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図面 (19)

課題・解決手段

本発明は、水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターが少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子が、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる前記方法に関する。本発明は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる水性懸濁液剤にさらに関する。

概要

背景

点眼薬送達は、薬学者が直面する最も挑戦的な試みのひとつである。眼は、独立した生理機能を有するいくつかの広範囲な構造を含む解剖学的にも生理学的にも唯一器官である。眼の複雑さにより薬物送達ストラテジー独特チャレンジが提供される。典型的には、点眼として局所的に適用された薬物の眼のバイオアベイラビリティーは非常に不良である。眼における薬物吸収は眼の適切な機能を保証するいくつかの保護機構、および他の付随因子、例えば:点眼液剤ドレナージ流涙および涙液交換;短い角膜接触時間;代謝;涙の蒸発;非生産的吸収/吸着;限定された角膜面積および不良角膜透過性;ならびに涙液タンパク質による結合により大幅に限定される。これらの因子は、眼科薬吸収および薬物処分に対して大きな影響を有し、低い眼科薬バイオアベイラビリティーをもたらす。従って、最適な薬物のバイオアベイラビリティーを得る眼科薬送達系の開発は挑戦すべきものである。良好な角膜浸透角膜上皮との接触時間の持続および眼に刺激性のない好適なレオロジー特性を有する処方物の使用を促進する効果的角膜適用を含むいくつかの因子を考慮することが重要である。この挑戦は、治療が非常に難しい病性網膜症緑内障性視神経症加齢黄斑変性等のような眼の後部組織関連疾患の場合にますますより困難となる。眼の前面または前部への眼科薬送達に使用される方法は、かなり異なり、皮下または眼後部治療よりかなりリスクが低い。後部点眼送達に利用可能な方法は複雑であり、例えば、所望の後部組織への注射、持続性インプラントイオン注入薬物送達等であり、これらは感染、眼内出血および網膜障害の大きなリスクを伴い得る。従来の点眼液剤、懸濁液剤および軟膏剤形は、もはや眼後部に影響を及ぼす疾患だけでなく前部のいくつかの現存ずる悪性疾患戦うのに十分でない。さらに、従来の処方物は、所望の治療効果を得るために時々1日4〜5回の頻繁な投与を必要とし、これにより患者コンプライアンスをなくす。

概要

本発明は、水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターが少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子が、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる前記方法に関する。本発明は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる水性懸濁液剤にさらに関する。

目的

本発明はこの必要性を満足し、ナノ樹脂粒子を含んでなる新規な懸濁液剤の形態の新規な点眼薬送達系を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
2件

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請求項1

水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、前記水性懸濁液剤は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルである粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる、前記方法。

請求項2

前記D90値が、200ナノメートル〜700ナノメートルである、請求項1に記載の方法。

請求項3

請求項4

ブリモニジンまたはその薬剤的に許容可能な塩が、0.05重量/体積%〜0.5重量/体積%の濃度で存在する、請求項3に記載の方法。

請求項5

ブリモニジンまたはその薬剤的に許容可能な塩が、ブリモニジン酒石酸塩であり、0.35重量/体積%の濃度で存在する、請求項4に記載の方法。

請求項6

前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、前記D50値が50ナノメートル〜350ナノメートルである粒径分布を有する、請求項1に記載の方法。

請求項7

前記ナノ樹脂カチオン交換ナノ樹脂またはアニオン交換ナノ樹脂から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項8

前記カチオン交換ナノ樹脂がポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸塩である、請求項7に記載の方法。

請求項9

前記懸濁剤がアニオン性ポリマー非イオン性ポリマーまたはその混合物から選択される、請求項1に記載の方法。

請求項10

前記水性懸濁液剤を緑内障治療のため1日1回眼に点眼する、請求項5に記載の方法。

請求項11

(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルである粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる水性懸濁液剤。

請求項12

前記D90値が、200ナノメートル〜700ナノメートルである、請求項11に記載の水性懸濁液剤。

請求項13

前記薬物が、ブリモニジン、ドキシサイクリン、ブロムフェナク、オロパタジン、エメダスチン、ドルゾラミド、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ケトチフェン、フェニレフリン、ピリラミン、ジピベフリン、オキシメタゾリン、レボカバスチン、アゼラスチン、エピナスチン、ベポタスチン、ジピベフリン、ナファゾリン、アプラクロニジン、レボブノロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、チモロール、カルテロール、デキストロメトルファン、シクロペントラート、プロパラカイン、ピロカルピン、ジクロフェナク、スルファセタミド、フルルビプロフェン、ケトロラクあるいはその薬剤的に許容可能な塩またはその混合物から選択される、請求項11に記載の水性懸濁液剤。

請求項14

ブリモニジンまたはその薬剤的に許容可能な塩が、0.05重量/体積%〜0.5重量/体積%の濃度で存在する、請求項13に記載の水性懸濁液剤。

請求項15

ブリモニジンまたはその薬剤的に許容可能な塩が、ブリモニジン酒石酸塩であり、0.35重量/体積%の濃度で存在する、請求項14に記載の水性懸濁液剤。

請求項16

前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、前記D50値が50ナノメートル〜350ナノメートルである粒径分布を有する、請求項11に記載の水性懸濁液剤。

請求項17

前記ナノ樹脂が、カチオン交換ナノ樹脂またはアニオン交換ナノ樹脂から選択される、請求項11に記載の水性懸濁液剤。

請求項18

前記カチオン交換ナノ樹脂が、ポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸塩である、請求項17に記載の水性懸濁液剤。

請求項19

前記懸濁剤が、アニオン性ポリマー、非イオン性ポリマーまたはその混合物から選択される、請求項11に記載の水性懸濁液剤。

請求項20

眼に前記水性懸濁液剤を1日1回点眼することによる緑内障治療に使用するための、請求項15に記載の水性懸濁液剤。

請求項21

薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続に使用するための、請求項11〜20のいずれかに記載の水性懸濁液剤。

技術分野

0001

本発明は、水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる前記方法に関する。

0002

本発明は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる水性懸濁液剤にも関する。

背景技術

0003

点眼薬送達は、薬学者が直面する最も挑戦的な試みのひとつである。眼は、独立した生理機能を有するいくつかの広範囲な構造を含む解剖学的にも生理学的にも唯一器官である。眼の複雑さにより薬物送達ストラテジー独特チャレンジが提供される。典型的には、点眼として局所的に適用された薬物の眼のバイオアベイラビリティーは非常に不良である。眼における薬物吸収は眼の適切な機能を保証するいくつかの保護機構、および他の付随因子、例えば:点眼液剤ドレナージ流涙および涙液交換;短い角膜接触時間;代謝;涙の蒸発;非生産的吸収/吸着;限定された角膜面積および不良角膜透過性;ならびに涙液タンパク質による結合により大幅に限定される。これらの因子は、眼科薬吸収および薬物処分に対して大きな影響を有し、低い眼科薬バイオアベイラビリティーをもたらす。従って、最適な薬物のバイオアベイラビリティーを得る眼科薬送達系の開発は挑戦すべきものである。良好な角膜浸透角膜上皮との接触時間の持続および眼に刺激性のない好適なレオロジー特性を有する処方物の使用を促進する効果的角膜適用を含むいくつかの因子を考慮することが重要である。この挑戦は、治療が非常に難しい病性網膜症緑内障性視神経症加齢黄斑変性等のような眼の後部組織関連疾患の場合にますますより困難となる。眼の前面または前部への眼科薬送達に使用される方法は、かなり異なり、皮下または眼後部治療よりかなりリスクが低い。後部点眼送達に利用可能な方法は複雑であり、例えば、所望の後部組織への注射、持続性インプラントイオン注入薬物送達等であり、これらは感染、眼内出血および網膜障害の大きなリスクを伴い得る。従来の点眼液剤、懸濁液剤および軟膏剤形は、もはや眼後部に影響を及ぼす疾患だけでなく前部のいくつかの現存ずる悪性疾患戦うのに十分でない。さらに、従来の処方物は、所望の治療効果を得るために時々1日4〜5回の頻繁な投与を必要とし、これにより患者コンプライアンスをなくす。

発明が解決しようとする課題

0004

眼への継続的送達の提供または角膜透過性促進のいずれかにより薬物のバイオアベイラビリティーを増強する目的を有する先発の点眼送達系で近年市販化されたもの、開発中であるものは少ない。局所眼科薬送達における近年の進展は、イオン注入薬送達、インサイツゲル化系デンドリマー浸透促進剤脂肪乳剤眼球インサート、および部位特異性薬物送達系から広がってきている。にもかかわらず、成功裏市場に現れた薬物送達系はほとんどなく:現在、製品の約95%は従来の点眼びんにより送達される。前述の問題を克服する効率的な点眼薬送達系/処方物の開発が絶えず必要とされている。点眼投与時に、薬物の眼作用を持続し、眼の適用に関連する刺激または他の不快を最小化して、眼前部ならびに眼後部の両方において薬物の眼のバイオアベイラビリティーを増加させる効率的な点眼薬送達系が必要とされている。

0005

本発明はこの必要性を満足し、ナノ樹脂粒子を含んでなる新規な懸濁液剤の形態の新規な点眼薬送達系を提供する。本発明は、眼への本発明の新規水性懸濁液剤の点眼により薬物のバイオアベイラビリティーの増加方法および/または眼作用の持続方法を提供する。本発明による後眼部内に薬物を送達する能力は、治療が困難である該後部疾患の治療に好適となる。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる前記方法を提供する。

0007

本発明は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる水性懸濁液剤をさらに提供する。

0008

本発明は、水性懸濁液剤を提供することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる前記方法も提供する。

図面の簡単な説明

0009

比較例1の懸濁剤製造で使用した平均粒径ミクロン樹脂粒子例証となるヒストグラムである。
超音波処理によりせん断印加して、それぞれ、1分、2分、3分、4分および5分後の粒径分布を測定したときの比較例1に従って製造した懸濁液剤中の薬物搭載樹脂粒子の粒径分布の例証となるヒストグラムである。このヒストグラムはせん断の印加に対して粒径変化がないことを示している。
超音波処理によりせん断を印加して、それぞれ、1分、2分、3分、4分および5分後の粒径分布を測定したときの比較例1に従って製造した懸濁液剤中の薬物搭載樹脂粒子の粒径分布の例証となるヒストグラムである。このヒストグラムはせん断の印加に対して粒径変化がないことを示している。
超音波処理によりせん断を印加して、それぞれ、1分、2分、3分、4分および5分後の粒径分布を測定したときの比較例1に従って製造した懸濁液剤中の薬物搭載樹脂粒子の粒径分布の例証となるヒストグラムである。このヒストグラムはせん断の印加に対して粒径変化がないことを示している。
超音波処理によりせん断を印加して、それぞれ、1分、2分、3分、4分および5分後の粒径分布を測定したときの比較例1に従って製造した懸濁液剤中の薬物搭載樹脂粒子の粒径分布の例証となるヒストグラムである。このヒストグラムはせん断の印加に対して粒径変化がないことを示している。
超音波処理によりせん断を印加して、それぞれ、1分、2分、3分、4分および5分後の粒径分布を測定したときの比較例1に従って製造した懸濁液剤中の薬物搭載樹脂粒子の粒径分布の例証となるヒストグラムである。このヒストグラムはせん断の印加に対して粒径変化がないことを示している。
超音波処理によりせん断を印加して、それぞれ、1分、2分、3分、4分および5分後の粒径分布を測定したときの比較例1に従って製造した懸濁液剤中の薬物搭載樹脂粒子の粒径分布の例証となるヒストグラムである。このヒストグラムはせん断の印加に対して粒径変化がないことを示している。
本発明の水性懸濁液剤の製造で使用したナノ樹脂粒子の例証となるヒストグラムである。
実施例2(せん断印加なし)に従って製造した薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター/アグロメレートの粒径分布を示すヒストグラムである。900nm未満のD90のナノサイズ樹脂粒子をわずかに含むミクロンサイズクラスターがある。
明細書の実施例7に従ってせん断を印加した場合の個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子中にクラスター分離している薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを示すヒストグラムを示す。
明細書の実施例7に従ってせん断を印加した場合の個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子中にクラスター分離している薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを示すヒストグラムを示す
明細書の実施例7に従ってせん断を印加した場合の個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子中にクラスター分離している薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを示すヒストグラムを示す
明細書の実施例7に従ってせん断を印加した場合の個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子中にクラスター分離している薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを示すヒストグラムを示す
明細書の実施例7に従ってせん断を印加した場合の個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子中にクラスター分離している薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを示すヒストグラムを示す
本発明の実施例11に記載の試験に従った、本発明(実施例2(B))の水性懸濁液剤および参照処方物(ブランド名:アルファガン(Alphagan)(登録商標)Pで入手可能)の点眼後に得られる異なる眼組織のCmaxおよびAUC0〜tの値を示す棒グラフを提供する。
本発明の実施例11に記載の試験に従った、本発明(実施例2(B))の水性懸濁液剤および参照処方物(ブランド名:アルファガン(Alphagan)(登録商標)Pで入手可能)の点眼後に得られる異なる眼組織のCmaxおよびAUC0〜tの値を示す棒グラフを提供する。
本発明の実施例11に記載の試験に従った、本発明(実施例2(B))の水性懸濁液剤および参照処方物(ブランド名:アルファガン(Alphagan)(登録商標)Pで入手可能)の点眼後に得られる異なる眼組織のCmaxおよびAUC0〜tの値を示す棒グラフを提供する。
本発明、すなわち、実施例2(A)の水性懸濁液剤;および実施例8に記載の試験に従った異なる時点におけるアルファガン(登録商標)Pの点眼時の眼圧(mmHg)下降を示す棒グラフを提供する。
実施例9に記載の試験に従った異なる時点における、2つの試験処方物、すなわち、実施例2(A)の水性懸濁液剤;実施例2(B)の水性懸濁液剤;およびアルファガン(登録商標)Pの点眼時の眼圧(mmHg)下降を示す棒グラフを提供する。

実施例

0010

本発明に記載の薬物搭載ナノ樹脂粒子の「可逆的クラスター」とは、個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子が、せん断印加すると個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子にアグロメレート分離またはクラスター分離する約2ミクロメートル以上の平均径を有するアグリゲートまたはアグロメレートを形成することを意味する。

0011

発明者らは、そのような可逆的クラスターが、眼の瞬きで得られるようなせん断印加時にクラスター分離することを見出した。

0012

定性的に、ガラススライド上にせん断した(塗り付けることにより)試料およびせん断していない試料を観察することにより、クラスター分離を顕微鏡マルバーン製モフォロギG3S−ID装置)により観察できる。

0013

さらに本明細書の通り、クラスターのD50をせん断印加前に得られる粒径分布から得る。粒径分布をマルバーン製マスターサイザーなどの適切な粒径分析器で決定してもよい。粒径分析器の超音波処理手段を使用しないが、試料に対して機械的撹拌機による撹拌のみ行う。

0014

クラスター懸濁液剤を超音波処理浴中に入れて、5秒間、約33±3kHzの超音波処理周波数を用いてせん断を行い、取り出した試料の粒径分布を測定する。1分間隔後に、各工程を5回繰り返す(実施例7、図9〜14参照)。

0015

本発明に記載のナノ樹脂粒子または薬物搭載ナノ樹脂粒子は、個々のイオン交換樹脂粒子を意味し、D90値が約70ナノメートル〜900ナノメートルの範囲であることを特徴とする粒径分布を有する個々の粒子のクラスターやアグロメレートを意味しない。ナノ樹脂粒子の粒径分布を、上記の通り1分間隔毎に33±3kHzの周波数5パルスを懸濁液剤にさらした後に得られた粒径分布と見なしてよい。

0016

個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートル(nmまたはnms)、好ましくは200nm〜700nmになるように粒径分布を有する。さらに、このような薬物搭載ナノ樹脂粒子は、500nm未満の平均粒径(D50)を有する。好ましくは、D50値は、50ナノメートル〜350ナノメートルである。ナノ樹脂の粒径分布は、D10が300nm未満、好ましくは10nm〜250nmであることをさらに特徴とし得る。

0017

本発明に従えば、可逆的クラスターは平均径が少なくとも2ミクロメートル(μmまたはミクロン)になるように粒径分布を有する。好ましい実施形態では、D90が80ミクロメートル未満、好ましくは50ミクロメートル未満、最も好ましくは30ミクロメートル未満になるような粒径分布となる。粒径分布は、D50が40ミクロメートル未満、好ましくは20ミクロメートル未満、より好ましくは10ミクロメートル未満であることをさらに特徴とし得る。可逆的クラスターは、せん断印加するとアグロメレート分離またはアグリゲート分離して薬物搭載ナノ樹脂粒子を形成する。

0018

本発明は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、(b)懸濁剤を含んでなる水性懸濁液剤を提供する。

0019

本発明において、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターの水性懸濁液剤であって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有し、該水性懸濁液剤が懸濁剤を含む該水性懸濁液剤を眼に点眼する場合に、薬物のバイオアベイラビリティーが増加および/または眼作用が持続することを見出した。

0020

本発明は、水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、前記水性懸濁液剤は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる前記方法も提供する。

0021

本発明は、水性懸濁液剤を提供することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、(a)薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる前記方法も提供する。

0022

本発明の方法に従った適切な「薬物」としては、酸またはアルカリ塩形成可能な治療有効成分が挙げられ、イオン化できる治療有効成分が挙げられる。1つの態様に従えば、薬物としてはカチオン性薬物として公知である、酸と塩形成できるイオン性薬物が挙げられる。別の態様に従えば、薬物としてはアニオン性薬物として公知である、塩基またはアルカリと塩形成できるイオン性薬物が挙げられる。本発明に従った薬物の非限定的例としては、これに限定されないが、抗緑内障薬などの眼に使用される薬物;抗生物質または抗感染症薬抗アレルギー薬抗炎症薬抗アレルギーステロイド薬非ステロイド系抗炎症薬うっ血除去薬局所麻酔薬散瞳薬が挙げられる。抗緑内障薬としては、β遮断薬などの薬物群、炭酸脱水酵素阻害薬、αアドレナリン刺激薬プロスタグランジン副交感神経刺激薬およびコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。使用され得るプロスタグランジンの非限定的例としては、ラタノプロストトラボプロストビマトプロストタフルプロストイソプロピルウノプロストン、8−イソプロスタグランジンーE2等およびその薬剤的許容可能な塩が挙げられ;使用され得るβ−遮断薬の非限定的例としては、チモロールレボブノロール、ベフンドール(befundol)、メチプラノロールカルテオロールベタキソロールレボベタキソロールベフノロールラベタロールプロプラノロールメトプロロール(metaprolol)、ブナロール、エスモロール(esmalol)、ピンドロール、ヘプノロール(hepunolol)、メチプラノロール、セリプロロールアロチノロール(azotinolol)、ジアセトロール、アセブトロールアテノロール、イソキサプロロールまたはその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;使用され得る炭酸脱水酵素阻害薬の非限定的例としては、ブリンゾラミドドルゾラミドアセタゾラミドメタゾラミドジクロロフェナミド等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;使用され得るαアドレナリン刺激薬の非限定的例としては、ブリモニジンジピベフリンクロニジン、およびクロニジン誘導体−p−アミノクロニジン、p−アセトアミドクロニジン、アプラクロニジン等ならびにその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;使用され得るコリンエステラーゼ阻害薬の非限定的例としては、フィゾスチグミンエコチオパート等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;使用され得る副交感神経刺激薬の非限定的例としては、ピロカルピン、デメカリウム等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。抗生物質または抗感染症薬の非限定的例としては、モキシフロキサシンベシフロキサシンゲンタマイシンネオマイシンエリスロマイシンシプロフロキサシンポリミキシンBβラクタム系抗生物質、テトラサイクリンクロルテトラサイクリン等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;抗アレルギー薬としては、オロパタジンエメダスチンアゼラスチンエピナスチンレボカバスチンベポタスチン、フェニラミン、クロルフェニラミンエピネフリン、プロエピネフリン(proepinephrine)、ノルエピネフリンピリラミン等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;抗炎症薬/抗アレルギーステロイド薬としては、デキストロメトルファンデキサメタゾンプレドニソロン等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。非ステロイド系抗炎症薬としては、ケトチフェン等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;うっ血除去薬としては、オキシメタゾリンフェニレフリンナファゾリンアンタゾリン等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;局所麻酔薬としては、プロパラカインリドカイン等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられ;散瞳薬としては、シクロペントラート等およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。2つ以上の薬物を組み合わせて使用してもよい。アニオン性薬物である他の薬物としては、ジクロフェナクブロムフェナクスルファセタミドフルルビプロフェンケトロラク、ロドキサミド、スルファセタミド、クロモリンペミロラストもしくはその薬剤的に許容可能な塩またはその混合物が挙げられる。好ましい態様に従えば、薬物は、ブリモニジン、ドキシサイクリン、ブロムフェナク、オロパタジン、エメダスチン、ドルゾラミド、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ケトチフェン、フェニレフリン、ピリラミン、ジピベフリン、オキシメタゾリン、レボカバスチン、アゼラスチン、エピナスチン、ベポタスチン、ジピベフリン、ナファゾリン、アプラクロニジン、レボブノロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、チモロール、カルテロール、デキストロメトルファン、 シクロペントラート、プロパラカイン、ピロカルピン、ジクロフェナク、スルファセタミド、フルルビプロフェン、ケトロラクあるいはその薬剤的に許容可能な塩またはその混合物から選択される。

0023

1つの好ましい実施形態に従えば、薬物はブリモニジンまたはその薬剤的に許容可能な塩である。さらに好ましい実施形態に従えば、薬物はブリモニジン酒石酸塩である。ブリモニジン酒石酸塩は、5−ブロモ−6−(2−イミダゾリジニリデンアミノ)キノキサリンL−酒石酸塩として化学で公知である。ブリモニジンは緑内障に関連する眼の上昇した眼圧(IOP)を下げるαアドレナリン刺激薬である。ブリモニジンまたはその薬剤的許容可能な塩は、治療有効量で本発明の水性懸濁液剤中に存在する。好ましい実施形態では、ブリモニジンまたはその薬剤的に許容可能な塩は0.05重量/体積%〜0.5重量/体積%の濃度で存在する。1つの特定の実施形態では、ブリモニジン酒石酸塩は0.35重量/体積%の濃度で存在する。別の実施形態では、本発明の水性懸濁液剤は0.15重量/体積%の濃度でブリモニジン酒石酸塩を含有する。

0024

本発明の1つの態様に従えば、樹脂はイオン交換樹脂である。該イオン交換樹脂は、樹脂鎖上の反復位置で共有結合している。これらの帯電基は反対の電荷の他のイオン会合する。可動対イオンカチオンアニオンのどちらかに依らず、カチオンとアニオン交換樹脂区別可能である。カチオン交換体中のマトリックススルホン基カルボン酸基およびリン酸基などのイオン基担持する。アニオン交換体中のマトリックスは第一級第二級第三級または第四級アンモニウム基を担持する。樹脂マトリックスはその物理的特性生体物質に対する挙動、およびある程度までその能力を決定付ける。ブリモニジンなどのカチオン性薬物は正電荷を有するので、カチオン交換樹脂と結合できる。スルホン酸交換体は本発明の薬物樹脂酸塩水性懸濁液剤に最も頻繁に使用するカチオン交換樹脂である。概して、該スルホン酸交換体は、スルホン酸またはクロロスルホン酸との処理により、重合後に導入されたスルホン酸基を有する架橋ポリスチレンである。本発明で使用され得る適切なカチオン交換樹脂としては、ロームアンドハース社(Rohm and Haas)市販の商品アンバーライト(Amberlite)(商標)IRP69などのポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸ナトリウム;ローム・アンド・ハース社市販の商品名アンバーライト(商標)IRP64などのメタクリル酸ジビニルベンゼンとの多孔性共重合体から誘導されるポラクリレックスレジン;ローム・アンド・ハース社市販の商品名アンバーライト(商標)IRP88などのメタクリル酸とジビニルベンゼンから誘導された架橋重合体カリウム塩であるポラクリリンカリウムが挙げられるが、これに限定されない。Ion Exchange India Ltd.社市販のインディオン(INDION)(商標)234;インディオン(商標)264;インディオン(商標)204;インディオン(商標)214などの商品名の樹脂も使用してよい。1つの実施形態では、本発明に使用される好ましい樹脂はスチレンとジビニルベンゼンとのスルホン酸共重合体から誘導されたアンバーライトIRP69である。アンバーライトIRP−69は医薬グレード強カチオン交換樹脂であり、構造的には、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンスルホン酸樹脂、すなわち、ポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸塩である。アンバーライトIRP−69樹脂はローム・アンド・ハース社から市販されている。この樹脂中の可動または交換可能なカチオンはナトリウムであり、カチオン性塩基性化学種と交換または置換できる。本発明のイオン交換送達系の実施形態では、正電荷を帯びたカチオン性薬物はアンバーライト樹脂の負電荷を帯びたスルホン酸基と結合する。

0025

適切に、本発明のいくつかの実施形態では、イオン交換樹脂はアニオン交換樹脂であり、薬物は事実上アニオン性である。アニオン性のイオン性薬物の非限定的例としては、ジクロフェナク、ブロムフェナク、スルファセタミド、フルルビプロフェン、ロドキサミド、スルファセタミド、クロモリン、ペミロラスト、ケトロラクもしくはその薬剤的に許容可能な塩またはその混合物が挙げられる。アニオン交換樹脂中のマトリックスは、概して、第一級、第二級、第三級または第四級アンモニウム基を担持する。本発明に使用され得る適切なアニオン交換樹脂としては、ローム・アンド・ハース社市販の商品名デュオライト(Duolite)(商標)AP143/1093などのコレスチラミン樹脂高分子スチレンジビニルベンゼンマトリックスと結合した第三級アミン官能基を有するマクロ多孔性弱塩基性アニオン樹脂であるインディオン(商標)860;ベンジルジメチルエタノールアミン官能基を有する架橋ポリスチレンマトリックス系強塩基II型アニオン交換樹脂であるインディオン(商標)GS400が挙げられるが、これに限定されない。

0026

本発明の水性懸濁液剤中に存在するイオン交換樹脂の量は、懸濁液剤の約0.05重量/体積%〜5.0重量/体積%の範囲であり得る。薬物に対する樹脂の重量比は、0.1:1〜1:0.1の範囲、より好ましくは0.3:1〜1:0.3の範囲であり得る。1つの好ましい実施形態では、ナノ樹脂粒子と薬物との重量比は約1:1である。本発明に従って使用するナノ樹脂粒子は、D90値が70nm〜900nm、好ましくは200nm〜700nmであると特徴付けられる粒径分布を有する。

0027

水性懸濁液剤は1つ以上の懸濁剤を含んでもよい。該懸濁剤を使用して懸濁液剤の粘度を上昇させたり、ナノ樹脂粒子をミクロン径クラスター中にクラスター化させたり、懸濁液剤のケーキングを防止する。適切な懸濁剤がアニオン性ポリマー非イオン性ポリマーまたはその混合物から選択される。アニオン性ポリマーをカーボポールとしても公知のカルボキシビニルポリマーまたはカルボマーの様なアクリル酸ポリマーから成る群から選択してもよい。カーボポール934P、974、1342等を含むカルボマーの様々なグレードを本発明に使用してもよい。アクリル酸ポリマーは、本発明の水性懸濁液剤中、該懸濁液剤の約0.01重量/体積%〜0.5重量/体積%の範囲の量で存在し得る。使用できる他のアニオン性ポリマーとしては、ヒアルロン酸ナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムグアーガムコンドロイチン硫酸アルギン酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。特に、使用され得る好ましいアニオン性ポリマーとしては、カーボポール974Pが挙げられる。このアニオン性ポリマーを懸濁液剤の0.1%(w/v)の量で使用するのが最も好ましい。本発明に従って使用できる非イオン性ポリマーを、ポリビニルピロリドン、ソルプラス(soluplus)−ポリビニルカプロラクタムポリビニル酢酸−PEGグラフト共重合体ポロキサマーポリビニルアルコールポリプロピレングリコールヒドロキシエチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロースエチルセルロース等のようなセルロース誘導体から成る群から選択してもよい。非イオン性ポリマーは、本発明の水性懸濁液剤中、該懸濁液剤の約0.1重量/体積%〜約5.0重量/体積%の範囲の量で存在してもよい。使用され得る好ましい非イオン性ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロースまたはHPMCまたはメトセルとしても公知)およびポリビニルピロリドン(ポビドンまたはPVPまたはプラスドン)の様々な医薬グレードを使用してもよい。本発明の懸濁液剤で使用できるポリビニルピロリドンの好ましいグレードとしては、PVP K−30、PVP K−25、PVP K−50;PVP K−60およびPVP K−90が挙げられる。水性懸濁液剤中、該懸濁液剤の約0.5重量/体積%〜約3.0重量/体積%の範囲の量で存在してもよい。本発明の水性懸濁液剤で使用される最も好ましいグレードは、PVP K−90であり、その10%(w/v)水溶液は20℃において約300.0cps〜約700.0cpsの範囲の動粘度を有し、約1,000,000〜1,500,000のおおよその分子量を有する。好ましい実施形態では、ポリビニルピロリドンPVP K−90を該懸濁液剤の1.2%(w/v)の量で使用する。本発明の水性懸濁液剤で使用するため選択され得るヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましいグレードとしては、メトセルE(USPグレード2910/ヒプロメロース2910);メトセルF(USPグレード2906/ヒプロメロース2906);メトセルA15(プレミアムLV);メトセルA4C(プレミアム);メトセルA15C(プレミアム);メトセルA4M(プレミアム)、HPMC USPグレード1828等が挙げられるが、これに限定されない。本発明の水性懸濁液剤中、該懸濁液剤の約0.5重量/体積%〜約3.0重量/体積%の範囲の量で存在してもよい。最も好ましい実施形態では、水性懸濁液剤は、0.3%(w/v)の量でヒプロメロース2910を含んでなる。懸濁剤の補助として、ナノ樹脂粒子のフロキュレーション電解質により補助し得る。

0028

本発明に従った水性懸濁液剤は約2cps〜2000cps、好ましくは、約5cps〜400cpsの範囲の粘度を有し得る。該水性懸濁液剤の粘度を、標準条件B型粘度計によるなどの公知の技術および装置により測定し得る。なお、本発明の1つの実施形態に従った水性懸濁液剤は、眼への点眼時にその粘度を維持する、すなわち、該粘度はナトリウム、カリウムカルシウムマグネシウム亜鉛塩素イオン、および重炭酸塩などの様々なイオンを含む眼液と接触時に実質的に変化しない。

0029

本発明に従った水性懸濁液剤は、キレート剤防腐剤および防腐剤用アジュバントなどの他の薬剤的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。該水性懸濁液剤は、1つ以上の浸透物質張度調整剤、1つ以上の薬剤的に許容可能な緩衝剤および/またはpH調整剤をさらに含んでもよい。これらの賦形剤を、注射用水などの薬剤的に許容可能な媒体中に溶解または分散してもよい。

0030

点眼薬に適切な最適pHに達成し、次いで維持するために、本発明の水性懸濁液剤は適切な量でpH調整剤および/または緩衝剤を本質的に含む。該水性懸濁液剤のためのpHの好ましい範囲は約5.0〜約8.0、好ましくは7.0〜8.0である。最も好ましいpHは約7.4である。本発明の水性懸濁液剤は、トロメタミン、酢酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム炭酸水素ナトリウムトロメタモール等およびその混合物を含む。特に、本発明の水性懸濁液剤で使用され得る好ましいpH調整剤としては、トロメタミン、酢酸、塩酸、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはトロメタミンである。

0031

本発明の水性懸濁液剤は、ヒトの眼に存在する眼液に対して等張性であることが必要であり、250〜375mOsmミリオスモル)/kgの重量モル浸透圧濃度により特徴付けられる。浸透圧浸透性等張性調整剤の添加により調整する。ヒトの眼に存在する眼液に対して等張性にするために本発明の水性懸濁液剤で使用され得る浸透物質は、塩化ナトリウム塩化カリウム塩化カルシウム臭化ナトリウムマンニトールグリセロールソルビトールプロピレングリコールブドウ糖ショ糖等およびその混合物を含む群から選択される。これらを所望の浸透性を維持するように適切な量で使用する。本発明の好ましい実施形態では、マンニトールなどの非イオン性浸透物質を浸透物質として使用する。マンニトールは、本発明の水性懸濁液剤中、約2.0%〜約6.0%(w/v)、好ましくは約3.0%〜約5.0%(w/v)の範囲の量で、最も好ましくは約4.5%(w/v)の量で存在し得る。

0032

さらに、本発明の水性懸濁液剤は抗菌に有効な量で防腐剤を含んでもよい。本発明の水性懸濁液剤で使用され得る防腐剤は、塩化ベンザルコニウム(BKC)、臭化ベンゾデシニウム、塩化トリモニウム、塩化ポリキセトニウムおよび塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム化合物酢酸フェニル水銀硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどの有機水銀剤メチルおよびプロピルパラベンなどのパラベン類パラオキシ安息香酸エチルまたはパラオキシ安息香酸ブチルソルビン酸ソルビン酸カリウムアスコルビン酸、ホウ酸、ホウ砂サリチル酸などの酸およびその薬剤的に許容可能な塩;クロロブタノールベンジルアルコールフェニルエタノールなどの置換アルコール類およびフェノール類;アセトアミドなどのアミド類;ポリクアド(Polyquad)(登録商標)、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウムアミノメチルプロパノール酢酸クロルヘキシジン、亜鉛とホウ酸塩組合せのようなイオン性防腐剤を含有する自己保存系のような他の防腐剤等、ならびにその組合せから選択してもよいが、これに限定されない。好ましくは、本発明の眼科用懸濁液剤は防腐剤として「第四級アンモニウム化合物」を含み、特に、塩化ベンザルコニウムを含む。塩化ベンザルコニウムは、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウムの混合物と特徴付けられる。塩化ベンザルコニウムは、本発明の水性懸濁液剤中、約0.005〜約0.05%(w/v)、好ましくは0.02%(w/v)の濃度で使用する。該水性懸濁液剤は、N−ラウロイルザルコシンナトリウムなどのアジュバントを適切な量で防腐剤にさらに含んでもよい。使用され得る適切なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムである。

0033

本発明の水性懸濁液剤は、製品の有効期間、物理的および化学的に安定性を保つ。例えば、薬物ブリモニジン含有水性懸濁液剤の場合、該懸濁液剤の長期貯蔵後のブリモニジンのアッセイで有意な変化は起こらない。該薬物のアッセイは設定した限度の範囲内を保ち、分解生成物不純物貯蔵時に観察されなかった。また、関連物質の有意な増加はなかった。

0034

本発明の方法が後眼部に薬物を送達可能であることが、組織分布試験から分かった。本発明による後眼部内に薬物を送達する能力は、治療が困難である該後部疾患の治療に好適となる。例えば、ブリモニジンの場合、後部への送達は、ニューロン変性防止および神経保護作用の付与の助けとなる。該方法により、眼への点眼時の眼作用の持続に加えて、薬物のバイオアベイラビリティーを増加させるだけでなく、該後部への送達を達成し得るので、これは実に驚くべき発見であった。いかなる理論によっても束縛されることを望まないが、眼への点眼時に薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターがまばたきによるせん断下クラスター分離すると考えられる。クラスター分離した個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子が角膜表面広がり、次いで、眼組織内に存在するイオンの影響下でイオン交換現象により該薬物を放出する。該薬物の鼻涙ドレナージが減少する。この現象全体は眼作用の持続に加えて薬物のバイオアベイラビリティーを増加させる。

0035

好ましい実施形態では、本発明は、薬物のバイオアベイラビリティーの増加方法および/または眼作用の持続方法であって、該方法は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む前記方法を提供し、該ナノ樹脂はカチオン交換樹脂またはアニオン交換樹脂から選択され、該水性懸濁液剤は非イオン性ポリマー、アニオン性ポリマーまたはその混合物から選択される懸濁剤をさらに含む。

0036

好ましい実施形態では、本発明は、薬物のバイオアベイラビリティーの増加方法および/または眼作用の持続方法であって、該方法は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターは少なくとも2マイクロメートルのD50値を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む前記方法を提供し、該ナノ樹脂はカチオン交換樹脂またはアニオン交換樹脂から選択され、該水性懸濁液剤は非イオン性ポリマー、アニオン性ポリマーまたはその混合物から選択される懸濁剤をさらに含み、該薬物はブリモニジン酒石酸塩である。ブリモニジン酒石酸塩は該水性懸濁液剤の約0.05%(w/v)〜0.5%(w/v)の範囲の濃度で存在する。ナノ樹脂粒子とブリモニジンとの重量比は約0.1:10〜10:0.1、好ましくは0.1:1〜1:0.1、より好ましくは0.3:1〜1:0.3の範囲であり得る。1つの好ましい実施形態では、ナノ樹脂粒子とブリモニジンとの重量比は約1:1である。1つの特定の実施形態では、イオン交換樹脂はポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸塩であり、該水性懸濁液剤の約0.05%(w/v)〜0.5%(w/v)の範囲の濃度で存在する。

0037

より特に好ましい実施形態では、本発明は、(a)少なくとも2マイクロメートルのD50値を有する薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる水性懸濁液剤を提供し;該薬物はブリモニジン酒石酸塩であり、0.35%(w/v)の量で存在し;樹脂はポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸塩であり;懸濁剤はカーボポール、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である。ナノ樹脂粒子とブリモニジンとの重量比は約1:1であり、pHは約7〜8である。さらに、驚くべきことに、本発明の水性懸濁液剤は、薬物をより高濃度(約0.35%(w/v))含有するにもかかわらず、副作用や有害性なく非常に安全である眼科用懸濁液剤を提供する。ニュージーランド白ウサギにおいて連続14日間の水性懸濁液剤の点眼にもかかわらず副作用が観察されなかったので、この結果は実に驚くべきことであった。この結果から、所望の容量の6倍高い点眼においてさえ、適用部位の局所毒性または全身毒性などの眼内の副作用がなかったという予期せぬ発見もあった。さらに、刺激作用腫脹もしくは発赤、またはアレルギー反応徴候はなかった。

0038

この態様に従えば、本発明の水性懸濁液剤は、1日1回眼に点眼する場合、0.35重量/体積%の濃度において、ブリモニジン酒石酸塩の眼作用を持続するだけでなくバイオアベイラビリティーを増加させることが見出された。これは、眼に該水性懸濁液剤を1日1回点眼することによる緑内障治療の有効な使用を提供する。この実施形態に従えば、バイオアベイラビリティーの増加方法および/または眼作用の持続方法は、アルファガンP(登録商標)と均等な有効性を提供するが、アルファガンP(登録商標)に処方される1日3回の点眼と比較して、少ない投与頻度、すなわち、1日1回の点眼でよいことが分かった。(明細書の実施例8に例証)本発明の方法は、低用量において最適な有効性も有利に提供する。例えば、この実施形態では、アルファガンP(登録商標)の0.15%(w/v)処方物の1日3回投与と比較して、0.35%(w/v)本発明の懸濁液剤の1日1回投与の場合において、毎日の低(より低い)用量を投与するにもかかわらず、均等な有効性を得る。

0039

別の実施形態では、本発明は、(a)D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターが少なくとも2マイクロメートルの平均径(D50値)を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスター、および(b)懸濁剤を含んでなる水性懸濁液剤を提供し、該薬物はブリモニジン酒石酸塩であり、0.15%(w/v)の量で存在し;樹脂はポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸塩であり;懸濁剤はカーボポール、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である。ナノ樹脂粒子とブリモニジンとの重量比は約1:1であり、pHは約7〜8である。1日1回点眼される水性懸濁液剤は、1日3回点眼されるアルファガンP(登録商標)と均等な有効性を提供することが分かった。これは、本特許明細書の実施例9で確立され提供されている。この態様に従えば、このように本発明は、上記水性懸濁液剤を提供することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加方法および/または眼作用の持続方法を提供する。本発明の方法は、毎日の低用量において最適な有効性を有利に提供する。例えば、この実施形態では、アルファガンP(登録商標)の0.15%(w/v)処方物の1日3回投与と比較して、0.15%(w/v)本発明の懸濁液剤の1日2回投与の場合において、毎日の低(より低い)用量を投与するにもかかわらず、均等な有効性を得る。

0040

1つの特定の実施形態に従えば、本発明の水性懸濁液剤は、例えば、ブリモニジンなどのイオン性抗緑内障薬およびβ遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、αアドレナリン刺激薬、プロスタグランジン、副交感神経刺激薬およびコリンエステラーゼ阻害薬から成る群から選択される付加的抗緑内障薬を含んでなる。使用され得るプロスタグランジンの非限定的例としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、イソプロピルウノプロストン、8−イソプロスタグランジンーE2、またはその塩が挙げられる。使用され得るβ遮断薬の非限定的例としては、チモロール、レボブノロール、ベフンドール(befundol)、メチプラノロールまたはその塩が挙げられる。使用され得る炭酸脱水酵素阻害薬の非限定的例としては、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド、ジクロロフェナミドまたはその塩が挙げられる。使用され得るαアドレナリン刺激薬の非限定的例としては、ブリモニジン、アプラクロニジン、ジピベフリンが挙げられる。使用され得るコリンエステラーゼ阻害薬の非限定的例としては、フィゾスチグミン、エコチオパートが挙げられる。実際には、抗緑内障薬は組成物の0.1重量%〜1.0重量%で形成する。

0041

1つの好ましい実施形態では、本発明の水性懸濁液剤はイオン性抗緑内障薬ブリモニジンおよびチモロールまたはその塩の組合せを含んでなる。この実施形態では、該水性懸濁液剤は高眼圧を下げて、緑内障を治療するのに適切な治療有効量で、ブリモニジン酒石酸塩およびチモロールマレイン酸塩を含んでなる。1つの特定の実施形態では、本発明の水性懸濁液剤は、0.2%(w/v)〜0.35%(w/v)の範囲の量でブリモニジン酒石酸塩および0.1〜0.5%(w/v)の量でチモロールマレイン酸塩を含んでなり、該水性懸濁液剤は1日1回の眼への局所点眼により所望の治療有効性を得るのに適切である。別の特定の実施形態では、本発明の水性懸濁液剤は、約0.1%(w/v)の量でブリモニジン酒石酸塩および約0.5%(w/v)の量でチモロールマレイン酸塩を含んでなり、該水性懸濁液剤は1日2回の眼への局所点眼により所望の治療有効性を得るのに適切である。

0042

別の好ましい実施形態では、本発明は、薬物のバイオアベイラビリティーの増加方法および/または眼作用の持続方法であって、該方法は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターが少なくとも2マイクロメートルの平均径を有し、前記薬物搭載ナノ樹脂粒子が、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む方法を提供し、該薬物がブロムフェナクナトリウムであり;該ナノ樹脂がアニオン交換樹脂、好ましくはインディオン(Indion)(商標)860である。この態様に従えば、本発明は上記水性懸濁液剤を眼に投与することを含む、ブロムフェナクナトリウムの眼作用の持続方法も提供する。

0043

別の好ましい実施形態では、本発明は、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該方法は、薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターであって、前記クラスターが少なくとも2マイクロメートルの平均径を有し、前記ナノ樹脂粒子が、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する前記薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなる水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む方法を提供し、該薬物がドキシサイクリンヒクラートであり;該ナノ樹脂がカチオン交換樹脂、好ましくはポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。

0044

概して上記に本発明を開示しているが、さらなる態様をさらに考察し、以下の実施例を参照して例証する。しかしながら、該実施例は単に本発明を例証するためであり、それに限定されると解釈するべきでない。

0045

比較例1
樹脂「アンバーライト(登録商標)IRP69」を複数回、無水アルコール洗浄した。pHがほぼ中性(pH7.0)になるまでミリポア水で樹脂をさらに洗浄した。樹脂の粒径分布をマルバーンマスターサイザー2000バージョン5.60(Malvern Instruments Ltd.、英国マルバーン)を用いて測定した。樹脂のヒストグラムを図1に示す。樹脂はD10が2.341ミクロン、D50が5.175ミクロン、D90が10.41ミクロンである粒径分布を有する。樹脂を表1の組成物の製造に使用した。

0046

0047

ステンレススチールSS316)ビーカー内に、全バッチサイズの15%注射用水を取り、85℃まで加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース2910)を高速撹拌して分散し、均一な分散液を得た。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。別のステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの注射用水の一部を25℃で入れた。ポリビニルピロリドン(ポビドンK−90)を注射用水中撹拌して分散し、均一な分散液を得た。

0048

ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの10%注射用水を取り、65℃まで加熱した。カーボポール974Pを加熱した注射用水中撹拌して分散した。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。カーボポール974Pスラリーをトロメタミンで中和(pH7.4)した。上記で得られたヒプロメロースおよびポビドンポリマー分散液をカーボポール974P相に連続的に添加した。ポリマー混合物を121℃で20分間オートクレーブした。N−ラウロイルザルコシンナトリウムを全バッチサイズの注射用水の一部中で混合し、0.2ミクロンナイロンフィルターによりろ過後、ポリマー相に添加した。マンニトールを50〜60℃において注射用水の一部中に溶解し、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明溶液を生成した。この溶液を上記ポリマー相に添加した。全バッチサイズの15%注射用水を容器に取り、アンバーライトIRP69を撹拌して分散した。別の容器内に、全バッチサイズの15%注射用水を容器に取り、ブリモニジン酒石酸塩を撹拌しながら添加して溶解した。この溶液を0.2ミクロンおよび0.45ミクロンのナイロンフィルターによりろ過した。ろ過したブリモニジン酒石酸塩溶液を上記オートクレーブしたアンバーライトIRP69分散液に添加して30分間撹拌した。アンバーライトIRP69とブリモニジン酒石酸塩分散液を上記で得られたポリマー混合物に撹拌しながら添加し、1時間撹拌を続けた。pHをトロメタミン溶液で約7.4まで調整した。分散液の体積を最終的に100%バッチサイズに調整した。この分散液を60分間撹拌し、次いで15000rpmで10分間ホモジナイズした。

0049

懸濁液剤に対して33±3KHzの周波数で5秒間超音波処理を行い、試料を取り出して、マルバーンマスターサイザー2000バージョン5.60(Malvern Instruments Ltd.、英国マルバーン)により粒径分布を測定した。5秒間のせん断/超音波処理の第一パルス印加時の粒径分布のヒストグラムを図2に示す。1分毎の間隔で、超音波処理工程とその後の粒径測定を5分まで繰り返した。図3〜7は、それぞれ、5分までの各1分の終わりにおける粒径分布のヒストグラムである。粒径分布について、表No.2参照。

0050

0051

観察:33±3KHzの周波数で5秒間の超音波処理によるせん断印加後、薬物搭載樹脂粒子の粒径分布は5分の終わりにおいてD50が5ミクロンであったミクロン径を保持することが観察された。さらに、D90もせん断力による影響を受けず、10ミクロンの範囲のままであった。

0052

実施例1
精製ナノ樹脂の製造:樹脂「アンバーライト(登録商標)IRP69」をメタノールまたは無水アルコールなどの適切なアルコールを用いて複数回洗浄した。pHがほぼ中性(pH7.0)になるまで加熱したミリポア水で樹脂をさらに洗浄した。洗浄した樹脂に対して湿式磨砕を行い、D90が900nm未満となるナノメートル範囲まで粒径を低減した。洗浄した樹脂および安定化したジルコニアビーズを、テフロン被覆磁気ビーズを備えた容器内の注射用水に添加した。該容器をマグネチックスターラで約24〜48時間ウェットグラインディングして、粉砕したナノ径樹脂粒子を得た。そのように形成したスラリーを25ミクロンのふるいにかけてビーズを取り除き、40ミクロンのPPフィルターにさらに通した。上記で得た粉砕した樹脂懸濁液剤に対して、500kD中空繊維カートリッジダイアフィルトレーションを行い、水抽出可能な不純物を樹脂の1.0重量%未満まで低減した。粉砕した樹脂懸濁液剤を注射用水でさらに洗浄した。このスラリーを凍結乾燥して、粉砕精製樹脂の乾燥粉末体を得た。

0053

粉砕樹脂の粒径分布をマルバーンマスターサイザー2000バージョン5.60(Malvern Instruments Ltd.、英国マルバーン)を用いて測定した。該樹脂のヒストグラムを図1に示す。該粒径分布は、D10=0.148ミクロン、D50=0.24ミクロン、D90=0.606ミクロンであった。該ナノ樹脂を実施例2〜実施例5の水性懸濁液剤の製造に使用した。

0054

実施例2(A)および2(B)

0055

0056

実施例2(A)および2(B)の水性懸濁液剤を以下の通り製造した:

0057

ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの約15%注射用水を取り、85℃まで加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース2910)などの特定のポリマー媒体を高速撹拌して分散し、均一な分散液を得た。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。別のステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの約12%注射用水を25℃において取った。ポリビニルピロリドン(ポビドンK−90)を注射用水中撹拌して分散し、均一な分散液を得た。実施例2の場合、ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの10%注射用水を取り、65℃まで加熱した。カーボポール974Pを加熱した注射用水中撹拌して分散した。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。カーボポール974Pスラリーをトロメタミンで中和(pH7.4)した。上記で得られたヒプロメロースおよびポビドンポリマー分散液をカーボポール974P相に連続的に添加した。ポリマー混合物を121℃で20分間オートクレーブした。N−ラウロイルザルコシンナトリウムを注射用水の一部中で混合し、0.2ミクロンナイロンフィルターによりろ過後、ポリマー相に添加した。マンニトールを50〜60℃において注射用水の一部中に溶解し、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明溶液を生成した。この溶液を上記ポリマー相に添加した。全バッチサイズの注射用水の一部を容器に取り、実施例1のように得られたアンバーライトIRP69を撹拌して分散した。この分散液を121℃で20分間オートクレーブした。別の容器内に、注射用水の一部を取り、ブリモニジン酒石酸塩を撹拌しながら添加して溶解した。この溶液を0.2ミクロンおよび0.45ミクロンのナイロンフィルターによりろ過した。ろ過したブリモニジン酒石酸塩溶液を上記オートクレーブしたアンバーライトIRP69分散液に添加して30分間撹拌した。

0058

アンバーライトIRP69とブリモニジン酒石酸塩分散液を上記で得られたポリマー混合物に撹拌しながら添加し、約30分〜1時間撹拌を続けた。分散液の体積を最終的に100%バッチサイズに調整した。この分散液を約60分間撹拌し、次いで15000rpmで10分間ホモジナイズした。pHをトロメタミン溶液で約7.4まで調整した。実施例2(A)の水性懸濁液剤の粘度をB型粘度計を用いて測定し、19.7cpsであると分かった。

0059

実施例3〜5
実施例3〜5の水性懸濁液剤を、HPMCおよびPVPの添加工程を除き、上記と同様にして製造した。

0060

0061

実施例3〜5の水性懸濁液剤の粘度を、B型粘度計を用いて測定した。粘度は、それぞれ、8.2cps、12.0cpsおよび97.9cpsであると分かった。

0062

実施例6
化学的安定性評価を行い、そのために、実施例2(A)の水性懸濁液剤を5ml乳白色LDPE容器内に満たした。実施例2(A)の水性懸濁液剤で満たされたびんを加速安定性条件に付し、製品の有効期間中の貯蔵安定性を決定した。該びんを異なる条件に保管した。該びんを「中心から離れた」位置だけでなく真っ直ぐに保った。ブリモニジンのアッセイ観察を以下に示す。

0063

0064

0065

表5および表6の結果は、長期貯蔵後のブリモニジンのアッセイの有意な変化はなかったことを示している。該薬物のアッセイは設定した限度の範囲内を保ち、分解生成物や不純物は貯蔵時に観察されなかった。また、関連物質の有意な増加はなかった。本発明の懸濁液剤は、製品の有効期間、化学的に安定性を保った。該懸濁液剤は室温安定性がある。

0066

実施例7
実施例は、まばたきからもたらされるせん断などのせん断を行った場合の個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子へのクラスター分離する、実施例2(A)で懸濁した薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターに対するせん断の効果について説明している。開始時およびせん断印加時に、この効果を粒径分布に対して測定した。

0067

手順:被験試料を、超音波洗浄器モデルタイプ:MC−109およびSI no−1909:Oscar Ultrasonic Pvt.Ltd.製)で懸濁液剤を含むバイアルに入れることによりせん断に付し、33±3kHzの周波数で5秒間超音波処理によってせん断を印加し、試料を取り出して粒径分布を測定した。1分間隔後に、各工程を5回繰り返す。

0068

粒径測定をマルバーンマスターサイザー2000バージョン5.60(Malvern Instruments Ltd.、英国マルバーン)を用いて行ったが、分析計の超音波処理手段を使用しなかった。該試料に対して機械的撹拌機による中程度の撹拌のみ行った。観察結果を下表7に纏めている。

0069

0070

超音波処理前に実施例2(A)の懸濁液剤の粒径分布のヒストグラムを図9に示す。それから、懸濁液剤に対して33±3KHzの周波数で5秒間超音波処理を行い、試料を取り出して粒径分布を測定した。5秒間のせん断/超音波処理の第一パルス印加時の粒径分布のヒストグラムを図10に示す。1分毎の間隔で、超音波処理工程とその後のマルバーンによる粒径測定を5分まで繰り返した。

0071

図11〜14は、それぞれ、5分までの各1分の終わりにおける粒径分布のヒストグラムである。粒径分布について、上記表No.7参照。

0072

観察:実施例2(A)の薬物搭載ナノ樹脂粒子のクラスターがせん断を該水性懸濁液剤に印加したときに完全に崩壊したことが分かった。これは、表7および図9〜14に示すようにせん断/超音波の印加時に観察された粒径の減少により証明された。薬物−樹脂ナノ粒子のD50は最初約19.5ミクロンであり、一定な5分間隔のせん断印加時に崩壊し、0.213ミクロン(213nm)のD50を有する個々の薬物−樹脂ナノ粒子に転換した。

0073

図9〜14は、個々の薬物−樹脂粒子の粒子である900nm未満の粒子はいつも残り、一方、同時に、せん断印加時に個々のナノ樹脂粒子にアグロメレート分離するD50>2ミクロンを有する薬物搭載ナノ樹脂粒子のクラスターがあることを示している。4分および5分におけるせん断印加に対応する図13〜14は、大きく個々のナノ樹脂粒子を示し、明細書の全目的のため、該個々の薬物搭載ナノ樹脂粒子の粒径分布を示すと解釈される。

0074

これと反対に、比較例1の場合、崩壊はなく、粒径は変化しなかった。このことは表2および図2〜7から明白である。懸濁された薬物−樹脂粒子のD50は、最初約5.2ミクロンであり、一定な5分間隔のせん断印加後でさえ、粒径は変化せず、ほとんど同じ、すなわち、5.176ミクロンのままであった。

0075

実施例8
1日1回投与された実施例2(A)の懸濁液剤の有効性(眼圧低下効果)をニュージーランド白(NZW)ウサギで試験した。これを、1日3回投与されるアルファガン(登録商標)Pの0.15%(w/v)および1日1回投与される偽薬と比較した。0.2mlデキサメタゾン(Solodex(登録商標)点眼0.1%(w/v))を10日の間隔をおいて2回の硝子体内注射により雄NZWウサギに高眼圧症片側性に(すなわち、左眼コントロールとして右眼)導入した。反対側の眼と比較した眼圧の有意な上昇(>6mmHg)を60日まで持続するデキサメタゾンの第一注射の20日目から確証し;眼圧に対するブリモニジン懸濁液剤を用いた治療効果をこの期間中評価した。眼圧上昇に基づいて動物を3つの異なる治療群−実施例2(A)の懸濁液剤、{試験}(0.35%(w/v));アルファガン(登録商標)P、0.15%(w/v)および偽薬にランダムに分け;各群は5つの動物を有した。用量投与の期間は21日だった。

0076

連続した21日間、実施例2(A)の水性懸濁液剤(0.35%(w/v))35μlおよび偽薬35μlを1日1回(午前8時)点眼し、参照処方物アルファガン(登録商標)P(ブリモニジン酒石酸塩水溶液、0.15%(w/v))35μlを1日3回(午前8時、午後2時および午後8時)点眼した。21日の治療期間中、1日目、3日目、4日目、7日目、10日目、13日目、16日目、19日目および21日目に、1日3回、午前7時{すなわち、実施例2(A)の投薬後23時間目、およびアルファガン(登録商標)Pの投薬後11時間目、「0時間」と図中に示されている};午前10時(投薬後2時間)および午後1時(投薬後5時間)に、各動物の各眼における眼圧を測定した。治療の中止後、22日目の午前7時および23日目の午前7時と午前10時に眼圧を測定した。異なる時点における眼圧変化についての観察を図18に示す。

0077

観察および推論:1日1回投与する場合、実施例2(A)の水性懸濁液剤の眼への局所送達は、その第一投与の約48時間目(3日目)に測定した場合に眼圧の統計的に有意な低下を起こした。眼圧の有意な低下を22日目、すなわち、最終投与後24時間目まで観察した。

0078

アルファガン(登録商標)Pの局所点眼(0.15%、1日3回)は、その第一投与の7日目(すなわち、6日目の最終投与後12時間目)に測定した場合にIOPの統計的に有意な低下を起こした。21日目(すなわち、21日目の第一投与後5時間目)までIOPの有意な低下を観察した。13日目、16日目、19日目および21日目に、前日の最終投与後約12時間にアルファガン(登録商標)P治療群において、IOPの低下は統計的に有意でなかった。本発明の水性懸濁液剤が1日1回の投与計画において眼圧低下効果の持続を提供したと結論され得る。この効果は、アルファガン(登録商標)P(ブリモニジン酒石酸塩水溶液、0.15%(w/v))の1日3回投与と同程度である。

0079

実施例9
この実施例は、眼に対する薬物「ブリモニジン酒石酸塩」の眼作用の持続方法であって、前記方法が本発明の水性懸濁液剤の投与を含む前記方法を例証する。1日1回投与された実施例2(A)の懸濁液剤(ブリモニジン酒石酸塩0.35%(w/v))、ならびに1日2回投与された実施例2(B)の本発明の別の懸濁液剤(ブリモニジン酒石酸塩0.15%(w/v))の有効性(眼圧低下効果)をNZWウサギで試験した。これを、1日3回投与されるアルファガン(登録商標)Pの0.15%(w/v)と比較した。

0080

雄NZWウサギ[5〜8ヶ月(受入時);1.4〜3.2kg]を試験用に使用した。1日目、各群に5匹の動物から成る以下のように4群に動物を分けた。
・偽薬
・ブリモニジン酒石酸塩水性懸濁液剤、実施例2(A)0.35%(w/v)−被験物質
・ブリモニジン酒石酸塩水性懸濁液剤、実施例2(B)0.15%(w/v)−被験物質2
・アルファガン(登録商標)P、0.15%(w/v)−参照処方物

0081

各動物の左目を指定して10日の治療期間(3日目〜12日目)それぞれの薬物液剤(体積35μl)を受けた。ニュートノメーターモデル30クラシック(商標)(ライヘルト社、米国)を用いて治療前2日間(1日目〜2日目)午前8時および午後6時および3日目午前8時に各動物の両眼について眼圧の治療前測定を行い、48時間までの眼圧平均値を開始(ベースライン)眼圧の読みとして見なした。眼圧測定中、各動物を鎮静なしで抑制装置内に拘束した。ニューマトノメータープローブを角膜上に軽く置き、10〜15秒間静止させた。プローブを水平位置に角膜上全体に置いて、5つの連続した読みを記録し、各々はスクリーンに表示された標準偏差値<1であった。各使用後綿棒食塩水に浸した)に優しく接触させることによりニューマトノメータープローブフィルターを洗浄し、ティッシュペーパーで拭き取った。3日目、5日目、7日目、9日目および11日目に、眼圧を午前8時に測定し、眼圧測定直後に、偽薬;被験物質1;被験物質2;参照物質の各々35μlを各それぞれの指定動物の左眼の眼内に点眼した。午前10時および午後2時、すなわち、偽薬/被験物質/参照物質点眼後それぞれ2時間目および6時間目に、眼圧の読みを上記のように測定した。午後2時に、参照物質35μlをその動物群に再度点眼した。午後8時にも、偽薬または被被験物質2または参照物質の35μlをその動物群に点眼した。

0082

4日目、6日目、8日目および10日目、午前8時に、偽薬または被験物質1または被験物質2または参照物質を各それぞれの指定動物の左眼の眼内に点眼した。午後2時に、参照物質35μlをその動物群に再度点眼した。午後8時にも、偽薬または被被験物質2または参照物質の35μlをその動物群に点眼した。13日目および14日目、眼圧を午前8時に測定した。試験懸濁液剤の眼圧低下%をそれぞれの群の開始(ベースライン)眼圧読みに関して算出した。異なる時点における眼圧変化についての観察を図19に示す。

0083

観察および推論:実施例2(A)の水性懸濁液剤の1日1回の眼内点眼(0.35%(w/v))および実施例2(B)の水性懸濁液剤の1日2回の点眼(0.15%(w/v));またはアルファガン(登録商標)Pの1日3回の点眼は、ベースライン平均眼圧値と比較して、治療日毎の第一点眼後2時間目(午前10時)における眼圧ベースラインの有意な低下を示した。第一点眼後6時間目(午後2時)および12時間目(午前8時)においても、ベースライン平均眼圧値と比較して、眼圧低下(しかしながら、有意ではなかった)を示した。被験物質1または被験物質2または参照物質間の眼圧低下の統計的に有意な差はなかった。

0084

本発明実施例2(A)(1日1回)の水性懸濁液剤の眼圧低下の可能性は、山(点眼後2時間)と谷(点眼後24時間)の両方において、アルファガン(登録商標)P(0.15%、1日3回)より比較的高い。また、0.15%ブリモニジン水性懸濁液剤、実施例2(B)は、アルファガン(登録商標)P(0.15%、1日3回)だが、アルファガンP(登録商標)(0.15%)の1日3回投与の代わりに1日2回投与と比較して比較的有効性を示した。

0085

実施例10
ブリモニジン酒石酸塩(0.35%(w/v))を含む水性懸濁液剤の安全性/毒性プロファイルを14日間の毎日の点眼投与後のニュージーランド白ウサギで評価した。試験の目的は、NOAEL、すなわち、ヒトの眼に使用するための副作用が観察されないレベル暴露レベルおよび安全基準を確立することであった。

0086

試験計画
20匹のニュージーランド白ウサギ;(10匹の雄と10匹の雌)を、体重を基準に以下の5つの試験群にランダムに分けた。各群は両方の性別の2匹の動物から成った。所望の用量を点眼により投与した。
G1(食塩水{コントロール}、360μL/動物/日)、1回当たり30μL/眼 × 6回/日
G2(偽薬、360μL/動物/日)、1回当たり30μL/眼 × 6回/日
G3(低用量{試験}、60μL/動物/日)、1回当たり30μL/眼 × 1回/日
G4(中用量{試験}、180μL/動物/日)、1回当たり30μL/眼 × 3回/日
G5(高用量{試験}、360μL/動物/日)、1回当たり30μL/眼 × 6回/日
G3、G4&G5試験=0.35%(w/v)本発明のブリモニジン酒石酸塩水性懸濁液剤(実施例2(A))

0087

評価した試験パラメーターは、毎日の臨床徴候および死亡率;詳細な臨床徴候観察;体重;眼底検査および検死とした。結果に加えてこれらの試験パラメーター詳細を以下に説明する。この他にも、評価した他のパラメーターとして(しかしながら、本明細書にデータを示していない):臨床病理学組織学生化学プロトロンビン時間および尿検査も含む。

0088

毎日の臨床徴候および死亡率−全動物について1日2回ケージサイド観察を行い、投薬期間中、眼を含む臨床徴候と副作用、罹患率および死亡率に注目した。これらの観察を、2〜4時間の間で投薬前および最終投薬後に1回行った。死亡率を観察するための動物チェックを、全試験期間を通して1日2回行い、所見を記録した。

0089

コントロール、偽薬、ならびに検査項目の投薬群で死亡率は観察されなかった。14日の投薬期間中、両眼の周囲の領域を染めている黄色がかった滲出液(たぶん過剰な被験物質から出た)がG4およびG5で観察された。他の有害な臨床徴候は観察されなかった。

0090

詳細な臨床徴候観察−投薬開始前および投薬後1日目、7日目および14日目に詳細な観察を行った。臨床徴候、全般的挙動または他の徴候について動物を精密に検査した。ハンドヘルドスリットランプオフサルモスコープを用いて眼を検査し、下表10に記載のドレイ採点法に従って所見を記録した。

0091

0092

詳細な臨床徴候観察中、有害な臨床徴候に関連する被験物質は全試験期間を通していずれの群にも観察されなかった。眼の詳細な検査(ドレイズ採点を含む)は有害な所見/徴候を示さなかった。全群の動物全てについて採点は0であった。

0093

眼底検査:投与開始時に全動物の眼底検査を実施し;その後、7日目および14日目に実施した。各観察において、動物の両眼を、ハンドヘルド検眼鏡(オフサルモスコープHeine)を用いて検査した。以下の観察に注目した:眼球、流涙、結膜眼瞼強膜、光に対する瞳孔反応、角膜、虹彩前眼房水晶体硝子体および散瞳薬を使用した眼底。角膜のフルオレセイン染色を14日目の投薬終了時に行った。角膜検査を、オフサルモスコープを用いて実施した。

0094

眼底検査の間、投薬前および投薬後7日目および14日目の間のいずれの動物の眼においても異常は検出されなかった。フルオレセインストリップ染色した角膜について、角膜ダメージの徴候も他の異常も認められなかった。

0095

検死−投薬完了時G1〜G5の全動物を15日目で検死した。全体の病理に注目した。頭蓋腔胸腔および内臓腔を開き、肉眼で検査した。眼球、視神経および付属組織(眼瞼、副腺瞬膜、結膜および眼窩筋)を肉眼で見える変化について全体的に検査した。組織の顕微鏡評価をG1、G2およびG5で行い、注目すべき病理組織の被験物質関連副作用がG5になかったので、より低い群まで広げなかった。脳、肝臓主幹気管支を含むをG1、G2およびG5から全動物でピアレビューした。

0096

検死の終わりに、G2雄の心臓の絶対重量、G4雄の脾臓相対重量およびG4雌の副腎の相対重量の統計的に有意な増加に注目した;しかしながら、これらの変化は投薬依存のものではなく、それ故、被験物質関連副作用と見なさなかった。G2またはG5の雌雄動物の器官/組織の顕微鏡評価は偽薬または被験物質の投薬に関連し得る所見を示さなかった。G2およびG5で観察された顕微鏡の所見は偶発的/自然発生的性質のものであり、G1と同程度である。眼およびその付属組織/器官の顕微鏡検査は被験物質または偽薬関連の所見を示さなかった。要約すれば、いずれの投薬群の雄と雌について死亡率は観察されなかった。投薬期間中、たぶん過剰な被験物質から出たのが原因である眼の周囲を染めている黄色がかった滲出液が、G4およびG5の両方で観察された。被験物質関連臨床徴候は、毎日または詳細な臨床徴候観察中に観察されなかった。被験物質関連の有害変化は、体重、体重変化%、眼底検査、血液科、生化学、尿、絶対器官重量および雌雄の相対器官重量において注目するものはなかった。雌雄において、被験物質関連の肉眼または顕微鏡での病変は、いずれの投薬群においても眼を含むいずれの器官においても観察されなかった。

0097

水性懸濁液剤の0.35重量/体積%の濃度でブリモニジン酒石酸塩を含む本発明の方法の水性懸濁液剤は、連続14日間1日最大6回まで両眼に30μL/眼を投与した場合、全身毒性がないだけでなく、適用部位における局所毒性もなく、眼に副作用を生じなかったと結論した。このように、本発明の方法は、眼圧低下に関して有効性を改善するだけでなく、連続14日間以上など長期期間投与した場合に副作用なく安全であることも分かった。

0098

実施例11
この実施例では、0.15%(w/v)のブリモニジン酒石酸塩を含む本発明の水性懸濁液剤(実施例2(B)の懸濁液剤;本明細書で試験処方物と呼ぶ)を眼への点眼時のイオン性薬物、ブリモニジン酒石酸塩の眼組織分布を試験し、0.15%(w/v)のブリモニジン酒石酸塩を含む現在市販製品アルファガン(登録商標)P(本明細書で参照処方物と呼ぶ)と比較した。ニュージーランド白ウサギで試験を行った。試験および参照処方物の点眼後4時間(t=4時間)のCmax値およびAUC0〜t値を前部および後部の眼組織において決定した。異なる組織(房水、角膜、強膜、眼瞼、結膜、水晶体、網膜硝子体液)における試験処方物(本発明)および参照処方物(アルファガン(登録商標)P)を比較したCmax値(ng(ナノグラム)・ml−1)およびAUC0〜t値(ng・ml−1・時−1)を図15〜17に示す。バイオアベイラビリティー(AUC0〜t)だけでなく最大濃度(Cmax)が、参照処方物、すなわち、アルファガン(登録商標)Pに対して試験処方物、すなわち、本発明の水性懸濁液剤の場合に、組織全てにおいてより高いことが明白に分かる。値の差は有意である。例えば、図15でにおいて、試験処方物の角膜におけるCmaxは、14793ng・ml−1であるが、参照処方物の場合では6491ng・ml−1でしかない。、試験処方物の網膜におけるCmaxは、1267ng・ml−1であるが、参照処方物の場合では603ng・ml−1でしかない(図16)。また、試験処方物の場合では、より高い薬物量が組織に達している;例えば、網膜などの後部組織のバイオアベイラビリティー、すなわち、AUC0〜tは、参照処方物で得られた537ng・ml−1・時−1のAUC0〜tに対して試験処方物の場合に1741ng・ml−1・時−1であった。従って、参照処方物に対する試験処方物の均等強度(0.15%(w/v))を比較したこの試験結果から、本発明の水性懸濁液剤が従来の市販処方物(アルファガン(登録商標)P)と比較して、全組織においてバイオアベイラビリティーの増加およびより高いCmaxを提供することは明白である。

0099

従って、本発明は、水性懸濁液剤を眼に点眼することを含む、薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法であって、該水性懸濁液剤は、D90値が70ナノメートル〜900ナノメートルであることを特徴とする粒径分布を有する薬物搭載ナノ樹脂粒子の可逆的クラスターを含んでなり、前記クラスターが少なくとも2ミクロメートルの平均径を有する前記方法を提供する。

0100

実施例12

0101

0102

水性懸濁液剤を以下のように製造した。

0103

ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの約15%注射用水を取り、85℃まで加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース2910)などの特定のポリマー媒体を高速撹拌して分散し、均一な分散液を得た。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。別のステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの約12%注射用水を25℃において取った。ポリビニルピロリドン(ポビドンK−90)を注射用水中撹拌して分散し、均一な分散液を得た。ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの10%注射用水を取り、65℃まで加熱した。カーボポール974Pを加熱した注射用水中撹拌して分散した。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。カーボポール974Pスラリーをトロメタミンで中和(pH7.4)した。上記で得られたヒプロメロースおよびポビドンポリマー分散液をカーボポール974P相に連続的に添加した。ポリマー混合物を121℃で20分間オートクレーブした。N−ラウロイルザルコシンナトリウムを注射用水の一部中で混合し、0.2ミクロンナイロンフィルターによりろ過後、ポリマー相に添加した。マンニトールを50〜60℃において注射用水の一部中に溶解し、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明溶液を生成した。この溶液を上記ポリマー相に添加した。アンバーライトIRP69を実施例1のように得た。該粒径分布は、D10=0.074ミクロン、D50=0.153ミクロン、D90=0.436ミクロンであった。そのように得たアンバーライトIRP69ナノ樹脂を注射用水の一部中、撹拌しながら分散した。この分散液を121℃で20分間オートクレーブした。別の容器内に、全バッチサイズの約10%注射用水を容器に取り、ブリモニジン酒石酸塩を撹拌しながら添加して溶解した。この溶液を0.2ミクロンおよび0.45ミクロンのナイロンフィルターによりろ過した。ろ過したブリモニジン酒石酸塩溶液を上記オートクレーブしたアンバーライトIRP69分散液に添加して30分間撹拌した。

0104

アンバーライトIRP69とブリモニジン酒石酸塩分散液を上記で得られたポリマー混合物に撹拌しながら添加し、30分間撹拌を続けた。全バッチサイズの10%注射用水を容器に取り、チモロールマレイン酸塩を撹拌しながら添加して溶解した。この溶液を0.2ミクロンおよび0.45ミクロンのナイロンフィルターによりろ過した。ろ過したチモロールマレイン酸塩溶液を上記相に添加し、30分間撹拌した。pHをトロメタミン溶液で約7.4まで調整した。分散液の体積を最終的に100%バッチサイズに調整した。この分散液を60分間撹拌し、次いで15000rpmで10分間ホモジナイズした。

0105

実施例13
実施例は、本発明の1つの実施形態に従って、イオン性薬物ドキシサイクリンの水性懸濁液剤処方物を提供する。

0106

0107

手順:ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、注射用水を取り、85℃まで加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース2910)などの特定のポリマー媒体を高速撹拌して分散し、均一な分散液を得た。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。別のステンレススチール(SS316)ビーカー内に、注射用水の一部を25℃で入れた。ポリビニルピロリドン(ポビドンK−90)を注射用水中撹拌して分散し、均一な分散液を得た。別のステンレススチール(SS316)ビーカー内に、注射用水の一部を取り、65℃で加熱した。カーボポール974Pを加熱した注射用水中撹拌して分散した。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。カーボポール974Pスラリーをトロメタミンで中和した。上記で得られたヒプロメロースおよびポビドンポリマー分散液をカーボポール974P相に連続的に添加した。ポリマー混合物を121℃で20分間オートクレーブした。N−ラウロイルザルコシンナトリウムを注射用水の一部中で混合し、0.2ミクロンナイロンフィルターによりろ過後、ポリマー相に添加した。マンニトールを50〜60℃において注射用水の一部中に溶解し、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明溶液を生成した。この溶液を上記ポリマー相に添加した。アンバーライトIRP69を実施例1のように得た。該粒径分布は、D10=0.074ミクロン、D50=0.153ミクロン、D90=0.436ミクロンであった。そのように得たアンバーライトIRP69ナノ樹脂を注射用水の一部中、撹拌しながら分散した。別の容器内に、全バッチサイズの約10%注射用水を容器に取り、ドキシサイクリンヒクラートを撹拌しながら添加して溶解した。ろ過したドキシサイクリンヒクラート溶液を上記アンバーライトIRP69分散液に添加して30分間撹拌した。アンバーライトIRP69とドキシサイクリンヒクラート分散液を上記で得られたポリマー混合物に撹拌しながら添加し、1時間撹拌を続けた。pHを、トロメタミン溶液を用いて5.0まで調整した。分散液の体積を最終的に100%バッチサイズに調整した。該懸濁液剤を60分間撹拌した。

0108

実施例14
実施例は、本発明の1つの実施形態に従って、ブロムフェナクナトリウムの水性懸濁液剤処方物を提供する。

0109

方法:ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの約15%注射用水を取り、85℃まで加熱した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース2910)などの特定のポリマー媒体を高速撹拌して分散し、均一な分散液を得た。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。別のステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの約12%注射用水を25℃において取った。ポリビニルピロリドン(ポビドンK−90)を注射用水中撹拌して分散し、均一な分散液を得た。実施例15(B)の場合、ステンレススチール(SS316)ビーカー内に、全バッチサイズの10%注射用水を取り、65℃まで加熱した。カーボポール974Pを加熱した注射用水中撹拌して分散した。温度が25℃に達するまで撹拌を続けた。カーボポール974Pスラリーをトロメタミンで中和(pH7.4)した。上記で得られたヒプロメロースおよびポビドンポリマー分散液をカーボポール974P相に連続的に添加した。ポリマー混合物を121℃で20分間オートクレーブした。N−ラウロイルザルコシンナトリウムを注射用水の一部中で混合し、0.2ミクロンナイロンフィルターによりろ過後、ポリマー相に添加した。マンニトールを50〜60℃において注射用水の一部中に溶解し、塩化ベンザルコニウムおよびエデト酸二ナトリウムを添加して透明溶液を生成した。この溶液を上記ポリマー相に添加した。全バッチサイズの注射用水の一部を容器に取り、実施例1と同様な方法に従って得られたインディオン(商標)860を撹拌して分散した。この分散液を121℃で20分間オートクレーブした。別の容器内に、注射用水の一部を取り、ブロムフェナクナトリウムを撹拌しながら添加して溶解した。この溶液を0.2ミクロンおよび0.45ミクロンのナイロンフィルターによりろ過した。ろ過したブロムフェナクナトリウム溶液を上記インディオン(商標)860分散液に添加して30分間撹拌した。インディオン(商標)860とブロムフェナクナトリウム分散液を上記で得られたポリマー混合物に撹拌しながら添加し、約30分〜1時間撹拌を続けた。分散液の体積を最終的に100%バッチサイズに調整した。この分散液を約60分間撹拌し、次いで15000rpmで10分間ホモジナイズした。pHをトロメタミン溶液で約7.8まで調整した。

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