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技術 リジン特異的なデメチラーゼ−1の阻害剤

出願人 セルジーンクオンティセルリサーチ,インク.
発明者 チェン,ヤング,ケイ.カノウニ,トウフィケニエ,チェスタッフォード,ジェフリー,アランヴィール,ジェイムス,マービン
出願日 2015年6月29日 (5年4ヶ月経過) 出願番号 2016-575768
公開日 2017年9月7日 (3年2ヶ月経過) 公開番号 2017-525668
状態 特許登録済
技術分野 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 その他のN系縮合複素環2 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 窒素含有縮合複素環(3) Nおよび(O又はS)縮合複素環
主要キーワード アルカリ性土類金属 アリールハライド化合物 炉乾燥 サプライヤー 基準ピーク ポリアミンオキシダーゼ 基本ユニット 有機質層
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重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は一般に癌および腫瘍疾患処置するための組成物と方法に関する。置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物と組成物は、酵素リジン特異的デメチラーゼ−1の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌乳癌膀胱癌肺癌、および/または黒色腫などの癌の処置に有用である。

概要

背景

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

概要

本発明は一般に癌および腫瘍疾患を処置するための組成物と方法に関する。置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。主題の化合物と組成物は、酵素リジン特異的デメチラーゼ−1の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌乳癌膀胱癌肺癌、および/または黒色腫などの癌の処置に有用である。なし

目的

1つの実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、W1とW2は、N、C−H、またはC−Fから独立して選択され、Xは、水素随意置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、Yは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、Zは、N−ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−アルキル、−N(Me)−アルキル、または−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項2

W2はC−Hである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項3

W1はC−Fである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項4

W1はC−Hである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項5

W1はNである、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項6

Xは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項7

Xは随意に置換されたアリールである、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項8

随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項9

Xは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項1−5のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項10

随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される、請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項11

Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルである、請求項1−10のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項12

Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルである、請求項1−10のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項13

Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルである、請求項1−10のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項14

ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である、請求項11−13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項15

ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である、請求項11−13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項16

ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである、請求項11−13のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項17

Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルである、請求項1−10のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項18

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは、4−、5−、6−、または7−員のN−ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項19

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは6員のN−ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項20

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項17に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項21

随意に置換されたピペリジンは随意に置換された4−アミノピペリジンである、請求項20に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項22

Yは水素である、請求項1−21のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項23

Yはハロゲンである、請求項1−21のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項24

Yは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項1−21のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項25

Yは随意に置換されたアルキルである、請求項1−21のいずれか1つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項26

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたC1−C3アルキルである、請求項25に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項27

随意に置換されたアルキルは随意に置換されたC1アルキルである、請求項25に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項28

随意に置換されたアルキルはメチル基である、請求項25に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項29

式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物

請求項30

式(I)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ1活性阻害する工程を含む、細胞遺伝子転写を調節する方法。

請求項31

患者の癌を処置する方法であって、患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、方法。

請求項32

式(II)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、W1とW2は、N、C−H、またはC−Fから独立して選択され、Xは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された(シクロアルキルアルキル)アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された(ヘテロシクリルアルキル)アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、Zは、N−ヘテロシクリル、−C(O)−N−ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−アルキル、−N(Me)−アルキル、または−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項33

W2はC−Hである、請求項32に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項34

W1はC−Fである、請求項32または33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項35

W1はC−Hである、請求項32または33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項36

W1はNである、請求項32または33に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項37

Xは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項32−36に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項38

Xは随意に置換されたアリールである、請求項32−36に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項39

随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである、請求項38に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項40

Xは随意に置換されたヘテロアリールである、請求項32−36に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項41

随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたアザインドリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたアザベンズイミダゾリルから選択される、請求項40に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項42

Xは随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された(シクロアルキルアルキル)アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、または随意に置換された(ヘテロシクリルアルキル)アルキニルである、請求項32−36に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項43

Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルである、請求項32−42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項44

Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルである、請求項32−42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項45

Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルである、請求項32−42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項46

ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である、請求項43−45に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項47

ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である、請求項43−45に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項48

ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである、請求項43−45に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項49

Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルである、請求項32−42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項50

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは、4−、5−、6−、または7−員のN−ヘテロシクリルである、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項51

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは6−員のN−ヘテロシクリルである、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項52

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項49に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項53

随意に置換されたピペリジンは随意に置換された4−アミノピペリジンである、請求項52に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項54

Zは随意に置換された−C(O)−N−ヘテロシクリルである、請求項32−42に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項55

随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである、請求項54に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

請求項56

式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

請求項57

式(II)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法。

請求項58

患者の癌を処置する方法であって、患者に式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法。

技術分野

0001

相互参照
本出願は2014年7月3日に出願された米国仮出願第62/020,886号の利益を主張するものであり、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

0003

本明細書では、置換された複素環誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物リジン特異的なデメチラーゼ−1(LSD−1)の阻害に役立つ。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌乳癌膀胱癌肺癌、および/または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される主題の複素環誘導体化合物は、チアゾールまたはピリミジノンなどの中心の複素環系に基づく。上記中心の複素環系は、例えば、例えば4−シアノフェニル基ヘテロシクリル基などの追加の置換基でさらに置換される。

0004

1つの実施形態は、式(I)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0005

式中、
W1とW2は、N、C−H、またはC−Fから独立して選択され、
Xは、水素随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Yは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Zは、N−ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−アルキル、−N(Me)−アルキル、または−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。

0006

1つの実施形態は、式(II)の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0007

式中、
W1とW2は、N、C−H、またはC−Fから独立して選択され、
Xは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された(シクロアルキルアルキル)アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された(ヘテロシクリルアルキル)アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Zは、N−ヘテロシクリル、−C(O)−N−ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−アルキル、−N(Me)−アルキル、または−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。

0008

1つの実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0009

1つの実施形態は、式(I)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0010

1つの実施形態は、必要としている患者の癌を処置する方法であって、患者に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。

0011

1つの実施形態は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

0012

1つの実施形態は、式(II)の化合物にリジン特異的なデメチラーゼ1酵素を晒すことによって、リジン特異的なデメチラーゼ1活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0013

1つの実施形態は、必要としている患者の癌を処置する方法であって、患者に式(II)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。

0014

<参照による組み込み>
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

0015

本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「(a)、(an)、および(the)」は、文脈特段の定めのない限り、複数の指示物を含んでいる。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は1以上の細胞(または複数の細胞)、および当業者既知同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の(または統計的実験誤差内の)概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の1%−15%の間で変動することがある。用語「含んでいる(comprising)」(および、「含む(comprise)」または「含む(comprises)」、あるいは「有している(having)」または「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

0016

(定義)
本明細書と添付の請求項で使用されるように、別段の定めのない限り、以下の用語は下に示す意味を有する。

0017

アミノ」は−NH2ラジカルを指す。

0018

シアノ」は−CNラジカルを指す。

0019

ニトロ」は−NO2ラジカルを指す。

0020

オキサ」は−O−ラジカルを指す。

0021

オキソ」は=Oラジカルを指す。

0022

チオキソ」は=Sラジカルを指す。

0023

イミノ」は=N−Hラジカルを指す。

0024

オキシモ」は=N−OHラジカルを指す。

0025

ヒドラジノ」は=N−NH2ラジカルを指す。

0026

「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜15の炭素原子(例えばC1−C15アルキル)を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは1〜13の炭素原子(例えばC1−C13アルキル)を含む。特定の実施形態において、アルキルは1〜8の炭素原子(例えばC1−C8アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜5の炭素原子(例えばC1−C5アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜4の炭素原子(例えばC1−C4アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜3の炭素原子(例えばC1−C3アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1〜2の炭素原子(例えばC1−C2アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは1つの炭素原子(例えばC1アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは5〜15の炭素原子(例えばC5−C15アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは5〜8の炭素原子(例えばC5−C8アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキルは3〜5の炭素原子(例えばC3−C5アルキル)を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチルエチル、1−プロピル(n−プロピル)、1−メチルエチルイソ−プロピル)、1−ブチルn−ブチル)、1−メチルプロピル(sec−ブチル、2−メチルプロピル(イソ−ブチル)、1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)、1−ペンチル(n−ペンチル)から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシメトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキルカルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0027

「アルコキシ」は、式−O−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

0028

アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含み、2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、2〜4の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル(すなわちビニル)、プロプ(prop)−1−エニル(すなわちアリル)、ブト(but)−1−エニル、ペント(pent)−1−エニル、ペンタ(penta)−1,4−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0029

「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含み、2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは2〜8の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜6つの炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは2〜4つの炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニルプロピニルブチニルペンチニルヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0030

アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、1〜12の炭素原子を有し、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレンエチレンプロピレン、n−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における1つの炭素を介する、または鎖内の任意の2つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは1〜8の炭素原子(例えばC1−C8アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜5の炭素原子(例えばC1−C5アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜4の炭素原子(例えばC1−C4アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜3の炭素原子(例えばC1−C3アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1〜2の炭素原子(例えばC1−C2アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは1つの炭素原子(例えばC1アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは5〜8の炭素原子(例えばC5−C8アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキレン)を含む。他の実施形態において、アルキレンは3〜5の炭素原子(例えばC3−C5アルキレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0031

アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合し、炭素と水素のみからなり、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含み、2〜12の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。ある実施形態では、アルキニレンは2〜8つの炭素原子(例えばC2−C8アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜5の炭素原子(例えばC2−C5アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜4の炭素原子(例えばC2−C4アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2〜3の炭素原子(例えばC2−C3アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは2つの炭素原子(例えばC2アルキレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは5〜8つの炭素原子(例えばC5−C8アルキニレン)を含む。他の実施形態では、アルキニレンは3〜5つの炭素原子(例えばC3−C5アルキニレン)を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン鎖は、以下の置換基の1つ以上によって随意に置換される:ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ORa、−SRa、−OC(O)−Ra、−N(Ra)2、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)N(Ra)2、−N(Ra)C(O)ORa、−OC(O)−N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−S(O)tORa(tは1または2である)、−S(O)tRa(tは1または2である)、および−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である);ここで、Raはそれぞれ独立して、水素、アルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、フルオロアルキル、カルボシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、カルボシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロシクリルアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、ヘテロアリール(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、あるいはヘテロアリールアルキル(随意にハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)である。

0032

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、5から18の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも1つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した(4n+2)π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼンフルオレンインダンインデンテトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ar−」(「アラルキル」におけるものなど)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

0033

「アラルキル」は、式−Rc−アリールのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

0034

「アラルケニル」は、式−Rd−アリールのラジカルを指し、Rdは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

0035

「アラルキニル」は式−Re−アリールのラジカルを指し、Reは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

0036

アラルコキシ」は、式−O−Rc−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖であり、例えば、メチレン、エチレンなどである。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

0037

「カルボシクリル」は、炭素と水素の原子のみからなり、縮合環または架橋環の系を含み、3〜15の炭素原子を有する、非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは3〜10の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは5〜7の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和(すなわち、単一のC−C結合のみを含む)、または不飽和(すなわち、1以上の二重結合または三重結合を含む)であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニルシクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチルノルボルニル(つまり、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、ノルボルネニル、デカリニル(decalinyl)、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

0038

「カルボシクリルアルキル」は、式−Rc−カルボシクリルのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

0039

「カルボシクリルアルキニル」は、式−Rc−カルボシクリルのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アルキニレン鎖とカルボシクリルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。

0040

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−O−Rc−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

0041

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」はカルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および/または化学的性質を示す、官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

0042

0043

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモクロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

0044

「フルオロアルキル」は、上に定義されるような1つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチルなどである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

0045

「ヘテロシクリル」は、2〜12の炭素原子と、窒素酸素、および硫黄から選択される1〜6のヘテロ原子とを含む、安定した3〜18員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニルオクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリルトリチアニル、テトラヒドロピラニルチオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボシクリル、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

0046

「N−ヘテロシクリル」または「N−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。N−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたN−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

0047

「C−ヘテロシクリル」または「C−結合ヘテロシクリル」は、少なくとも1つのヘテロ原子を含む、上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの結合点はヘテロシクリルラジカル中の炭素原子を介する。C−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなC−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、2−モルホリニル、2−または3−または4−ピペリジニル、2−ピペラジニル、2−または3−ピロリジニルなどを含む。

0048

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Rc−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

0049

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−O−Rc−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

0050

「ヘテロアリール」は、2〜17の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜6のヘテロ原子とを含む、3〜18員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも1つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化(4n+2)π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。1つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリルベンズインドリル、1,3−ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾフラニルベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル(dioxepinyl)、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル(benzopyranonyl)、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル(benzofuranonyl)、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2−d]ピリミジニルベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニルカルバゾリルシンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6−ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジニルジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル(furanonyl)、フロ(furo)[3,2−c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリルイミダゾリルインダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、1,6−ナフチリジノニル(naphthyridinonyl)、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリルオキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a−オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル(phenothiazinyl)、フェノキサジニル(phenoxazinyl)、フタラジニル、プテリジニル(pteridinyl)、プリニル(purinyl)、ピロリル、ピラゾリルピラゾロ(pyrazolo)[3,4−d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド(pyrido)[3,2−d]ピリミジニル、ピリド(pyrido)[3,4−d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニルキノリニルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,5−c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルトリアジニル、チエノ[2,3−d]ピリミジニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、チエノ[2,3−d]ピリジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニルハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Rb−ORa、−Rb−OC(O)−Ra、−Rb−OC(O)−ORa、−Rb−OC(O)−N(Ra)2、−Rb−N(Ra)2、−Rb−C(O)Ra、−Rb−C(O)ORa、−Rb−C(O)N(Ra)2、−Rb−O−Rc−C(O)N(Ra)2、−Rb−N(Ra)C(O)ORa、−Rb−N(Ra)C(O)Ra、−Rb−N(Ra)S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tRa(tは1または2である)、−Rb−S(O)tORa(tは1または2である)、および−Rb−S(O)tN(Ra)2(tは1または2である)、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、フルオロアルキル、シクロアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、シクロアルキルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、アリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで置換される)、アラルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロシクリルアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリール(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)、ヘテロアリールアルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで随意に置換される)であり、Rbはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Rcは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めが無い限り非置換型である。

0051

「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含み、かつ、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。N−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

0052

「C−ヘテロアリール」は、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの結合点が、ヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指す。C−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

0053

「ヘテロアリールアルキル」は式−Rc−ヘテロアリールのラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

0054

「ヘテロアリールアルコキシ」は、式−O−Rc−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Rcは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

0055

本明細書で開示される化合物は1つ以上の不斉中心を含むことがあり、ゆえに、絶対的な立体化学の観点から(R)または(S)として定義され得るエナンチオマージアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じさせることがある。別段の定めがない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はEとZの両方の幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のEまたはZの幾何異性体(例えば、シスまたはトランス)を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

0056

「互変異性体」は、分子の1つ原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含む、様々な因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む:

0057

0058

「随意の」または「随意に」は、続いて記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載が上記事象または状況が生じる例と上記事象または状況が生じない例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換したアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換のないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

0059

「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物のいずれか1つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

0060

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸ヨウ化水素酸フッ化水素酸亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸ヒドロキシアルカン酸アルカン二酸(alkanedioic acids)、芳香族酸脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩亜硫酸塩重亜硫酸塩硝酸塩リン酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphates)、二水素リン酸塩(dihydrogenphosphates)、メタリン酸塩ピロリン酸塩塩化物臭化物ヨウ化物酢酸塩トリフルオロ酢酸塩プロピオン酸塩カプリル酸塩イソ酪酸塩シュウ酸塩マロン酸塩琥珀酸塩スベリン酸塩セバシン酸塩フマル酸塩マレイン酸塩マンデル酸塩安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩(dinitrobenzoates)、フタル酸塩ベンゼンスルホン酸塩トルエンスルホン酸塩フェニル酢酸塩クエン酸塩乳酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される(例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Berge S.M. et al., ”Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1−19 (1997)」を参照)。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

0061

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウムカリウムリチウムアンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンアルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、1級アミン、2級アミン、3級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミン、トリプロピルアミンエタノールアミンジエタノールアミン2−ジメチルアミノエタノール2−ジエチルアミノエタノールジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニンヒスチジンカフェインプロカイン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリンベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン(ethylenedianiline)、N−メチルグルカミングルコサミンメチルグルカミンテオブロミンプリンピペラジンピペリジン、N−エチルピペリジンポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のBerge et al.を参照。

0062

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「和らげること」または「寛解させること」は、本明細書では交換可能なように使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および/または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の1つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の1つ以上を報告する患者に投与され得る。

0063

プロドラッグ」とは、生理学的な条件下で、または加溶媒分解によって、生物学的に活性な本明細書に記載される化合物に変換され得る化合物を示すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物インビボで変換される。プロドラッグ化合物哺乳動物生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い(例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.79, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)を参照)。

0064

プロドラッグの議論は、Higuchi, T., et al., “Pro drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で提供されており、両文献は参照により本明細書に完全に組み込まれる。

0065

「プロドラッグ」との用語は任意の共有結合された担体も含むことを意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると活性化合物を生体内で放出する。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作(routine manipulation)またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。

0066

(置換された複素環誘導体化合物)

0067

リジン特異的なデメチラーゼ−1阻害剤である置換された複素環誘導体化合物が本明細書で記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌および/または黒色腫などの処置に有用である。

0068

1つの実施形態は、式(I)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0069

式中、
W1とW2は、N、C−H、またはC−Fから独立して選択され、
Xは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Yは、水素、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、および、
Zは、N−ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−アルキル、−N(Me)−アルキル、または−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。

0070

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでW2はC−Hである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、W1はC−Fである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、W1はC−Hである。別の実施形態は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、W1はNである。

0071

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。

0072

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。

0073

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、または随意に置換されたアザインドリルから選択される。

0074

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。

0075

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。

0076

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。

0077

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは、4−、5−、6−、または7−員のN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでZは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは6員のN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。

0078

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された4−アミノピペリジンである。

0079

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Yは水素である。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでYはハロゲンである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでYは随意に置換されたシクロアルキルアルキルである。

0080

別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Yは随意に置換されたアルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでYは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたC1−C3アルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでYは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルは随意に置換されたC1アルキルである。別の実施形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでYは随意に置換されたアルキルであり、随意に置換されたアルキルはメチル基である。

0081

1つの実施形態は、式(II)の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、

0082

式中、
W1とW2は、N、C−H、またはC−Fから独立して選択され、
Xは、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたアルキルアミノ、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された(シクロアルキルアルキル)アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、随意に置換された(ヘテロシクリルアルキル)アルキニル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから選択され、および、
Zは、N−ヘテロシクリル、−C(O)−N−ヘテロシクリル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−ヘテロシクリルアルキル、−N(H)−アルキル、−N(Me)−アルキル、または−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルから選択される随意に置換された基から選択される。

0083

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、W2はC−Hである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、W1はC−Fである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、W1はC−Hである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、W1はNである。

0084

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアリールまたは随意に置換されたヘテロアリールである。

0085

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアリールである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアリールであり、随意に置換されたアリールは随意に置換されたフェニルである。

0086

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたヘテロアリールである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたヘテロアリールであり、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジニル、随意に置換されたピリミジニル、随意に置換されたピラジニル、随意に置換されたピラゾリル、随意に置換されたインダゾリル、随意に置換されたアザインダゾリル、随意に置換されたイソインダゾリル、随意に置換されたインドリル、随意に置換されたアザインドリル、随意に置換されたベンズイミダゾリル、または随意に置換されたアザベンズイミダゾリルから選択される。

0087

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Xは随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキルアルキニル、随意に置換された(シクロアルキルアルキル)アルキニル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキニル、または随意に置換された(ヘテロシクリルアルキル)アルキニルである。

0088

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−O−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは、随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。

0089

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(H)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。

0090

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1−C3アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、Rcは随意に置換されたC1アルキレン鎖である。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−N(Me)−ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル基は式−Rc−ヘテロシクリルを有し、ヘテロシクリルは随意に置換された窒素を含有する4−、5−、6−、または7−員のヘテロシクリルである。

0091

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは、4−、5−、6−、または7−員のN−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは6−員のN−ヘテロシクリルである。

0092

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換されたN−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンであり、随意に置換されたピペリジンは随意に置換された4−アミノピペリジンである。

0093

別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−C(O)−N−ヘテロシクリルである。別の実施形態は、式(II)の化合物または薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Zは随意に置換された−C(O)−N−ヘテロシクリルであり、随意に置換されたN−ヘテロシクリルは随意に置換されたピペリジンである。

0094

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、表1で提供される構造を有する。

0095

0096

0097

0098

0099

0100

0101

0102

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物は、表2で提供される構造を持つ。

0103

0104

0105

0106

0107

0108

0109

0110

0111

0112

0113

0114

0115

0116

<置換された複素環誘導体化合物の調製>
本明細書に記載される反応物に使用される化合物は、商業上利用可能な化学物質から及び/又は化学文献に記載される化合物から出発する、当業者に既知の有機合成技術によって作られる。「商業上利用可能な化学物質」は、Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,including Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCIAmerica(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)、及びWako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)を含む、通常の商用供給源から得られる。

0117

当業者に既知の方法は、様々な参考図書及びデータベースを通じて確認される。本明細書に記載される化合物の調整に有用な反応物の合成を詳述する、又はその調製を記載する記事への言及を提供する、適切な参考図書及び論文は、例えば、次のものを含む:“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、又は、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、付加的な適切な参考図書と論文は、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527−29074−5;Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0−19−509618−5;Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley−VCH, ISBN: 0−471−19031−4;March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−60180−2;Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley−VCH, ISBN: 3−527−29871−1;Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0−471−93022−9;Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0−471−19095−0;Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley−Interscience, ISBN: 0−471−57456−2;“Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3−527−29645−X, in 8 volumes;“Organic Reactions” (1942−2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes;及び“Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumesを含む。

0118

特異的な及びアナログの反応物も、全米化学協会のケミカルアブストラクツサービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して確認され得、それは、大半の公共及び大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である(より詳細については、全米化学協会(ワシトンD.C.)に連絡を取る場合がある)。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学製品は、特注化学合成商社(custom chemical synthesis houses)によって調製されることもあり、標準的な薬品供給商社(例えば上に列挙したもの)の多くは、特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換された複素環誘導体化合物の薬学的な塩の調製及び選択についての参照は、「P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002」である。

0119

置換された複素環誘導体化合物は、模式図1−3で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

0120

置換されたチアゾール誘導体化合物は、模式図1で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

0121

0122

模式図1を参照すると、化合物Aの臭素化により化合物Bが得られる。化合物Cは、Sandmayer置換条件下での化合物Bの処理から得られる。化合物Cの置換を、塩基性条件下で様々なアミンDD’−NH2で行い、化合物Eを形成する。ボロン酸G−(OH)2とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、化合物Hをアリールハライド化合物Eから調製する。

0123

置換されたチアゾール誘導体化合物は、模式図2で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

0124

0125

模式図2を参照すると、高温での極性プロトン性溶媒におけるBH及びBIの縮合により、シクロ環化(cyclo−annulation)生成物であるチアゾールBJがもたらされる。求電子性ハロゲン化物での処理の結果、置換が生じ、BKが得られる。加水分解を行い酸BLを得た後、BLは様々なアミンと結合し、アミドカップリング試薬を用いてアミドBNをもたらす。化合物BJは、ボロン酸BC−B(OH)2とのパラジウム媒介架橋結合条件を使用して、アリールハライド化合物BNから調製される。

0126

置換されたピリミジノン誘導体化合物は、模式図3で以下に記載される一般的な合成経路によって調製される。

0127

0128

模式図3を参照すると、アミジンBMは、トルエンなどの有機溶媒中でビス(2,4,6−トリフェニル)マロナートなどの活性化マロナートと反応し、高温で加熱されて、環化されたピリミジノン中間体BRをもたらす。オキシ塩化リンなどの塩素化試薬によるBRの塩素化により、BSがもたらされる。クロロ化合物BSは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、DMFなどの有機溶媒中でアミンの1つの当量とのSNAr置換を受ける。最終生成物BUは保護基の除去後に得られる。

0129

<医薬組成物>
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される置換された複素環誘導体化合物は、例えば、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))」(その開示は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる)に記載されるような選択された投与経路及び標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切又は許容可能な担体(本明細書では、薬学的に適切な(又は許容可能な)賦形剤、生理学的に適切な(又は許容可能な)賦形剤、又は生理学的に適切な(又は許容可能な)担体と称される)と組み合わされる。

0130

従って、本明細書には、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に、少なくとも1つの置換された複素環誘導体化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はN−オキシドを含む。担体(又は賦形剤)は、組成物の他の成分に適合し、組成物の受容者(即ち、被験体)に有害でない場合に、許容可能であるか又は適切である。

0131

1つの実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0132

1つの実施形態は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

0133

特定の実施形態において、式(I)又は(II)により記載されるような置換された複素環誘導体化合物は、例えば合成法の工程の1以上において作られる、約5%未満又は約1%未満、或いは約0.1%未満の汚染中間体又は副産物など他の有機小分子しか含まないという点で、ほぼ純粋である。

0134

適切な経口投薬形態は、例えば、ハードゼラチン又はソフトゼラチン、メチルセルロース、又は消化管にて容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤丸剤サシェ、又はカプセルを含む、例えば、マンニトールラクトースデンプンステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン滑石セルロースグルコーススクロース炭酸マグネシウムなどの医薬等級を含む、適切な無毒固形担体が使用され得る。(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)を参照。)

0135

本明細書に記載されるような置換された複素環誘導体化合物の少なくとも1つを含む組成物の用量は、患者(例えばヒト)の状態、即ち、疾患の段階、通常の健康状態年齢、及び用量を決定するために医療分野における当業者が使用するであろう他の要因に依存して、異なる場合がある。

0136

医薬組成物は、医療分野における当業者によって決定されるような、処置(又は予防)されるべき疾患に適切な方式で投与され得る。投与の適切な用量、及び適切な持続時間並びに頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプ及び重症度活性成分の特定の形態、及び投与方法などの要因によって、決定される。通常、適切な用量及び処置レジメンは、治療上及び/又は予防的な利益(例えば、より頻繁な完全寛解又は部分寛解、又はより長い疾患が無い期間及び/又は全生存、或いは症状の重症度の緩和などの、改善された臨床結果)を提供するのに十分な量で、組成物を提供する。最適な容量は一般的に、実験モデル及び/又は臨床試験を使用して決定されてもよい。最適な容量は、患者の体質量、重量、又は血液量に依存してもよい。

0137

経口用量は典型的に、1日につき1から4回、約1.0mgから約1000mgの範囲に及ぶ。

0138

生態学
エピジェネティックスは、根本的なDNA配列以外の機構により引き起こされた遺伝子発現における遺伝性の変化に関する研究である。エピジェにティック制御において役割を果たす分子機構は、DNAのメチル化及びクロマチンヒストンの修飾を含む。

0139

真核生物ゲノムは、細胞の核内で高度に組織化される。ヒトゲノムの30億のヌクレオチドを細胞の核へ包括するために、莫大圧縮が必要とされる。クロマチンは、染色体を作り上げる、DNAとタンパク質複合体である。ヒストンは、DNAが巻き付くスプールとして作用する、クロマチンの主要タンパク質成分である。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質共有結合修飾、及び非ヒストン結合タンパク質により影響を受ける。様々な部位でヒストンを修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。

0140

2つの群に組織化された、合計6種類のヒストン(HI、H2A、H2B、H3、H4、及びH5)がある:コアヒストン(H2A、H2B、H3、及びH4)及びリンカーヒストン(HIとH5)である。クロマチンの基本ユニットヌクレオソームであり、それは、コアヒストンであるH2A、H2B、H3、及びH4それぞれの2つのコピーから成る、コアヒストン八量体の周囲に巻き付いた、DNAの約147の塩基対から成る。

0141

その後、塩基性ヌクレオソームユニットは、ヌクレオソームの凝集及びフォールディングにより更に組織化され且つ縮合されて、高度に縮合されたクロマチン構造を形成する。縮合の様々な異なる状態が可能であり、クロマチン構造の密集度は、細胞周期中に異なり、細胞分裂のプロセスの間は大抵コンパクトである。

0142

クロマチン構造は、遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、それは、高度に縮合されたクロマチンからは効率的に生じることができない。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質(特にヒストンH3とH4)への一連翻訳後の修飾、及び最も一般的にはコアのヌクレオソーム構造を越えて伸長するヒストンの尾部内で、制御される。これらの修飾は、アセチル化、メチル化、リン酸化リボシル化スモイル化、ユビキチン化シトルリン化脱イミノ化、及びビオチン化(biotinylation)である。ヒストンH2AとH3の核も修飾され得る。ヒストン修飾は、遺伝子調節DNA修複、及び染色体縮合などの多様な生物過程に必須である。

0143

ヒストンメチル化は、最も重要なクロマチンマークの1つであり;これらは、転写の調節、DNAの損傷反応、ヘテロクロマチンの形成及び維持、並びにX染色体不活性化において重要な役割を果たす。近年の発見はまた、スプライシング調節因子動員に影響を及ぼすことにより、ヒストンメチル化がプレmRNAのスプライシングの結果に影響を及ぼすことを明らかにした。ヒストンメチル化は、リジンのモノメチル化ジメチル化、並びにトリメチル化、及び、アルギニンのモノメチル化、対称的なジメチル化、並びに非対称的なジメチル化を含む。これらの修飾は、メチル化の部位及び程度に依存して、活性化又は抑圧の何れかを行うマークであり得る。

0144

<ヒストンデメチラーゼ>
本明細書で言及されるような「デメチラーゼ」又は「タンパク質デメチラーゼ」は、ポリペプチドから少なくとも1つのメチル基を取り除く酵素を指す。デメチラーゼはJmjCドメインを含み、メチル−リジン又はメチル−アルギニンのデメチラーゼであり得る。デメチラーゼの中にはヒストンに作用するものもあり、例えば、ヒストンH3又はH4デメチラーゼとして作用する。例えば、H3デメチラーゼは、H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、及び/又はH3K79の1つ以上を脱メチル化することもある。代替的に、H4デメチラーゼはヒストンH4K20を脱メチル化することもある。デメチラーゼは、モノメチル化した基質、ジメチル化した基質、及び/又はトリメチル化した基質を脱メチル化することができると知られる。更に、ヒストンデメチラーゼは、(例えば細胞ベースアッセイにおいて)メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質、及び/又は、オリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質、及び/又はクロマチンに作用することができる。

0145

発見された第1のリジンデメチラーゼは、補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化したと共にジメチル化したH3K4又はH3K9を脱メチル化する、リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1/KDM1)であった。Jumonji C(JmjC)ドメイン含有ヒストンデメチラーゼの第2のクラスが、予測され、そして、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してH3K36デメチラーゼを見出した際に確認され、これは、JmjCドメイン含有ヒストンデメチラーゼ1(JHDM1/KDM2A)と命名された。

0146

より多くのJmjCドメイン含有タンパク質が後に同定され、それらは、系統発生的に7つのサブファミリークラスター化され得る:JHDM1、JHDM2、JHDM3、JMJD2、JARID、PHF2/PHF8、UTX/UTY、及びJmjCのドメインのみ。

0147

<LSD−1>
リジン特異的デメチラーゼ1(LSD1)は、K4にてモノメチル化及びジメチル化されたヒストンH3を特異的に脱メチル化し、加えてK9にてジメチル化したヒストンH3を脱メチル化する、ヒストンリジンデメチラーゼである。LSD1の主要な標的は、モノメチル化及びジメチル化されたヒストンリジン(具体的にH3K4とH3K9)であると思われるが、LSD1が、p53、E2F1、Dnmtl、及びSTAT3のような非ヒストンタンパク質上でメチル化されたリジンを脱メチル化することができるという証拠が文献中に存在する。

0148

LSD1は、ポリアミンオキシダーゼモノアミンオキシダーゼに対して、かなりの程度の構造類似性、並びにアミノ酸同一性同族性を有しており、それら全て(即ち、MAO−A、MAO−B、及びとLSD1)は、窒素−水素結合及び/又は窒素−炭素結合の酸化を触媒する、フラビン依存性アミンオキシダーゼである。LSD1はまた、N末端SWRIMドメインを含む。代替的なスプライシングにより生成されるLSD1の2つの転写物変異体が存在する。

0149

使用方法
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、生物サンプルを本明細書に開示されるような置換された複素環化合物と接触させることにより、生物サンプル中のLSD1活性を阻害することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン4リジン3のメチル化のレベルを調節することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、生物サンプルにおけるヒストン−3リジン−9のメチル化のレベルを調節することができる。

0150

幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるような置換された複素環化合物は、MAO−A及び/又はMAO−Bより大きな程度まで、LSD1活性を阻害する。

0151

1つの実施形態は、式(I)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0152

1つの実施形態は、式(II)の化合物にリジン特異的デメチラーゼ1酵素をさらすことにより、リジン特異的デメチラーゼ1の活性を阻害する工程を含む、細胞の遺伝子転写を調節する方法を提供する。

0153

処置方法
本明細書には、通常、又は1以上の特異的な標的遺伝子に関する、細胞又は被験体における脱メチル化を調節する方法が開示される。脱メチル化は、限定されないが、分化;増殖;アポトーシス腫瘍形成白血病誘発、又は他の発癌性形質転換の事象;脱毛;又は、性分化を含む様々な細胞の機能を制御するために調節することができる。

0154

1つの実施形態は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

0155

1つの実施形態は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置する方法を提供する。

0156

更なる実施形態において、被験体の癌を処置する方法があり、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、又は黒色腫から選択される。

0157

他の実施形態及び使用は、本開示に照らして、当業者に明白となる。以下の実施例は、単に様々な実施形態の実例として提供され、任意の方法で本発明を制限するようには解釈されない。

0158

1.化学合成
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び/又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化されなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィーTLC)を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはppm(δ)で与えられ、結合定数(J)はヘルツ(Hertz)で報告されている。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。

0159

実施例1:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0160

0161

調製物1A:CCl4(50mL)中の4−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(2.0g、10mmol)を充填した丸底フラスコ(flash)に、NBS(1.8g、10mmol)を加えた。反応物を、2時間室温で撹拌させた。不均質混合物濾過し、濾過ケーキを、水で洗浄し、真空内で乾燥し、オフホワイト固形物として4−(2−アミノ−5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(2.0g、71%)を得た。[M+H] Calc’d for C10H6BrN3S、281;Found、281。

0162

調製物1B:ACN(20mL)中のt−BuONO(712μL、6mmol)を充填した丸底フラスコに、CuCl2(800mg、6mmol)を加えた。10分後、2−アミノ−4−ブロモ−5−(4−ベンゾニトリル)チアゾール(1.12g、4mmol)を加えた。反応物を、活発に撹拌しながら2時間70℃で維持し、そのときに、反応物を、HCl(1N、20mL)、およびその後、水でクエンチした。不均質溶液をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機質層を、引き続きブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中に33%のEtOAc)によって精製し、ベージュ色固形物として4−(5−ブロモ−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(1.1g、90%)を得た。

0163

調製物1C:DMF(30mL)中の4−(5−ブロモ−2−クロロ−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル(1.2g、4mmol)およびピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5mmol)を充填した丸底フラスコに、DIEA(1.0g、8mmol)を加えた。反応物を、不活性雰囲気下において2時間100℃で撹拌させた。完了後、反応物を真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中に30−50%のEtOAcの勾配)によって精製し、黄色固形物としてtert−ブチルN−{1−[5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸塩(1.4g、80%)を得た。[M+H] Calc’d for C20H23BrN4O2S、463;Found、463。

0164

調製物1D:バイアルに、1,4−ジオキサン(10mL)中のtert−ブチルN−{1−[5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸塩(139mg、0.3mmol)、1−メチルインダゾール−5−ボロン酸(64mg、0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25mg、0.03mmol)および2MのNa2CO3を充填した。混合物を、2分間窒素でパージし、16時間120℃で撹拌させた。粗製反応物を真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=1/1〜1/2)によって精製して、黄色固形物を得た。固形物を、DCM(10mL)中に溶解し、その後、TFA(1mL)を加え、2時間周囲温度で撹拌させた。混合物を、真空内で濃縮し、分取HPLCによって精製し、黄色固形物としてのHCl塩(25mg、31%)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.64−1.68 (2H, m), 2.00−2.04 (2H, m), 3.08−3.12 (2H, m), 3.21−3.22 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.07−4.10 (2H, m), 7.17−7.19 (1H, m), 7.43−7.52 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.934分である。[M+H] Calc’d for C23H22N6S、415;Found、415。

0165

実施例2:シス−4−(2−{デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル}−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル

0166

0167

表題化合物を、実施例1Cおよび1Dの調製のための手順に従って、シス−2−BOC−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−d]アゼピン塩酸塩および1−メチルインダゾール−5−ボロン酸で開始する45%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.64−1.68 (2H, m), 2.00−2.04 (2H, m), 3.08−3.12 (2H, m), 3.21−3.22 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.07−4.10 (2H, m), 7.17−7.19 (1H, m), 7.43−7.52 (5H, m), 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.934分である。[M+H] Calc’d for C23H22N6S、415;Found、415。

0168

実施例3:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−{1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0169

0170

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、15%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.79−1.73 (2H, m), 2.10−2.13 (2H, m), 3.17−3.24 (2H, m), 3.39−3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.16−4.19 (2H, m), 6.47 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.55−7.60 (4H, m), 7.89 (1H, s), 8.06 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.904分である。[M+H] Calc’d for C23H22N6S、414;Found、414。

0171

実施例4:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−{1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0172

0173

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、23%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δppm 1.62−1.66 (2H, m), 2.02−2.05 (2H, m), 3.16−3.22 (2H, m), 3.21−3.22 (1H, m), 3.99−4.02 (2H, m), 4.06 (3H, s), 7.55−7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73−7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88−7.95 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, s)。
LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.822分である。[M+H] Calc’d for C22H21N7S、415;Found、415。

0174

実施例5:4−(2−{2,8−ジアザスピロ[4.5]デカノ−8−イル}−5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル

0175

0176

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、23%の全収率で調製した。1H NMR(300MHz、CD3OD):δppm 1.81−1.84 (4H, m), 2.03−2.08 (2H, m), 3.21−3.22 (2H, m), 3.42−3.47 (2H, m), 3.59−3.64 (4H, m), 4.08 (3H, s), 7.26−7.30 (1H, m), 7.52−7.62 (5H, m), 7.72 (1H, s), 7.99 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=3.098分である。[M+H] Calc’d for C26H26N6S、454;Found、454。

0177

実施例6:4−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−{オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0178

0179

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、21%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.98−2.09 (2H, m), 2.16−2.27 (2H, m), 2.69−2.72 (1H, m), 3.36−3.43 (2H, m), 3.51−3.53 (1H, m), 3.71−3.76 (1H, m), 3.83−3.88 (1H, m), 3.94−3.99 (2H, m), 4.09 (3H, s), 7.29−7.32 (1H, m), 7.55−7.64 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.02%のNH4OAc):純度は、>95%であり、Rt=3.621分である。[M+H] Calc’d for C25H24N6S、441;Found、441。

0180

実施例7:4−[5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−{オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0181

0182

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、39%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.58−1.61 (1H, m), 1.84−1.88 (1H, m), 2.52−2.63 (2H, m), 3.05−3.11 (2H, m), 3.14−3.18 (1H, m), 3.29−3.34 (1H,m), 3.37−3.42 (1H, m), 3.50−3.55 (1H, m), 3.72−3.75 (1H, m), 3.81−3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.14−7.17 (1H, m), 7.41−7.49 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.87 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=3.004分である。[M+H] Calc’d for C25H24N6S、441;Found、441。

0183

実施例8:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0184

0185

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、12%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.75−1.84 (2H, m), 2.15−2.17 (2H, m), 3.23−3.30 (2H, m), 3.43−3.49 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.19−4.23 (2H, m), 7.55−7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.60−7.64 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.89−7.91 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 9.04 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.380分である。[M+H] Calc’d for C23H22N6S、414;Found、414。

0186

実施例9:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−{3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0187

0188

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、49%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.77−1.81 (2H, m), 2.15−2.18 (2H, m), 3.23−3.33 (2H, m), 3.43−3.48 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.20−4.24 (2H, m), 7.60−7.65 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.400分である。[M+H] Calc’d for C22H21N7S、415;Found、415。

0189

実施例10:シス−4−(2−{デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル}−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル

0190

0191

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、34%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.76−1.79 (4H, m), 2.63−2.68 (2H, m), 2.93−2.98 (2H, m), 3.47−3.57 (4H, m), 3.75−3.79 (2H, m), 4.18 (3H, s), 7.54−7.57 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.80−7.81 (2H, m), 7.85−7.88 (2H, m), 8.00−9.02 (1H, m), 9.40 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.401分である。[M+H] Calc’d for C26H26N6S、454;Found、454。

0192

実施例11:シス−4−(2−{デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル}−5−{1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル}−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル

0193

0194

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、17%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.86−1.91 (2H, m), 1.95−1.99 (2H, m), 2.55−2.56 (2H, m), 2.64−2.68 (2H, m), 3.28−3.30 (2H, m), 3.45−3.51 (2H, m), 4.02−4.06 (2H, m), 4.11 (3H, s), 7.59−7.60 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.883分である。[M+H] Calc’d for C25H25N7S、455;Found、455。

0195

実施例12:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0196

0197

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、38%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.73−1.77 (2H, m), 2.11−2.14 (2H, m), 3.18−3.25 (2H, m), 3.41−3.45 (1H, m), 4.15−4.18 (2H, m), 4.94−4.98 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67−7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73−7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.963分である。[M+H] Calc’d for C20H19F3N6S、432;Found、432。

0198

実施例13:4−(2−{デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル}−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル

0199

0200

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、41%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.98−2.02 (4H, m), 2.74−2.76 (2H, m), 3.02−3.06 (2H, m), 4.51−4.57 (4H, m), 3.97−4.01 (2H, m), 4.91−4.93 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.68−7.74 (4H, m), 7.76 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.967分である。[M+H] Calc’d for C23H23F3N6S、472;Found、472。

0201

実施例14:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0202

0203

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、18%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 0.37−0.40 (2H, m), 0.60−0.63 (2H, m), 1.27−1.31 (1H, m), 1.54−1.58 (2H, m), 1.98−2.01 (2H, m), 3.01−3.06 (1H, m), 3.12−3.18 (2H, m), 3.98−4.00 (2H, m), 4.04−4.07 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67−7.69 (3H, m), 7.75−7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.937分である。[M+H] Calc’d for C22H24N6S、404;Found、404。

0204

実施例15:4−{5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−{デカヒドロピロロ[3,4−d]アゼピン−6−イル}−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0205

0206

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、13%の全収率で調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 0.37−0.40(2H, m), 0.60−0.63 (2H, m), 1.27−1.31 (1H, m), 1.98−2.08 (4H, m), 2.73−2.77 (2H, m), 3.04−3.08 (2H, m), 3.52−3.62 (4H, m), 3.97−4.02 (4H, m), 7.37 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.75 (4H, m)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.906分である。[M+H] Calc’d for C25H28N6S、444;Found、444。

0207

実施例16:4−{2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボニル]−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0208

0209

調製物16A。無水エタノール(50mL)中の4−(2−ブロモアセチル)ベンゾニトリル(4.48g、20mmol)、エチルカルバモチオイルホルマート(ethyl carbamothioylformate)(2.66g、20mmol)を含有している混合物を、N2雰囲気下において16時間80℃で撹拌させた。結果として生じるスラリーを、飽和したNaHCO3へと注いだ。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、真空内で乾燥し、白色固形物としてエチル4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸塩(4.6g、88%)を得た。[M+H] Calc’d for C13H10N2O2S、259;Found、259。

0210

調製物16B。AcOH(50mL)中のエチル4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸塩(2.58g、10mmol)、酢酸カリウム(4.9g、50mmol)を含有している混合物に、周囲温度でBr2(8.0g、50mmol)を加えた。反応物を12時間100℃で加熱した。完了後、スラリーを飽和したNaHSO3へと注いだ。不均質溶液を濾過し、濾過ケーキを、水で洗浄し、真空内で乾燥して、エチル5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸塩(1.8g、70%)を得た。[M+H] Calc’d for C13H9BrN2O2S、338;Found、338。

0211

調製物16C。THF(20mL)中のエチル5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸塩(1.3g、3.9mmol)を充填した丸底フラスコに、水(5mL)中のLiOH(1.6g、39mmol)を加えた。その後、反応混合物を、2時間40℃に加熱した。pHを、HCl(1N)で3〜4に調整し、濾過した。固形物を、ジクロロメタンで洗浄し、真空内で乾燥し、化合物5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸を得た。[M+H] Calc’d for C11H5BrN2O2S、310;Found、310。

0212

調製物16D。DMF(30mL)中の5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボン酸(150mg、0.5mmol)、N−((3R)(3−ピペリジル))(tert−ブトキシカルボキサミド(150mg、0.75mmol)、DIEA(390mg、3mmol)を含有している混合物に、HATU(190mg、0.5mmol)を加えた。反応物を4時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、水へと注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、水で洗浄し、真空内で乾燥し、tert−ブチルN−[(3R)−1−[5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボニル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸塩(150mg、51%)を得た。[M+H] Calc’d for C21H23BrN4O3S、492;Found、492。

0213

調製物16E。1,4−ジオキサン(10mL)中のtert−ブチルN−[(3R)−1−[5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−カルボニル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸塩(147mg、0.3mmol)、1−メチル−5−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール(93mg、0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(25mg、0.03mmol)およびNa2CO3(1mL、2M)を充填したバイアルを、2分間窒素でパージした。混合物を、密封し、16時間120℃で撹拌させた。完了後、反応物を真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=1/1〜1/2)によって精製し、黄色固形物として化合物tert−ブチルN−[(3R)−1−[4−(4−シアノフェニル)−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボニル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸塩(130mg、80%)を得た。[M+H] Calc’d for C29H30N6O3S、543;Found、543。

0214

調製物16F。DCM(10mL)中のtert−ブチルN−[(3R)−1−[4−(4−シアノフェニル)−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−カルボニル]ピペリジン−3−イル]カルバミン酸塩(130mg、0.24mmol)を充填した丸底フラスコに、TFA(1mL)を加えた。反応物を、2時間周囲温度で撹拌させた。混合物を真空内で濃縮し、残留物を、分取HPLCによって精製し、淡黄色固形物としてのトリフルオロ酢酸塩(102mg、76%)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.61−1.68 (2H, m), 1.83−1.88 (1H, m), 2.05−2.08 (1H, m), 3.32−3.39 (2H, m), 3.80− 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33−4.35 (1H, m), 4.77− 4.80 (1H, m), 7.43−7.47 (1H, m), 7.60−7.69 (2H, m), 7.81−7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.364分である。[M+H] Calc’d for C24H22N6OS、443;Found、443。

0215

実施例17:4−{2−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボニル]−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0216

0217

表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、25%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.61−1.68 (2H, m), 1.83−1.88 (1H, m), 2.05−2.08 (1H, m), 3.32−3.39 (2H, m), 3.80− 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33−4.35 (1H, m), 4.77− 4.80 (1H, m), 7.43−7.47 (1H, m), 7.60−7.69 (2H, m), 7.81−7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.360分である。[M+H] Calc’d for C24H22N6OS、443;Found、443。

0218

実施例18:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−5−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0219

0220

表題化合物を、実施例61の調製のための基本手順に従って、20%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δppm 1.68−1.80 (2H, m), 2.20−2.23 (2H, m), 2.89−3.11 (1H, m), 3.39−3.57 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.75−4.78 (1H, m), 5.69−5.73 (1H, m), 7.64−7.70 (5H, m), 7.91 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz) 9.34 (1H, s)。LCMS(移動相:10−80%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.214分である。[M+H] Calc’d for C24H22N6OS、443;Found、443。

0221

実施例19:4−{2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボニル]−5−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0222

0223

表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、21%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.62−1.67 (2H, m), 1.83−1.87 (1H, m), 2.02−2.04 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.31−3.35 (2H, m), 3.80− 3.83 (1H, m), 4.33−4.35 (1H, m), 4.80−4.85 (1H, m), 7.12−7.13 (1H, m), 7.26−7.31 (3H, m), 7.61−7.63 (1H, m), 7.67−7.70 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, br)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=3.311分である。[M+H] Calc’d for C23H22N4OS、403;Found、403。

0224

実施例20:4−{2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボニル]−5−{3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0225

0226

表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、18%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.61−1.68 (2H, m), 1.84−1.89 (1H, m), 2.04−2.08 (1H, m), 3.29−3.38 (2H, m), 3.80− 3.83 (4H, m), 4.30−4.35 (1H, m), 4.74− 4.80 (1H, m), 7.61−7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (3H, br), 8.18−8.20 (1H, m), 8.36−8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s)。LCMS(移動相:10−80%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%であり、Rt=2.456分である。[M+H] Calc’d for C23H21N7OS、444;Found、444。

0227

実施例21:4−{2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボニル]−5−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0228

0229

表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、22%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.58−1.65 (2H, m), 1.80−1.85 (1H, m), 2.02−2.05 (1H, m), 3.30−3.32 (2H, m), 3.78− 3.83 (1H, m), 4.28−4.31 (1H, m), 4.71− 4.89 (1H, m), 5.14−5.21 (2H, m), 7.73−7.75 (2H, m), 7.80−7.82 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.07 (4H, br)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%、Rt=2.982分である。[M+H] Calc’d for C21H19F3N6OS、461;Found、461。

0230

実施例22:4−{2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボニル]−5−[1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−4−イル}ベンゾニトリル

0231

0232

表題化合物を、実施例16の調製のための基本手順に従って、26%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ0.40−0.41 (2H, m), 0.63−0.65 (2H, m), 1.35−1.40 (1H, m), 1.59−1.64 (2H, m), 1.80−1.84 (1H, m), 2.03−2.06 (1H, m), 3.33−3.35 (2H, m), 4.02−4.04 (3H, m), 4.28−4.40 (1H, m), 4.71− 4.89 (1H, m), 7.51−7.53 (1H, m), 7.79−7.88 (5H, m)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は、>95%、Rt=3.002分である。[M+H] Calc’d for C23H24N6OS、433;Found、433。

0233

実施例23:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0234

0235

DCM(10mL)中のtert−ブチルN−{1−[5−ブロモ−4−(4−シアノフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピペリジン−4−イル}カルバミン酸塩(463mg、1mmol)を充填したバイアルに、TFA(2mL)を加えた。 混合物を2時間周囲温度で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、粗製物4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル、TFA塩を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。アセトニトリル(10mL)中の粗製物4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル、TFA塩を充填したバイアルに、2−メチル−ブタ−3−イン−2−オール(252mg、3mmol)、PdCl2(ACN)2(7mg、0.025mmol)、X−Phos(24mg、0.05mmol)、およびK2CO3(552mg、4mmol)を加えた。反応物を、窒素でパージし、一晩80℃で撹拌した。完了後、反応物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物を、分取HPLCによって精製し、黄色固形物として表題化合物(41mg、11%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.28−1.31 (2H, m), 1.48 (6H, s), 1.70−1.78 (2H, m), 1.81−1.82 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.13−3.19 (2H, m), 3.84−3.88 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.0Hz)。LCMS(移動相:30−95%のアセトニトリル−水−0.1%のNH4OH):純度は、>95%であり、Rt=3.744分である。[M+H] Calc’d for C20H22N4OS、367;Found、367。

0236

実施例24:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−イン−1−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0237

0238

表題化合物を、実施例23の調製のための手順に従って、21%の収率で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.28−1.29 (2H, m), 1.61−1.81 (8H, m), 1.85−1.92 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.13−3.19 (2H, m), 3.84−3.89 (2H, m), 5.44 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8Hz)。LCMS(移動相:40−95%のアセトニトリル−水−0.1%のNH4OH):純度は、>95%であり、Rt=3.838分である。[M+H] Calc’d for C22H24N4OS、393;Found、393。

0239

実施例25:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−{3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0240

0241

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、76%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.77−1.81 (m, 2H), 2.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.27−3.36 (m, 2H), 3.44−3.51 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66−7.63 (m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は>95%である。[M+H] Calc’d for C22H20N7FS、434;Found、434。

0242

調製物26A:4−ブロモ−N−(4−シクロプロピルフェニル)−3−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド

0243

0244

THF(20mL)中のEtMgBr(20mL、THF中に1M)に、窒素下で、4−シクロプロピルアニリン(1.3g、10mmol)を慎重に加えた。室温での30分間の撹拌後に、THF(5mL)中の4−ブロモ−3−フルオロベンゾニトリル(2g、10mmol)を、滴下で加えた。混合物を20時間室温で撹拌し、そのときに、氷水(10mL)を、活発な撹拌を維持しながら、慎重に加えた。反応混合物を、水とEtOAcとの間で分離した。有機抽出物を、乾燥し、オレンジ色懸濁液に濃縮し、これを、EtOAcとヘキサンで粉砕し、固形物を、濾過し、乾燥し、濃縮し、淡黄色固形物(1.37g、41%)として生成物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.61 (2H, d, J = 3.8 Hz), 0.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, m), 6.44 (2H, br s), 6.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, s), 7.89 (1H, d, J = 10.6 Hz)。[M+H] Calc’d for C16H14BrFN2、334;Found、334。

0245

調製物26B:2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−オン

0246

0247

トルエン(10ml)中の4−ブロモ−N−(4−シクロプロピルフェニル)−3−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド(1.1g、3.3mmol)およびビス(2,4,6−トリクロロフェニル)マロン酸塩(1.5g、3.3mmol)の溶液を、1時間160℃で電子レンジにおいて加熱した。その後、反応混合物を、濃縮し、ISCOフラッシュカラム(MeOH/CH2Cl2)によって精製し、淡黄色固形物として500mgの生成物(35%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.62 (2H, d, J = 4.7 Hz), 0.93 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.87 (1H, m), 5.50 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (3H, d&s, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz)。[M+H] Calc’d for C19H14BrFN2O2、402;Found、402。

0248

調製物26C:2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−オン

0249

0250

オキシ塩化リン(10mL)中の2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−3−(4−シクロプロピルフェニル)−6−ヒドロキシピリミジン−4−オン(960mg、2.4mmol)の懸濁液を、4時間100℃で加熱した。混合物を、室温に冷却し、濃縮し、水(100mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機質層を、組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空内で濃縮した。残留物を、ISCOフラッシュカラム(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、700mgの望ましい生成物(70%)を得た。[M+H] Calc’d for C19H13BrClFN2O、420;Found、420。

0251

調製物26D:tert−ブチルN−[1−[2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−6−オキソピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバミン酸塩

0252

0253

DMF中の2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−オン(200mg、0.5mmol)、4−boc−アミノピペリジン(100mg、0.5mmol)およびDIEA(154μL、1.0mmol)の混合物を、1時間90℃で加熱した。反応混合物を、濃縮し、ISCOフラッシュカラム(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、生成物を得て、これを次の工程に使用した。[M+H] Calc’d for C29H32BrFN4O3、584;Found、584。

0254

実施例26:4−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0255

0256

電子レンジ容器に、3mLのDMF中のtert−ブチルN−[1−[2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−6−オキソピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル]カルバミン酸塩(80mg、0.14mmol)、シアン化亜鉛(82mg、0.7mmol)およびPd(PPh3)4(12mg、0.01mmol)を加えた。反応混合物を、電子レンジにおいて1時間120℃で加熱した。それを、その後、ISCOフラッシュカラム(EtOAc/ヘキサン)によって精製した。画分を残留物に濃縮し、これをCH2Cl2(5mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理した。2時間後、反応混合物を、濃縮し、分取HPLCによって精製し、淡黄色固形物としてのギ酸塩(35mg、58%)として表題化合物を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.61 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.81−1.89 (3H, m), 2.96 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.18 (1H, m), 4.23 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, br s)。[M+H] calc’d for C25H24FN5O、430;Found、430。

0257

実施例27:4−[4−(1,2,3,3a,4,6,7,7a−オクタヒドロピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0258

0259

表題化合物を、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−オンから開始する実施例26の調製のための基本手順に従って、37%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.61 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.67−1.85 (3H, m), 2.02−2.32 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.80 (2H. m), 5.52 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.64 (1H, br s), 8.97 (1H, br s)。[M+H] calc’d for C27H26FN5O、456;Found、456。

0260

実施例28:4−[4−(1,2,3,3a,4,6,7,7a−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−シクロプロピルフェニル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0261

0262

表題化合物を、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−オンから開始する実施例26の調製のための基本手順に従って、34%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.61 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.77−1.88 (3H, m), 2.85 (1H, m), 3.07 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.80 (2H. m), 5.53 (1H, s), 6.99 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.73 (2H, br s)。[M+H] calc’d for C27H26FN5O、456;Found、456。

0263

実施例29:4−[1−(4−シクロプロピルフェニル)−4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカノ−8−イル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0264

0265

表題化合物を、2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−6−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニル)ピリミジン−4−オンから開始する実施例26の調製のための基本手順に従って、49%の全収率でTFA塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.62 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.86 (3H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (2H, m), 3.57 (5H, m), 5.59 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.83 (2H, br s)。[M+H] calc’d for C28H28FN5O、470;Found、470。

0266

実施例30:4−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0267

0268

表題化合物を、実施例26の調製のための基本手順に従って、4%の全収率でギ酸塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.39 (2H, m), 1.92 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.97 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.21 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 11.9 and 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, br s)。[M+H] Calc’d for C23H21F2N5O2、438;Found、438。

0269

実施例31:4−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(2−メチルインダゾール−5−イル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0270

0271

表題化合物を、実施例26の調製のための基本手順に従って、2%の全収率でギ酸塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.38 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.17 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.1 and 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.33 (1H, s)。[M+H] calc’d for C24H22FN7O、444;Found、444。

0272

実施例32:4−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(4−メトキシフェニル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0273

0274

表題化合物を、実施例26の調製のための基本手順に従って、12%の全収率でギ酸塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.39 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.16 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.25 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, s)。[M+H] Calc’d for C23H22FN5O2、420;Found、420。

0275

実施例33:4−[4−(4−アミノピペリジン−1−イル)−1−(4−シクロプロピル−3−フルオロフェニル)−6−オキソピリミジン−2−イル]−2−フルオロベンゾニトリル

0276

0277

表題化合物を、実施例26の調製のための基本手順に従って、5%の全収率でギ酸塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ0.67 (2H, m), 0.95 (3H, m), 1.16 ((1H, m), 1.46 (2H, m), 1.97 (3H, m), 2.92 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.30 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.93 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.04 (2H,s)。[M+H] calc’d for C25H23F2N5O、448;Found、448。

0278

実施例34:4−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−5−{2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ピラジン−2−イル}−1,3−チアゾール−4−イル]ベンゾニトリル

0279

0280

表題化合物を、実施例1の調製のための基本手順に従って、56%の全収率でHCl塩として調製した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 1.52 − 1.80 (m, 2 H), 1.92 − 2.11 (m, 2 H), 3.03 − 3.25 (m, 2 H), 3.25 − 3.40 (m, 1 H), 3.90 − 4.05 (m, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 5.21 − 5.89 (m, 7 H), 6.95 − 7.17 (m, 1 H), 7.52 − 7.65 (m, 3 H), 7.65 − 7.76 (m, 3 H), and 8.13 (br. s., 3 H) 8.34 (s, 1 H)。LCMS(移動相:5−95%のアセトニトリル−水−0.1%のTFA):純度は>95%である。[M+H] calc’d for C23H22N6S、415;Found、415。

0281

II.生物学的評価
実施例1:インビトロでの酵素阻害アッセイ−LSD−1
このアッセイは、LSD1デメチラーゼ活性を阻害する試験化合物能力を判定する。
大腸菌(E.coli)発現した全長ヒトLSD1(受入番号O60341)を、Active Motif(Cat#31334)から購入した。

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