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課題・解決手段

本発明は、一連新規ピリジン誘導体の製造方法と使用を公開する。このような誘導体は、マイコバクテリウム菌、特に病原性マイコバクテリウム菌、たとえばマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる関連疾患の治療に使用することができる。

概要

背景

概要

本発明は、一連新規ピリジン誘導体の製造方法と使用を公開する。このような誘導体は、マイコバクテリウム菌、特に病原性マイコバクテリウム菌、たとえばマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる関連疾患の治療に使用することができる。なし

目的

本発明は、式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ立体異性体または互変異性体を提供する

効果

実績

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請求項1

式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ立体異性体または互変異性体。 (ただし、R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10炭化水素基、C1-10ヘテロ炭化水素基、C3-10環状炭化水素基、C3-10ヘテロ環状炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10ヘテロ炭化水素基から選ばれる。mは0、1、2または3である。R2はH、ハロゲンハロアルキル基、OH、CN、NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基またはC1-10アルキルチオ基から選ばれる。 R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換された6〜12員のアリール基、6〜12員のヘテロアリール基、6〜12員のアリール-アルキレン基、6〜12員のヘテロアリール-アルキレン基、3〜6員のシクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル基、3〜6員のシクロアルキル-アルキレン基または3〜6のヘテロシクロアルキル-アルキレン基から選ばれる。R4は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-8アルキル基を表す。R5およびR6はそれぞれ独立にH、C1-8アルキル基またはベンジル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2またはCF3で置換された。 T1およびT2はそれぞれ独立にCHおよびNから選ばれる。XはCH、-C(C6-12アリール基)-、-C(ハロゲン)-、-C(C1-10アルキル基)-、-C(C1-10アルコキシ基)-、-C[N(ジ- C1-10アルキル基)]-およびNから選ばれる。YはCHおよびNから選ばれる。 R01はF、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(=O)、CH3OC(=O)、CH3S (=O)2、CH3S (=O) C1-8 アルコキシ基およびC1-8アルキル基から選ばれる。「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、N、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NHC(=O)NH-から選ばれる。ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。任意に、R5およびR6はともに同一の原子に結合して一つの3〜6員の環を形成する。)

請求項2

R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、R11または から選ばれ、ここで、R11は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロ環状炭化水素基、5〜6員の環状炭化水素基および5〜6員のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項3

R1はH、F、Cl、Br、I、R101および から選ばれ、ここで、R101は任意に1、2または3個のF、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3OまたはCF3Oで置換されたフェニル基ピリジル基チエニル基フリル基チアゾリル基イソチアゾリル基、C1-6アルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-4シクロアルキル基、 から選ばれ、D101はCH2、O、S、NHおよびN(CH3)から選ばれ、 D102はCH2または単結合で、かつT101はCHまたはNである、請求項2に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体

請求項4

R1は、 から選ばれる請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項5

R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項6

R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、CH3OおよびCF3から選ばれる請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項7

R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたフェニル-(CH2)0-3、ナフチル-(CH2)0-3およびC3-6シクロアルキル-(CH2)0-3から選ばれる請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項8

R3は、 から選ばれる請求項7に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項9

R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC1-6アルキル基から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2またはS(=O)2NH2で置換された請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項10

R4、R5およびR6はそれぞれ独立にCH3および から選ばれる請求項9に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項11

構造単位から選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。

請求項12

以下のものから選ばれる請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体。 1)2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル))ベンゾニトリル、2)1-(5-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、3)1-(5-シクロプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、4)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、5)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、6)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、7)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、8)1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、9)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、10)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、11)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、12)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、13)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、14)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、15)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、16)4-(ジメチルアミノ)-1-(6'-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、17)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、18)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、19)1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、20)1-(5-(2-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、21)1-(5-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、22)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、23)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、24)1-(5-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、25)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、26)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、27)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、28)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、29)3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)シアノベンゼン、30)4-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)シアノベンゼン、31)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、32)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、33)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、34)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、35)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、36)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、37)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-2-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、38)1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、39)1-(5-(5-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、40)1-(5-(2-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、41)1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、42)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、43)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、44)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロパルギル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、45)1-(5-(5-ブロモチエン-3-イル)2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、46)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、47)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、48)1-(5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、49)1-(5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、50)4-(ジメチルアミノ)-1-[2-メトキシ-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、51)1-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメトキシアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、52)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、53)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-1,2-ジフェニルブタン-2-オール、54)4-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、55)2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、56)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、57)2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、58)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、59)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、60)1-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、61)1-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、62)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、63)4-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、64)4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、65)1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、66)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、67)2-(3-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、68)2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、69)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、70)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール、71)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、72)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、73)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、74)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、75)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、76)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、77)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、78)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、79)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、80)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、81)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、82)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、83)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、84)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、85)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、86)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、87)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-チオモルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、88)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、89)1-(5-t-ブチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、90)1-(6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、91)2-シクロヘキシル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、92)2-シクロペンチル-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、93)2-ベンジル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、94)4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、95)1-(3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチル)アゼチジン-3-オール、96)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、97)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、98)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、99)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、100)1-(4-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、101)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、102)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(p-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、103)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、104)1-(5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、105)2-(2-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、106)2-(3-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、107)2-(4-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、108)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、109)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、110)1-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール。

請求項13

請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、a)適切な触媒および溶媒の条件下で、式(II)中間体から式(I)化合物を製造する方法、 (ただし、W1は適切な脱離基を表す。ほかの変量の定義は請求項1の通りである。)b)適切な塩基および適切な溶媒の条件下で、式(III)化合物と式(IV)化合物を反応させて得る方法、あるいは (ほかの変量の定義は請求項1の通りである。)c)適切な条件下で、式(III)化合物から5段階の反応によって得る方法、 (ほかの変量の定義は請求項1の通りである。)から選ばれる方法。

請求項14

マイコバクテリウムツベルクローシス疾患を治療する薬物の製造における請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。

発明の詳細な説明

0001

[技術分野]
本発明は、一連新規ピリジン誘導体の製造方法と使用に関する。このような誘導体は、マイコバクテリウム菌、特に病原性マイコバクテリウム菌、たとえばマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる関連疾患の治療に使用することができる。

0002

背景技術
マイコバクテリウム・ツベルクローシスは結核病の病原体である。世界中に存在する致命的な感染性疾患として、世界保健機関の統計によると、毎年約800万人以上が感染され、200万人が結核病で死亡する。過去の十年間で、結核病の症例は世界中で20%の速度で増加し、この増加は貧困地域で特に顕著である。このまま発展していくと、結核病の症例はこれからの二十年で41%の増加幅で増加し続けるかもしれない。初めて化学療法が応用されてからの50年内で、結核病はずっとエイズにつぐ、成人の死亡につながる主な感染病である。結核病の合併症によって多くの薬剤耐性菌株が現れ、同時にエイズと共生の関係になった。エイズのウイルステスト陽性でかつ結核病に感染した人は、エイズのウイルステストで陰性の人と比べ、活性化された結核病に発展する確率が30倍高くなっている。平均すると、エイズで死亡する患者3人のうち、1人が結核病によるものである。

0003

結核病の現在の治療は、いくつかの薬剤の組み合わせが応用される。たとえば、アメリカ公衆衛生局推奨する一つの処方では、まず、イソニアジドリファンピシンピラジンアミドおよびエタンブトールを組み合わせて2か月使用した後、単独でイソニアジドおよびリファンピシンを組み合わせて4か月使用する。エイズに感染した患者に対し、このような薬物の組み合わせの使用は7か月に延長する。多剤耐性結核病に感染した患者に対し、この薬物の組み合わせは、さらに、エタンブトール、ストレプトマイシンカナマイシンアミカシンカプレオマイシンエチオナミドシクロセリンシプロフロキサシンレボフロキサシンのようなほかの薬剤を添加する必要がある。

0004

患者と提供者の利益のため、現在の治療を改善できる新規な療法、たとえば治療周期がより短く、より少ない監督が必要な治療方法が切望されている。治療を受ける最初の2か月で、混合された4種類の薬物は集中して細菌を抑制し、大幅に細菌の数量を減少させ、患者の感染性を無くす。その後の4〜6か月で、患者の体内にある細菌が消滅され、再発の可能性が低下する。治療周期を2か月またはより短い期間に短縮させる強力な殺菌薬巨大な利点をもたらす。同時に、このような薬物はより少ない監督が必要になる。もちろん、治療時間を短縮させながら、監督の頻度を減少させる薬物は最大の利益をもたらす。

0005

伝染性結核病の合併症は多剤耐性の結核病を引き起こす。全世界の範囲で、4%の場合は多剤耐性の結核病に関連する。多剤耐性の結核病は主に標準治療薬におけるイソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示す。治療せず、あるいは普通の結核病の標準治療法では、多剤耐性の結核病は致命的である。そのため、当該疾患の治療は2年間の第二選択薬の使用が必要になる。これらの第二選択薬の大半は毒性があり、価格が高く、そして効果が低い。有効な治療がないため、伝染性薬剤耐性結核病の患者は疾患を拡散し続けている。そのため、多剤耐性の結核病には、新規な作用機序を有する新薬が切望されている。

0006

現在、すべての臨床薬のうち、抗結核病のATP合成酵素阻害剤が注目を集めている。特許WO2004/011436では、結核病を治療することができ、特に多剤耐性結核菌に感染した結核病患者に有効な化合物紹介され、化合物分子一般式(Ia)は以下の通りである。

0007

0008

この研究によると、結核病に対抗する新武器であるTMC207が開発され、化合物の分子式は(Ic)である。

0009

0010

TMC207(R207910、または「J」化合物とも呼ばれる)は、1種類のジアリールキノリンである。この化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスのATP合成酵素のプロトンポンプを抑制する。TMC207は、ジョンソンエンド・ジョンソン社が70,000個の抗マイコバクテリウム・スメグマチスの化合物をスクリーンすることによって得たもので、このマイコバクテリウム菌はマイコバクテリウム・ツベルクローシスよりも生長が早く、制御可能である。TMC207 (Sirturo) は、初めて新しい作用機序を応用する抗結核病のエネルギー代謝干渉する薬物である。アメリカ食品医薬品局および欧州委員会は、それぞれ2012年年末および2014年三月にSirturoの成人多剤耐性肺結核組み合わせ治療の一部への使用が許可された。

0011

本発明は、新規なピリジン誘導体の化合物を発明し、マイコバクテリウム菌の生長を抑制することによって、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる疾患に対する有用な治療を実現させることに尽力する。

0012

本発明は、式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、プロドラッグ立体異性体または互変異性体を提供する。

0013

0014

(ただし、
R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10炭化水素基、C1-10ヘテロ炭化水素基、C3-10環状炭化水素基、C3-10ヘテロ環状炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10炭化水素基、C3-10環状炭化水素基またはC3-10ヘテロ環状炭化水素基で置換されたC1-10ヘテロ炭化水素基から選ばれる。

0015

mは0、1、2または3である。
R2はH、ハロゲンハロアルキル基、OH、CN、NH2、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基またはC1-10アルキルチオ基から選ばれる。

0016

R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換された6〜12員のアリール基、6〜12員のヘテロアリール基、6〜12員のアリール-アルキレン基、6〜12員のヘテロアリール-アルキレン基、3〜6員のシクロアルキル基、3〜6員のヘテロシクロアルキル基、3〜6員のシクロアルキル-アルキレン基または3〜6のヘテロシクロアルキル-アルキレン基から選ばれる。

0017

R4は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-8アルキル基を表す。
R5およびR6はそれぞれ独立にH、C1-8アルキル基またはベンジル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、NH2またはCF3で置換された。

0018

T1およびT2はそれぞれ独立にCHおよびNから選ばれる。
XはCH、-C(C6-12アリール基)-、-C(ハロゲン)-、-C(C1-10アルキル基)-、-C(C1-10アルコキシ基)-、-C[N(ジ- C1-10アルキル基)]-およびNから選ばれる。

0019

YはCHおよびNから選ばれる。
R01はF、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、S(=O)2NH2、CF3、CF3O、(NH2)CH2、(HO)CH2、CH3C(=O)、CH3OC(=O)、CH3S (=O)2、CH3S (=O) C1-8アルコキシ基およびC1-8アルキル基から選ばれる。

0020

「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、-C(=O)NH-、-NH-、-C(=NH)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)NH-、-O-、-S-、N、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、-S(=O)2-または-NHC(=O)NH-から選ばれる。

0021

ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に0、1、2または3から選ばれる。
任意に、R5およびR6はともに同一の原子に結合して一つの3〜6員の環を形成する。)
本発明の一つの形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2、 S(=O)2NH2、R11または

0022

0023

から選ばれ、ここで、R11は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基、C1-6ヘテロアルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-6シクロアルキル基、3〜6員のヘテロ環状炭化水素基、5〜6員の環状炭化水素基および5〜6員のヘテロ環状炭化水素基から選ばれる。

0024

本発明の一つの形態において、上記R1はH、F、Cl、Br、I、R101および

0025

0026

から選ばれ、ここで、R101は任意に1、2または3個のF、Cl、Br、I、CH3、CF3、CH3OまたはCF3Oで置換されたフェニル基ピリジル基チエニル基フリル基チアゾリル基イソチアゾリル基、C1-6アルキル基、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ-(CH2)0-3、C3-4シクロアルキル基、

0027

0028

から選ばれ、
D101はCH2、O、S、NHおよびN(CH3)から選ばれ、
D102はCH2または単結合で、かつ
T101はCHまたはNである。

0029

本発明の一つの形態において、上記R1は、

0030

0031

から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R2はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、あるいは任意に0、1、2または3個のR01で置換されたC1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基から選ばれる。

0032

本発明の一つの形態において、上記R2は、H、ハロゲン、ヒドロキシ基、CH3OおよびCF3から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R3は任意に0、1、2または3個のR01で置換されたフェニル-(CH2)0-3、ナフチル-(CH2)0-3およびC3-6シクロアルキル-(CH2)0-3から選ばれる。

0033

本発明の一つの形態において、上記R3は、

0034

0035

から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC1-6アルキル基から選ばれ、前記C1-6アルキル基は任意に0、1、2または3個のF、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(=O)NH2、S(=O)NH2またはS(=O)2NH2で置換された。

0036

本発明の一つの形態において、上記R4、R5およびR6はそれぞれ独立にCH3および

0037

0038

から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記構造単位

0039

0040

から選ばれる。
本発明の一つの形態において、上記化合物は、
1)2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル))ベンゾニトリル
2)1-(5-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール
3)1-(5-シクロプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
4)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
5)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
6)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
7)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
8)1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
9)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
10)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
11)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
12)4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
13)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
14)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
15)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
16)4-(ジメチルアミノ)-1-(6'-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
17)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
18)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
19)1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
20)1-(5-(2-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
21)1-(5-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
22)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
23)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
24)1-(5-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
25)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
26)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
27)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チエン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
28)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
29)3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)シアノベンゼン
30)4-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)シアノベンゼン、
31)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
32)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(イソチアゾール-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
33)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
34)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
35)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-イソプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
36)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
37)4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(フラン-2-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
38)1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
39)1-(5-(5-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
40)1-(5-(2-クロロチエン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
41)1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
42)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
43)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
44)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-プロパルギル)ピリジン-3-イル)-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、
45)1-(5-(5-ブロモチエン-3-イル)2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
46)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
47)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
48)1-(5-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
49)1-(5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
50)4-(ジメチルアミノ)-1-[2-メトキシ-5-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-2-(1-ナフチル)-1-フェニルブタン-2-オール、
51)1-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメトキシアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
52)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
53)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-6-フェニルピリジン-3-イル)-1,2-ジフェニルブタン-2-オール、
54)4-(ジメチルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
55)2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
56)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
57)2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
58)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
59)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-エトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
60)1-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
61)1-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
62)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
63)4-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
64)4-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
65)1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
66)2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
67)2-(3-クロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
68)2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
69)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニルブタン-2-オール、
70)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール、
71)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)ブタン-2-オール、
72)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、
73)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-2-フェニルブタン-2-オール、
74)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-フェニル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、
75)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-2-オール、
76)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
77)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
78)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、
79)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
80)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
81)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
82)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
83)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
84)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(3-フルオロフェニル)-1-フェニルブタン-2-オール、
85)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
86)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
87)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-チオモルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
88)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-モルホリノピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
89)1-(5-t-ブチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
90)1-(6-クロロ-5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
91)2-シクロヘキシル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
92)2-シクロペンチル-4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
93)2-ベンジル-4-ジメチルアミノ-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
94)4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
95)1-(3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-5-フェニルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-1-イル)-4-フェニルブチル)アゼチジン-3-オール、
96)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
97)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシ-3-ピリジル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
98)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
99)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-ジメチルアミノ-1-フェニルブタン-2-オール、
100)1-(4-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-ジメチルアミノ-2-ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、
101)1-(5-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(4-クロロフェニル)-4-ジメチルアミノ-2-(ナフタレン-1-イル)ブタン-2-オール、
102)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(p-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
103)4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
104)1-(5-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
105)2-(2-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
106)2-(3-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
107)2-(4-ブロモフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1-フェニルブタン-2-オール、
108)1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、
109)2-(3-クロロフェニル)-1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタン-2-オール、
110)1-(5-(4-クロロフェニル)-2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール、
から選ばれる。

0041

また、本発明は、上記化合物の製造方法であって、
a) 適切な触媒および溶媒の条件下で、式(II)中間体から式(I)化合物を製造する方法、

0042

0043

(ただし、W1は適切な脱離基を表す。ほかの変数は上記定義の通りである。)
b) 適切な塩基および適切な溶媒の条件下で、式(III)化合物と式(IV)化合物を反応させて得る方法、あるいは

0044

0045

(ほかの変数は上記定義の通りである。)
c) 適切な条件下で、式(III)化合物から5段階の反応によって得る方法、

0046

0047

(ほかの変数は上記定義の通りである。)
から選ばれる方法を提供する。
また、本発明は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスの疾患を治療する薬物の製造における上記化合物の使用を提供する。

0048

テストでは、本発明の化合物は、マイコバクテリウム菌、特にマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・マリヌムによる疾患に対して顕著な治療効果を有する。そのため、薬物として、以上で定義された式(I)化合物以外、本発明は薬剤学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩立体化学的異性形態互変異性形態も保護する。

0049

同時に、本発明は薬剤学的に許容される担体、および治療目的の実現に有効な量を含む。本発明の化合物は異なる剤形に調製することができる。応用できるすべての薬剤成分はいずれも系統的な薬剤の使用に参考される。本発明の薬剤成分の製造は、活性組み合わせとしての有効投与量の特定の化合物(または塩の形態)および薬剤学的に許容される担体を組み合わせるが、薬物の施用実例に基づき、当該担体の形態は幅広く使用することができる。薬剤成分の施用は、いずれも同一の剤形で、特に経口投与、または注射である。例を挙げると、経口投与型薬剤を調製するために、通常の薬剤媒体はいずれも任意に使用できるが、たとえば経口投与液(たとえば懸濁液、シロップエリキシル剤乳剤溶液)の調製に、水、グリセロール、油脂、アルコールなど、あるいは固体担体(たとえば粉末丸剤カプセル錠剤)の調製に、澱粉、糖、カオリン希釈剤潤滑油粘着剤崩壊剤が挙げられる。使用の便利性のため、固体経口投与薬剤のうち、錠剤およびカプセルは最も有利な薬物担体である。、注射型薬剤では、通常、精製水は担体の最大の比率を占め、ほかの材料、たとえば溶解度を向上させる媒体も含まれる。注射液の調製は、通常、生理食塩水ブドウ糖液、または両者の組み合わせを含む。懸濁注射液の調製は、適切な液体担体、たとえば懸濁助剤などを含む。調製された固体の形態は、通常、使用後すぐ液体の形態に変わる。

0050

薬物の施用形態によって、薬剤は薬物担体の合計重量の0.05%〜99%、望ましくは0.1〜70 %、より望ましくは1〜99.95 %、さらにより望ましくは30〜99.9%を占める。
薬品は同時に添加成分、潤滑剤、安定剤、緩衝剤乳化剤粘度調整剤界面活性剤防腐剤矯味剤または着色剤を含有することもある。一般的に、施用の便利性のため、以上の添加剤はいずれも同様の剤形とするが、使用量が異なる。ここの統一剤形とは、投与量に対するもので、物理的に離散の単位で、各単位は期待する治療目的に合わせて計算された有効投与量、および必要な薬剤担体を含む。このような統一剤形の例は、(切れ目入りコーティング)錠剤、カプセル、丸剤、粉末パック、円状錠剤、坐剤注射溶液または注射懸濁液、およびほかの類似の剤形、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む。本発明の化合物の一日の投与量は、化合物、投与形態予期治療効果、および病状によって調整される。しかし、一般的に、満足できる治療効果を得るため、一日の投与量は、1グラム以下、たとえば10〜50 mg/kg体重の投与量を推奨する。

0051

さらに、本発明は、式(I)化合物の使用、薬剤学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩、立体化学的異性形態、互変異性形態、および上記薬剤成分で工業的に製造される任意のマイコバクテリウム菌疾患の治療薬に関する。

0052

そのため、別の角度からすると、本発明は患者の有効投与量、または薬剤成分を投与することを含む、マイコバクテリウム菌疾患の患者または感染者を治療する方法を提供する。

0053

関連の定義
別途に定義しない限り、ここで使用される項目および言葉は以下の意味を有する。特別に定義されていない項目または言葉は、いずれも、曖昧な定義ではなく、その元の意味として理解される。出願者が説明する商品名は、商標名の商品、および当該商品に必要な活性製薬材料を含む。

0054

C1-10は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10を含む基から選ばれ、C3-10
は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10を含む基から選ばれる。
C1-10アルキル基、C1-10ヘテロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10ヘテロシクロアルキル基を含み、C1-10アルキル基はC3-10シクロアルキル基またはC3-10ヘテロシクロアルキル基で置換され、C1-10ヘテロオキシアルキル基はC3-10シクロアルキル基またはC3-10ヘテロシクロアルキル基で置換されるが、
C1-10アルキル基、C1-10アルキルアミノ基、N,N-ジ(C1-10アルキル基)アミノ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルカノイル基、C1-10アルコキシカルボニル基、C1-10アルキルスルホニル基、C1-10アルキルスルフィニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルアミノ基、C3-10ヘテロシクロアルキルアミノ基、C3-10シクロアルコキシ基、C3-10シクロアルキルアシル基、C3-10シクロアルキルオキシアシル基、C3-10シクロアルキルスルホニル基、C3-10シクロアルキルスルフィニル基
メチル基エチル基、n-プロピル基イソプロピル基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、シクロプロピル基シクロブチル基、プロピルメチレン基シクロプロピオニル基ベンジルオキシ基、シクロプロピルアルケントリフルオロメチル基アミノエチル基ヒドロキシメチル基メトキシ基ホルミル基メトキシカルボニル基メタンスルホニル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基アセチル基エタンスルホニル基、エトキシカルボニル基ジメチルアミノ基ジエチルアミノ基、ジメチルアミノカルボニル基およびジエチルアミノカルボニル基、
N(CH3)2、NH(CH3)、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、

0055

0056

-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(=O)2CH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、

0057

0058

0059

0060

フェニル基、チアゾリル基、ビフェニル基ナフチル基、シクロペンチル基、フリル基、3-ピロリニル基ピロリジル基、1,3-オキシ環、ピラゾリル基、2-ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基オキサゾリル基、チアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、4H-ピラニル基、ピリジル基、ピペリジル基、1,4-ジオキサン基、モルホリル基、ピリダジニル基ピリミジニル基ピラジニル基、ピペラジル基、1,3,5-トリチアニル基、1,3,5-トリアジル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基プリニル基、キノリル基イソキノリル基プテリジニル基またはキノキサリニル基、および

0061

0062

に限定されない。
ここで用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよ
動物組織との接触に適し、毒性、刺激性アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。

0063

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性様態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウムカリウムカルシウムアンモニウム有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の様態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸(たとえばアルギニンなど)の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸臭化水素酸硝酸炭酸炭酸水素イオンリン酸、リン酸一水素イオンリン酸二水素イオン硫酸硫酸水素イオンヨウ化水素酸亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸プロピオン酸イソ酪酸マレイン酸マロン酸コハク酸、ベリン酸、フマル酸乳酸マンデル酸フタル酸ベンゼンスルホン酸p-トルエンスルホン酸クエン酸酒石酸メタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照)。 本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

0064

中性形態の母体化合物は、容易に塩の形態で酸または塩基と作用させて分離して得ることができる。化合物の元の形態と塩の形態は、物理的特性(たとえば、極性溶媒における溶解度)で大きく異なる。

0065

用語「薬剤学的に許容される塩」とは、公開された化合物の誘導体で、化合物の元の形態は酸付加塩または塩基付加塩から改造されたものである。薬剤学的に許容される塩は、鉱物質、または塩基性残留物(たとえばアミン)の有機酸塩、金属塩基または酸性残留物(たとえばカルボン酸)の有機塩基塩を含むが、これら限定されない。薬剤学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩、または化合物の元の形態(たとえば無毒性の無機/有機酸)から生成する第四級アンモニウム塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸または有機酸、たとえば、アセトキシ安息香酸ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸エタンジスルホン酸エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸グルタミン酸グリコール酸グリコリル-p‐アルサニル酸、ヘキシルイソフタル酸ヒドロキサム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヒドロキシスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸ステアリン酸、 塩基性酢酸、コハク酸、アミノスルホン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されない。

0066

薬剤学的に許容される塩は、いずれも一部に酸または塩基を含む化合物の元の形態から合成してもよい。一般的に、このような塩は、遊離酸または遊離塩基から、水または有機溶媒(通常は無水媒体、たとえばエチルエーテル酢酸エチルエタノールイソプロパノール、またはアセトニトリル)あるいは両者が混合する環境で、もう一つの好適な塩基または酸と反応させることによって製造することができる。

0067

塩の様態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの様態も存在する。ここで記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

0068

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の様態または溶媒和物の様態で存在してもよく、水和物の様態を含む。一般的に、溶媒和物の様態は非溶媒和物の様態に相当し、いずれも本発明の範囲に含まれる。本発明の一部の化合物は、多結晶または無定形の様態で存在してもよい。

0069

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子光学中心)または二重結合を有する。ラセミ体ジアステレオマー幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。ここのラセミ体、アンビスケールミック化合物およびスケールミック化合物または鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120から引用している。別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合でキラル中心絶対配置を示す。ここに記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、E、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

0070

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、(-)-および(+)-鏡像異性体、(R)-および(S)-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

0071

光学活性な(R)-および(S)-異性体ならびにDおよびL異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。 あるいは、分子塩基性官能基(たとえばアミノ基)または酸性官能基(たとえばカルボキシ基)が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の分別結晶化法またはクロマトグラフィー法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法(たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる)と併用する。

0072

望ましくは、式I化合物は特定の鏡像異性混合体(以下、ジアステレオマーAまたはBと呼ばれる)で、これでほかのジアステレオマーと区別する。式I化合物は2つのキラル中心を有するため、混合物、特に(R,S)および(S,R)鏡像異性体のラセミ混合物、または(R,R)および(S,S)鏡像異性体のラセミ混合物と判断される。以下の記載において、この混合物における2つの鏡像異性体はジアステレオマーAまたはBと呼ばれる。ラセミ混合物をAまたはBと定義するかどうかは、どちらが先に合成工程で分離されるか(AまたはB)によって決まる。より望ましくは、式I化合物は特殊なエナンチオマー(ほかのエナンチオマーと区別する)である(ほかのエナンチオマーと区別する)。式I化合物は2つのキラル中心を有するため、(R,S)、(S,R)、(R,R)または(S,S)エナンチオマーと判断される。以下の相応する表記はそれぞれA1、A2、B1またはB2である。エナンチオマーをA1、A2、B1またはB2と
定義するかどうかは、合成工程で1番目または2番目に分離されるか、そしてジアステレオマーAまたはBから分離されうかによって決まる。

0073

特に注目したのは、これらの化合物は式(I)の構造を有し、かつ単一の立体配置を有する化合物であることである。
CAS-標準命名法では、ある分子内に既知絶対立体配置の2つの立体中心が存在する場合、符号RまたはSは最小番号のキラル中心、すなわち参照中心に表記される(カーンインルドプレローグ順位則に準ずる)。比較的には、[R*,R*]または[R*,S*]標識は2つ目の立体中心の立体配置を示し、R*は通常参照中心と呼ばれ、[R*,R*]は同じキラリティを有する中心を、[R*,S*]は異なるキラリティを有する中心を表す。たとえば、分子内で最小番号のキラル中心がSの立体配置を有し、2つ目のキラル中心がRの立体配置を有する場合、相応する符号はS-[S*, S*]となる。「α」および「β」標識も使用される場合、最小元素数の環における不斉炭素原子の最優先の置換基の位置はいつも環系で平面上のの「α」位置と標識される。参照炭素原子における最優先の置換基の位置に対し、平面上の同じ側のもう一つの不斉炭素原子の最優先の置換基の位置は「α」と、平面上の向こう側のものは「β」と標識される。

0074

特定の立体異性体が指定される場合、この特定の構造の含有量は任意で、すなわち、ほかの異性体の含有量は50%未満で、好ましくは20%未満で、より好ましくは10%未満、さらに好ましくは5%未満で、またさらに好ましくは2%未満で、最も好ましくは1%未満である。そのため、分子式(I)の化合物が(R, S)と確認されると、当該化合物の(S, S)の異性体が含まれないことになる。

0075

式I化合物および一部の化合物の中間体はいつも2つ以上の立体中心を持つため、4種類以上の異なる構造になる。
式I化合物は、鏡像異性体混合物(特にラセミ混合物)の様態で合成してもよく、通常の工程で分離してもよい。式Iのラセミ化合物は、キラル性酸と反応し、相応のジアステレオマーの塩の形態に転換することもある。当該ジアステレオマーの塩は、後の工程で分離することができ、たとえば、選択性結晶化または分離結晶化によって、エナンチオマーはアルカリ金属で分離される。もう一つの式I化合物のジアステレオマーの塩を分離する方法は、キラル固定相を使用する液相分離である。特定の立体異性体を得るため、好ましくは特殊な立体的方法によって化合物を製造する。このような方法の利点は、純物質原料から立体配座を導入できることである。

0076

式I化合物の互変異性形態も式(I)を有する化合物に含まれる。たとえば、エノールケトに転換する(ケト-エノール互変異性)。ここで、式(I)化合物または化合物の中間体の互変異性体も本発明の保護範囲内に含まれる。

0077

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素(3H)、ヨウ素-125(125 I)またはC-14(14C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

0078

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、野菜ミネラルクリームベース洗剤ベース軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤増粘剤皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。担体に関するほかの情報は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippin
cott, Williams & Wilkins (2005)を参照し、当該文献の内容は引用の形式でここに取り込まれる。

0079

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

0080

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。
ここで使用される「置換される」とは、ある原子における一つまたは複数の水素原子がある特定の基で置換されることで、このような状況は水素原子の同位元素である重水素(D)原子を含み、元の原子の原子価が満たされるため、化合物はより安定する。当該置換基がケト(たとえば=O)の場合、原子における2つの水素が置換される。ケトは芳香環における部位を置換することができない。ここで使用される「任意に置換される」とは、ある原子が置換されるかどうかにかかわらず、特例のない場合、化学的に実現できれば、置換基の種類と数が制限されない。

0081

任意の変量(たとえばR)が化合物の構成または分子式に数回現れる場合、当該変量の毎回の定義はほかの時の定義と関係しない。そのため、ある基が0〜2個の基Rで置換される場合、当該基は多くとも2つのRで任意に置換され、ここの任意のRの定義はそのRの元の定義と互いに独立している。また、置換基および/または変量の組み合わせが許容されるのは、当該組み合わせで安定した化合物が生成する場合のみである。

0082

そのうちの一つが単結合の場合、それで連結する2つの基が直接連結し、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
ある置換基の化学結合が連結する環における2つの原子の化学結合と交差する場合、当該置換基が環における任意の原子と結合できることになる。ある置換基の結合する原子が明示されない場合、当該置換基が任意の原子と結合できることになる。置換基および/または変量の組み合わせが許容されるのは、当該組み合わせで安定した化合物が生成する場合のみである。たとえば、構造単位

0083

0084

は、シクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。
アルキル基およびヘテロアルキル基の原子団(通常アルキレン基、アルケニル基ヘテロアルキレン基ヘテロアルケニル基アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基と呼ばれる基を含む)の置換基は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ばれ、-R’、-OR’、 =O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、ハロゲン、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、 -CO2R’、
-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、 -N3、-CH(Ph)2およびフルオロ(C1-C4)アルキル基のうちの一つまたは複数から得られるが、これらに限定されず、置換基の数は0〜(2m’+1)で、ここで、m’はこのような原子団における炭素原子の合計数である。 R'、R”、R”'、R’’’’およびR’’’’’はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基(たとえば1〜3個のハロゲンで置換されたアリール基)、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアルアルキル基が好ましい。本発明の化合物が一つ以上の基Rを含む場合、たとえば、各基Rは独立に選ばれ、一つ以上の基R'、R”、R”'、R’’’’およびR’’’’’が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様である。R'およびR”が同一の窒素原子と結合する場合、これらは当該窒素原子と結合して5-、6-または7-員環を形成してもよい。たとえば、-NR'R“とは1-ピロリジル基および4-モルホリル基を含むが、これらに限定されない。上記置換基についての検討に基づき、当業者は、用語「アルキル基」とは、炭素原子が非水素基に結合して構成した基、たとえばハロアルキル基(たとえば-CF3、-CH2CF3)およびアシル基(たとえば-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を含むことが理解できる。

0085

アルキル基原子団の前記置換基と同じように、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と総称され、たとえば-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、 -NR”C(O)R’、NR’ C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)=NR””、NR”” C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ基およびフルオロ(C1-C4)アルキル基などから選ばれ、置換基の数は0から芳香環の開放原子価の合計の間で、ここで、R’、R”、R”’、R”” およびR””’は独立に好ましくは水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基および置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれる。本発明の化合物が一つ以上の基Rを含む場合、たとえば、各基Rは独立に選ばれ、一つ以上の基R’、R”、R”’、R”” およびR””’が存在する場合のそれぞれのこれらの基と同様である。アリール基またはヘテロアリール基の環の隣接原子における2つの置換基は、任意に、一般式-T-C(O)-(CRR’)q-U-の置換基で置換されてもよいが、ここで、TおよびUは、独立に-NR-、-O-、CRR'-または単結合から選ばれ、qは、0〜3の整数である。

0086

ハロ」または「ハロゲン」とは、自身でまたは別の置換基の一部として、特例の条件でない限り、フッ素塩素臭素またはヨウ素の原子である。また、「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。たとえば、「ハロ(C1-C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基、3-ブロモプロピル基およびその他を含むが、これらに限定されない。

0087

ハロアルキル基に関する例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。「アルコキシ基」とは、以上で定義される、特定の数の炭素原子が酸素ブリッジによって連結する任意のアルキル基である。C1-6アルコキシ基とは、C1、 C2、 C3、C4、C5およびC6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の関連例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびsec-ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル基」とは飽和環で、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基である。3-7シクロアルキル基とは、C3、C4、C5、C6,およびC7のシクロアルキル基を含む。「アルケニル基」とは、直鎖または分岐鎖炭化水素鎖で、同時に一つまたは一つ以上の不飽和C-C結合が鎖における任意の安定した位置に現れ、たとえばビニル基プロペニル基が挙げら
れる。

0088

ここで使用される「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
ここの「ヘテロ」とは、特例でない限り、「ヘテロ原子」または「ヘテロラジカル基」(すなわち、ヘテロ原子を含むラジカル基)は、炭素原子および水素原子以外のすべての原子、ならびに上記ヘテロ原子を有するラジカル基を含む。関連例は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)およびホウ素(B)、さらに任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。

0089

ここで使用される「環」は、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、あるいは置換または無置換のヘテロアリール基を表す。いわゆる環は縮合環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「5〜7員環」とは環状に並ぶ5〜7個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5〜7員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「5〜7員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

0090

ここで用いられるように、用語「複素環」または「ヘテロシクロ基」とは安定した5、6または7員の単環または7、8、9または10員の二環の複素環で、飽和、部分飽和または不飽和(芳香族)のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意の複素環がベンゼン環縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)p)。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたはここで定義されたほかの置換基である)。当該複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載された複素環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。複素環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下である。ここで用いられるように、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した5、6、7員の単環または二環あるいは7、8、9または10員の二環複素環基の芳香環で、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたはここで定義されたほかの置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)p)。注意すべきのは、芳香族複素環におけるSおよびO原子の合計が1以下であることである。

0091

橋架け環も複素環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子(すなわちC、O、NまたはS)が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素-窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

0092

特に説明しない限り、複素環化合物の実例は、アゼチジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメンシンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H, 6H-1, 5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基インダゾリル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イサチノイル(isatinoyl)基、イソベンゾフリル基、ピラン、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチルジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジンフェノチアジン、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基,6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物、たとえば上記複素環を含む。

0093

用語「炭化水素基」またはそれより下位概念の定義(たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基やフェニル基など)は、そのものまたはもう一つの置換基の一部として、特例でない限り、一つの直鎖または分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル基、あるいは以上の任意の組み合わせを表す。それは完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和のものでもよく、単置換、二置換または多置換のものでもよく、一価(たとえばメチル基)、二価(たとえばメチレン基)または多価(たとえばメチン基)でもよく、二価または多価のラジカル基を含んでもよいが、炭素原子数は所定のものである(たとえば、C1-C10は1〜10個の炭素原子を表す)。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含むが、これらに限定されない。脂肪族炭化水素基は、直鎖および環状のものがあり、特にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されない。芳香族炭化水素基は、6〜12員の芳香族炭化水素基、フェニル基、およびフマル酸ジメチルを含むが、これらに限定されない。一部では、「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖、あるいは以上の組み合わせのもので、完全飽和、一価不飽和、または多価不飽和のものでもよく、二価または多価のラジカル基を含んでもよい。飽和の炭化水素基のラジカル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基のような基、n-ペンチル基n-ヘキシル基、n-ヘプチル基n-オクチル基およびほかの類似物と異性体を含むが、これらに限定されない。一つの不飽和アルキル基は、一つまたは複数の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の例は、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-iso-ペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロパルギル、3-ブチニル、及びより
高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

0094

用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念(たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロシクロアルキニル基やヘテロアリール基など)は、そのものまたはもう一つの概念との組み合わせとして、特例でない限り、安定した直鎖または分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル基、あるいは以上の任意の組み合わせのもので、所定の炭素原子数および少なくとも一つの原子を含む。一部では、「ヘテロアルキル基」は、そのものまたはもう一つの概念との組み合わせとして、安定した直鎖または分岐鎖、あるいは以上の組み合わせのもので、所定の炭素原子数および少なくとも一つの原子を含む。典型的な場合は、ヘテロ原子がB、O、NおよびSを含む基由来で、かつ窒素、硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子B、O、NおよびSはヘテロ炭化水素基(炭化水素基が分子のほかの部分と連結する位置を含む)の内部の任意の位置で置き換えられてもよい。例は-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3を含むが、これらに限定されない。多くとも2個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH2-NH-OCH3が挙げられる。

0095

用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」(またはチオアルキル基)は、通常の意味で使用され、それぞれ一つの酸素原子、一つのアミノ基または一つの硫黄原子によって分子の他の部分と連結するアルキル基を指す。

0096

用語「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはほかの下位概念(たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基やヘテロシクロアルキニル基など)は、そのものまたはもう一つの概念との組み合わせとして、特例でない限り、それぞれ「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」の環状形態を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基(たとえばヘテロアルキル基やヘテロシクロアルキル基)について、一つのヘテロ原子は当該複素環が分子のほかの部分と連結する位置を占めてもよい。シクロアルキル基の関連例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基およびその他を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の非制限的な例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)基、1-ピペリジル基、2-ピペリジル基、3-ピペリジル基、4-モルホリル基、3-モルホリル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリル-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジル基および2-ピペラジル基を含む。

0097

「アリール基」とは、特例でない限り、多不飽和で、芳香族で、単環または多環(通常1〜3個の環)が融合または共役結合した置換基である。「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)である。典型的なヘテロ原子は、通常、B、O、NおよびSで、かつ窒素および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基はヘテロ原子によって分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の例は、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4- オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3 -イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基和
6-キノリル基を含むが、これらに限定されない。以上のすべてのアリール基およびヘテロアリール環の置換基は、以下のように記載される置換基から選ばれる。

0098

説明の便宜上、「アリール基」がほかの言葉との組み合わせに使用される場合(たとえば、アリーロキシ基アリールチオ基、アルアルキル基)、以上で定義されたすべてのアリール基およびヘテロアリール基環が含まれる。そのため、「アルアルキル基」は、アリール基が連結したアルキル基(たとえば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基およびその他)のうちのラジカル基を含むアルキル基の炭素原子(たとえば、メチレン基)が置き換えられてもよい(たとえば、酸素原子、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシ基、3-(1-ナフトキシ)プロピル基およびその他)。

0099

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応(たとえば求核置換反応)で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステルトルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

0100

用語「保護基」は「窒素保護基」、「ヒドロキシ保護基」および「硫黄保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基(たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基)ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル(Boc)基のようなアルコキシカルボニル基、ベントシカルボニル(Cbz)基および9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル(Bn)基、トリフェニルメチル(Tr)基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリールメチル基トリメチルシリルTMS)基およびt-ブチルジメチルシリル(TBS)基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

0101

用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基(たとえばアセチル基)ようなようアシル基、ベンジル(Bn)基、p-メトキシベンジル(PMB)基、9-フルオレニルメチル(Fm)基およびジフェニルメチルDPM)基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル(TMS)基およびt-ブチルジメチルシリル(TBS)基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

0102

本発明は下記略号を使用する。LDAはジイソプロピルアミノリチウムを、TMPLiはリチウム-2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを、DCMは塩化メチレンを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、TFAトリフルオロ酢酸を、PCCはクロロクロム酸ピリジニウムを、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、THFはテトラヒドロフランを、DCEは1,2-ジクロロエタンを、FAはギ酸を、MeCNはアセトニトリルを、Pd/Cはパラジウム炭素を、BF3-Et2Oは三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル複合体を、TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムを、TLC薄層クロマトグラフィー法を、HPLC高速液体クロマトグラフィー法を、SFC超臨界流体クロマトグラフィーを、Pd(dppf)Cl2は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドを、Pd(PPh3)Cl2はビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドを表す。

図面の簡単な説明

0103

図1は、化合物のマイコバクテリウム・ツベルクローシス噴霧感染マウス体内モデルの薬物効果評価実験で、感染から35日後、すべてのマウスを安楽死させ、かつ肺組織研磨した後プレート滴下して菌量を計算し、得られた実験結果である。

発明の実施の形態

0104

合成方法
本発明の化合物は、当業者に熟知の多くの合成方法によって、一連の合成工程で製造することができる。

0105

一般的に、式(I)の化合物は、式(II)の中間体から製造することができる。Wは、適切な脱離基、たとえばハロゲン(たとえば、臭素)を表し、アリールホウ酸またはアリールホウ酸エステルと反応する。逆に、Wはアリールホウ酸エステルを表し、アリールハロリドと反応してもよい。当該反応に適切な触媒(たとえば、Pd(dppf)Cl2)、適切な塩基(たとえば、K2CO3)、適切な溶媒(たとえば、1,4-ジオキサン/水)が必要である。反応スキーム1に基づき、当該反応は高温で行われることが好ましい。

0106

反応スキーム1

0107

0108

すべての変量は、式(I)の定義と同様である。
出発原料である式(II)で表される化合物は当業者に熟知の通常の反応工程で製造することができる。反応スキーム2はその一例である。

0109

反応スキーム2

0110

0111

すべての変量は、式(I)の定義と同様である。反応スキーム2の工程Aは、ジブロモ複素環をベンズアルデヒドと反応させるもので、当該反応に適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)、および適切な溶媒(たとえば、THF)が必要である。当該反応に必要な温度は-78℃〜-50℃である。次の工程Bにおいて、前の工程で得られた付加物トリエチルシラン、三フッ化ホウ素と、DCMにおいて高温で反応させる。工程Cは、n-ブチルリチウムおよびDIPAを使用してTHF溶媒において反応させる。当該工程に必要な温度は-78℃〜-50℃である。次の工程Dにおいて、臭化物II-aとビス(ピナコラト)ジボロンを適切な触媒(たとえばPd(dppf)Cl2)、適切な塩基(たとえば酢酸カリウム)および適切な溶媒(たとえば1,4-ジオキサン)で反応させる。当該反応は高温で行われるのが好ましい。

0112

もちろん、前後に記載の反応において、反応産物反応媒体から分離し、場合によってさらに当業者に熟知の精製方法、たとえば抽出、結晶化やクロマトグラフィー精製を応用してもよい。また、もちろん、1つ以上の鏡像異性体が存在する反応産物に対し、式(I)の化合物は当業者に熟知の分離方法、特に調製クロマトグラフィー、たとえば調製型HPLC、SFCなどによってその異性体を分離してもよい。

0113

式(I)で表される化合物は、式(III)で表される中間体と式(IV)で表される中間体から反応スキーム3に基づいて製造することもできる。
反応スキーム3

0114

0115

適切な塩基(たとえば、ジイソプロピルアミン)と適切な溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン)に、n-ブチルリチウムを入れ、すべての変量は式(I)における定義と同様である。撹拌は反応速度を上げることができ、反応に必要な温度は-78℃〜-50℃である。

0116

式(III)および式(IV)の中間体はその出発原料を合成してもよく、市販品として購入してもよく、当業者に熟知の通常の反応によって製造してもよい。たとえば、式(III)の中間化合物は反応スキーム4に基づいて製造することができる。

0117

反応スキーム4

0118

0119

すべての変量は、式(I)の定義と同様である。反応スキーム4の工程Aにおいて、出発原料のWは、脱離基、たとえばハロゲン(たとえば、臭素)を表し、アリールホウ酸またはアリールホウ酸エステルと反応する。当該反応に適切な触媒(たとえば、Pd(dppf)Cl2)、適切な塩基(たとえば、K2CO3)、適切な溶媒(たとえば、1,4-ジオキサン/水)が必要である。当該反応は高温で行われるのが好ましい。次の工程Bにおいて、付加物とベンズアルデヒド誘導体を反応させ、当該反応に適切な塩基(たとえば、TMPLiまたはLDA)、溶媒(たとえば、THF)が必要である。当該反応は、-78℃〜20℃の温度区間で行われる。次の工程Cにおいて、ヒドロキシ基はシラン(たとえば、トリエチルシラン)で還元される。当該反応は、TFAおよび高温で行われることが必要である。

0120

式(IV)で表される中間化合物は市販品として購入してもよく、当業者に熟知の通常の反応スキームによって製造してもよい。たとえば、式IVの中間化合物は反応スキーム5に基づいて製造することができる。

0121

反応スキーム5

0122

0123

反応スキーム5は、R3のアセチル誘導体(たとえば、シクロヘキシルエチルケトン)、およびパラホルムアルデヒド、ならびに1級アミンまたは2級アミンHNR4R5(好ましくは塩の形態)を、適切な酸(たとえば、塩酸)、適切な溶媒(たとえば、アルコール類、たとえばエタノール)で反応させることを含む。当該反応は高温環境で行われるのが好ましい。

0124

式(I)で表される化合物は、式(III)で表される中間化合物を出発原料として、反応スキーム6によって製造することもできる。
反応スキーム6

0125

0126

反応スキーム3で製造できない化合物では、反応スキーム6に基づいて製造することができる。すべての変量は、式(I)の定義と同様である。式IIIを反応スキーム6における工程Aの出発原料とし、ベンズアルデヒド誘導体と反応させる。当該反応は、適切な塩基(たとえば、TMPLiまたはLDA)、溶媒(たとえば、THF)が必要で、適切な温度は-78℃〜20℃である。次の工程Bにおいて、アルコールは酸化剤(たとえば、PCCまたはデス・マーチンペルヨージナン)で酸化される。反応溶媒はDCMなどである。工程Cにおいて、カルボニル基に対して有機金属試薬(たとえば、アリルマグネシウムブロミド)および適切な溶媒(たとえば、THF)で付加反応を行う。工程Dにおいて、アルケンは適切な溶媒で酸化剤(たとえば、OsO4/NaIO4)で酸化され、通常、2,6-ジメチルピリジンの添加が必要である。次の工程Eにおいて、前の反応の中間化合物と1級アミンまたは2級アミン(HNR5R6)の塩の形態から、還元アミン化の条件下でアミノ基(-NR5R6)を導入する反応を行う。当該反応は適切な還元剤(たとえば、NaBH3CNまたはNaBH(OAc)3)、適切な溶媒(たとえば、ジクロロエタン、メタノールまたはジクロロエタン)で行われることが必要である。

0127

本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化およびそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択することが必要であることもある。

0128

式(I)で表される化合物は、式(I)で表される化合物そのものから本分野で熟知の官能基によって転化してなってもよい。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

0129

本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化およびそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択する
ことが必要であることもある。

0130

本分野のすべての合成経路の設計における一つの考慮する重要な要素は、反応性官能基(たとえば本発明におけるアミノ基)に適切な保護基を選択することである。訓練を受けた従業者にとって、Greene and Wutsの(Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991)はこの分野の権威である。本発明で引用されるすべての参照文献は全体として本発明に合併される。

0131

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。反応は、通常、不活性の窒素ガスにおいて、無水溶媒で行われる。プロトン核磁気共鳴データはBruker Avance III 400 (400MHz)分光計に記録され、化学シフトテトラメチルシラン低磁場における(ppm)で表示された。質量分析アジレント1200シリーズ6110(&1956A)によって測定された。 LC/ MSまたはShimadzu MSは一つのDAD:SPD-M20A(LC)およびShimadzu Micromass 2020検出器を含む。質量分析装置は、一つの正または負のモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源ESI)を備える。

0132

化合物は人工的にまたはChemDraw(R)ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーカタログ名称が使用された。
Shimadzu SIL-20A自動仕込み装置および日本島津DAD:SPD-M20A検出器を取り付けた島津LC20ABシステム高速液体クロマトグラフィー分析を行い、Xtimate C18(3フィラー規格2.1 x 300 mm)クロマトグラフィーカラムを使用した。0-60AB_6分間の方法:直線勾配を応用し、100%A (A:0.0675% TFAの水溶液)で溶離を始め、そして60% B (B:0.0625% TFAのMeCN溶液)で溶離を終わらせ、全過程は4.2分間、その後60% Bで1分間溶離させた。クロマトグラフィーカラムを0.8分間で100:0に再平衡化し、全稼働時間は6分間である。10-80AB_6分間の方法:直線勾配を応用し、90%A (A:0.0675% TFAの水溶液)で溶離を始め、そして80% B (B:0.0625% TFAのアセトニトリル溶液)で溶離を終わらせ、全過程は4.2分間、その後80% Bで1分間溶離させた。クロマトグラフィーカラムを0.8分間で90:10に再平衡化し、全稼働時間は6分間である。カラム温度は50℃で、流速は0.8 mL/minである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は200〜400 nmである。

0133

Sanpont-groupのシリカゲルGF254の上で薄層クロマトグラフィー分析(TLC)を行い、通常の紫外線ランプ照射してドットを検出し、場合によってほかの方法でドットを検出し、このような場合、ヨウ素(10gのシリカゲルに約1gのヨウ素を入れて徹底的に混合してなる)、バニリン(約1gのバニリンを100 mLの10% H2SO4に溶解させてなる)、ニンヒドリン(Aldrichから購入)または特殊な発色剤((NH4)6Mo7O24・4H2O、5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450 mL H2Oおよび50 mL濃H2SO4を徹底的に混合してなる)で薄層プレートを拡散させ、化合物を検出した。Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic
Chemistry, 1978, 43, 2923-2925.で公開された技術の類似の方法によって、Silicycleの40〜63μm(230〜400メッシュ)シリカゲルの上で快速カラムクロマトグラフィーを行った。快速カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの通常の溶媒は、塩化メチレン/メタノール、酢酸エチル/メタノールおよびヘキサン/酢酸エチルの混合物である。

0134

Gilson-281 Prep LC 322システムでギルソンUV/VIS-156検出器によってクロマトグラフィー分析を行い、使用されたクロマトグラフィーカラムはAgella Venusil ASB Prep C18,5 、150 x 21.2 mm;Phenomenex Gemini C18、5 、150 x 30 mm;Boston Symmetrix C18,5 、150 x 30 mm;またはPhenomenex Synergi C18、4 、150 x 30 mmである。流速が
約25 mL/minの場合、低勾配のアセトニトリル/水溶離化合物を使用し、その中で、水に0.05% HCl、 0.25% HCOOHまたは0.5% NH3?H2Oが含まれ、全稼働時間は8〜15分間である。

0135

Agilent1260自動仕込み装置およびAgilentDAD:1260検出器を取り付けたAgilent 1260
InfinitySFCシステムによってSFC分析を行った。クロマトグラフィーカラムはChiralcelOD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 umまたはChiralpak AS-H 250 x 4.6mm I.D., 5 umまたはChiralpak AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5 umを使用した。OD-H_5_40_2.35MLのクロマトグラフィー条件:Chiralcel OD-Hクロマトグラフィーカラム(規格:250 x 4.6 mm I.D.、 5
umフィラー)、移動相:40%エタノール(0.05%DEA)- CO2、流速:2.35 mL/min、検出波長:220 nm。AS-H_3_40_2.35MLのクロマトグラフィー条件:Chiralpak AS-Hクロマトグラフィーカラム(規格:250 x 4.6 mm I.D.、5 umフィラー)、移動相:40%メタノール(0.05% DEA) -CO2、流速:2.35 mL/min、検出波長:220 nm。OD-H_3_40_2.35Mのクロマトグラフィー条件:Chiralcel OD-Hクロマトグラフィーカラム(規格:250 x 4.6 mm I.D、5 umフィラー)、移動相:40% メタノール(0.05%DEA)-CO2、流速:2.35 mL/min、検出波長:220 nm。AD-H_2_50_2.35MLのクロマトグラフィー条件:Chiralpak AD-Hクロマトグラフィーカラム(規格:250 x 4.6 mm I.D、5 umフィラー)、移動相:50% メタノール(0.1%MEA)-CO2、流速:2.35 mL/min、検出波長:220 nm。

0136

GilsonUV検出器を使用するWaters Thar 80 Pre-SFCシステムで調製型SFC分析を行い、使用されたクロマトグラフィーカラムはChiralcelOD-H(規格:250 x 4.6 mm I.D、5フィラー)またはChiralpak AD-H(規格:250 x 4.6mm I.D、5 フィラー)である。流速が約40〜80 mL/minの場合、低勾配のエタノール-二酸化炭素またはメタノール-二酸化炭素溶離化合物を使用し、その中で、メタノールまたはエタノールに0.05% NH3?H2O、0.05% DEAまたは0.1%MEAが含まれ、全稼働時間は20〜30分間である。

0137

本発明は、新規な化合物、主にピリジン誘導体を提供する。このような化合物は、マイコバクテリウム菌の生長を抑制することができるため、マイコバクテリウム菌による関連疾患、特にマイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・アビウム、およびマイコバクテリウム・マリヌムによる疾患の治療に使用することができる。

0138

具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。

0139

実験部分
一部の化合物または中間体のキラル中心の炭素原子の絶対立体配置、または二重結合の配置は、実験によってテストされていない。このような場合、最初に分離された異性体が「A」と、次に分離された異性体が「B」と標識される。当業者はだれでもある方法、たとえばNMRで「A」と「B」の異性体を明確に区別することができる。この方法は最も適切な立体配置の判断方法である。

0140

「A」と「B」が異性体(特にエナンチオマー)の混合物である場合、さらに分離してもよいが、このような場合、1番目に分離された部分は「A1」と「B1」と、2番目に分離された部分は「A2」と「B2」と呼ばれる。当業者はある方法、たとえばX線回折で「A1」、「A2」と「B1」、「B2」の(鏡像)異性体を明確に区別することができる。

0141

ジアステレオマーまたはエナンチオマーの最終化合物または中間体は別の最終化合物ま
たは中間体に転換される場合、新産物のジアステレオマー(AまたはB)あるいはエナンチオマー(A1、A2、B1、B2)はいずれも前の産物の対応の部分由来のものである。

0142

下記の実例はいずれもここで説明された方法によって製造、分離および特徴付けを行われる。下記の実例は本発明の範囲のうちの代表的な一部だけで、発明の全部ではない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。

0143

中間体Aおよび中間体Bの製造

0144

0145

工程1:
(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)(フェニル)メタノール

0146

0147

窒素ガスの保護下で、3,5-ジブロモ-2-メトキシピリジン(118 g, 443 mmol)を1.2Lの無水ジエチルエーテルに溶解させ、-78℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5Mn-ヘキサン溶液,195 mL, 487 mmol)を入れ、温度を維持し、0.5時間撹拌し、ベンズアルデヒド(47.0 g, 443 mmol)を100mLの無水ジエチルエーテルに溶解させ、-78℃でゆっくり反応系に入れ、混合物をゆっくり15〜25℃に昇温させ、1時間撹拌した。600mLの飽和塩アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで200mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1)によって分離して(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)(フェニル)メタノール(73.5 g, 56.0%収率)を得、白色固体
であった。LCMS (ESI) m/z: 294.0 (M+1).
工程2:
3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン

0148

0149

(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)(フェニル)メタノール(73.5 g, 264 mmol)を500mLの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルシラン(61.3 g, 529 mmol)および三フッ化ホウ素(103.2 mL, 872 mmol)を入れ、60℃に加熱し、2時間反応させ、反応の完成をTLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)でモニタリングした。反応液を濃縮させ、飽和炭酸ナトリウム中和し、塩化メチレンで200mL/回で3回抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜20/1)によって分離して3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン(65.0 g, 93.5%収率)を得、無色油状物であった。LCMS (ESI) m/z: 278.0 (M+1).
工程3:
1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0150

0151

窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルアミン(32.7 g, 324 mmol)を10 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくりn-ブチルリチウム(2.5Mn-ヘキサン溶液,129 mL, 324 mmol)を入れ、温度を維持して0.5時間撹拌した。3-ベンジル-5-ブロモ-2-メトキシピリジン(60.0 g, 216 mmol)を150mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくり反応系に入れ、添加終了後-70℃に維持して1時間撹拌した。3-(ジメチルアミノ)-1-(ナフタレン-1-イル)プロパン-1-オン(58.8 g, 259 mmol)を150mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、-70℃でゆっくり反応系に入れ、1〜2時間撹拌を続けた。600mLの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで200mL/回で3回抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜30/1)によって分離して1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(中間体A)(48 g, 43.1%収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 505.1 (M+1).
工程4:
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0152

0153

窒素ガスの保護下で、1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(中間体A)(10.0 g, 19.0 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.04 g, 35.61 mmol)および酢酸カリウム(3.88 g, 39.5 mmol)を100mLのジオキサンに溶解させてPd(dppf)Cl2 (1.44 g, 1.97 mmol)を入れ、反応液を80℃に加熱し、16時間撹拌した。200mLの水を入れ、酢酸エチルで100mL/回で3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜1/1)によって分離して4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(中間体B)(9.50 g, 86%収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 553.3 (M+1).
実施例1
2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル))ベンゾニトリル

0154

0155

窒素ガスの保護下で、中間体A(1.00 g, 1.98 mmol)、(2-シアノフェニル)ホウ酸(349 mg, 2.37 mmol)、酢酸カリウム(388 mg, 3.96 mmol)およびPd(dppf)Cl2(92 mg, 0.1 mmol)をジオキサン/水(10 mL/2 mL)の混合溶媒に入れ、反応液を80℃に加熱してこの温度で窒素ガスの保護下で5時間撹拌し、LCMSで反応の完全をモニタリングした。反応混合物を水(30 mL)に入れた。同時に、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出した。有機相を合併し、乾燥し、濃縮させて粗製品の化合物を得、調製級HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;アセトニトリル15%〜45%; 水 (0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo
Co, Ltd ,IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220
nm)によって分離して化合物147(A1)(42.14 mg, 4.14%収率)と化合物148(A2)(30.89 mg, 2.96%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC,
Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40;
70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物149(B1)(40.09 mg, 3.84%収率)と化合物150(B2) (42.51 mg, 4.07%収率)を得、白色固体であった。化合物147 (A1) / 化合物 148
(A2): 1H NMR(400MHz, methanol-d4): δ 8.69-8.57 (m, 1H), 8.51 (br. s., 2H), 8.01 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.92-7.79 (m, 7H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.44-7.25 (m, 7H), 5.77 (s, 1H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 8H), 2.18 (m, 1H). 化合物149 (B1) / 化合物150 (B2): 1H NMR
(400 MHz, methanol-d4): δ 8.80 (br. s., 1H), 8.65 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.40 Hz, 2H), 7.83-7.48 (m, 7H), 7.29 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.06 (br. s., 2H), 6.88 (br. s., 3H), 5.94-5.81 (m, 1H), 4.16 (br. s., 3H), 2.82-2.97 (m, 1H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.27 (br. s., 7 H), 2.05-2.15 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 528.3 (M+1).
実施例2
1-(5-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0156

0157

窒素ガスの保護下で、中間体B (2.00 g, 3.62 mmol)、1,2-ジブロモベンゼン(1.02 g, 4.34 mmol)、酢酸カリウム(710 mg, 7.24 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(209 mg, 0.18mmol)をジオキサン/水 (20 mL/4 mL)の混合溶液に入れ、温度を80℃に昇温し、温度を維持して窒素ガスの保護下で16時間撹拌した。LCMSで反応の完全をモニタリングした。反応混合物水(40 mL)に入れ、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗製品の化合物を得、調製級HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;アセトニトリル30%-60%;
水 (0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物123(A1) (104.16 mg, 4.95%収率)と化合物124(A2) (33.73 mg, 1.60%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によっ
て分離して化合物125(B1) (13.73 mg, 0.65%収率)と化合物126(B2) (26.50 mg, 1.26%収率)を得、白色固体であった。 化合物123 (A1)/ 化合物124 (A2): 1H NMR(400MHz, methanol-d4): δ 8.63 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.99 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.90-7.78 (m, 4H), 7.75-7.59 (m, 6H), 7.50 (t, J = 6.78 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 8H), 7.10 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.36 (s,
3H), 3.10 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 1H), 2.44 (s, 6H), 2.34-2.18 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 583.0 (M+1). 化合物125 (B1)/ 化合物126 (B2): 1H NMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.68 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.91Hz, 2H), 7.55- 7.44 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.14 (br. s., 2H), 6.91-6.83 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.78 (d, J = 12.42 Hz, 1H), 2.17-2.32 (m, 2H), 2.12 (s, 6 H), 2.01 (br. s., 1H). LCMS (ESI) m/z: 583
.0 (M+1).
実施例3
1-(5-シクロプロピル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0158

0159

実施例1の方法に基づき、中間体Aをシクロプロピルホウ酸と反応させて産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5um;アセトニトリル70%-100%; 水(0.225% HCl); 25mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um;超臨界CO2/MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70ml/min; 220nm)によって分離して化合物5(A1)(5.64 mg, 0.66%収率)と化合物6(A2)(10.21 mg, 1.2%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物7(B1)(17.62 mg, 2.09%収率)と化合物8(B2)(18.30 mg, 2.14%収率)を得、白色固体であった。 化合物5(A1)/化合物6(A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.64 (br.
s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.81-7.94 (m, 3H), 7.56-7.71 (m, 2H), 7.48 (t, J = 6.90 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.91-6.80 (m, 3H), 5.75 (br. s., 1H), 4.14-4.01 (m, 3H), 2.64 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 2.21-1.81 (m, 11H), 1.31 (br. s., 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H). 化合物7(B1) / 化合物8(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.53 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.02 (d, J
= 7.28 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 2.62 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 13.43 Hz, 2H), 2.01 (s, 7H), 1.90 (br. s., 1H), 1.71 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.89 (d, J = 7.53 Hz, 3H), 0.61-0.43 (m, 3H).LCMS (ESI) m/z: 467.3 (M+1).
実施例4
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0160

0161

実施例1の方法に基づき、中間体Aを4-ピリジルボロン酸.と反応させて産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%-45%; H2O (+0.225% HCOOH); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, IC-10um;超臨界CO2/MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物13(A1)(50.24 mg, 1.2%収率)と化合物14(A2)(47.56 mg, 1.19%収率)を得、白色固体であった。 画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd ,AS-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物15(B1) (20.43 mg, 0.51%収率)と化合物16(B2)(29.37 mg, 0.73%収率)を得、白色固体であった。 化合物 13 (A1)/ 化合物 14 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.83-8.59 (m, 4H), 8.54 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.96-7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.03 Hz, 4H), 7.53 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.89 (br. s., 1H), 4.21 (s, 3H), 3.06
(br. s., 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.40 (s, 6H), 2.20 (d, J = 8.03 Hz, 2H). 化合物15 (B1) / 化合物16 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 8.13 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 2.65 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z: 504.3 (M+1)
実施例5
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-[3,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0162

0163

実施例1の方法に基づき、中間体Aを4-ピリジルボロン酸と反応させて産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 30%-54%; H2O
(+0.25% HCl); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル
性SFC(sfc 80, AD-10um;超臨界CO2/MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min;
220nm)によって分離して化合物17(A1)(64.8 mg, 1.8%収率)と化合物18(A2)(83.3 mg, 2.4%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd, AS-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物19(B1)(64.38 mg, 1.8%収率)と化合物20(B2)(69.52 mg, 2.0%収率)を得、白色固体であった。化合物17(A1)/ 化合物18(A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57
(d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H),
7.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.68-7.57 (m, 2H), 7.49-7.20 (m, 6H), 5.60 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.18-1.86 (m, 10H). 化合物19 (B1)/ 化合物20(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.27 Hz, 3H), 8.13 (d, J
= 7.28 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 5.70 (s, 1H),
2.65 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 1H).
LCMS (ESI) m/z: 504.3 (M+1).
実施例6
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0164

0165

工程1:
3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ) -2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸t-ブチル

0166

0167

窒素ガスの保護下で、-78 ℃で、ピロリジン-3-オン-1-カルボン酸t-ブチル(5.0 g,27
mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液をゆっくりLiHMDS (30 mL, 30 mmol, 1M in THF)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に入れた。添加終了後、この温度で15分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N -((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホン酸(11.35 g, 30 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を反応液に入れ、-78 ℃に維持して撹拌して3時間反応させた後、30 ℃に昇温して1時間反応させた。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液(10 %, 500 mL)でクエンチングし、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を合併して食塩水(100 mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して粗製品を得てシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル = 100/1 〜 10/1)によって3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ) -2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(5.1 g, 60%収率)を得、黄色液体であった。 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-d): δ 5.73-5.61 (m, 1H), 4.22-4.08
(m, 4H), 1.41 (s, 9H).
工程2:
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル

0168

0169

25 ℃の条件下で、3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ) -2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸t-ブチル(600 mg,1.9 mmol)、ピナコールボロナート(480 mg, 1.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2(140 mg,0.19 mmol)、 (ジフェニルホスフィノ)フェロセン(100 mg, 0.19 mmol)および酢酸カリウム(550 mg, 0.57 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解させた。 反応系を窒素ガス3回置換した後、80℃に加熱して4時間反応させた。反応液を濃縮してそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜10/1)によって分離して3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(400 mg, 72%収率)を得、黄色液体であった。

0170

工程3:
3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸t-ブチル

0171

0172

窒素ガスの保護下で、1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.00 g, 1.98 mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸t-ブチル(643 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(144.88 mg, 198 umol)および酢酸カリウム(582.95 mg, 5.94 mmol)をジオキサン(10 mL)と水(2 mL)の中で混合し、80〜90℃に加熱して16時間撹拌した。反応液を冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチル(20 mL×3)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/
酢酸エチル=30/1〜5/1)によって分離して3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(500 mg, 42.7%収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 594.3 (M+1).
工程4:
3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル

0173

0174

3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸t-ブチル(500 mg, 0.84 mmol)および乾燥したパラジウム炭素(100 mg)をメタノール(10 mL)に入れ、25〜30 ℃で、15psiの水素ガス雰囲気で5時間反応させた。反応物をろ過し、濃縮して3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロール-1-カルボン酸 t-ブチル(500 mg, 粗製品)を得、白色固体であった。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 596.3 (M+1).
工程5:
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0175

0176

20〜30 ℃の条件下で、3-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)ピロール-1-カルボン酸t-ブチル(500 mg, 0.84 mmol)を塩化メチレン(10 ml)とトリフルオロ酢酸(2 mL)の混合溶媒に溶解させて2時間撹拌した。その後、反応液を濃縮させ、調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix
C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル10%-40%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc 80; AD-10um;超臨界CO2/MeOH (0.1%アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物57(A1)(46.6 mg, 11.2%収率)と化合物58(A2)(64.7 mg, 15.5%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC
250mm*20mm, 10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220
nm)によって分離して化合物59(B1) (26.9 mg, 6.46%収率)と化合物(B2) (19.47 mg, 4.68%収率)を得、白色固体であった。化合物57 (A1) / 化合物58 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.50 (s, 2H), 8.33 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.31
(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 2H), 6.88 (br. s., 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4
.14 (s, 3H), 3.75 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.30-3.02 (m, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.66-2.43 (m, 2H), 2.31 (br. s., 6H), 2.22-1.99 (m, 3H). 化合物59 (B1) / 化合物60 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (br. s., 3H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.53 (m, 6H), 7.47-7.31 (m, 5H), 5.71 (s, 1H), 3.62-3.42 (m, 5H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 7H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.90 (d, J = 5.9 Hz, 1H).LCMS (ESI) m/z: 496.3 (M+1).
実施例7
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0177

0178

窒素ガスの保護下で、4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピロール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 1.0 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 1.5 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解させた後、2mLのホルムアルデヒド水溶液を入れ、25〜30 ℃で5 h撹拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液回転乾燥して調製級HPLC(GX-G; Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;アセトニトリル; 10%-40%; 水(0.225%FA); 25 mL/min)によって分離して化合物61 (A)(222.21 mg, 43.2%収率)と化合物62 (B)(124.27 mg, 29.5%収率)を得、白色固体であった。化合物 61 (A): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.67 (br. s., 1H), 8.47 (s, 2H), 8.30 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 6.90 (br. s., 3H), 5.81 (br. s., 1H), 4.12 (br. s., 3H), 3.80-3.37 (m, 5H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.88 (br. s., 1H), 2.58-2.44 (m, 7H), 2.35-2.06 (m, 3H). 化合物 62 (B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 3H), 8.19-8.07
(m, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.28 (m, 6H), 5.71 (s, 1H), 3.67-3.37 (m, 7H), 3.26-2.96 (m, 6H), 2.57 (s, 6H), 2.45-2.23 (m, 3H), 2.06-1.89 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z: 510.3 (M+1)
実施例8
1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0179

0180

工程1:
1-(5-(1-シクロペンテン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0181

0182

窒素ガスの保護下で、中間体A(1.00 g, 1.98 mmol)、1-シクロペンテン-1-イルボロン酸(243.6 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(144.88 mg, 198 umol)および酢酸カリウム(582.95 g, 5.94 mmol)をジオキサン(10 mL)と水(2 mL)に入れ、80〜90℃に加熱して16 h撹拌した。反応液を冷却して水(20 mL)に注ぎ、酢酸エチル(10 mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水(10 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、この粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1)によって1-(5-(1-シクロペンテン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(750 mg, 76.89%収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 493.3 (M+1).
工程2:
1-(5-シクロペンチル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0183

0184

1-(5-(1-シクロペンテン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(750 mg, 1.52 mmol)および乾燥した
パラジウム炭素(100 mg)をメタノール(10 mL)に入れ、25〜30 ℃で、水素ガス(15 psi)の雰囲気で5h撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル34%-64%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70ml/min; 220 nm)によって分離して化合物63(A1) (43.63 mg, 5.8%収率)と化合物64(A2) (43.96 mg, 5.85%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物65(B1) (32.98 mg, 4.39%収率)と化合物66(B2) (31.3 mg, 4.16%収率)を得、白色固体であった。化合物63 (A1) / 化合物64 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.65 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.44 (br. s., 1H), 7.99-7.77 (m, 3H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 2H), 6.94-6.80 (m, 3H
), 5.78 (br. s., 1H), 4.09 (s, 3H), 3.06 (quin, J = 8.38 Hz, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 1H), 2.19-1.56 (m, 16H). 化合物65 (B1)/ 化合物66 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.61-8.45 (m, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.06 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.75-7.53 (m, 4H), 7.49-7.25 (m, 6H), 5.65 (s, 1H) 3.34 (d, J = 5.65 Hz, 3H), 2.93 (d, J = 8.91 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J = 10.04 Hz, 1H), 2.45-2.23 (m, 7H), 2.15 (d, J = 12.17 Hz, 1H), 1.97-1.66 (m, 5H), 1.40 (d, J = 8.91 Hz, 1H).LCMS (ESI) m/z: 495.3 (M+1).
実施例9
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0185

0186

工程1:
1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0187

0188

中間体A(1.2 g, 2.37 mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.55 g, 2.61 mmol)、酢酸カリウム(704 mg, 7.11 mmol)
をジオキサン(10mL)と水(2mL)の混合溶媒に溶解させた。窒素ガスの保護下で、Pd(dppf)Cl2(176 mg, 0.24 mmol)を反応液に入れた。 反応液を80℃に昇温して2 h撹拌した。水(100 mL)を反応液に入れ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜2/1)によって1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(0.70 g, 58%)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 509.3 (M+1).
工程2:
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0189

0190

1-(5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(0.7 g, 1.38 mmol)および乾燥したパラジウム炭素(70 mg)をメタノール(20 mL)に入れ、25〜30 ℃で、水素ガス(50 psi)の雰囲気で5h撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を回転乾燥して調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN 27%-57%; H2O(+0.0023FA); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。 画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; ID-5um;超臨界CO2/ MeOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物75(A1) (29.60 mg, 16.9%収率)と化合物76(A2) (33.08 mg, 18.9%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物77(B1) (12.08 mg, 6.9%収率)と化合物78(B2) (12.75 mg, 7.3 %収率)を得、白色固体であった。化合物 75 (A1) / 化合物76 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (s,1 H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.07-7.87 (m, 4H), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.58-7.42 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.09 (br. s., 3H), 6.88 (d, J = 2.01 Hz, 4H), 5.80 (br. s., 1H), 4.22-3.96 (m, 5H), 3.74-3.51 (m, 2H), 2.99-2.66 (m, 2H), 2.41 (br. s., 2H), 2.21 (s, 9H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.94-1.66 (m, 6H). 化合物77 (B1) / 化合物78 (B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.56 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.25 (s,
1 H), 8.07 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.69-7.51 (m, 3H), 7.50-7.21 (m, 9H), 5.63 (s, 1H), 4.05 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 3.64-3.47 (m, 2H), 3.30 (s,
3H), 2.81-2.52 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 6H) 2.04-1.92 (m, 1H), 1.60
-1.48 (m, 4H).LCMS (ESI) m/z: 511.2 (M+1).
実施例10
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0191

0192

工程1:
5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシ-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸t-ブチル

0193

0194

中間体A(3.6 g, 7.11 mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸t-ブチル(2.4 g, 7.84 mmol)および酢酸カリウム(2.2 g, 22 mmol)をジオキサン(30 mL)と水(6 mL)の混合溶媒に溶解させた。窒素ガスの保護下で、Pd(dppf)Cl2(0.53 g, 0.71 mmol)を入れた。反応液を80℃に加熱して2 h撹拌し、水(200 mL)を入れ、酢酸エチル(100 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗製品を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=0/1〜2/1)によって5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシ-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸 t-ブチル(3.3 g, 77%収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 608.3 (M+1).
工程2:
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0195

0196

5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシ-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボン酸エステル(3.3 g, 1.38
mmol)を塩化メチレン(30 mL)とトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解させ、20℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮して4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(2.8 g,
粗製品)を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 508.3 (M+1).
工程3:
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0197

0198

4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(2 g, 3.9 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解させた後、パラジウム炭素(100 mg)を入れ、30℃で、50psiの水素ガス雰囲気で20時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品(0.5 g)を得、調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%-50%; H2O (+0.0023FA); 25 mL/min)によって分離して化合物79(A)(57.27 mg, 23.4%収率)および化合物80(B)(77.82 mg, 26.9%收率)を得、白色固体であった。化合物79 (A): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.66-8.43 (m, 1H), 8.25-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 5H), 7.54 - 7.23 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22-2.91 (m, 4H), 2.71 (d, J = 2.89 Hz, 2H), 2.52-2.10 (m, 9H), 2.02-1.68 (m, 4H). 化合物(B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.06-7.84 (m, 3H), 7.84-7.65 (m, 5H), 7.53 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.11 (br. s., 3H), 6.90 (br. s., 5H), 5.83 (br. s., 1H),
4.14 (br. s., 4H), 3.69-3.44(m, 3H), 2.90-3.28 (m, 5H), 2.62 (d, J = 11.17 Hz, 6 H), 2.27-1.78 (m, 5 H).LCMS (ESI) m/z: 510.3 (M+1).
実施例11
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0199

0200

4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシ-5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.00 g, 1.96 mmol)およびホルムアルデヒド溶液(5 mL)をメタノール(20 mL)に溶解させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(160 mg, 4 mmol)を入れ、30℃で2時間撹拌した。その後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 25%-55%; H2O (+0.0023FA); 25 mL/min)によって分離して化合物81(A)(222.21 mg, 43.2%収率)および化合物82(B)(124.27 mg, 29.5%收率)を得、白色固体であった。化合物81(A): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.80-8.25 (m, 1H), 8.12-7.78 (m, 2H), 7.76-7.76 (m, 2H), 7.40-7.03 (m, 2H), 6.97-6.73 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.05-2.63
(m, 10H), 2.52-1.72 (m, 13H). 化合物(B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.67-8.30 (m, 1H), 8.24-7.99 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77-7.55 (m, 5H), 78254 -7.18 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20-2.94 (m, 3H), 2.73-2.41 (m, 8H), 2.41-2.15 (m, 2H), 2.01-1.69 (m, 4H).LCMS (ESI) m/z: 524.3 (M+1).
実施例12
4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1'-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0201

0202

実施例11の方法に基づき、4-(ジメチルアミノ)-1-(6-メトキシ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オールおよびホルムアルデヒド水溶液で製造し、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN: 15%-45%; H2O (+0.0023FA); 25 mL/min)によって分離して化合物196(A)(45.62 mg, 9.00%収率)および化合物197(B)(66.75 mg, 13.1%收率)を得、白色固体であった。化合物196(A): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.82-8.31 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96-7.76 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.22 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.12 (br s, 2H), 6.69-6.96 (m, 3H), 6.14 (br s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.15 (s, 5H), 3.71 (br s, 3H), 3.20-2.60 (m, 10H), 2.40 (s, 9H), 2.16 (br. s., 2H). 化合物197(B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.72-8.28 (m, 1H), 8.05 (d, J=7.28 Hz, 1H), 7.92-7.13 (m, 15H), 5.93 (br s,
1H), 5.69 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.21-2.96 (m, 2H),
2.96-2.68 (m, 5H), 2.66-2.15 (m, 7H).LCMS (ESI) m/z: 522.3 (M+1).
実施例13
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0203

0204

実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(2-フルオロフェニル)ボロン酸で製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル: 30%-60%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um;超臨界CO2/EtOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物83(A1)(95.89 mg, 7.90%収率)と化合物84(A2)(105.59 mg, 8.80%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo
Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05% アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物85(B1) (75.10 mg, 6.18%収率)と化合物86(B2)(5.10 mg, 1.61%収率)を得、白色固体であった。化合物83(A1) / 化合物84 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.88 (s., 1H), 8.65 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 4H), 6.90 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 5.84 (s., 1H), 4.01-4.14 (m, 3H), 2.5
5 (d, J = 14.00 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 13.20 Hz, 1H), 2.02 (s, 8H). 化合物85(B1) / 化合物86(B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 8.09
(d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.00 Hz, 1H),7.40-7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.92-1.89 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z: 521.2 (M+1).
実施例14
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0205

0206

実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(4-フルオロフェニル)ボロン酸で製造し、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル: 25%-55%; 水(0.225%FA); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd;IC-10um;超臨界CO2/EtOH (0.05%アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220nm)によって分離して化合物87(A1)(107 mg, 8.63%収率)と化合物88(A2)(144 mg, 11.6%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05% アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物89(B1) (123 mg, 9.92%収率)と化合物90(B2) (91 mg, 7.34%収率)を得、白色固体であった。 化合物87 (A1)/ 化合物88 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.73 (s., 1H), 8.66 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H),7.68-7.61 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.19 (s, 2 H), 7.12 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 3H), 5.84 (s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.85-1.83 (m, 1H). 化合物89 (B1)/化合物90 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ8.61 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.85-7.83 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8.00 Hz, 2H),7.68
(d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 3 H), 7.31-7.25 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 7.08 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.72 (s., 1H), 3.36 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1 H), 2.48-2.46 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 5 H), 2.11-2.06 (m, 1 H).LCMS (ESI) m/z: 521.2 (M+1).
実施例15
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0207

0208

実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(4-フルオロフェニル)ボロン酸で製造して産物を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル: 25%-55%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aおよび画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd;IC-10um;超臨界CO2/MeOH (0.05%アンモニア水) = 65/35; 60 ml/min; 220nm)によって分離して化合物91(A1)(34.41 mg, 10.5%収率)と化合物92(A2)(43.97 mg, 13.5%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物93(B1) (16.8 mg, 18.0%収率)と化合物94(B2)(75.01 mg, 23.1%収率)を得、白色固体であった。化合物91(A1)/ 化合物92(A2): 1HNMR(400MHz, methanol-d4): δ 8.69 (br. s., 1H), 8.29 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 8.05-7.77 (m, 2H), 7.76-7.41 (m, 5H), 7.38-7.05 (m, 5H), 6.98-6.69 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3 H), 2.73 (br. s., 1H), 2.24-1.96 (m, 7H), 1.87 (br. s., 2H). 化合物93 (B1) / 化合物94 (B2): 1HNMR(400 MHz, methanol-d4): δ 8.50-8.63 (m, 1H), 8.12 (d, J =
7.40 Hz, 1H), 7.91-7.74 (m, 5H), 7.72-7.53 (m, 3H), 7.51-7.31 (m, 8H), 7.31-7.12 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 (d, J = 14.18 Hz, 1H), 2.34-2.09 (m,
2H), 2.01 (s, 6H), 1.96-1.83 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z: 521.2 (M+1).
実施例16
4-(ジメチルアミノ)-1-(6'-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-5'-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0209

0210

実施例2の方法に基づき、中間体Bおよび2-ブロモピリジンから反応して製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル30%-60%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc-80; AD-10um;超臨界CO2/EtOH (0.1%アンモニア水) = 80/20; 55 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物95(A1) (8.07 mg, 0.88%収率)と化合物96(A2) (15.13 mg, 0.70%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (sfc-80; AD-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.1% アンモニア水) = 70/30; 60 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物97(B1) (41.67 mg, 0.40%収率)と化合物98(B2) (51.37 mg, 4.5%収率)を得、白色固体であった。 化合物95(A1) / 化合物96(A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ
9.03 (br. s., 1H), 8.76-8.61 (m, 3H), 8.55 (br. s., 1H), 8.01-7.81 (m, 4H), 7.70
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.5, 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 2H), 6.95-6.83 (m, 3H), 5.88 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 2.87 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 7H), 2.02 (br. s., 1H). 化合物97(B1) / 化合物98(B2): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.66-8.57 (m, 2H), 8.53 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.50-7.27 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.36-2.18 (m, 7H), 2.07 (dd, J = 5.2, 11.9 Hz, 1H).LCMS (ESI) m/z: 504.3 (M+1).
実施例17
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0211

0212

工程1:
4-(ジメチルアミノ)-1-(2'-メトキシ-5-ビニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0213

0214

1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(2.00 g, 3.96 mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.61 g, 3.96 mmol)をジオキサン(60 mL)と水(6 mL)の中で混合し、Pd(dppf)Cl2(289 mg, 0.39 mmol)および酢酸カリウム(0.78 g, 7.8 mmol)を入れ、75〜85℃で8時間加熱した。LCMSで反応が完成したと示されたら、混合反応物を15〜35℃に冷却した後、45℃で減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル= 30/1〜0/1)によって4-(ジメチルアミノ)-1-(2'-メトキシ-5-ビニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.5 g, 83.7%収率)を得、黄色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 453.2 (M+1).
工程2:
5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシニコチンアルデヒド

0215

0216

4-(ジメチルアミノ)-1-(2'-メトキシ-5-ビニルピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(0.4 g, 0.88 mmol)、2,6-ジメチルピリジン(189 mg, 1.76 mol)および四酸化オスミウム(0.5 mL, 0.5 g in 100 mLトルエン)混合物を1,4-ジオキサン(9 mL)および水(3mL)に入れ、15〜35 ℃の温度条件下で過ヨウ素酸カリウム(760 mg,
3.52 mmol)を入れ、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 15:1)によって反応の完成を検出した。混合反応物を20mLの水に注ぎ、塩化メチレン(20 mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシニコチンアルデヒド(0.6 g,粗製品)を得、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 455.2 (M+1).
工程3:
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)1-フェニルブタン-2-オール

0217

0218

5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシニコチンアルデヒド(0.6 g, 0.88 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.36 g, 4.4 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解させ、15〜35℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(83.16 mg, 1.32 mmol)を入れ、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル= 4/1)によって反応の完成を検出した。混合反応物を減圧で濃縮し、調製型HPLC(GX-G; Phenomenex
Synergi C18 150*30mm*4um;アセトニトリル; 10%-40%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して化合物99 (A)(60.33mg, 14.1%収率)と化合物100 (B)(105.82 mg, 24.7%収率)を得、白色固体であった。化合物99 (A): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4) δ 8.85-8.56 (m, 1H), 8.53-8.35 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (br. s., 2H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 5.94-5.70 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.26-4.03 (m, 4H), 3.25-3.09 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H). 化合物 100 (B): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45-8.34 (m, 4H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.21-3.97 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.70-2.52 (m, 14H), 2.30 (s, 1H).LCMS (ESI) m/z: 484.2 (M+1).
実施例18
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-
2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0219

0220

工程1:
4-(ジメチルアミノ)-1-5-(2-エトキシビニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-フェニルブタン-2-オール

0221

0222

中間体A(1.0 g, 1.98 mmol)、2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.49 g, 2.37 mmol)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(100 mg)およびリン酸カリウム(835 mg, 3.96 mmol)を1,4-ジオキサン/水(20.0 mL/5.0 mL)の混合溶媒に溶解させ、窒素ガスの保護下で、酢酸パラジウム(100 mg, 0.2
mmol)を入れた。混合反応物を80℃に加熱して16時間撹拌した。水(20.0 mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル = 20/1〜2/1)によって4-(ジメチルアミノ)-1-5-(2-エトキシビニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-フェニルブタン-2-オール(600 mg, 61.7%収率)を得、白色固体であった。LCMS (ESI) m/z: 497.3 (M+1).
工程2:
2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアルデヒド

0223

0224

4-(ジメチルアミノ)-15-(2-エトキシビニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-フェニルブタン-2-オール(0.6 g, 1.2 mmol)をTHF(3 mL)および水(3mL)に溶解させ、塩酸溶液(6N, 3mL)を入れ、加熱して還流させ、2時間撹拌した。氷水で冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを7にし、酢酸エチル(10 mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナ
フタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(500 mg,88.5%収率)を得、黄色油状物で、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。

0225

工程3:
4-(ジメチルアミノ)-1-(5-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0226

0227

2-(5-(4-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブチル)-6-メトキシピリジン-3-イル)アセトアルデヒド(0.5 g, 1.06 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(104 mg, 1.28 mmol)をメタノール(30 mL)に溶解させ、25℃で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(271 mg, 1.28 mmol)を入れ、続いて16時間撹拌した。氷水で冷却しながら、飽和炭酸水素ナトリウムでpHを7にし、酢酸エチル(30 mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、粗製品を得、調製級HPLC(HPLC-D;
Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル25%-55%; 水(0.225%ギ酸); 80 mL/min)によって分離して化合物101(A)(41.74 mg, 8.72%収率)と化合物102(B)(78.27 mg, 5.48%収率)を得、白色固体であった。 化合物101 (A): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.66 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 2H), 8.19 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz,
1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (br. s., 2H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 5.82 (br. s., 1H), 4.14 (br. s., 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.97-2.87 (m, 7H), 2.50 (s, 6H), 2.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 化合物102 (B): 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.49 (br. s., 2H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.04-2.74 (m, 11H), 2.51 (s, 6H), 2.40-2.21 (m, 2H).LCMS (ESI) m/z: 498.3 (M+1).
実施例19
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0228

0229

工程1:
1-(5-(1-シクロヘキセン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0230

0231

1-(5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(1.00 g, 1.98 mmol)、1-シクロヘキセン-1-イルボロン酸(280 mg, 2.18 mmol)、Pd(dppf)Cl2(144.88 mg, 198 umol)および酢酸カリウム(582.95 mg, 5.94 mmol)を混合して1,4-ジオキサン(10 mL)と水(2 mL)に懸濁させ、窒素ガスで置換し、80〜90℃に加熱して16時間撹拌した。混合反応物を20 mLの水で冷却し、酢酸エチル(20 mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和塩溶液(20 mL)で洗浄し、ろ過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル=30/1〜5/1)によって分離して純物質の1-(5-(1-シクロヘキセン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 49.7%収率)を得、黄色油状物であった。LCMS
(ESI) m/z: 507.3 (M+1).
工程2:
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0232

0233

1-(5-(1-シクロヘキセン-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール(500 mg, 0.98 mmol)および乾燥したPd/C触媒(100 mg)をメタノール(10 mL)で混合し、水素ガス(15 psi)の条件下で25〜30 ℃で5時間撹拌した。混合反応物をろ過し、ろ液を回転乾燥し、調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル34%-64%; 水(0.225%ギ酸); 25
mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um;超臨界CO2/ MeOH (0.05%アンモニア水) =
60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物103(A1)(13.98 mg, 2.8%収率)と化合物104(A2)(13.52 mg, 2.70%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物105(B1)(16.11 mg, 3.2%収率)と化合物106(B2)(17.52 mg, 3.5%収率)を得、白色固体であった。化合物103 (A1) / 化合物104 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.71-8.50 (m, 1H), 8.4
3 (br. s., 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 2H), 6.92-6.80 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 4.08
(s, 3H), 2.78-2.48 (m, 2H), 2.25-1.78 (m, 14H), 1.56-1.31 (m, 5H). 化合物 105 (B1)/化合物106 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 6H), 5.62 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.49-2.10 (m, 10H), 2.01 (br s, 1H), 1.87-1.61 (m, 4H), 1.53-1.24 (m, 5H).LCMS (ESI) m/z: 509.3 (M+1).
実施例20
1-(5-(2-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0234

0235

実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(2-クロロフェニル)ボロン酸から反応して製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル26%-56%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm, 10um;超臨界CO2/EtOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物107(A1)(73.2 mg, 8.13%収率)と化合物108(A2)(87.15 mg, 9.68%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um;超臨界CO2/EtOH (0.05% アンモニア水) = 80/20; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して最終産物109(B1)(28.13 mg, 3.12%収率)と化合物110(B2)(24.34 mg, 2.7%収率)を得、白色固体であった。化合物107 (A1) / 化合物108 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.76-8.49 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (br. s., 2H), 6.91-6.78 (m,
3H), 5.84 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 2.74 (br. s., 1H), 2.33-1.83 (m, 9H). 化合物109 (B1)/ 化合物110 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92-7.75 (m, 3H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 7H), 7.21-7.12
(m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.32 (br. s., 3H), 2.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.42 (br. s., 1H), 2.27-2.16 (m, 7H), 2.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H).LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+1).
実施例21
1-(5-(3-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0236

0237

実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(3-クロロフェニル)ボロン酸から製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル29%-59%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc80; AD-10um;超臨界CO2/MeOH (0.1%アンモニア水) = 50/50; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物111(A1)(46.6 mg, 5.17%収率)と化合物112(A2)(64.1 mg, 7.18%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物113(B1)(13.1 mg, 1.45%収率)と化合物114(B2)(7.32 mg, 0.81%収率)を得、白色固体であった。化合物111 (A1) / 化合物112 (A2): 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4): δ 8.75-8.51 (m, 2H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74-7.61 (m, 3H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.45-7.37
(m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.16 (br. s., 2H), 6.97-6.83 (m, 3H), 5.85 (br. s.,
1H), 4.18 (s, 3H), 2.82 (br. s., 1H), 2.44-2.27 (m, 1H), 2.23-1.88 (m, 8H). 化合物113 (B1)/ 化合物(B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.61-8.52 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.46-7.27 (m, 9H),
5.70 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.40-1.93 (m, 10H).LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+1).
実施例22
1-(5-(4-クロロフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0238

0239

実施例1の方法に基づき、中間体Aおよび(4-クロロフェニル)ボロン酸から製造し、粗製品を調製型HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um;アセトニトリル30%-60%; 水(0.225%ギ酸); 25 mL/min)によって分離して画分Aと画分Bを得た。画分Bをキラル性SFC(Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um;超臨界CO2/EtOH (0.05%アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物115(A1)(95.89 mg, 7.9%収率)と化合物116(A2)(105.59 mg, 8.8%収率)を得、白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC 250mm*20mm,10um; 超臨界CO2/EtOH (0.05% アンモニア水) = 80/20; 70 ml/min; 220 nm)によって分離して化合物117(B1)(43.78 mg, 3.65%収率)と化合物118(B2)(19.36 mg, 1.6
1%収率)を得、白色固体であった。化合物115 (A1) / 化合物116 (A2): 1H NMR(400MHz,
METHANOL-d4): δ 8.69 (br. s., 2H), 8.53 (br. s., 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74-7.57 (m, 4H), 7.51 (d, J =8.5 Hz, 3H), 7.31 (t,
J =7.8 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 2H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.86 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.53-1.83 (m, 9H). 化合物117 (B1) / 化合物118 (B2): 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4): δ 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.52 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89-7.72 (m, 4H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.52-7.23 (m, 9H), 5.71 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (br. s., 1H), 2.48 (br. s., 1H), 2.37-2.03 (m, 8H).LCMS (ESI) m/z: 537.2 (M+1).
実施例23
4-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0240

0241

中間体A (1.50 g, 2.97 mmol)を50mLのメタノールに溶解させ、パラジウム/炭素(150 mg)を入れ、30℃で50 psiの水素ガスの雰囲気で、20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して粗製品を得、粗製品を調製級HPLC(GX-D; Boston Symmetrix C18ODS-R 150*30mm*5um; MeCN 25%-65%; H2O(+0.0023FA); 25 mL/min)によって分離・精製して画分Aと画分Bを得た。画分Aをキラル性SFC(sfc80; AD-10um;超臨界CO2/EtOH (0.05%アンモニア水) = 70/30; 60 g/min; 220 nm)によって分割して化合物119(A1)(120.71 mg, 9.54%収率)と化合物120(A2)(93.85 mg, 7.41%収率)を得、いずれも白色固体であった。画分Bをキラル性SFC (Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd; IC-10um; 超臨界CO2/ MeOH (0.05% アンモニア水) = 60/40; 70 ml/min; 220 nm)によって分割して化合物121(B1)(70.83 mg, 5.60%収率)と化合物122(B2)(90.07mg, 7.12%収率)を得、いずれも白色固体であった。化合物119(A1) / 化合物120(A2):1H NMR(400MHz, methanol-d4): δ 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J =5.0, 7.3 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 3H), 5.70 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 3H), 2.69-2.57 (m, 1H),
2.18-1.80 (m, 9H). 化合物121(B1) / 化合物122(B2):1H NMR(400 MHz, methanol-d4):
δ 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 4.9, 7.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.89 (s, 6H), 1.86-1.78 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z: 427.2 (M+1).
実施例24
1-(5-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシピリジン-3-イル)-4-(ジメチルアミノ)2-(ナフタレン-1-イル)-1-フェニルブタン-2-オール

0242

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