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課題・解決手段

本発明は、BSクラスII又はIVキナーゼ阻害剤などの難溶性化合物を含む薬学的組成物、その調製方法、及び疾患、疾患、特にがん、さらに特には非小細胞肺がん治療におけるその使用に関する。

概要

背景

概要

本発明は、BSクラスII又はIVキナーゼ阻害剤などの難溶性化合物を含む薬学的組成物、その調製方法、及び疾患、疾患、特にがん、さらに特には非小細胞肺がん治療におけるその使用に関する。なし

目的

したがって、ALK阻害剤は、疾患の治療及び予防に有効な医薬品を提供する

効果

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請求項1

a)一又は複数の活性成分若しくはその薬学的に許容される塩、b)室温で固体非イオン界面活性剤A、及びc)室温で液体の非イオン界面活性剤Bを含む薬学的組成物であって、界面活性剤A及びBのHLBが独立して8以上であり、活性成分又はその薬学的に許容される塩が他の成分により形成されたマトリックス中に分散している薬学的組成物。

請求項2

活性成分の一つがキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。

請求項3

活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。

請求項4

161mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項5

薬学的組成物の滴点が32から41℃の間に含まれることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項6

界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はポリオキシグリセリドである、請求項1から5のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項7

界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項1から6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項8

ラウロイルポリオキシルグリセリドが12〜15の間に含まれる親水性バランス及び40から46℃の間に含まれる滴点を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項9

トコフェロール誘導体がビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、請求項1から8のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項10

界面活性剤Aが、ポリエチレングリコール鎖鎖長が1000であるビタミンEポリエチレングリコールスクシネート又は14のHLB及び44℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリドである、請求項1から9のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項11

界面活性剤Bがポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はプロピレングリコールモノラウレートII型である、請求項1から10のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項12

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート、及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレートから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項13

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートである、請求項1から12のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項14

1:1から8:2の間の重量比の界面活性剤A及びBを含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項15

9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。

請求項16

活性成分が界面活性剤A及びBによって形成されたマトリックス中に分散している、請求項1から14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項17

活性成分が微粒子化形態である、請求項1から16のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項18

微粒子化された活性成分の粒径が0.2μmから20μmの間である、請求項1から17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項19

微粒子化された活性成分の粒径が0.2μmから15μmの間である、請求項1から18のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項20

微粒子化された活性成分の粒径が0.2μmから8μmの間である、請求項1から19のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項21

唯一の活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から20のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項22

活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが生物薬剤学分類システムによるクラスIII又はIVである、請求項1から21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項23

活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが生物薬剤学分類システムによるクラスIVである、請求項1から22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項24

活性成分の一つがALK阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、請求項1から23のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項25

活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩であり、かつ結晶形態である、請求項1から24のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項26

20から250mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項27

20から225mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項28

100から200mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項29

125から175mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項30

150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項31

薬学的組成物の滴点が35から39℃の間に含まれることを特徴とする、請求項1から30のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項32

界面活性剤Aが12以上のHLBを有する、請求項1から31のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項33

界面活性剤Bが12以上のHLBを有する、請求項1から32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項34

界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はカプリカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである、請求項1から33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項35

ポリオキシルグリセリドが40から48℃の間に含まれる滴点を有する、請求項1から34のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項36

ポリオキシルグリセリドが40から46℃の間に含まれる滴点を有する、請求項1から35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項37

トコフェロール誘導体がトコフェロールポリエチレングリコールエステルである、請求項1から36のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項38

トコフェロール誘導体が、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が1000であるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、請求項1から37のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項39

ラウロイルポリオキシルグリセリドが14のHLBス及び44℃の滴点を有する、請求項1から38のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項40

界面活性剤Bがカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレートI型又はプロピレングリコールモノラウレートII型である、請求項1から39のいずれか一項に記載の薬学的組成物

請求項41

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリオレアート、及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレートから選択される、請求項1から40のいずれか一項に記載の薬学的組成物

請求項42

7:3の重量比の界面活性剤A及びBを含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項43

4から50重量%の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩;35から70%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び15から30重量%のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートを含む、請求項1又は42に記載の薬学的組成物。

請求項44

20から225mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;150から300mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び50から150mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートを含む、請求項1から43のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項45

150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;245mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び105mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートを含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項46

161mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩;245mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び105mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートを含む、請求項1から45のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項47

a)界面活性剤Aを溶解すること;b)溶解した界面活性剤Aと液体界面活性剤Bとを混合すること;及びc)得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させることにより得ることができる活性成分又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項48

請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物を含むカプセル

請求項49

がん治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。

請求項50

がんが肺がんである、請求項49に記載の使用。

請求項51

がんが非小細胞肺がんである、請求項50に記載の使用。

請求項52

がんの治療又は予防のための、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

請求項53

がんが肺がんである、請求項52に記載の薬学的組成物。

請求項54

がんが非小細胞肺がんである、請求項52に記載の薬学的組成物。

請求項55

がんの治療又は予防のための、請求項1から46のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。

請求項56

がんが肺がんである、請求項55に記載の使用。

請求項57

がんが非小細胞肺がんである、請求項55に記載の使用。

請求項58

上に記載の発明。

技術分野

0001

本発明は、特に9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩を含み、さらに特には9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩を含む薬学的組成物、その調製方法、及び疾患、特にがん、さらに特には非小細胞肺がん治療におけるその使用に関する。

0002

9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルは、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害活性を有することが知られている四環系化合物である(国際公開第2010/143664号)。

0003

未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、インスリン受容体ファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼの一つである。ALKの遺伝子改変は、他の遺伝子と融合した異常なキナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。

0004

ALK異常を伴う疾患の例は、がん及びがん転移を含む。したがって、ALK阻害剤は、疾患の治療及び予防に有効な医薬品を提供する。

0005

このような医薬品は、経口投与可能な製剤の形態で開発される必要がある。しかしながら、経口投与可能な製剤の特性は、医薬化合物生物学的利用能に依存する。生物学的利用能に影響を及ぼす因子として、医薬化合物の水溶性及び可溶化速度が考慮され得る。一般に、水に難溶性又は不溶性化合物を経口投与すると、化合物は低い生物学的利用能を示す。緩慢可溶化でも、可溶化時間が胃腸管吸収領域における通過時間を超えると、生物学的利用能が低下する。活性成分経口吸収特性を改善することによって生物学的利用能を高めることは、活性成分の医薬効果の安定かつ再現性のある出現を得る見地からも重要である。

0006

本発明で使用される9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルは優れたALK阻害活性を有するものの、全pH範囲にわたって実質的に水に不溶性である弱塩基でもある。それはまた、1から20及びそれ以上のHLB範囲をカバーする多様なセットの賦形剤に難溶性である。その難水溶性又は不溶性のため、経口投与可能な製剤の形態で該医薬品を開発するためのさらなる研究が必要とされている。

0007

本発明は、ヒトにおけるがんの治療のための、9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルの生物学的利用能を高め得る薬学的組成物を提供する。さらに、本発明の薬物は、腸内又は胃腸体液との接触時に化合物の迅速かつ完全な分散を促進する分散形態で投与される該薬物の完全かつ微細な分散は、ひいては本発明の化合物の迅速な可溶化を可能にする。これにより、本発明における薬学的組成物はまた、生物学的に利用しにくい薬物でしばしば経験されるヒト曝露の個体内及び個体間の変動性を低減させ得る。また、可溶性による任意のバリア、例えば難溶性化合物溶液に可溶化又は分散するのに通常使用される高量の賦形剤の使用を回避する。

図面の簡単な説明

0008

実施例1、2、3、5、6、7、及び9に従って製造されたカプセル生体関連媒体(FeSSIF/USP4)における溶解結果を示す。
実施例1、3、5、及び6に従って製造されたカプセルのTriton培地(4%Triton/USP2)における溶解結果を示す。
実施例1及び9に従って製造されたカプセルのTriton培地(4%Triton/USP2)における溶解結果の差を示す。

0009

用語「活性医薬成分」(又は「API」)は、特定の生物活性を有する薬学的組成物中の化合物又はその薬学的に許容される塩を意味する。

0010

生物薬剤学分類システム」又は「BCS」という用語は、Res. 1995, 12 (3): 413-20においてAmidon GL、Lennernas H、Shah VP、 Crison JRにより理論化され、FDABCSガイダンスに記載されている生物医薬品分類規制用語である。

0011

用語「滴点」は、特定の試験条件下で組成物半固体から液体状態移行する温度を指す。

0012

遊離塩基当量」という用語は、活性医薬成分形態の薬学的に許容される塩の重量を指し、したがって活性医薬成分形態の遊離塩基形態として計算される。例えば、APIが塩の形態で使用される場合、「50mg遊離塩基当量のAPI」とは、その塩の完全な解離の際に50mgの遊離塩基を提供するのに必要とされる塩の量を意味する。

0013

用語「親水性−親油性バランス」(HLB)値は、非イオン界面活性剤親水性の程度を示す。HLB値は、Griffin W.C., Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1949) 1:311に記載されているように、界面活性剤分子の親水性部分の分子質量とその全分子質量との比によって決定される。

0014

「薬学的に許容される」という用語は、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、動物及びヒトの医薬用途に許容される薬学的組成物を調製するのに有用な材料の属性を表す。

0015

用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないものを指す。塩は、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸等の無機酸、特に塩酸、及び酢酸プロピオン酸グリコール酸ピルビン酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸p−トルエンスルホン酸サリチル酸、N−アセチルシステイン等の有機酸により形成される。さらに、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩カリウム塩リチウム塩アンモニウム塩カルシウム塩マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級二級、及び三級アミン天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びにイソプロピルアミントリメチルアミンジエチルアミントリエチルアミントリプロピルアミンエタノールアミンリジンアルギニンN−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式(I)の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。より詳細には、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

0016

用語「薬学的組成物」(又は「組成物」)は、それを必要とする哺乳動物(例えばヒト)に薬学的に許容される賦形剤とともに投与される、治療有効量の活性医薬成分を含む混合物又は溶液を意味する。

0017

用語「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル」は、典型的にはエチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステルを意味する。特定のポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステルは、ポリソルベート80又はTween80(T80)としても知られているポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートである。

0018

ポリオキシグリセリド」という用語は、グリセロールモノエステルジエステル、及びトリエステルと、ポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルとの混合物を指す。ポリオキシルグリセリドの例は、カプリカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである。ポリオキシルグリセリドの特定の例は、ラウロイルポリオキシルグリセリドである。より詳細には、界面活性剤Aとしてのポリオキシルグリセリドは、14のHLB及び44℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリド、特にラウロイルポリオキシル−32グリセリドとしても知られるラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシルグリセリルラウレート(polyoxyl glyceryl laurate)、PEGグリセリルラウレート(PEG glyceryl laurat)、PEG−32水素ヤシ油エステル(hydrogenated coconut oil PEG-32 ester)又はGelucire44/14である。

0019

用語「プロピレングリコールモノラウレート」は、ラウリン酸プロピレングリコールモノ及びジエステルの混合物を指す。プロピレングリコールモノラウレートの特定の例は、モノエステルの含有量が90%以上であるプロピレングリコールモノラウレートII型であり、ラウログリコール90(LG90)としても知られている。

0020

用語「トコフェロール誘導体」は、場合によってリンカーを介してポリマー鎖又はコポリマー鎖と結合しているトコフェロール部分を指す。特定のトコフェロール誘導体は、トコフェロールポリエチレングリコールである。さらに特定のトコフェロール誘導体は、ビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである。さらに特定のトコフェロール誘導体は、ポリエチレングリコール鎖鎖長が1000である、TPGSとしても知られているビタミンEポリエチレングリコールスクシネート、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、a−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、ビタミンE PEGスクシネート、トコフェルソラン(tocofersolan及びtocophersolan)である。

0021

別段の記載がない限り、すべてのパーセンテージは、組成物の総重量の重量パーセントで示される。

0022

本情報は、
a) 一又は複数の活性成分若しくはその薬学的に許容される塩、
b) 室温で固体の非イオン界面活性剤A、及び
c) 室温で液体の非イオン界面活性剤B
を含み、
界面活性剤A及びBのHLBが独立して8以上であり、活性成分又はその薬学的に許容される塩が他の成分により形成されたマトリックス中に分散している薬学的組成物を提供する。

0023

本発明の特定の実施態様は、界面活性剤A及びBにより形成されたマトリックス中に活性成分が分散している、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0024

また、本発明の特定の実施態様は、活性成分が微粒子化形態である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0025

本明細書に記載の本発明のさらなる特定の実施態様では、微粒子化された活性成分の粒径は、0.2μmから20μmの間である。

0026

本明細書に記載の本発明のより特定の実施態様では、微粒子化された活性成分の粒径は、0.2μmから15μmの間である。

0027

本明細書に記載の本発明のさらに特定の実施態様では、微粒子化された活性成分の粒径は、0.2μmから8μmの間である。

0028

本発明の特定の実施態様は、一の活性成分又はその薬学的に許容される塩のみを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0029

本発明の別の実施態様は、活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが、生物薬剤学分類システムによるクラスIII又はIVの薬物である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0030

本発明の特定の実施態様は、活性成分又はその薬学的に許容される塩の一つが、生物薬剤学分類システムによるクラスIVの薬物である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0031

本発明の別の実施態様は、活性成分の一つがキナーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0032

本発明の特定の実施態様は、活性成分の一つがALK阻害剤又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0033

本発明の特定の実施態様は、活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0034

本発明のさらなる特定の実施態様は、活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0035

本発明の別のより特定の実施態様は、活性成分の一つが9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0036

本発明の別の特定の実施態様は、20〜250mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0037

本発明の別のさらに特定の実施態様は、20〜225mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0038

本発明の別のより特定の実施態様は、100〜200mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0039

本発明の別のさらに特定の実施態様は、125〜175mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0040

本発明の別のさらに特定の実施態様は、150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリルを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0041

本発明の別のさらに特定の実施態様は、9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩161mgを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0042

本発明の別の実施態様は、薬学的組成物の滴点が32から41℃の間に含まれることを特徴とする、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0043

本発明の別の特定の実施態様は、薬学的組成物の滴点が35から39℃の間に含まれることを特徴とする、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0044

また、本発明の特定の実施態様は、界面活性剤Aが12以上のHLBを有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0045

本発明の別の特定の実施態様は、界面活性剤Bが12以上のHLBを有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0046

また、本発明の実施態様は、界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0047

本発明の特定の実施態様は、界面活性剤がトコフェロール誘導体又はカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、リノレオイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド又はステアロイルポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0048

本明細書に記載の本発明のさらなる特定の実施態様において、ポリオキシルグリセリドは、40から48℃の間に含まれる滴点を有する。

0049

本発明のさらに特定の実施態様は、ポリオキシルグリセリドが40から46℃の間に含まれる滴点を有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0050

本発明のさらに特定の実施態様は、ラウロイルポリオキシルグリセリドが12〜15の間に含まれる親水性バランス及び40から46℃の間に含まれる滴点を有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0051

本発明のさらに特定の実施態様は、界面活性剤Aがトコフェロール誘導体又はラウロイルポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0052

本発明の特定の実施態様は、トコフェロール誘導体がトコフェロールポリエチレングリコールエステルである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0053

本発明のさらに特定の実施態様は、トコフェロール誘導体がビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0054

本発明のさらに特定の実施態様は、トコフェロール誘導体が、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が1000であるビタミンEポリエチレングリコールスクシネートである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0055

本発明のより特定の実施態様は、ラウロイルポリオキシルグリセリドが14のHLB及び44℃の滴点を有する、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0056

本発明のさらに特定の実施態様は、界面活性剤Aが、ポリエチレングリコール鎖の鎖長が1000であるビタミンEポリエチレングリコールスクシネート又は14のHLB及び44℃の滴点を有するラウロイルポリオキシルグリセリドである、本明細書に記載の薬学的組成物。

0057

本発明の実施態様はまた、界面活性剤Bがカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレートI型又はプロピレングリコールモノラウレートII型である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0058

本発明の特定の実施態様は、界面活性剤Bがポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はプロピレングリコールモノラウレートII型である、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0059

本発明のさらなる特定の実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリオレアート、及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレートから選択される、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0060

本発明のより特定の実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート、及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノイソステアレートから選択される、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0061

本発明のさらに特定の実施態様は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアートである、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0062

本発明の別の特定の実施態様は、1:1から8:2の間の重量比の界面活性剤A及びBを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0063

本発明のさらに特定の実施態様は、7:3の重量比の界面活性剤A及びBを含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0064

本発明の特定の実施態様は、
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;
ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0065

本発明のさらに特定の実施態様は、
4から50重量%の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル、塩酸塩;
35から70%のビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
15から30重量%のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0066

本発明のさらに特定の実施態様は、
20から225mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル又はその薬学的に許容される塩;
150から300mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
50から150mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0067

本発明のさらに特定の実施態様は、
150mg遊離塩基当量の9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル;
ビタミンEポリエチレングリコールスクシネート245mg;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート105mg
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0068

本発明のさらに特定の実施態様は、
161mgの9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩;
245mgのビタミンEポリエチレングリコールスクシネート;及び
ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート105mg
を含む、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0069

本発明の別の実施態様は、
a)界面活性剤Aを溶解すること;
b) 溶解した界面活性剤Aと液体界面活性剤Bとを混合すること;及び
c) 得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得ることができる、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0070

本発明の実施態様はまた、本明細書に記載の薬学的組成物を含むカプセルである。

0071

本発明の別の実施態様は、がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。

0072

本発明の別の特定の実施態様は、肺がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。

0073

本発明の別のさらに特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。

0074

本発明の別の実施態様は、がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。

0075

本発明の別の特定の実施態様は、肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。

0076

本発明の別のさらに特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物の使用である。

0077

本発明の別の実施態様は、がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0078

本発明の別の特定の実施態様は、肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0079

本発明の別のさらに特定の実施態様は、非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0080

本発明の実施態様はまた、以下の工程a)、b)、及びc):
a)界面活性剤Aを溶解すること;
b) 溶解した界面活性剤Aと液体界面活性剤Bとを混合すること;及び
c) 得られた混合物に活性成分又はその薬学的に許容される塩を懸濁させること
により得られる、本明細書に記載の薬学的組成物である。

0081

製造方法:
実施例1から9では、APIは、9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル塩酸塩を指す。

0082

使用したカプセルは、M.J. Rathbone, J. Hadgraft, M.S. Roberts (編), Modified-Release Drug Delivery Technology, Marcel Dekker, New York, 2003, 177-188頁に従い、フランスのCapsugelにより製造及び供給されたLicapsカプセルサイズ1であった。

0083

実施例は、以下の製造プロセスに従って準備した。
a)充填質量(fill mass)の調製
界面活性剤Aを、完全に溶融するまで、密閉容器中で50〜55℃で加熱する。同時に、界面活性剤Bを室温と平衡化させる。両方の賦形剤容器撹拌し、必要量を除去する。それを混合容器中で混合し、均質になるまですぐに撹拌する。

0084

充填質量が約42から45℃に冷却された後、充填質量をプロペラ型攪拌機攪拌しながら、微粒子化APIを少量ずつ添加する。バッチサイズに依存して、混合容器最低42℃に維持する必要がある。懸濁液を均質になるまで撹拌する。

0085

混合容器に応じて、減圧による追加の脱気工程を行うか、又は長い攪拌時間を用い、API添加中に攪拌された空気を除去しなければならない。

0086

b)カプセル封入シーリング/乾燥
充填質量は、CFSカプセル封入機製造業者:フランスのCapsugel)のホッパーに移される。ホッパーを40〜45℃に加熱し、充填質量を38〜43℃の温度範囲に保つ。ポンプユニットの加熱は37℃で選択される。CFSは、一回のプロセス実行で、カプセル封入、シーリング、及び乾燥を行う。封止されたカプセルは室温で貯蔵され、それが充填マトリックスの凝固をもたらす。これにより、APIは細かく分散した状態で閉じ込められる。

0087

溶解試験方法
USP2法
溶解パラメーター

0088

溶解培地用の化学物質及び試薬
同等の品質の試薬及び化学物質が使用され得る。

0089

溶解培地調製
代わりの調製及び希釈スキームが用いられ得る。
人工胃液(SGF) pH1.2+4%Triton X−100
正確に4gの塩化ナトリウムを計量し、約1Lの水に溶解する。濃縮37%発煙塩酸7mLを加える。40gのTriton X−100を計量し、溶液に移し、混合して溶解させる。

0090

高速液体クロマトグラフィーによる測定
機器及び条件(同等の機器及び適切な操作条件を用いることが可能である)

0091

カラム洗浄:最大6のサンプル溶液と1の標準溶液を測定した後、カラム洗浄する。
このカラム洗浄は、以下の条件で行う。

0092

勾配

0093

HPLCのための化学物質及び試薬
同等の品質の試薬及び化学物質が使用され得る。

0094

HPLC移動相調製
HPLCグレードの水1200mLとアセトニトリル800mLを混合し、2Lのメスフラスコに1mLのTFAを加える。使用前に脱気する。

0095

カラム洗浄
移動相A
HPLCグレードの水1200mLとアセトニトリル800mLを混合し、2Lのメスフラスコに1mLのTFAを加える。使用前に脱気する。
移動相B
2000mLのアセトニトリルを混合し、2Lのメスフラスコに1mLのTFAを加える。使用前に脱気する。

0096

目的のピーク

0097

標準溶液(2連で調製する)
同等の量及び容積を使用することができる。
150mg遊離塩基カプセル強度のための標準溶液:
9mgのアレクチニブ標準物質(塩酸塩)を50mLのアンバー,メスフラスコに入れて計量する。5mLのアセトニトリル:水(1:1 v/v)を加え、溶解するまで超音波処理する。溶解培地で容積まで希釈し、よく混ぜる。
標準溶液の安定性
アンバーガラスフラスコ中の標準溶液は、室温で5日間安定である。
サンプル溶液の安定性:
HPLCバイアル中のサンプル溶液は、オートサンプラー中、室温で11日間安定である。

0098

HPLCシステム適合性試験
最低6回の標準溶液注入参照溶液AとBの最小3回の注入)から計算された応答因子相対標準偏差(Srel)は2.0%以下でなければならない。Srelが2.0%を超える場合は、その原因を調査する必要がある。根本的な原因が見つかった場合か又は最低6回の注入が可能である場合は、失敗した注入を無視し、同じ生データを用いてSSTを再評価することができる。そうでなければ、完全な分析を再度実施しなければならない。

0099

計算
容積補正した溶解、引き抜いた容積は置換されない。
原則:外部標準による面積評価
補正した溶解%:

方程式は、培地交換なしの溶解計算に適用される。
UV/HPLCの非補正の溶解%によるアッセイの決定

0100

溶解試験-USP4
溶解パラメーター

0101

溶解培地用の化学物質及び試薬
同等の品質の試薬及び化学物質が使用され得る。

0102

溶解培地調製
代わりの調製及び希釈スキームが用いられ得る。
食後人工腸液pH5.0
溶解する(正確に計量):
4.040gのNaOH(ペレット)、8.650gの氷酢酸、11.874gのNaClを約0.900Lの精製水に。1N NaOH又は1N HClのいずれかを用いてpHを5に調整する。室温で精製水を含む容積(1.000L)にする。11.200g(正確に計量)のSIF Powder Originalを約0.5Lの緩衝液に加える。粉末が完全に溶解するまで撹拌する。室温で緩衝液を含む容積(1.000L)にする。

0103

高速液体クロマトグラフィーによる測定
USP2法に従い実施した。

0104

標準溶液(2連で調製する)
そこに記載されている溶解培地(SGF+4%Triton−X)を用いてUSP2法に従って実施した。

0105

HPLCシステム適合性試験:
USP2法に従い実施した。

0106

計算
USP2法に従い実施した。

0107

滴点の決定
装置:Mettler ToledoFP90
測定チャンバー:FP 83HT
方法の説明:
装置は、標準物質としてベンゾフェノンを用いて試験される。

0108

サンプルを測定セルに挿入する。1℃/分の加熱速度で推定滴点より約5℃低い温度にオーブンを加熱する。

0109

液滴は落下中に開口部から光ビームを通過させるため、2.8mm開口部から落下した液滴があり次第、装置がサンプルの滴点を記録する。

0110

実施例1

0111

実施例2

0112

実施例3

0113

実施例4

0114

実施例5

0115

実施例6

0116

実施例7

0117

実施例8

0118

実施例9

0119

実施例10

0120

実施例11

実施例

0121

実施例12

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