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技術 ゲムシタビン−プロドラッグを含む製剤

出願人 ヌカナピーエルシー
発明者 グリフィス,ヒューケンノヴィン,ゴードン
出願日 2015年6月25日 (6年2ヶ月経過) 出願番号 2016-574458
公開日 2017年7月13日 (4年1ヶ月経過) 公開番号 2017-519022
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 医薬品製剤 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード イオン化部分 輸液器具 付属書類 自動校正 容積式ピペット ホスフェート濃度 フタル酸化合物 潜在的リスク
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重要な関連分野

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課題・解決手段

本発明は、周知の癌治療薬ゲムシタビン一リン酸誘導体であるゲムシタビン−[フェニルベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート医薬製剤に関する。特に、本発明は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはジメチルアセトアミドDMA)を含む製剤に関する。これらの溶媒を含む製剤は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの治療上有効な処置をもたらす。本発明はさらに、前記製剤、および前記製剤を含むキットを用いる方法に関する。

概要

背景

ゲムシタビン(1、Gemzar(登録商標)として市販)は、現時点乳癌非小細胞肺癌卵巣癌、および膵癌処置が認可されており、膀胱癌胆管癌結腸直腸癌、およびリンパ腫などの他の様々な癌の処置に広く使用されている有効なヌクレオシド類似体である。

ゲムシタビンの臨床的有用性は、多くの先天的および後天的な耐性機構によって制限されている。細胞ベルでの耐性は3つの指標に依存する:(i)リン酸化部分への活性化に必要なデオキシシチジンキナーゼダウンレギュレーション、(ii)ヌクレオチドトランスポーター、特に癌細胞による取り込みに必要なhENT1の発現低下、および(iii)触媒酵素、特にゲムシタビンを分解するシチジン脱アミノ酵素アップレギュレーション

国際公開第2005/012327号パンフレットには、ゲムシタビンの一連リン酸誘導体および関連するヌクレオシド薬物分子について記載されている。その中で、ゲムシタビン−[フェニルベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートNCU−1031;2)は、特に有効な化合物であることが確認されている。これらの化合物は、ゲムシタビンの有用性を制限する先天的および後天的な耐性機構の大半を回避すると思われる('Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leadsto a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542)。

残念なことに、NUC−1031は脂溶性が非常に高く、したがって、難水溶性であり(計算上:<0.1mg/mL)、そのイオン化部分ピリミジン窒素、およびフェノール性水酸基pKa値を算出すると、非経口投与に適するpH範囲外である。塩類含有率またはpHに関わらず、NUC−1031は本質的に非水溶性であり、これの意味するところは、有効な処置のために十分な高用量で該化合物を送達するための臨床的に許容される方法の開発にとって深刻である。時に、NUC−1031と同程度の脂溶性を持つ薬物分子の送達は可能であるが、許容できないレベルの疼痛患者にもたらす場合のみである。

NUC−1031は、リン酸を中心としたエピマーである、2種類のジアステレオ異性体の混合物として存在する:

概要

本発明は、周知の癌治療薬ゲムシタビンの一リン酸誘導体であるゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤に関する。特に、本発明は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはジメチルアセトアミドDMA)を含む製剤に関する。これらの溶媒を含む製剤は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの治療上有効な処置をもたらす。本発明はさらに、前記製剤、および前記製剤を含むキットを用いる方法に関する。

目的

本発明における特定の実施形態の目的は、有効量を送達するゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

請求項2

前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルアセトアミドDMA)、ジメチルスルホキシドDMSO)、およびN−メチルピロリドン(NMP)から選択される、請求項1に記載の製剤。

請求項3

前記非プロトン性極性溶媒がDMAである、請求項1に記載の製剤。

請求項4

さらに水性媒体を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の製剤。

請求項5

前記水性媒体が生理食塩水である、請求項4に記載の製剤。

請求項6

前記水性媒体がWFIである、請求項4に記載の製剤。

請求項7

さらに可溶化剤を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。

請求項8

2種以上の可溶化剤を含む、請求項7に記載の製剤。

請求項9

前記または各可溶化剤が、ポリエトキシ化脂肪酸またはその混合物である、請求項7または請求項8に記載の製剤。

請求項10

DMAを30体積%〜95体積%、水性媒体を5体積%〜50体積%、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜300mg/mL、任意選択でリン酸ジアステレ異性体の混合物の形態において含む、請求項1に記載の製剤。

請求項11

DMAを20体積%〜80体積%、可溶化剤または複数の可溶化剤を30体積%〜80体積%、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを50mg〜150mg/mL、任意選択で実質的にジアステレオマーとして純粋な形態の(S)−リン酸エピマーの形態において含む、請求項1に記載の製剤。

請求項12

DMAを20体積%〜80体積%、第1の可溶化剤を20体積%〜60体積%、第2の可溶化剤を10体積%〜40体積%、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを50mg〜150mg/mL含む、請求項11に記載の製剤。

請求項13

DMAを0.5体積%〜7.5体積%、可溶化剤または複数の可溶化剤を0.5体積%〜7.5体積%、水性媒体を85体積%〜99体積%、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを2.0mg〜12.0mg/mL、任意選択で実質的にジアステレオマーとして純粋な形態の(S)−リン酸エピマーの形態において含む、請求項1に記載の製剤。

請求項14

静脈内投与用の、請求項1から10、13、および14のいずれかに記載の製剤。

請求項15

水性媒体で希釈して静脈内投与用の製剤を形成するための、請求項1から4、7から9、11、および12のいずれかに記載の製剤。

請求項16

医療用の、請求項1から15のいずれかに記載の製剤。

請求項17

処置用の、請求項1から15のいずれかに記載の製剤。

請求項18

処置の方法であって、それを必要とする対象に、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、および非プロトン性極性溶媒を含む医薬製剤を投与するステップを含む方法。

請求項19

ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートおよび非プロトン性極性溶媒を含む溶液を水性媒体で希釈して点滴または注射用の製剤を用意するステップ、ならびに点滴または注射用の前記製剤を、前記対象に点滴または注射で投与するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。

請求項20

前記投与ステップが、前記希釈ステップの48時間後までに行われる、請求項19に記載の方法。

請求項21

点滴または注射用のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を調製する方法であって、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートおよび非プロトン性極性溶媒を含む溶液を水性媒体で希釈して点滴または注射用の前記製剤を用意するステップを含む方法。

請求項22

ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を調製する方法であって、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを非プロトン性極性溶媒に溶解し、溶液を形成するステップ、さらに、1種または複数の医薬品賦形剤を前記溶液に加え、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を形成するステップを含む方法。

請求項23

前記非プロトン性極性溶媒がDMAである、請求項18から22のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

DMAを30体積%〜95体積%、水性媒体を5体積%〜50体積%含む第1の製剤、ならびにDMAを30体積%〜95体積%、水性媒体を5体積%〜50体積%、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜400mg(例えば、100mg〜300mg)/mL含む第2の製剤を含むキット

請求項25

DMAを30体積%〜95体積%、水性媒体を5体積%〜50体積%、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜400mg(例えば、100mg〜300mg)/mL含む第1の製剤、ならびにDMAを20体積%〜80体積%、第1の可溶化剤を20体積%〜60体積%、第2の可溶化剤を10体積%〜40体積%含む第2の製剤を含むキット。

技術分野

0001

本発明は、周知の癌治療薬ゲムシタビン一リン酸誘導体であるゲムシタビン−[フェニルベンゾキシ−L−アラニニル]−ホスフェート化学名:2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−D−シチジン−5’−O−[フェニル(ベンゾキシ−L−アラニニル)]ホスフェート)の医薬製剤に関する。特に、本発明は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはジメチルアセトアミドDMA)を含む製剤に関する。これらの溶媒を含む製剤は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの治療上有効な処置をもたらす。本発明の製剤は、投与直前に必要な濃度に希釈してもよい。

背景技術

0002

ゲムシタビン(1、Gemzar(登録商標)として市販)は、現時点乳癌非小細胞肺癌卵巣癌、および膵癌の処置が認可されており、膀胱癌胆管癌結腸直腸癌、およびリンパ腫などの他の様々な癌の処置に広く使用されている有効なヌクレオシド類似体である。

0003

0004

ゲムシタビンの臨床的有用性は、多くの先天的および後天的な耐性機構によって制限されている。細胞ベルでの耐性は3つの指標に依存する:(i)リン酸化部分への活性化に必要なデオキシシチジンキナーゼダウンレギュレーション、(ii)ヌクレオチドトランスポーター、特に癌細胞による取り込みに必要なhENT1の発現低下、および(iii)触媒酵素、特にゲムシタビンを分解するシチジン脱アミノ酵素アップレギュレーション

0005

国際公開第2005/012327号パンフレットには、ゲムシタビンの一連リン酸誘導体および関連するヌクレオシド薬物分子について記載されている。その中で、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート(NCU−1031;2)は、特に有効な化合物であることが確認されている。これらの化合物は、ゲムシタビンの有用性を制限する先天的および後天的な耐性機構の大半を回避すると思われる('Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leadsto a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et all; J. Med. Chem.; 2014, 57, 1531-1542)。

0006

0007

残念なことに、NUC−1031は脂溶性が非常に高く、したがって、難水溶性であり(計算上:<0.1mg/mL)、そのイオン化部分ピリミジン窒素、およびフェノール性水酸基pKa値を算出すると、非経口投与に適するpH範囲外である。塩類含有率またはpHに関わらず、NUC−1031は本質的に非水溶性であり、これの意味するところは、有効な処置のために十分な高用量で該化合物を送達するための臨床的に許容される方法の開発にとって深刻である。時に、NUC−1031と同程度の脂溶性を持つ薬物分子の送達は可能であるが、許容できないレベルの疼痛患者にもたらす場合のみである。

0008

NUC−1031は、リン酸を中心としたエピマーである、2種類のジアステレオ異性体の混合物として存在する:

0009

発明が解決しようとする課題

0010

本発明における特定の実施形態の目的は、有効量を送達するゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を提供することである。

0011

本発明における特定の実施形態の目的は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの安定した医薬製剤を提供することである。静脈内投与に適した点滴製剤は、通常30分よりも長く、48時間まで安定した状態であるべきである。通常、静脈内投与のための該製剤は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの析出、およびゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの分解のいずれについても安定した状態であるべきである。

0012

本発明における特定の実施形態の目的は、静脈内で有効量を送達するゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を提供することである。

0013

本発明における特定の実施形態の目的は、末梢静脈または中心静脈ラインからのいずれかで投与可能なゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの非経口製剤を提供することである。したがって、本発明における特定の実施形態の目的は、末梢静脈からの投与に適した重量オスモル濃度を有する製剤を提供することである。

0014

本発明における特定の実施形態は、上記目的のいくつかまたはすべてを満たす。

課題を解決するための手段

0015

本発明の第1の態様によって、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、
非プロトン性極性溶媒、および
任意選択で、1種または複数の薬学的に許容される添加物
を含む医薬製剤が提供される。

0016

前記非プロトン性極性溶媒は、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシドDMSO)、およびN−メチルピロリドン(NMP)から選択してもよい。好ましくは、該非プロトン性極性溶媒はDMAである。DMAは、検討したもののうち、最も良い溶解性プロファイルを示す。

0017

前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA、DMSO、またはNMP)は、医薬品グレードでもよい。該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は投与媒体でもよく、または、前記製剤は望ましい特性を提供する投与媒体で使用前に希釈してもよい。したがって、前記製剤は点滴用であってもよく、該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)を主成分として有してもよく、または、該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)を主成分として有し、点滴用であり、該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)を微量成分としてのみ有する製剤を生成するため、投与前に希釈するよう意図された製剤でもよく、または、点滴用であり、該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)を微量成分としてのみ有し、該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)が主成分である製剤を希釈して得られる製剤でもよい。したがって、該非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の0.1体積%〜100体積%を占めてもよい。

0018

静脈内で治療上有効な量を送達するために十分な量のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを溶解する、薬学的に許容される溶媒は、極めて少ない。該溶媒のうち、大半は安定しておらず、すなわち、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートは溶液から析出する傾向にある場合がある。驚くべきことに、安定した溶液をもたらす溶媒が、概して、DMA、DMSO、およびNMPなどの非プロトン性極性溶媒であることを、本発明者らは発見した。ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを溶解する能力が認められている該溶媒のうち、特定の非プロトン性極性溶媒、とりわけDMAは、特に、その溶液を水性媒体で希釈する際、必要な量を送達するために必要な濃度で、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを溶解した状態に保つことが可能であることを、本発明者らは発見した。したがって、非プロトン性極性溶媒、とりわけDMAを使用することは、他の製剤の溶媒に比して2倍有利であり、これによって、DMAは、驚くべきことに、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを実用的かつ治療上有効な形で患者に送達するための優れた媒体と言える。

0019

前記ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートは、リン酸ジアステレ異性体の混合物として存在してもよく、または実質的にジアステレオマーとして純粋な形態で(S)−エピマーもしくは(R)−エピマーとして存在してもよい。本発明で意図される「実質的にジアステレオマーとして純粋」とは、ジアステレオマー純度が約90%を上回ることと定義する。実質的にジアステレオ異性体として純粋な形態で存在する場合、前記ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートは、ジアステレオ異性体純度が95%、98%、99%、または99.5%さえ上回ることもある。

0020

前記ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートは、リン酸ジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。したがって、ジアステレオ異性体の混合物としてNUC−1031を投与することによって、有効な処置をもたらす実用的かつ経済的な方法が提供される。該2つの異性体の間に生物学的効果の差がないことを示唆する臨床的根拠はない。

0021

あるいは、前記ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート2は、実質的にジアステレオマーとして純粋な形態で(S)−エピマー3として存在してもよい。該(S)−エピマーは、その(R)−エピマーに比して驚くほど顕著に溶解性が高く、これによって、製剤上の利便性がより高く、その製剤の安定性が高く、かつ輸液器具または中心静脈ライン内で析出するリスクが低くなる。また、希釈した製剤を末梢静脈から投与する際、患者の不快感を減少するような方法で、該薬剤を送達することを可能にすることもある。

0022

本発明の製剤は、投与直前、すなわち、投与48時間前まで(例えば、24、12、または2時間前まで)に所定量で希釈するためのものでもよい。

0023

前記製剤は、さらに1種または複数の薬学的に許容される可溶化剤、例えば薬学的に許容される非イオン性可溶化剤を含んでいてもよい。可溶化剤は界面活性剤と呼はれることもある。例示した可溶化剤には、ポリエトキシ化脂肪酸脂肪酸エステル、およびその混合物が含まれる。適当な可溶化剤には、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、商品名Kolliphor(登録商標)ELP販売)、ポリエトキシ化ステアリン酸(例えば、商品名Solutol(登録商標)またはKolliphor(登録商標)HS15で販売)、またはポリエトキシ化(例えば、ポリオキシエチレン(20))ソルビタンモノオレエート(例えば、商品名Tween(登録商標)80で販売)が含まれる。

0024

特定の好ましい実施形態において、前記製剤は1種類以上の薬学的に許容される可溶化剤を含む。

0025

また、前記製剤は水性媒体を含んでいてもよい。水性媒体を通常含む場合、本発明の製剤は、投与準備ができているとしてもよい。

0026

前記製剤は、静脈内、皮下、または筋肉内など、非経口投与用としてもよい。好ましくは、前記製剤は静脈内投与用である。該投与は、中心静脈からまたは末梢静脈から行ってもよい。

0027

投与に適した製剤中のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの総量は、通常、250mg〜3g、例えば、1g〜2g、例えば、約1.5gである。

0028

前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の30体積%以上を占めてもよい。したがって、前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の50体積%以上、例えば、60体積%以上を占めてもよい。前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の95体積%以下、例えば、90体積%以下を占めてもよい。また、前記製剤は水性媒体(例えば、生理食塩水)を含んでいてもよい。該水性媒体は、前記製剤の50体積%以下、例えば、前記製剤の30体積%以下で存在してもよい。通常、該水性媒体(例えば、生理食塩水)は、前記製剤の5体積%以上、例えば、10体積%以上を占める。

0029

前記製剤の溶媒中のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート濃度は、500mg/mL以下でもよい。該濃度は、100mg/mL以上でもよい。好ましくは、該濃度は、200mg〜300mg/mL、例えば、225mg〜275mg/mL、例えば、約250mg/mLである。

0030

特定の好ましい製剤は、
DMAを30体積%〜95体積%、
水性媒体を5体積%〜50体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜400mg(例えば、100mg〜300mg)/mL
含む。

0031

より好ましい製剤は、
DMAを70体積%〜90体積%、
水性媒体(例えば、生理食塩水)を10体積%〜30体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを200mg〜300mg/mL
含む。
前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)が主成分として存在する、前述の4つの段落に記載された製剤は、例えば、リン酸ジアステレオ異性体の混合物の形態でゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを投与するために使用してもよい。それらは、実質的にジアステレオマーとして純粋な形態の(S)−リン酸エピマーの形態でゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを投与するために使用することもできる。これらの段落に記載された製剤は、投与前に希釈することなく、該製剤の投与(例えば、点滴または注射)に使用することができる。それらは、中心静脈から投与してもよい。

0032

あるいは、これらの製剤を希釈して、末梢静脈からの投与に適した製剤を形成してもよい。

0033

前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の10体積%以上、例えば、20体積%以上を占めてもよい。したがって、前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の80体積%以下、例えば、60体積%以下を占めてもよい。前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の40体積%以下を占めてもよい。前記製剤は、さらに1種または複数の可溶化剤(例えば、1種または複数のポリエトキシ化脂肪酸)を含んでいてもよい。1種または複数の該可溶化剤は、前記製剤の90体積%以下、例えば、前記製剤の80体積%以下を占めてもよい。通常、1種または複数の該可溶化剤は、前記製剤の30体積%以上、例えば、50体積%以上または60体積%以上を占める。1つの好ましい製剤は、DMA:可溶化剤混合物が30%:70%の溶液として該薬剤を含む。

0034

前記製剤の溶媒中のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート濃度は、200mg/mL以下、例えば、150mg/mL以下または120mg/mL以下でもよい。該濃度は、40mg/mL以上、例えば、60mg/mL以上でもよい。好ましくは、該濃度は、70mg〜110mg/mL、例えば、約75mg/mLまたは約100mg/mLである。

0035

特定の好ましい製剤は、
DMAを20体積%〜80体積%、
可溶化剤または複数の可溶化剤を30体積%〜80体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを50mg〜150mg/mL
含む。また、前記製剤は、水性媒体を、例えば、1体積%〜15体積%の量で含んでいてもよい。

0036

特定の特に好ましい製剤は、
DMAを20体積%〜80体積%、
第1の可溶化剤を20体積%〜60体積%、
第2の可溶化剤を5体積%〜40体積%、
水性媒体を2体積%〜12体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを50mg〜150mg/mL
含む。前記第1の可溶化剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、商品名Kolliphor(登録商標)ELPで販売)でもよい。前記第2の可溶化剤は、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート(例えば、商品名Tween(登録商標)80で販売)でもよい。また、前記製剤は、水性媒体を、例えば、3体積%〜15体積%で含んでいてもよい。

0037

前記製剤は、
DMAを50体積%〜60体積%、
第1の可溶化剤を20体積%〜30体積%、
第2の可溶化剤を8体積%〜15体積%、
水性媒体を4体積%〜10体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを75mg〜125mg/mL
で含んでいてもよい。

0038

前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)が主成分として存在する、前述の5つの段落に記載された製剤は、例えば、実質的にジアステレオマーとして純粋な形態の(S)−リン酸エピマーの形態でゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを投与するために使用することができる。それらは、RおよびSエピマーの混合物またはRエピマーを投与するために使用することもできる。これらの段落に記載された製剤は、通常、投与前に水性媒体で希釈する。希釈後、それらは末梢静脈から投与してもよい。

0039

これらの製剤は、いずれの可溶化剤も含まない製剤を希釈して形成してもよい。ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートは、特定の可溶化剤の存在下で分解し得る。

0040

前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の0.1体積%以上、例えば、0.5体積%以上または1体積%以上を占めてもよい。したがって、DMAは、前記製剤の10体積%以下、例えば、5体積%以下または3体積%以下を占めてもよい。前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)は、前記製剤の8体積%以下または2体積%以下を占めてもよい。また、前記製剤は水性媒体(例えば、WFI)を含んでいてもよい。該水性媒体は、前記製剤の99.5体積%以下、例えば、前記製剤の99体積%または98体積%以下で存在してもよい。通常、該水性媒体は、前記製剤の85体積%以上、例えば、90体積%以上または95体積%以上を占める。前記製剤は、さらに1種または複数の可溶化剤(例えば、1種または複数のポリエトキシ化脂肪酸)を含んでいてもよい。1種または複数の該可溶化剤は、前記製剤の10体積%以下、例えば、前記製剤の7.5体積%以下、5体積%以下、または3体積%以下を占めてもよい。通常、1種または複数の該可溶化剤は、前記製剤の0.1体積%以上、例えば、0.5体積%以上、1体積%以上、または2体積%以上を占める。

0041

前記製剤の溶媒中のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの濃度は、12.0mg/mL以下または10.0mg/mL以下、例えば、7.0mg/mL以下または4.5mg/mLでもよい。該濃度は、1.0mg/mL以上、例えば、2.0mg/mL以上でもよい。好ましくは、該濃度は、2.5mg〜11mg/mL、例えば、3mg〜7mg/mL、例えば、約4.5mg/mLである。

0042

特定の好ましい製剤は、
DMAを0.1体積%〜15体積%(例えば、0.5〜5体積%)、
可溶化剤または複数の可溶化剤を0.1体積%〜15体積%(例えば、0.1体積%〜7.5体積%)、
水性媒体を85体積%〜99体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを2.0mg〜12.0mg(例えば、2.0mg〜10.0mg)/mL
含む。

0043

特定の特に好ましい製剤は、
DMAを0.5体積%〜10体積%、
第1の可溶化剤を0.2体積%〜4体積%、
第2の可溶化剤を0.1体積%〜2体積%、
水性媒体を85体積%〜99体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを2.0mg〜12.0mg(例えば、2.0mg〜10.0mg)/mL
含む。前記第1の可溶化剤は、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、商品名Kolliphor(登録商標)ELPで販売)でもよい。前記第2の可溶化剤は、ポリエトキシ化ソルビタンモノオレエート(例えば、商品名Tween(登録商標)80で販売)でもよい。

0044

前記製剤は、
DMAを0.5体積%〜6体積%、
第1の可溶化剤を0.5体積%〜6体積%、
第2の可溶化剤を0.2体積%〜4体積%、
水性媒体を85体積%〜99体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを2.0mg〜12.0mg(例えば、2.0mg〜10.0mg)/mL
含む。

0045

前記非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)が微量成分として存在する、前述の4つの段落に記載された製剤は、例えば、実質的にジアステレオマーとして純粋な形態の(S)−リン酸エピマーの形態でゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを投与するために使用することができる。それらは、RおよびSエピマーの混合物またはRエピマーを投与するために使用することもできる。通常、これらの段落に記載された製剤は、濃縮した非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)の製剤または濃縮した非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)および可溶化剤の製剤を、投与48時間前までに前記水性媒体で希釈して調製される。得られた製剤は末梢静脈から投与してもよい。

0046

本発明の製剤は、好ましくは非経口投与用であるが、本発明の特定の実施形態では、経口投与でもよい。

0047

本発明の第2の態様において、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、
非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)、および
任意選択で、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬製剤が提供され、該製剤は医療用である。

0048

本発明の第3の態様において、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、
非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)、および
任意選択で、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬製剤が提供され、該製剤は癌処置用である。

0049

本発明の第4の態様において、癌処置の方法であって、それを必要とする対象に、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、
非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)、および
任意選択で、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬製剤を投与するステップを含む方法を提供する。

0050

前記方法は、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)、および任意選択で、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含む溶液を、水性媒体で希釈して点滴または注射用の製剤を用意するステップ、ならびに
点滴または注射用の該製剤を、前記対象に点滴または注射で投与するステップ
を含むことができる。

0051

前記方法は、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)、および任意選択で、水性媒体を含む第1の溶液を、非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)および1種または複数の可溶化剤を含む第2の溶液で希釈して第3の溶液を形成するステップ、
第3の溶液を水性媒体で希釈して点滴または注射用の製剤を用意するステップ、ならびに
点滴または注射用の該製剤を、前記対象に点滴または注射で投与するステップ
を含むことができる。

0052

前記第2の製剤は、2種以上の可溶化剤を含んでいてもよい。通常、該第2の製剤は活性体を含まない。

0053

前記または各希釈は、所定量で行ってもよい。

0054

前記出発溶液は、第1の態様の製剤でもよい。同様に、点滴または注射用の前記製剤は、第1の態様の製剤でもよい。前記投与ステップは、前記希釈ステップ、例えば、第1または第2の希釈ステップ後48時間まで(例えば、12または2時間まで)に行われてもよい。

0055

前記癌は、膵癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、胆管癌、腎癌子宮頚癌胸腺癌原発不明の癌、リンパ腫、または白血病から選択される癌でもよい。

0056

前記方法は、
中心静脈ラインからの投与器具を第1の製剤の最初の部分で洗い流すステップであって、第1の製剤は、
DMAを30体積%〜95体積%、
水性媒体を5体積%〜50体積%
含む、ステップ、ならびに
第2の製剤を、該投与器具を介して患者に投与するステップであって、第2の製剤は、
DMAを30体積%〜95体積%、
水性媒体を5体積%〜50体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜400mg(例えば、100mg〜300mg)/mL
含む、ステップ、ならびに
任意選択で、該投与器具を第1の製剤の次の部分で洗い流すステップ
を含んでいてもよい。通常、該第1の製剤は活性体を含まない。本発明の第5の態様において、点滴または注射用のゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は、
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート、非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)、および任意選択で、1種または複数の薬学的に許容し得る賦形剤を含む溶液を、水性媒体で希釈して点滴または注射用の前記製剤を用意するステップ
を含む。

0057

前記希釈は、所定量で行ってもよい。

0058

前記出発溶液は、第1の態様の製剤でもよい。同様に、点滴または注射用の前記製剤は、第1の態様の製剤でもよい。前記投与ステップは、前記希釈ステップ後48時間まで(例えば、12または2時間まで)に行われてもよい。

0059

前記水性媒体は、生理食塩水(例えば、0.9%生理食塩水または0.45%生理食塩水)、グルコース溶液、および注射用水(WFI)から選択されてもよい。好ましくは、該水性媒体はWFIである。WFIの使用によって、実質的に血液と等張の製剤が提供される。

0060

前記水性媒体は、1種または複数の薬学的に許容される可溶化剤(界面活性剤としても公知)、例えば、薬学的に許容される非イオン性可溶化剤を含んでいてもよい。例示的な可溶化剤は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(Tween(登録商標)80として市販)である。

0061

本発明の第6の態様において、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は、
非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)にゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを溶解して溶液を形成するステップ、
1種または複数の追加の医薬品賦形剤を該溶液に加えてゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの医薬製剤を形成するステップ
を含む。

0062

より効率的な工程は、非プロトン性極性溶媒(例えば、DMA)に前記ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを前もって溶解することから始め、次に前記必要な賦形剤、例えば、可溶化剤を加えることによって得られることを本発明者らは発見した。

0063

1種または複数の前記医薬品賦形剤は、可溶化剤を含んでいてもよい。

0064

本発明の第7の態様において、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(S)−ホスフェート、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤が提供される。好ましくは、該ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(S)−ホスフェートは、実質的にジアステレオ異性体として純粋な形態である。

0065

前記製剤は、静脈内、皮下、または筋肉内など、非経口投与用としてもよい。好ましくは、前記製剤は静脈内投与用である。

0066

前記製剤は、任意選択で、さらに極性有機溶媒を含む水性製剤でもよい。非経口(例えば、静脈内)投与の場合、好ましくは、該製剤は極性有機溶媒も含む。該製剤は、DMSOまたはNMPを含んでいてもよい。

0067

また、前記製剤はシクロデキストリンを含んでいてもよい。

0068

本発明の第8の態様において、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(R)−ホスフェート、または薬学的に許容されるその塩もしくはその溶媒和物、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤が提供される。好ましくは、該ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(R)−ホスフェートは、実質的にジアステレオ異性体として純粋な形態である。

0069

本発明の第9の態様において、キットが提供され、該キットは、
DMAを30体積%〜95体積%、
水性媒体を5体積%〜50体積%
含む第1の製剤、ならびに
DMAを30体積%〜95体積%、
水性媒体を5体積%〜50体積%、および
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜400mg(例えば、100mg〜300mg)/mL
含む第2の製剤
を含む。

0070

通常、前記第1の製剤は活性体を含まない。したがって、通常、該製剤はゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを含まない。該第1の製剤は、2つの個別容器または1つの容器に入れて提供してもよい。

0071

本発明の第9の態様のキットは、中心静脈ラインからゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを静脈内投与するために有用である。前記第2の製剤の投与前に、中心静脈ラインを前記第1の製剤で洗い流す。これによって、該活性製剤と水性媒体との直接的な接触を避けることで(例えば、溶液を洗い流す生理食塩水)、静脈内投与装置、すなわち、中心静脈ラインの中または入口部におけるゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの析出リスクを軽減する。該第2の製剤の投与後、中心静脈ラインをさらに該第1の製剤で洗い流してもよい。これによって、析出をさらに予防する。

0072

本発明の第10の態様において、キットが提供され、該キットは、
DMAを30体積%〜95体積%、
水性媒体を5体積%〜50体積%、および
ゲムシタビン[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを100mg〜400mg(例えば、100mg〜300mg)/mL
含む第1の製剤、ならびに
DMAを20体積%〜80体積%、
第1の可溶化剤を20体積%〜60体積%、および
第2の可溶化剤を10体積%〜40体積%
含む第2の製剤
を含む。

0073

通常、前記第2の製剤はいかなる活性体も含まない。前記キットは、末梢投与に適した製剤の調製に有用である。前記第1の製剤は、投与48時間前まで、例えば、24時間前までに該第2の製剤で希釈して第3の製剤を形成する。第3の製剤は、投与前、水性媒体で望ましい濃度までさらに希釈して、点滴または注射として患者に投与するために使用される製剤を形成する。ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの析出に関して安定した末梢投与用の製剤を得るためには、通常、可溶化剤を含むことが望ましい。しかし、該ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートは、このような可溶化剤の存在下で分解する傾向があることがある。したがって、本発明の特定の実施形態において、2段階の希釈方法は、末梢投与用の製剤を得る望ましい手段である。

0074

本明細書全体を通して、S−エピマーまたはS−ジアステレオ異性体という用語は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(S)−ホスフェートを意味する。同様に、本明細書全体を通して、R−エピマーまたはR−ジアステレオ異性体という用語は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−(R)−ホスフェートを意味する。

0075

「生理食塩水」という用語は、塩化ナトリウム水溶液を意味するよう意図されている。本発明の生理食塩液は、通常、殺菌されており、通常、非経口投与での使用に適した濃度である。適当な濃度は、2w/v%までまたは1w/v%までである。重量オスモル濃度を最適化するため、様々な濃度、例えば、0.9%または0.45%の生理食塩水を本発明の製剤に使用することができる。

0076

本発明の製剤は、人体の処置に使用することができる。これらは、動物体の処置に使用してもよい。特に、本発明の化合物は、家畜などの市販の動物を処置するために使用することができる。あるいは、本発明の化合物は、ネコイヌなどのペット動物を処置するために使用することができる。

0077

本発明の製剤中の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で入手保管、および/または投与されてもよい。適当な薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、塩酸硫酸、リン酸、硝酸炭酸ホウ酸スルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、または酢酸プロピオン酸酪酸酒石酸マレイン酸ヒドロキシマレイン酸、フマル酸リンゴ酸クエン酸乳酸粘液酸グルコン酸安息香酸コハク酸シュウ酸フェニル酢酸メタンスルホン酸トルエンスルホン酸ベンゼンスルホン酸サリチル酸スルファニル酸アスパラギン酸グルタミン酸エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸オレイン酸ラウリン酸パントテン酸タンニン酸アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が含まれる。適当な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウムアルギニンベンザチン、カルシウムコリンジエチルアミンジオールアミングリシンリジンマグネシウムメグルミンオラミンカリウムナトリウムトロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。また、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩、半シュウ酸塩、および半カルシウム塩を形成してもよい。特定の実施形態において、特にS−エピマーに適用される実施形態において、該化合物は塩酸塩または半シュウ酸塩の形態である。好ましくは、本発明の化合物は塩の形態ではなく、すなわち、それらは遊離塩基遊離酸の形態である。

0078

本発明の上述の製剤の投与量は、当然ながら、使用する化合物、正確な投与様式、望ましい処置、および適応となる疾患によって変更されることがある。本発明の化合物の投与量レベル、投与頻度、および処置期間は、製剤ならびに患者の臨床指標年齢、および合併する医学的状態によって異なることが予想される。本発明の化合物の処置目的のための投与サイズは、周知の医学の原則に従い、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って変更することが当然ながらある。

0079

通常、医薬製剤は組成物の形態をとっており、その中で、活性化合物または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤、または担体と併用される。本発明の製剤中のこのような薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体の1つは、前記非プロトン性極性溶媒である。適当な医薬製剤の選択および調合のための従来の手順は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。

0080

前記製剤は、局所適用(例えば、皮膚または膀胱)、経口投与、または非経口投与(例えば、静脈内投与)に適することもある。

0081

本発明の医薬製剤に使用される任意の溶媒は、医薬品グレードであるべきであり、これは、それらがヒトへの投与(例えば、静脈内投与)に適した不純物プロファイルを有することを意味する。

0082

経口投与用の、本発明の製剤は、アジュバントまたは担体、例えば、乳糖ショ糖ソルビトールマンニトールデンプン、例えば、ジャガイモデンプントウモロコシデンプン、もしくはアミロペクチンセルロース誘導体結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン;および/または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムポリエチレングリコールワックスパラフィンなど、と混合した活性化合物を含んでいてもよく、その後、圧縮して錠剤とした。コーティング錠が必要とされる場合、上述の通りに調製したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液コーティングしてもよい。あるいは、該錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコーティングしてもよい。

0083

軟ゼラチンカプセルの調製のため、前記活性化合物は、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、上述の錠剤用の賦形剤のいずれかを用いた、該化合物の顆粒を含んでいてもよい。また、該活性化合物の液体または半固体の製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。

0084

経口適用のための液状調製物は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含み、残部は(the balance being)糖、ならびにエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合物である溶液の形態でもよい。任意選択で、該液状調製物は、着色剤香料甘味剤サッカリンなど)、保存剤、および/または増粘剤としてカルボキシメチルセルロース、または当業者に公知の他の賦形剤を含んでいてもよい。

0085

しかし、好ましくは、本発明の製剤は、非経口(例えば、静脈内)投与用、または非経口(例えば、静脈内)投与用の製剤を形成するための希釈用である。非経口(例えば、静脈内)投与として、前記活性化合物は、殺菌した水溶液または油溶液として投与してもよい。好ましくは、該活性化合物は殺菌した水溶液として投与する。

0086

本発明の前記医薬組成物は、好ましくは、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを0.05〜99%w(重量パーセント)、より好ましくは、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを0.05〜80%w、なおより好ましくは、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを0.10〜70%w、また、さらにより好ましくは、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートを0.10〜50%wで含んでおり、すべての重量パーセントは全組成物に基づく。

0087

シクロデキストリン類は、薬物送達における広い用途が見出されていることが認められている(Rasheed et al, Sci. Pharm., 2008, 76, 567-598)。シクロデキストリン類は、環状オリゴ糖の1種である。それらは、薬物分子を包接する「分子ケージ(molecular cage)」として働き、溶解度など、それらの薬物分子の性質を変える。シクロデキストリン類は、(α−1,4)−結合したα−D−グルコピラノース単位で構成されている。シクロデキストリン類は、6、7、または8個のグルコピラノース単位を含むことがある(それぞれ、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンとされている)。医薬製剤に用いるシクロデキストリン類は、β−シクロデキストリンであることが多い。そのペンダント水酸基は、C1〜C6置換または非置換のアルキル基アルキル化することもできる。シクロデキストリン類の例は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(ΗΡ−β−CD)、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム塩、部分的メチル化β−シクロデキストリンである。本発明の製剤は、少なくとも1種のシクロデキストリンを含んでいてもよい。

0088

本発明は、1つまたは複数の原子を、通常自然界で認められる主な同位体原子質量または質量数とは、原子質量または質量数は異なるが、同じ原子番号を持つ原子で置き換えた、同位体で標識された形態の薬学的に許容されるすべての化合物の製剤も含む。

0089

本発明の化合物中に含めるのに適した同位体の例には、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13C、および14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17O、および18Oなどの酸素、32Pなどのリン、ならびに35Sなどの硫黄の同位体が含まれる。

0090

特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体組み入れた同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布研究に有用である。該放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、組入れの容易さおよび検出手段の迅速さからみて、この目的のために特に有用である。

0091

重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体を用いた置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期延長または投与必要量の減少をもたらすことがあり、このため、状況によって好ましい場合がある。

0092

同位体標識化合物は、一般に、過去に用いた同位体非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来の技術または記載されているものに類似の工程によって調製できる。

0093

癌、リンパ腫、または白血病の処置に用いる処置法または製剤は、本発明の製剤に加え、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。該化学療法には、1種または複数の他の活性薬剤の投与が含まれていてもよい。

0094

本発明の処置法の一環として追加の活性薬剤を投与する、このような併用療法は、該処置の各構成成分を、同時に、連続して、または個別に投与する方法によって行われてもよい。このような組合せ製品には、上述の治療上有効な投与量の範囲内で本発明の化合物、および承認されている投与量の範囲内で1種または複数の他の薬学的に活性な薬剤が用いられる。

0095

したがって、本発明の医薬製剤は別の活性薬剤を含んでいてもよい。

0096

前記1種または複数の他の活性薬剤は、下記の抗腫瘍剤分類中の1種または複数でもよい:
(i)抗増殖薬抗悪性腫瘍薬およびその組合せであり、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミドナイトロジェンマスタードベンダムスチンメルファランクロラムブシルブーサルファン(busulphan)、テモゾロミド(temozolamide)、およびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンおよび5−フルオロウラシルテガフールといったフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキサートペメトレキセドシトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレアなど);抗生物質(例えば、アドリアマイシンブレオマイシンドキソルビシンダウノマイシンエピルビシンイダルビシンマイトマイシン−C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンといったアントラサイクリン系);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチンビンブラスチンビンデシン、およびビノレルビンといったビンカアルカロイド類、ならびにタキソールおよびタキソテールといったタキソイド類、ならびにポロキナーゼ阻害剤);プロテアソーム阻害剤、例えば、カルフィルミブおよびボルテゾミブインターフェロン療法;およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドといったエピポフィトキシン類、アムサクリントポテカンミトキサントロン、およびカンプトテシン)など、
(ii)細胞増殖抑制剤であり、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェンフルベストラントトレミフェンラロキシフェンドロロキシフェン、およびイオドキシフェン(iodoxyfene))、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミドフルタミドニルタミド、および酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリンリュープロレリン、およびブセレリン)、プロゲストゲン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾールレトロゾール、ボロゾール(vorazole)、およびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの5α−還元酵素の阻害剤など、
(iii)抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスニブSKI−606)、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害剤ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体、
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、成長因子抗体および成長因子受容体抗体を含む阻害剤、例えば、抗erbB2抗体であるトラスツズマブハーセプチン(商標)]、抗EGFR抗体であるパニツムマブ、抗erbB1抗体であるセツキシマブチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、ゲフィチニブエルロチニブ、および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤);肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;インスリン成長因子ファミリーの阻害剤;細胞アポトーシス制御蛋白調節因子(例えば、Bcl−2阻害剤);イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤;セリンスレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブチピファルニブ(tipifarnib)、およびロナファルニブ(lonafarnib))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF−1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、
(v)血管新生阻害剤であり、血管内皮成長因子の作用を阻害するもの[例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体であるベバシズマブアバスチン(商標));サリドマイドレナリドミド;および例えば、バンデタニブバタラニブ、スニチニブアキシチニブ、およびパゾパニブなどのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤など、
(vi)遺伝子療法を用いたアプローチ、例えば、異常なp53遺伝子または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるアプローチを含む、
(vii)免疫療法を用いたアプローチ、例えば、アレムツズマブリツキシマブイブツモブチウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))、およびオファツムマブなどの抗体療法インターフェロンαなどのインターフェロン類;IL−2(アルデスロイキン)などのインターロイキン類;インターロイキン阻害剤、例えば、IRAK4阻害剤;HPVワクチンなどの予防および処置ワクチンを含む癌ワクチン、例えば、ガーダシルサーバリックスオンコファージ、およびシプリューセル−T(プロベンジ);およびtoll様受容体調節因子、例えば、TLR−7またはTLR−9アゴニストを含む、
(viii)細胞毒性薬、例えば、フルダラビン(fludaribine)(フルダラ)、クラドリビンペントスタチン(ニペント(商標))、
(ix)ステロイド剤であり、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドを含む副腎皮質ステロイド剤など、例えば、アルクロメタゾン(aclometasone)、ジプロピオン酸アクメタゾン(aclometasone dipropionate)、アルドステロンアムシノニドベクロメタゾンジプロピオン酸ベクロメタゾンベタメタゾンジプロピオン酸ベタメタゾンリン酸ベタメタゾンナトリウム吉草酸ベタメタゾンブデソニドクロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン酢酸コルチゾンコルチバゾール、デオキシコルトン(deoxycortone)、デソニドデスオキシメタゾン、デキサメタゾンリン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン(difluorocortolone)、フルクロロロン(fluclorolone)、フルメタゾンフルニソリドフルオシノロンフルオシノロンアセトニドフルオシノニド、フルオコルチンブチルフルオロコルチゾン(fluorocortisone)、フルオロコルトロン、カプロン酸フルオコルトロンピバル酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン(fluprednidene acetate)、フルランドレノロンフルチカゾンプロピオン酸フルチカゾンハルシノニド、ヒドロコルチゾン酢酸ヒドロコルチゾン酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン(icomethasone)、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、メプレドニゾンメチルプレドニゾロンモメタゾンパラメサゾンフランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、ピバル酸チキソコルトール、トリアムシノロントリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、およびその各薬学的に許容される誘導体。ステロイド剤を組み合わせて用いてもよく、例えば、本段落に記載の2種以上のステロイド剤の組合せ、
(x)標的療法、例えば、PI3Kd阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリホシン;または、PD−1、PD−L1、およびCAR Tを阻害する化合物。

0097

また、前記1種または複数の他の活性薬剤は抗生剤でもよい。

0098

例示的な例として、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートのジアステレオマー混合物は、国際公開第2005/012327号パンフレットに記載された、または'Application of ProTide Technology to Gemcitabine: A Successful Approach to Overcome th Key Cancer Resistance Mechanisms Leadsto a New Agent (NUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et all; J. Med. Chem. ; 2014, 57, 1531 - 1542に記載された合成方法に従って調製することができる。

0099

ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの(R)および(S)異性体は、下記条件下のHPLCによって分離することができる:
装置:DAD検出器付きAgilent1200(商標)シリーズ
流量:1.0mL/分
カラム:Chiralpak AD(商標);250×4.6mm ID(順相
温度:室温
粒径:20μm
供給量:MeOHに溶解;10g/L
溶媒:n−ヘプタン/IPA 10〜>50%IPA
(S)−エピマーは8.6分に溶出し、(R)−エピマーは10.3分に溶出する。

0100

前記各異性体は、下記の特性評価方法を用いて特徴付けることができる:陽子(1H)、炭素(13C)、リン(31P)、およびフッ素(19F)のNMRスペクトルを、25℃でBruker Avance500分光計に記録した。スペクトルは、重水素化溶媒ピーク自動校正され、すべての13C NMRおよび31P NMRは、プロトンデカップリングされた。分析用カラムとしてVarian Polaris C18−A(10μΜ)を使用し、100/0〜0/100のH2O/MeOHの勾配溶出を用いて35分間行ったHPLC分析によって、最終的な化合物の純度は、95%を上回ることが実証された。該HPLC分析は、Varian Prostar(LC Workstation−Varian prostar335LC検出器)によって行われた。
2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−D−シチジン−5’−O−[フェニル(ベンジルオキシ−L−アラニニル)]−(S)−ホスフェート3
(ES+) m/z,実測値: (M + Na+) 603.14. C25H27F2N4O8NaP計算値: (M+) 580.47.
31P NMR (202MHz, MeOD): δΡ 3.66
1H NMR (500 MHz, MeOD): δΗ 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H,H-6), 7.38-7.32 (m, 7H, ArH), 7.26-7.20 (m, 3H, ArH), 6.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-1'), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 5.20 (AB系, JAB= 12.0 Hz, 2H, OCH2Ph), 4.46-4.43 (m, 1H, H-5'), 4.36-4.31 (m, 1H, H-5'), 4.25-4.19 (m, 1H, H-3'), 4.07-4.00 (m, 2H, H-4', CHCH3), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CHCH3).
19F NMR (470 MHz, MeOD): δF- 118.0 (d, J = 241 Hz, F), - 120.24 (広幅なd, J = 241 Hz, F).
13C NMR (125 MHz, MeOD): δC174.61 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C=O,エステル), 167.63 (C-NH2), 157.74 (C=Oベース), 152.10 (d, 2JC-P = 7.0 Hz, C-Ar), 142.40 (CH-ベース), 137.22 (C-Ar), 130.90, 129.63, 129.39, 129.32, 126.32 (CH-Ar), 124.51 (d, 1JC-F = 257 Hz, CF2), 121.47, 121.43 (CH-Ar), 96.67 (CH-ベース), 85.92 (広幅シグナル, C-1'), 80.31 (C-4'), 71.27 (見かけ上t, 2JC-F= 23.7 Hz, C-3'), 68.03 (OCH2Ph), 65.73 (d, 2JC-P= 5.30 Hz, C-5'), 51.66 (CHCH3), 20.42 (d, 3JC-p= 6.25 Hz, CHCH3).
逆相HPLCによって、100/0〜0/100のH2O/MeOHを用いて35分間溶出したところ、tR=22.53分にジアステレオ異性体のピークが1つ認められた。
2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロ−D−シチジン−5’−O−[フェニル(ベンジルオキシ−L−アラニニル)]−(R)−ホスフェート4
(ES+) m/z, 実測値: (M + Na+) 603.14. C25H27F2N4O8NaP 計算値: (M+) 580.47.
31P NMR (202 MHz, MeOD): δΡ 3.83
1H NMR (500 MHz, MeOD): δΗ 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-6), 7.38-7.31 (m, 7H, ArH), 7.23-7.19 (m, 3H, ArH), 6.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H, H-1'), 5.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H, H-5), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.49-4.46 (m, 1H, H-5'), 4.38-4.34 (m, 1H, H-5'), 4.23-4.17 (m, 1H, H-3'), 4.07-4.01 (m, 2H, H-4', CHCH3), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CHCH3).
19F NMR (470 MHz, MeOD): δF- 118.3 (d, J = 241 Hz, F), - 120.38 (広幅なd, J = 241 Hz, F).
13C NMR (125 MHz, MeOD): δC174.65 (d, 3JC-P = 5.0 Hz, C=O, エステル), 167.65 (C-NH2), 157.75 (C=Oベース), 152.10 (d, 2JC-P = 7.0 Hz, C-Ar), 142.28 (CH-ベース), 137.50 (C-Ar), 130.86, 129.63, 129.40, 129.32, 126.31 (CH-Ar), 124.50 (d, 1JC-F = 257 Hz, CF2), 121.44, 121.40 (CH-Ar), 96.67 (CH-ベース), 85.90 (広幅シグナル, C-1'), 80.27 (C-4'), 71.30 (見かけ上t, 2JC-F= 23.7 Hz, C-3'), 68.02 (OCH2Ph), 65.50 (C-5'), 51.83 (CHCH3), 20.22 (d, 3JC-p = 7.5 Hz, CHCH3).
逆相HPLCによって、100/0〜0/100のH2O/MeOHを用いて35分間溶出したところ、tR=21.87分にジアステレオ異性体のピークが1つ認められた。

0101

本明細書の説明および請求項の全体を通し、前記語句の「含む(comprise)」および「含む(contain)」、ならびにそれらの変形は、「以下に限定されないが含む」ことを意味し、それらは、他の部分、添加物、構成成分、整数、またはステップを除外することを意図しない(および除外しない)。本明細書の説明および請求項の全体を通し、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、単数形は複数形を包含する。特に、不定詞が使用される場合、本明細書は、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、単数のみならず複数も意図していると理解されたい。

0102

本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載されている特徴、整数、特性、化合物、化学的部分、または基は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載されている任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることを理解されたい。本明細書(任意の添付されている請求項、要約書、および図を含む)に開示されているすべての特徴、および/または同様に開示されている任意の方法または工程のすべてのステップは、このような特徴および/またはステップの少なくともいくつかが、互いに相容れない組合せを除き、任意の組合せで組み合わせてもよい。本発明は、前述のいかなる実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付されている請求項、要約書、および図を含む)に開示されている特徴の任意の新規の1つもしくは任意の新規組合せ、または同様に開示されている任意の方法または工程のステップの任意の新規の1つもしくは任意の新規組合せに及ぶ。

0103

読者注意は、本出願に関連して本明細書と同時またはその前に出願され、本明細書と共に公衆閲覧に供されるすべての論文および文献に向けられるが、すべてのこのような論文および文献の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。

0104

下記の略記が本明細書で使用されている:
API−医薬品有効成分、すなわち、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート
DMA−ジメチルアセトアミドDMF−N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−ジメチルスルホキシドIPA−イソプロピルアルコール
NMP−N−メチルピロリジノンPEG−ポリエチレングリコール
[実施例]

0105

第一世代の製剤の開発
ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェート(NUC−1031;2)は、国際公開第2005/012327号パンフレットに記載されている方法によって、リン酸ジアステレオ異性体の混合物として得られた。

0106

実施例1のすべての試験は、リン酸ジアステレオマーの混合物としてNUC−1031を用いて行われた。

0107

NUC−1031の溶解度は、薬学的に許容される一連の溶媒系に対して判定された。採用された治験実施計画書は以下の通りである:

0108

1〜2mLの少量の各溶媒系を準備し、ある重量の試験対象化合物を加えた。該溶液を約4時間撹拌し、次に0.45μL膜で濾過した。その後、該濾液中の試験対象化合物の濃度を、HPLC定量法によって判定した。

0109

膵癌の処置に用いられるゲムシタビン投与計画に基づき、分子量について調整されたNUC−1031の用量は、週1回の点滴投与として、約3200mgであった。必要な溶解度の指標として、輸液量理論的目標である500mLとすると、輸液中のNUC−1031の必要な溶解度は、6mg/mlより高い。しかし、該溶解度は指標に過ぎず、溶解度がより低くとも治療上有効であり得る。

0110

0111

DMSO、DMA、およびNMPは、すべて非プロトン性極性溶媒であり、安定した溶液を提供した。

0112

水または生理食塩水で1:1に希釈後、NMPおよびDMAは、いかなる析出の証拠も示さなかった。付属書類1は、希釈時の一連の溶媒に対するNUC−1031の溶解度を示す。DMAは、必要な量を投与するために十分な溶解度を示した。

0113

0114

DMA溶解度に対する希釈の影響
表2はDMA溶解度に対する水性希釈の影響を提示する

0115

0116

さらに、これらのDMA溶液は、より長期間に渡る物理的安定性の評価が行われており、その結果は表2aに示されている。

0117

0118

上述の試験に続き、5mlバイアル中、250mgのNUC−1031をDMA:0.9%生理食塩水が80:20の溶液中の製剤を、臨床試験に使用した。該製剤によって臨床試験における処置は成功したが、注射の際の疼痛のため、中心静脈ラインからの投与が必要であった。

0119

次に、末梢静脈からの投与が可能な製剤を探索した。

0120

実施例2〜6のすべての試験は、NUC−1031の(S)−エピマーを用いて行われた。

0121

調合
NUC−1031は、表3に記載される通り、DMAおよび1種類の補助賦形剤を用いて異なる9種類の製剤として調合された。

0122

0123

前記APIは、下記の方法を用いて調合された:
1.DMAをガラスシンチレーションバイアル中のNUC−1031に加えた。APIの即時溶解が認められた。
2.前記補助賦形剤を次に加え、ボルテックスミキサー(Whirlmixer、Fisher brand)を用いて短時間混合した(1分未満)。

0124

これによって、前記APIを調合する上で、NUC−1031をDMAおよび前記補助賦形剤の混合物に溶解するよりも効率性の高い方法が得られることが見出された。該混合物にNUC−1031を溶解することで、該APIを調合することは可能であるが、該工程は効率性に劣る。

0125

前記製剤のすべては、澄明溶液であり、数日間(7日間超)安定していた(目視)。

0126

前記APIは前記製剤の体積の一部となることが認められた。本試験の典型的な製剤の体積は、10.6〜10.7mL(API濃度93〜94mg/mL)である。

0127

輸液の試験
輸液中の前記NUC−1031製剤の溶解度を検討した。臨床では、2gのAPIを500mLの輸液に可溶化することが意図されている(4mg/mL)。最悪の場合に相当するものとして、上述の製剤を希釈し、API濃度がわずかに高い輸液(4.6〜4.7mg/mL)を作成した。結果を表4に示す。

0128

0129

製剤BおよびFは、輸液バッグ試験用として選択された。

0130

輸液バッグの試験
製剤BおよびF(各5mL)を100mL WFI Baxter Viaflo(登録商標)バッグ注入した。Viaflo(登録商標)バッグは、PVCを含まないプラスチックから製造されている。これによって、有毒フタル酸化合物浸出リスクを排除する。

0131

0132

上述の結果は、水性媒体で希釈しても、患者に投与するまでの十分な期間安定していることが可能な、DMAを含む製剤が生成され得ることを示す。前記製剤は、ゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートが溶液から析出することなく、DMAが比較的微量成分(1〜2%)となり残りの溶媒の大半が水となるまで希釈することができる。

0133

追加の製剤安定性試験
追加でゲムシタビン−[フェニル−ベンゾキシ−L−アラニニル)]−ホスフェートの(S)−異性体の一連の製剤を調製し、検討した(表6)。

0134

0135

各製剤において、最初に前記APIをDMAに可溶化させ、次にメスフラスコ内でKolliphor(登録商標)ELPまたはTween(登録商標)80のいずれかを用いてメスアップした。Kolliphor(登録商標)ELPは、融解に必要な最小限の熱を加えて融解させた(50℃オーブン、10分)。

0136

濾過および充填
前記製剤を、手作業シリンジフィルターに通して濾過し、2mLの澄明ガラスバイアルに入れた。

0137

前記製剤は、濾過の際、溶液が所定のフィルターを通過することを物理的に困難にし、サンプル損失の一因となる背圧を生じる。製剤中のKolliphor(登録商標)ELPの濃度が高いほど、濾過の際に生じる背圧が大きくなる。

0138

13mmのWest社製栓で密封し、アルミニウムのオーバーシール圧着させる前に、充填したバイアルのヘッドスペースに窒素を吹き込んだ。

0139

T=0の試験を行い、安定性試験に移す前に、すべてのバイアルを2〜8℃で3日間保存した。該バイアルのいずれにも析出物形成やゲル化は認められなかった。

0140

安定性
製剤毎に、4つのバイアルの25℃における安定性および4つのバイアルの2〜8℃における安定性を評価した。

0141

性状−すべての保存条件において、バッチ1〜3および5〜7は、T=0および1カ月時、「澄明な無色の溶液、目に見え微粒子がない」という記述の通りであった。すべての保存条件において、バッチ4および8は、T=0および1カ月時、「澄明な黄色の溶液、目に見える微粒子がない」という記述の通りであった。

0142

定量法および関連物質サンプルのNUC−1031を、前記定量法および関連物質の方法ADP173対04を用いて分析した。100mg/mLのサンプルの200μlを、容積式ピペットを用いて20mLメスフラスコに移し、希釈剤で希釈してメスアップした。75mg/mLのサンプルの250μlを、容積式ピペットを用いて20mLメスフラスコに移し、希釈剤で希釈してメスアップした。

0143

0144

0145

次に、前記製剤を0.45%生理食塩水で希釈し、その安定性を表9に示す通りに評価した。

0146

0147

前記結果は、75mg/mL製剤(J〜M)を0.45%生理食塩水で3mg/mLに希釈した場合、24時間物理的に安定していることを示している。100mg/mL製剤(N〜Q)を0.45%生理食塩水で5mg/mLに希釈した場合、6時間まで物理的に安定している。製剤LおよびOは、別の日に別の作業者が評価したところ、同じ結果が得られた。

0148

輸液の評価
表10に示す通り、前記製剤を1カ月間保存後、0.45%生理食塩水で希釈し、該製剤の長期間の安定性を評価した。

0149

0150

前記結果は、75mg/mL製剤(J〜M)および100mg/mL製剤(N〜Q)を1カ月間保存後、0.45%生理食塩水で3mg/mLに希釈した場合、24時間後に物理的に安定していることを示している。

0151

25℃(2カ月間)で保存し、Kolliphor ELP(商標)を含む前記製剤を、表11に示す通り、濾過した0.45%生理食塩水中の様々な濃度において評価した。

0152

0153

前記結果は、0.45%生理食塩水で希釈した製剤が、4.5mg/mLの濃度まで物理的に安定していることを示している。

0154

可溶化剤の組合せ
可溶化剤の組合せを含んだサンプルを調製した。最初に、250mg/mLのS−エピマーのDMA溶液を、DMAに前記S−エピマーを溶解して調製した。次に、表12に従って望ましい組合せの可溶化剤を加え、これを100mg/mL溶液に希釈した。

0155

0156

前記製剤を、それぞれ0.45%生理食塩水(pH5.9)で希釈し、4mg/mL、6mg/mL、8mg/mL、および10mg/mLの溶液を用意した。撹拌後ならびに室温で3時間、6時間、および24時間保存後、該溶液の性状を確認した。10mg/mLの溶液も含め、すべての溶液は、24時間後に澄明な無色の溶液のままであった。しかし、製剤3の10mg/mL溶液は、26時間後に若干の濁りおよび微粒子の形成が認められた。他の10mg/mL溶液のHPLC分析によって、溶液中の活性体の濃度および活性体の純度は、期待されるレベルに留まっていることが認められた。したがって、2種以上の可溶化剤の組合せを用いることで、NUC−1031の安定した溶液をより高濃度で形成することが可能になる。

0157

NUC−1031を製剤化するための好ましい製剤系は、以下の通りである:
NUC−1031(S−エピマー、Rエピマー、またはその混合物)の250mg/mL溶液を、DMAと0.9%生理食塩水が80:20(体積比)の混合液において形成する。該製剤系は、NUC−1031の長期保存および輸送に対し十分に安定している。

0158

該製剤は、中心静脈ライン(例えば、ヒックマンライン、PICCライン、Portacath)から患者への静脈内投与が可能である。通常、静脈内投与装置は、NUC−1031を含む製剤の投与前および投与後のいずれにおいても、DMAと0.9%生理食塩水が80:20(体積比)の混合液で洗い流す。これは、洗浄の生理食塩水との接触で静脈内投与装置内にNUC−1031が析出する潜在的リスクがあったとしてもそれを減少させることに役立つ。

0159

あるいは、末梢静脈への静脈内投与が好ましい投与方法である場合、該第1の製剤を、DMA:Tween(登録商標)80:Kolliphor(登録商標)ELPが40%:40%:20%の混合液で100mg/mLに希釈する(例えば、DMA:0.9%生理食塩水が80:20の中、NUC−1031が250mg/mlの溶液6.9mLを、該DMA:Tween(登録商標)80:Kolliphor(登録商標)ELPの希釈剤10.35mLに加える)。得られた(第2)製剤は、S−エピマーならびにRおよびSエピマーの混合物のいずれにおいても、5日間まで安定していることが示された。

実施例

0160

次に、この第2の製剤を生理食塩水で希釈し、望ましい濃度にすることで、最終的な投与製剤が調製される。RおよびSエピマーの混合物が4、8、および10mg/mLの溶液は、該混合液を撹拌しない場合、pH(4.5、6.0、および7.0)の範囲の0.45%および0.9%生理食塩水のいずれを用いても、該製剤の希釈後48時間(NUC−1031の析出およびNUC−1031の分解のいずれにおいても)安定していることが示された。これらの溶液すべての重量オスモル濃度も、末梢投与用として許容し得ることが示された。

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