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課題・解決手段

治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1つのカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することとを含む、患者の真菌感染症を治療する方法が本明細書にて開示される。当該組成物及び当該方法に関する説明書を含むキットも本明細書にて企図される。

概要

背景

真菌感染症罹患率は、ここ数十年にわたって大幅に増加している。これらの真菌の多くは、アゾール系及びポリエン系などの第一線抗真菌薬に対して耐性を持つようになったことから、疾患の適切な治療及び/又は予防が妨げられている。真菌感染症の増加及び従来の治療薬への耐性は、世界的に重要な公衆衛生脅威である。これらの感染症は、こうした感染症に罹患しやすい人々の増加に一部起因して、より一般的になっている。この亜集団には、化学療法を受けている個人移植後に免疫抑制薬投与を受けている個人、及びAIDS又は悪性腫瘍などの疾患により免疫が抑制されている個人などの免疫抑制者が含まれる。

概要

治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1つのカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することとを含む、患者の真菌感染症を治療する方法が本明細書にて開示される。当該組成物及び当該方法に関する説明書を含むキットも本明細書にて企される。

目的

前述の例として、「含む(including)」という用語は、「限定するものではないが、〜を含む」、「〜を含むが、これらに限定されない」などを意味するものと理解すべきであり、本明細書で使用する「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」、「含有する(containing)」又は「特徴とする(characterized by)」と同義であり、包括的又は非制限的であって、列挙されていない追加の要素又は方法の工程を排除せず、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む(includes)」という用語は、「〜を含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は、議論されている事項の代表的な例を提供する

効果

実績

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請求項1

治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することと、を含む、真菌感染症を治療する方法。

請求項2

前記患者は、免疫抑制状態でない、請求項1に記載の方法。

請求項3

前記患者は、免疫抑制状態である、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記患者は、ヒト免疫不全ウイルスに感染している、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。

請求項5

前記真菌感染症は、鼠径表皮菌紅色白癬菌毛瘡菌、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、紅色白癬菌、カンジダアルビカンス、カンジダ・ルシニアエ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ギリエルモンディクリプトコックスネオフォルマンス、毛瘡菌、トリコフィトン・トンズランス、イヌ小胞子菌、鼠径表皮菌、ヒストプラズマ・カプスラツムブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューシスチス・イロベチイ、コクシディオイデス・イミティスアスペルギルスフミガーツス黒麹菌、アオカビ属及びクラドスポリウム属からなる群から選択される1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

請求項7

前記真菌感染症は、皮膚感染症である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項8

前記皮膚感染症は、足白癬である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

前記真菌感染症は、鼠径表皮菌、紅色白癬菌及び毛瘡菌からなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項8に記載の方法。

請求項10

前記皮膚感染症は、白癬である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

前記皮膚感染症は、ミクロスポルム属又はトリコフィトン属に由来する1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項10に記載の方法。

請求項12

前記皮膚感染症は、股部白癬である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

前記皮膚感染症は、紅色白癬菌、カンジダ・アルビカンス、毛瘡菌及び鼠径表皮菌からなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

前記真菌感染症は、真菌性髄膜炎である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

前記真菌感染症は、肺感染症である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

前記肺感染症は、肺炎である、請求項15に記載の方法。

請求項17

前記患者は、慢性肺疾患罹患している、請求項15又は16に記載の方法。

請求項18

前記慢性肺疾患は、嚢胞性線維症である、請求項17に記載の方法。

請求項19

前記肺感染症は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ及びコクシディオイデス・イミティスからなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

前記真菌感染症は、爪真菌症爪白癬)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項21

前記爪真菌症(爪白癬)は、足指爪指爪又は非ヒト動物類似構造のうちの少なくとも1つを侵す、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記爪真菌症は、皮膚糸状菌カンジダ属、紅色白癬菌、趾間菌、鼠径表皮菌、紫色白癬菌石膏状小胞子菌、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・スーダネンセ、毛瘡菌、皮膚糸状菌以外の糸状菌スキタリジウム属、ネオスキタリジウム属、スコプラリオプシス属及びアスペルギルス属からなる群から選択される1種又は複数種の真菌によって引き起こされる、請求項20又は21に記載の方法。

請求項23

前記感染症は、眼感染症である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

前記CSAは、式(I):[式中、環A、B、C及びDは、独立して飽和であるか、又は環A、B、C及びDのうちの少なくとも2つが飽和であるという条件で完全に若しくは部分的に不飽和であり、m、n、p及びqは、独立して、0又は1であり、R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素ヒドロキシル置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキル−アミノアルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニルオキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換アジドアルキルオキシ、置換又は非置換シアノアキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ、置換又は非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわち、Hを含む)であり、P.G.はアミノ保護基であり]、R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、グアニジノアルキルオキシ及びグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5はアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり]、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ−アルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシアミノ−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される]の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

m、n及びpは、それぞれ1であり、qは、0である、請求項24に記載の方法。

請求項26

R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ヒドロキシアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルカルボキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアミノ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ハロアルキル、置換又は非置換C2〜C6アルケニル、置換又は非置換C2〜C6アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル−カルボキサミド、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、及び置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわち、Hを含む)であり、P.G.はアミノ保護基であり]、R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ヒドロキシアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換(C1〜C22)ハロアルキル、置換又は非置換(C2〜C6)アルケニル、置換又は非置換(C2〜C6)アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノ−カルボニル、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ及び(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され[式中、Q5はアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり]、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルカルボキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノ(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシアミド、置換又は非置換(C1〜C22)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される、請求項24又は25に記載の方法。

請求項27

R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。

請求項28

前記CSA又はそれらの薬学的に許容される塩は、式(IA):(II)の化合物から選択される、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。

請求項29

環A、B、C及びDは、独立して飽和である、請求項28に記載の方法。

請求項30

R3、R7、R12及びR18は、水素、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16及びR17は、水素及び非置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される、請求項28又は29に記載の方法。

請求項31

R3、R7、R12及びR18は、水素、非置換(C1〜C6)アルキル、非置換(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C16)アルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルカルボキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキル、(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)アミノアルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C5)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C5アルキル)アミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C16)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。

請求項32

R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16及びR17は、それぞれ水素であり、R9及びR13は、それぞれメチルである、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。

請求項33

R3、R7、R12及びR18は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキルアルコキシカルボニルアルキルアルキルカルボニルアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。

請求項34

R3、R7及びR12は、アミノアルキルオキシ及びアミノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、R18は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルオキシカルボニルアルキル、アルキルカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

R3、R7及びR12は、同じである、請求項28〜34のいずれか一項に記載の方法。

請求項36

R3、R7及びR12は、アミノアルキルオキシである、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。

請求項37

R3、R7及びR12は、アミノアルキルカルボキシである、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。

請求項38

R18は、アルキルアミノアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項39

R18は、アルコキシカルボニルアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項40

R18は、ジ(アルキル)アミノアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項41

R18は、アルキルカルボキシアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項42

R18は、ヒドロキシアルキルである、請求項28〜37のいずれか一項に記載の方法。

請求項43

R3、R7、R12及びR18は、アミノ−C3−アルキルオキシ、アミノ−C3−アルキル−カルボキシ、アミノ−C2−アルキルカルボキシ、C8−アルキルアミノ−C5−アルキル、C8−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C10−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C8−アルキル−カルボニル−C4−アルキル、ジ−(C5−アルキル)アミノ−C5−アルキル、C13−アルキルアミノ−C5−アルキル、C6−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C6−アルキル−カルボキシ−C4−アルキル、C16−アルキルアミノ−C5−アルキル、C12−アルキルアミノ−C5−アルキル及びヒドロキシ(C5)アルキルからなる群から独立して選択される、請求項28〜42のいずれか一項に記載の方法。

請求項44

R18は、以下の構造:−R20−(C=O)−N−R21R22[式中、R20は、省略されるか、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、R21及びR22は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル又は置換若しくは非置換アリールからなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない]を有する、請求項28〜43のいずれか一項に記載の方法。

請求項45

R21及びR22は、水素、任意に置換されたC1〜C24アルキル、任意に置換されたC2〜C24アルケニル、任意に置換されたC2〜C24アルキニル、任意に置換されたC6又はC10アリール、任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、任意に置換された5〜10員ヘテロシクリル、任意に置換されたC7〜13アラルキル、任意に置換された(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜10カルボシクリル、任意に置換されたC4〜10(カルボシクリル)アルキル、任意に置換された(5〜10員ヘテロシクリル)−C1〜C6アルキル、任意に置換されたアミド及び好適なアミン保護基からなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない、請求項44に記載の方法。

請求項46

R21及びR22は、それらが結合している原子とともに、任意に置換された5〜10員ヘテロシクリル環を形成する、請求項44に記載の方法。

請求項47

前記CSA又はそれらの薬学的に許容される塩は、式(III):の化合物から選択される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

前記CSA又はそれらの薬学的に許容される塩は、からなる群から選択される、請求項47に記載の方法。

請求項49

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項50

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項51

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項52

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項53

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項54

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項55

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項56

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項57

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項58

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項59

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項60

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、である、請求項48に記載の方法。

請求項61

前記式(III)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、(CSA−192MS)である、請求項48に記載の方法。

請求項62

前記CSAは、CSA−13でないことが条件である、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。

請求項63

前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。

請求項64

前記薬学的に許容される塩は、一塩酸塩二塩酸塩三塩酸塩又は四塩酸塩である、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。

請求項65

前記CSAは、前記患者のバイオマーカーを測定するか、又は前記患者に由来する試料を前記患者におけるコンパニオン診断機器にかけることによって選択される、請求項1〜64のいずれか一項に記載の方法。

請求項66

前記バイオマーカーが前記CSAに対する細胞応答であるか、あるいは、前記コンパニオン診断機器が前記CSAに対する細胞応答を測定する、請求項65に記載の方法。

請求項67

前記細胞応答は、真菌感染症と関連するmRNAベルの変化である、請求項66に記載の方法。

請求項68

前記患者は、哺乳動物である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の方法。

請求項69

前記哺乳動物は、ヒトである、請求項68に記載の方法。

請求項70

少なくとも1種のCSAは、少なくとも1種のCSA以外の治療薬とともに投与される、請求項1〜69のいずれか一項に記載の方法。

請求項71

請求項72

2種以上のCSAは、同時投与される、請求項1〜61のいずれか一項に記載の方法。

請求項73

前記CSAの投与は、吸入静脈内注射皮下注射腹腔内注射デポ注射、筋肉注射、経皮パッチ局所クリーム剤、点薬及び点眼薬からなる群から選択される、請求項1〜72のいずれか一項に記載の方法。

請求項74

1種以上のCSAは、薬学的に許容される製剤において投与される、請求項1〜73のいずれか一項に記載の方法。

請求項75

(a)請求項24〜74のいずれか一項に記載の1種以上のCSAと、(b)真菌感染症を治療するように1種以上のCSAを投与するための説明書と、を含む、真菌感染症を治療するためのキット

技術分野

0001

ある特定の疾患及び症状、例えば真菌感染症治療するためのカチオン性ステロイド抗菌物質(「CSA」)及びその製剤。

背景技術

0002

真菌感染症の罹患率は、ここ数十年にわたって大幅に増加している。これらの真菌の多くは、アゾール系及びポリエン系などの第一線抗真菌薬に対して耐性を持つようになったことから、疾患の適切な治療及び/又は予防が妨げられている。真菌感染症の増加及び従来の治療薬への耐性は、世界的に重要な公衆衛生脅威である。これらの感染症は、こうした感染症に罹患しやすい人々の増加に一部起因して、より一般的になっている。この亜集団には、化学療法を受けている個人移植後に免疫抑制薬投与を受けている個人、及びAIDS又は悪性腫瘍などの疾患により免疫が抑制されている個人などの免疫抑制者が含まれる。

発明が解決しようとする課題

0003

したがって、現在の臨床使用で抗真菌薬のスペクトルが制限されていること、また耐性のある真菌が出現したことの両方により、副作用を最小限にした新規の有効な抗真菌薬の開発が必要となっている。

課題を解決するための手段

0004

治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することとを含む、患者の真菌感染症を治療する方法が本明細書にて開示される。当該組成物及び当該方法に関する説明書を含むキットも本明細書にて企図される。

0005

いくつかの実施形態において、真菌感染症を治療する方法は、治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、患者は免疫抑制状態でない。いくつかの実施形態において、患者は免疫抑制状態である。いくつかの実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルスに感染している。

0006

いくつかの実施形態において、真菌感染症は、鼠径表皮菌(Epidermophyton floccosum)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、毛瘡菌(Trichophyton mentagrophytes)、ミクロスポルム属(Microsporum)、トリコフィトン属(Trychophyton)、カンジダアルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・ルシニアエ(Candida lusitaniae)、カンジダ・クルーセイ(Candida kruseii)、カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・ギリエルモンディ(Candida guilliermondii)、クリプトコックスネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、トリコフィトン・トンズランス(Trichophyton tonsurans)、イヌ小胞子菌(Microsporum canis)、鼠径表皮菌、ヒストプラズマ・カプスラツム(Histoplasma capsulatum)、ブラストミセス属(Blastomyces)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptoccus neoformans)、ニューシスチス・イロベチイ(Pneumocystis jiroveci)、コクシディオイデス・イミティス(Cocidioides immitis)、アスペルギルスフミガーツス(Aspergillus fumigatus)、黒麹菌(Aspergillus niger)、アオカビ属(Penicillium)及びクラドスポリウム属(Cl
adosporium)からなる群から選択される1つ以上の真菌によって引き起こされる。

0008

いくつかの実施形態において、真菌感染症は皮膚感染症である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は足白癬である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、鼠径表皮菌、紅色白癬菌又は毛瘡菌からなる群から選択される1つ以上の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は白癬である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は、ミクロスポルム属又はトリコフィトン属に由来する1つ以上の真菌によって引き起こされる白癬である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は股部白癬(Tinea curis)である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は、紅色白癬菌、カンジダ・アルビカンス、毛瘡菌及び鼠径表皮菌からなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる。

0009

いくつかの実施形態において、真菌感染症は真菌性髄膜炎である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は肺感染症である。いくつかの実施形態において、肺感染症は肺炎である。

0010

いくつかの実施形態において、患者は慢性肺疾患に罹患している。いくつかの実施形態において、慢性肺疾患は嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態において、肺感染症は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus funigatus)、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ及びコクシディオイデス・イミティスからなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、感染症は眼感染症である。

0011

いくつかの実施形態において、真菌感染症は爪真菌症(例えば、足指爪指爪又は非ヒト動物類似構造を侵すもの)である。爪真菌症又は爪白癬は、皮膚糸状菌カンジダ属及び皮膚糸状菌以外の糸状菌によって引き起こされ得る。温暖な西洋諸国においては、皮膚糸状菌が、爪白癬の最も一般的な原因となる真菌である。一方、高温多湿気候熱帯及び亜熱帯地方では、カンジダ属及び皮膚糸状菌以外の糸状菌の関与がより多いが、紅色白癬菌が爪白癬に関係する最も一般的な皮膚糸状菌である。関係し得る他の皮膚糸状菌は、趾間菌、鼠径表皮菌、紫色白癬菌石膏状小胞子菌、トリコフィトン・トンズランス及びトリコフィトン・スーダネンセである。趾間菌(Trichophyton interdigitale)に対して、医療研究所で未だに報告されることがある一般旧式名は、毛瘡菌(Trichophyton mentagrophytes)である。

0012

他の原因となる病原菌には、カンジダ属及び皮膚糸状菌以外の糸状菌、特に、スキタリジウム属(Scytalidium)(近年、ネオスキタリジウム属(Neoscytalidium)という名称に変更された)、スコプラリオプシス属(Scopulariopsis)及びアスペルギルス属(Aspergillus)の菌世代のメンバーである。カンジダ属種は、手を水に浸していることが多い人々に指の爪白癬を主に引き起こす。スキタリジウム属は、主に熱帯地方の人々を侵すが、これは、後に温暖な気候の地域に移った後でも、持続する。他の菌は、より一般的には、60を超える人々を侵し、爪に菌が存在すると、真菌侵入に対する爪の自衛力がわずかに弱くなる。

0013

いくつかの実施形態において、爪真菌症は、局所用組成物爪表面への局所適用及び/又は爪の下にある爪床への挿入若しくは注入により治療することができる。局所用組成物は、適切な液体又はゲル担体、1種以上のCSA化合物及び他の任意の補助剤を含み得る。いくつかの実施形態によれば、担体は、爪表面を超えて少なくとも部分的に爪床に向かって浸透するように選択された液体担体であり得る。

0014

いくつかの実施形態において、CSA又はそれらの薬学的に許容される塩は、式(III)の化合物から選択される。

0015

(III)

0016

いくつかの実施形態において、CSA化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、次式からなる群から選択される遊離塩基構造を有する。

0017

0018

0019

0020

いくつかの実施形態において、CSAは、CSA−13でない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、一塩酸塩二塩酸塩三塩酸塩又は四塩酸塩である。いくつかの実施形態において、CSAは、患者のバイオマーカーを測定するか、又は患者に由来する試料コンパニオン診断機器にかけることによって選択される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーはCSAに対する細胞応答であるか、あるいは、コンパニオン診断機器はCSAに対する細胞応答を測定する。いくつかの実施形態において、細胞応答は、真菌感染症と関連するmRNAベルの変化である。いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。いくつかの実施形態において、少なくとも1種のCSAは、少なくとも1種のCSA以外の治療薬とともに投与される。

0021

いくつかの実施形態において、CSA以外の治療薬は、抗真菌薬、抗生物質非ステロイド性抗炎症薬抗ウイルス性薬、抗レトロウイルス薬解熱薬制吐薬免疫調節薬化学治療薬抗ヒスタミン薬オピオイド受容体アゴニスト抗コリン作用薬及びβ2アドレナリン受容体アゴニストからなる群から選択される。

0022

いくつかの実施形態において、2種以上のCSAが同時投与される。いくつかの実施形態において、CSAの投与は、吸入静脈内注射皮下注射腹腔内注射デポ注射、筋
肉注射、経皮パッチ局所クリーム剤、点薬及び点眼薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、1種以上のCSAは、薬学的に許容される製剤にて投与される。

0023

いくつかの実施形態は、(a)1種以上のCSAと、(b)真菌感染症を治療するように1種以上のCSAを投与するための説明書とを含む、真菌感染症を治療するためのキットである。

0024

更なる特徴及び利点については、以下の説明において部分的に記載され、当該説明から部分的に明らかになるであろうし、本明細書に開示する実施形態の実施により習得され得るであろう。本明細書に開示する実施形態の目的及び利点は、添付する特許請求の範囲にて具体的に記載される要素及び組み合わせによって実現され、達成されるであろう。前述の概要及び以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、本明細書にて開示する実施形態又は特許請求を限定するものではないことを理解されたい。

0025

I.序文
治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を投与することとを含む、患者の真菌感染症を治療する方法が本明細書にて開示される。当該組成物及び当該方法に関する説明書を含むキットも本明細書にて企図される。

0026

本明細書の開示に従って治療することができる真菌感染症の非限定的な例としては、例えば、皮膚感染症、足白癬、白癬、股部白癬、真菌性髄膜炎、肺感染症、肺炎、慢性肺疾患、嚢胞性線維症、眼感染症及び爪真菌症が挙げられる。

0027

II.CSA分子及び化合物
CSA化合物又はセラゲニン化合物と呼ばれることもある、カチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)分子は、合成的に作製された小分子化学化合物を含み得、種々の荷電基(例えば、アミン基及びカチオン性基)が主鎖に結合したステロール骨格を有する。ステロール骨格を用いて、アミン基又はグアニジン基をステロール骨格の一方の面又は平面上に配向することができる。CSAは、その主鎖に結合した官能基に基づいて、カチオン性であり、両親媒性である。CSAは、疎水性面とポリカチオン面を有しており、面的に両親媒性である。

0028

いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載するCSA分子は、抗菌物質(例えば、抗菌薬、抗真菌薬及び抗ウイルス薬)として作用する。抗菌性CSA分子は、例えば、細菌及び他の微生物細胞膜に結合し、例えば、微生物の生存に不可欠なイオン及び細胞質物質漏出させる細孔を形成することなどによって細胞膜を改変し、対象とする微生物の死をもたらすことによって、抗菌薬として作用するものと考えられる。加えて、抗菌性CSA分子は、細菌を他の抗生物質に対して感作するようにも作用し得る。例えば、CSA化合物は、対応する最小静菌濃度を下回る抗菌性CSA分子の濃度で、膜透過性の増加などにより細胞膜を破壊することによって、他の抗生物質に対する細菌の感受性を高めることができる。カチオン性荷電基は、細菌の細胞膜の破壊及び抗菌特性の付与を担い得るものと思われる。CSA分子は、真菌及びウイルスに対して類似の膜破壊又は被膜破壊作用を有し得る。

0029

CSA分子はまた、水中に含まれる金属イオン又は他の溶解種複合体を形成することができ、これにより、味を改善することができ、及び/又は水中のある特定の金属若しくは他の夾雑物有害な影響を低減することができる。

0030

A.定義
別途定義される場合を除き、本明細書で使用する全ての科学技術用語は、これらの実施形態に属する当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にしており、実施形態を限定することを意図するものではない。本明細書及び添付する特許請求の範囲で使用するとき、単数形である「a」、「an」及び「the」は、文脈により明示される場合を除き、複数形を含むことが意図される。本明細書で言及する全ての公開物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体を参考として援用する。

0031

本出願で使用する用語及び語句並びにその変形形態は、特に添付する特許請求の範囲において、別途明記しない限り、限定ではなく、非制限的と解釈されるべきである。前述の例として、「含む(including)」という用語は、「限定するものではないが、〜を含む」、「〜を含むが、これらに限定されない」などを意味するものと理解すべきであり、本明細書で使用する「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」、「含有する(containing)」又は「特徴とする(characterized by)」と同義であり、包括的又は非制限的であって、列挙されていない追加の要素又は方法の工程を排除せず、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む(includes)」という用語は、「〜を含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は、議論されている事項の代表的な例を提供するために用いられ、その網羅的又は限定的な列挙ではなく、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」又は「望ましい」などの用語及び類似の意味の言葉の使用は、ある特定の特徴が本発明の構造又は機能に決定的であり、必須であり、又は更に重要であることを意味するのではなく、むしろ特定の実施形態にて使用されても、使用されなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調することを単に目的としているものと理解されるべきである。更に、「含む(comprising)」という用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」という語句と同義的に解釈されるものとする。プロセスの文脈で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、そのプロセスが列挙された工程を少なくとも含むことを意味するが、更なる工程を含んでもよい。化合物、組成物又はデバイスの文脈で使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、その化合物、組成物又はデバイスが列挙された特徴又は構成要素を少なくとも含むことを意味するが、更なる特徴又は構成要素を含んでもよい。同様に、「及び(並びに)」という接続詞で関連付けられた要素群は、それらの要素の1つ1つがその分類中に存在する必要があるものと理解されるべきではなく、むしろ、別途明記されない限り、「及び(並びに)/又は」と理解されるべきである。同様に、「又は(若しくは)」という接続詞で関連付けられた要素群は、その群の中で相互排他性を必要とするものと理解されるべきではなく、むしろ、別途明記されない限り、「及び/又は(若しくは)」と理解されるべきである。

0032

別途指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用されている成分の量、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において、「約」という用語で修飾されているものと理解されるべきである。したがって、別途反する指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本実施形態によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。特許請求の範囲への均等論の適用を制限する意図はないが、最低限でも、各数値パラメータは、有効桁数及び通常のまるめ方を考慮して解釈されるべきである。

0033

本実施形態を広範囲に示す数値の範囲及びパラメータは近似値であるが、特定の実施例に記載する数値は可能な限り正確に報告する。しかしながら、いずれの数値も、各試験測定値において認められる標準偏差から必然的に生じる、ある程度の誤差を本質的に含む。本明細書及び特許請求の範囲を通して与えられる全ての数値範囲は、これらのより広い数
値範囲内に含まれる全てのより狭い数値範囲を、あたかもこれらのより狭い数値範囲が本明細書にはっきりと明記されているかのように包含する。値の範囲が記載される場合、その範囲の上限値及び下限値並びに上限値と下限値の間にある各値が実施形態に包含されることが理解される。

0034

本明細書で使用するとき、限定するものではないが、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及びR18などの任意の「R」基は、指定した原子に結合することができる置換基を表す。別段の指定がない限り、R基は、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0035

本明細書で使用する「環」は、複素環式又は炭素環式であり得る。本明細書で使用する「飽和」という用語は、環中のそれぞれの原子が各原子の原子価が満たされるように水素化又は置換されている環を指す。本明細書で使用する「不飽和」という用語は、環のそれぞれの原子の原子価が水素又は他の置換基で満たされていない環を指す。例えば、縮合環中の隣接する炭素原子は、互いに二重結合し得る。不飽和はまた、次の対のうちの少なくとも1つ(R5とR9、R8とR10及びR13とR14など)を除去し、これらの除去した位置で環炭素原子の原子価が二重結合によって満たされることを含み得る。

0036

ある基が「置換される」という記載がある場合は常に、その基が、指定された置換基のうちの1、2、3個又はそれ以上の置換基で置換され得、これらの置換基は同じでも異なってもよく、それぞれが水素原子を置換する。いかなる置換基も示されていない場合は、示された「置換される」基は、アルキルアルケニルアルキニルシクロアルキルシクロアルケニルシクロアルキニルアシルアキルアルコキシアルキルアミノアルキルアミノ酸アリールヘテロアリールヘテロアリシクリルアラルキルヘテロアラルキル、(ヘテロアリシクリル)アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシルアルコキシアリールオキシ、アシル、メルカプトアルキルチオアリールチオシアノ、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br及びI)、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、保護されたC−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアナトチオシアナトイソチオシアナトニトロ、オキソシリルスルフェニルスルフィニルスルホニルハロアルキルハロアルコキシトリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ一置換アミノ基及び二置換アミノ基、RaO(CH2)mO−、Rb(CH2)nO−、RcC(O)O(CH2)pO−並びにこれらの保護誘導体から個別にかつ独立して選択される1つ以上の基で置換され得ることを意味する。置換基は、1つより多い結合点で、その基に結合し得る。例えば、アリール基は、2つの結合点でヘテロアリール基によって置換され、縮合多環式芳香環系を形成してもよい。ビフェニル及びナフタレンは、第2のアリール基で置換されたアリール基の2つの例である。

0037

本明細書で使用するとき、「Ca」又は「Ca〜Cb」(ただし、「a」及び「b」は整数)は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子数を指すか、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環又はヘテロアリシクリルの環は、「a」個から「b」個まで(a及びbを含む)の炭素原子を含み得る。したがって、例えば、「C1〜C4アルキル」基は、1〜4個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、CH3−、CH3CH2−、CH3CH2CH2−、(CH3)2CH−、CH3CH2CH2CH2−、CH3CH2CH(CH3)−及び(CH3)3C−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール又はヘテロアリシクリル基に関して「a」及び「b」が指定されていない場合は、これらの定義において記載される最大範囲が想定される。

0038

本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した(二重又は三重結合のない)炭化水素基を含む、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1〜25個の炭素原子を有し得る(「1〜25」などの数値範囲は、本明細書にて示される場合は常に、指定範囲内の各整数を指す。例えば、「1〜25個の炭素原子」は、そのアルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などからなり得、最大で25個までの炭素原子を含み得ることを意味する。いかなる数値範囲も指定されていない「アルキル」という用語の出現についても、本定義が適用される)。アルキル基はまた、1〜15個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルでもよい。アルキル基はまた、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「C4」若しくは「C1〜C4アルキル」又は類似の表記により指定することができる。単に例示として、「C1〜C4アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチルエチルプロピルイソプロピルn−ブチルイソブチル、sec−ブチル及びt−ブチルから選択される。代表的なアルキル基には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルキル基は、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0039

本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に1つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、2〜25個の炭素原子を有し得る(「2〜25」などの数値範囲は、本明細書にて示される場合は常に、指定範囲内の各整数を指す。例えば、「2〜25個の炭素原子」は、そのアルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子などからなり得、最大で25個までの炭素原子を含み得ることを意味する。いかなる数値範囲も指定されていない「アルケニル」という用語の出現についても、本定義が適用される)。アルケニル基はまた、2〜15個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルケニルでもよい。アルケニル基はまた、1〜6個の炭素原子を有する低級アルケニルであってもよい。化合物のアルケニル基は、「C4」若しくは「C2〜C4アルキル」又は類似の表記により指定することができる。アルケニル基は、非置換でもよいし、置換されてもよい。

0040

本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に1つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、2〜25個の炭素原子を有し得る(「2〜25」などの数値範囲は、本明細書にて示される場合は常に、指定範囲内の各整数を指す。例えば、「2〜25個の炭素原子」は、そのアルキニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子などからなり得、最大で25個までの炭素原子を含み得ることを意味する。いかなる数値範囲も指定されていない「アルキニル」という用語の出現についても、本定義が適用される)。アルキニル基はまた、2〜15個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキニルでもよい。アルキニル基はまた、2〜6個の炭素原子を有する低級アルキニルであってもよい。化合物のアルキニル基は、「C4」若しくは「C2〜C4アルキル」又は類似の表記により指定することができる。アルキニル基は、非置換でもよいし、置換されてもよい。

0041

本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する炭素環式(全て炭素)単環式又は多環式芳香環系(2つの炭素環化学結合共有する縮合環系を含む)を指す。アリール基中の炭素原子数は、変わり得る。例えば、アリール基は、C6〜C14アリール基、C6〜C10アリール基又はC6アリール基であり得る(いかなる数値範囲も指定されていない場合の「アリール」の出現にも、C6〜C10アリールの定義が適用される)。アリール基の例としては、ベンゼンナフタ
レン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0042

本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール(アルキル)」は、置換基として低級アルキレン基を介して連結されたアリール基を指す。アラルキル基は、6〜20個の炭素原子を有し得る(「6〜20」などの数値範囲は、本明細書にて示される場合は常に、指定範囲内の各整数を指す。例えば、「6〜20個の炭素原子」は、そのアラルキル基が6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子などからなり得、最大で20個までの炭素原子を含み得ることを意味する。いかなる数値範囲も指定されていない「アラルキル」という用語の出現についても、本定義が適用される)。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されてもよいし、非置換でもよい。例としては、ベンジル、2−フェニルアルキル、3−フェニルアルキル及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

0043

「低級アルキレン基」は、−CH2−連結基などのC1〜C25直鎖状アルキル連結基であり、末端炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成する。例としては、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)及びブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の1つ以上の水素を、「置換される」の定義にて列挙した置換基で置き換えることによって置換され得る。

0044

本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した(二重又は三重結合のない)単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2個以上の環で構成される場合、環は、縮合形態で一緒に連結されてよい。シクロアルキル基は、環中に3〜10個の原子又は環中に3〜8個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、非置換でもよいし、置換されてもよい。代表的なシクロアルキル基には、限定するものではないが、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。

0045

本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの環中に1つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指す。ただし、二重結合が2つ以上存在する場合、その二重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない(そうでなければ、その基は、本明細書にて定義する「アリール」となる)。2個以上の環で構成される場合、環は、縮合形態で一緒に連結されてよい。シクロアルケニル基は、非置換でもよいし、置換されてもよい。

0046

本明細書で使用するとき、「シクロアルキニル」は、少なくとも1つの環中に1つ以上の三重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の三重結合が存在する場合、その三重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成し得ない。2個以上の環で構成される場合、環は、縮合形態で一緒に連結されてよい。シクロアルキニル基は、非置換でもよいし、置換されてもよい。

0047

本明細書で使用するとき、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、式−ORを指し、式中、Rは、上に定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルである。アルコキシの非限定的な列挙としては、メトキシエトキシ、n−プロポキシ、1−メチルエトキシイソプロポキシ)、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。アルコキシともいうは、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0048

本明細書で使用するとき、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結され
た水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールを指す。例としては、ホルミルアセチルプロパノイルベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0049

本明細書で使用するとき、「アルコキシアルキル」又は「アルキルオキシアルキル」は、置換基として低級アルキレン基を介して連結されたアルコキシ基を指す。例としては、アルキル−O−アルキル−及びアルコキシ−アルキル−が挙げられ、アルキル及びアルコキシという用語は本明細書に定義するとおりである。

0050

本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の1つ以上がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル及び2,2−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0051

本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の1つ以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基を指す(例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びトリハロアルキル)。このような基には、クロロメチルフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチル及び1−クロロ−2−フルオロメチル、2−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されてもよいし、非置換でもよい。

0052

本明細書で使用する「アミノ」という用語は、−NH2基を指す。

0053

本明細書で使用するとき、「ヒドロキシ」という用語は、−OH基を指す。

0054

「シアノ」基は、「−CN」基を指す。

0055

カルボニル」又は「オキソ」基は、C=O基を指す。

0056

本明細書で使用する「アジド」という用語は、−N3基を指す。

0057

本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」は、置換基として低級アルキレン基を介して連結されたアミノ基を指す。例としては、H2N−アルキル−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0058

本明細書で使用するとき、「アルキルカルボキシアルキル」は、アルキル基に置換基としてカルボキシ基が連結し、そのカルボキシ基に置換基としてアルキル基が連結した基を指す。例としては、アルキル−C(=O)O−アルキル−及びアルキル−O−C(=O)−アルキル−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0059

本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてアルキル基が連結した基を指す。例としては、アルキル−NH−アルキル−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0060

本明細書で使用するとき、「ジアルキルアミノアルキル」又は「ジ(アルキル)アミノアルキル」は、アルキル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてそれぞれ2つのアルキル基が連結した基を指す。例としては、

0061

が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0062

本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノ」は、アミノ基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてアルキル基が連結した基を指す。例としては、アルキル−NH−アルキル−NH−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0063

本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ」は、アルキル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてアルキル基が連結した基を指す。例としては、アルキル−NH−アルキル−NH−アルキル−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0064

本明細書で使用するとき、「アリールアミノアルキル」は、アルキル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてアリール基が連結した基を指す。例としては、アリール−NH−アルキル−が挙げられ、アリール及びアルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0065

本明細書で使用するとき、「アミノアルキルオキシ」は、アルキルオキシ基に置換基としてアミノ基が連結した基を指す。例としては、H2N−アルキル−O−及びH2N−アルコキシ−が挙げられ、アルキル及びアルコキシという用語は本明細書に定義するとおりである。

0066

本明細書で使用するとき、「アミノアルキルオキシアルキル」は、アルキル基に置換基としてアルキルオキシ基が連結し、そのアルキルオキシ基に置換基としてアミノ基が連結した基を指す。例としては、H2N−アルキル−O−アルキル−及びH2N−アルコキシ−アルキル−が挙げられ、アルキル及びアルコキシという用語は本明細書に定義するとおりである。

0067

本明細書で使用するとき、「アミノアルキルカルボキシ」は、カルボキシ基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基としてアミノ基が連結した基を指す。例としては、H2N−アルキル−C(=O)O−及びH2N−アルキル−O−C(=O)−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0068

本明細書で使用するとき、「アミノアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基に置換基としてアミノ基が連結し、そのアミノ基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基としてアミノ基が連結した基を指す。例としては、H2N−アルキル−NH−C(=O)−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0069

本明細書で使用するとき、「アミノアルキルカルボキサミド」は、アミノ基に置換基としてカルボニル基が連結し、そのカルボニル基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基としてアミノ基が連結した基を指す。例としては、H2N−アルキル−C(=O)−NH−が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0070

本明細書で使用するとき、「アジドアルキルオキシ」は、アルキルオキシ基に置換基としてアジド基が連結した基を指す。例としては、N3−アルキル−O−及びN3−アルコキシ−が挙げられ、アルキル及びアルコキシという用語は本明細書に定義するとおりである。

0071

本明細書で使用するとき、「シアノアルキルオキシ」は、アルキルオキシ基に置換基としてシアノ基が連結した基を指す。例としては、NC−アルキル−O−及びNC−アルコキシ−が挙げられ、アルキル及びアルコキシという用語は本明細書に定義するとおりである。

0072

本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルオキシ」は、アルキルオキシ基に置換基としてグアニジニル基が連結した基を指す。例としては、

0073

が挙げられ、アルキル及びアルコキシという用語は本明細書に定義するとおりである。

0074

本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルカルボキシ」は、カルボキシ基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基としてグアニジニル基が連結した基を指す。例としては、

0075

が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0076

本明細書で使用するとき、「第四級アンモニウムアルキルカルボキシ」は、カルボキシ基に置換基としてアルキル基が連結し、そのアルキル基に置換基として四級化アミノ基が連結した基を指す。例としては、

0077

が挙げられ、アルキルという用語は本明細書に定義するとおりである。

0078

本明細書で使用する「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素塩素臭素及びヨウ素などの元素周期表列目放射安定原子のいずれか1つを意味する。

0079

置換基の数が特定されていない場合(例えば、ハロアルキル)、1つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含み得る。

0080

本明細書で使用するとき、「アミノ酸」という用語は、任意のアミノ酸(標準アミノ酸及び非標準アミノ酸の両方)を指し、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の例としては、アラニンアスパラギンアスパラギン酸システイングルタミン酸グルタミングリ
ン、プロリンセリンチロシンアルギニンヒスチジンイソロイシンロイシンリシンメチオニンフェニルアラニントレオニントリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の更なる例としては、オルニチンハイプシン、2−アミノイソ酪酸デヒドロアラニンγ−アミノ酪酸シトルリンβ−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。

0081

連結基は、二価部分であり、1つのステロイドを別のステロイドに連結するために使用される。いくつかの実施形態において、連結基は、第1のCSAと第2のCSA(同じであっても、異なってもよい)とを連結するために使用される。連結基の一例は、(C1〜C10)アルキルオキシ−(C1〜C10)アルキルである。

0082

本明細書で使用する「P.G.」又は「保護基」又は「(複数の)保護基」という用語は、分子中の既存の基が不必要な化学反応を受けることを防ぐために、分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部分の例は、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.John Wiley & Sons,1999及びJ.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973に記載されており、好適な保護基を開示する目的に限定して、両文献を参照により本明細書に援用する。保護基部分は、特定の反応条件に安定であり、当該技術分野から知られている方法を用いて都合の良い段階で容易に除去されるように選択することができる。保護基の非限定的な列挙としては、ベンジル、置換ベンジルアルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル(例えば、t−ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル又はイソブチリル)、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、置換メチルエーテル(例えば、メトキシメチルエーテル)、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル(例えば、トリメチルシリルトリエチルシリルトリイソプロピルシリル、t−ブチルジメチルシリルトリイソプロピルシリルオキシメチル、[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル又はt−ブチルジフェニルシリル)、エステル(例えば、安息香酸エステル)、カーボネート(例えば、炭酸メトキシメチル)、スルホネート(例えば、トシレート又はメシレート)、非環式ケタール(例えば、ジメチルアセタール)、環式ケタール(例えば、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン及び本明細書に記載のもの)、非環式アセタール環式アセタール(例えば、本明細書に記載のもの)、非環式ヘミアセタール、環式ヘミアセタール、環式ジチオケタール(例えば、1,3−ジチアン又は1,3−ジチオラン)、オルトエステル(例えば、本明細書に記載のもの)及びトリアリールメチル基(例えば、トリチル、モノメトキシトリチル(MMTr)、4,4’−ジメトキシトリチルDMTr)、4,4’,4”−トリメトキシトリチル(TMTr)及び本明細書に記載のもの)が挙げられる。アミノ保護基は、当業者に知られている。一般に、保護基の種は、化合物の他の位置における任意の後続反応の条件に対して安定であり、かつ分子の残部に悪影響を与えることなく適切な時点で除去することができるのであれば、重要ではない。加えて、実質的な合成変換が完了した後に、保護基を他のものに置換してもよい。明らかであるが、ある化合物が、本明細書にて開示する化合物と、本開示の化合物の1つ以上の保護基が異なる保護基で置換されている点でのみ異なる場合、その化合物は本開示の範囲内である。

0083

B.CSA化合物及び分子
本開示に係る有用なCSA化合物(本明細書にて「CSA分子」と呼ぶこともある)は、本明細書において包括的かつ詳細に記載され、また参考として本明細書に援用する米国特許第6,350,738号、同第6,486,148号、同第6,767,904号、同第7,598,234号、同第7,754,705号、米国特許出願公開第61/786301号、同第13/288892号、同第61/642431号、同第13/554930号、同第61/572714号、同第13/594608号、同第61/576903号、同第13/594612号、同第13/288902号、同第61/605639号、同第13/783131号、同第61/605642号、同第13/783007号、同第61/132361号、同第13/000010号、同第61/534185号、同第13/615244号、同第61/534194号、同第13/615324号、同第61534205号、同第61/637402号、同第13/841549号、同第61/715277号、PCT/US13/37615、61/749800、61/794721及び61/814816にも記載されている。更なる分子又は化合物は、本明細書にて論じる方法との関係で、概略的かつ具体的に説明される。当事者であれば、本明細書に記載する一般式の範囲内である化合物を認識し、本明細書に引用する参考文献及び実施例からその調製を理解するであろう。

0084

いくつかの実施形態において、CSAは、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。

0085

0086

いくつかの実施形態において、環A、B、C及びDは、独立して飽和であるか、環A、B、C及びDのうちの少なくとも2つが飽和であるという条件で完全に又は部分的に不飽和である。いくつかの実施形態において、m、n、p及びqは、独立して、0又は1である。

0087

いくつかの実施形態において、R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキル−カルボキサミド、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換アジドアルキルオキシ、置換又は非置換シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ、置換又は非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわち、Hを含む)であり、P.G.はアミノ保護基である。

0088

いくつかの実施形態において、R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及
びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヒドロキシアルキル、置換又は非置換アルキルオキシアルキル、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、グアニジノアルキルオキシ及びグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換アミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシ、置換又は非置換アルキルカルボキシアルキル、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノアルキル、置換又は非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される。

0089

いくつかの実施形態において、R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ヒドロキシアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルカルボキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアミノ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ハロアルキル、置換又は非置換C2〜C6アルケニル、置換又は非置換C2〜C6アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル−カルボキサミド、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、及び置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖(グリシンの側鎖、すなわち、Hを含む)であり、P.G.はアミノ保護基であり、R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)ヒドロキシアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルオキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換(C1〜C22)ハロアルキル、置換又は非置換(C2〜C6)アルケニル、置換又は非置換(C2〜C6)アルキニル、オキソ、第2のステロイドに結合した連結基、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ及び(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、式中、Q5は任意のアミノ酸の側鎖であり、P.G.はアミノ保護基であり、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルカルボキシ−(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アルキルアミノ−(C1〜C22)アルキルアミノ(C1〜C22)アルキルアミノ、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシ、置換又は非置換アリールアミノ(C1〜C22)アルキル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルオキシ(C1〜C22)アミノアルキルアミノカルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルアミノ−カルボニル、置換又は非置換(C1〜C22)アミノアルキルカルボキシアミド、置換又は非置換(C1〜C22)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換又は非置換ジ(C1〜C22アルキル)アミノアルキル、H2N−HC(Q5)−C(O)−O−、H2N−HC(Q5)−C(O)−N(H)−、置換又は非置換(C1〜C22)アジドアルキルオキシ、置換又は非置換(C1〜C22)シアノアルキルオキシ、P.G.−HN−HC(Q5)−C(O)−O−、置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルオキシ及び置換又は非置換(C1〜C22)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される。

0090

いくつかの実施形態において、R1〜R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16及びR18は、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、R5、R8、R9、R10、R13、R14及びR17は、環A、B、C又はDのうちの1つが不飽和であるとき、その位置の炭素原子の原子価が満たされるように独立して削除され、あるいは、R5、R8、R9、R10、R13及びR14は、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、ただし、R1〜4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17及びR18のうちの少なくとも2つ又は3つは、水素、ヒドロキシル、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、オキソ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される。

0091

いくつかの実施形態において、CSA又はそれらの薬学的に許容される塩は、式(II)の化合物から選択される。

0092

0093

いくつかの実施形態において、環A、B、C及びDは独立して飽和である。

0094

いくつかの実施形態において、R3、R7、R12及びR18は、水素、非置換(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C18)アルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルカルボキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ−(C1〜C18)アルキルアミノ、非置換(C1〜C18)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルオキシ−(C1〜C18)アルキル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C18)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C18)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C18アルキル)アミノアルキル、非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C18)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C18)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R16及びR17は、水素及び非置換(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される。

0095

いくつかの実施形態において、R3、R7、R12及びR18は、水素、非置換(C1〜C6)アルキル、非置換(C1〜C6)ヒドロキシアルキル、非置換(C1〜C16)アルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルカルボキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキル、(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C16)アルキルアミノ−(C1〜C5)アルキルアミノ、非置換(C1〜C16)アミノアルキル、非置換アリールアミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)アミノアルキルオキシ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキシ、非置換(C1〜C5)アミノアルキルアミノカルボニル、非置換(C1〜C5)アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ(C1〜C5アルキル)アミノ−(C1〜C5)アルキル、非置換(C1〜C5)グアニジノアルキルオキシ、非置換(C1〜C16)第四級アンモニウムアルキルカルボキシ及び非置換(C1〜C16)グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択される。

0096

いくつかの実施形態において、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16及びR17はそれぞれ水素であり、R9及びR13はそれぞれメチルである。

0097

いくつかの実施形態において、R3、R7、R12及びR18は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。

0098

いくつかの実施形態において、R3、R7及びR12は、アミノアルキルオキシ及びアミノアルキルカルボキシからなる群から独立して選択され、R18は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ(アルキル)アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルオキシカルボニルアルキル(alkyoxycarbonylalkyl)、アルキルカルボキシアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される。

0099

いくつかの実施形態において、R3、R7及びR12は同じである。

0100

いくつかの実施形態において、R3、R7及びR12はアミノアルキルオキシである。いくつかの実施形態において、R3、R7及びR12はアミノアルキルカルボキシである。

0101

いくつかの実施形態において、R18はアルキルアミノアルキルである。

0102

いくつかの実施形態において、R18はアルコキシカルボニルアルキルである。

0103

いくつかの実施形態において、R18はジ(アルキル)アミノアルキルである。

0104

いくつかの実施形態において、R18はアルキルカルボキシアルキルである。

0105

いくつかの実施形態において、R18はヒドロキシアルキルである。

0106

いくつかの実施形態において、R3、R7、R12及びR18は、アミノ−C3−アルキルオキシ、アミノ−C3−アルキル−カルボキシ、アミノ−C2−アルキルカルボキシ、C8−アルキルアミノ−C5−アルキル、C8−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C10−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C8−アルキル−カルボニル−C4−アルキル、ジ−(C5−アルキル)アミノ−C5−アルキル、C13−アルキルアミノ−C5−アルキル、C6−アルコキシ−カルボニル−C4−アルキル、C6−アルキル−カルボキシ−C4−アルキル、C16−アルキルアミノ−C5−アルキル、C12−アルキルアミノ−C5−アルキル及びヒドロキシ(C5)アルキルからなる群から独立して選択される。

0107

いくつかの実施形態において、R18は、以下の構造を有する。
−R20−(C=O)−N−R21R22
(式中、R20は、省略されるか、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、R21及びR22は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル又は置換若しくは非置換アリールからなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない。)

0108

いくつかの実施形態において、R21及びR22は、水素、任意に置換されたC1〜C24アルキル、任意に置換されたC2〜C24アルケニル、任意に置換されたC2〜C24アルキニル、任意に置換されたC6又はC10アリール、任意に置換された5〜10員ヘテロアリール、任意に置換された5〜10員ヘテロシクリル、任意に置換されたC7〜13アラルキル、任意に置換された(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜C6アルキル、任意に置換されたC3〜10カルボシクリル、任意に置換されたC4〜10(カルボシクリル)アルキル、任意に置換された(5〜10員ヘテロシクリル)−C1〜C6アルキル、任意に置換されたアミド及び好適なアミン保護基からなる群から独立して選択され、ただし、R21及びR22のうちの少なくとも1つは水素でない。いくつかの実施形態において、R21及びR22は、それらが結合している原子とともに、任意に置換された5〜10員ヘテロシクリル環を形成する。

0109

いくつかの実施形態において、CSA又はそれらの薬学的に許容される塩は、式(III)の化合物から選択される。

0110

0111

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0112

0113

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0114

0115

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0116

0117

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0118

0119

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0120

0121

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0122

0123

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0124

0125

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0126

0127

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0128

0129

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0130

0131

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0132

0133

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物又は薬学的に許容される塩の遊離塩基構造は、次式である。

0134

0135

いくつかの実施形態において、式(III)のCSA化合物は、次式である。

0136

0137

C.薬学的に許容される塩
遊離塩基の化学構造で表されたCSA化合物はまた、それらの任意の塩(例えば、1つ以上のアミン基がプロトン化したもの)を包含することを理解されたい。本明細書にて開示する化合物及び組成物は、薬学的に許容される塩として任意に調製される。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」という用語は、広い用語であり、当事者に対してその通常及び通例の意味を与え(特別な意味又は特化した意味に限定するものではなく)、限定するものではないが、投与対象生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない、化合物の塩を指す。いくつかの実施形態において、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸又は臭化水素酸)、硫酸硝酸及びリン酸などの無機酸と化合物を反応させることによって得ることができる。薬学的な塩はまた、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸マロン酸マレイン酸フマル酸トリフルオロ酢酸安息香酸ケイ皮酸マンデル酸コハク酸乳酸リンゴ酸酒石酸クエン酸アスコルビン酸ニコチン酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸ステアリン酸ムコン酸酪酸フェニル酢酸フェニル酪酸バルプロ酸、1,2−エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸と化合物を反応させることによっても得ることができる。薬学的な塩はまた、塩基と化合物を反応させて、アンモニウム塩リチウムナトリウム若しくはカリウム塩などのアルカリ金属塩カルシウムマグネシウム若しくはアルミニウム塩などのアルカリ土類金属塩ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミントリス(ヒドロキシメチルメチルアミン、C1〜C7アルキルアミンシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミンエチレンジアミンエタノールアミンジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどの有機塩基の塩、アルギニン及びリジンなどのアミノ酸との塩、又は水酸化アルミニウム水酸化カルシウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム水酸化ナトリウムなどの無機塩基の塩などを生成して得ることもできる。

0138

いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩又は四塩酸塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態において、薬学的に許容される塩は、一硫酸塩である。他の実施形態において、薬学的に許容される塩は、1,5−ジナフタレンスルホン酸塩である。他の実施形態において、薬学的に許容される塩は、1,5−ナフタレンジスルホン酸塩である。

0139

D.医薬組成物
本明細書に記載する化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として製剤化することが好ましい場合もある。したがって、更に別の態様において、開示する実施形態の方法及び使用に有用な医薬組成物が提供される。より詳細には、本明細書に記載する医薬組成物は、特に、骨疾患及び/又は骨折の治療又は予防に有用であり得る。医薬組成物は、病態を治療又は改善するために、インビトロ若しくはインビボ又はその両方で対象に投与することができるあらゆる組成物である。好ましい実施形態において、医薬組成物は、インビボで投与することができる。対象としては、1つ以上の細胞若しくは組織又は生物を挙げることができる。いくつかの例示的な実施形態において、対象は動物である。いくつかの実施形態において、動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、いくつかの実施形態において、ヒト又は霊長類であってよい。哺乳動物には、非限定的な例として、ウシブタヒツジヤギウマラクダバッファローネコイヌラットマウス及びヒトなどのあらゆる哺乳動物が挙げられる。

0140

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される」及び「生理学的に許容される」という用語は、投与、インビボ送達又は接触の1つ以上の経路に好適な生物学的適合性のある気体、液体若しくは固体の製剤又はそれらの混合物を意味する。製剤は、その中の活性成分(例えば、CSA)の活性を破壊しないか、又はあらゆる予防若しくは治療効果若しくは利益を大幅に上回る有害な副作用を誘発しないという点で、適合性がある。

0141

一実施形態において、医薬組成物は、特定の投与方法及び剤形に応じて、担体、溶媒、安定剤、補助剤、希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され得る。医薬組成物は、一般的に、生理学的に適合するpHを達成するように製剤化する必要があり、製剤及び投与経路に応じて、pH約3〜pH約11、好ましくは、pH約3〜pH約7の範囲であってよい。代替的な実施形態において、pHは、約pH5.0〜約pH8の範囲に調整するのが好ましい場合がある。より詳細には、医薬組成物は、治療上又は予防上有効な量の少なくとも1つの本明細書に記載の化合物を1種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含み得る。所望により、医薬組成物は、本明細書に記載する化合物の組み合わせを含んでもよいし、細菌感染症の治療又は予防に有用な第2の活性成分(例えば、抗菌薬又は抗微生物薬)を含んでもよい。

0142

例えば、非経口又は経口投与用の製剤は、最も典型的には固形剤液剤乳剤又は懸濁剤であるが、経肺投与のための吸入用製剤は、一般に、液剤又は散剤であり、粉末製剤が一般的に好ましい。好ましい医薬組成物はまた、生理学的に適合性のある溶媒で投与前再構成される、凍結乾燥した固体として製剤化してもよい。代替的な医薬組成物は、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤錠剤などとして製剤化され得る。

0143

組成物は、1種以上の賦形剤を含み得る。薬学的に許容される賦形剤は、投与される特定の組成物はもとより、その組成物を投与するために用いる特定の方法によってある程度決定される。したがって、医薬組成物には多種多様の好適な製剤が存在する(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences参照)。

0144

好適な賦形剤は、タンパク質多糖ポリ乳酸ポリグリコール酸高分子アミノ酸、アミノ酸共重合体及び不活性ウイルス粒子などのゆっくりと代謝される大きな高分子を含む、担体分子であってもよい。他の例示的な賦形剤には、アスコルビン酸などの抗酸化剤EDTAなどのキレート剤デキストリンヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物;油、水、生理食塩水グリセロール及びエタノールなどの液体;湿潤又は乳化剤;pH緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた薬学的に許容される賦形剤の定義の範囲に含まれる。

0145

本明細書に記載する医薬組成物は、目的の投与法に適した任意の形態に製剤化することができる。経口使用が意図される場合は、例えば、錠剤、トローチ剤ロゼンジ剤水性又は油性懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤又は顆粒剤微粉化粒子又はナノ粒子を含む)、乳剤、硬質又は軟質カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用が意図される組成物は、当該技術分野に知られた医薬組成物の製造に関する任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、嗜好性のある調製物を提供するために、甘味剤風味剤着色剤及び保存剤などの1種以上の剤を含み得る。

0146

錠剤との関連で使用するのに特に適した、薬学的に許容される賦形剤には、例えば、セルロース炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトースリン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤架橋ポビドントウモロコシデンプン又はアルギン酸などの崩壊剤;ポビドン、デンプンゼラチン又はアカシアなどの結合剤;及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤が挙げられる。

0147

錠剤は、コーティングしなくてもよいし、マイクロカプセル化を含む既知の技術によりコーティングして崩壊及び消化管での吸着を遅らせ、これにより長期間にわたる持続作用を付与してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で又はワックスと組み合わせて用いることができる。

0148

経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはカオリンと合わされた硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分がグリセリンプロピレングリコールポリエチレングリコールピーナッツ油流動パラフィン若しくはオリーブ油などの非水性若しくは油性媒体と合わされた軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。

0149

別の実施形態において、医薬組成物は、実施形態の化合物を、懸濁剤の製造に適した少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む、懸濁剤として製剤化することができる。

0150

更に別の実施態様において、医薬組成物は、好適な賦形剤を添加することによる懸濁剤の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤として製剤化することができる。

0151

懸濁剤との関連で使用するのに適した賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドントラガカントゴムアラビアゴムなどの懸濁化剤天然リン脂質(例えば、レシチン)、脂肪酸とのアルキレンオキシド縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)などの分散剤又は湿潤剤;多糖及び多糖様化合物(例えば、硫酸デキストラン);グリコアミノグリカン及びグリコサミノグリカン様化合物(例えば、ヒアルロン酸);並びにカルボマー蜜蝋固形パラフィン又はセチルアルコールなどの粘稠化剤が挙げられる。懸濁剤はまた、酢酸、p−ヒドロキシ安息香酸メチル及び/又はn−プロピルなどの1種以上の保存剤、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤、並びにスクロース又はサッカリンなどの1種以上の甘味剤を含有し得る。

0152

医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤には、アラビアゴム及びトラガカントゴムなどの天然ゴム大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステル又は部分エステルなどの天然リン脂質;モノオレイン酸ソルビタンなどの無水ヘキシトール;並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドとのこれらの部分エステルの縮合生成物が挙げられる。乳剤も同様に、甘味剤及び風味剤を含有し得る。シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤とともに製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、風味剤又は着色剤を含有し得る。

0153

更に、医薬組成物は、滅菌された注入可能な水性乳濁液又は油性懸濁液などの滅菌された注入可能な調製物の形態であってもよい。この乳濁液又は懸濁液は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌された注入可能な調製物はまた、1,2−プロパンジオール溶液などの非経口的に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒中の、滅菌された注入可能な溶液又は懸濁液であってもよい。

0154

滅菌された注入可能な調製物はまた、凍結乾燥粉末として調製することもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌した固定油を溶媒又は懸濁媒として使用することができる。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、あらゆる無菌性固定油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注入物の調製に使用することができる。

0155

医薬組成物の安定な水溶性投薬形態を得るには、本明細書に記載する化合物の薬学的に許容される塩を、有機酸又は無機酸の水溶液、例えば、コハク酸、より好ましくはクエン酸の0.3M溶液中に溶解することができる。可溶性塩形態が利用できない場合、好適な共溶媒又は共溶媒の混合物中に化合物を溶解することができる。好適な共溶媒の例としては、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどが挙げられ、全体積の約0〜約60%からの範囲の濃度で含まれる。一実施形態において、活性化合物は、DMSO中に溶解し、水で希釈する。

0156

医薬組成物はまた、水又は等張食塩水又はブドウ糖溶液などの適切な水性ビヒクル中に溶解した活性成分の塩形態の溶液形態であってもよい。また、例えば、エステル化グリコシル化、PEG化及び複合体化による、化合物をより送達に適したものにする(例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の増大、有害反応の低減など)、化学的又は生化学的部分での置換又は付加によって修飾された化合物も企図される。

0157

多くの治療薬が、好ましくないが、短い半減期及び/又は望ましくない毒性を有している。したがって、半減期又は毒性を改善する考えは、真菌以外の治療及び分野に適用でき
る。一方、治療薬を生化学的部分と複合体化することによって医薬組成物を調製して、こうした望ましくない特性を改善することができる。タンパク質は、多様な適用における投与のために、CSAと複合体化することができる特定の生化学的部分である。いくつかの実施形態において、1種以上のCSAは、感染症の治療のためのタンパク質と複合体化される。いくつかの実施形態において、1種以上のCSAは、CSAの半減期を増大させるために、タンパク質と複合体化される。他の実施形態において、1種以上のCSAは、CSAの毒性を低減するために、タンパク質と複合体化される。アルブミンは、CSAとの複合体化に特に好ましいタンパク質である。いくつかの実施形態において、アルブミンは、無脂肪アルブミンである。

0158

CSA治療薬に関して、複合体化のための生化学的部分は、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50若しくは100重量当量、又は前述の数のうちのいずれか2つによって画定される範囲、又は前述の数のうちのいずれかのおおよその数で、医薬組成物に加えることができる。いくつかの実施形態において、アルブミンのCSAに対する重量比は、約18:1以下、例えば、約9:1以下である。いくつかの実施形態において、CSAはアルブミンでコーティングされる。

0159

代替的又は付加的に、非生化学的化合物を医薬組成物に加えると、治療薬の毒性を低減し、及び/又は半減期を向上することができる。毒性を改善することができる付加物の好適な量及び比は、細胞アッセイにより決定することができる。CSA治療薬に関して、毒性低減化合物は、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、10、20、50若しくは100重量当量、又は前述の数のうちのいずれか2つによって画定される範囲、又は前述の数のうちのいずれかのおおよその数で、医薬組成物に加えることができる。いくつかの実施形態において、毒性低減化合物は、Miranol(登録商標)(ココアンホ二酢酸二ナトリウム)などのココアンホ二酢酸塩である。他の実施形態において、毒性低減化合物iは、両性界面活性剤である。いくつかの実施形態において、毒性低減化合物は、界面活性剤である。他の実施形態において、ココアンホ二酢酸塩のCSAに対するモル比は、約8:1〜1:1、好ましくは約4:1である。いくつかの実施形態において、毒性低減化合物は、アラントインである。

0160

一実施形態において、本明細書に記載する化合物は、経口投与向けに、低溶解度の化合物に適した脂質系製剤に製剤化することができる。脂質系製剤は、一般に、化合物の経口バイオアベイラビリティを高めることができる。

0161

したがって、医薬組成物は、治療上又は予防上有効な量の本明細書に記載の化合物を、中鎖脂肪酸又はそれらのプロピレングリコールエステル(例えば、カプリル酸及びカプリン酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル)からなる群から選択される少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤及びポリオキシル40硬化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤とともに含む。

0162

好ましい代替的実施形態において、水溶解促進剤としてシクロデキストリンを添加してもよい。好ましいシクロデキストリンには、α−、β−、及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシルマルトシル及びマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解促進剤は、ヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリン(BPBC)であり、実施形態の化合物の水溶解度の特性を更に改善するために、上記組成物のいずれかに添加することができる。一実施形態において、組成物は、約0.1%〜約20%のヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリン、より好ましくは、約1%〜約15%のヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリン、更により好ましくは、約2.5%〜約10%のヒドロキシプロピル−o−シクロデキストリ
ンを含む。使用される溶解促進剤の量は、組成物中の実施形態の化合物の量による。

0163

いくつかの例示的な実施形態において、CSAは、多量体(例えば、二量体三量体四量体又は更に高次の高分子)を含む。いくつかの例示的な実施形態において、CSAは、医薬組成物又は製剤中に組み込むことができる。このような医薬組成物/製剤は、インビボ又はエクスビボで対象に投与するのに有用である。医薬組成物及び製剤は、対象への投与のための担体又は賦形剤を含む。

0164

このような製剤は、薬学的投与又はインビボ接触若しくは送達と適合性のある、溶媒(水性又は非水性)、溶液(水性又は非水性)、乳濁液(例えば、水中油型又は油中水型)、懸濁液、シロップエリキシル分散媒及び懸濁媒、コーティング剤等張剤及び吸収促進剤又は遅延剤を含む。水性又は非水性の溶媒、溶液及び懸濁液は、懸濁化剤及び粘稠化剤を含み得る。このような薬学的に許容される担体には、錠剤(コーティング又は非コーティング)、カプセル剤(硬質又は軟質)、マイクロビーズ、散剤、顆粒剤及び結晶が挙げられる。補助的な活性化合物(例えば、保存剤、抗菌薬、抗ウイルス薬及び抗真菌薬)もまた組成物中に組み込むことができる。

0165

共溶媒及び補助剤を製剤に添加してもよい。共溶媒の非限定的な例としては、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えば、イソプロピルアルコールなどのアルコール;プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールグリコールエーテルなどのグリコール;グリセロール;ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルが挙げられる。補助剤には、例えば、大豆レシチン及びオレイン酸などの界面活性剤;トリオレインソルビタンなどのソルビタンエステル;並びにポリビニルピロリドンが挙げられる。

0166

医薬組成物及び/又は製剤は、目的の治療効果を達成するのに十分な合計量の活性成分を含む。

0167

パッケージ材料」という用語は、キットの1つ以上の構成要素を収容する物理的構造を指す。パッケージ材料は、構成要素を滅菌状態に保つことができ、かかる目的のために一般に使用される材料(例えば、紙、段ボールガラスプラスチックホイルアンプルバイアルチューブなど)から作られたものであってよい。キットは、場合により滅菌状態で、複数の構成要素、例えば、2つ以上の化合物を単独で又は骨形成剤又は治療薬又は薬物と組み合わせて含み得る。

0168

キットは、構成要素に関する記載(種類、量、用量など)、インビトロ、インビボ又はエクスビボでの使用及びキットに含まれる任意の他の構成要素に関する説明を含む、ラベル又は挿入物を任意に含む。ラベル又は挿入物は、「印刷物」、例えば、紙又は厚紙を含み、構成要素、キット若しくは包装材料(例えば、箱)とは別個であるか、若しくはこれらに添付され、又はキット構成要素を収容するアンプル、チューブ若しくはバイアルに貼り付けられる。ラベル又は挿入物には、ディスク(例えば、フロッピーディスクハードディスク、ZIPディスク)などのコンピュータ可読媒体、CD−若しくはDVD−ROM/RAM、DVD、MP3、磁気テープなどの光学ディスク、又はRAM及びROMなどの電気記憶媒体、又は磁気光学的記憶媒体FLASHメディア又はメモリカードなどのこれらの混合品も更に含まれ得る。

0169

これらの例示的な実施形態に属する当業者であれば、本組成物を数多くの方法で投与できることを理解するであろう。例えば、投与は、組成物を単純に骨にそのまま適用することを意味し得る。いくつかの例示的な実施形態において、投与は、経腸、非経口又は局所であってよい。化合物を場合に応じて製剤化することができる接触又はインビボ送達のた
めの他の例示的な投与経路には、吸入、呼吸挿管肺内滴注、経口(頬側下、粘膜)、肺内、直腸内、子宮内、皮内、局所、真皮、非経口(例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、眼内、気管内及び硬膜外)、鼻腔内、髄腔内、関節内、腔内、経皮イオン導入眼科的、眼(例えば、角膜)、内、臓器内及び/又はリンパ管内が挙げられる。

0170

送達形態は、均質、例えば、組成物が溶液である形態でもよいし、異質、例えば、組成物がリポソーム又はミクロスフェア内に収容される形態でもよい。形態により速効性が生じる場合もあれば、代替的又は付加的に効果の延長が生じる場合もある。例えば、リポソーム若しくはミクロスフェア又は組成物の放出を延長する他の類似の手段を用いて、組成物が標的領域に曝される期間を延長することができ、カプセル化されていない組成物も同様に速効性をもたらし得る。

0171

いくつかの実施形態において、組成物又は方法は、包帯縫合剤ガーゼ接着性ストリップ外科用ステープルクリップ止血鉗子子宮内器具縫合糸トロカールカテーテル、チューブ及びインプラントなどの薬学的に許容されるデバイスからCSAを投与することを含む。いくつかの実施形態において、インプラントは、ピルペレットロッドネジウェハ、ディスク及び/又はタブレットである。デバイスは、標的領域に組成物を所望の期間にわたって送達することができる。いくつかの例示的な実施形態において、組成物を医療デバイスコーティング中に組み込むことができる。いくつかの実施形態において、コーティングは、0.1重量%、1重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、50重量%、前述の数のうちのいずれかのおおよその数、及び/又は前述の数のうちのいずれか2つによって画定される範囲で含有する。

0172

本開示に係るデバイスは、既知の方法に従って作製することができ、ポリマー材料を含んでもよいし、ポリマー材料から作られてもよい。いくつかの場合において、ポリマー材料は、吸収性材料であり、他の場合には非吸収性材料であり、また他の場合には、再吸収性材料であり得る。デバイスは、当然のことながら、吸収性、非吸収性、再吸収性材料及びこれらの組み合わせを含み得る。

0173

吸収性材料は、合成材料及び非合成材料であってよい。合成吸収性材料には、セルロース系ポリマー、グリコール酸ポリマーメタクリレートポリマーエチレンビニルアセテートポリマー、エチレンビニルアルコールコポリマーポリカプロラクタムポリアセテートラクチドグリコリドコポリマーポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリグレカプロンポリグリコネート、ポリグルコネート及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。非合成吸収性材料には、カットグット、Cargile膜、大腿筋膜、ゼラチン、コラーゲン及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

0174

合成非吸収性材料には、ナイロンレーヨンポリエステルポリオレフィン及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。非合成非吸収性材料には、皮膚用絹、木綿及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

0175

上記のデバイスと担体/ビヒクルの組み合わせも企図される。例えば、標的位置へのCSA送達のために、CSAゲル又は軟膏を包帯又は創傷包帯中に浸透させることができる。別の例として、埋め込み可能な吸収性デバイスにCSA材料を充填し、そのデバイスから所望の期間にわたってCSAを放出させられる。持続放出性又は制御放出性の製剤、組成物又はデバイスを使用することができる。望ましい送達期間は、例えば、少なくとも約2、3、6、10、12、18若しくは24時間、又は1、2、4、8、12、20若しくは30日、又は1、2、3、4、5、6ヶ月以上及びこの間のいずれかの値であり得る。CSAを送達するために使用される物理的形態は、重要ではなく、かかるデバイスの選択又は設計は、十分に当業者の技術範囲内である。

0176

本方法の実施において、他の条件を設けることが望ましい場合もある。例えば、標的領域の十分な酸素化を確実にすることが望ましい場合があり、一般に、大気中の酸素があれば十分である。また、所望のレベルの水分及び特定の温度を維持することが望ましい場合もあり、いくつかの実施形態において、温かく湿った環境が望ましい。必須ではないが、滅菌環境確立又は維持することが望ましい場合もある。

0177

更に、他の治療上有益な剤を製剤中に含めることが望ましい場合もある。例えば、ビヒクル又は担体は、治療領域の所望の水分レベルを維持するために、保水剤又は保湿剤を更に含んでもよい。他の可能性としては、他の所望の効果をもたらす、麻酔剤又は抗生物質などの薬物が挙げられる。また、これらの可能性は、無制限であり、医師に委ねられる。いくつかの例示的な実施形態において、組成物は、CSAが役立つことが知られている、第2のCSAを含んでもよい。

0178

E.同時投与
本明細書で使用するとき、「同時投与」は、同時を意味するか、又は1つの物質の投与に続いて、24時間、20時間、16時間、12時間、8時間、4時間、1時間、30分、15分、5分、1分以内、前述の数のうちのいずれか2つによって画定される範囲以内、及び/若しくは前述の数のうちのいずれかのおおよその数までに第2の物質の投与を開始することを意味する。

0179

いくつかの実施形態において、1種以上のCSAが同時投与される。他の実施形態において、CSAの同時投与は、その治療上の利益のためである。いくつかの実施形態において、同時投与は同時に行われる。

0180

いくつかの実施形態において、CSA以外の薬が患者に投与される。いくつかの実施形態において、CSA以外の薬は、同時投与される。このような薬としては、規制機関によって承認された抗真菌薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、規制機関は、米国食品医薬品局FDA)である。

0181

いくつかの実施形態において、CSA以外の薬は、抗真菌薬、抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗ウイルス性薬、抗レトロウイルス薬、解熱薬、制吐薬、免疫調節薬、化学治療薬、抗ヒスタミン薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗コリン作用薬及びβ2−アドレナリン受容体アゴニストからなる群から選択される。このような薬は、当該技術分野において知られており、例えば、ケトコナゾール、リネゾリドイブプロフェンリファンピシンアシクロビルアスピリンドラセトロンインターフェロンシスプラチンジフェンヒドラミンモルヒネアトロピン及びアルブテロールである。

0182

いくつかの実施形態は、患者にとって適切な治療を特定するためのコンパニオン診断の使用に関する。コンパニオン診断は、該当する治療用製品の安全かつ効果的な使用に不可欠な情報を提供するインビトロ診断試験又は機器である。このような試験又は機器により、特定の治療用製品を用いた治療の結果として有害反応が生じるおそれのある患者を特定することができる。また、このような試験又は機器により、治療に対する応答モニタすることもできる(又は治療候補に対する反応を推定することもできる)。このようなモニタリングには、治療薬のスケジュール、用量、中断又は組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態において、CSAは、患者のバイオマーカーを測定することによって選択される。バイオマーカーという用語は、遺伝子調節タンパク質レベル、RNAレベル、血液及び/又は組織培養物、並びに細胞傷害性などの細胞応答を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者に由来する試料をコンパニオン診断機器にかけることによって、1種以上のCSAが選択される。いくつかの実施形態において、試料は、組織試料である。他の実施形態において、組織試料は、治療対象の真菌に由来するものである。

0183

F.用量
製剤は、便宜上、単位剤形として調製又は提供することができる。調製技術は、活性成分(例えば、CSA)と薬学的な担体又は賦形剤とを混和することを伴う。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体若しくは微粉化した固体担体又はその両方と均一にかつ十分に混和し、次いで、必要であれば、製品に形成することによって、調製される。例えば、圧縮又は成形によって錠剤を作製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、散剤又は顆粒剤などの易流動性形態の活性成分(例えば、CSA)を、好適な機械で圧縮することによって作製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物(例えば、CSA)の混合物を好適な装置で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合により、コーティングするか、又は刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の遅延放出又は制御放出がもたらされるように製剤化され得る。

0184

医薬製剤に含まれる化合物(例えば、CSA)は、投与の容易性及び用量の均一性のために、単位剤形にパッケージ化することができる。本明細書で使用する「単位剤形」は、治療を受ける対象に対する単一用量に適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、1回以上の用量で投与されたとき、所望の効果(例えば、予防若しくは治療効果又は利益)をもたらすように計算された所定量の化合物を、場合に応じて薬学的担体(賦形剤、希釈剤、ビヒクル又は充填剤)とともに含有する。単位剤形は、投与化合物(例えば、CSA)の一日用量若しくは単位、一日分割用量又はその適切な一部分を含有し得る。また、単位剤形としては、例えば、カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、錠剤、アンプル及びバイアルが挙げられ、アンプル及びバイアルは、フリーズドライ又は凍結乾燥状態の組成物を含んでよく、例えば、投与又はインビボ送達の前に滅菌液体担体を加えることができる。単位剤形にはまた、例えば、液体組成物を中に入れたアンプル及びバイアルも含まれる。単位剤形には、例えば、対象の表皮と長期間又は短期間接触する「パッチ剤」などの経皮投与のための化合物も更に含まれる。個々の単位剤形は、多用量のキット又は容器中に含めることができる。医薬製剤は、投与の容易性及び用量の均一性のために、単回又は複数回の単位剤形にパッケージ化することができる。

0185

化合物(例えば、CSA)は、単回ボーラス又は複数回用量として、任意の頻度、例えば、1時間、1日、1週間、1月若しくは1年、又は約1〜10日、約1〜10週間、約1〜10月の間、又は必要に応じた長さの間に1、2、3、4、5回以上で本方法に従って投与することができる。例示的な頻度は、典型的には、1日、1週間、1月に1〜7回、1〜5回、1〜3回、2回又は1回である。接触、投与、エクスビボ又はインビボ送達のタイミングは、治療対象となる感染症、病変発生、症状、病理又は有害な副作用によって必然的に決まり得る。例えば、症状若しくは有害な副作用の発現、病変発生又はワクチン接種と実質的に同時に又は約1〜60分若しくは約1〜60時間内に、ある量を対象に投与することができる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、1日2回、1日1回、2日に1回、週3回、週2回、3〜4日ごと又は毎週投与することができる。例えば、一実施形態において、医薬組成物は、1日2回、1日1回、2日に1回、週3回、週2回及び週1回から選択されるスケジュールで患者に投与するために選択された量の本明細書に記載する化合物を含有する。

0186

局所送達もまた企図され、限定するものではないが、化合物の埋め込み、注射、注入又は別の形態での局所送達を行う送達技術を含む。局所送達は、薬物の全身濃度に対して、所望の作用部位(例えば、治療対象の腫瘍又は器官)での薬物の濃度がより高いことを特
徴とする。既知の局所送達形態を使用することができ、長時間作用性注射、作用部位への直接注入、デポ送達形態、制御又は持続性送達組成物、経皮パッチ、注入ポンプなどが含まれる。CSAは更に、生分解性又は生体内分解性材料中に組み込むこともでき、あるいは医療デバイス中に入れてもよいし、医療デバイス上に塗布してもよい。

0187

用量は、処置が治療的であるか予防的であるか、症状の発現、進行、重症度、頻度、継続期間、蓋然性又は感受性、治療対象となる病変の種類、望まれる臨床エンドポイント、過去、現在、後続の治療、対象の全般的な健康、年齢性別又は人種バイオアベイラビリティ、潜在的な全身、局部又は局所の有害な副作用、対象における他の障害又は疾患の存在、及び当業者が認識し得る他の要因(例えば、既往歴又は家族歴)に応じて変動し得る。用量、頻度又は継続期間は、所望の臨床転帰、感染症の状態、症状又は病理、処置又は治療の任意の有害な副作用が示すものに応じて、増減され得る。当業者であれば、予防若しくは治療効果又は利益をもたらすのに十分又は有効な量を提供するのに必要となる用量、頻度及びタイミングに影響し得る要因を認識するであろう。正確な用量は、治療を必要とする対象に関する要因を考慮して、医師によって決定される。用量及び投与は、十分なレベルの活性物質が提供され、又は所望の効果が維持されるように調整される。本明細書に記載する治療は、疾患を予防し、症状を寛解させ、疾患の進行を緩慢にし、損傷を後退させ、又は疾患を治癒することを包含することを理解されよう。

0188

用量は、所望の効果及び治療指標に応じて大幅に変動し得る。あるいは、用量は、当業者によって理解されるように、患者の表面積を基準にし、それをもとに算出してもよい。正確な用量は、薬物ごとに決定されるが、ほとんどの場合、用量に関する多少の一般化を行うことができる。成人患者の全身の一日投与計画は、例えば、0.01mg〜3000mg、好ましくは、1mg〜700mg、例えば、5〜200mgの活性成分である経口用量であってよい。用量は、対象の必要に応じて、単回又は2回以上の連続で、1日又は複数日にわたって投与されるものであってもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、持続的療法の期間、例えば、1週間以上又は数ヶ月間若しくは数年間、投与される。特定の種類の真菌感染症又は特定の患者に合わせた用量は、ある程度、以下の実施例に記載するGI50、TGI及びLC50の各値に基づいて選択することができる。

0189

化合物のヒト用量が少なくともいくつかの条件で確立されている場合、それと同じ用量、又はその確立されたヒト用量の0.1%〜500%の間、より好ましくは約25%〜250%の間にある用量を用いることができる。新たに発見された医薬組成物の場合のように、非ヒト用量が確立されている場合は、動物における毒性試験及び有効性試験によって得られたインビトロ又はインビボ研究から導かれたED50値若しくはID50値又は他の適切な値から、好適なヒト用量を推定することができる。

0190

薬学的に許容される塩を投与する場合、用量は、遊離塩基に基づいて算出することができる。当業者により理解されるように、ある特定の状況において、特に悪性の疾患又は病態を効果的かつ集中的に治療するために、本明細書に開示の化合物を、上述した好ましい用量範囲を超える又は遙かに上回る量で投与することが必要な場合もある。

0191

投薬量及び投与間隔は、調節効果を維持するのに十分な活性部分の血漿濃度又は最小有効濃度(MEC)が得られるように、個々に調整してよい。例えば、治療用量は、0.05μg/mL、0.1μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、15μg/mL、20μg/mL、25μg/mL、30μg/mL、35μg/mL、40μg/mL、45μg/mL、50μg/mL、55μg/mL、60μg/mL、65μg/mL、70μg/mL、75μg/mL、80μg/mL、85μg/mL、90μg/mL、95μg/mL、100μg/mL、前述の数のうちのいずれか2つによって画定される範囲、又は前述の数のうちのいずれかのおおよその数である血漿濃度をもたらすものであってよい。いくつかの実施形態において、治療用量は、約0.1μg/mL〜約10μg/mLの範囲の血漿濃度を確立するのに十分なものである。他の実施形態において、治療用量は、1μg/mL〜20μg/mLの範囲の血漿濃度を確立するのに十分なものである。MECは、化合物ごとに変動し得るが、インビトロにおけるデータから推定することができる。MECを達成するのに必要な用量は、個人の特徴及び投与経路に左右される。しかしながら、HPLCアッセイ又はバイオアッセイを使用して血漿中濃度を特定することができる。投与間隔もMEC値を用いて決定することができる。組成物は、その時間の10〜90%、好ましくは30〜90%、最も好ましくは50〜90%の間、MECを上回る血漿濃度が維持されるレジメンを用いて、投与する必要がある。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿中濃度と関係しないこともある。

0192

本明細書に開示する化合物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性を評価することができる。例えば、特定の化合物又は化学部分を共有する化合物のサブセット毒性学は、哺乳動物などの細胞株、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立することができる。こうした試験の結果は、多くの場合、哺乳動物又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性を予測するものである。あるいは、マウス、ラット、ウサギ又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を使用して特定することができる。特定の化合物の有効性は、インビトロ法、動物モデル又はヒト臨床試験などの広く認知されたいくつかの方法を用いて確立することができる。有効性を決定するためにモデルを選択する際、当業者は、現況技術手引きとして、適切なモデル、用量、投与経路及び/又はレジメンを選択することができる。

0193

本明細書に記載するように、実施形態の方法はまた、本明細書に記載する1つ又は複数の化合物と、病状を治療するための1つ以上の追加の治療薬との併用を含む。したがって、例えば、活性成分の組み合わせは、(1)同時に製剤化し、組み合わせ製剤として同時に投与又は送達してもよいし、(2)個別の製剤として交互に若しくは並行して送達してもよいし、又は(3)当該技術分野において知られた任意の他の併用療法計画によるものであってもよい。交代療法での送達の場合、本明細書に記載の方法は、例えば、別個の液剤、乳剤、懸濁剤、錠剤、丸剤若しくはカプセル剤により、又は別個のシリンジに入った異なる注射により、活性成分を順に投与又は送達することを含み得る。一般に、交代療法の期間中は、各活性成分の有効用量は、順に、すなわち連続して投与されるのに対し、同時療法の場合、2種以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。種々の順序断続的な併用療法を用いてもよい。

0194

III.真菌性疾患の治療
いくつかの実施形態において、真菌感染症を治療する方法は、治療を必要とする患者を特定することと、治療上有効な量の少なくとも1種のカチオン性ステロイド抗菌物質(CSA)又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することとを含む。いくつかの実施形態において、患者は免疫抑制状態でない。いくつかの実施形態において、患者は免疫抑制状態である。いくつかの実施形態において、患者はヒト免疫不全ウイルスに感染している。

0195

いくつかの実施形態において、真菌感染症は、鼠径表皮菌、紅色白癬菌、毛瘡菌、ミクロスポルム属、トリコフィトン属、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・ルシタニアエ、カンジダ・クルーセイ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ギリエルモンディ、クリプトコックス・ネオフォルマンス、トリコフィトン・トンズランス、イヌ小胞子菌、鼠径表皮菌、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ、コクシディオイデス・イミティス、アスペルギルス・フミガーツス、黒麹菌、アオカビ属及びクラドスポリウム属からなる群から選択される1つ以上の真菌によって引き起こされる。

0196

いくつかの実施形態において、真菌感染症は、テルビナフィン、アンホテリシンB、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナイスタチン、リモシジン、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール(psoaconazole)、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロックス、フルシトシン、ハロプロジン、グリセオフルビン及びトルナフタートからなる群から選択される1つ以上の抗真菌薬に耐性がある。

0197

いくつかの実施形態において、真菌感染症は皮膚感染症である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は足白癬である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は、鼠径表皮菌、紅色白癬菌又は毛瘡菌からなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は白癬である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は、ミクロスポルム属又はトリコフィトン属に由来する1つ以上の真菌によって引き起こされる白癬である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は股部白癬である。いくつかの実施形態において、皮膚感染症は、紅色白癬菌、カンジダ・アルビカンス、毛瘡菌及び鼠径表皮菌からなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる。

0198

いくつかの実施形態において、真菌感染症は真菌性髄膜炎である。いくつかの実施形態において、真菌感染症は肺感染症である。いくつかの実施形態において、肺感染症は肺炎である。

0199

いくつかの実施形態において、患者は慢性肺疾患に罹患している。いくつかの実施形態において、慢性肺疾患は嚢胞性線維症である。いくつかの実施形態において、肺感染症は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ヒストプラズマ・カプスラーツム、ブラストミセス属、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ニューモシスチス・イロベチイ及びコクシディオイデス・イミティスからなる群からの1つ以上の真菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、感染症は眼感染症である。

0200

いくつかの実施形態において、真菌感染症は爪真菌症(例えば、足指爪、指爪又は非ヒト動物の類似構造を侵すもの)である。爪真菌症又は爪白癬は、皮膚糸状菌、カンジダ属及び皮膚糸状菌以外の糸状菌によって引き起こされ得る。温暖な西洋諸国においては、皮膚糸状菌が、爪白癬の最も一般的な原因となる真菌である。一方、高温多湿気候の熱帯及び亜熱帯地方では、カンジダ属及び皮膚糸状菌以外の糸状菌の関与がより多いが、紅色白癬菌が爪白癬に関係する最も一般的な皮膚糸状菌である。関係し得る他の皮膚糸状菌は、趾間菌、鼠径表皮菌、紫色白癬菌、石膏状小胞子菌、トリコフィトン・トンズランス及びトリコフィトン・スーダネンセである。趾間菌に対して、医療研究所で未だに報告されることがある一般旧式名は、毛瘡菌である。

0201

他の原因となる病原菌には、カンジダ属及び皮膚糸状菌以外の糸状菌、特に、スキタリジウム属(近年、ネオスキタリジウム属という名称に変更された)、スコプラリオプシス属及びアスペルギルス属の菌世代のメンバーである。カンジダ属種は、手を水に浸していることが多い人々に指の爪白癬を主に引き起こす。スキタリジウム属は、主に熱帯地方の人々を侵すが、これは、後に温暖な気候の地域に移った後でも、持続する。他の菌は、より一般的には、60歳を超える人々を侵し、爪に菌が存在すると、真菌侵入に対する爪の
自衛力がわずかに弱くなる。

0202

いくつかの実施形態において、爪真菌症は、局所用組成物の爪表面への局所適用及び/又は爪の下にある爪床への挿入若しくは注入により治療することができる。局所用組成物は、適切な液体又はゲル担体、1種以上のCSA化合物及び他の任意の補助剤を含み得る。いくつかの実施形態によれば、担体は、爪表面を超えて少なくとも部分的に爪床に向かって浸透するように選択された液体担体であってよい。

0203

実施例1:CSAの合成
本明細書に記載する化合物は、参考として本明細書に援用する米国特許第6,350,738号に開示されている方法などの既知の方法により調製することができる。当事者であれば、出発材料及び試薬を若干変更して用いて、既知及び新規のカチオン性ステロイド抗菌物質を調製できることは容易に理解するであろう。例えば、米国特許第6,350,738号に記載のCSA−13(化合物133)の調製を用いて、開示されているオクチルアミンではなくヘキサデシルアミンを使用することによって、CSA−92を調製することができる。当事者であれば、従来技術にて記載されたもの及び本明細書に例示するものなどの基本的な化学原理からCSAの合成を容易に理解するであろう。概略的に、例えば、いくつかのCSA化合物の調製は、以下のとおり実施することができる。

0204

0205

上に示したように、化合物1−Aを、既知の条件を用いて、メシレートの化合物1−Bに変換する。化合物1−BをHNR1R2などの二級アミンで処理すると、化合物1−Cが生成され、そのアジド官能基を好適な触媒の存在下で水素ガス還元すると、化合物1−Dが得られる。好適な触媒には、パラジウム炭素及びリンドラー触媒が挙げられる。試薬HNR1R2は、本反応スキームでは特に限定されない。例えば、R1が水素であり、R2がC8−アルキルである場合、この合成からCSA−13が得られる。R1が水素であり、R2がC16−アルキルである場合、この合成からCSA−92が得られる。R1及びR2がともにC5−アルキルである場合、この合成からCSA−90が得られる。

0206

実施例2:最少阻害濃度MIC)の特定
CSA8及びCSA13をジメチルスルホキシド中に溶解し、ストック溶液を作製した。これらの溶液を真菌単離物に適用し、各CSAの最少阻害濃度(MIC)を特定した。

0207

抗真菌薬を所望の媒体で2倍段階希釈して、調査対象の抗真菌薬の10の濃縮物を作製する。使用する範囲は、薬物の達成可能な血清中濃度を含むように選択する。酵母菌又は分生子のいずれかの標準化した接種物を等容積の所望の媒体で希釈する。酵母菌又は分生子の接種物を連続希釈した薬物のウェルで35℃にてインキュベートする。2つのウェルを対照として使用する。陰性対照ウェルは、媒体のみを含むものであり、無菌対照とする。陽性対照ウェルは、薬物を含まない標準化接種物であり、薬物ウェル中の発育量を比較するために使用する。

0208

試験は、MIC、すなわち最少阻害濃度(μg/mL)として記載する。この数字は、対照ウェルを基準にして、酵母菌に関しては50%、皮膚糸状菌及びある種の糸状真菌/抗真菌の組み合わせに関しては80%、生物の発育が阻害される濃度を表す。アンホテリシンBの読取値を100%阻害とする。

0209

真菌培養物は、次のように調製した。
1.ポテトデキストロース寒天培地プレート上でカンジダ属種を35℃で24時間発育させる。クリプトコックス属種は48時間発育させる。
2.直径が1mmより大きい5つのコロニーを15mLの滅菌コニカルチューブ中の5mLの0.85%滅菌生理食塩水に取り、ボルテックスにかける。
3.血球計数板を用いて細胞を計数する。
4.酵母菌の作業用懸濁液をRPMI−1640中に調製し、最終濃度
2〜5×103CFU/mL(CFU=コロニー形成単位又は酵母菌)になるようにする。
5.1プレート当たり1薬物につき、少なくとも2.5mLの作業用酵母菌懸濁液を調製する。

0210

プレートは、次のように作製した。
1.RPMI−1640を無菌状態で25mLリザーバー投入する。
2.8チップマルチチャンネルピペットを用いて、96ウェル丸底プレートの11及び12列の各ウェルに、100μlのRPMI−1640を分注する。これらのウェルをそれぞれ発育対照及び無菌対照とする。
3.余分な液体をリザーバーから除去する。
4.一連の最終濃度から最低濃度の抗真菌薬をリザーバーに加え、同じチップセットを用いて、10列の各ウェルに100μlを分注する。
5.全ての列が満たされるまで、最低濃度から最高濃度へと9列から1列に作業し、最終濃度ごとに工程4〜5を繰り返す。
6.新しいピペットチップセット及び新しいリザーバーを用いて、100μlの接種物を12列を除く各ウェルに加える。
7.各生物は、デュプリケートで行った(すなわち、単離物1を1行と2行に、単離物2を3行と4行に加えるなど)。
8.カンジダ属種は24時間、クリプトコックス属種は72時間、プレートを35℃でインキュベートする。

0211

アスペルギルス属種、トリコフィトン属種及びミクロスポルム属種に関しても、同様の手順に従う。

0212

水溶性及び非水溶性抗真菌薬のストック溶液は、標準的な実験室手順に従って調製した。

0213

抗真菌薬感受性試験により、試験対象の薬物のインビトロMIC又は最少阻害濃度を示すμg/mLで表された数値結果が得られる。米国臨床検査標準協議会(CLSI)は、微量液体希釈標準試験法(酵母菌についてはCLSI M27−A2及び糸状菌についてはCLSI M38−A)に関するガイドラインを提供しており、上述の手順はこれに従うものである。CLSIはまた、酵母菌の臨床相関研究に基づいたMIC結果の解釈に関するガイドラインも公開している。

0214

0215

CSA−13及びスクアラミン(既知のアミノステロール系抗真菌薬)を用いて、更なるMIC実験を実施した。

0216

実施例

0217

本発明は、その主旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。記載される実装形態は、全ての点で、例示としてのみ考慮され、制限するものではないと考慮されるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。当該特許請求の範囲の意味及び均等の範囲内にある全ての変更は、本範囲内に包含される。

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