図面 (/)

技術 活性薬剤の送達のための両親媒性ブロックコポリマー

出願人 ライニッシュ-ヴェストフェリッシェ・テクニッシェ・ホッホシューレ・アーヘン
発明者 ヘニンク,ウィルヘルマスエヴァハーダスシー,ヤンヴァンノストラム,コーネラスフランシスカス
出願日 2015年8月11日 (6年0ヶ月経過) 出願番号 2017-508049
公開日 2017年8月31日 (4年0ヶ月経過) 公開番号 2017-524791
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 グラフト、ブロック重合体 化合物または医薬の治療活性 抗原、抗体含有医薬:生体内診断剤 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤
主要キーワード 表面直径 感熱特性 ユニマー カプセル化システム 造影イメージング 疎水性活性成分 非疎水性 流体力学的直径
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年8月31日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (13)

課題・解決手段

本発明は、薬剤送達のための両親媒性ブロックコポリマーおよび同じコポリマーを含む制御放出系を提供する。前記コポリマーは少なくとも1つの親水性ブロックおよび少なくとも1つの疎水性ブロックを含み、前記疎水性ブロックは、アクリレートメタクリレートアクリルアミドメタクリルアミドビニルエーテルおよびそれらの芳香族誘導体からなる群から選択され、前記少なくとも1つの疎水性ブロックはアリール基を含み、当該アリール基は前記疎水性ブロックに分解性リンカーで結合されている。本発明の制御放出系はインビボ投与された際に高い安定性と高い薬剤保持性を示し、これにより作用部位において蓄積と薬剤の放出が可能になる。

概要

背景

両親媒性ポリマーは、疎水性薬剤捕捉することができる疎水性コアを有する水性環境においてミセルの形態でカプセル化システムに使用されることが知られている。

薬剤担持するミセルの所望の特性は、負荷されたミセルの高い安定性、及び例えば静脈内投によって身体に投与された場合、その後の薬剤の良好な保持(血液中の長期循環)である。

先行技術では、高分子ミセル内での薬剤の共有結合性カプセル化のための方法が開発されている。共有結合性のカプセル化において、薬剤分子などの活性成分ポリマー鎖化学的に結合される。しかしながら、これには、薬剤分子を高分子量ポリマー鎖に結合させるために有機合成を実施する必要があり(結果的に問題を伴う)、また各薬剤分子のための新しいポリマーを開発する必要があるために新しいポリマープラットフォーム技術の適用性が制限されるという欠点がある。共有結合性のカプセル化は架橋結合によっても行うことができるが、これにはいくつかの欠点がある。例えば、薬剤の放出は、薬剤と担体を連結するリンカーの分解によって起こらなければならず、これは時として制御することが困難であり、その結果、目的とする作用部位で薬剤の濃度が不十分になる。

たとえいくつかの系がインビトロで良好な安定性を示すとしても、インビボでの安定性が十分ではないこともある。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、血清タンパク質の中には、ミセルとユニマー動的平衡を乱す恐れのある両親媒性ポリマー分子に結合することができるものがあると仮定されている。したがって、特定の系がインビボ試験において十分な安定性を示すかどうかを予測することは困難である。

別の重要な特性は、投与後のミセル中の薬剤の十分な保持であり、これは血液中のカプセル化薬剤の長期循環に対応する。多くの薬剤は一般に、ヒトまたは動物体内で短い半減期を有する。したがって、所望の治療効果を得るためには、複数回の毎日の注射または連続的な注入が必要となる。

このため、制御放出または持続放出のための系がそのような目的に非常に望ましい。したがって、特に疎水性の有効成分をカプセル化するための制御された送達系における使用に適したポリマーを提供することが望まれている。こうした系はインビボで高い安定性を有し、薬剤が体内に投与されたときに良好な保持を示すため、薬剤の共有結合性の封入における欠点を回避できる。

概要

本発明は、薬剤送達のための両親媒性ブロックコポリマーおよび同じコポリマーを含む制御放出系を提供する。前記コポリマーは少なくとも1つの親水性ブロックおよび少なくとも1つの疎水性ブロックを含み、前記疎水性ブロックは、アクリレートメタクリレートアクリルアミドメタクリルアミドビニルエーテルおよびそれらの芳香族誘導体からなる群から選択され、前記少なくとも1つの疎水性ブロックはアリール基を含み、当該アリール基は前記疎水性ブロックに分解性リンカーで結合されている。本発明の制御放出系はインビボで投与された際に高い安定性と高い薬剤保持性を示し、これにより作用部位において蓄積と薬剤の放出が可能になる。

目的

例えば、薬剤の放出は、薬剤と担体を連結するリンカーの分解によって起こらなければならず、これは時として制御することが困難であり、その結果、目的とする

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

少なくとも1つの親水性ブロックおよび少なくとも1つの疎水性ブロックを含むブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックは、アクリレートメタクリレートアクリルアミドメタクリルアミドビニルエーテルおよびそれらの芳香族誘導体からなる群から選択され、前記少なくとも1つの疎水性ブロックは芳香族側基を含み、当該芳香族側基は前記疎水性ブロックに分解性リンカーで結合されており、前記芳香族側基はアリールである、ブロックコポリマー。

請求項2

前記アリール基フェニルまたはナフチルである、請求項1に記載のコポリマー

請求項3

前記疎水性ブロックは、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、2−ヒドロキシエチルアクリレートグリセリルメタクリレートグリシジルメタクリレートグリセリルアクリレート、グリシジルアクリレートヒドロキシプロピルメタクリルアミドからなるリストから選択されるモノマーを含む、請求項1または2に記載のコポリマー。

請求項4

前記疎水性ブロックは、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドを含む、請求項1または2に記載のコポリマー。

請求項5

前記親水性ブロックはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコールを含む、上述の請求項のいずれか一項に記載のコポリマー。

請求項6

前記分解性リンカーは、エステルオルトエステルアミドカーボネートカルバメート無水物、ケタールアセタールヒドラゾンおよびそれらの誘導体から選択される、上述の請求項のいずれか一項に記載のコポリマー。

請求項7

前記分解性リンカーは、エステルリンカーまたはヒドラゾンリンカーである、請求項6に記載のコポリマー。

請求項8

前記疎水性ブロックのモノマーの25モル%超が前記芳香族側基を含有する、上述の請求項のいずれか一項に記載のコポリマー。

請求項9

上述の請求項のいずれか一項に記載のブロックコポリマーおよび少なくとも1つの物理的に封入された活性成分を含む制御放出系

請求項10

前記ポリマー疎水性コアを有する高分子ミセルの形態であり、前記活性成分は前記ミセルの前記疎水性コアに物理的に封入されている、請求項9に記載の制御放出系。

請求項11

前記活性成分は疎水性または両親媒性である、請求項9または10に記載の制御放出系。

請求項12

前記活性成分は治療薬または診断薬である、請求項9乃至11のいずれか1項に記載の制御放出系。

請求項13

前記活性成分は、デキサメタゾン、DAPTドキソルビシンイマチニブ、ベダキリンシクロスポリンAパクリタキセルからなるリストから選択される、請求項9乃至12のいずれか1項に記載の制御放出系。

請求項14

2つの活性成分を含み、前記2つの活性成分は、2つの治療薬であるか、または、治療薬および診断薬である、請求項9乃至13のいずれか1項に記載の制御放出系。

請求項15

前記活性成分はパクリタキセルである、請求項13に記載の制御放出系。

技術分野

0001

本発明はカプセル化及びインビボ薬剤送達のための新規クラスのポリマーに関する。本発明の別の態様は、このようなポリマーを含む活性成分活性薬剤)の制御された放出系である。

背景技術

0002

両親媒性ポリマーは、疎水性薬剤捕捉することができる疎水性コアを有する水性環境においてミセルの形態でカプセル化システムに使用されることが知られている。

0003

薬剤担持するミセルの所望の特性は、負荷されたミセルの高い安定性、及び例えば静脈内投によって身体に投与された場合、その後の薬剤の良好な保持(血液中の長期循環)である。

0004

先行技術では、高分子ミセル内での薬剤の共有結合性のカプセル化のための方法が開発されている。共有結合性のカプセル化において、薬剤分子などの活性成分がポリマー鎖化学的に結合される。しかしながら、これには、薬剤分子を高分子量ポリマー鎖に結合させるために有機合成を実施する必要があり(結果的に問題を伴う)、また各薬剤分子のための新しいポリマーを開発する必要があるために新しいポリマープラットフォーム技術の適用性が制限されるという欠点がある。共有結合性のカプセル化は架橋結合によっても行うことができるが、これにはいくつかの欠点がある。例えば、薬剤の放出は、薬剤と担体を連結するリンカーの分解によって起こらなければならず、これは時として制御することが困難であり、その結果、目的とする作用部位で薬剤の濃度が不十分になる。

0005

たとえいくつかの系がインビトロで良好な安定性を示すとしても、インビボでの安定性が十分ではないこともある。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、血清タンパク質の中には、ミセルとユニマー動的平衡を乱す恐れのある両親媒性ポリマー分子に結合することができるものがあると仮定されている。したがって、特定の系がインビボ試験において十分な安定性を示すかどうかを予測することは困難である。

0006

別の重要な特性は、投与後のミセル中の薬剤の十分な保持であり、これは血液中のカプセル化薬剤の長期循環に対応する。多くの薬剤は一般に、ヒトまたは動物体内で短い半減期を有する。したがって、所望の治療効果を得るためには、複数回の毎日の注射または連続的な注入が必要となる。

0007

このため、制御放出または持続放出のための系がそのような目的に非常に望ましい。したがって、特に疎水性の有効成分をカプセル化するための制御された送達系における使用に適したポリマーを提供することが望まれている。こうした系はインビボで高い安定性を有し、薬剤が体内に投与されたときに良好な保持を示すため、薬剤の共有結合性の封入における欠点を回避できる。

0008

上記の必要性の少なくともいくつかに対処するために、本発明は、一態様において、少なくとも1つの親水性ブロックおよび少なくとも1つの疎水性ブロックを含むブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックは、アクリレートメタクリレートアクリルアミドメタクリルアミドビニルエーテルおよびそれらの芳香族誘導体からなる群から選択され、前記少なくとも1つの疎水性ブロックは芳香族側基を含み、当該芳香族側基は前記疎水性ブロックに分解性リンカーで結合されており、前記芳香族側基はアリールである、ブロックコポリマーを提供する。

0009

別の態様では、本発明は、本発明のブロックコポリマーおよび少なくとも1つの物理的に封入された活性成分を含む制御放出系を提供する。

図面の簡単な説明

0010

供給PTX濃度(mg/mL)に対してプロットされた本発明による負荷されたミセルのカプセル化効率(%)および負荷容量(%)を示す。PTXはモデル薬剤として使用されるパクリタキセルである。

0011

負荷されたPTX濃度(mg/mL)に対してプロットされた、動的光散乱(DLS)によって測定された本発明による負荷されたミセルのZ平均動力学的直径(Zave, nm)および多分散指数PDI)を示す。

0012

A431ヒト腫瘍を有する雌Crl:NU−Foxnu1nuマウスにおける4種の異なるPTX製剤の静脈内注射後のPTXの血漿濃度を経時的に測定したものを示す。

0013

PTX負荷mPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルの静脈内注射の24時間後において、マウスの種々の臓器における%/g臓器単位の注射用量(ID)を示す。

0014

注射後の時間(h)に対してプロットされた注射用量(血液中の%ID)を示す。
注射後の時間(h)に対してプロットされた腫瘍容積に対する注入用量(%ID/腫瘍のcm3)を示す。
マウスの種々の臓器における臓器容積に対する注入用量(%ID/cm3臓器)を示す。モデル薬剤はPTXである。

0015

本発明のミセルおよび比較対象の系で最初の処置をした後の日数におけるmm3単位の腫瘍サイズ発達を示す。比較対象の系にはタキソール登録商標)、空のミセル、およびリン酸緩衝生理食塩水PBS溶液を用いた。

0016

本発明のPTXを負荷したミセルおよび比較対象の系で最初の処置をした後の日数に対してプロットされた%生存率を示す。比較対象の系にはタキソール(登録商標)、空のミセル、およびリン酸緩衝生理食塩水PBS溶液を用いた。

0017

本発明のPTX(15mg/kgおよび30mg/kg)を負荷したミセルおよび比較対象の系で最初の処置をした後の日数におけるmm3単位のMDA−MB−468異種移植片の腫瘍サイズの発達を示す。比較対象の系にはタキソール(登録商標)、空のミセル、およびリン酸緩衝生理食塩水PBS溶液を用いた。矢印は静脈内注射を示す。

0018

カプセル化された活性薬剤の化学式を示す。

0019

mPEG−p(HPMAm−Bz)およびmPEG−b−p(BHMPO)の化学式を示す。

0020

pH7.4,6.5および5.0におけるmPEG−b−p(BHMPO)の空のミセルについて、DLSによって測定されたサイズおよび光散乱強度を時間の関数として示す。

0021

本発明は、芳香族側基を有する特定のポリマーを使用する場合に、高分子ミセルの安定性およびミセル内に物理的に閉じ込められた疎水性薬剤の保持率を高めることができるという賢明な洞察に基づいている。ミセル内に物理的に封入されただけの薬剤について、血液中の循環が長い非常に安定したミセルを得ることは驚くべきことである。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、ポリマー鎖上の芳香族側基が薬剤分子との物理的結合の増加をもたらし、それが特に顕著なのは後者が芳香族基を含むことによってポリマー鎖と薬物分子との間の芳香族相互作用が可能である場合であると、本発明者らは考えている。また、ポリマー鎖間の芳香族相互作用は、循環における安定性を助ける。

0022

本明細書および添付の特許請求の範囲において、用語「コポリマー」は、少なくとも2つのタイプのモノマーが存在するポリマーを意味する。「両親媒性」とは、疎水性および親水性の両方の特性を有することを意味する。

0023

用語「活性成分」は、治療剤および診断剤を含む。治療剤は、ヒトまたは動物の体内で予防的、治療的または薬理学的作用を発揮することができる化合物である。予防的または治療的な作用の下では、通常、ヒトまたは動物の体内の細胞組織との相互作用または細胞組織に対する作用の有益な効果が理解される。適切な診断関連活性成分には、血管造影MRI、CTスキャンイメージング、核磁気共鳴イメージングラジオグラフィーX線造影イメージング、超音波などに有用なものが含まれる。特定の診断活性成分は、例えば、光増感剤造影剤MRI造影剤など)、放射性同位体化合物、蛍光化合物色素である。

0024

「疎水性」とは、1より高いオクタン−水の分配係数logPを有することを意味する。logPの定義については、Chemical Reviews 1971, volume 71, number 6を参照されたい。

0025

活性成分分子の「物理的」封入は、ここでは「非共有」結合の同義語として用いられる。「非共有相互作用」とは、共有結合ではない任意の相互作用、すなわち電子対共有を伴わない原子間または結合間の任意の弱い結合を意味する。非共有結合的相互作用の例は、疎水性、芳香族性(π−π)、水素結合静電的、立体的複合体および金属−イオン相互作用である。封入は、活性成分の結合、負荷またはカプセル化の同義語としても使用されます。

0026

「リンカー」は、分子の異なる部分(またはビルディングブロック)、典型的には2つの部分を連結する機能を有する化学基を意味する。この場合、分解可能とは生分解性を意味する。「加水分解可能」とは、加水分解による分解性を意味する。「生理学的条件」は、本発明の制御放出系で治療される生物に存在する状態であり、ヒトの場合、これらの条件は、約7.4のpHおよび約37℃の温度を包含する。

0027

本発明のコポリマーは、少なくとも1つの親水性ブロックと少なくとも1つの疎水性ブロックとを含むブロックコポリマーである。したがって本発明のコポリマーは両親媒性ブロックコポリマーである。水溶液中では、これらのポリマーは疎水性のコアを有するミセルを形成し、このミセルには特に疎水性の薬剤を負荷することができる。本発明のコポリマーは、制御放出系、標的送達系、およびヒトまたは動物の体内で使用される他の系における使用に適している。いくつかの実施形態では、これは、本発明のコポリマーが生体吸収性ポリマーであるか、または加水分解後に生体吸収性ポリマーに変換することを意味してもよく、このポリマー材料生体によって安全に吸収され、時間とともに生体から消失することを意味している。

0028

本発明のポリマーは、(マルチ)ブロックコポリマー(AB、ABA、ABABなど)またはグラフトコポリマーランダムコポリマーまたはターポリマー、またはポリマーネットワークのような全ての可能なポリマー構造を有することができる。それらの全てが移植されてもよい。

0029

疎水性ブロックは、好ましくはアクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルエーテルおよびそれらの誘導体の群から選択されるモノマーを含む。より好ましくは、疎水性ブロックはメタクリルアミドまたはその誘導体、より好ましくはヒドロキシアルキルメタクリルアミドを含む。誘導体の場合、特に芳香族誘導体が好ましく、これは誘導体が芳香族基、より好ましくはアリールまたは置換アリールを含有することを意味する。好ましいモノマーの例は、2−ヒドロキシエチルメタクリレートHEMA)、2−ヒドロキシエチルアクリレート(HEA)、グリセリルメタクリレートまたはグリシジルメタクリレートGMA)、グリセリルアクリレートまたはグリシジルアクリレート(GA)、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド(HPMAAm)を含む。

0030

本発明のコポリマーの少なくとも1つの疎水性ブロックは、分解性リンカーを介して結合した芳香族側基を含む。芳香族とは、側基が少なくとも1つの芳香族環を含むことを意味する。芳香族には、ヘテロアリール基およびアリール基が含まれる。ヘテロアリールは、少なくとも1つの環にNまたはSなどのヘテロ原子を含み、必要に応じて置換されています。アリールは、本明細書および請求の範囲を通して、場合により置換されていてもよい環炭素原子から水素原子を除去することによって対応するアレーンから誘導される単環式または多環式芳香族炭化水素基を意味する。適切な芳香族基の例は、フェニルナフチルインドイルおよびそれらの誘導体である。特に適切なアリール基は、例えばフェニルおよびナフチルである。また、アリールアルキル基も適している。例えば、アリールメチル(特にフェニル)、およびアルキル部分にC1〜C4の炭素原子を有する他のアリールアルキル基などである。いくつかの実施形態において、芳香族側基は、好ましくは、アリール基またはアリールアルキル基である。

0031

好ましくは、芳香族基はベンジル、フェニルまたはナフチルまたはそれらの誘導体、より好ましくはフェニルまたはナフチルである。好ましくは、芳香族基は、疎水性ブロックを形成するモノマーの側基の25モル%より多く、より好ましくは少なくとも50モル%で存在する。さらにより好ましくは、疎水性ブロックのモノマーの少なくとも75モル%が芳香族基を含み、最も好ましくは疎水性ブロックのモノマーの100モル%が芳香族基を含む。

0032

特定の実施形態では、本発明のコポリマーの疎水性ブロックは、乳酸基を含まない。乳酸基は、モノラクテート、ジラクテートまたはオリゴラクテート基を意味する。乳酸塩を用いてコポリマーに感熱特性を付与することができる。疎水性ブロックの一部としてのN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドモノラクテートを有する感熱性コポリマーは、Y.Shiらによる、Biomacromolecules 2013, 14, 1826−1837に報告されている。しかしながら、本発明者らは、これらのパクリタキセル負荷ミセルをインビボで試験したところ、薬剤の半減期が2分未満であることを観察した。これは、これらの感熱性ミセルの迅速な不安定化および/またはミセルからの薬剤の迅速な放出を指し示す対照的に、同じ薬剤パクリタキセルを負荷した本発明によるミセルの半減期は約8時間である。本出願の実施例3および図3を参照する。

0033

本発明では、芳香族側基を疎水性ブロックのポリマー主鎖カップリングさせるための分解性リンカーが使用される。これにより、物理的に封入された活性成分と一緒にこの基の放出が確実に継続される。リンカーは好ましくは生理学的条件下で分解可能であり、より好ましくは生理学的条件下で加水分解可能である。しかし、リンカーはまた、酵素の作用によって加水分解され得る。一般に、エステルオルトエステルアミドカーボネートカルバメート無水物、ケタールアセタールヒドラゾンおよびそれらの誘導体から選択される公知のリンカーを使用することができる。いくつかの実施形態では、好ましくは式−C(O)−O−のエステルリンカーが使用される。その場合、フェニル基はエステルリンカーと共にベンゾイル基を形成し、ナフチル基はエステルリンカーと共にナフトイル基を形成する。さらに他の実施形態では、ヒドラゾンリンカーが使用される。ヒドラゾンリンカーは−C=N−N−基を含む。

0034

本発明の特定の実施形態では、pH感受性リンカーが使用される。好ましくは、そのようなリンカーは、7未満のpH、より好ましくは6.5以下のpHで加水分解する。

0035

pH感受性リンカーの利点は、いくつかの腫瘍または炎症部位などの酸性度の高い領域で封入された薬剤を選択的に放出することができることである。また、ミセルの分解および封入された薬剤の放出は、薬剤が負荷されたミセルの細胞結合および内在化の後に、より低いpHを有するエンドソームまたはリソソームにおいて生じ得る。

0036

特に好ましいのは、以下の一般式を有するヒドラゾンリンカーである。



式中、R1、R2は互いに独立してHまたはアルキル基であり、R3はアルキル基またはケトン基−C(O)−である。好ましくは、アルキル基はC1−C3アルキルである。より好ましくは、R1またはR2はメチル基である。好ましい実施形態では、R3はケトン基−C(O)−である。

0037

本発明のコポリマーの親水性ブロックとして、任意の適切なポリマーを使用することができる。好ましくは、親水性ブロックはポリアルキレングリコール、より好ましくはポリエチレングリコール(PEG)を含む。

0038

親水性ブロックに対する疎水性ブロックの重量比は、好ましくは10:90から90:10、より好ましくは40:60から60:40の範囲である。

0039

コポリマーは、モノマーの混合物から出発して重合反応を行うことにより調製することができる。好ましくは、コポリマーはラジカル重合により得られる。コポリマーを最初に製造し、続いて適切な基をカップリングさせることによってそれを官能化することも可能である。コポリマーの合成方法は当業者に公知である。モノマーを合成するための適切な方法の例は、Y.Shiらによる、Biomacromolecules 2013,14,1826−1837に記載されている。重合反応において使用することができるマクロ開始剤の合成の例は、D.Neradovicらによる、Macromolecules,2001,34(22),7589〜7591頁に記載されている。

0040

本発明の好ましい実施形態は、少なくとも1つの物理的に封入された活性成分をさらに含む制御放出系において、または当該制御放出系としての本発明のコポリマーの使用である。

0041

したがって、別の態様では、本発明は、上述の請求項のいずれか一項に記載のブロックコポリマーおよび少なくとも1つの物理的に封入された活性成分を含む制御放出系を提供する。

0042

好ましくは、ポリマーは疎水性コアを有する高分子ミセルの形態であり、活性成分はミセルの疎水性コアに物理的に封入されている。本発明の両親媒性ブロックコポリマーは、高分子ミセルの形態の制御放出系を形成するのに特に適している。高分子ミセルは、ミセルの疎水性コアに封入することができるため、疎水性活性成分のカプセル化と制御放出および標的放出に特に適している。

0043

本発明のミセルはまた、標的薬剤送達に特に適している。すなわち、それらは、EPR効果(Enhanced Permeability and Retention effect 増強された浸透性および保持効果; Maeda, H.; Nakamura, H.; Fang, J. Advanced Drug Delivery Reviews 2013年、65巻(1号)、71〜79頁)のために炎症を起こした組織のような作用部位に選択的に蓄積することができる。

0044

実施例に示されるように、パクリタキセルを負荷した本発明のミセルは、ミセルからの徐放を示し(約10日で負荷の50%)、これはミセル中の薬剤の良好な保持を実証する。このミセルはまた、長い血液循環時間(半減期が約8時間)を示す。PTXを負荷したミセルは、マウスにおいて腫瘍増殖の完全な阻害を示したが、等用量では、PTXの商業的に使用されたタキソール(登録商標)製剤ははるかに効果が少なかった。

0045

本発明の高分子ミセルはむしろ単分散である。いくつかの実施形態では、ミセルは20〜100nmのサイズを有する。これは、動的光散乱によって測定されるZ平均流体力学的直径を指す。動的分散によって測定すると、多分散指数PDIは好ましくは0.3未満、より好ましくは0.15未満である。

0046

活性成分は、好ましくは治療薬または診断薬である。上記のように、より多くの活性成分を同じ系に負荷(封入)することができる。本発明の特定の実施形態では、制御放出系は2つの活性成分を含む。これらは、例えばいくつかの薬剤が同時に投与される併用療法において特に有用な、2つの治療剤であり得る。別の実施形態は、治療薬および造影剤(例えば、MRI造影剤)などの診断薬を含む系である。

0047

いくつかの実施形態では、活性成分分子が少なくとも1つの芳香族基を含むことが好ましい。このような場合、負荷されたミセルは特に安定であり、インビボで薬剤の高い保持力を有することが観察された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、これは、ポリマー鎖の芳香族側基と薬物分子の芳香族相互作用の増強によって部分的に説明され得ると考えられる。

0048

好ましい実施形態では、封入すべき活性成分のタイプは、例えば(グルココルチコステロイド型またはケモスタット型の薬剤分子、ペプチドタンパク質、造影剤、遺伝物質またはこれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。特に、薬剤は、好ましくは抗癌剤または細胞増殖抑制剤、コルチコステロイド、抗生物質抗ウイルス剤を含む。異なる化学起源の活性成分は、本発明の高分子ミセルに封入され得る。特に、本発明は、芳香族基を有するか又は有しない疎水性活性成分を封入するのに有益である。疎水性活性成分は、通常は乏しい水溶性のために送達に重大な問題を有する。芳香族基を有さない疎水性活性成分の例はデキサメタゾンである。芳香族基を有する疎水性活性成分の例は、ベダキリンおよびパクリタキセルである。カプセル化すべき疎水性活性成分は、好ましくは少なくとも1、より好ましくは少なくとも1.5のlogPを有する。活性成分の水溶性は、好ましくは5mg/ml未満である。

0049

また、非疎水性の活性成分を首尾よくカプセル化することができる。塩などの電荷を有する両親媒性化合物がその例である。この両親媒性化合物の一例は塩酸ドキソルビシンである。本発明のミセルに首尾よく封入されることが見出された活性成分の他の例には、DAPTノッチ阻害剤)およびシクロスポリンA免疫抑制剤)が含まれる。

0050

この使用の特に好ましい実施形態において、制御放出系は、活性成分としてパクリタキセルを放出する。

0051

本発明の制御放出系は、炎症および増加した血管透過性を特徴とする疾患の治療に適している。このような疾患には、癌、感染、眼疾患ウイルス感染細菌感染真菌感染ムコプラズマ感染、寄生虫感染、炎症、皮膚疾患心臓血管疾患中枢神経系疾患乾癬自己免疫疾患増殖性疾患関節炎精神病、乾癬、糖尿病代謝障害肺疾患呼吸器疾患、肺疾患、COPD、筋骨格系疾患、気腫浮腫ホルモン疾患からなる群から選択される疾患が含まれるが、これらには限定されない。本発明の放出制御システムはまた、ワクチン接種に使用される麻酔薬の送達に適しており、治療的または予防的である。

0052

明瞭化および簡潔な説明のために、特徴は、同じまたは別個の実施形態の一部として本明細書に記載されるが、本発明の範囲は、記載された特徴のすべてまたは一部の組み合わせを有する実施形態を含み得る。

0053

本発明を以下の非限定的な実施例によって例示する。実施例および説明により言及される部およびパーセンテージは、他に示されない限り重量による。実施例において、ミセルの平均粒子サイズ(Zave)および多分散指数(PDI)は、Malvern ALV/CGS−3ゴニオメーターを用いた動的光散乱(DLS)を用いて測定した。Gemini 300MH分光計(Varian Associates Inc.、NMRInstruments、パロアルト、カリフォルニア、米国)を用いて1H−NMRスペクトルを記録した。

0054

実施例1コポリマー合成
マクロ開始剤としてmPEG2−ABCPAおよびモノマーとしてHPMAm−Bzを用いて、コポリマーポリエチレングリコール)−b−(N−(2−ベンゾイルオキシプロピル)メタクリルアミド))(mPEG−b−p(HPMAm−Bz))を合成した。モノマーは、Y.Shiらによる、Biomacromolecules 2013, 14, 1826−1837に記載された手順に従って合成された。フェニル基はエステルリンカーを介してHPMAモノマーに結合する。マクロ開始剤の合成は、D.Neradovicらによる、Macromolecules, 2001, 34(22), 7589〜7591頁に記載されている。

0055

モノマーをアセトニトリル(A4モレキュラーシーブで乾燥)中に0.3g/mLの濃度で溶解し、モノマー対マクロ開始剤のモル比は200/1であった。溶液窒素で30分間フラッシングすることにより脱気した。反応は、窒素雰囲気下、70℃で24時間行った。ポリマーをジエチルエーテル中で沈殿させることにより精製し、この溶解/沈殿操作を2回繰り返した。ポリマーを室温で24時間真空乾燥し、白色粉末として回収した。

0056

合成ポリマーの数平均分子量(Mn)は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)分析(PDIはMw/Mn 1.7)で20,000Daであり、1HNMR分析により22,000Daであった。コポリマー中のPEG含量は約23重量%(NMR分析に基づいて5,000DaのPEGおよび17,000Daの疎水性ブロック)である。Langmuir, 2004, 20(21), pp. 9388−9395に報告された方法に従って、ピレンプローブとして用いて測定したところ、ポリマーの臨界ミセル濃度CMC)は1.3μg/mLであった。

0057

マクロ開始剤としてmPEG2−ABCPAを、モノマーとしてHPMAm−Ntを使用して、ナフトイル誘導体、mPEG−b−p(HPMAm−Nt)を調製する同様の手順に従った。モノマー対マクロ開始剤のモル比は250/1であった。

0058

実施例2ミセルの調製
空のmPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルは次のように調製した。mPEG−b−p(HPMAm−Bz)を27mg /mLの濃度でTHFに溶解し、続いて1mLの逆浸透(RO)水に1mLのポリマー溶液攪拌しながら滴下した。混合物を室温で48時間インキュベートしてTHFを蒸発させた。得られたミセル分散液を0.45μmのナイロン膜(Acrodisc(登録商標))で濾過した。

0059

パクリタキセル(PTX)負荷ミセルは以下のように調製した。PTXおよびmPEG−b−p(HPMAm−Bz)(図10に示す構造)を、PTX濃度が3〜12mg/mLおよびポリマーが27mg/mLになるようにTHFに溶解した。1mLのポリマー溶液を1mLの逆浸透(RO)水に攪拌しながら滴下した。混合物を室温で48時間インキュベートしてTHFを蒸発させた。得られたミセル分散液を0.45μmのナイロン膜(Acrodisc(登録商標))で濾過した。

0060

PTXを負荷したミセルの負荷容量、カプセル化効率、サイズおよびサイズ分布DPI)の測定は、Y. Shiらによる、Biomacromolecules 2013, 14, 1826−1837に記載されている手順に従って行った。結果を図1および図2に示す。

0061

図1は、供給PTX濃度(mg/mL)に対する負荷ミセルの封入効率(%)および負荷容量(%)を示す。

0062

図2は、動的光散乱によって測定された負荷されたPTX濃度(mg/mL)に対する負荷されたミセルのZ平均動力学的直径(Zave、nm)および多分散指数(PDI)を示す。図から分かるように、本発明の高分子ミセルはむしろ単分散であり、好ましくは約70〜100nmのサイズを有し、多分散指数PDIは0.15未満である。

0063

結果は、10mg/mlのPTXの供給濃度まで、薬剤封入効率は非常に良好であり(80%超)、供給濃度10mg/mlで薬剤負荷が高い(約25%(w/w))製剤が得られた。

0064

実施例3インビボ研究
ヒトA431腫瘍異種移植片は、100μLのPBSpH 7.4に懸濁した1×106のA431細胞を用いてマウスの右脇腹に皮下接種することによって確立した。腫瘍はデジタルキャリパーを用いて測定した。腫瘍体積V(mm3)は、式V=(π/6)LS2を用いて計算した。ここで、Lは最大、Sは最小の表面直径である。腫瘍が80〜100mm3の体積に達したとき、マウスを研究に含めた。マウスに尾静脈を介して100μLのPTX負荷ミセル(3.2mg/mLのPTXおよび27mg/mLのポリマー)を注射した。

0065

A431ヒト腫瘍を有する雌Crl:NU−Foxnu1nuマウス(22.5±2.5g)マウス(n=7〜8)における異なるPTX製剤の静脈内注射の後のPTXの血漿濃度を経時的に測定した。

0066

使用した4種の製剤は、実施例2に従って得られた本発明のPTX負荷ミセルmPEG−b−p(HPMAm−Bz)と、3種の比較対象の製剤、すなわち感熱性ミセルmPEG−b−p(HPMAm−Bz30−co−HPMAm−Lac70)、mPEG−b−p(HPMAm−Nt25−co−HPMAm−Lac75)、および市販のタキソール(登録商標)であり、これらにPTXが負荷された。結果を図3に示す。

0067

図3に見られるように、タキソール(登録商標)または感熱性mPEG−b−p(HPMAm−Bz/ Nt−co−HPMAm−Lac)ミセルを受けたマウスの血液サンプル中のPTX濃度は、注射の24時間後に検出限界(0.6μg/ mL血漿)未満であった。感熱性ミセルの製剤として投与された薬剤の半減期は2分未満であると推定されている。

0068

本発明による両親媒性ブロックコポリマーは、負荷されたPTXの優れた保持力を有する安定なミセルを形成すると結論付けることができる。

0069

図4は、PTX負荷mPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルの静脈内注射の24時間後のマウスの種々の臓器における%/g臓器単位の注射用量(ID)を示す。タキソール(登録商標)およびPTX負荷感熱性mPEG−b−p(HPMAm−Bz/Nt−co−HPMAm−Lac)ミセルを受けたマウスの器官(腫瘍、心臓肝臓腎臓および脾臓)のPTX濃度は検出限界(0.4%ID/g臓器)未満であった(n=8)。

0070

実施例4インビボ動態研究
この実施例では、フルオロフォア標識Cy7およびCy5.5を使用して、PTX負荷ミセルの動態特性をインビボで研究する。Cy7はポリマー鎖に共有結合し、注入されたミセルの最終結果を知らしめる。 Cy5.5は、ミセルのコアに物理的に負荷され、モデル薬剤として使用された。

0071

ポリマーの疎水性ブロック中に共重合されたHPMAm−Bzに対して2モル%のAEMAm(N−(2−アミノエチル)メタクリルアミド塩酸塩を用いて実施例1に従ってmPEG−b−p(HPMAm−Bz−co−AEMAm)を合成した。次いで、mPEG−b−p(HPMAm−Bz−co−AEMAm)の第1級アミン側基をCy7 NHSエステルと反応させた。そのために、Cy7 NHSエステルを10mg/mLの濃度でDMSO(4Aモレキュラーシーブ上で乾燥)に溶解した。ポリマー(31mg)を乾燥フラスコに移し、Cy7 NHSエステル(10mg/mL)および1μLのTEA(4Aモレキュラーシーブ上で乾燥)の溶液0.18mLを加え、50℃で48時間反応を行った。非カップリングCy7をTHF/水(1/1, v/v)に対する透析により除去し、その際24時間後に透析液を全部で5回リフレッシュした。凍結乾燥後最終生成物を集め、凍結乾燥後に暗緑色粉末として得た。

0072

Cy7で化学的に標識され、物理的にCy5.5が負荷されたmPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルを、実施例2に記載のPTX負荷mPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルと同様に調製した。簡潔には、26.6mgの非標識mPEG−b−p(HPMAm−Bz)、0.4mgのCy7標識mPEG−b−p(HPMAm−Bz)および0.02mgのCy5.5(物理的に負荷されたモデル薬剤として)の THF溶液1mLを、撹拌しながら1mLの水に滴下した。ミセル分散液を室温で48時間インキュベートしてTHFを蒸発させた。次に、得られたミセル分散液を0.45μmナイロン膜(Acrodisc(登録商標))で濾過した。

0073

CD−1ヌード雌マウス(n=5)にクロロフィルを含まないペレットと水を自由に与え、換気されたケージ臨床的に管理された部屋と雰囲気に閉じ込めた。動物試験は、国内規制によって定められたガイドラインに従って実施され、地元の動物実験倫理委員会によって承認された。実験開始の15日前に、CD−1ヌードマウスにA431腫瘍細胞(4×106細胞/100μLPBSpH 7.4)を右脇腹に皮下接種した。これによりおよそのサイズが6〜7mm幅であるA431腫瘍異種移植片が発生した。

0074

図5A、図5B、図5Cは、それぞれ、モデル薬剤としてCy5.5(n=5)を負荷したCy7標識mPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルの循環動力学、腫瘍蓄積およびインビボ生体内分布を示す。図5Aにおいて、注射用量(血液中の%ID)を注射後の時間(h)に対して示す。図5Dにおいて、腫瘍容積に対する注入用量(%ID/腫瘍のcm3)を注射後の時間(h)に対して示す。図5Eは、マウスの種々の臓器における臓器容積に対する注入用量(%ID/cm3臓器)を示す。モデル薬剤はCy5.5である。

0075

Cy7標識はポリマーに共有結合しているので、注入されたミセルの最終結果を知らしめる。PTXの血漿動態データ図3)に沿って、ミセルの半減期は約8時間であることは明らかである。Cy5.5標識はより短い半減期を示す。その理由は恐らく、この化合物はより親水性であり、その結果、ミセル中においてPTXよりも少ない保持を示すためである。

0076

図6は最初の処置の後の日数における腫瘍サイズの発達をmm3単位で示す。下部の2つの曲線は、PTXが負荷された本発明のミセルのデータを表す。3つの他の曲線は、市販のタキソール(登録商標)、空のミセルおよびPBSを用いて得られたデータを比較データとして提供する。

0077

雌Crl:NU−Foxnu1nuマウス(22.5±2.5g)におけるヒトA431腫瘍増殖を、PBSの静脈内注射、空のmPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセル、タキソール(登録商標)(15mg/kg PTX)、およびPTX負荷mPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセル(15および30mg/kg PTX)で処置した(上部)(n=12)。その後、PTX製剤または陰性対照で処置したA431腫瘍を有するマウス(n=12)のカプラン−マイヤー生存曲線をプロットした(図7)。

0078

図7は本発明のPTXを負荷したミセルおよび比較対象の系で最初の処置をした後の日数に対してプロットされた%生存率を示す。

0079

結果は、ポリマーミセル製剤の治療効率印象的であることを示している。高用量のミセル製剤(30mg PTX/kg)を受けた動物では、36日目に完全な腫瘍退縮が観察された。また、低用量のミセル製剤(15mg PTX/kg)は、等用量の市販のタキソール(登録商標)製剤よりも実質的で優れた抗腫瘍効果を示す。

0080

実施例5インビボ研究、ゆっくりと増殖する腫瘍
実施例4と同様に、MDA−MB−468乳癌異種移植片を有するマウスにおいて、PTX負荷mPEG−b−p(HPMAm−Bz)ミセルの治療効果を調べた。この研究では、マウスはA431研究(実施例4)と同様の処置を受けたが、静脈内注射は1日おきに投与するのではなく、1週間に1回投与した。腫瘍細胞を接種してから4週間後、腫瘍が約100mm3の体積に達したとき、処置を開始した。

0081

図8は最初の処置の後の日数における腫瘍サイズの発達をmm3単位で示す。下部の2つの曲線は、PTXが負荷された本発明のミセルのデータを表す。3つの他の曲線は、市販のタキソール(登録商標)、空のミセルおよびPBSを用いて得られたデータを比較データとして提供する。矢印は静脈内注射を表す。

0082

図8によれば、タキソール(登録商標)(15mg/kg PTX)はわずかに腫瘍の増殖を抑制したのみであったが、一方でPTX負荷ミセル(15および30mg/kg PTX)を受けたマウスの腫瘍は、体積が減少し、60日後に完全に退縮した。これらの結果は、腫瘍モデルとしてのA431を用いた研究で観察されたPTX負荷高分子ミセルの強力な治療効果を裏付けている。

0083

PTXを負荷した高分子ミセルの反復注射は、一般的に耐容性が良好であり、マウスは、治療有効性試験の過程を通じて有意な体重減少がなかった。さらに、組織病理学的分析により肝臓、脾臓および腎臓について代表的に評価されたように、空またはPTXが負荷された高分子ミセルについて、臓器毒性は観察されなかった。これらの観察結果は、ミセル製剤の好ましい毒性プロフィール示唆している。

0084

これらの実施例に示されるように、本発明の放出制御システムは、PTXナノディシンの開発のための魅力的キャリアシステムである。高分子ミセルは、化学的架橋または共有薬剤結合体を必要とせずに、直接的でコスト効率の良い方法で製造され、優れた負荷容量、強化された安定性および強力なPTX保持を特徴とする。ミセルPTXのIC50値は、A431およびMDA−MB−468細胞の両方について、遊離薬剤(すなわちタキソール(登録商標))のIC50値に匹敵し、PTXの効力がカプセル化によって損なわれなかったことを示している。ミセルの特徴は、2つのよく知られており、日常的に使用される異種移植モデル(A431およびMDA−MB−468)において、著しい毒性を誘導せずに、循環動態、実質的な腫瘍蓄積および効率的な腫瘍退縮を確実にし、これにより、この製剤の治療能力(および翻訳能力)が実証されている。

0085

実施例6 種々の活性薬剤のカプセル化
デキサメタゾン、ドキソルビシン塩酸塩DOX.HCl)、ベダキリン、DAPTおよびシクロスポリンAのうちの異なる薬剤をカプセル化するために、カプセル化手順に従った。使用されたポリマーは、バッチ番号J01(Mn48.000,[モノマー]/[開始剤]=600/1)およびJ02(Mn59.000,[モノマー]/[開始剤]=1000/1)を有するmPEG−b−p(HPMAm−Bz)、およびmPEG−bp(HPMAm−Nt)250(Mn32.000,[モノマー]/[開始剤]=250/1)であるJ03である。分子量MnはNMRにより測定する。活性剤の化学式を図9に示す。

0086

薬剤が負荷されたミセル製剤の調製:
ポリマー5mgと薬剤/薬剤候補1mgを溶解したテトラヒドロフラン1mLを、逆浸透水(RO)1mLに攪拌しながら滴下し、さらに1分間攪拌を続けた。混合物を一晩フュームフードに入れ、テトラヒドロフランを蒸発させた。薬剤負荷ミセル分散液(dox製剤を除く)を0.45μmの膜で濾過し、濾液をDLSで分析(形成されたミセルの大きさ)し、アセトニトリルに溶解した(1容量のミセル分散液を19容量のアセトニトリルに加えた)。これにより、UV−可視分光法によるカプセル化効率(EE)および負荷容量(LC)の測定を行った(HPCLによって分析されたパクリタキセルを除くすべての薬剤)。DOX.HClを負荷したミセルの場合、製剤をvivaspin管を用いて10000gで5分間遠心分離し、濾液中の非負荷薬剤をUV−可視分光法によって定量してEEおよびLCを計算した。結果を表1に示す。

0087

この表は、logP>1の薬剤および薬剤候補が、高いEEおよびLCを有する高分子ミセルにうまく負荷できることを示している。これらに含まれるものは、芳香族基を有する薬剤(PTX、ベダキリン、DOX.HCl、DAPTおよびイマチニブ遊離塩基)、芳香族基を有さない疎水性薬剤(デキサメタゾンおよびシクロスポリンA)、芳香族基および荷電基を有する薬剤(DOX.HCl、イマチニブ遊離塩基およびベダキリン)である。異なる分子量のベンゾイル基を有するポリマーに加えて、この表は、パクリタキセルのナフチル基で修飾されたポリマー(PEG−p(HPMAm−Nt)250)の良好なEEおよびLCを示す。

0088

実施例7 pH感受性ミセル
1−[2−(2−ベンゾイルヒドラゾノプロピルアミノ] −2−メチル−2−プロペン−1−オン(BHMPO)の合成
180℃で一晩乾燥したフラスコに、1−(アセトニルアミノ)−2−メチル−2−プロペン−1−オン(AMPO、677mg、4.8mmol)および4−メトキシフェノール重合禁止剤、6mg; 0.05mmol)を窒素雰囲気下、室温で、146mLのメタノール(A4モレキュラーシーブ上で乾燥)に溶解した。AMPOは、ACS Biomater, Sci. Eng, 2015, 1(6), 393〜404頁に記載の方法に従って合成した。 この溶液にBH(626mg、4.6mmol)を加えた。5分間撹拌した後、7.5mLの氷酢酸を溶液に添加し、反応物を窒素雰囲気下で室温で24時間撹拌し続けた。溶媒減圧下で除去し、粗生成物ヘキサン酢酸エチル(1/9、v/v)の溶出液を用いるシリカカラムクロマトグラフィー(40g)により精製した。Rfが0.4の化合物(ヘキサン/酢酸エチル(1/1、v/ v))を含む画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。最終生成物を収量834mg(71%)の黄色粉末として回収し、示差走査熱量測定(Discovery、TA Instruments)によって測定した融点は164℃であった。DMSO−d6を溶媒として用い、Gemini 300MHz分光計(Varian Associates Inc. NMRInstruments、Palo Alto、CA)を使用して1HNMR分析により構造を確認した。 2.52ppmのDMSOピーク基準線として使用した。化学シフト(DMSO−d6):11.3(s,C=N−NH−CO)、8.7(t,CO−NH−CH2)、7.9(d,2H,芳香族CH)、7.5(m,3H,芳香族CH)、5.7および5.4(s,CH2=C)、4.0(d,NH−CH2−C)、2.0(s,CH3−C=C)、1.9(s,CH2−C(CH3)=N)。

0089

mPEG−b−p(BHMPO)の合成
マクロ開始剤としてmPEG2−ABCPAを、モノマーとしてBHMPOを用いて、マクロ開始剤経路を介してmPEG−b−p(BHMPO)のブロックコポリマーを合成した。モノマーをDMSO(A4モレキュラーシーブ上で乾燥)中に0.3g/mLの濃度で溶解し、モノマー対マクロ開始剤のモル比は200/1であった。溶液を窒素で30分間フラッシングすることにより脱気した。反応は、窒素雰囲気下、70℃で24時間行った。ポリマーをジエチルエーテル中で沈殿させることにより精製し、この溶解/沈殿操作を2回繰り返した。ポリマーを真空下、室温で24時間乾燥させ、淡黄色の粉末として回収した。

0090

製剤の調製
以下のようにして、パクリタキセル(PTX)を負荷したmPEG−b−p(BHMPO)(23kDa、NMRによる;図10に示す構造)ミセルを調製した:THF / MeOH(=テトラヒドロフラン/メタノール)(1/1、v/v)中のPTX(4mg)およびポリマー(27mg)の溶液1mLを攪拌しながらRO水1mlに滴下し、10μLのリン酸塩緩衝液pH7.4(1M)を混合物に添加して、pHを7.4に調整した。ミセル分散液を室温で24時間インキュベートして、有機溶媒を蒸発させた。次に、ミセル分散液を0.45μmの膜を通して濾過した。動的光散乱分析を用いて形成されたミセルのサイズを測定し、PTX負荷をHPLCによって測定した。PTX濃度は、3.3mg/ml、カプセル化効率は(EE)83%、粒子サイズは83nm、PDIは0.08であると測定された。

0091

空のmPEG−b−p(BHMPO)ミセルのpH依存性安定性
空のmPEG−b−p(BHMPO)ミセルは、PTXを添加せずに、上記の方法を用いて調製した。ミセル分散液のpHを、pH5.0の150mM酢酸アンモニウム緩衝液またはpH6.5のNaH2PO4緩衝液中で5回希釈することによって、それぞれ5.0または6.5に調整した。異なるpH値および37℃での空のmPEG−b−p(BHMPO)ミセルのpH依存安定性を、DLSを用いてミセルのサイズおよび光散乱強度をモニターすることによって研究した。結果を図11に示す。

実施例

0092

図11に見られるように、ベンゾイル基とポリマー主鎖との間のヒドラゾン結合は、酸性pH値(6.5および5.0)に対して感受性があり、中性pH(7.4)では安定である。したがって、ミセルは、血液循環において安定であり、腫瘍組織および細胞において特異的に分解することが予想され、ミセルに負荷されたPTXを放出して腫瘍細胞を殺すことができる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ