この記載は、細菌感染に適用される。好ましい実施形態の化合物が微生物増殖または細胞培養もしくは他の培地もしくは無生物面もしくは物体汚染を処理することにおいても有用であることおよび、特許請求の範囲において明らかに特定される場合を除き、好ましい実施形態をより高度な生物の処置にのみ制限するものは本明細書中には全くないことに留意されたい。

0137

「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒コーティング抗菌および抗真菌剤等張および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性のある物質に対するこのような媒体および作用物質の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または作用物質が活性成分と混合できない場合を除き、治療組成物中でのその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般的に使用されるようなものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中の様々な構成成分を含めるために考慮することは、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Gilmanら(Eds.)(1990);Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Pressに記載されている。

0138

「対象」は、本明細書中で使用される場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えばニワトリ、ならびにあらゆる他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。

0139

「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中で使用される場合、疾患または状態の症状の1つ以上を、ある程度軽減するかまたはその発症の可能性を低下させるのに有効である治療剤の量を指し、疾患または状態を治癒させることを含む。「治癒させる」とは、疾患または状態の症状が除去されることを意味するが;しかし、治癒が達成された後も、ある一定の長期間の、または永久的な効果が存在し得る(広範囲組織損傷など)。

0140

「処置する」、「処置」または「処置すること」は、本明細書中で使用される場合、予防/または治療目的のために医薬組成物を投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患または状態の症状をまだ呈していないが、特定の疾患または状態に罹患し易いかまたはそのリスクがある対象を処置し、その処置によって、患者が疾患または状態を発現する可能性を低下させる処置を指す。「治療的処置」という用語は、疾患または状態に既に罹患している対象に処置を行うことを指す。

0141

「単糖」は、本明細書中で使用される場合、一般式Cx(H2O)x(式中、xは3から10である。)の化学的化合物を指す。単糖の例としては、グルコースデキストロース)、アラビノースマンニトールフルクトースレブロース)およびガラクトースが挙げられるが限定されない。「単糖誘導体」は、本明細書中で使用される場合、1個以上の−OH基が「置換される」の定義における上記の置換基により置き換えられ得る単糖を指す。いくつかの単糖誘導体において、単糖上の1個以上の−OH基が1個以上の−NH2または−NH−CH3基により置き換えられ得る。単糖誘導体の一例としては、メグルミンが挙げられる。単糖誘導体の他の例としては、アミノアルコールが挙げられ得る。

0142

本明細書中で使用される場合、「アイソスター」は、異なる分子式を有するが、同じであるかまたは類似の特性を呈する異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、テトラゾールおよびカルボン酸の両方が非常に異なる分子式を有する場合でも、カルボン酸の特性を模倣するので、カルボン酸のアイソスターである。テトラゾールは、カルボン酸に対する多くの可能な等比体積置換の1つである。企図される他のカルボン酸アイソスターとしては、−COOH、−SO3H、−SO2HNR9、−PO2(R9)2、−PO3(R9)2、−CONHNHSO2R9、−COHNSO2R9および−CONR9CNが挙げられる。さらに、カルボン酸アイソスターは、あらゆる化学的に安定な酸化状態でCH2、O、SまたはNの何らかの組み合わせを含有する5から7員炭素環または複素環を含み得るが、この環構造の原子の何れも、1つ以上の位置で場合によっては置換される。次の構造は、企図される炭素環および複素環アイソスターの非限定例である。この環構造の原子は、R9で1つ以上の位置で場合によっては置換され得る。

0143

カルボキシルアイソスターに化学置換基を付加する場合、その化合物がカルボキシルアイソスターの特性を保持することも企図される。カルボキシルアイソスターがR9から選択される1つ以上の部分で場合によっては置換される場合、置換は、その化合物のカルボン酸等比体積特性を損ない得ないことが企図される。炭素環または複素環カルボン酸アイソスターでの1つ以上のR9置換基の置き換えは、このような置換基が化合物のカルボン酸等比体積特性を損なわせる場合、その化合物のカルボン酸等比体積特性を維持するかまたはそれに不可欠である1つ以上の原子で起こるものではないことも企図される。本明細書で具体的に例示されないかまたは記載されない他のカルボン酸アイソスターも企図される。

0144

調製方法
本明細書中で開示される化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改法によって合成され得る。方法論改変する方法としては、とりわけ、当業者にとって公知である、温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般的に、本明細書中で開示される化合物の調製のための工程の何れかの間、関心のある分子の何れかにおける感受性がある基または反応基を保護することが必要とされ得る、および/または所望され得る。これは、従来の保護基、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書中によって本明細書中に組み込まれる、Protective Groups in Organic Chemistry(ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973);およびP.G.M.Green,T.W.Wutts,Protective Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)Wiley,New York(1999)に記載のものなどにより達成し得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて都合の良い後の段階で除去し得る。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当技術分野で公知であり、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書によって本明細書中に組み込まれる、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989またはL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995に記載のものが挙げられる。本明細書中で示され、記載される経路は単なる例示であり、特許請求の範囲を何ら限定するものでなく、そのように解釈されるものでもないものとする。当業者は、開示される合成の改変を認めることが可能であり、本明細書中の開示に基づいて代替経路考案することが可能であり;全てのこのような修飾および代替経路は特許請求の範囲内である。

0145

次のスキームにおいて、酸素原子に対する保護基は、必要な合成段階とのそれらの適合性ならびに合成スキーム全体との導入および脱保護段階の適合性のために選択される(P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)Wiley,New York(1999))。ボロン酸誘導体に特異的な保護および/またはステロダイレクティング基(sterodirecting group)の取り扱いは、全てそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる、ボロン酸の化学の最新概説:D.G.Hall(Ed.),Boronic Acids.Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine,WileyVCH(2005)およびそれより以前の概説:Matteson,D.S.(1988).Asymmetric Synthesis with boronic ester.Accounts of Chemical Research,21(8),294−300およびMatteson,D.S.(1989).Tetrahedron,45(7),1859−1885)に記載されている。後者の概説論文は、以下の合成スキームで使用されるボロン酸塩の次にハロメチン(halomethine)官能基立体選択的挿入のための方法も記載する。

0146

標準的な酸触媒脱保護に加えて、フッ化物(その全体において参照により本明細書中に組み込まれるYuen,A.K.L.,& Hutton,C.A.(2005).Tetrahedron Letters,46(46),7899−7903)または過ヨウ素酸塩酸化(その全体において参照により本明細書中に組み込まれるCoutts,S.Jら(1994).Tetrahedron Letters,35(29),5109−5112)を用いた、ボロン酸保護および/またはステロダイレクティング基(sterodirecting group)の除去のための特別な方法も、本明細書中で開示される化合物の調製において使用される。

0147

新しい不斉中心の立体特異的な導入のためにピナンジオールまたは他のジオールに基づくキラル補助基を使用するストラテジーにおいて、ボロン酸中間体における化学の初期段階は、キラルボロン酸エステルにおいて行われ得るか、またはあるいは非キラルホウ酸/ボロン酸中間体を初期段階で使用し、次いで立体選択が必要とされる段階の前にキラルジオールエステル交換し得る。
式Iの化合物の合成

0148

次の例のスキームは、読者指針のために提供され、本明細書中に包含される化合物を作製するための方法の例をまとめて与える。さらに、次の反応スキームおよび実施例に照らして、本明細書中に記載の化合物を調製するための他の方法は当業者にとって容易に明らかとなろう。別段の断りがない限り、可変要素は全て上記で定められる。

0149

RがHである式Iaの化合物は、式IIIの重要な中間体から既知の反応により組み立てられ得るスキーム1で示されるように調製し得る(Boronic Acids:Preparation and Application in Organic Synthesis,Medicine and Materials,D.G.Hall(Ed.),Wiley−VCH,Weinheim,2011)。
(スキーム1)

0150

X=ClでありR’およびR’’がアルキル基である式IIIのこのような重要な中間体は、以前に記載される方法(国際公開第09064414号パンフレット、国際公開第10130708号パンフレット)により調製し得る。代替的な順序において、式IIIの化合物(X=Clであり、R’はBocであり、R’’はt−ブチルであるか、またはR’およびR’’はイソプロピリジンまたは環状形態で個別にもしくは一緒に保護される何らかの他の基として一緒に保護される。)は、ホモログ化を介して式IVの化合物から作製され、マッテソン反応条件による立体調節が良好なクロロメチレン付加産物が得られ得る(国際公開第0946098号パンフレット)。Xがブロモである式IIIの化合物は、ジブロモメタンを利用して、スキーム1のクロロ化合物と同様に作製され得る(J.Am.Chem.Soc.1990,112,3964−969)。XがClまたはBrである式IIIのハロ誘導体は立体特異的な置換を受けて、チオエーテル(国際公開第04064755号パンフレット)、エーテル(国際公開第12067664号パンフレット)、アミン(J.Organomet.Chem.1979,170,259−64)または酢酸塩(Tetrahedron 2005,61,4427−4536)を形成し、式IIの化合物が得られる。代替アプローチにおいて、YがSである式IIの化合物は、様々なG基を導入するためのアルキル化またはアリール化によってチオール中間体を介して作製し得る。このような化合物は、置換ベンジルハロゲン化物との反応によってアルキルまたはチオメチレンボロン酸エステルを介しても作製し得る(米国特許第6586615号明細書)。

0151

式IVのマッテソン反応前駆体は、対応する適切に保護されたベンジルアルコール(J.Am.Chem.Soc.2011,133,409−411)またはVの臭化ベンジル(Tetrahedron Letters 2003,44,233−235;J.Am.Chem.Soc.,2010,132,11825−11827)からのピナンジオールジボロン酸エステルパラジウム介在性のカップリングにより作製し得る。式Vの化合物は、市販のサリチル酸誘導体から、Protective Groups in Organic Chemistry(ed.J.F.W.McOmie,Plenum,1973);およびProtective Groups in Organic Synthesis P.G.M.Wutts,T.W.Green,Wiley,New York,1999)に記載のものなど、従来の保護基を用いていくつかの以前から既知の方法(国際公開第0458679号パンフレット)により達成し得る。Xがメチルである式Vの化合物は、ボロン化反応のために対応する臭化ベンジルに容易に変換して(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,34−346)、IVを得ることができる。

0152

式IIの化合物のピナンエステルおよびサリチル酸保護基の同時脱保護は、希HClとともに加熱することにより達成し得、構造Iの所望の化合物を得ることができる。この変換は、BCl3またはBBr3で処理することによっても達成し得る(国際公開第09064414号パンフレット)。あるいは、希酸の存在下でのイソブチルボロン酸とのエステル交換を介して(国際公開第09064413号パンフレット)または他の既知の方法を介して(J.Org.Chem.(2010),75,468−471)、脱保護を実現し得る。

0153

式Ibの化合物は、IVの(−)−ピナンジオール置換中間体を介して上記順序に従い作製し得る。

0154

式Iaの化合物を調製するための、ある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを以下のスキーム1aで示す。Ia−1の出発化合物は、サリチル酸誘導体(式中、Y’は、−OH、ハロゲン、−CH3、ハロゲン置換−CH3または保護ヒドロキシル基であり得;J、L、MはCR7またはNであり得る。)であり得る。式Ia−1の化合物は、最初に保護基で処理し、次いでハロゲン化して、式Ia−3のベンジルハロゲン化物化合物を形成させ得る。次に、式Ia−3のハロゲン(例えば臭素)はビス(ピナコラートジボロンと反応して、式Ia−4のボロン酸エステル化合物を生じさせ得る。式Ia−4の化合物に対してホモログ化を行い、式Ia−5の化合物(式中、X’はハロゲンである。)を生じさせる。次いで、様々なタイプのチオール、アミン、アルコールおよび他の前駆体が式Ia−5の化合物と反応して、ハロゲンX’を置換して、式Ia−6の化合物を形成させ得る。次いで、式Ia−6の化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護を行い、RがHである式Iaの化合物を与え得る。
(スキーム1a)

0155

Yが−CH2−である式(I−1)の化合物は、下記で例示する一般的合成スキーム1bを使用することにより調製し得る。式I−1aの出発化合物はサリチル酸誘導体であり得る。式I−1bの化合物は、保護基で処理し、次いでクロスカップリング反応を行い、式I−1cのビニル化合物を形成させ得る。式I−1cの二重結合は、式I−1dのアルデヒドに変換し得る。次に式I−1dのアルデヒド化合物に対してウィッティヒ反応を行い、式I−1eの化合物を生じさせて、次いでいこれをボロン化剤と反応させて、式I−1fのピナコールボロン酸エステルを形成させる。ウィッティヒ試薬により付加される式I−1e中のG’基は、ウィッティヒ試薬の負荷電炭素にカップリングするために適切であるあらゆる基であり得る。G’基の例としては、−COOR1、−C(O)R1、アミドおよびC1−9アルキルが挙げられ得るが限定されない。いくつかの実施形態において、G’は−C(O)OC(CH3)3であり得る。式I−1fのボロン酸エステル化合物は、ピナンジオールと反応して、式I−1gのピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を生じさせ得る。いくつかの実施形態において、式I−1gの化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護を行って、式I−1の化合物を得ることができ、G’は式I−1の化合物中の最終G基であり得る(すなわちG’およびGは同じである。)。

0156

いくつかの代替的な実施形態において、G’基上の保護基を除去した後、式I−1gの化合物は、様々なタイプのチオール、アミンおよびアルコール前駆体と反応して、G’基をG基(本明細書中で定義されるとおり)で置き換えて式I−1hの化合物を生じさせ得る。次いで式I−1hの化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護を行い、式I−1の化合物を得ることができる。
(スキーム1b)

0157

(プロドラッグの合成)
Rがプロドラッグ部分である式Iの化合物は、様々なカルボン酸プロドラッグの様々な既知の方法により合成し得る(Prodrugs:Challenges and Rewards,V.J.Stellaらed.,Springer,New York,2007)。これらのプロドラッグとしては、置換または非置換アルキルエステル、(アシルオキシ)アルキル(Synthesis 2012,44,207)、[(アルコキシカルボニルオキシメチルエステル(国際公開第10097675号パンフレット)または(オキソジオキソリル)メチルエステル(J.Med.Chem.1996,39,323−338)が挙げられるが限定されない。このようなプロドラッグは、酸でのまたはアルコール(ROH)の存在下での中性条件下(例えばカルボジイミドカップリング)での処理により、または適切な塩基の存在下でのRX(式中Xは脱離基である。)での塩基促進型のエステル化を介して、R=Hである式Iの化合物から作製され得る。

0158

プロドラッグを調製するためのある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを以下のスキーム2aで示す。Rが水素である式Iaのボロン酸は、クロロ/ブロモ置換プロドラッグ部分と反応して、式Ifのプロドラッグを形成させ得る。プロドラッグ部分RのR1fの例は、−C1−9アルキル、−CR1R2OC(O)C1−9アルキル、−CR1R2OC(O)OC1−9アルキル、−CR1R2OC(O)C1−9アリール、−CR1R2OC(O)OC1−9アリールおよび




であり得る。
(スキーム2a)

0159

あるいは、式VIのボロン酸エステルまたは対応するテトラフルオロホウ酸塩(Chem.Rev.2008,108,288−325)はまた、プロドラッグの導入のためにも利用し得、それらを最終プロドラッグに変換し得る(スキーム2b)。このようなカルボン酸(VI)は、OR’の選択的脱保護によって、式IIの化合物から作製され得る。プロドラッグ基はまた、R’がRである式Vの化合物においてより早い順序で導入することもできる。プロドラッグがより早い中間体で導入されるこのような順序は、フェノール保護基およびボロン酸エステル基を除去するために最終脱保護条件下でエステルが安定する場合のみ、実行可能である。
(スキーム2b)

0160

オルトカルボキシレート置換化合物の合成)
式Iaの化合物(式中、MはCR7である。)を得るための式VIIの化合物は、スキーム3で示されるように調製し得る。式VIIのこのような中間体は、VIII(式中、X’は、ブロモメチレンまたはトリフレートまたはブロモまたはヨード官能基として置換される。)から合成し得る。式VIIIの化合物(式中、X’は、−CH2Brとして置換される。)は、所望のエナンチオマー的に純粋なピナンジオールエステルのジボロン酸エステルを利用してパラジウム触媒反応条件下でVIIに変換し得る(Tetrahedron Lett.,2003,44,233−235)。X=Br、I、OTfである式VIIIの中間体は、ブロモメチレンボロン酸エステルのレフルマスキー試薬を利用することによって(J.Org.Chem.,2013,78,8250−8266;Chem Lett.,1993,845から848)、またはメチレンジボロン酸エステルの反応によって(Org.Lett.2011,13,3368−3371)、VIIに変換することができる。VIIIの誘導体(式中、X’=−CHOであり、Z’=Fである。)は、対応するF基の置換によって、ORまたはSR’を含有するR7の様々な基を導入するために利用し得る(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,1925−1944)。VIIIのこのようなベンズアルデヒド誘導体は、1段階(Tetrahedron Lett.,1984,25,1103−1104)または還元およびハロゲン化物形成を介した2段階変換を介してブロモメチル中間体に変換し得る。X’がブロモまたはヨード基で置換されている化合物は、適切に保護された市販の2,5−ヒドロキシ−安息香酸誘導体から得ることができる(J.Med.Chem.,2003.46,3437−3440)。VIIIの中間体は、以前に記載されている方法(国際公開第12106995号パンフレット)によって、式IXの誘導体(式中、Z’は、フルオロ、OR’’’またはSR’’’である。)のカルボキシル化を介して調製することもできる。
(スキーム3)

0161

式VIIのオルト−カルボキシレート置換化合物を調製するためのある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを下記スキーム3aで示す。式VII−1の出発化合物は、保護されたフェノール誘導体(式中、X3aはC1−4アルキル、−OR1またはハロゲンであり得;R3aは適切なヒドロキシル保護基であり得、R3bは適切なカルボキシル保護基であり得る。)から調製し得る。式VII−2の化合物は、式VII−1のフェノール誘導体のカルボキシル化を介して調製し得る。式VII−2上のカルボキシル基は保護される。次いで、式VII−2の化合物はX3aでボロン化剤と反応して、式VII−3のピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を形成させ得る。次いで式VII−3のボロンエステルに対してホモログ化反応を行い、式VII−4の化合物を生じさせ得る。次いで、様々なタイプのチオール、アミン、アルコールおよび他の前駆体は式VII−4の化合物と反応して、ハロゲンを置換し、式VII−5の化合物を形成させ得る。次いで式VII−5の化合物に対してピナンエステルおよびサリチル酸保護基の脱保護行い、式VIIの化合物を得ることができる。
(スキーム3a)

0162

別の代表的な合成スキーム3bにおいて、式VII−2の化合物(式中、X3aは−CH2OH基である。)は、式VII−6のサリチル酸誘導体から調製し得る。塩基性条件下でのジアリル化とそれに続く熱クライゼン転位(Org.React.1975,22,1−252)およびエステル加水分解時の式VI1−6の化合物は、式VII−7の化合物を与える。このような化合物に対して二重結合の異性化を行い、スチリル誘導体を生じさせる。スチリル二重結合を酸化して、式VII−8のアルデヒドを形成させ得る。式VII−8の化合物中のハロゲン基X3bを様々なR7基により置き換えて、式VII−9の化合物を形成させ得、次いでこれを還元し、アルデヒド基を式VII−2のヒドロキシル基に変換する。式VII−2の化合物に対してさらに上記スキーム3aで挙げられる段階を行い、式VIIのオルト−カルボキシレート−置換化合物を形成させ得る。
(スキーム3b)

0163

式VIIの化合物を調製するためのある代表的であるが非限定的な一般的合成スキームをスキーム3cで示す。式VII−2の化合物、X3aは−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−OR1またはハロゲンであり得;R3aは適切なヒドロキシル保護基であり得;R3bは適切なカルボキシル保護基であり得る。式VII−2の化合物は、カルボキシル化段階とそれに続くハロゲン化段階またはハロゲン化段階とそれに続くカルボキシル化段階の何れかを通じて、式VII−1aの化合物から調製し得る。次いで式VII−2の化合物に対してボロン化を行い、上記スキーム3aで示されるように式VII−3の化合物を形成させ得る。
(スキーム3c)

0164

(投与および医薬組成物)
本化合物は、治療的有効投与量で投与される。本明細書中に記載の化合物に対してヒト投与量ベルがまだ最適化されていないが、一般に、1日用量は、約0.25mg/kgから約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg以下から約70mg/kgまで、約1.0mg/kgから約50mg/kg体重、または約1.5mg/kgから約10mg/kg体重であり得る。したがって、70kgのヒトへの投与の場合、投与量範囲は、約17mg/日から約8000mg/日、約35mg/日以下から約7000mg/日以上、約70mg/日から約6000mg/日、約100mg/日から約5000mg/日または約200mgから約3000mg/日である。投与される活性化合物の量は、言うまでもなく、対象および処置されている疾患状態苦痛重症度、投与様式およびスケジュール、および処方医師の判断に依存する。

0165

本明細書中で開示される化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所経皮腹腔内、筋肉内、肺内直腸または眼内を含むが限定されない、同様の有用性を与える薬剤に対する許容される投与方式の何れかを介し得る。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて通常のものである。

0166

上記のように有用な化合物は、これらの状態の処置での使用のために医薬組成物に処方され得る。その全体において参照により組み込まれる、Remingtonの、The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2005)で開示されるものなど、標準的製剤処方技術が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、(a)安全および治療的有効量の本明細書中に記載の化合物(エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体およびそれらの溶媒和物を含む。)または医薬的に許容可能なそれらの塩;および(b)医薬的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物を含む。

0167

上記のような有用な選択される化合物に加えて、一部の(come)実施形態は、医薬的に許容可能な担体を含有する組成物を含む。「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性のある物質に対するこのような媒体および作用物質の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または作用物質が活性成分と混合できない場合を除き、治療組成物中でのその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般的に使用されるようなものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中の様々な構成成分を含めるために考慮することは、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Gilmanら(Eds.)(1990);Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Pressに記載されている。

0168

医薬的に許容可能な担体またはその構成成分となり得る物質のある例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど;デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど;セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースエチルセルロースおよびメチルセルロースなど;粉末トラガカント麦芽ゼラチンタルク固形潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど;硫酸カルシウム植物油、例えばピーナツ油、綿実油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油およびカカオ脂など;ポリオール、例えばプロピレングリコールグリセリンソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;アルギン酸乳化剤、例えばTWEENSなど;湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど;着色剤香味剤錠剤化剤(tableting agent)、安定化剤抗酸化剤保存剤発熱物質含水等張食塩水;およびリン酸緩衝溶液である。

0169

本対象化合物と組み合わせて使用しようとする医薬的に許容可能な担体の選択は、基本的に、化合物を投与しようとする方法によって決定される。

0170

本明細書中に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書中で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療業務に従う、単回投与での、動物、好ましくは哺乳動物対象への投与に適切な化合物の量を含有する組成物である。しかし、単回または単位剤形の調製は、剤形が1日1回または治療コースあたり1回投与されることを意味するものではない。このような剤形は、1日あたり1、2、3回以上投与されることが企図され、ある期間(例えば約30分から約2から6時間)にわたり点滴として投与され得るかまたは連続点滴として投与され得、一連の治療中に複数回投与され得るが、単回投与は特に除外されない。熟練者は、処方が一連の治療全体を具体的に企図せず、このような決定は処方よりもむしろ処置の技術分野の熟練者に委ねられることを認識する。

0171

上記のような有用な組成物は、投与のための様々な経路に対する、例えば経口、鼻腔、直腸、局所(経皮を含む。)、眼、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内動脈内、静脈内、筋肉内または他の非経口投与経路に対する、様々な適切な形態の何れかであり得る。熟練者にとって当然のことながら、経口および鼻腔組成物には、吸入により投与される組成物が含まれ、利用可能な方法論を用いて作製される。所望の投与の特定の経路に依存して、当技術分野で周知の様々な医薬的に許容可能な担体を使用し得る。医薬的に許容可能な担体としては、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー(hydrotropies)、界面活性剤およびカプセル封入物質が挙げられる。任意の医薬的に活性のある物質が含まれ得るが、この物質は本化合物の阻害活性を実質的に妨害しない。本化合物と組み合わせて使用される担体の量は、本化合物の単位用量あたりの投与のための物質の実際の量を提供するのに十分である。本明細書中に記載の方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、全て本明細書中に参照により組み込まれる、次の参考文献に記載されている:Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9および10(Banker & Rhodes,editors,2002);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989);およびAnsel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。

0172

錠剤カプセル顆粒剤およびバルク粉末のような固形形態を含め、様々な経口剤形を使用し得る。錠剤は、圧縮され得、錠剤磨り潰し物(tablet triturates)、腸溶性コーティング、糖でのコーティング、フィルムコーティングまたは多重圧縮され得、適切な結合剤潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導(flow−inducing)剤および溶融剤を含有する。液体経口剤形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水溶液エマルション、懸濁液、溶液および/または非発泡性顆粒剤から再構成される懸濁液および発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。

0173

経口投与のための単位剤形の調製に適切な医薬的に許容可能な担体は当技術分野で周知である。錠剤は、一般的には、不活性希釈剤として、従来からの医薬的に適合するアジュバント、例えば、炭酸カルシウム炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロースなど;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカメロースなど;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤は、粉末混合物流動特性を改善するために使用され得る。FD&C色素などの着色剤は、外観のために添加され得る。甘味料および香味剤、例えばアスパルテームサッカリンメントールペパーミントおよび果実風味などは、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。カプセルは、一般的には、上記で開示される1つ以上の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、費用および保管安定性のような二次的検討事項に依存し、これらは重大ではなく、当業者により容易になされ得る。

0174

経口組成物はまた、溶液、エマルション、懸濁液なども含む。このような組成物の調製に適切な医薬的に許容可能な担体は当技術分野で周知である。シロップエリキシル、エマルションおよび懸濁液のための担体の典型的な構成成分としては、エタノールグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、AVICEL RC−591、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ;典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート80が挙げられ;典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は、1つ以上の構成成分、例えば上記で開示される甘味料、香味剤および着色剤も含有し得る。

0175

このような組成物はまた、従来の方法によって、一般的には、対象化合物が、消化管において所望の局所適用の近くで、または所望の作用を広げるために様々な時間に、放出されるように、pHまたは時間依存性コーティングでコーティングされ得る。このような剤形としては、一般的には、酢酸フタル酸セルロースポリ酢酸フタル酸ビニルフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックスおよびシェラックの1つ以上が挙げられるが限定されない。

0176

本明細書中に記載の組成物は、場合によっては、他の薬物活性物を含み得る。

0177

対象化合物の全身性送達を得るために有用な他の組成物としては、下、バッカル錠および鼻腔剤形が挙げられる。このような組成物は、一般的には、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど;および結合剤、例えばアカシア微結晶セルロースカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのうち1つ以上を含む。上記で開示される、流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含まれ得る。

0178

眼への局所使用のために処方される液体組成物は、これが眼に局所投与することができるように処方される。可能な限り快適性最大化すべきであるが、処方検討事項(例えば薬物安定性)が、最適な快適性よりも必要性が低いことがあり得る。快適性が最大化され得ない場合、液体は、その液体が眼への局所使用のために患者にとって耐容性であるように処方すべきである。さらに、眼内投与に許容可能な液体は、単回使用のためにパッケージ化するか、または複数回使用にわたる汚染を予防するために保存剤を含有すべきである。

0179

眼への適用の場合、溶液または薬剤は、主要なビヒクルとして生理的食塩水溶液を使用して調製されることが多い。眼科用の溶液は好ましくは適切な緩衝液系により快適なpHで維持すべきである。本処方物はまた、従来の、医薬的に許容可能な保存剤、安定化剤および界面活性剤も含有し得る。

0180

本明細書中で開示される医薬組成物中で使用され得る保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノールチメロサール、フェニル水銀、酢酸および硝酸フェニル水銀が挙げられるが限定されない。有用な界面活性剤は、例えばTween80である。同様に、様々な有用なビヒクルが本明細書中で開示される眼科用製剤中で使用され得る。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコールポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが限定されない。

0181

浸透圧調節剤が必要に応じて、または都合よく添加され得る。これらとしては、塩、特に塩化ナトリウム塩化カリウムなど、マンニトールおよびグリセリンまたは何らかの他の適切な眼科的に許容可能な浸透圧調節剤が挙げられるが限定されない。

0182

得られる製剤が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝液およびpHを調整するための手段を使用し得る。多くの組成物に対して、pHは4から9の間となろう。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液クエン酸緩衝液リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じてこれらの処方物のpHを調整するために酸または塩基を使用し得る。

0183

同じように、眼科的に許容可能な抗酸化剤としては、二亜硫酸ナトリウムチオ硫酸ナトリウムアセチルシステインブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが限定されない。

0184

眼科用製剤中に含まれ得る他の賦形剤構成成分はキレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりに、またそれと組み合わせて使用し得る。

0185

局所使用のために、本明細書中で開示される化合物を含有する、クリーム軟膏ジェル、溶液または懸濁液などを使用する。局所処方物は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤保存剤系および皮膚軟化薬から構成され得る。

0186

静脈内投与のために、本明細書中に記載の化合物および組成物は、食塩水またはデキストロース溶液などの医薬的に許容可能な希釈剤中で溶解または分散され得る。所望のpHを達成するために、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HClおよびクエン酸を含むが限定されない、適切な賦形剤が含まれ得る。様々な実施形態において、最終組成物のpHの範囲は、2から8、または好ましくは4から7である。抗酸化剤賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウムアセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、チオ尿素およびEDTAを含み得る。最終静脈内組成物中で見出される適切な賦形剤の他の非限定例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンおよび炭水化物、例えばデキストロース、マンニトールおよびデキストランが挙げられ得る。さらなる許容可能な賦形剤は、両者ともそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Powellら、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238−311およびNemaら、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287−332に記載されている。静菌性または静真菌性溶液を得るために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールを含むが限定されない抗菌剤も含まれ得る。

0187

静脈内投与のための組成物は、投与の直前滅菌水、食塩水または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で再構成されるもう1つの固形物の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態において、本組成物は、非経口投与されるために用意される溶液中で提供される。さらに他の実施形態において、本組成物は、投与前にさらに希釈される溶液中で提供される。本明細書中に記載の化合物および別の薬剤の組み合わせを投与することを含む実施形態において、この組み合わせが混合物として介護者に提供され得るか、または、介護者が投与前に2つの薬剤を混合し得るか、またはこの2つの薬剤を個別に投与し得る。

0188

本明細書中に記載の活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物および処置しようとする状態に依存し;適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。

0189

本明細書中に記載の一部のボロン酸誘導体は、二量体、三量体、四量体など、オリゴマーを形成し得る。ボロン酸誘導体がこのようなオリゴマーを形成することを防ぐために、一部の実施形態は、オリゴマーの形成を防ぐかまたは制限する賦形剤が含まれる医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤は、単糖または単糖誘導体であり得る。ある実施形態において、賦形剤はメグルミンである。他の賦形剤としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン(トリス)、L−リジンおよびピリジン−2−メタノールが挙げられるが限定されない。

0190

本明細書中に記載の一部の実施形態は、単糖または単糖誘導体と本明細書中に記載の式(I)の化合物との間で形成される化学複合体に関する。いくつかの実施形態において、2つの構成成分間の相互作用は、式(I)の化合物の安定性および/または溶解度の向上に役立つ。

0191

より一般には、いくつかの実施形態において、単糖または単糖誘導体は、ボロン酸部分を含有する何らかの化合物と化学複合体を形成し得る。いくつかの実施形態において、ボロン酸部分を含有する化合物は、本明細書中に記載の式(I)の化合物などの、本明細書中に記載のボロン酸誘導体であり得る。他の実施形態において、ボロン酸部分を含有する化合物は、何らかの他のボロン酸含有化合物、例えば、公知のボロン酸含有医薬品であり得る。いくつかの他の実施形態において、安定な複合体を形成することにおいて使用される単糖または単糖誘導体はメグルミンであり得る。

0192

いくつかの実施形態において、医薬組成物中にメグルミンを含むことによって、医薬投与に所望されるpH範囲でオリゴマーの形成が妨げられるかまたは減少する。いくつかの実施形態において、本組成物のpHは、約5から約9、約6から8、約6から約7.5、約7.1から約7.3または約7.1から約7.2の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のpHは約7.0から7.3の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のpHは、約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7および7.8であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のpHは約7.1であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のpHは約7.2であり得る。

0193

モノマー形態中に存在するボロン酸誘導体の量は、溶液のpH、含まれるオリゴマー防止賦形剤および本組成物中の賦形剤の量に依存して変動し得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して、85%超、88%超、90%超、92%超、95%超、97重量%超であり得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して96重量%超であり得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して97重量%超であり得る。

0194

処置方法
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の化合物およびこの化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を含む。一部の方法は、必要とする対象に本明細書中に記載の化合物、組成物、医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は動物、例えば哺乳動物(ヒトを含む。)であり得る。いくつかの実施形態において、細菌感染は本明細書中に記載の細菌を含む。上述のものから認識されるように、細菌感染を処置する方法は、細菌感染のリスクがある対象において細菌感染を予防するための方法を含む。

0195

いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

0196

さらなる実施形態は、必要とする対象に化合物の組み合わせを投与することを含む。組み合わせには、さらなる薬剤とともに、本明細書中に記載の、化合物、組成物、医薬組成物が含まれ得る。

0197

いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物および/または医薬組成物をさらなる薬剤と同時投与することを含む。「同時投与」は、2つ以上の作用物質が実際にいつ、またはどのように投与されるかにかかわらず、その2つ以上の作用物質が同時に患者の血流中で見出され得ることを意味する。ある実施形態において、これらの作用物質は同時に投与される。あるこのような実施形態において、組み合わせでの投与は、単一剤形中で作用物質を組み合わせることにより遂行される。別の実施形態において、これらの作用物質は連続的に投与される。ある実施形態において、これらの作用物質は、同じ経路、例えば経口経路を通じて投与される。別の実施形態において、これらの作用物質は、異なる経路を通じて、例えば1つは経口投与され、もう一方はi.v.投与される。

0198

さらなる薬剤の例としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤抗炎症剤および抗アレルギー剤が挙げられる。

0199

好ましい実施形態は、本明細書中に記載の化合物、組成物または医薬組成物とβ−ラクタムなどの抗菌剤との組み合わせを含む。このようなβ−ラクタムの例としては、アモキシシリンアンピシリン(例えば、ピバンピシリンヘタシリンバカンピシリンメタンピシリン、タランピシリン)、エピシリンカルベニシリンカリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリンメズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリンベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン・ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリンクロキサシリン(例えば、ジクロキサシリンフルクロキサシリン)、オキサシリンメチシリンナフシリンファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネムセファゾリンセファセトリルセファドロキシルセファレキシンセファログリシン、セファロニウム、セファロリジンセファロチンセファピリンセファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジンセフロキサジンセフテゾールセフタジジムセファクロルセファマンドールセフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアムセフプロジルセフブペラゾンセフロキシムセフゾナムセフォキシチンセフォテタンセフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニルセフジトレン、セフェタメトセフメノキシムセフォジジムセフォペラゾンセフォタキシムセフピミゾールセフピラミドセフポドキシムセフスロジンセフテラムセフチブテン、セフチレンセフチゾキシムフロモキセフラタモキセフセフェピムセフォゾプランセフピロムセフキノムセフトビプロールセフタロリンセフチオフル、セフキノム、セフォベシンアズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムが挙げられる。

0200

好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、アパペネム(Apapenem)およびパニペネムなどのβ−ラクタムを含む。いくつかの実施形態において、β−ラクタムはテビペネムまたはアパペネム(Apapenem)であり得る。いくつかの実施形態において、β−ラクタムはテビペネムであり得る。

0201

さらなる好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムなどのβ−ラクタムを含む。

0202

いくつかの実施形態は、さらなる薬剤との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および/または医薬組成物の組み合わせを含み、このさらなる薬剤はモノバクタムを含む。モノバクタムの例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、カルモナムおよびタブトキシンが挙げられる。いくつかのこのような実施形態において、本化合物、組成物および/または医薬組成物は、クラスA、CまたはDベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を1つ以上のさらなる作用物質とともに同時投与することを含む。

0203

いくつかの実施形態は、さらなる作用物質との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および/または医薬組成物の組み合わせを含み、このさらなる作用物質は、クラスBベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスBベータラクタマーゼ阻害剤の例としては、ME1071が挙げられる(Yoshikazu Ishiiら、”In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME 1071,a Novel Metallo−β−Lactamase Inhibitor,against Metallo−β−Lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.”Antimicrob.Agents Chemother.doi:10.1128/AAC.01397−09(July 2010))。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を1つ以上のさらなる薬剤とともに同時投与することを含む。

0204

いくつかの実施形態は、さらなる作用物質との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および/または医薬組成物の組み合わせを含み、さらなる薬剤は、クラスA、B、CまたはDベータラクタマーゼ阻害剤を含む1つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を1つ以上のさらなる薬剤とともに同時投与することを含む。

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