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課題・解決手段

本発明はグリセリド含む1種の医薬組成物係り、具体的に下記13種類の化合物から組成されており、1,3−ジオレインジグリセリド(0.41〜0.59%)、1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド(0.93〜1.33%)、1,2−ジオレイン酸ジグリセリド(0.24〜0.35%)、1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド(0.68〜0.97%)、1,2−ジリノール酸ジグリセリド(0.33〜0.48%)、トリリノレイン(2.01〜2.89%)、1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド(23.46〜33.72%)、1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド(3.33〜4.78%)、1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド(21.6〜31.05%)、1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド(9.99〜14.35%)、1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド(0.39〜17.80%)、トリオレイン(12.39〜17.80%)および1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド(4.26〜6.12%)であり、さらに本発明は前記医薬組成物の薬物製剤調製方法及び応用を含む。

概要

背景

ヨクイニンは、イネ科ハトムギ属植物ハトムギ(Coixlacryma−jobi L.var ma−yuen(Roman.)Stapfの成熟した乾燥穀粒である。また湿気排除利尿促進の薬であるため、古くから薬品食品として両用される。現代医学の研究において、ヨクイニンは鎮痛抗炎症免疫調整抗潰瘍、血脂降下とダイエットなどの薬理作用を有することが見出された。近年、国内外学者TLCHPLC−MS、GC等の方法によりヨクイニンの化学成分について検討して、その中に複数の活性成分を含むと発見したが、主としてヨクイニン、トリグリセリド類脂肪酸類ラクタム類、ヨクイニンラクトン、糖類、ステロール類トリテルペノイド等の化合物が含まれた。そのうち、エステル類は初めて見出されたの、抗腫瘍作用を有する有効成分であり、また最も多くて報告されて最も注目されている化学成分である。現在、中国において臨床上にヨクイニン油を有効成分とする中国康莱特( Kanglaite製薬注射剤はすでに汎用されたが、ヨクイニン油の物理的構造ならびに抗腫瘍の有効成分に関する研究報告は極めて少ない。向智敏等が「中国漢方薬雑誌、2005、30(18):P.1436−1438」において、液体クロマトグラフィー質量分析法のみを用いてヨクイニン油におけるトリエステル類の成分に対する定性分析を行って、下記12種類のトリグリセリド脂質成分を始めて推定した。つまり、トリリノレインジリノール酸オレイン酸グリセリドパルミチン酸ジリノール酸グリセリド、リノール酸ジオレイン酸グリセリド、パルミチン酸リノール酸オレイン酸グリセリド、ジパルミチン酸リノール酸グリセリド、トリオレイン、オレイン酸リノール酸ステアリン酸グリセリド、パルミチン酸ジオレイン酸グリセリド、パルミチン酸リノール酸ステアリン酸グリセリド、ジパルミチン酸オレイン酸グリセリドおよびジオレイン酸ステアリン酸グリセリドであり、しかし上述各成分における具体的な化学構造及び薬理活性について鋭意検討が行われなかった。ヨクイニン油において上述したトリグリセリド脂質成分のみならずさらにモノグリセリド脂質、ジグリセリド脂質及び脂肪族エステル等が含まれたため、ヨクイニン油成分の複雑さを見出されたが、これらは実際の調製工程における品質管理および臨床投与薬の安全面において必然的に大きなチャレンジに直面される。
そこで、腫瘍治療機体免疫力を向上させる1種の安全、有効且つコントロール可能なの薬物を開発することは本発明のホットスポットとなる。本発明において、ヨクイニン油におけるジグリセリド脂質とトリグリセリド脂質の成分に対して次々に分離、構造同定、薬効活性選別を行った後、そのうち13種の抗腫瘍や免疫力アップ機能が著しいグリセリドモノマー選出して、これらを異なる割合で組成して、薬効試験の検討を行ってから後、本発明に係る前記医薬組成物、製剤及びその抗腫瘍と免疫力向上における応用は得られた。本発明に関われる組成薬物を採用すれば、その成分及び組成を特定できるため、製薬工業における各ロット間の品質定性保証できて、ヨクイニン原料油を薬物調製に直接使用することにより成分複雑で確定できないため生じた中毒性副作用を避けた。

概要

本発明はグリセリド含む1種の医薬組成物に係り、具体的に下記13種類の化合物から組成されており、1,3−ジオレイン酸ジグリセリド(0.41〜0.59%)、1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド(0.93〜1.33%)、1,2−ジオレイン酸ジグリセリド(0.24〜0.35%)、1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド(0.68〜0.97%)、1,2−ジリノール酸ジグリセリド(0.33〜0.48%)、トリリノレイン(2.01〜2.89%)、1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド(23.46〜33.72%)、1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド(3.33〜4.78%)、1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド(21.6〜31.05%)、1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド(9.99〜14.35%)、1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド(0.39〜17.80%)、トリオレイン(12.39〜17.80%)および1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド(4.26〜6.12%)であり、さらに本発明は前記医薬組成物の薬物製剤調製方法及び応用を含む。

目的

本発明の目的はヨクイニン含む1つの医薬組成物を提供することにある

効果

実績

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請求項1

医薬組成物であって、下記の質量百分率含有量を有する13種類の成分から組成されており、1,3−ジオレインジグリセリド、 0.41〜0.591−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド、 0.93〜1.331,2−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.24〜0.351−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド、 0.68〜0.971,2−ジリノール酸ジグリセリド、 0.33〜0.48トリリノレイン、2.01〜2.891−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 23.46〜33.721−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 3.33〜4.781,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド、21.6〜31.051−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド、9.99〜14.351,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド、 0.39〜17.80トリオレイン12.39〜17.801−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 4.26〜6.12である、ことを特徴とする医薬組成物。

請求項2

前記13種類の成分の質量百分率含有量は下記とおり、1,3−ジオレイン酸ジグリセリド、0.46〜0.561−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド、 1.04〜1.281,2−ジオレイン酸ジグリセリド、0.27〜0.341−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド、0.76〜0.931,2−ジリノール酸ジグリセリド、0.38〜0.46トリリノレイン、2.26〜2.571−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 26.39〜32.251−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 3.74〜4.581,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド、 24.30〜29.701−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド、1.23〜13.731,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド、0.44〜0.53トリオレイン13.93〜17.031−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 13.93〜17.03である、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。

請求項3

前記13種類の成分の質量百分率含有量は下記とおり、1,3−ジオレイン酸ジグリセリド、0.50〜0.521−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド、1.14〜1.181,2−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.30〜0.311−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド、 0.83〜0.861,2−ジリノール酸ジグリセリド、 0.41〜0.43トリリノレイン、2.47〜2.571−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 28.73〜29.911−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、4.08〜4.241,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド、 24.46〜27.541−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド、12.23〜12.731,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド、 0.47〜0.49トリオレイン15.17〜15.791−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド5.22〜5.43である、ことを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。

請求項4

1つの薬物製剤において、請求項1に記載の医薬組成物及び1種、または複数種薬学的に許容され得るキャリアを含み、そのうち前記薬学的に許容され得るキャリアは薬学分野における従来の希釈剤賦形剤充填剤乳化剤結合剤滑沢剤吸収促進剤界面活性剤崩壊剤潤滑剤または酸化防止剤を含み、さらに香味剤甘味剤防腐剤若しくは着色剤を添加若しくは無添加である、ことを特徴とする薬物製剤。

請求項5

前記薬学的に許容され得るキャリアは下記化合物から選出してもよく、マンニトールソルビトールピロ亜硫酸ナトリウム亜硫酸水素ナトリウムチオ硫酸ナトリウム塩酸システインチオグリコール酸メチオニン大豆リン脂質ビタミンCビタミンEEDTA−2Na、EDTAカルシウムナトリウム、1価のアルカリ金属炭酸塩酢酸塩リン酸塩またはその水溶液塩酸酢酸硫酸リン酸アミノ酸塩化ナトリウム塩化カリウム乳酸ナトリウムスチレンエステル溶液安息香酸ソルビン酸カリウム酢酸クロルヘキシジンキシリトールマルトースグルコースフルクトースデキストラングリシン澱粉ショ糖乳糖、マンニトール、シリコン誘導体セルロース及びその誘導体アルギン酸塩ゼラチンポリビニルピロリドングリセリン、界面活性剤トゥイーン80、寒天炭酸カルシウム炭酸水素カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコールシクロデキストリン、β-シクロデキストリン、リン脂質系材料カオリンタルカムパウダーステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムである、ことを特徴とする請求項4に記載の薬物製剤。

請求項6

前記薬物製剤は経口固形製剤経口液剤または注射剤であってもよい、ことを特徴とする請求項4に記載の薬物製剤。

請求項7

前記経口固形製剤はカプセル剤錠剤滴丸顆粒剤濃縮滴丸のうちのいずれか1種から選ばれており、前記経口用液体製剤水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョンシロップ剤またはエリキシル剤から選ばれ、または使用前に水または他の好適なキャリアで再度調合できる1種の乾燥製品であり、前記注射剤はナノ懸濁剤リポソーム乳剤フリーズドライ注射剤および水溶液注射剤のいずれか1種から選ばれる、ことを特徴とする請求項6に記載の薬物製剤。

請求項8

前記注射剤は下記成分を含み、13種類の有効成分含む薬物組成物50g〜350g、注射用大豆リン脂質または注射用可能な大豆リン脂質10〜40g、注射用グリセリンまたは注射用可能なグリセリン15〜50g、注射用水は1000mlまでを加算する、ことを特徴とする請求項6に記載の薬物製剤。

請求項9

請求項8による前記注射剤の調製方法において、下記ステップを含み、処方用量の注射用大豆リン脂質または注射用可能な大豆リン脂質を量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリンまたは注射用可能なグリセリンを加えて且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とするステップと、別途13種類の有効成分含む薬物組成物を秤量し、秤量された油脂と水分散液をそれぞれ60〜70℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は5〜12 MPa、高圧は25〜50MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度3〜6回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が4.8〜8.5、好ましくは6.8〜7.0、最も好ましくは6.8であるまでに調整するステップと、作製した均質の乳剤を窒素ガス加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスで充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される、ことを特徴とする注射剤の調製方法。

請求項10

前記カプセル剤は下記成分を含み、13種類の有効成分含む薬物組成物200〜800g、酸化防止剤及び/または乳化剤0.20〜0.60g、1000錠を作成する、ことを特徴とする請求項6に記載の薬物製剤。

請求項11

請求項10による前記カプセル剤の調製方法において、下記ステップを含み、1:0.6〜1.2:0.3〜0.8:0.0001〜0.01の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン、防腐剤を秤量、グリセリン、精製水、防腐剤をパイロゾル溶融タンクに順次装入し、70℃〜90℃に加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、56℃〜62℃下で格納して予備用とするパイロゾル液を調製するステップと、処方所定量のヨクイニン油、酸化防止剤および/または乳化剤を調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌する薬液を調合するステップと、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、15℃〜30℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノール洗い上がり含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品目視検出してから、カプセルに印字梱包ですでに商品を得るカプセル圧製するステップと、を含む、ことを特徴とするカプセル剤の調製方法。

請求項12

前記防腐剤は10%のエチルパラベン溶液、安息香酸、ソルビン酸カリウム、酢酸クロルヘキシジンのうちの1種から選ばれており、前記酸化防止剤はビタミンEで、乳化剤は界面活性剤トゥイーン80である、ことを特徴とする請求項11に記載の調製方法。

請求項13

請求項1による前記薬物組成物の、抗腫瘍または機体免疫力を向上する薬物の調製における利用である、ことを特徴とする利用。

請求項14

請求項1による前記薬物組成物とLAK細胞を配合して使用する、ことを特徴とする請求項13に記載の利用。

請求項15

前記腫瘍は早期、中期または末期ガン肝臓がん膵臓がん、前立線がん卵巣がんまたは乳がんを指す、ことを特徴とする請求項13に記載の利用。

技術分野

0001

本発明は薬学分野に係り、具体的に本発明は13種のグリセリド含む医薬組成物、製剤、調製方法及びその抗腫瘍機体免疫力の向上用薬物の調製における応用に係る。

背景技術

0002

ヨクイニンは、イネ科ハトムギ属植物ハトムギ(Coixlacryma−jobi L.var ma−yuen(Roman.)Stapfの成熟した乾燥穀粒である。また湿気排除利尿促進の薬であるため、古くから薬品食品として両用される。現代医学の研究において、ヨクイニンは鎮痛抗炎症免疫調整抗潰瘍、血脂降下とダイエットなどの薬理作用を有することが見出された。近年、国内外学者TLCHPLC−MS、GC等の方法によりヨクイニンの化学成分について検討して、その中に複数の活性成分を含むと発見したが、主としてヨクイニン、トリグリセリド類脂肪酸類ラクタム類、ヨクイニンラクトン、糖類、ステロール類トリテルペノイド等の化合物が含まれた。そのうち、エステル類は初めて見出されたの、抗腫瘍作用を有する有効成分であり、また最も多くて報告されて最も注目されている化学成分である。現在、中国において臨床上にヨクイニン油を有効成分とする中国康莱特( Kanglaite製薬注射剤はすでに汎用されたが、ヨクイニン油の物理的構造ならびに抗腫瘍の有効成分に関する研究報告は極めて少ない。向智敏等が「中国漢方薬雑誌、2005、30(18):P.1436−1438」において、液体クロマトグラフィー質量分析法のみを用いてヨクイニン油におけるトリエステル類の成分に対する定性分析を行って、下記12種類のトリグリセリド脂質成分を始めて推定した。つまり、トリリノレインジリノール酸オレイン酸グリセリド、パルミチン酸ジリノール酸グリセリド、リノール酸ジオレイン酸グリセリド、パルミチン酸リノール酸オレイン酸グリセリド、ジパルミチン酸リノール酸グリセリド、トリオレイン、オレイン酸リノール酸ステアリン酸グリセリド、パルミチン酸ジオレイン酸グリセリド、パルミチン酸リノール酸ステアリン酸グリセリド、ジパルミチン酸オレイン酸グリセリドおよびジオレイン酸ステアリン酸グリセリドであり、しかし上述各成分における具体的な化学構造及び薬理活性について鋭意検討が行われなかった。ヨクイニン油において上述したトリグリセリド脂質成分のみならずさらにモノグリセリド脂質、ジグリセリド脂質及び脂肪族エステル等が含まれたため、ヨクイニン油成分の複雑さを見出されたが、これらは実際の調製工程における品質管理および臨床投与薬の安全面において必然的に大きなチャレンジに直面される。
そこで、腫瘍治療と機体免疫力を向上させる1種の安全、有効且つコントロール可能なの薬物を開発することは本発明のホットスポットとなる。本発明において、ヨクイニン油におけるジグリセリド脂質とトリグリセリド脂質の成分に対して次々に分離、構造同定、薬効活性選別を行った後、そのうち13種の抗腫瘍や免疫力アップ機能が著しいグリセリドモノマー選出して、これらを異なる割合で組成して、薬効試験の検討を行ってから後、本発明に係る前記医薬組成物、製剤及びその抗腫瘍と免疫力向上における応用は得られた。本発明に関われる組成薬物を採用すれば、その成分及び組成を特定できるため、製薬工業における各ロット間の品質定性保証できて、ヨクイニン原料油を薬物調製に直接使用することにより成分複雑で確定できないため生じた中毒性副作用を避けた。

0003

本発明の目的はヨクイニン含む1つの医薬組成物を提供することにある。具体的に下記質量百分率含有量を有する13種の成分によって組成されており、つまり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.41〜0.59
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド、 0.93〜1.33
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.24〜0.35
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド、 0.68〜0.97
1,2−ジリノール酸ジグリセリド、 0.33〜0.48
トリリノレイン、 2.01〜2.89
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 23.46〜33.72
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 3.33〜4.78
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド、 21.6〜31.05
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド、
9.99〜14.35
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド、 0.39〜17.80
トリオレイン12.39〜17.80
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 4.26〜6.12
であり、
好ましくは、前記13種成分の質量百分率含有量は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.46〜0.56
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド、 1.04〜1.28
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.27〜0.34
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド、 0.76〜0.93
1,2−ジリノール酸ジグリセリド、 0.38〜0.46
トリリノレイン、 2.26〜2.57
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 26.39〜32.25
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 3.74〜4.58
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド、 24.30〜29.70
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド、
1.23〜13.73
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド、 0.44〜0.53
トリオレイン 13.93〜17.03
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 13.93〜17.03
であり、
さらに好ましくは、前記13種の成分の質量百分率含有量は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.50〜0.52
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド、 1.14〜1.18
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド、 0.30〜0.31
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド、 0.83〜0.86
1,2−ジリノール酸ジグリセリド、 0.41〜0.43
トリリノレイン、 2.47〜2.57
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 28.73〜29.91
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド、 4.08〜4.24
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド、 24.46〜27.54
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド、
12.23〜12.73
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド、 0.47〜0.49
トリオレイン 15.17〜15.79
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.22〜5.43
である。

0004

そのうち、前記13種のグリセリド成分は本発明実施例に記載の析出方法によって得ることができ、また本分野に常用される合成方法で調製または市場から直接購買によって得てもよい。
本発明のもう1つの目的はグリセリドの含む1つの薬物製剤を提供することにある。具体的に本発明に記載の医薬組成物及び1種、または複数種の薬学的に許容され得るキャリアを含む。

0005

そのうち前記薬学的に許容され得るキャリアは薬学分野における従来の希釈剤賦形剤充填剤乳化剤結合剤滑沢剤吸収促進剤界面活性剤崩壊剤潤滑剤または酸化防止剤を含み、さらに必要に応じて香味剤甘味剤防腐剤または着色剤を加えてもよい。
前記薬学的に許容され得るキャリアは下記化合物から選出してもよく、つまり、マンニトールソルビトールピロ亜硫酸ナトリウム亜硫酸水素ナトリウムチオ硫酸ナトリウム塩酸システインチオグリコール酸メチオニン大豆リン脂質ビタミンCビタミンEEDTA−2Na、EDTAカルシウムナトリウム、1価のアルカリ金属炭酸塩酢酸塩リン酸塩またはその水溶液塩酸酢酸硫酸リン酸アミノ酸塩化ナトリウム塩化カリウム乳酸ナトリウムスチレンエステル溶液安息香酸ソルビン酸カリウム酢酸クロルヘキシジンキシリトールマルトースグルコースフルクトースデキストラングリシン澱粉ショ糖乳糖、マンニトール、シリコン誘導体セルロース及びその誘導体アルギン酸塩ゼラチンポリビニルピロリドングリセリン、界面活性剤トゥイーン80、寒天炭酸カルシウム炭酸水素カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコールシクロデキストリン、β-シクロデキストリン、リン脂質系材料カオリンタルカムパウダーステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムである。

0006

前記薬剤経口固形製剤経口液剤または注射剤てあってもよい。
好ましくは、前記経口固形製剤はカプセル剤錠剤滴丸顆粒剤濃縮滴丸のうちのいずれか1種から選ばれる。前記経口用液体製剤水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョンシロップ剤またはエリキシル剤から選ばれ、または使用前に水または他の好適なキャリアで再度調合できる1種の乾燥製品である。前記注射剤はナノ懸濁剤リポソーム乳剤フリーズドライ注射剤および水溶液注射剤のいずれか1種から選ばれる。
さらに好ましくは、前記注射剤は下記成分を含み、本発明に記載の薬物組成物が50〜350g、注射用大豆リン脂質または注射用可能な大豆リン脂質が10〜40g、注射用グリセリンまたは注射用可能なグリセリンが15〜50g、注射用水は1000mlまでを加算する。

0007

それは下記調製方法によって調製でき、つまり、処方用量の注射用大豆リン脂質または注射用可能な大豆リン脂質を量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリンまたは注射用可能なグリセリンを加えて且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用としており、別途13種類の有効成分含む薬物組成物を秤量し、別途秤量された油脂と水分散液をそれぞれ60〜70℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は5〜12 MPa、高圧は25〜50MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度3〜6回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が4.8〜8.5、好ましくは6.8〜7.0、最も好ましくは6.8であるまでに調整する。
作製した均質の乳剤を窒素ガス加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスで充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。
前記カプセル剤は下記成分を含み、13種類の有効成分含む薬物組成物が200〜800g、酸化防止剤及び/または乳化剤が0.20〜0.60g、1000錠を作成する。
前記カプセル剤の調製方法において、下記ステップを含み、パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:0.6〜1.2:0.3〜0.8:0.0001〜0.01の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン、防腐剤を秤量してから、グリセリン、精製水、防腐剤(10%のエチルパラベン溶液、安息香酸、ソルビン酸カリウム、酢酸クロルヘキシジンのうちの1種から選ばれ)をパイロゾル溶融タンクに順次装入し、70℃〜90℃に加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、56℃〜62℃下で格納して予備用としており、
薬液を調合するステップにおいて、処方所定量のヨクイニン油、酸化防止剤および/または乳化剤(酸化防止剤はビタミンEで、乳化剤は界面活性剤トゥイーン80である)を調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、15℃〜30℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノール洗い上がり含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品目視検出してから、カプセルに印字梱包ですでに商品を得られる。

0008

本発明が薬効実験によって見出したのは、前記薬物組成物及びその製剤は複数のヒトの腫瘍細胞株に異なる程度の抑制効果を持つため、腫瘍疾患治療薬として成り得る。
そのため、さらに本発明の目的は前記薬物組成物、薬物製剤が抗腫瘍薬物の調製における応用、また前記薬物組成物が機体の免疫力を向上する薬物の調製における応用、及びLAK細胞リンホカイン活性化されたキラー細胞)との配合は抗腫瘍薬物の調製における応用を提供することにある。
そのうち、前記腫瘍は早期、中期または末期ガン肝臓がん膵臓がん、前立線がん卵巣がんまたは乳がんと指す。

0009

以下は実験のデータによって本発明に記載の組合物及びその製剤は抗腫瘍または機体の免疫力の向上面においての有益な効果を説明する。

0010

一、体外MTT法で薬物組成物及びその製剤は8種類のヒト腫瘍細胞株に対する抑制効果の測定
1、実験材料と調製
(1)細胞株:PANC−1(ヒト膵臓がん細胞)、SKOV3(ヒト卵巣がん細胞)、MCF−7(ヒト乳がん細胞)、Bcap−37(ヒト乳がん細胞)、SMMC−7721(ヒト肝臓がん細胞)、HepG−2(ヒト肝臓がん細胞)、A549(ヒト肺がん細胞)、H460(ヒト肺がん細胞)で、前記細胞株上海医薬工業研究所薬理評価研究センターによって保存、且つ継代維持される。
(2)DMEM完全培地:10%新生ウシ胎児血清GICOBRL)、ペニシリン-ストレプトマイシンを添加する。
(3)0.25%トリプシン溶液(Trypsin):インビトロジェン株式会社(Invitrogen)から購入、−20℃で保存。
(4)リン酸緩衝液PBS):NaCl8g、KCL0.2g、Na2HPO41.15g、KH2PO40.2g、再蒸留水1Lに溶解され、121℃で20分間高圧で消毒、4℃で保存。
(5)MTT(AMRESCO)溶液:PBSで5mg/mL溶液を調整する。
(6)溶解液:100mlのディオン再蒸留水にSDS10g、イソブチルアルコール5ml、濃塩酸0.1mlが含有される。

0011

2、実験方法
前記細胞株に対するサンプルの抑制効果は、MTT法により測定される。
具体的なステップは下記とおり、
(1)細胞培養において、1細胞を窒素液体からを取り出し、37℃の水浴において速やかに解凍してから、細胞を無菌作業台において6ml細胞培地を加えて10ml無菌遠心チューブに移し1000回転/分で5分間遠心する。上澄みを捨てて、沈殿において5〜6ml細胞培地を加え、パスツールピペット動揺して懸濁させた後細胞培養ボトルに移し、37℃細胞インキュベータ内に格納される。2翌日、細胞インキュベータから細胞を取り出し、細胞瓶における細胞培地を廃棄し、5〜6ml細胞培地を加え、37℃で細胞インキュベータ内に格納される。3隔日、インキュベータから細胞を取り出し、細胞瓶における細胞培地を廃棄し、PBS(pH7.4)2〜3mlを加えて振り動かしてから洗浄PBS溶液を捨てた後洗浄をもう一度繰り返す。培養フラスコに3〜5滴の0.25%トリプシン溶液を入れて均一にキャッピング揺れを行いた後、蓋閉めてから37℃の細胞インキュベータで3分程度内蔵させてから、顕微鏡で観察されている細胞は培養ボトル壁上から外れることを発見した後、細胞培地2mlを加えて、パスツールピペットで動揺させボトル壁から細胞を完全に離脱させた後、2つクリーンフラスコ内にそれぞれ移し、細胞培地5〜6mlを加え均一動揺させた後、37℃細胞インキュベータに内蔵される。4隔日、3のステップを繰り返す。培養の全部過程において、壁依存の細胞の過密成長許可されず、また懸濁細胞は常に対数増殖期を守っている。
(2)サンプル及び対照品の調製において、ヨクイニン油サンプルを適量秤量してDMSOに溶解させ、濃度が10mg/mLの溶液を得た後、PBSで段階希釈を行って、濃度が10mg/mL、5000μg/ml、2500μg/ml、1250μg/ml、625μg/ml、312.5μg/mlである希釈サンプルを得た。
(3)希釈されたサンプルを平底96ウェルプレートに入れ、10μl/ウェルとなるように2つの平行試験を行う。DMSOを相応的に段階希釈してからウェルプレートに装入し、対照用とする。
(4)対数増殖期における細胞を取り、細胞はトリプシン処理を経て且つ洗浄後10%ウシ胎児血清を含む培地に懸濁させ、トリパンブルー色素排除試験法で生細胞数カウントし、且つ細胞懸濁液密度を2×105細胞/mlまでに調整する。
(5)細胞を加えた平底96ウェルプレートに37℃で、5%二酸化炭素細胞インキュベーターに48時間に培養する。
(6)20μlの5mg/mLMTT溶液を各ウェルに入れ、インキュベータにおいて3〜4時間の保温を継続する。
(7)各ウェルに100lμl溶解液を加え、インキュベータに保温を一晩継続し、生成されたホルマザン結晶を十分に溶解させる。570nmの吸光度値を測定した。
(8) 吸光度値に基づいて各サンプル濃度群の細胞増殖抑制率を算出する。その算出式は以下のとおり、
(1−実験用ウェルにおける平均の光吸収値/コントロールウェルにおける平均の光吸収値)×100%。

0012

3、実験結果

0013

4、結論
異なる濃度の本発明組成物及びその製剤は体外において前記8種腫瘍細胞株に対する異なる程度の抑制効果を有する。

0014

二、本発明注射液ペアマウスの免疫力に対する影響の測定について、

0015

1、動物と材料
1.1 動物
中国昆明産のオスマウス、18〜22g、上海医薬工業研究院動物房から供給、滬動合証字107号。
C57BL/6のオスマウス、18〜20g、上海実験動物センターから供給。
DBA/6のオスマウス、18〜20g、上海実験動物センターから供給、中科動管会第005号。
1.2 材料
本発明注射液:浙江省中医院から供給、本発明に記載の方法によって調製する。
相応溶媒:浙江省中医院から供給、本実験において空白制御とする。
レンチナン:福州梅製薬工場製、許可番号:911026、2ml毎に4mgレンチナンを含み、本実験において陽性制御とする。
培養液:RPMI1640、米国Difco製品、中には15%のウシ胎児血清、2−メルカプトエタノール、Hepesなどが含まれる。
3H−TdR:上海原子核研究所製、その放射性濃度がl mci/mlである。
コンカナバリンA(ConA):Sigma製品、50μg/ml。
YAC−1細胞、L1210細胞、CTLL細胞実験室で予備用のもの。

0016

2、方法と結果
2 .1、本発明注射液はマウス体外にConAで誘導される脾臓リンパ球の増殖に対する影響
無菌条件の下でC57BL/6マウスのを取り、脾臓細胞を分離し、RPMI1640+15%FCS培養液で細胞濃度が1×107個/mlまでに調整し、薬物群は それぞれ4つの剤量群を設け、96ウェル培養プレートにおいて各ウェル毎に細胞100μl、各種の異なる濃度の薬液100μl及びConA50μlを加え、レンチナンの使用群を陽性対照群とする共に、相応溶媒対照群および培養液空白制御群を設け、各群には同時に3通作成され、37℃、5%の二酸化炭素下で48時間培養してから、ウェル毎に3H−TdR0.5μciを加え、20時間で培養を続け、細胞を集めてから液体シンチレーション計数器CPM値計測し、且つ対照群との対照を行う。その結果は表3を参照する、本発明注射液とレンチナンとが同様にマウス体外脾臓リンパ球細胞の増殖に対して明らかな促進効果を有し、且つその濃度が線形関係になる。

0017

2 .2、本発明注射液は担がん動物脾臓リンパ球細胞の増殖反応に対する影響
60つのDBA/2マウスを取り、各マウスの皮下にL1210マウス白血病細胞1×104個を接種させ、翌日から6群ランダム化になさせ、各群に10個で、すなわちレンチナン20mg/kg、本発明注射液付与の6.25ml/kg、12.5ml/kg、25ml/kg及び相応溶媒対照群、生理食塩水対照群で、それぞれiv×7で投与終了後各群の動物を死亡させ、無菌条件下脾臓を取り、脾臓細胞をカウントし、且つ細胞濃度が1×107個/mlに調整し、96ウェルプレートに細胞100μl、培養液100μlを加え、各グループがそれぞれ3通作成され、37℃、5%の二酸化炭素下で48時間培養してから、ウェル毎に3H−TdR0.5μciを加え、20時間で培養を続け、細胞を集めてから液体シンチレーション計数器でCPM値を計測し、且つ対照群との対照を行う。その結果は表4を参照する、本発明注射液は担がん(L1210)動物に対してその脾臓リンパ球細胞の増殖を向上する効果を有し、且つ剤量の増加によって免疫促進効果も連れて大きくなり、レンチナンは同じく免疫促進作用が奏される。

0018

2 .3、本発明注射液はマウス体外にナチュラルキラー細胞NK細胞)の活性に対する影響
3H−TdR取込み阻害分析法によってマウスのNK活性を測定する。
無菌条件下でC57BL/6マウスの脾臓を取り、効果細胞として1×106個/ml細胞濃度を配合し、別途24時間培養したYAC−1細胞が1×104個/mlの細胞濃度に調整して、目的細胞とし、検出サンプルを等倍数に希釈し、等密度の検出サンプルとターゲット細胞比率100:1の細胞懸濁液を96ウェル培養プレートに滴下し、さらに各ウェル毎に3H−TdR0.5μciを加えから後、37℃、5%の二酸化炭素下で24時間培養してから、細胞を集め、CPM値を測定し、特異的阻害百分率(Pi)を算出してNK細胞活性表記し、レンチナンの使用群を陽性対照群とする共に、相応溶媒対照群および培養液群は空白制御群とする。Piの算出式は下記とおり、

実験群取込みCPM値
Pi=(1− ———————————— )×100%
対照群取込みCPM値

その結果は表5を参照、本発明注射液とレンチナンとが同様にある程度マウス体外のNK活性を活性化できるため、本発明注射液は免疫活性化の効果を有することが見出された。

0019

2 .4、本発明注射液は担がん動物のNK細胞の活性に対する影響
60つのDBA/2マウスを取り、各マウスの腋窩皮下にL1210マウス白血病細胞1×104個を接種させ、翌日から6群ランダム化になさせ、各群に10個で、すなわちレンチナン20mg/kg、本発明注射液の6.25ml/kg、12.5ml/kg、25ml/kg及び相応溶媒対照群、生理食塩水対照群で、それぞれiv×7で投与終了後、無菌条件下で脾臓を取り、脾臓細胞を調製し、その細胞濃度が1×106個/mlに調整し、3H−TdR取込み阻害分析法でマウスのNK細胞の活性を測定し、すなわち96ウェルプレートに脾臓細胞100μl(効果細胞)、YAC−1細胞(標的細胞の濃度は1×104個/ml)100μl、3H−TdR0.5μciを加え、各群には同時に3通作成され、37℃、5%の二酸化炭素下で24時間培養してから、細胞を集め、CPM値を測定し、特異的阻害百分率(Pi)を算出してNK細胞活性(算式は前と同一で)を表記する。
その結果は表6を参照する、本発明注射液とレンチナンは同様に担がん動物のNK活性を活性化できるため、免疫活性化の効果を有することが見出された。

0020

2 .5、本発明注射液は担がんマウスのIL−2の生成に対する影響
60つのDBA/2マウスを取り、各マウスの腋窩皮下にL1210マウス白血病細胞1×104個を接種させ、翌日から6群ランダム化になさせ、各群に10個で、すなわちレンチナン20mg/kg、本発明注射液の6.25ml/kg、12.5ml/kg、25ml/kg及び无菌悬液対照群、生理食塩水対照群で、ともにiv×7で投与終了後、動物を死亡させ、無菌条件下で脾臓を取り、脾臓細胞を調製し、その細胞濃度が1×107個/mlに調整し、すなわち24ウェルプレートにおいて各ウェルに2ml及びConA5μl/mlを加え、37℃、5%の二酸化炭素下で24時間培養してから、上澄み液を集め、IL−2依存性細胞株CTLLを用いて3H−TdR取込み阻害分析法でIL−2の活性を測定する。
その結果は表7を参照する、本発明注射液は担がん動物に対してIL−2の生成を促進する効果を有し、且つ試験された3つの剤量において剤量の増加に連れて効果も明らかに顕著になる。

0021

2 .6、本発明注射液はマウス貪食細胞の細胞の貪食作用に対する影響
体重18〜22g健康の昆明種マウスを取り、投与群と相応溶媒とする対照群にランダム化によって分けて、7日間連続で腹腔内投与鼻腔などへ、最後1回の投与の後に各マウスの腹腔内に2%の鶏赤血球浮遊液lmlを投与、30分間隔、頸椎脱臼で死亡させ、手術台背臥位でマウスを固定させる。真ん中の腹腔皮膚を開口し、腹腔シャント経由で生理食塩水2mlを注入し、マウス手術台を1分間回転して、その後lml腹腔洗浄液を吸い出し、2枚のスライドガラス上に平均滴下し、湿潤なガーゼパッドが入れたエナメルボックス内に置かれて、37℃で30分間インキュベート移行して培養する。その後取り出して生理食塩水に洗浄する。パッチされなかった細胞を除去し、乾燥させてから、アセトンメタノール(1:1)溶液で固定する。4%(v/v)Giemsa−リン酸緩衝液で3分間染色し、蒸留水で洗し、乾燥する。
油浸対物レンズにおいて貪食細胞をカウントし、スライドガラス毎に100個で、下記算式で貪食率と貪食指数を算出する。

貪食された鶏赤血球細胞
貪食指数 = —————————————————
100個貪食細胞


鶏赤血球細胞を貪食した貪食細胞数
貪食率 = —————————————————————————— ×100%
100個貪食細胞(貪食されたまたは貪食されなかった)

その結果は表8を参照する、本発明注射液は連続で腹腔内に7回投与され、12.5ml/kg、6.25mlの剤量においてマウス腹腔内の貪食細胞の貪食活性を明らかに促進する作用を有する。

0022

3、実験まとめ
本発明注射液はマウスリンパ球細胞の増殖に対して促進効果を有し、担がんマウスのNK細胞の活性に対して活性化させる効果を有し、担がんマウスに対してそのIL−2の生成を促進する効果を有し、マウス腹腔内の貪食細胞の貪食活性を明らかに促進する作用を有する。そのため、本発明注射液は機体の免疫力を向上でき、よりよい抗腫瘍作用が奏される。

0023

三、本発明注射液はLAK細胞の治療効果に対する影響の測定について、

0024

1、材料と方法
1.1サンプル
本発明注射液は浙江省中医院薬物研究室から供給(許可番号:930924)、4℃の冷蔵庫に保存して予備用とする。
1.2標的細胞
K562細胞、Daudi細胞は日本国立がんセンターから導入する。
1.3活性剤
RPMI1640培養液+10%不活性化されたヒトのAB型血清+2mMグルタミン+100U/mlペニシリン+100μg/mlストレプトマイシン+rIL−2で調製し、LAK細胞の誘導に用いられる。
1.4 培養液
PRMI1640培養液+10%ウシ胎児血清(NBS)+2mMグルタミン+100U/mlペニシリン+100μg/mlストレプトマイシンで調製し、標的細胞の培養等に用いられる。
1.5 LAK細胞の誘導
健康献血員の末梢血を採り、リンパ球細胞分離液を加えて、遠心して単核細胞を取り、Hanks液で2回洗浄してから後、1×106個/mlの濃度でLAK細胞賦活液に懸濁させる。賦活液はRPMI1640、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン、ヒトのAB型血清及びrIL−2を含有する。10日間細胞を培養して得られる細胞を15分間遠心させた後、Hanks液を介して再度2回洗浄した後、5%の正常ヒト血清アルブミンとrIL−2を含有の生理食塩水注射液に懸濁させる。
NK活性は、健康献血員の末梢血を分離して得られた単核細胞の傷害活性を示すことである。
1.6 本発明注射液で腫瘍細胞の処理
NK細胞に敏感な腫瘍細胞K562及びNK細胞に耐える細胞株のDaudi細胞を用いる。腫瘍細胞を1×105個/mlの濃度に調製してから、RPMI1640培養液で1:8希釈した本発明の注射液を再度加えて得た細胞懸濁液。それは本発明注射液=1:1で作用させてから、目的細胞とする。
1.7細胞傷害活性の試験
効果細胞をRPMI1640培養液で3回洗浄し、細胞を懸濁させてから、目的細胞と一緒に96ウェルU底マイクロプレートにおけるウェルに滴入し、効果細胞と目的細胞との比例は15になさせる。各ウェル毎に0.5μci3H−TdRciを加えてから反応させ、18時間培養後に終了する。液体シンチレーション計数器でCPMを測定する。下記算式で傷害活性を計算する。

B+C−A
傷害活性(%)= ———————— ×100


そのうち、A:効果細胞と目的細胞との混合培養ウェルのCPM。
B:効果細胞の単独培養ウェルのCPM。
C:目的細胞の単独培養ウェルのCPM。

0025

2、結果
2.1NK活性について
NK傷害活性は本発明注射液によって2時間に渡って処理されたK562細胞に対して変化がなく、Daudi細胞に対して4.9%から11.0%まで上昇する(P<0.01)。
2.2 LAK活性
LAK細胞活性も同様であり、処理した細胞K562に対して変化がなく、Daudi細胞に対して31.1%から43.2%まで上昇する(P<0.01)。

0026

3、検討
本実験は下記結果が見出され、LAK細胞は本発明により処理の腫瘍細胞Daudiに対する傷害活性が著しく向上され、同様にNK活性も上昇された。本発明注射液は臨床LAK療法の配合投与薬とすることができると説明する。
以上のように、本発明組成物及びその製剤は体外で膵臓がん、卵巣がん、乳がん、肝臓がん、肺臓がん等の細胞株に対して一定の抑制作用を有し、本発明注射液は機体免疫力を向上すると同時に、LAK療法と配合投与の作用薬とする効果を持つ。
試験を介して確認されたのは、本発明に記載のその他の含有量を有するグリセリル組成物及びその製剤はどちらも上記試験例に記載の効果を達成できる。
さらに本発明は以下の具体的な実施形態により説明されるが、但し本発明に対する制限としない。

実施例

0027

実施例1、ヨクイニン油の調製
水分が≦10%のヨクイニン1000gを100メッシュ粉砕し、抽出温度50℃で超臨界二酸化炭素を用いて抽出し、抽出圧力が20Mpa、分離温度が40℃、二酸化炭素の流量が500L/hで3時間で連続抽出してから、分離でヨクイニン原料油を得ており、ヨクイニン原料油重量の46%の石油エーテルを加え、また1%の水酸化ナトリウムの水溶液を入れてアルカリ精製しており、上澄みを取ってから有機相を取り、まず5%の活性化中性アルミナで濾過して、その濾液を45℃に加熱してから後、さらに4%活性化されたカオリンを入れた後濾過し、減圧して溶剤を除去し、再度10%の中性活性化アルミナを加えて濾過し、最後170℃で減圧乾熱滅菌し、冷却濾過してからヨクイニン油が得られる。

0028

実施例2
8000mgヨクイニン油に10mlのn−ヘキサンを加えて超音波溶解させてから、移動相であるアセトンも加えて50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。CHEETAH−HP100高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行う。移動相はn−ヘキサン:アセトン=94:6%(v/v)である。分離注入量は毎回15ml。カラムはVenusil XBPシリカ(20*250mm、10μm)で、流速は18mL/min。ELSD検出器において:ドリフト管温度が45℃であり、キャリアガスの流量は2.0L/minである。保持時間が15.8minであるクロマトグラフピーク流動部分収集してから後、その収集溶液を30℃下で減圧濃縮した後10mlのサンプル瓶に移行し、窒素ガス室温で窒素気流で吹き付けて乾燥させてから、すでに1,3−ジオレイン酸ジグリセリドが得られる。
室温の下で、無色油状物質に呈する。
Q−TOF/MS、準分子イオンピークス〔M+Na〕+=m/z643.5277(Calcd. =643.5272、C39H72O5Na)、不飽和度=4であり、不飽和度=4。
1H-NMRスペクトル、13C-NMRスペクトルは表9を参照する。

0029

実施例3
8000mgヨクイニン油に10mlのn−ヘキサンを加えて超音波溶解させてから、移動相であるアセトンも加えて50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。CHEETAH−HP100高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行う。移動相はn−ヘキサン:アセトン=94:6%(v/v)である。分離注入量は毎回15ml。カラムはVenusil XBPシリカ(20*250mm、10μm)で、流速は18mL/min。ELSD検出器において:ドリフト管温度が45℃であり、キャリアガスの流量は2.0L/minである。保持時間が17minであるクロマトグラフピークの流動部分を収集してから後、その収集溶液を30℃下で減圧濃縮した後10mlのサンプル瓶に移行し、窒素ガス室温で窒素気流で吹き付けて乾燥させてから、すでに1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリドが得られる。
室温の下で、無色油状物質に呈する。
Q−TOF/MS、準分子イオンピークス〔M+Na〕+=m/z641.5121(Calcd. =641.5115、C39H70O5Na)、不飽和度=5であり、不飽和度=5。
1H-NMRスペクトル、13C-NMRスペクトルは表10を参照する。

0030

実施例4
8000mgヨクイニン油に10mlのn−ヘキサンを加えて超音波溶解させてから、移動相であるアセトンも加えて50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。CHEETAH−HP100高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行う。移動相はn−ヘキサン:アセトン=94:6%(v/v)である。分離注入量は毎回15ml。カラムはVenusil XBPシリカ(20*250mm、10μm)で、流速は18mL/min。ELSD検出器において:ドリフト管温度が45℃であり、キャリアガスの流量は2.0L/minである。保持時間が23minであるクロマトグラフピークの流動部分を収集してから後、その収集溶液を30℃下で減圧濃縮した後10mlのサンプル瓶に移行し、窒素ガス室温で窒素気流で吹き付けて乾燥させてから、すでに1,2−ジオレイン酸ジグリセリルドが得られる。
室温の下で、無色油状物質に呈する。
Q−TOF/MS、準分子イオンピークス〔M+Na〕+=m/z643.5277(Calcd. =643.5272、C39H72O5Na)、不飽和度=4であり、不飽和度=4。
1H-NMRスペクトル、13C-NMRスペクトルは表11を参照する。

0031

実施例5
8000mgヨクイニン油に10mlのn−ヘキサンを加えて超音波溶解させてから、さらに移動相であるアセトンも加えて50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。CHEETAH−HP100高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行う。移動相はn−ヘキサン:アセトン=94:6%(v/v)である。分離注入量は毎回15ml。カラムはVenusil XBPシリカ(20*250mm、10μm)で、流速は18mL/min。ELSD検出器において:ドリフト管温度が45℃であり、キャリアガスの流量は2.0L/minである。保持時間が24.5minであるクロマトグラフピークの流動部分を収集してから後、その収集溶液を30℃下で減圧濃縮した後10mlのサンプル瓶に移行し、窒素ガス室温で窒素気流で吹き付けて乾燥させてから、すでに1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリドが得られる。
室温の下で、無色油状物質に呈する。
Q−TOF/MS、準分子イオンピークス〔M+Na〕+=m/z641.5121(Calcd. =641.5115、C39H70O5Na)、不飽和度=5であり、不飽和度=5。
1H-NMRスペクトルと13C-NMRスペクトルは表12を参照する。

0032

実施例6
8000mgヨクイニン油に10mlのn−ヘキサンを加えて超音波溶解させてから、さらに移動相であるアセトンも加えて50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。CHEETAH−HP100高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行う。移動相はn−ヘキサン:アセトン=94:6%(v/v)である。分離注入量は毎回15ml。カラムはVenusil XBPシリカ(20*250mm、10μm)で、流速は18mL/min。ELSD検出器において:ドリフト管温度が45℃であり、キャリアガスの流量は2.0L/minである。保持時間が27minであるクロマトグラフピークの流動部分を収集してから後、その収集溶液を30℃下で減圧濃縮した後10mlのサンプル瓶に移行し、窒素ガス室温で窒素気流で吹き付けて乾燥させてから、すでに1,2−ジリノール酸ジグリセリドが得られる。
室温の下で、無色油状物質に呈する。
Q−TOF/MS、準分子イオンピークス〔M+Na〕+=m/z639.4964(Calcd. =639.4959、C39H68O5Na)、不飽和度=6であり、不飽和度=6。
1H-NMRスペクトルと13C-NMRスペクトルは表13を参照する。

0033

実施例7
トリリノレインの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が12.6〜14.2minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、トリリノレインがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=878.7344(Calcd. =878.7363、C57H98O6)、不飽和度=9。
IR(KBr film):1746、1170、1098、2928、2856、724で、3008、1655(弱い)cm−1。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0034

実施例8
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリドの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油用溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が15.4〜17.3minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリドがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=880.7518(Calcd. =880.7520、C55H98O6)、不飽和度=7。
IR(KBr film):1747、1164、1098、2925、2854、723で、3008、1655(弱い)cm−1。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0035

実施例9
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリドの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油用溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が17.4〜18.1minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、粗生成物が得られており、
二次精製の際において、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、前記粗生成物を移動相Bで20mg/mLの溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(10mm×250mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜23min:50%〜60%であり、32〜43min:60%〜90%であり、43〜60min:100%である。流速:3mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が31.2〜34.7minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリドのモノマーがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=854.7370(Calcd. =854.7363、C55H98O6)、不飽和度=7。
IR(KBr film):1746、1165、1095、2926、2854、722で、3009、1648cm−1(弱い)。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0036

実施例10
1、3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリドの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が18.4〜20.2minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリドがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=882.7678(Calcd. =882.7672、C57H102O6)、不飽和度=7。
IR(KBr film):1747、1163、1097、2925、2855、723で、3007、1655cm−1(弱い)。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0037

実施例11
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリドの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が20.3〜21.4minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリドがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=856.7519(Calcd. =856.7513、C55H100O6)、不飽和度=6。
IR(KBr film):1747、1164、1098、2925、2854、723で、3008、1655cm−1(弱い)。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0038

実施例12
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリドの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が25.7〜26.2minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリドがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=830.7371(Calcd. =830.7363、C53H98O6)、不飽和度=5。
IR(KBr film):1747、1164、1098、2925、2854、723で、3008、1655cm−1(弱い)。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0039

実施例13
トリオレインの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が26.6〜27.7minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、トリオレインがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=884.7851(Calcd. =884.7833、C57H104O6)、不飽和度=6。
IR(KBr film):1749、1165、1095、2925、2854、723で、3004、1654cm−1(弱い)。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0040

実施例14
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリドの調製
P3000A高速液体相調製クロマトグラフを用いて分離を行い、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、移動相Bで50mg/mLのヨクイニン油溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(20mm×150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜27min:50%〜60%であり、27〜35min:90%であり、35〜45min:100%である。流速:18mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が28.2〜29.3minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、粗生成物が得られており、
二次精製の際において、移動相Aはアセトニトリル、移動相Bはアセトニトリル−テトラヒドロフラン(1:1)であり、前記粗生成物を移動相Bで20mg/mLの溶液を調製した。分離サンプル注入体積量は毎回1.5mL。カラムは:Superstar BenetnachTMC18(120mm×2150mm、5μm)。グラジエント条件は、移動相B:0〜23min:50%〜60%であり、32〜43min:60%〜90%であり、43〜60min:100%である。流速:3mL/min。紫外線検出波長:208nm。保持時間が32.9〜35.1minであるクロマトグラフピークストリームの流動部分を収集してから後、窒素ガス保護の下でロータリーエバポレーターによって減圧濃縮させ、クロロホルムで10mLバイアルに移し、真空乾燥キャビネット中において35℃で6時間乾燥した後、窒素ガスを充填し、乾燥されたサンプルを冷蔵庫において凍結保存し、1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリドがすでに製成される。
HR−EI−MS:m/z=858.7672(Calcd. =858.7676、C55H102O6)、不飽和度=5。
IR(KBr film):1747、1166、1095、2926、2854、722で、3003、1654cm−1(弱い)。
1H−NMRデータは表14を参照。
13C−NMRデータは表15を参照。

0041

実施例15
本発明医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.51%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.16%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.31%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.85%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.42%
トリリノレイン2.52%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド29.32%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.16%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 27.00%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 12.48%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.48%
トリオレイン15.48%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.32%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物100g、
注射用大豆リン脂質10g、
注射用グリセリン15g、
注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、秤量された油脂と水分散液をそれぞれ60℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は5MPa、高圧は25MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度6回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が8.5であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0042

実施例16、本発明医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.59%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 0.95%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.24%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.97%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.48%
トリリノレイン2.01%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド27.94%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 3.33%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 31.05%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 9.99%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.39%
トリオレイン17.80%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 4.26%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物300g、
注射用可能な大豆リン脂質40g、
注射用可能なグリセリン50g、
注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、秤量された油脂と水分散液をそれぞれ70℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は10MPa、高圧は50MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度3回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が7.1であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0043

実施例17、本発明医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.58%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.08%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.27%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.93%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.38%
トリリノレイン2.26%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド32.25%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 3.74%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 28.11%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 11.23%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.44%
トリオレイン13.93%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 4.79%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物200g、
注射用大豆リン脂質25g、
注射用可能なグリセリン30g、
注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、秤量された油脂と水分散液をそれぞれ65℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は9MPa、高圧は35MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度4回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が4.8であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0044

実施例18
本発明医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.50%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.20%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.30%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.83%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.41%
トリリノレイン2.47%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド28.73%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.08%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 28.39%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 12.23%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.47%
トリオレイン15.17%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.22%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物150g、
注射用可能な大豆リン脂質35g、
注射用グリセリン30g、
または注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、秤量された油脂と水分散液をそれぞれ68℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は8MPa、高圧は40MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度5回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が6.8であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0045

実施例19、本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.52%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.18%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 1.28%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.86%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.39%
トリリノレイン2.57%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド28.44%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.24%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 27.54%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 12.73%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.49%
トリオレイン14.32%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.43%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物200g、
ビタミンE0.20g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:1.2:0.8:0.01の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及び10%のエチルパラベン溶液を秤量、グリセリン、精製水、10%のエチルパラベン溶液をパイロゾル溶融タンクに順次装入し、70℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、58℃下で格納して予備用としており、
薬液を調製するステップにおいて、処方所定量の前記組成物、ビタミンEを調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、25℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

0046

実施例20、本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.46%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.22%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.34%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.76%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.46%
トリリノレイン2.77%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド26.39%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.23%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 26.23%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 13.73%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.53%
トリオレイン17.03%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.85%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物800g、
界面活性剤トゥイーン80 0.60g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:1.2:0.8:0.01の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及び安息香酸を秤量、グリセリン、精製水、安息香酸をパイロゾル溶融タンクに順次装入し、90℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、56℃下で格納して予備用としており、
薬液を調製するステップにおいて、処方所定量の前記組成物、界面活性剤トゥイーン80を調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、20℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

0047

実施例21
本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.55%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.33%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.35%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.68%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.33%
トリリノレイン2.89%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド33.72%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.78%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 21.60%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 14.35%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.56%
トリオレイン12.73%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 6.12%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物500g、
ビタミンE0.40g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:0.9:0.6:0.005の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及びソルビン酸カリウムを秤量、グリセリン、精製水、ソルビン酸カリウムをパイロゾル溶融タンクに順次装入し、80℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、62℃下で格納して予備用としており、
薬液を調製するステップにおいて、処方所定量の前記組成物、ビタミンEを調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、30℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

0048

実施例22、本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.51%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.16%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.31%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.85%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.42%
トリリノレイン2.64%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド29.37%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.17%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 27.17%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 12.24%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.47%
トリオレイン15.46%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.23%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物600g、
界面活性剤トゥイーン80 3g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:1.0:0.5:0.008の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及び酢酸クロルヘキシジンを秤量、グリセリン、精製水、酢酸クロルヘキシジンをパイロゾル溶融タンクに順次装入し、85℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、56℃下で格納して予備用としており、
薬液を調製するステップにおいて、処方所定量の前記組成物、界面活性剤トゥイーン80を調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、18℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

0049

実施例23、本発明前記医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.57%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.21%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.34%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.78%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.33%
トリリノレイン2.11%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド29.12%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 3.53%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 29.64%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 10.52%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.41%
トリオレイン17.18%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 4.26%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物 100g、
注射用大豆リン脂質10g、
注射用グリセリン15g、
注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、それは水とをそれぞれ60℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は6MPa、高圧は28MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度4回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が6.8であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0050

実施例24、本発明医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.55%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.19%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.34%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.80%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.36%
トリリノレイン2.38%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド30.74%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 3.96%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 28.40%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 11.62%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.46%
トリオレイン14.34%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 4.86%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物300g、
注射用可能な大豆リン脂質40g、
注射用可能なグリセリン50g、
注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、それと水をそれぞれ70℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は11MPa、高圧は46MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度5、6回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が7.5であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0051

実施例25、本発明医薬組成物注射液の調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.52%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.24%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.30%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.77%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.41%
トリリノレイン2.52%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド28.87%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.16%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 24.93%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 13.45%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.48%
トリオレイン16.67%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.68%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物200g、
注射用大豆リン脂質25g、
注射用可能なグリセリン30g、
注射用水は1000mlまでを加算し、
工芸において、
処方用量の注射用大豆リン脂質を秤量してから後、適宜量の注射用水を加えて高せん断分散乳化ホモジナイザーで、塊状及び粒子状固体がないように分散させ、配合量により秤量した注射用グリセリン且つ所定量までの注射用水を加えて均一に撹拌してから後予備用とし、
別途前記組成物を秤量し、それと水をそれぞれ65℃まで加熱した後、高圧ホモジナイザーに入れて高圧乳化処理を行い、乳化の時ホモジナイザーにおける低圧は9MPa、高圧は36MPaで、2μm以下の粒子が95%を下回らないものとし、5μm以上の粒子を検出してはいけないまでに再度3回に均質化焼なまし処理を繰り返し、必要に応じてNaOHまたはHClでpH値が6.5であるまでに調整し、
作製した均質の乳剤を窒素ガスで加圧して≦3μmの微孔濾材フィルタを介して濾過し、窒素ガスを充てんと瓶に装入し、滅菌と冷却してからすでに製成される。

0052

実施例26、本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.50%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.01%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.31%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.97%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.45%
トリリノレイン2.62%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド30.21%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 1.46%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 28.36%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 13.42%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.51%
トリオレイン14.47%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.71%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物200g、
ビタミンE0.20g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:1.2:0.8:0.01の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及び10%のエチルパラベン溶液を秤量、グリセリン、精製水、10%のエチルパラベン溶液をパイロゾル溶融タンクに順次装入し、70℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、60℃下で格納して予備用としており、前記組成物とビタミンEを調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、28℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

0053

実施例27、本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.42%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 1.14%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.31%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.91%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.46%
トリリノレイン2.83%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド24.85%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.65%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 28.22%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 14.36%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.55%
トリオレイン15.43%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.87%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物800g、
界面活性剤トゥイーン80 0.60g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:1.2:0.8:0.01の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及び安息香酸を秤量、グリセリン、精製水、安息香酸をパイロゾル溶融タンクに順次装入し、90℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、56℃下で格納して予備用としており、
薬液を調製するステップにおいて、処方所定量のヨクイニン油、界面活性剤トゥイーン80を調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、16℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

0054

実施例28、本発明医薬組成物カプセルの調製
組成物における各成分の質量含有量(%)は下記とおり、
1,3−ジオレイン酸ジグリセリド0.59%
1−リノール酸−3−オレイン酸ジグリセリド 0.95%
1,2−ジオレイン酸ジグリセリド 0.26%
1−オレイン酸−2−リノール酸ジグリセリド 0.96%
1,2−ジリノール酸ジグリセリド 0.48%
トリリノレイン2.89%
1−オレイン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド23.60%
1−パルミチン酸−2,3−ジリノール酸グリセリド 4.78%
1,3−ジオレイン酸−2−リノール酸グリセリド 30.24%
1−パルミチン酸−2−リノール酸−3−オレイン酸グリセリド 14.22%
1,3−ジパルミチン酸−2−リノール酸グリセリド 0.56%
トリオレイン14.49%
1−パルミチン酸−2,3−ジオレイン酸グリセリド 5.97%

処方は下記とおり、
前記医薬組成物500g、
ビタミンE0.40g、
1000粒を製成し、
工芸において、
パイロゾル液を調製するステップにおいて、1:0.9:0.6:0.005の重量比で適量のゼラチン、精製水、グリセリン及びソルビン酸カリウムを秤量、グリセリン、精製水、ソルビン酸カリウムをパイロゾル溶融タンクに順次装入し、80℃までに加熱後、さらにゼラチンを加えて絶えず撹拌し、ゼラチンが完全に溶解するまで真空抽出を行い、パイロゾル液を濾過し、61℃下で格納して予備用としており、
薬液を調製するステップにおいて、処方所定量の前記組成物とビタミンEを調合タンク内に装入し、均一に混合されたまで絶えず撹拌しており、
カプセル圧製するステップにおいて、カプセル大きさに応じて適宜の押圧金型を選択し、22℃、相対湿度35%より小さくなる場合においてカプセル圧製定型を行った後乾燥させ、不規則なカプセルを捨てて、再度95%の薬用エタノールで洗い上がり、含水量は12%以下となるまで乾燥を継続し、不良品を目視検出してから、カプセルに印字、梱包ですでに商品が得られる。

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