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課題・解決手段

本発明は、チオレイレン化合物多糖および液体ビヒクルを含有する新規液体組成物および製剤に関する。本発明の組成物および製剤は、ヒトおよびネコなどの哺乳動物における異常に高い甲状腺ホルモンベルに関連する疾患および状態に対処するために有用である。

概要

背景

甲状腺ホルモンチロキシン(T4)およびトリヨードチロニン(T3)は、正常細胞成長、発生および分化に重要な役割を果たしている。T4およびT3の産生は、下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモンTSH)によって制御される。遊離型T4、T3、または両方の過剰な循環は、甲状腺機能亢進症(例えば、グレーブス病)の発症に関連するものである。

甲状腺機能亢進症は、哺乳動物、特にヒトおよびネコにおいて、比較的一般的な内分泌障害である。典型的な甲状腺機能亢進症治療には、抗甲状腺薬連続投与甲状腺外科的除去または放射性ヨード療法が含まれる。これらの治療には、制限があり、かつ副作用を有する。例えば、抗甲状腺薬物は、特に固体である場合、経口で投与することが困難であり得る。一方、手術費用のかかる選択肢であり、他の疾患にも罹患している可能性のある高齢の対象にとっては、場合によって禁忌であり得る。最後に、放射性ヨード療法は認可された施設のみで投与することができ、患者入院が必要となり得る。

チオレイレンは、甲状腺機能亢進症の治療に広く用いられる抗甲状腺化合物である。この薬物群には、カルビマゾ−ル、メチマゾールメチルチオウラシルおよびプロピルチオウラシルが含まれる。Ginsberg Jら著、CMAJ 2003;4、168(5):575−585を参照されたい。チオウレイレンは、T4およびT3の合成を媒介する酵素である甲状腺ペルオキシダーゼ阻害することにより作用する。

哺乳動物における甲状腺機能亢進症の治療には、現状ではチオウレイレンの固体製剤のみが承認されている。しかし、当技術分野では、患者のこのような状態の治療を改善または促進することができるであろう代替のチオウレイレン製剤が必要とされている。

概要

本発明は、チオウレイレン化合物、多糖および液体ビヒクルを含有する新規液体組成物および製剤に関する。本発明の組成物および製剤は、ヒトおよびネコなどの哺乳動物における異常に高い甲状腺ホルモンレベルに関連する疾患および状態に対処するために有用である。

目的

効果

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請求項1

i)約0.25%〜約1%w/vのチオレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物プロドラッグまたはそれらの組合せと、ii)少なくとも約0.2%w/vの多糖と、iii)液体ビヒクルとを含む組成物

請求項2

前記チオウレイレン化合物が、カルビマゾ−ル、メチマゾールメチルチオウラシルプロピルチオウラシル、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項3

少なくとも約0.4%w/vの前記多糖を含む、請求項1または2に記載の組成物。

請求項4

前記多糖が、両性陰イオン性陽イオン性疎水性および非イオン性多糖ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか1項に記載の組成物。

請求項5

前記多糖が陰イオン性である、請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。

請求項6

前記多糖がガムである、請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。

請求項7

前記多糖がキサンタンガムである、請求項6に記載の組成物。

請求項8

前記液体ビヒクルが、疎水性油担体および水からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか1項に記載の組成物。

請求項9

前記疎水性油状担体がC6〜C18鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項8に記載の組成物。

請求項10

前記トリグリセリドが、カプリン酸トリグリセリドカプリル酸トリグリセリドおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。

請求項11

粘稠剤をさらに含む、請求項1から10のいずれか1項に記載の組成物。

請求項12

前記粘稠剤が、前記組成物の総体積の少なくとも約0.5%w/vである、請求項11に記載の組成物。

請求項13

前記粘稠剤が、ジステアリン酸アルミニウムグリセロール硬化ヒマシ油ポリビニルピロリドンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項11または12に記載の組成物。

請求項14

湿潤剤をさらに含む、請求項1から13のいずれか1項に記載の組成物。

請求項15

前記湿潤剤が、前記組成物の総体積の0.1%〜約1.0%w/vである、請求項14に記載の組成物。

請求項16

前記湿潤剤が、ポリソルベート80シメチコンエマルジョンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項14または15に記載の組成物。

請求項17

pH緩衝溶液をさらに含む、請求項1から16のいずれか1項に記載の組成物。

請求項18

前記pH緩衝溶液が、クエン酸リン酸二ナトリウム二水和物リン酸二水素ナトリウム二水和物およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。

請求項19

前記組成物のpHが少なくとも約4.3以上である、請求項17に記載の組成物。

請求項20

保存剤をさらに含む、請求項1から19のいずれか1項に記載の組成物。

請求項21

前記保存剤が安息香酸ナトリウムを含む、請求項20に記載の組成物。

請求項22

請求項1から21のいずれか1項に記載の組成物を含む医薬製剤

請求項23

医薬として使用するための、請求項1から21のいずれか1項に記載の組成物、または請求項22に記載の医薬製剤。

請求項24

甲状腺ホルモンベルの増加に関連する疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項1から21のいずれか1項に記載の組成物、または請求項22に記載の医薬製剤。

請求項25

甲状腺ホルモンレベルの増加に関連する疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1から21のいずれか1項に記載の組成物の使用。

請求項26

対象における甲状腺ホルモンレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の請求項1から21のいずれか1項に記載の組成物または請求項22に記載の医薬製剤を前記対象に投与することを含む、方法。

請求項27

前記対象がヒトである、請求項26に記載の方法。

請求項28

前記対象がネコである、請求項26に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、チオレイレン化合物を含有する新規組成物、前記組成物をベースとする医薬製剤、および哺乳動物における甲状腺ホルモンベルを低下させるためのそれらの使用に関する。

背景技術

0002

甲状腺ホルモンのチロキシン(T4)およびトリヨードチロニン(T3)は、正常細胞成長、発生および分化に重要な役割を果たしている。T4およびT3の産生は、下垂体から分泌される甲状腺刺激ホルモンTSH)によって制御される。遊離型T4、T3、または両方の過剰な循環は、甲状腺機能亢進症(例えば、グレーブス病)の発症に関連するものである。

0003

甲状腺機能亢進症は、哺乳動物、特にヒトおよびネコにおいて、比較的一般的な内分泌障害である。典型的な甲状腺機能亢進症治療には、抗甲状腺薬連続投与甲状腺外科的除去または放射性ヨード療法が含まれる。これらの治療には、制限があり、かつ副作用を有する。例えば、抗甲状腺薬物は、特に固体である場合、経口で投与することが困難であり得る。一方、手術費用のかかる選択肢であり、他の疾患にも罹患している可能性のある高齢の対象にとっては、場合によって禁忌であり得る。最後に、放射性ヨード療法は認可された施設のみで投与することができ、患者入院が必要となり得る。

0004

チオウレイレンは、甲状腺機能亢進症の治療に広く用いられる抗甲状腺化合物である。この薬物群には、カルビマゾ−ル、メチマゾールメチルチオウラシルおよびプロピルチオウラシルが含まれる。Ginsberg Jら著、CMAJ 2003;4、168(5):575−585を参照されたい。チオウレイレンは、T4およびT3の合成を媒介する酵素である甲状腺ペルオキシダーゼ阻害することにより作用する。

0005

哺乳動物における甲状腺機能亢進症の治療には、現状ではチオウレイレンの固体製剤のみが承認されている。しかし、当技術分野では、患者のこのような状態の治療を改善または促進することができるであろう代替のチオウレイレン製剤が必要とされている。

図面の簡単な説明

0006

本発明による製剤および対照製剤錠剤を対象ごとにメチマゾール5mgの用量率経口投与した後の期間IおよびIIにおけるネコでのメチマゾールの平均血漿レベルを示す図である。

0007

本発明は、チオウレイレン化合物、多糖および液体ビヒクルを含む新規の液体組成物および製剤に関する。本発明の組成物および製剤は、甲状腺機能亢進症などの異常に高い甲状腺ホルモンレベルに関連する疾患および状態を管理するために有用である。本発明の組成物および製剤は液体形態であるにもかかわらず、驚くほど安定している。また、ヒトおよび動物の健康のために既に認められている他の固体チオウレイレン製剤と差異のない薬物動態プロファイルも示す。現状では、ヒトおよび動物の使用に認可された安定な液体チオウレイレン製剤は存在しない。

0008

本発明の組成物および製剤は、その液体の性質により、類似する固体形態よりも投与が容易であるため、著しい利点がもたらされる。この最後の特色により、本発明の組成物および製剤は、哺乳動物、とりわけヒトおよびネコを治療するために特に有用となる。

0009

従って、第1の態様において、本発明は
i)約0.25%〜約1%w/vのチオウレイレン化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物プロドラッグまたはそれらの組合せと、
ii)少なくとも約0.2%w/vの多糖と、
iii)液体ビヒクルと
を含む組成物を対象とする。

0010

前記組成物は、特に安定な液体形態であることを特徴とする。

0011

第2の態様において、本発明は、本発明の第1の態様による液体組成物を作製する方法に関する。

0012

第3の態様において、本発明は、本発明の第1の態様による液体組成物および少なくとも1つの添加剤を含む医薬製剤に関する。

0013

第4の態様において、本発明は、医薬として使用するための本発明の第1の態様による液体組成物または本発明の第3の態様による医薬製剤に言及する。

0014

第5の態様において、本発明は、甲状腺ホルモンレベルの増加が原因で引き起こされる疾患または健康状態に対する治療または予防で用いるための、本発明の第1の態様による液体組成物または本発明の第3の態様による医薬製剤を対象とする。あるいは、本発明は、甲状腺ホルモンレベルの増加に関連する疾患または健康状態に対する治療または予防のための医薬の製造における本発明の第1の態様による液体組成物の使用に関する。

0015

第6の態様において、本発明は、対象における甲状腺ホルモンレベルを低下させるための方法であって、治療有効量の本発明の第1の態様による液体組成物または本発明の第3の態様による医薬製剤を対象に投与することを含む方法に関する。

0016

1.定義
本明細書で使用される場合、用語「カルビマゾ−ル」は、エチル3−メチル−2−スルファニリデンイミダゾール−1−カルボキシレート、CAS[22232−54−8]、分子式C7H10N2O2Sおよび構造式



の化合物を意味する。

0017

カルビマゾ−ルは、メチマゾールのプロドラッグである。カルビマゾ−ルは、投与および吸収後インビボでメチマゾールに転換される。

0018

本明細書で使用される場合、用語「添加剤」は、ある剤形の製剤に意図的に添加される活性物質以外の、任意の構成成分を意味する。例示的な添加剤は、崩壊剤滑沢剤可塑剤結合剤賦形剤着色剤矯味矯臭剤香味剤、安定剤、発泡剤甘味剤細孔形成剤、酸(例えば、クエン酸酒石酸)、塩化ナトリウム炭酸水素塩(例えば、ナトリウムカリウム)、糖およびアルコールである。一部の添加剤は、複数の目的に役立つことができる(例えば、賦形剤および崩壊剤)。欧州薬局方8.0を参照されたい。

0019

本明細書で使用される場合、用語「メチマゾール」は、1−メチルイミダゾール−2−チオール、CAS[60−56−0]、分子式C4H6N2Sおよび構造式:



の化合物を意味する。

0020

本明細書で使用される場合、用語「メチルチオウラシル」は、6−メチル−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン、CAS[56−04−2]、分子式C5H6N2OSおよび構造式:



の化合物を意味する。

0021

本明細書で使用される場合、用語「欧州薬局方2.2.3」は、「pHの電位差判定」の測定プロトコール[欧州薬局方8.0、01/2008:20203、2014年2月]を意味する。

0022

本明細書で使用される場合、用語「多糖」は、グリコシド結合により連結した単糖の鎖から構成されている複雑な炭水化物を意味する。

0023

本明細書で使用される場合、用語「ポリビニルピロリドン」は、1−エテニルピロリジン−2−オン、CAS[9003−39−8]、分子式(C6H9NOS)nの化合物を意味し、PVPまたはポビドンとしても公知である。

0024

本明細書で使用される場合、用語「予防する(prevent、preventing)」および「予防」は、対象における疾患の開始を阻害するか、またはその発生もしくは再発を減少させることを意味する。予防は、完全(例えば、対象における異常細胞の完全な不在)であっても部分的であってもよい。予防は、臨床的状態への罹患性の低下をも意味する。

0025

本明細書で使用される場合、用語「プロピルチオウラシル」は6−プロピル−2−スルファニルピリミジン−4−オン、CAS[51−52−5]、分子式C7H10N2OSおよび構造式:



の化合物を意味する。

0026

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒト、非ヒト霊長類(例えば、チンパンジー類人猿サルの諸種)、家畜(例えば、ウシヒツジブタヤギウマ)、飼育哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ)または実験動物(例えば、マウスラットモルモット)などの哺乳動物を意味する。この用語は、いかなる特定の年齢性別も示すものではない。

0027

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、対象に投与されたときに、化合物、組成物または製剤が有効である疾患または状態のi)開始もしくは再発を予防する、またはii)低減または寛解をもたらす、化合物、組成物または製剤の任意の量を意味する。

0028

本明細書で使用される場合、用語「チオウレイレン」は、甲状腺機能亢進症の治療で用いられる一般式R1−CS−NR2R3(式中R1、R2およびR3は有機基である)の化合物の一群に関する。チオウレイレン化合物の例としては、カルビマゾ−ル、メチマゾール、メチルチオウラシルおよびプロピルチオウラシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0029

本明細書で使用される場合、用語「治療する」または「治療」は、臨床徴候が現れた後に疾患の進行を制御するために、本発明の組成物または製剤の対象に投与することを意味する。疾患進行の制御は、限定するものではないが、症状の低減、疾患の持続期間の低減、(特にさらなる悪化を避けるための)病理学的状態の安定化、疾患進行の遅延、病理学的状態の改善、および(部分的および完全な)寛解を含む、有益なまたは望ましい臨床結果を意味するものと理解される。疾患進行の制御は、治療が適用されない場合に予想される生存期間と比べた生存期間の延長も含む。

0030

2.液体組成物
第1の態様において、本発明は、チオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せ、多糖および液体ビヒクルを含む組成物に関する。好ましくは、チオウレイレン化合物は、カルビマゾ−ル、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグおよびそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、チオウレイレン化合物は、カルビマゾ−ル、メチマゾール、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せである。さらに好ましくは、チオウレイレン化合物は、メチマゾール、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せである。一実施形態において、組成物は約0.25%〜約1%w/vのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せを含む。

0031

一実施形態において、本発明の組成物の多糖は、両性(例えば、カルボキシメチルキトサン、N−ヒドロキシジカルボキシエチル−キトサン、加工ジャガイモデンプン)、陰イオン性(例えば、アルギン酸ペクチンキサンタンガムヒアルロン酸コンドロイチン硫酸アラビアガムカラヤガムトラガカントガム、カルボキシメチル−キチンセルロースガム)、陽イオン性(例えば、キトサン、陽性グアーガム、陽性ヒドロキシエチルセルロースHEC))、疎水性(例えば、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリクオタニウム24)および非イオン性(例えば、デンプンデキストリン、グアーガム、セルロースエーテル(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースまたはニトロセルロース))の多糖およびそれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、多糖は陰イオン性である。より好ましくは、陰イオン性多糖は、キサンタンガムなどのガムである。本発明の組成物に用いることができる好適なキサンタンガムには、RHODIGEL(登録商標)(例えば、23、80)、KELTROL(登録商標)(例えば、F、T、TF、1000)およびMEREZAN(登録商標)が含まれる。好ましくは、RHODIGEL(登録商標)23および80の混合物を使用する。

0032

好ましくは、組成物は少なくとも約0.2%w/vの多糖を含む。より好ましくは、組成物は少なくとも約0.4%w/vの多糖を含む。

0033

本発明による液体ビヒクルは、疎水性油担体および水からなる群から選択される。好ましくは、疎水性油状担体は、i)植物油、ii)1つまたは複数の中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはiii)i)およびii)の組合せを含む。植物油の例としては、アーモンド油、綿実油オリーブ油ピーナツ油、ベニバナ油ゴマ油ダイズ油、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。中鎖脂肪酸は、C6〜C18脂肪酸である。好ましくは、脂肪酸は飽和である。より好ましくは、トリグリセリドは、カプリン酸トリグリセリドカプリル酸トリグリセリドおよびそれらの組合せからなる群から選択される。液体ビヒクルは、液体組成物中に存在する他の添加剤の性質および量に応じて、組成物の総体積の約40%〜98%w/v、好ましくは約60〜98%w/v、より好ましくは約78%〜約98%w/vで存在する。

0034

さらなる一実施形態において、本発明による組成物は粘稠剤をさらに含む。前記粘稠剤には、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、アセチル化酸化デンプン、アセチル化デンプン、酸処理デンプン寒天、アルギン酸、アルカリ処理デンプン、ジステアリン酸アルミニウムアルギン酸アンモニウムアラビノガラクタン漂白デンプン、アルギン酸カルシウムカラギーナン焙焼デキストリンデンプン、リン酸架橋デンプン、酵素処理デンプン、ゲランガム、グアーガム、アラビアガム、グリセロール硬化ヒマシ油ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルリン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルデンプン、カラヤガム、コンニャクガム、ローカストビーンガムメチルエチルセルロース、メチルセルロース、リン酸化デンプン、酸化デンプン、ペクチン、リン酸モノエステル化リン酸架橋デンプン、アルギン酸カリウム加工ユーケマ藻類プロパン−1,2−ジオールアルギネート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム(odium alginate)、オクテニルコハク酸デンプンナトリウムタラガムトラガカントクエン酸トリエチルまたはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。

0035

この実施形態の1バージョンにおいて、粘稠剤は水と共に用いるのに適している。好ましくは、水が液体ビヒクルとして使用されるときには、グリセロール、ポリビニルピロリドンまたはそれらの組合せが粘稠剤として使用される。

0036

ビヒクルが水であるときの、本発明の組成物における好ましい具現化例には、活性薬剤、キサンタンガムおよび粘稠剤の以下の組合せ、すなわち、カルビマゾ−ルおよびキサンタンガム;メチマゾールおよびキサンタンガム;メチルチオウラシルおよびキサンタンガム;プロピルチオウラシルおよびキサンタンガム;カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよびグリセロール;メチマゾール、キサンタンガムおよびグリセロール;メチルチオウラシル、キサンタンガムおよびグリセロール;プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよびグリセロール;カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン;メチマゾール、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン;メチルチオウラシル、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン;プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドン;カルビマゾ−ル、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドン;メチマゾール、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドン;メチルチオウラシル、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドン;ならびにプロピルチオウラシル、キサンタンガム、グリセロールおよびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されるものではない。

0037

先の実施形態の別のバージョンにおいて、粘稠剤は、疎水性油状担体と共に用いるのに適している。好ましくは、この場合、ジステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油またはそれらの組合せが粘稠剤として用いられる。

0038

ビヒクルがカプリン酸およびカプリル酸トリグリセリドの混合物であるときの、本発明の組成物における好ましい具現化例には、活性薬剤、キサンタンガムおよび粘稠剤の以下の組合せ、すなわち、カルビマゾ−ルおよびキサンタンガム;メチマゾールおよびキサンタンガム;メチルチオウラシルおよびキサンタンガム;プロピルチオウラシルおよびキサンタンガム;カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム;メチマゾール、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム;メチルチオウラシル、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム;プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよびジステアリン酸アルミニウム;カルビマゾ−ル、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油;メチマゾール、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油;メチルチオウラシル、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油;プロピルチオウラシル、キサンタンガムおよび硬化ヒマシ油;カルビマゾ−ル、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油;メチマゾール、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油;メチルチオウラシル、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油;ならびにプロピルチオウラシル、キサンタンガム、ジステアリン酸アルミニウムおよび硬化ヒマシ油が含まれるが、これらに限定されるものではない。

0039

好ましくは、組成物は少なくとも約0.5%w/vの粘稠剤を含む。より好ましくは、組成物は約1.0%w/v〜約20%w/vの粘稠剤を含む。

0040

さらなる一実施形態において、本発明による組成物は、湿潤剤を含む。本発明による湿潤剤の例としては、β−シクロデキストリン臭素化植物油ステアロイル乳酸カルシウムコリンの塩およびエステル架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムジオクチルスルホコハク酸ナトリウムステアリン酸マグネシウムポリリシノール酸ポリグリセロールステアリン酸ポリオキシエチレンポリソルベート(すなわち、20、40、60、65、80)、シメチコンエマルジョンカルボキシメチルセルロースナトリウムステアロイル乳酸ナトリウムモノラウリン酸ソルビタンモノオレイン酸ソルビタンモノパルミチン酸ソルビタンモノステアリン酸ソルビタントリステアリン酸ソルビタン、酒石酸(tartarate)ステアリルスクログリセリドスクロース酢酸イソブチルスーパーグリセリンナタネ硬化油酸化ダイズ油またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、水ベースの液体ビヒクルが使用されるときには、シメチコンエマルジョンが湿潤剤として適用される。疎水性油状担体が代わりに用いられるときには、ポリソルベート80が湿潤剤として好ましい。好ましくは、組成物は約0.1%w/v〜約1.0%w/vの湿潤剤を含む。

0041

さらなる一実施形態において、組成物はpH緩衝溶液を含む。好ましくは、pH緩衝溶液は、クエン酸、リン酸二ナトリウム二水和物リン酸二水素ナトリウム二水和物およびそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、水の液体ビヒクルが使用されるときには、pH緩衝溶液が利用される。好ましくは、欧州薬局方2.2.3に従って測定される25℃における液体組成物のpHは、約3.0〜約7.0、より好ましくは約4.3〜6.0である。

0042

別の実施形態において、組成物は保存剤をさらに含む。保存剤の例としては、安息香酸ジフェニルビフェニル)、ホウ砂ホウ酸、安息香酸カルシウムEDTAカルシウム二ナトリウムギ酸カルシウムプロピオン酸カルシウムソルビン酸カルシウム、デヒドロ酢酸、二炭酸ジメチルパラヒドロキシ安息香酸エチル、ヘキサメチレン(examethylene)テトラミン(ヘキサミン)、ホルムアルデヒドギ酸グアヤクガム、ヒドロキシ安息香酸ヘプチル、クエン酸レシチンリゾチームメチルパラベン(メチルパラ−ヒドロキシ安息香酸)、ナタマイシンピマリシン)、ナイシンオルトフェニルフェノール2−ヒドロキシビフェニル)、フィチン酸安息香酸カリウムプロピオン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、プロピルパラベン(プロピルパラ−ヒドロキシ安息香酸)、安息香酸ナトリウムデヒドロ酢酸ナトリウム、エチルパラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、メチルパラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、オルトフェニルフェノールナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピルパラ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、四ホウ酸ナトリウムおよびチアベンダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、保存剤は安息香酸ナトリウムである。好ましくは、水ベースの液体ビヒクルが用いられるときには、保存剤が適用される。

0043

さらなる一実施形態において、本発明の液体組成物は、任意選択で着色剤(例えば、食用黄色5号食用赤色3号、食用青色2号食用レーキ色素二酸化チタン赤色酸化鉄黄色酸化鉄)または香味剤(例えば、ハチミツカラメルニンジンリンゴシナモン油)を含む。本発明の液体組成物は、ヒトおよび動物用製品の調製で一般に用いられる、さらなる成分をも含んでよい。例えば、甘味剤(例えば、糖、サッカリン)、抗酸化剤(例えば、BHT、BHA)および分散剤(例えば、ステアリン酸カルシウム)を組成物に添加することができる。

0044

さらなる別の実施形態において、本発明の液体組成物は、
i)約0.25%〜約1%w/vのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せ、
ii)少なくとも約0.2%w/vの多糖、および
iii)液体ビヒクル
から本質的になる。

0045

さらなる別の実施形態において、本発明の液体組成物は、
i)約0.25%〜約1%w/vのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せ、
ii)少なくとも約0.2%w/vの多糖、
iii)少なくとも約0.5%w/vの粘稠剤、および
iv)液体ビヒクル
から基本的になる。

0046

3.液体組成物を作製する方法
別の態様において、本発明は、1)チオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ、2)多糖および3)液体ビヒクルを混合することを含む、本発明の液体組成物を調製する方法を対象とする。好ましくは、約0.25%〜約1%w/vのチオウレイレン化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグまたはそれらの組合せと、少なくとも約0.2%w/vの多糖と、液体ビヒクルとを、本発明の方法に従って混合する。この態様のさらなるバージョンにおいて、本発明の液体組成物を作製する方法は、液体組成物を粘稠剤または湿潤剤と混合することをさらに含む。

0047

4.医薬製剤
別の態様において、本発明は、本発明の液体組成物および少なくとも1つの添加剤を含む医薬製剤に関する。好ましくは、医薬製剤は、経口用液剤経口用懸濁液、飼料プレミックスゲルカプセルまたはボーラスなどの経口投与に適している。本発明の製剤は、当技術分野で公知の以下の方法で生成してもよい。Gunnar A編、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」20版(Lippincott Williams&Wilkins、Philadelphia、PA、US、2003)を参照されたい。

0048

本発明の医薬製剤の調製に用いることができる添加剤の例としては、含水量の少ない固体粉状ビヒクル、糖アルコール(例えば、マンニトールキシリトールソルビトール)、糖(例えば、ラクトースフルクトースグルコース、スクロース、サッカロース)、セルロースおよびセルロース誘導体(例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、セルロース誘導体と他の添加剤とのそれぞれ混合物および化合物(例えば、二酸化ケイ素(silicone dioxide)、グアーガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、天然または加工デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン)、二酸化ケイ素およびケイ酸塩(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびカルシウム)ならびにリン酸塩(例えば、リン酸カルシウムおよびマグネシウム)、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

0049

製剤の安定化に適した他の添加剤には、クエン酸、リン酸二ナトリウム二水和物、炭酸ナトリウムリン酸二水素ナトリウム炭酸水素ナトリウム水酸化ナトリウムまたはそれらの組合せを含む緩衝溶液などの、特に約4.3以上のpH値を有する緩衝剤が含まれる。

0050

5.甲状腺ホルモンレベルを低下させるための液体組成物または製剤の使用
別の態様において、本発明は、甲状腺ホルモンレベルを低下させるための本発明による液体組成物および前記液体組成物を含有する医薬製剤の使用に言及する。特定の実施形態において、本発明の液体組成物および医薬製剤は、T3およびT4甲状腺ホルモンの血漿レベルを低下させるために有用である。この実施形態のさらなるバージョンにおいて、本発明の組成物および医薬製剤は、甲状腺機能亢進症を治療または予防するために用いられる。好ましくは、本発明の組成物および医薬製剤は、甲状腺機能亢進症を治療するために用いられる。

0051

好ましくは、本発明の液体組成物または製剤は定期的に、例えば毎日、投与される。投与レジメンは、治療中の対象に適用可能でありかつ当技術分野で公知である臨床プロトコールに応じて、様々であり得る。

0052

本発明によれば、液体組成物は、経口の送達に適切な任意の製剤により投与することができる。適した経口製剤には、経口用液剤、経口用懸濁液、飼料プレミックス、ゲル、カプセルまたはボーラスが含まれる。好ましくは、本発明の液体組成物は経口用医薬製剤として投与される。

0053

本発明は、限定するものとして解釈すべきではない以下の実施例により、さらに例証される。本出願で引用された全ての文書の内容は、引用することによりその全体が本明細書の一部となすものとする。

0054

一般手順
1.水ベースの液体組成物を作製する方法
A.プレミックス
第1に、安息香酸ナトリウムを、20〜25℃の150リットル精製水にsilverson社のミキサーを用いて低速(2500rpm)で溶解させる。第2に、ポリビニルピロリドンK30(FLUKA(登録商標)81420、Sigma−Aldrich Company Ltd.、Dorset、GB)を溶液に添加し、低速(2500rpm)で混合する。第3に、キサンタンガム(RHODIGEL(登録商標)80/23、Rodia Chimie、Boulogne−Billancourt、FR)をゆっくりとブレンドに添加し、低速(2500rpm)で30分間または完全に分散するまで混合する。最後に、グリセロールをこの組合せに添加し、2500rpmで10分間混合し、プレミックスを得る。

0055

B.活性成分溶液
リン酸二ナトリウム二水和物(dehydrate)、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、チオウレイレン化合物(例えば、カルビマゾール、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物またはプロドラッグ)およびシメチコンエマルジョン(DOW CORNING(登録商標)Q7−2587、Dow Corning Corp.、Midland、MI、US)を1つずつ、20〜25℃の16リットル精製水に添加し、silverson社のミキサーを用いて2500rpmで10分間または完全に溶解するまで混合し、活性成分溶液を得る。

0056

C.液体組成物
プレミックスおよび活性成分溶液を2500rpmで15分間または完全に分散するまで混合する。次に、香味剤を溶液に取り込み、silverson社のミキサーを用いて2500rpmで5分間または分散するまで混合する。20〜25℃の精製水を注いで200リットルの溶液を完成させ、2500rpmで10分間または完全に分散するまで混合する。

0057

2.油ベースの液体組成物を作製する方法
ポリソルベート80、ジステアリン酸アルミニウム、硬化ヒマシ油およびチオウレイレン化合物(例えば、カルビマゾール、メチマゾール、メチルチオウラシル、プロピルチオウラシル、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物またはプロドラッグ)を1つずつ、16リットルのカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド液体ビヒクル(MIGLYOL8100(登録商標)、Dynamit Nobel GmbH、Leverkusen、DE)に添加し、silverson社のミキサーを用いて2500rpmで10分間または完全に溶解するまで混合する。カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド混合物を注いで200リットルの溶液を完成させ、2500rpmで10分間または完全に分散するまで混合する。

0058

[実施例1]
(水ベースの液体組成物)
上記のプロトコールに従って、表1の成分および重量体百分率での含量を有する水ベースの液体組成物を調製した。

0059

0060

O−MET−010溶液のアリコートを、i)25℃および60%相対湿度(「RH」)、ii)30℃および65%RHならびにiii)40℃および75%RHで保管した。1年間の保管後、アリコートの安定性アッセイした。全てのアリコートが安定であることが見出された。

0061

上記のプロトコールに従って、キサンタンガムを0.4%w/v含有する(すなわち、O−MET−010)のではなく0%および0.2%w/v含有する組成物(すなわち、O−MET−040、O−MET−030)を調製した。組成物を40℃および75%RHで1年間保管した。この期間の後、組成物の安定性をアッセイした。O−MET−030およびO−MET−040溶液が不安定であることが見出された。

0062

[実施例2]
(油ベースの液体組成物)
上記のプロトコールに従って、表2の成分および重量体積百分率での含量を有する油ベースの液体組成物を調製した。

0063

0064

O−MET−020溶液のアリコートを、i)25℃および60%RH、ii)30℃および65%RHならびにiii)40℃および75%RHで保管した。1年間の保管後、アリコートの安定性をアッセイした。全てのアリコートが安定であることが見出された。

0065

[実施例3]
(O−MET−010溶液とFelimazole(登録商標)5mgコーティング錠剤との薬物動態比較)
O−MET−010溶液およびネコ用Felimazole(登録商標)5mgコーティング錠剤(英国販売承認:Vm10434/4061;Dechra Veterinary Products Ltd.、Nortwich、GB)を経口投与した後にネコにおいて薬物動態試験を行い、メチマゾールの血漿レベルを決定した。薬物動態パラメーターであるAUCt(濃度/時間曲線面積)、Cmax(最高濃度)およびTmax(最高濃度到達時間)を決定した。

0066

体重4〜8kgの1〜8のネコ18匹を各々9匹からなる2つの治療群(すなわち、AおよびB)に割り当てた。いかなる体重バイアスも排除するようにネコを割り付けた。2治療2時期交互クロスオーバープロトコールの後に試験を行った。

0067

AおよびB群の対象に、それぞれO−MET−010溶液およびVm10434/4061錠剤を1回投与した(期間I)。次に、30日間投与を中断し(休薬期間)、それから試験生成物を逆にして再開した。すなわち、A群の対象にはVm10434/4061錠剤を、B群の対象にはO−MET−010溶液を1回与えた(期間II)。O−MET−010溶液およびVm10434/4061錠剤は1匹当たりメチマゾール5mgに相当する用量で投与した。

0068

頸静脈カテーテル挿入(catherization)、または注射器を用いた頸静脈もしくは橈側皮静脈からの静脈穿刺により、血液試料採取した。採取後速やかに、試料ヘパリン添加容器に移し、上に置いてから、遠心処理し、血漿を取り出した。次に、試料をメチマゾール濃度についてHPLCによりアッセイした。表3は、O−MET−010溶液およびVm10434/4061錠剤を対象当たりメチマゾール5mgの用量率で経口投与した後のメチマゾールの血漿レベルに関するいくつかの薬物動態パラメーターの平均および標準偏差値を示す。図1を参照されたい。

0069

0070

上記の結果は、O−MET−010溶液およびVm10434/4061錠剤製剤が、適用可能なUSFDA規制に従って生物学的に等価であることを実証するものである。http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/ucm079068.htm、2014年6月を参照されたい。

0071

[実施例4]
(液体組成物の安定性)
上記のプロトコールに従って、表1のO−MET−010溶液の成分および重量体積百分率での含量を有する水ベースの液体組成物を調製した。組成物のアリコートを、i)25℃および60%RH、ii)30℃および65%RHならびにiii)40℃および75%RHで保管した。1年間の保管後、アリコートの安定性をアッセイした。全てのO−MET−010液体溶液が安定であることが見出された。表4を参照されたい。

実施例

0072

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