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技術 アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途

出願人 スーチュアンハイスークファーマシューティカルカンパニーリミテッド
発明者 ヂャン,チェンワン,ジャンミンリー,ツァイフーウェイ,ヨンガン
出願日 2015年5月14日 (4年9ヶ月経過) 出願番号 2016-574055
公開日 2017年7月6日 (2年7ヶ月経過) 公開番号 2017-518350
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード min反応 合格証 分解スペクトル 架橋環基 min後 無酸素処理 静置分層 陽子数
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図面 (15)

課題

アミノピラン誘導体及びその組成物と用途。

解決手段

本発明は、アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途に係り、具体的には、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体薬学上許容される塩、プロドラッグ、該誘導体を含む薬物組成物、及びジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤の製造における医薬用途に係るものである。[化1]一般式(I)において、各置換基の定義が明細書に記載される定義と同様である。

概要

背景

糖尿病は、世界中の重大な医療問題である。国際糖尿病連合(IDF)の統計によると、2013年の世界の糖尿病は、有病者数が3.82億に達し、世界の医療費が5480億ドルに達し、世界の医療支出の11%を占めた。2035年までに糖尿病に関する世界の医療費は、6273億ドルに達すると予測されている。インスリンは、蔗糖澱粉及び他の食物エネルギー転化する時に必要なホルモンである。糖尿病は、通常、自体がインスリンを分泌できず、又は適当にインスリンを利用できないことによるものである。糖尿病は、通常、1型糖尿病(又はインスリン依存型糖尿病, IDDM)及び2型糖尿病(又はインスリン非依存型糖尿病, NIDDM)に分けられている。最も通常の糖尿病類型は、2型糖尿病であり、世界中で、2型糖尿病は、全ての糖尿病の約90%を占めている。現代生活習慣が悪いので、例えば、運動不足及び高エネルギー飲食等の原因により、2型糖尿病の罹患率が段々に増加している傾向がある。莫大的な市場潜在力が、新しい糖尿病治療の標的及び薬物の開発に多くの製薬会社及び研究中心を惹き付けている。

目下承認された2型糖尿病の治療に用いられる市販薬物は、主に、インスリン及びその類縁体スルホニル尿素類、ビグアニド類、チアゾリジンジオン類(TZDs)、α-グルコシダーゼ阻害剤デキストリン類縁体インクレチンホルモン類縁体、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤(DPP-IV)等がある。しかし、患者に長時間にそれらの血糖降下剤服用させても、予期される糖化ヘモグロビン(HbA1c)の低下指標を達成できない。そして、それらの血糖降下剤は、いずれも、低血糖体重増加及び心血管リスク等の副作用を有する。それらの副作用は、糖尿病患者への負担を悪化させる。その為、2型糖尿病に対する効果的で副作用が少ない新規血糖降下剤の開発が、切望されている。

ジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl Peptidase,DPP-IV, EC3.4.14.5)は、セリンプロテアーゼの一つであり、L-プロリンとL-アラニンを含むポリペプチドN末端側から2残基目に位置するN末端ジペプチド加水分解するものである。DPP-IVは、機能がまだ完全に明らかになっていないが、いくつかの、ポリペプチド、神経ペプチド循環ホルモン及びケモカインを調節する主な生理学調節因子であると考えられる。多面酵素としてのDPP-IVは、多くの基質を有するが、最も知られているのは、インクレチンである。インクレチンは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及び糖依存性インスリン放出ペプチド(GIP)を含む。インクレチンは、栄養摂取後、数分間以内に、摂取された栄養を処理する腸管ホルモンを分泌し、促進するものである。GLP-1とGIPとは、β細胞に対する作用が同じであり、β細胞の機能を改善でき、該作用が葡萄糖依存のインスリン分泌の促進、β細胞増殖の誘導、抗アポトーシス作用強化を含む(非特許文献1)。

GLP-1は、GIPと違って、2型糖尿病においても、インスリン分泌を促進するものである。その為、GLP-1の向上は、期待できる2型糖尿病の治療手段である(非特許文献2)。2型糖尿病患者にGLP-1を使用することにより、血糖を明らかに低下させることができる(非特許文献3)。しかし、GLP-1は、DPP-IVの基質として、生体内において、迅速的に加水分解され、非活性化される。その為、DPP-IV阻害剤の開発は、糖尿病の治療にとって非常に有望である。

目下では、DPP-IV阻害剤の研究は、大きく進んでいる。シタグリプチンサクサグリプチンアログリプチンを含むDPP-IV阻害剤は、市販承認されており、臨床使用に入っている。DPP-IV阻害剤の最も顕著的な特徴は、インクレチンが生体食事した後のみに分泌するので、DPP-IV阻害剤により不必要な時にインスリンのレベルが向上してしまい、多くの血糖降下剤の共通の副作用である低血糖を起こす可能性が低いということである。最近の臨床データから示されるように、DPP-IVを阻害することにより、インスリンの分泌を向上させ、血糖濃度を低下させ、膵β細胞機能を改善させることができる(非特許文献4)。通常のDPP-IV阻害剤の副作用は、呼吸器感染、痛、下痢風邪様症状、頭痛めまい等がある。しかし、全体的には、良い安全性及び薬剤耐性を有する。目下では、服用した患者が厳重的な体重増加又は潜在的な体重減少及び浮腫等の症状を有することは、観察されなかった。近年、長時間有効なDPP-IV阻害剤は、特に注目されている。長時間有効なDPP-IV阻害剤は、使用がより便利であり、同時に理想的な血糖低下効果を有することにより、2型糖尿病患者にはより大いに受け入れられる。II期臨床データから示されるように、メルク社が開発した、週一回のDPP-IV阻害剤Omarigliptinは明らかに血糖を低下できる。Trelagliptinは、武田製薬株式会社により開発されたもう一つの週一回のDPP-IV阻害剤であり、該薬の安全性及び有効性がIII期臨床において確認されており、目下日本において新薬承認申請提出されている。

糖尿病(主に、2型糖尿病)の発病率は、世界中で年々増加している傾向にあり、心臓血管疾患及び腫瘍続き、人々の健康・生命脅かす非伝染性疾患の第3位となっている。糖尿病の治療は、家庭社会に重い負担をかけている。その為、多数の患者の臨床医薬に対するニーズ満足する為に、より多く、より新しく、より良いDPP-IV阻害薬物を開発するのが急務となっている。

目下では、DPP-IV阻害剤に関する研究の文献が続々報道されている:
(1)特許文献1には、下記の構造の化合物がDPP-IV阻害剤として開示されている。

[式中:
Arは、ハロゲン水酸基、C1-6アルキル等から選ばれる置換基1-5個で置換されたフェニル基から選ばれ;
Vは、

等の基から選ばれ、且つR3a、R3bは、独立して、水素、1-5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R2は、水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基等の基から選ばれ;R8は、水素、-(CH2)p-フェニル基等の基から選ばれるが、但し、メチルスルホニル基はない];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

(2)特許文献2には、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤である以下の構造の化合物の、2型糖尿病の治療・予防にける用途が開示されている。

[式中:
Arは、水素、アルキル基等の基から選ばれ;
Vは、

等から選ばれ、且つR3a、R3bは、独立して、水素、1-5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R2は、水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基等の基から選ばれ;R8は、-S(O)2-C1-6シクロアルキル基、-S(O)2-C1-6アルキル基等の基から選ばれる];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

(3)特許文献3には、以下の構造の化合物がDPP-IV阻害剤の作用を有すること、及び該化合物の、糖尿病の予防薬及び/又は治療薬としての用途が開示されている。

[式中:
Arは、任意に、独立してハロゲン、シアノ基、水酸基等から選ばれる基1-5個で置換されたフェニル基であり;
Vは、

等の基から選ばれ、且つR2は、水素、水酸基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基カルボニル基等の基から選ばれ;R3a、R3bは、水素、又は任意に1-5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R8は、水素、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、-SO2-C1-6アルキル基等の基から選ばれる];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

(4)特許文献4には、DPP-IV阻害剤である以下の構造の化合物が糖尿病の治療に用いられることが開示されている。

[式中:
Arは、置換又は無置換のフェニル基から選ばれ、置換された場合、フェニル基は、ハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基等から選ばれる基1-3個で置換され;
Vは、

等の基から選ばれ、且つR2は、水素、水酸基、ハロゲン、アルケニル基アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基等から選ばれ;R3a、R3bは、水素、1乃至5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R8は、H、シクロアルキル基、フェニル基、アルキル基等の基から選ばれる];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

更に、特許文献5〜10にも、DPP-IV阻害剤化合物が糖尿病の治療に用いられることについて、開示されている。

概要

アミノピラン誘導体及びその組成物と用途。本発明は、アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途に係り、具体的には、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体薬学上許容される塩、プロドラッグ、該誘導体を含む薬物組成物、及びジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤の製造における医薬用途に係るものである。[化1]一般式(I)において、各置換基の定義が明細書に記載される定義と同様である。13

目的

本発明は、一系の新規DPP-IV阻害剤を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

一般式(I)で示されるアミノピラン誘導体又はその立体異性体薬学上許容される塩又はプロドラッグ。[式中:Vは、から選ばれ;Arは、0乃至5個のR1基で置換されたベンゼン環であり;R1は、H、F、Cl、Br、I、水酸基シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5から選ばれ、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R2a及びR2bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R3a及びR3bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基又はC1-8アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され;R4a及びR4bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基又はC1-8アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され、且つR4a及びR4bは、同時にHではなく;R4は、H、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15員シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5から選ばれ、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R5は、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6-10ヘテロアリール基、-O-C3-15シクロアルキル基、-O-C6-10アリール基又は-O-6乃至10員ヘテロアリール基から選ばれ;R6、R7及びR9は、それぞれ、独立してH、C1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基であり;R8は、C1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;mは、0、1又は2から選ばれ;nは、0、1又は2から選ばれる。]

請求項2

式中:R1は、H又はFから選ばれ;R2a及びR2bは、それぞれ、独立して、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含み;R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R4は、H又は-S(=O)2-R8から選ばれ;R8は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至5個を含む、請求項1に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項3

式中:Vは、から選ばれ、Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ;R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R4は、-S(=O)2-R8であり;R8は、C1-2アルキル基、3乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む、請求項2に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項4

式中:Vは、から選ばれる、請求項3に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項5

式中:R4は、-S(=O)2-R8であり;R8は、C1-2アルキル基、4乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む、請求項4に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項6

式中:R8は、メチル基エチル基シクロプロピル基シクロブチル基又はシクロペンチル基から選ばれる、請求項5に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項7

該アミノピラン環誘導体は、から選ばれる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項8

該アミノピラン環誘導体は、から選ばれる、請求項7に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項9

該アミノピラン環誘導体は、から選ばれる、請求項8に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項10

該アミノピラン環誘導体は、次のものから選ばれる、請求項1に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項11

該アミノピラン環誘導体は、次のものから選ばれる、請求項10に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ。

請求項12

有効投薬用量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ、及び薬学上許容されるキャリア又は賦形剤を含む薬物組成物

請求項13

請求項1〜11のいずれか一項に記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ又は請求項12に記載の組成物ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤の製造における用途。

請求項14

前記のジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤が、糖尿病糖尿病性網膜症糖尿病性神経障害糖尿病性腎症インスリン抵抗性高血糖高インスリン血症脂肪酸又はグリセリンの上昇のレベル高脂血症肥満症高トリグリセリド血症シンドロームX、糖尿病合併症アテローム性動脈硬化又は高血圧を含む代謝性疾患治療する薬物の製造に用いられる、請求項13に記載の用途。

請求項15

前記の糖尿病は、2型糖尿病である、請求項14に記載の用途。

請求項16

請求項1〜11いずれか一つに記載のアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグの投薬、又は請求項12に記載の薬物組成物を投薬することを含む代謝性疾患を治療する方法。

請求項17

前記の代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセリンの上昇のレベル、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化又は高血圧を含む、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記の糖尿病は、2型糖尿病である、請求項17に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、アミノピラン誘導体及びその組成物と用途に係り、具体的には、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体或いはその薬学的に許容される塩又はその立体異性体、及び該誘導体或いはその薬学的に許容される塩又はその立体異性体を含有する薬物組成物、及びその治療剤、特にジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤としての用途に係るものである。

背景技術

0002

糖尿病は、世界中の重大な医療問題である。国際糖尿病連合(IDF)の統計によると、2013年の世界の糖尿病は、有病者数が3.82億に達し、世界の医療費が5480億ドルに達し、世界の医療支出の11%を占めた。2035年までに糖尿病に関する世界の医療費は、6273億ドルに達すると予測されている。インスリンは、蔗糖澱粉及び他の食物エネルギー転化する時に必要なホルモンである。糖尿病は、通常、自体がインスリンを分泌できず、又は適当にインスリンを利用できないことによるものである。糖尿病は、通常、1型糖尿病(又はインスリン依存型糖尿病, IDDM)及び2型糖尿病(又はインスリン非依存型糖尿病, NIDDM)に分けられている。最も通常の糖尿病類型は、2型糖尿病であり、世界中で、2型糖尿病は、全ての糖尿病の約90%を占めている。現代生活習慣が悪いので、例えば、運動不足及び高エネルギー飲食等の原因により、2型糖尿病の罹患率が段々に増加している傾向がある。莫大的な市場潜在力が、新しい糖尿病治療の標的及び薬物の開発に多くの製薬会社及び研究中心を惹き付けている。

0003

目下承認された2型糖尿病の治療に用いられる市販薬物は、主に、インスリン及びその類縁体スルホニル尿素類、ビグアニド類、チアゾリジンジオン類(TZDs)、α-グルコシダーゼ阻害剤、デキストリン類縁体インクレチンホルモン類縁体、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤(DPP-IV)等がある。しかし、患者に長時間にそれらの血糖降下剤服用させても、予期される糖化ヘモグロビン(HbA1c)の低下指標を達成できない。そして、それらの血糖降下剤は、いずれも、低血糖体重増加及び心血管リスク等の副作用を有する。それらの副作用は、糖尿病患者への負担を悪化させる。その為、2型糖尿病に対する効果的で副作用が少ない新規血糖降下剤の開発が、切望されている。

0004

ジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl Peptidase,DPP-IV, EC3.4.14.5)は、セリンプロテアーゼの一つであり、L-プロリンとL-アラニンを含むポリペプチドN末端側から2残基目に位置するN末端ジペプチド加水分解するものである。DPP-IVは、機能がまだ完全に明らかになっていないが、いくつかの、ポリペプチド、神経ペプチド循環ホルモン及びケモカインを調節する主な生理学調節因子であると考えられる。多面酵素としてのDPP-IVは、多くの基質を有するが、最も知られているのは、インクレチンである。インクレチンは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)及び糖依存性インスリン放出ペプチド(GIP)を含む。インクレチンは、栄養摂取後、数分間以内に、摂取された栄養を処理する腸管ホルモンを分泌し、促進するものである。GLP-1とGIPとは、β細胞に対する作用が同じであり、β細胞の機能を改善でき、該作用が葡萄糖依存のインスリン分泌の促進、β細胞増殖の誘導、抗アポトーシス作用強化を含む(非特許文献1)。

0005

GLP-1は、GIPと違って、2型糖尿病においても、インスリン分泌を促進するものである。その為、GLP-1の向上は、期待できる2型糖尿病の治療手段である(非特許文献2)。2型糖尿病患者にGLP-1を使用することにより、血糖を明らかに低下させることができる(非特許文献3)。しかし、GLP-1は、DPP-IVの基質として、生体内において、迅速的に加水分解され、非活性化される。その為、DPP-IV阻害剤の開発は、糖尿病の治療にとって非常に有望である。

0006

目下では、DPP-IV阻害剤の研究は、大きく進んでいる。シタグリプチンサクサグリプチンアログリプチンを含むDPP-IV阻害剤は、市販承認されており、臨床使用に入っている。DPP-IV阻害剤の最も顕著的な特徴は、インクレチンが生体食事した後のみに分泌するので、DPP-IV阻害剤により不必要な時にインスリンのレベルが向上してしまい、多くの血糖降下剤の共通の副作用である低血糖を起こす可能性が低いということである。最近の臨床データから示されるように、DPP-IVを阻害することにより、インスリンの分泌を向上させ、血糖濃度を低下させ、膵β細胞機能を改善させることができる(非特許文献4)。通常のDPP-IV阻害剤の副作用は、呼吸器感染、痛、下痢風邪様症状、頭痛めまい等がある。しかし、全体的には、良い安全性及び薬剤耐性を有する。目下では、服用した患者が厳重的な体重増加又は潜在的な体重減少及び浮腫等の症状を有することは、観察されなかった。近年、長時間有効なDPP-IV阻害剤は、特に注目されている。長時間有効なDPP-IV阻害剤は、使用がより便利であり、同時に理想的な血糖低下効果を有することにより、2型糖尿病患者にはより大いに受け入れられる。II期臨床データから示されるように、メルク社が開発した、週一回のDPP-IV阻害剤Omarigliptinは明らかに血糖を低下できる。Trelagliptinは、武田製薬株式会社により開発されたもう一つの週一回のDPP-IV阻害剤であり、該薬の安全性及び有効性がIII期臨床において確認されており、目下日本において新薬承認申請提出されている。

0007

糖尿病(主に、2型糖尿病)の発病率は、世界中で年々増加している傾向にあり、心臓血管疾患及び腫瘍続き、人々の健康・生命脅かす非伝染性疾患の第3位となっている。糖尿病の治療は、家庭社会に重い負担をかけている。その為、多数の患者の臨床医薬に対するニーズ満足する為に、より多く、より新しく、より良いDPP-IV阻害薬物を開発するのが急務となっている。

0008

目下では、DPP-IV阻害剤に関する研究の文献が続々報道されている:
(1)特許文献1には、下記の構造の化合物がDPP-IV阻害剤として開示されている。

0009

0010

[式中:
Arは、ハロゲン水酸基、C1-6アルキル等から選ばれる置換基1-5個で置換されたフェニル基から選ばれ;
Vは、

0011

0012

等の基から選ばれ、且つR3a、R3bは、独立して、水素、1-5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R2は、水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基等の基から選ばれ;R8は、水素、-(CH2)p-フェニル基等の基から選ばれるが、但し、メチルスルホニル基はない];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

0013

(2)特許文献2には、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害剤である以下の構造の化合物の、2型糖尿病の治療・予防にける用途が開示されている。

0014

0015

[式中:
Arは、水素、アルキル基等の基から選ばれ;
Vは、

0016

0017

等から選ばれ、且つR3a、R3bは、独立して、水素、1-5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R2は、水素、水酸基、ハロゲン、カルボキシル基等の基から選ばれ;R8は、-S(O)2-C1-6シクロアルキル基、-S(O)2-C1-6アルキル基等の基から選ばれる];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

0018

(3)特許文献3には、以下の構造の化合物がDPP-IV阻害剤の作用を有すること、及び該化合物の、糖尿病の予防薬及び/又は治療薬としての用途が開示されている。

0019

0020

[式中:
Arは、任意に、独立してハロゲン、シアノ基、水酸基等から選ばれる基1-5個で置換されたフェニル基であり;
Vは、

0021

0022

等の基から選ばれ、且つR2は、水素、水酸基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基カルボニル基等の基から選ばれ;R3a、R3bは、水素、又は任意に1-5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R8は、水素、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、-SO2-C1-6アルキル基等の基から選ばれる];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

0023

(4)特許文献4には、DPP-IV阻害剤である以下の構造の化合物が糖尿病の治療に用いられることが開示されている。

0024

0025

[式中:
Arは、置換又は無置換のフェニル基から選ばれ、置換された場合、フェニル基は、ハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基等から選ばれる基1-3個で置換され;
Vは、

0026

0027

等の基から選ばれ、且つR2は、水素、水酸基、ハロゲン、アルケニル基アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基等から選ばれ;R3a、R3bは、水素、1乃至5個弗素原子で置換されたC1-4アルキル基から選ばれ;R8は、H、シクロアルキル基、フェニル基、アルキル基等の基から選ばれる];該出願における具体的な記載は、本発明の範囲に含まれるとは考えられない。

0028

更に、特許文献5〜10にも、DPP-IV阻害剤化合物が糖尿病の治療に用いられることについて、開示されている。

0029

米国特許出願公開第2007/232676号明細書
米国特許出願公開第2010/0120863号明細書
国際公開第2011/103256号
国際公開第2007/126745号
国際公開第2011/103256号
国際公開第2008/060488号
国際公開第2007/087231号
国際公開第2011/037793号
国際公開第2011/028455号
国際公開第2009/025784号

先行技術

0030

Diabetes & Vascular Disease Research 2006 3:159
Pharmacol Rev 60:470-512, 2008
Lancet,2002, 359:824-830
Diabetes, 1998, 47:1253-1258

発明が解決しようとする課題

0031

本発明は、一系の新規DPP-IV阻害剤を提供することを目的とし、具体的には、一般式(I)で示される構造を有する化合物を提供することを目的とするものである。研究により示されるように、このような構造の化合物は、良いジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)阻害活性及び選択性を有し、2型糖尿病及び類症の治療又は改善に用いられる有望的な化合物である。

課題を解決するための手段

0032

本発明は、一般式(I)のアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグに係る:

0033

0034

[式中:
Vは、

0035

0036

から選ばれ;
Arは、0乃至5個のR1基で置換されたベンゼン環であり、好ましくは2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルであり;
R1は、H、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5から選ばれ、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R1は、好ましくはH又はFであり;
R2a及びR2bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;好ましくはR2a及びR2bは、それぞれ、独立してH、C1-6アルキル基、-(CH2)m-C3-6シクロアルキル基又は-(CH2)m-3乃至8員ヘテロシクロアルキル基であり、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基を含む1乃至3個を含み;更に好ましくは、R2bは、Hから選ばれ、R2aは、H、C1-6アルキル基又は-(CH2)m-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基又はC1-8アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され;R3a及びR3bは、それぞれ、独立して、H又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;更に好ましくは、R3a及びR3bは、それぞれ独立してHから選ばれ;
R4a及びR4bは、それぞれ、独立してH、F、Cl、Br、I、水酸基、シアノ基又はC1-8アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至5個で置換され、且つR4a及びR4bは、同時にHではなく;
R4は、H、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、-(CH2)m-C3-15シクロアルキル基、-(CH2)m-3乃至15員ヘテロシクロアルキル基、-(CH2)m-C6-10アリール基、-(CH2)m-6乃至10員ヘテロアリール基、-(CH2)m-C(=O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(=O)-NR6R7、-(CH2)m-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(=O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(=O)-NR6R7又は-(CH2)m-NR9-C(=O)-R5から選ばれ、その中、前記のアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;R4は、好ましくは、H又は-(CH2)m-S(=O)n-R8から選ばれ;更に好ましくは-S(=O)2-CH3であり;
R5は、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基、-O-C3-15シクロアルキル基、-O-C6-10アリール基又は-O-(6乃至10員ヘテロアリール基)から選ばれ、好ましくはC1-8アルキル基又はC1-8アルコキシ基であり、更に好ましくはC1-8アルコキシ基であり;
R6、R7及びR9は、それぞれ、独立してH、C1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基であり;好ましくは、それぞれ独立してH又はC1-8アルキル基であり;
R8は、C1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ;好ましくはC1-8アルキル基、C3-15シクロアルキル基又は3乃至15員ヘテロシクロアルキル基であり、更に好ましくはC1-8アルキル基であり;その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)nから選ばれる原子又は基1乃至5個を含み;
mは、0、1又は2から選ばれ、好ましくは0又は1であり、更に好ましくは0であり;
nは、0、1又は2から選ばれ、好ましくは0又は2であり、更に好ましくは2である。]

0037

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
R1は、H又はFから選ばれ;
R2a及びR2bは、それぞれ、独立して、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基は、任意に更にF、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含み;R2a及びR2bは、それぞれ独立してH、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して、好ましくはHであり;
R4は、H又は-S(=O)2-R8から選ばれ、好ましくは-S(=O)2-R8であり;
R8は、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、6乃至10員ヘテロアリール基又は3乃至8員ヘテロシクロアルキル基であり、好ましくはC1-2アルキル基、4乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、更に好ましくはC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至5個を含む。

0038

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
Vは、

0039

0040

から選ばれ;
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ;
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり、好ましくは、-S(=O)2-CH3であり;
R8は、C1-2アルキル基、3乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む。

0041

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
R2aは、H、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R2aは、好ましくはH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;R2aは、更に好ましくはH又はメチル基である。

0042

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
Vは、

0043

0044

から選ばれ;
Arは、2,5-ジフルオロフェニル基又は2,4,5-トリフルオロフェニル基から選ばれ、
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり、好ましくは、-S(=O)2-CH3であり;
R8は、C1-2アルキル基、3乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む。

0045

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
Vは、

0046

0047

から選ばれ;
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ、
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり;
R8は、C1-2アルキル基、4乃至6員ヘテロシクロアルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更に0乃至5個のFで置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、N、O又はS(=O)2から選ばれる原子又は基1乃至3個を含む。

0048

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
R8は、メチル基、エチル基

0049

0050

シクロプロピル基シクロブチル基又はシクロペンチル基であり、好ましくはメチル基であり、且つ前記の基は、任意に更に0乃至5個のFで置換される。

0051

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
R8は、メチル基、エチル基、

0052

0053

シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基から選ばれる。

0054

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、式中:
Vは、

0055

0056

から選ばれ;
Arは、2,5-ジフルオロフェニル又は2,4,5-トリフルオロフェニルから選ばれ、
R2aは、H、C1-6アルキル基又はC3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;好ましくはH、C1-2アルキル基又は-C3-6シクロアルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基又はシクロアルキル基は、任意に更にF、水酸基、C1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;
R3a及びR3bは、それぞれ独立してH又はC1-2アルキル基から選ばれ、その中、前記のアルキル基は、任意に更にF、水酸基又はC1-4アルコキシ基から選ばれる置換基0乃至3個で置換され;それぞれ独立して好ましくはHであり;
R4は、-S(=O)2-R8であり;
R8は、メチル基、エチル基、

0057

0058

シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基から選ばれる。

0059

本発明の好ましい形態は、一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグを含み、その中、該アミノピラン環誘導体は、

0060

0061

から選ばれ;
好ましくは

0062

0063

であり;更に好ましくは

0064

0065

である。

0066

本発明の好ましい形態では、本発明が係る化合物は、

0067

0068

0069

から選ばれるが、これらに限定されない。

0070

好ましくは

0071

0072

であり;
更に好ましくは

0073

0074

である。

0075

本発明は、更に、有効投薬用量の本発明の前記のいずれか一つに記載の一般式(I)で示されるアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ、及び薬学上許容されるキャリア又は賦形剤を含む薬物組成物に係る。

0076

本発明は、更に、一般式(I)に記載の化合物又はその立体異性体、薬学上許容される塩及びその組成物又はそのプロドラッグの、ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤の製造における用途に係るものである。

0077

本発明の前記の用途によれば、前記のジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤は、代謝性疾患を治療する薬物の製造に用いられ、前記の代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性網膜症糖尿病性神経障害糖尿病性腎症インスリン抵抗性高血糖高インスリン血症脂肪酸又はグリセリンの上昇のレベル、高脂血症肥満症高トリグリセリド血症シンドロームX、糖尿病合併症アテローム性動脈硬化又は高血圧から選ばれる。

0078

本発明の前記の用途によれば、前記の糖尿病は、2型糖尿病である。

0079

本発明は、更に、一般式(I)に記載のアミノピラン環誘導体又はその立体異性体、薬学上許容される塩又はプロドラッグ、或いは本発明の任意の前記の薬物組成物を投薬することを含む、代謝性疾患を治療する方法に係り、
本発明の前記の方法によれば、前記の代謝性疾患は、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸又はグリセリンの上昇のレベル、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化又は高血圧を含む。

0080

本発明の前記の方法によれば、前記の糖尿病は、2型糖尿病である。

0081

特に断りがない限り、明細書及び請求の範囲に使用の用語は、次の意味を有する。

0082

本願に記載の基及び化合物に係る炭素、水素、酸素硫黄窒素、またはハロゲンは、いずれも、それらの同位元素を含み、又、本願に記載の基及び化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素、またはハロゲンは、任意に更に一個又は多個のそれらに対応する同位元素で取り替えられ、その中、炭素の同位元素は、12C、13C及び14Cを含み、水素の同位元素は、プロチウム(H)、デューテリウム(D、重水素ともいう)、トリチウム(T、三重水素ともいう)を含み、酸素の同位元素は、16O、17O及び18Oを含み、硫黄の同位元素は、32S、33S、34S及び36Sを含み、窒素の同位元素は、14N及び15Nを含み、弗素の同位元素は、19Fを含み、塩素の同位元素は、35Cl及び37Clを含み、臭素の同位元素は、79Br及び81Brを含む。

0083

「アルキル基」とは、直鎖及び分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、主鎖は、1乃至20個炭素原子、好ましくは1乃至12個炭素原子、更に好ましくは1乃至8個炭素原子、より好ましくは1乃至6個炭素原子、更により好ましくは1乃至4個炭素原子の直鎖及び分岐鎖基であり、最も好ましくは1乃至2個炭素原子である。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基イソプロピル基n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、n-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3--メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基、3,3-ジメチル-2-ブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,2-ジメチルヘキシル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、及びn-デシル基等を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は無置換でもよく、置換された場合、置換基は、任意の可能な結合点で置換されてよく、置換基は、好ましくは、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基チオール基、水酸基、ニトロ基メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基スピロ環基、縮合環基ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒドカルボン酸カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基チオカルボニル基シラン基又は-NRbRcから選ばれる基1乃至5個であり、ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基である。

0084

「アルコキシ基」とは、-O-アルキル基(ただし、アルキル基は、本明細書において前記のとおり定義される)を意味する。アルコキシ基は、置換又は無置換でもよく、アルコキシ基の実施例は、メトキシ基エトキシ基、n-ブトキシ基イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびn-ヘキシルオキシ基等を含むが、これらに限定されない。置換された場合、置換基は、好ましくはF、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRcから選ばれる基1乃至5個であり、ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0085

アルコキシアルキル基」とは、アルコキシ基に繋がったアルキル基を意味する。アルコキシアルキル基は、置換又は無置換でもよく、その限定されない例は、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、2-プロポキシメチル基、ブトキシプロピル基、tert-ブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、ヘキシルオキシエチル基、シクロプロピルオキシメチル基、シクロプロピルオキシエチル基、シクロプロピルオキシプロピル基及びシクロヘキシルオキシメチル基を含み;置換された場合、置換基は、好ましくはF、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRcから選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立してH、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基である。

0086

「アルケニル基」とは、少なくとも一個の炭素-炭素二重結合を含む本明細書において前記のとおり定義されたアルキル基を意味し、好ましくは2乃至20個炭素原子を含むものであり、更に好ましくは2乃至12個炭素原子を含むものであり、より好ましくは主鎖に2乃至8個炭素原子を有するものである。アルケニル基は、置換基又は無置換でもよい。限定されない例は、ビニル基アリル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-3-ブテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、1-メチル-1-ペンテニル基、2-メチル-1-ペンテニル基、1-ヘプテニル基、2-ヘプテニル基、3-ヘプテニル基、4-ヘプテニル基、1-オクテニル基、3-オクテニル基、1-ノネニル基、3-ノネニル基、1-デセニル基、4-デセニル基、1,3-ブタジエン基、1,3-ペンタジエン基、1,4-ペンタジエン基、1,4-ヘキサジエン基、3-ウンデシレン基、4-ドデセニル基及び4,8,12-テトラデカトリエン基等を含む。置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRcから選ばれる基1乃至5個であり、ただし、Rb及びRcは、独立してH、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0087

「アルキニル基」とは少なくとも一個の炭素-炭素三重結合を含む本明細書において前記のとおり定義されたアルキル基、好ましくは2乃至20個炭素原子を含むものであり、更に好ましくは2乃至8個炭素原子を含むものであり、より好ましくは主鎖に2乃至4個炭素原子を有するアルキニル基である。アルキニル基は、置換基又は無置換でもよい。限定されない例は、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、4-ペンチニル基、3-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、3-オクチニル基、3-ノニニル基、4-デシニル基、3-ウンデシニル基、4-ドデシニル基等を含み;置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してF、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRcから選ばれる1個又は複数個基である。ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0088

「アミノ基」とは、-NH2であり、置換又は無置換でもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、独立してアルキル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRcから選ばれ、その中、Rb及びRcは、独立してH、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる基である。

0089

アルキルチオ基」とは、-S-アルキル基又は-S-(置換されていないシクロアルキル基)を意味し、限定されない例は、メチルチオ基、エチルチオ基プロピルチオ基及びブチルチオ基等を含む。

0090

アシル基」又は「カルボニル基」とは、-C(=O)-Ra基団から選ばれ、その中、Raは、前記と同義である。

0091

「アルデヒド」とは-C(=O)-Hである。

0092

「ハロゲン」とは弗素、塩素、臭素、沃素を意味する。

0093

「水酸基」とは-OHを意味する。

0094

「シアノ基」とは-C≡Nを意味する。

0095

「イソシアノ基」とは-N≡Cを意味する。

0096

「イソシアノ基」とは-NO2を意味する。

0097

「カルボン酸」とは-C(=O)-OHを意味する。

0098

「カルボン酸エステル」とは、-C(=O)-O-Rd(Rdは、アルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基から選ばれる)を意味する。

0099

「ハロアルキル基」とは、ハロゲン置換された本明細書において前記のとおり定義されたアルキル基を意味し、限定されない例は、モノフルオロメチル基ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基モノブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、1-フルオロエチル-2-イル基、2-フルオロエチル-2-イル基、1,1-ジフルオロエチル-2-イル基、1,2-ジフルオロエチル-2-イル基、1,1,1-フルオロエチル-2-イル基、1-ブロモエチル-2-イル、2-ブロモエチル-2-イル基、及び1,1,1-トリブロモエチル-2-イル基等を含む。

0100

「メルカプト基」とは、-SHを意味する。

0101

チオール」とは、アルキル基における1個又は複数個の水素原子がメルカプト基で置換された炭化水素を意味し、限定されない例は、メチルメルカプタンエチルメルカプタン、1,2-ジチオールを含む。

0102

スルフリル」又は「チオカルボニル基」とは、-C(=S)-Ra基団から選ばれ、その中、Raは、前記と同義である。

0103

「ヒドロキシアルキル基」とは、アルキル基が1個又は複数個の水酸基で置換され、好ましくは1、2又は3個の水酸基で置換され、アルキル基は、好ましくは、低級アルキル基である。限定されない例は、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、1-ヒドロキシエチル基、1,2-ジヒドロキシプロピル基、1,3-ジヒドロキシプロピル基及び2,3-ジヒドロキシプロピル基等を含む。

0104

「シクロアルキル基」とは飽和又は不飽和の非芳香族環基は、置換又は無置換でもよく、環炭素原子は、3乃至20個炭素原子、好ましくは3乃至10個炭素原子、更に好ましくは3乃至8個炭素原子を含み、限定されない例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基シクロヘプテン基、1,5-シクロオクタジエン基、1,4-シクロヘキサジエン基、及びシクロヘプタトリエン基等を含む。置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立してH、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0105

「ヘテロシクロアルキル基」とは置換又は無置換の飽和又は不飽和の、且つ、少なくともN、O又はSから選ばれるヘテロ原子1乃至5個を含む非芳香環を意味し、非芳香環は、3乃至10員の単環、4乃至20員のスピロ環、縮合環又は架橋環でよく、ヘテロシクロアルキル基環において選択的に置換されるN、Sは、様々な酸化状態酸化されてよい。好ましくは3乃至12員複素環である。限定されない例は、オキシラン基オキセタニル基オキソラニル基、オキサシクロヘキシル基、オキサシクロヘキシル基、オキソカニル基、アジリジニル基アゼチジニル基、アザシクロペンチル基、アザシクロヘキシル基、アジリジニル基、1,3-ジオキソラン基、1,4-ジオキソラン基、1,3-ジオキソラン基、1,3-ジオキサン基、1,3-ジチアン基、アゼピン基、モルホリン基、ピペラジニル基ピリジル基フリル基チエニル基ピロリル基、ピラニル基、N-アルキルピロール基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基イミダゾリル基ピペリジン基チオモルホリン基、ジヒドロピラン、チアジアゾリル基、オキサゾリル基オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、1,4-ジオキシン基、

0106

0107

等を含む。置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0108

「スピロ環」とは、置換又は無置換の単環の間が一つの炭素原子(スピロ原子という)を1個共有している5乃至20員多環基を意味し、それは、0乃至5個の二重結合を含んでよく、且つN、O又はS(=O)nから選ばれるヘテロ原子0乃至5個を含んでよい。好ましくは6乃至14員であり、更に好ましくは6-12員であり、より好ましくは6乃至10員であり、その限定されない例は、次のものを含む。

0109

0110

置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよく、その中、Rb及びRcは、独立してH、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0111

「縮合環」とは、システム中の各環とシステム中のその他の環とが隣接した1対の炭素原子を共有している多環基を意味し、その中、1個又は複数個の環は、0個又は多個の二重結合を含有してよく、且つ、置換又は無置換でもよく、縮合環システム中の各環は、N、S(=O)n又はOから選ばれるヘテロ原子0乃至5個を含む。好ましくは5-20員であり、更に好ましくは5乃至14員であり、より好ましくは5乃至12員であり、より更に好ましくは5乃至10員である。限定されない例は、次のものを含む。

0112

0113

置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立してH、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0114

「架橋環」とは、任意の二個の直接に結合しない炭素原子の多環基を意味し、0個又は多個の二重結合を含有してよく、且つ、置換又は無置換でもよく、縮合環システム中における任意の環が、N、S(=O)n又はOから選ばれるヘテロ原子又は基(ただし、nは、1、1、2である)0乃至5個を含んでよい。環原子は、5乃至20個原子を含み、好ましくは5乃至14個原子であり、更に好ましくは5乃至12個であり、より更に好ましくは5乃至10個である。限定されない例は、

0115

0116

及びアダマンタンを含む。置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0117

ベンジル」とは、-CH2-フェニル基であり、前記のフェニル基は、置換又は無置換であり、その限定されない例は、-CH2-フェニル基及び-CH2-p-メチルフェニル基等を含む。

0118

「アリール基」とは、置換又は無置換の6乃至14員環状芳香族基を意味し、単環式芳香族基及び縮合多環芳香族基を含む。好ましくは6乃至14員芳香環であり、更に好ましくは6乃至10員芳香環であり、その限定されない例は、フェニル基、ナフチル基アントリル基及びフェナントリル基等を含む。前記アリール基環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環上に縮合されてよく、基本骨格に結合している環がアリール基環であり、限定されない例は

0119

0120

を含む。

0121

置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0122

「ヘテロアリール基」とは、置換又は無置換の5乃至14員芳香環を意味し、且つ、N、O又はS(=O)nから選ばれるヘテロ原子又は基1乃至5個を含み、好ましくは5乃至10員の芳香族複素環であり、更に好ましくは5-6員である。ヘテロアリール基の限定されない例は、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラニル基、N-アルキルピロール基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、モルホリン、チオモルホリン、1,3-ジチアン、ベンズイミダゾー基、ピペリジニル基、ベンズイミダゾー基、ベンゾピリジンピロロピリジン等を含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基環は、アリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環上に縮合されてよく、基本骨格に結合している環がヘテロアリール基環であり、限定されない例は

0123

0124

を含む。

0125

置換された場合、置換基は、F、Cl、Br、I、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、チオール基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、イソシアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシアルキル基、=O、カルボニル基、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、-(CH2)m-C(=O)-Ra、-O-(CH2)m-C(=O)-Ra、-(CH2)m-C(=O)-NRbRc、-(CH2)mS(=O)nRa、-(CH2)m-アルケニル-Ra、ORd又は-(CH2)m-アルキニル基-Ra(ただし、m、nは、0、1又は2である)、アリールチオ基、チオカルボニル基、シラン基又は-NRbRc等から選ばれる基1乃至5個でよい。ただし、Rb及びRcは、独立して、H、水酸基、アミノ基、カルボニル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれ、選択として、Rb及びRcは、5員又は6員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成してよい。Ra及びRdは、それぞれ独立してアリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、カルボニル基、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選ばれる。

0126

「アリールチオ基」とは、本文において定義された-S-アリール基又は-S-ヘテロアリール基を意味する。アリールチオ基の例は、フェニルチオ基、ピリジルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基及びピリミジニルチオ基等を含むが、これらに限定されない。

0127

「シラン基」とは、シリコンメタンにおける1個又は複数個の水素原子がアルキル基に置換されてなる基を意味し、実施例は、トリメチルシリル基トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基及びtert-ブチルジフェニルシリル基等を含むが、これらに限定されない。

0128

用語「単結合」とは、化学単結合を意味し、例えば「AとBとの間は、一つの単結合である」とは、AとBとの間には、一個の化学単結合があり、即ち:A-Bである。

0129

「任意」又は「任意に」とは、後文に記載の情況又は環境が発生してよいが、発生しなれければならないのではなく、該説明は、該情況又は環境が発生する場合又は発生しない場合を含む。例えば、「任意にFで置換されたアルキル基」とは、アルキル基がFで置換されてよいが、Fで置換されなければならないのではなく、アルキル基がFで置換された場合とアルキル基がFで置換されていない場合を含むことを表す。

0130

「薬学上許容される塩」又は「その薬学上許容される塩」とは、遊離酸又は遊離塩基生物有効性及び特性を保持し、且つ、前記の遊離酸が無毒的な無機塩基又は有機塩基と反応することにより得られる塩、又は前記の遊離酸が無毒的な無機酸又は有機酸と反応することにより得られる塩を意味する。

0131

担体」とは、生体に顕著的な刺激を与えることがなく、且つ投薬される化合物の生物活性及び特性を取り除くことがない担体又は希釈剤を意味する。

0132

「賦形剤」とは、薬物組成物に添加され、さらに化合物の投薬に依頼する不活性物質を意味する。賦形剤の例は、炭酸カルシウムリン酸カルシウム、様々糖及び異なる種類の澱粉、セルロース誘導体(マイクロセルロースを含む)、ゼラチン植物油ポリエチレングリコール類、希釈剤、造粒剤滑沢剤結合剤崩壊剤等を含むが、これらに限定されない。

0133

「プロドラッグ」とは、生理的条件下又は溶剤による溶解により生物活性を有する本発明化合物に転換できる化合物を意味する。本発明のプロドラッグは、該化合物におけるフェノール基を修飾することにより製造され、該修飾を、通常の操作に従って除去し、又は生体内において除去することで、基体化合物を得ることができる。本発明のプロドラッグ薬物が哺乳動物個体投与される時、前駆体薬物は、分裂し、それぞれ遊離水酸基を形成する。プロドラッグの例は、本発明化合物のフェノール性水酸基及び燐酸ナトリウム塩となった誘導体を含むが、これらに限定されない。

0134

前文に記載の化合物には、1個又は複数個の二重結合の転移によって、異なる水素結合点を有する互変異性体として存在してよいものがある。例えば、ケト‐エノール互変異性体がある。単一の互変異性体及びその混合物は、いずれも、本発明化合物の範囲に含まれるものである。本発明化合物の範囲内の互変異性体は、次のものを含むが、これらに限定されない:

0135

0136

本文に記載の化合物は、1個又は複数個の不斉中心を含んでよく、且つ、それにより、ラセミ体ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、非鏡像異性体混合物及び単一の非鏡像異性体として存在してよい。

0137

本文に記載のいくつかの化合物は、二重結合を含むが、特に断らない限り、E及びZ幾何異性体を含む。

0138

共結晶」又は「共晶」とは、活性薬物成分(active pharmaceutical ingredient,API)と共結晶形成物(cocrystal former,CCF)が水素結合又は他の非共有結合の作用下で結合してなる結晶であり、その中、純粋なAPI及びCCFは、いずれも室温下で固体であり、且つ、各成分の間には、一定の化学量論比がある。共晶は、多成分の結晶の一つであり、二つの中性固体の間が形成する二元共晶も含めば、中性固体と塩又は溶媒和物とが形成する多元共晶も含む。

0139

「X症候群」とは、代謝症候群病症、病患及び疾患を意味する。具体的には、Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734に記載されている。

0140

「有効投薬用量」とは、組織、システム又は被験者生理又は医学反応を起こす化合物の量を意味し、この量が求められる、被治療者の体への投薬時に治療される疾患又は病症の一つ又は複数の症状の発生を予防するのに十分な化合物の量又は該症状をある程度に軽減させる化合物の量を含む。

0141

「溶媒和物」とは、本発明化合物又はその塩を意味し、それらは、分子間非共有結合力で結合した化学量論又は非化学量論の溶剤も含む。溶剤が水である場合、水和物となる。

0142

「IC50」とは、半数阻害濃度を意味し、最大阻害効果の半分となる場合の濃度を意味する。

0143

本発明化合物の合成方法は以下の通り。

0144

本発明の目的を達成するために、本発明化合物は、次のプロセスで製造して得ることが出来る:

0145

0146

中間体I-A及びI-Bを還元的アミノ化条件で反応させることにより中間体I-Cを得て、更に中間体I-Cからアミノ保護基を除去することにより一般式(I)の化合物を得る。

0147

中間体I-Aは、特許文献WO2010056708、US2007232676に準じて製造でき、その方法は、次のとおりである。

0148

0149

(式中、Ar、R1及びVは、前文において定義された通りであり、Pは、アミノ保護基であり、例えば、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)、ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)である。)

図面の簡単な説明

0150

化合物1の1H-1HCOSYスペクトルである。
化合物1の1H-1H NOESYスペクトルである。
化合物1の1H-1H J-分解スペクトルである。
化合物2の1H-1H COSYスペクトルである。
化合物2の1H-1H NOESYスペクトルである。
化合物2の1H-1H J-分解スペクトルである。
化合物3の1H-1H COSYスペクトルである。
化合物3の1H-1H NOESYスペクトルである。
化合物3の1H-1H J-分解スペクトルである。
化合物6の1H-1H COSYスペクトルである。
化合物6の1H-1H NOESYスペクトルである。
化合物6の1H-1H J-分解スペクトルである。
一回の経口投与のob/obマウスDPP4活性への影響である。
化合物3の血漿DPP-IVに対する酵素スクリーニング試験結果を示すグラフである。

実施例

0151

以下、図面及び実施例に基づいて、本発明を具体的に説明するが、本発明の保護範囲がそれに限定されない。

0152

化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量分析(MS)により確定される。

0153

NMRシフト(δ)が、10-6(ppm)の単位で示される。

0154

NMRの測定は、(Bruker ADVANCE III 400)核磁気共鳴装置が使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準テトラメチルシラン(TMS)であり、1HNMR情報が化学シフト(多重度(s:単重線;d:二重線;t:三重線;q:四重線;m:多重線)、陽子数)との形でリストされた。

0155

MSの測定は、(Agilent 6120B(ESI))が使用された。

0156

HPLCの測定は、Agilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー装置(Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm)が使用された。

0157

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲルプレートが使用され、薄層クロマトグラフィー法(TLC)において使用されたシリカゲルプレートの仕様が、0.15 mm〜0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィー分離及び精製製品の仕様が、0.4 mm〜0.5 mmであった。

0158

カラムクロマトグラフィーは、通常、煙台黄海シリカゲル200〜300目シリカゲルが担体として使用された。

0159

特に断らない限り、トリエチルアミン、メチル-tert-ブチルエーテルヒドラジン水和物臭化テトラブチルアンモニウム塩化チオニルイミダゾール水素化ナトリウムトリフェニルホスフィントリフルオロ酢酸は、成都市科龍化工試薬工場から購入され;二炭酸ジ-tert-ブチル、N,N'-ジカルボニルジイミダゾール、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、シス-4-ヒドロキシ-D-プロリン塩酸塩は、Astatech(成都)医薬技術有限公司から購入され;炭酸セシウム水素化ホウ素リチウム、tert-ブチルジメチルクロロシラン、N-ヒドロキシスクシンイミドナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドジフェニルメチレングリシンエチルエステル、trans-L-ヒドロキシプロリンは、Energy Chemicalから購入され;デス・マーチンは、 Shanghai Titan Scientific Co.,Ltd.から購入され;トリフルオロメタンスルホン酸メチル、2,5-ジフルオロブロモベンゼン、S−(トリフルオロメチルジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナートは、SHANG HAI DEMOMEDICAL TECH CO.,LTD.から購入され;2-ヨードプロパンは、Bide Pharmatech Ltd.から購入され;イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液は、J&K Scientific LTD.から購入され;プロパルギルスルホン酸エステル、フッ化テトラブチルアンモニウム、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド、テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートは、Adamas Reagent, Ltd.から購入され;シクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリドは、ACROS orgainicsから購入され;ボラン-ジメチルスルフィドは、Accela ChemBio Co., Ltd.から購入され;テトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリドは、Nanjing Chemlin Chemical Industry Co., Ltd.から購入され;過ホウ酸ナトリウムは、Tianjin Guangfu Fine Chemical Research Instituteから購入され; [(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド]クロロ(p-シメン)ルテニウム(II)は、Strem Chemicalから購入され;ヨードメタン塩化メタンスルホニルは、China National Medicines Corporation Ltd.から購入された。

0160

窒素雰囲気とは、反応フラスコに一個の約1L容積の窒素バルーンを接続していることである。

0161

水素雰囲気とは、反応フラスコに一個の約2L容積の水素バルーンを接続していることである。

0162

水素化反応について、通常、真空にし、水素ガス充填する操作を3回繰り返す。

0163

実施例において、特に断らない限り、溶液とは、水溶液を意味する。

0164

実施例において、特に断らない限り、反応の温度は、室温である。

0165

室温は、最適的な反応温度であり、20℃〜30℃である。

0166

中間体1:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-カルボニル-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(中間体1)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

0167

0168

第1工程:エチル2-アミノペント-4-イノエート(1B)
ethyl 2-aminopent-4-ynoate
室温下でジフェニルメチレングリシンエチルエステル1A(50 g、0.187 mol)をメチル-tert-ブチルエーテル(300 mL)に溶解し、プロパルギルベンゼンスルホン酸エステル(44 g、0.224 mol)、臭化テトラブチルアンモニウム(6.1 g、0.019 mol)を反応液に添加し、50℃に昇温し、炭酸セシウム(121.8 g、0.374 mol)を添加し、50℃温度下で一晩反応させた。反応液を濾過し、メチル-tert-ブチルエーテル(40 mL × 2)で濾過ケーキ洗浄し、有機相合併し、半分の体積となるまで回転蒸発濃縮し、塩酸溶液(3 mol/L, 100 mL)を添加し、室温下で1hour攪拌し、静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(70 mL × 2)で抽出し、水相を収集し、1Bを得た。

0169

第2工程:2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ペント-4-イン酸(1C)
2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pent-4-ynoic acid
水酸化ナトリウム(33.7 g、0.842 mol)を水(100 mL)に溶解し、一滴ずつ1B(26.4 g、0.187 mol)の反応液に滴下し、室温下で2hour攪拌した。ジ炭酸ジ-tert-ブチル(45 g、0.206 mol)をメチル-tert-ブチルエーテル(125 mL)に溶解し、反応液に添加し、室温下で4hour攪拌した。静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(80 mL × 2)で洗浄し、水相を3 mol/Lの塩酸溶液でpH3に調整し、メチル-tert-ブチルエーテル(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させ、濾過し、回転蒸発乾燥して、黄色油状液体1C(33 g、収量83%)を得た。
MS m/z(ESI):212.0 [M-1]。

0170

第3工程:tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)カルバミン酸エステル(1D)
tert-butyl(1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate
1C(33 g、0.155 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)に溶解し、温度を10℃未満に制御し、N,N’-カルボニルジイミダゾール(32.58 g、0.201 mol)を反応液に添加し、0℃で1hour反応させた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(19.6 g、0.186 mol)を反応液に添加し、室温で一晩攪拌した。水(150 mL)を一滴ずつ添加し、1hour攪拌し、酢酸エチル(100 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60 mL × 3)、飽和塩ナトリウム溶液(60 mL × 3)で有機相を洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1)、白色固体1D(35 g、収量88.2%)を得た。
MS m/z(ESI):156.9 [M-99]。

0171

第4工程:tert-ブチル(1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-オキソペント-4-イン-2-イル)カルバミン酸エステル(1E)
tert-butyl(1-(2,5-difluorophenyl)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate
窒素保護下で、2,5-ジフルオロブロモベンゼン(15.05 g、78 mmol)を乾燥トルエン(50 mL)に溶解し、塩浴で-10℃以下に降温し、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液(66 mL、1.3 mol/L)を一滴ずつ添加し、-10℃程度を保持しながら、1hour攪拌した。1D(10 g、39 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、反応液に一滴ずつ添加し、温度を-10℃に保持し、添加完了後、室温下で4hour反応させた。温度を-10℃程度に下げ、飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)を一滴ずつ添加し、10分間攪拌し、3 mol/Lの塩酸溶液でpH5〜6に調整し、静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 50:1-8:1)、淡黄色固体1E(10.1 g、収量83.5%)を得た。
MS m/z(ESI):210.1 [M-99]。

0172

第5工程:tert-ブチル((1R,2S)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシペント-4-イン-2-イル)カルバミン酸エステル(1F)
tert-butyl((1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxypent-4-yn-2-yl)carbamate
1E(16.07 g、52 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL) に溶解し、トリエチレンジアミン(17.39 g、155 mmol)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド]クロロ(p-シメン)ルテニウム(II)(即ち、RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.37 g、0.52 mmol)を添加し、蟻酸(14.27 g、310 mmol)を一滴ずつ添加し、添加完了後、40℃で一晩反応させた。反応液中におけるテトラヒドロフラン及び蟻酸を回転蒸発除去し、水(60 mL)、塩酸(3 mol/L, 10 mL)を添加し、メチル-tert-ブチルエーテル(90 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(35 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 60:1-10:1)、淡黄色ゲル状物1F(15.37 g、収量95%)を得た。
MS m/z(ESI):334.2 [M+23]。

0173

第6工程:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(1G)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
加熱条件下で1F(15.37 g、49.4 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(75 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート(2.49 g、6.42 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(2.84 g、24.75 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.86 g、3.26 mmol)、重炭酸ナトリウム(2.16 g、25.69 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、シクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(即CpRuCl(PPh3)2)(1.79 g、2.47 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、窒素保護下で、85℃に昇温し、一晩反応させた。反応液に水(300 mL)、メチル-tert-ブチルエーテル(200 mL)を添加し、シリカゲルで濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(90 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 80:1-30:1)、淡黄色粉末固体1G(8.9 g、収量57.9%)を得た。
MS m/z(ESI):256.2 [M-55]。

0174

第7工程:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(1H)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
1G(8.9g、28.6mmol)を乾燥メチル-tert-ブチルエーテル(90 mL)に溶解し、乾燥トルエン(9 mL)を添加し、温度を-10℃に下げ、ボラン-ジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液(2 mol/L, 35.9 mL)を一滴ずつ添加し、0℃で3.5hour反応させた。水(4 mL)をゆっくりと添加し、水酸化ナトリウム溶液(1 mol/L, 89 mL)を一滴ずつ添加し、15分間攪拌し、過ホウ酸ナトリウム(13.2 g、85.8 mmol)を複数回に分けて添加し、室温で一晩攪拌した。静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL × 2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過・濃縮し、トルエン(50 mL)を添加し、90℃に加熱して溶解し、n-ヘキサン(200 mL)を反応液に滴下し、白色固体を析出させ、濾過し、n-ヘキサン(30 mL × 2)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮し、溶剤を除去して、白色固体粉末1H(7.9g,収量84%)を得た。
MS m/z(ESI):274.1 [M-55]。

0175

第8工程:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(1I)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
1H(11.53 g、35.03 mmol)をジクロロメタン(130 mL)に溶解し、0℃に降温し、デス・マーチン酸化剤(29.72 g、70.06 mmol)を反応液に複数回に分けて添加し、室温に自然昇温し、4hour反応させた。0℃に降温し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60 mL)を反応液に滴下し、20分間攪拌し、濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(60 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v) = 10:1-4:1)、白色晶状粉末1I(10.85g、収量94.7%)を得た。
MS m/z(ESI):272.0 [M-55];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29-7.13(m, 4H), 4.77 - 4.75(d, 1H), 4.22-4.02(m, 3H), 2.75-2.70(m, 2H), 1.23(s, 9H)。

0176

第9工程:tert-ブチル- N-[(2R,3S)2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-モルホリン-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバミン酸エステル(1J)
tert-butylN-[(2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-morpholino-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl]carbamate
1I(2.5 g、7.64 mmol)を40 mLのトルエン溶液に添加し、モルホリン(1.30 g、15.30 mmol)を添加し、反応させながら、還流まで加熱し、水分離器で水を分離し、6hour反応させた。反応液を室温に降温し、固体を析出させ、真空濾過し、トルエンで洗浄して、白色固体1J(2.1 g、収率70%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.27 - 7.12(m, 3H), 6.89(d, 1H), 6.10(s, 1H), 4.55(d, 1H), 3.99 - 3.83(m, 1H), 3.61(t, 4H), 2.64(qd, 4H), 2.41 - 2.20(m, 2H), 1.27 - 1.10(m, 9H)。

0177

第10工程:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-カルボニル-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(中間体1)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
1J(2.3 g、5.80 mmol)を30 mL N,N-ジメチルホルムアミド溶液に添加し、更に4-ジメチルアミノピリジン(0.070 g、0.58 mmol)を添加し、無水無酸素・窒素保護の条件下で、S-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート(2.33 g、5.80 mmol)を添加し、0℃で2hour反応させた。上記反応液に30 mLの水を添加し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮し、残留物シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1)、黄色固体を得た。その固体を7 mLのテトラヒドロフラン溶液に添加し、塩酸(3 mL、1 mol/L)を添加し、反応させながら、室温で3hour攪拌した。2 mol/Lの水酸化ナトリウム溶液で反応液をpH7に調整し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮・回転蒸発乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)= 8:1)、淡黄色固体中間体1(0.41 g、収量18%)を得た。
MS m/z(ESI):394.0 [M-1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.27(dd, 4H), 5.20(q, 1H), 5.07(d, 1H), 4.13(dd, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.83(dd, 1H), 1.26 -; 1.15(m, 9H)。

0178

中間体2:tert-ブチル-4,6-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(中間体2)
tert-butyl 4,6-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate

0179

0180

第1工程:tert-ブチル(3Z)-3-(ジメチルアミノメチレン)-4-オキソ-ピロリジン-1-カルボン酸エステル(2B)
tert-butyl(3Z)-3-(dimethylaminomethylene)-4-oxo-pyrrolidine-1-carboxylate
1-tert-ブトキシカルボニル-3-ピロリドン2A(100 g、0.54 mol)をN,N-ジメチルアセトアミド(600 mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(83.6 g、0.70 mmol)を添加し、105℃に昇温し、40min攪拌反応させた。500 mLの水で反応をクエンチし、酢酸エチル(500 mL × 2)で反応液を抽出し、水(500 mL × 2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 4:1 〜 1:1)、淡黄色液体状2B(50 g、収量47%)を得た。

0181

第2工程:tert-ブチル- 6a-ヒドロキシ-1,3a,4,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(2C)
tert-butyl 6a-hydroxy-1,3a,4,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
2B(50 g、0.21mol)をメタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン水和物(7.8 g、0.16 mmol)を添加し、室温下で4hour反応させ、回転蒸発乾燥し有機溶剤をそのまま次の工程に用いた。

0182

第3工程:tert-ブチル-4,6-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(中間体2)
tert-butyl 4,6-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
前の反応で得られた2C(47.5 g、0.21mol)をジクロロメタン(300 mL)とメタノール(180 mL)の混合溶剤に溶解し、0℃でトルエンスルホン酸(5.64 g、0.029 mmol)を添加し、一晩反応させた。反応液における溶剤を回転蒸発乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン)、淡黄色固体中間体2(20 g、収量44%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 7.44(d, 1H), 4.53 - 4.33(m, 4H), 1.54(s, 9H)。

0183

中間体3:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-5-カルボニル-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(中間体3)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,3,5-trifluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate

0184

0185

0186

第1工程:tert-ブチル(1-カルボニル-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ペント-4-イン-2-イル)カルバミン酸エステル(3A)
tert-butyl(1-oxo-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-yn-2-yl)carbamate
窒素保護下で、2,3,5-トリフルオロブロモベンゼン(42.2 g、200 mmol)を乾燥トルエン(130 mL)に溶解し、氷塩浴で-10℃以下に降温し、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液(100 mL、2.2 mol/L)を一滴ずつ添加し、-10℃程度を保持しながら、1hour攪拌した。1D(25.6 g、100 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(250 mL)に溶解し、反応液に一滴ずつ滴下し、温度を-10℃に保持し、添加完了後、室温下で4hour反応させた。温度を-10℃程度に下げ、飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)を一滴ずつ添加し、10分間攪拌し、3 mol/Lの塩酸溶液でpH5〜6に調整し、静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(150 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(100 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 50:1-8:1)、白色固体3A(27 g、収量82.6%)を得た。

0187

第2工程:tert-ブチル((1R,2S)-1-ヒドロキシ-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ペント-4-イン-2-イル)カルバミン酸エステル(3B)
tert-butyl((1R,2S)-1-hydroxy-1-(2,4,5-trifluorophenyl)pent-4-yn-2-yl)carbamate
3A(27 g、82.6 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、トリエチレンジアミン(27.8 g、248 mmol)及び[(R,R)-N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド]クロロ(p-シメン)ルテニウム(II)(即ち、RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.57 g、0.8 mmol)を添加し、蟻酸(22.8 g、496 mmol)を一滴ずつ添加し、添加完了後、40℃で一晩反応させた。反応液におけるテトラヒドロフラン及び蟻酸を回転蒸発除去し、水(120 mL)、塩酸(3 mol/L, 20 mL)を添加し、メチル-tert-ブチルエーテル(180 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(70 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 60:1-10:1)、白色固体3B(23.6 g、収量87.4%)を得た。

0188

第3工程:tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(3C)
tert-butyl((2R,3S)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
加熱条件下で3B(23.6 g、71.7 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムヘキサフルオロホスファート(3.6 g、9.3 mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(4.1 g、35.8 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.24 g、4.73 mmol)、重炭酸ナトリウム(3.13 g、37.3 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、シクロペンタジエニルビス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)クロリド(即ち、CpRuCl(PPh3)2)(2.6 g、3.58 mmol)を添加し、窒素を3回パージし、15分間真空にし、窒素保護下で、85℃に昇温し、一晩反応させた。反応液に水(500 mL)、メチル-tert-ブチルエーテル(300 mL)を添加し、シリカゲルで濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(150 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 80:1-30:1)、白色粉末固体3C(9.0 g、収量38.1%)を得た。

0189

第4工程:tert-ブチル((2R,3S)-5-ヒドロキシ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(3D)
tert-butyl((2R,3S)-5-hydroxy-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3C(9.0 g、27.4 mmol)を乾燥メチル-tert-ブチルエーテル(60 mL)に溶解し、乾燥トルエン(9 mL)を添加し、温度を-10℃に下げ、ボラン-ジメチルスルフィドテトラヒドロフラン溶液(2 mol/L, 34.2 mL)を一滴ずつ添加し、0℃で3.5hour反応させた。水(4 mL)をゆっくりと添加し、水酸化ナトリウム溶液(1 mol/L, 90 mL)を一滴ずつ添加し、15分間攪拌し、過ホウ酸ナトリウム(12.6 g、82.2 mmol)を複数回に分けて添加し、室温で一晩攪拌した。静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 2)で抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液(20 mL × 2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濾過・濃縮し、トルエン(50 mL)を添加し、90℃に加熱して溶解し、n-ヘキサン(200 mL)を反応液に滴下し、白色固体を析出させ、濾過し、n-ヘキサン(30 mL × 2)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して、白色固体粉末3D(8.6 g、収量90.5%)を得た。

0190

第5工程:tert-ブチル((2R,3S)-5-カルボニル-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(3E)
tert-butyl((2R,3S)-5-oxo-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3D(8.6 g、24.8 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、0℃に降温し、フタル酸ジメチル(21.1 g、49.6 mmol)を反応液に複数回に分けて添加し、室温に自然昇温し4hour反応させた。0℃に降温し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)を反応液に滴下し、20分間攪拌し、濾過し、濾液を静置分層させ、水相をメチル-tert-ブチルエーテル(50 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL × 2)で洗浄し、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させ、濾過・濃縮し、カラムクロマトグラフィーで分離して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1 〜 4:1)、白色晶状粉末3E(6.8 g、収量80%)を得た。
MS m/z(ESI):290.1 [M-55];

0191

第6工程:tert-ブチル((2R,3S)-5-モルホリン-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(3F)
tert-butyl((2R,3S)-5-morpholino-2-(2,4,5-trifluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3E(6.8 g、19.7 mmol)を70 mLのトルエン溶液に添加し、モルホリン(6.8 g、78.8 mmol)を添加し、反応させながら138℃加熱して還流させ、水分離器で水分離して、6hour反応させた。反応液を室温に降温し、固体を析出させ、真空濾過し、トルエンで洗浄して、白色固体3F(6.7 g、収率82%)を得た。
MS m/z(ESI):415.1 [M+1];

0192

第7工程:tert-ブチル((2R,3S)-5-カルボニル-6-(トリフルオロメチル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(中間体3)
tert-butyl((2R,3S)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
3F(6.7 g、16.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(70 mL)に添加し、4-ジメチルアミノピリジン(0.19 g、1.62 mmol)を添加し、無水無酸素・窒素保護の条件下で、S-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホナート(6.5g、16.2 mmol)を添加し、0℃で2hour反応させた。上記反応液に水(200 mL)を添加し、酢酸エチル(100 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 10:1)、得られた黄色固体を70 mLのテトラヒドロフランに添加し、塩酸(30 mL、1 mol/L)を添加し、室温で攪拌しながら3hour反応させた。2 mol/Lの水酸化ナトリウム溶液で反応液をpH7に調整し、酢酸エチル(30 mL × 3)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧濃縮し、回転蒸発乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)= 8:1)、淡黄色固体中間体3(3.0 g、収量44%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.61-7.49(m, 2H), 7.31(d, 1H), 5.21-5.17(m, 1H), 5.05(d, 1H), 4.17-4.09(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 1.22(s, 9H)。

0193

実施例1:
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロプロピルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物1)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0194

0195

第1工程:tert-ブチル-2-(シクロプロピルスルホニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(1a)
tert-butyl 2-(cyclopropylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(604 mg、2.87 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、0℃に降温し、水素化ナトリウム(180 mg、60 wt%, 4.5 mmol)を添加し、30分間攪拌し、シクロプロパンスルホニルクロリド(1.27 g、9.0 mmol)を滴下し、室温に自然昇温し1hour反応させた。反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、改めて5 mLのテトラヒドロフランに溶解し、-10℃乃至0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(36 mg、0.32 mmol)を添加し、この温度を保持しながら28hour反応させた。反応終了後、枸櫞酸水溶液(1 mL、15%)を添加し、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 2:1)、白色固体1a(660 mg、収量73%)を得た。

0196

第2工程:2-(シクロプロピルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(1b)
2-(cyclopropylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
1a(645 mg、2.06 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8 mL)を添加し、室温下で2hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、アンモニア水(1 mL)を添加して反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 10:1)、淡黄色固体1b(400 mg、収量91%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD): δ 7.85(s, 1H), 4.01-3.94(m, 4H), 3.36(s, 3H)。

0197

第3工程:tert-ブチル((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロプロピルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(1c)
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
tert-ブチル中間体1(305 mg、0.77 mmol)及び2-(シクロプロピルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール 1b(197 mg,0.93 mmol)を5 mLのトルエンに添加し、140℃の油浴温度下で開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、改めて1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(650 mg、3.08 mmol)及び酢酸(92.5 mg、1.54 mmol)を順に添加し、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 4:1)で分離・精製して、白色泡状固体1c(190 mg、収量42%)を得た。

0198

第4工程:(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロプロピルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物1)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopropylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
1c(190 mg、0.32 mmol)をジクロロメタン(4.5 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.5 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物1(126 mg、収量80%)を得た。
MS m/z(ESI):493.1[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(m, 1H), 7.27(m, 3H), 4.81 - 4.68(qd, 1H), 4.50(d, 1H), 3.94(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.46(m, 1H), 3.11 - 3.04(m, 1H), 3.03 - 2.94(ddd, 1H), 2.37 - 2.26(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.28 - 1.21(m, 4H)。

0199

化合物1の1H-1H COSY、1H-1H NOESY及び1H-1H J-分解スペクトルを図1-3に示し、データを表1に示す。それらにより、化合物1のコンフィギュレーションが下記の式で示されることが証明された。

0200

0201

0202

実施例2
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(エチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物2)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0203

0204

第1工程:tert-ブチル- 2-(エチルスルホニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(2a)
tert-butyl 2-(ethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(627 mg、3.0 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、0℃に降温し、水素化ナトリウム(180 mg、60 wt%, 4.5 mmol)を添加し、30分間攪拌し、エチルスルホニルクロリド(1.16 g、9.0 mmol)を滴下し、室温に自然昇温して1hour反応させた。反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、改めてテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、-10℃乃至0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(35 mg、0.31 mmol)を添加し、この温度を保持しながら24hour反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)、白色固体2a(730 mg、収量81%)を得た。

0205

第2工程:2-(エチルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(2b)
2-(ethylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
2a(710 mg、2.36 mmol)をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(8 mL)を添加し、室温下で2hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、アンモニア水(1 mL)を添加して反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 10:1)、淡黄色固体2b(460 mg、収量97%)を得た。

0206

第3工程:tert-ブチル((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(エチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(2c)
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(350 mg、0.89 mmol)及び2-(エチルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール 2b(244 mg,1.21 mmol)をトルエン(5 mL)に添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、改めて1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解した。窒素雰囲気中で、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(854 mg、4.04 mmol)及び酢酸(0.115 mL、2.02 mmol)を順に添加し、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)で分離・精製して、白色泡状固体2c(220 mg、収量38%)を得た。

0207

第4工程:(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(エチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物2)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(ethylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
2c(220 mg、0.38 mmol)をジクロロメタン(4.5 mL)及びトリフルオロ酢酸(1.5 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物2(60 mg、収量33%)を得た。
MS m/z(ESI):481.1[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(m, 1H), 7.33 - 7.22(m, 3H), 4.88 - 4.71(qd, 1H), 4.51(d, 1H), 3.95(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.64(q, 2H), 3.49 - 3.43(m, 1H), 3.05 - 2.97(ddd, 1H), 2.35 - 2.29(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.12(t, 3H)。

0208

化合物2の1H-1H COSY、1H-1H NOESY及び1H-1H J-分解スペクトルを図4-6に示し、データを表2に示す。それらにより、化合物2のコンフィギュレーションが下記の式で示されることが証明された。

0209

0210

0211

実施例3:
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)-ピロロ[3,4]ピロール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物3)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0212

0213

第1工程:tert-ブチル-2-メチルスルホニル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(3a)
tert-butyl 2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate
中間体2(3.5g、16.7 mmol)をテトラヒドロフラン(35 mL)に溶解し、0℃で水素化ナトリウム(1.0 g、25.4 mmol, 60%)を添加し、30分間反応させ、塩化メタンスルホニル(2.9 g、25.4 mmol)を添加して1hour反応させた。反応液に水(10 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(50 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 1:1)、白色固体3a(2.1 g、収量44%)を得た。

0214

第2工程:2-メチルスルホニル-5,6-ジヒドロ-4-H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール(3b)
2-methylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-c]pyrazole
3a(2.1 g、7.3mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸(5 mL)を添加して、0℃で2hour反応させた。反応液を回転蒸発乾燥し、アンモニア水(2 mL)を添加して反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色固体3b(1.1 g、収量80.5%)を得た。
1H NMR(400MHz, MeOD):δ 7.85(s, 1H), 4.01-3.94(m, 4H), 3.36(s, 3H)。

0215

第3工程:tert-ブチル((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(3c)
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(490 mg、1.24 mmol)及び3b(254 mg,1.36 mmol)を10 mLのトルエンに添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、改めて1,2-ジクロロエタン(15 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(1.05 mg、4.96 mmol)及び酢酸(149 mg、2.48 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(20 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 3:1)で分離・精製して、白色油状液体3c(455 mg、収量60%)及び白色固体3d(45 mg、収量5.9%)を得た。

0216

第4工程:(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)-ピロロ[3,4]ピロール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物3)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
3c(410 mg、0.72 mmol)を6 mLのジクロロメタン及び2 mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させた後、酢酸エチルで水相を抽出し(30 mL × 2)、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 30:1)、白色粉末状固体化合物3(250 mg、収量75%)を得た。
MS m/z(ESI):467.1[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.96(m, 1H), 7.35 - 7.04(m, 3H), 4.86 - 4.63(qd, 1H), 4.50(d, 1H), 3.95(dd, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.49(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.00(ddd, 1H), 2.33(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.48(br, 2H)。

0217

化合物3の1H-1H COSY、1H-1H NOESY及び1H-1H J-分解スペクトルを図7-9に示し、データを表3に示す。それらにより、化合物3のコンフィギュレーションが下記の式で示されることが証明された。

0218

0219

0220

実施例4:
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物4)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0221

0222

第1工程:tert-ブチル((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(4a)
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体3(3 g、7.26 mmol)及び3b(1.76 g、9.44 mmol)を100 mLのトルエンに添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、残留物を改めて1,2-ジクロロエタン(30 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(4.62 g、21.8 mmol)及び酢酸(0.87 g、14.5 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(30 mL × 2)で水相を抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 3:1)で分離・精製して、白色油状液体4a(1.3 g、収量30.6%)を得た。

0223

第2工程:(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物4)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
4a(1.3 g , 2.44 mmol)をジクロロメタン(7.8 mL)及びトリフルオロ酢酸(2.6 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(30 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 30:1)、白色粉末状固体化合物4(700 mg、収量65%)を得た。
MS m/z(ESI): 485.0[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.97(s, 1H), 7.58-7.53(m, 2H), 4.78-4.74(m, 1H), 4.47(d, 1H), 3.98-3.91(m, 2H), 3.81-3.73(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.46-3.43(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.82(q, 1H), 1.50(s, 2H)。

0224

実施例5
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物5)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0225

0226

第1工程:(R)-tert-ブチル2-((テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボン酸エステル(5a)
(R)-tert-butyl 2-((tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(1000 mg、4.78 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、-15℃に降温し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.78 mL、2 mol/L, 9.56 mmol)を添加し、30分間攪拌し、S-テトラヒドロフラン-3-スルホニルクロリド(1.39 g、8.13 mmol)を反応液に滴下し、この温度を保持しながら16hour反応させた。反応終了後、0℃に昇温し、反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮し、改めてテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、-10℃乃至0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(85 mg,0.76 mmol)を添加して、この温度を保持しながら24hour反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)、白色固体5a(810 mg、収量62.3%)を得た。

0227

第2工程:(R)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(5b)
(R)-2-((tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
5a(400 mg、1.17 mmol)を塩酸の酢酸エチル溶液(5 mL、4mol/L)に溶解し、室温下で1hour反応させた。反応終了後、静置し、液体を除去し、酢酸エチルを添加して1分間攪拌し、静置し、液体を除去した。残留固体をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 20:1,アンモニア水を少し添加した)、淡黄色固体5b(210 mg、収量74%)を得た。

0228

第3工程:tert-ブチル((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(5c)
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(271 mg、0.686 mmol)及び5b(200 mg、0.823 mmol)をトルエン(5 mL)に添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(580 mg、2.744 mmol)及び酢酸(103 mg、2.50 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)で分離・精製して、白色泡状固体5c(255 mg、収量61%)を得た。

0229

第4工程:(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)スルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物5)
(2R,3S,5R,6S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)sulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
5c(255 mg、0.41 mmol)を6 mLのジクロロメタン及び2 mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物5(175 mg、収量82%)を得た。
MS m/z(ESI):523.1[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.05(s, 1H), 7.32 - 7.22(m, 3H), 4.82 - 4.72(m, 1H), 4.49(m, 2H), 4.09(ddd, 1H), 4.00 - 3.80(m, 4H), 3.80 - 3.72(m, 2H), 3.64(dd, 1H), 3.49 - 3.42(m, 1H), 3.00(ddt, 1H), 2.36 - 2.28(m, 1H), 2.23(dt, 2H), 1.81(dd, 1H)。

0230

実施例6
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロペンチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物6)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopentylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0231

0232

第1工程:tert-ブチル- 2-(シクロペンチルスルホニル)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H)-カルボン酸エステル(6a)
tert-butyl 2-(cyclopentylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(2H)-carboxylate
無水無酸素処理し、窒素保護下で、中間体2(1000 mg、4.78 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、-15℃に降温し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.78 mL、2 mol/L, 9.56 mmol)を添加して、30分間攪拌し、S-シクロペンチルスルホニル(1.37 g、8.13 mmol)を滴下し、-15℃を保持しながら16hour反応させた。反応終了後、0℃に昇温し、反応液に水(20 mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(20 mL × 2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。改めてテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、-10℃乃至0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(85 mg、0.76 mmol)を添加して、この温度を保持しながら24hour反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、水(10 mL)を添加し、酢酸エチル(20 mL × 3)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)、白色固体6a(800 mg、収量62%)を得た。

0233

第2工程:2-(シクロペンチルスルホニル)-2,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール(6b)
2-(cyclopentylsulfonyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
6a(430 mg、1.26 mmol)を塩酸の酢酸エチル溶液(8 mL、4mol/L)に溶解し、室温下で1hour反応させた。反応終了後、静置し、液体を除去した。酢酸エチルを添加して1分間攪拌し、静置し、液体を除去した。カラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 20:1,アンモニア水を少し添加した)、淡黄色固体6b(290 mg、収量95%)を得た。

0234

第3工程:tert-ブチル((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロペンチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸エステル(6c)
tert-butyl((2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopentylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate
中間体1(327 mg、0.828 mmol)及び6b(280 mg,1.16 mmol)をトルエン(8 mL)に添加し、140℃の油浴温度下で丸底フラスコを開口したまま溶剤が蒸発し切るまで反応させた。窒素雰囲気中で、残留物を室温に冷却し、1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、ナトリウムトリ(アセトキシ)ボロヒドリド(700 mg、3.31 mmol)及び酢酸(0.1 ml, 1.82 mmol)を順に添加して、室温下で3hour反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 3)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)= 5:1)で分離・精製して、白色泡状固体6c(210 mg、収量41%)を得た。

0235

第4工程:(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(シクロペンチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物6)
(2R,3S,5R,6S)-5-(2-(cyclopentylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
6c(210 mg、0.34 mmol)をジクロロメタン(6 mL)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(15 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 50:1)、白色粉末状固体化合物6(105 mg、収量60%)を得た。
MS m/z(ESI):521.1[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(m, 1H), 7.34 - 7.19(m, 3H), 4.81 - 4.70(qd, 1H), 4.50(d, 1H), 4.09(m, 1H), 4.00 - 3.89(m, 2H), 3.84 - 3.73(m, 2H), 3.50 - 3.40(m, 1H), 3.00(td, 1H), 2.37 - 2.27(m, 1H), 1.96 - 1.85(m, 4H), 1.85 - 1.75(m, 1H), 1.63 - 1.56(m, 4H)。

0236

化合物6の1H-1H COSY、1H-1H NOESY及び1H-1H J-分解スペクトルを図10-12に示し、データを表4に示す。それらにより、化合物6のコンフィギュレーションが下記の式で示されることが証明された。

0237

0238

0239

実施例7
(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物7)
(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine

0240

0241

第1工程:(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(2H,4H,6H)-イル)-6-(トリフルオロメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン(化合物7)
(2R,3S,5S,6R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-(methylsulfonyl)pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(2H,4H,6H)-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-amine
3d(400 mg ,0.7 mmol)をジクロロメタン(6 mL)及びトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、室温下で1hour攪拌した。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30 mL)を添加して反応をクエンチし、分層させ、酢酸エチル(30 mL × 2)で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウム乾燥して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離・精製して(ジクロロメタン/メタノール(v/v)= 30:1)、白色粉末状固体化合物7(200 mg、収量61%)を得た。
MS m/z(ESI):467.0[M+1];
1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 7.94(s, 1H), 7.39 - 7.06(m, 3H), 4.52 - 4.41(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.49(m, 4H), 3.28(d, 1H), 2.48(d, 1H), 1.75(ddd, 1H), 1.38(s, 2H)。

0242

バイオアッセイ
1、ラット薬物動態学評価
200-240gの雄のSDラット(Vital River Laboratory Animal Technology Co.LTDから購入され、ライセンス番号:11400700005540である)を一晩絶食させた。実験当日に、3匹SDラットを5 mg×kg-1で胃内投与し、投薬前及び投薬後15min、30min、45min、1h、2h、4h、8h、12h及び24hの各時点で頚静脈から0.20 mL採血し、EDTA試験管に置いた。血液サンプル採集した後、内部標準(ベラパミル5.00ng/mL、及びグリブリド50.0ng/mL)を含むアセトニトリルを添加して、激しく渦巻いた後、13000rpmで10min遠心分離した。上澄みを取り、LC-MS/MS検出を行った。Pharsight Phoenix 6.3中の非コンパートメントモデルで、薬物動態学パラメータを計算した。実験結果を表5に示す。

0243

0244

結論:本発明化合物は、陽性対照(Omarigliptin)と比べると、ラットにおいてより高い最大濃度及び暴露量、より長い半減期及びより小さいクリアランスを有した。

0245

2、経口的葡萄糖負荷試験
経口的葡萄糖負荷試験(OGTT)により本発明化合物のマウスにおける降糖効果を評価した。動物は、8週齢の雄のC57マウス(京維通利華実験動物技術有限公司から購入され、動物生産合格証号:SCXK(京)2012-0001である)を使用した。絶食後のベースライン血糖値によって各群10匹で群分けた。被験化合物を1 mg/mLの懸濁液に調製した。投薬用量10mg/kgで胃内投薬した。空白対照群に対して試薬ブランクを投与した。投薬した60min後、50%の葡萄糖水溶液(5g/kg)を投与し、0min、15min、30min、45min、60min、120 minの各時点でワンタッチウルトラ血糖測定器を使用して各マウスの血糖値を測定し、薬-時間曲線面積(AUC)の低下率を計算した。実験結果を表6に示す。

0246

0247

結論:本発明化合物は、顕著的な降糖効果を有し、マウスに単回経口投薬した後、血糖を明らかに低下させた。

0248

3、単回経口投薬によるob/obマウスDPP-IV酵素活性に対する影響
試験化合物を0.5%のCMC-Naで0.3mg/mL、1.0mg/mL又は3.0mg/mLの溶液に調製した。上海薬物所由来のob/obマウスを事前に16hour絶食させたが、絶水させなかった。翌日、体重によって均一に5群分けた。各被験群に異なる用量の化合物を、対照群に空白溶剤を投与体積10mL/kgで投与した。その後、0h、2h、4h、10h、24h、34h、48h、58h及び72hの時点でマウスを眼窩採血した。EDTA-2Naで抗凝固処理した後、40μl血漿を取り出し、同時にAFC(0.2mM)基質10μlを添加して、室温で15min反応させた後、マイクロプレートリーダーで血漿中におけるDPP4酵素活性を測定した。実験結果を表7及び図13に示す。

0249

0250

結論:ob/obマウス単回経口投薬後、化合物3は、陽性対照Omarigliptinより、より顕著的なDPP-IV酵素活性の阻害効果を有した。化合物3は、陽性対照Omarigliptinと同じ用量である場合、DPPIV酵素活性阻害率が80%である時間がOmarigliptinの3倍以上となり;化合物3の用量が陽性対照Omarigliptin 1/10の用量のみである場合も、DPP-IV酵素活性に対する阻害効果が、Omarigliptinより顕著的であり、より長時間有効な可能性を有した。

0251

4、ラット血漿DPP-IVの酵素的スクリーニング試験
実験動物は、8週齢の雄のSDラットであり、北京維通利華実験動物技術有限公司から購入され、動物生産合格証号:SCXK(京)2012-0001であった。絶食後のラットを体重によって群分けた。ラットを眼窩採血し、EDTA-2Naで抗凝固処理後、用量3.0 mg/kgで被験群に被験化合物を経口投与し;対照群に試薬ブランクを経口投与した。投薬後、異なる時点で採血した。血液サンプルを2500rpmで15min遠心分離し、血漿を取り出し、-20℃で保存した。酵素活性測定は、各被験サンプルから40μl血漿を取り、10μl H-Ala-Pro-AFC基質(0.2mM)を添加して、15min反応させた後、マイクロプレートリーダーで測定し(励起波長Excitation=405nM;発光波長Emission=535nM)、Origin 7.5で統計分析し、被験化合物の血漿DPP-IV酵素活性に対する阻害率≧70%の持続時間を計算した。結果を下記の表8に示す。

0252

0253

結論:本発明の化合物は、ラット血漿DPPIV酵素活性を顕著的に阻害でき、特に化合物4は、血漿DPP-IV酵素活阻害率≧70%の持続時間が明らかに対照化合物より長かった。

0254

5、血漿DPP-IVの酵素的スクリーニングの試験
実験動物は、雄ビーグル犬であり、成都達碩生物科技有限公司から提供された。絶食後のビーグル犬を体重によって群分けた。用量10.0mg/kgで被験群に被験化合物を経口投与した。投薬後、異なる時点で採血し、EDTA-2Naで抗凝固処理した。血液サンプルを2500rpmで15min遠心分離し、血漿を取り出し、-20℃で保存した。酵素活性測定は、各被験サンプルから40μl血漿を取り、10μl H-Ala-Pro-AFC基質(0.2mM)を添加して、15min反応された後、マイクロプレートリーダーで測定し(励起波長Excitation=405nM;発光波長Emission=535nM),Origin 7.5で統計分析し、試験化合物の血漿DPP-IV酵素活に対する阻害率≧80%の持続時間を計算した。結果を下記の表9に示す:

0255

0256

結論:本発明化合物は、犬血漿DPPIV酵素活性の阻害時間が明らかに対照化合物より長く、より良い長時間有効な可能性を有した。

0257

6、猿血漿DPP-IVの酵素的スクリーニングの試験
実験動物は、健康的な5kg程度の雄の赤毛猿であり,Sichun Primed Shines Bio-Tech Co., Ltd.から提供された。絶食後の赤毛猿を体重によって群分けた。用量10.0 mg/kgで被験群に被験化合物を経口投与した。投薬後、異なる時点で採血し、EDTA-2Naで抗凝固処理した。血液サンプルを2500rpmで15min遠心分離し、血漿を取り出し、-20℃で保存した。酵素活性測定は、各被験サンプルから40μl血漿を取り、10μl H-Ala-Pro-AFC基質(0.2mM)を添加して、15min反応させた後、マイクロプレートリーダーで測定し(励起波長Excitation=405nM;発光波長Emission=535nM)、Origin 7.5を使用し、統計分析を行い、試験化合物の血漿DPP-IV酵素活阻害率≧80%の持続時間を計算した。同時に、LC-MS/MSで血漿における化合物の濃度を検出した。結果を図14及び下記の表10に示す:

0258

0259

結論:本発明化合物は、単回経口投薬により猿血漿DPPIV酵素活性を11日間以上も阻害でき、非常に良い長時間有効な可能性を有した。

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