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課題・解決手段

有効な疼痛軽減をもたらし且つ望ましい薬物動態特性を有するメロキシカムを5mg又は10mg含有するメロキシカムの単位剤形について記載する。前記単位剤形は、単一単位用量を患者投与したとき、疼痛を軽減することができ、メロキシカムに対する全身曝露が比較的少なくても、変形性関節症痛等の疼痛を治療するのに有用である。

概要

背景

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、急性及び慢性疼痛、炎症、並びに発熱治療するために広く用いられている。この分類における活性剤の一部としては、アスピリンイブプロフェンナプロキセンジクロフェナクインドメタシンセレコキシブ、及びメロキシカムが挙げられる。メロキシカムは、2000年に米国で商品名Mobic(登録商標)(Boehringer Ingelheim)として販売することが最初に承認された。メロキシカムは、経口錠剤力価7.5mg及び15mg)及び経口懸濁剤(7.5mg/5mL)として入手可能である。Mobicは、変形性関節症関節リウマチ、及び若年性関節リウマチに治療に適応がある。推奨されている開始量及び維持量は、7.5mg/日である。最高推奨日用量は、15mg/日である。NSAIDは、著しい鎮痛抗炎症、及び解熱活性を有するが、消化管穿孔及び出血心筋梗塞を含む心血管イベント、並びに腎不全等の重篤用量関連副作用も伴う。したがって、メロキシカムを含む米国で販売されているFDAに承認されたNSAID製品は全て、処方する医師に対して可能な限り最短期間最低有効量を使用することを指示する表示内容を含んでいる。したがって、急性又は慢性の疼痛に苦しんでいる患者が現在入手可能であるものよりも少ない薬剤量を含む、治療的に有効なNSAID製品を提供することが望ましい。

メロキシカムは、NSAIDのエノール酸群に属しており、化学的には4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシドと呼ばれている。メロキシカムは、事実上水不溶性である。可溶性が低いことは、製薬業界、化粧品業界、農業業界、及び食品業界において組成物、特に、生理学的pHにおいて水に対する可溶性の低い生物学的活性物質を含有する組成物を開発する際に直面する深刻な問題である。多くの場合、可溶性の低い化合物は、溶出速度が遅い、及び消化管から体循環への経口吸収が遅いか又は不完全であるといった望ましくない薬物動態特性を有する。更に、可溶性の低い活性剤は、剤の粒子毛細血管を通る血流遮断するリスクがあるので、静脈内投与が好ましくない又は更には危険である傾向がある。

粒子状医薬の溶出速度は、表面積の増加と共に上昇することが知られている。表面積を増加させる方法の1つは、粒径を小さくすることである。結果として、微粒子化された医薬又は分粒された医薬を作製する方法は、医薬組成物用の医薬粒子の粒径及び粒径範囲を制御するという観点で研究されてきた。

概要

有効な疼痛軽減をもたらし且つ望ましい薬物動態特性を有するメロキシカムを5mg又は10mg含有するメロキシカムの単位剤形について記載する。前記単位剤形は、単一単位用量を患者に投与したとき、疼痛を軽減することができ、メロキシカムに対する全身曝露が比較的少なくても、変形性関節症痛等の疼痛を治療するのに有用である。なし

目的

したがって、急性又は慢性の疼痛に苦しんでいる患者が現在入手可能であるものよりも少ない薬剤量を含む、治療的に有効なNSAID製品を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

メロキシカム5mgを含む医薬組成物単位剤形であって、単回用量が、絶食状態の健常成人集団経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供することを特徴とする単位剤形。

請求項2

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、350ng/mL〜950ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供する請求項1に記載の単位剤形。

請求項3

前記メロキシカムの粒子が、100nm〜5,000nmの体積平均に基づく中央粒径を有する請求項1に記載の単位剤形。

請求項4

前記メロキシカムの粒子のD(0.9)が、3,000nm未満である請求項1に記載の単位剤形。

請求項5

前記メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])が、100nm〜800nmである請求項1に記載の単位剤形。

請求項6

前記メロキシカムの粒子の体積重み付け平均直径(D[4,3])が、400nm〜1,300nmである請求項1に記載の単位剤形。

請求項7

溶出速度が、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;8分間以下;7分間以下;6分間以下;及び5分間以下から選択される期間に前記メロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度である請求項1に記載の単位剤形。

請求項8

溶出速度が、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;8分間以下;7分間以下;6分間以下;及び5分間以下から選択される期間に前記メロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度である請求項1に記載の単位剤形。

請求項9

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1時間〜3時間の中央血漿中tmaxを提供する請求項1に記載の単位剤形。

請求項10

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、13,610ng−h/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供する請求項1に記載の単位剤形。

請求項11

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7.5mgMobic錠剤のAUC(0−∞)の60%〜80%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供する請求項1に記載の単位剤形。

請求項12

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7.5mgMobic錠剤のCmaxの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する請求項1に記載の単位剤形。

請求項13

メロキシカム10mgを含む単位剤形であって、単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、16,000h*ng/mL〜44,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供することを特徴とする単位剤形。

請求項14

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、700ng/mL〜1,900ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供する請求項13に記載の単位剤形。

請求項15

前記メロキシカムの粒子が、100nm〜5,000nmの体積平均に基づく中央粒径を有する請求項13に記載の単位剤形。

請求項16

前記メロキシカムの粒子のD(0.9)が、3,000nm未満である請求項13に記載の単位剤形。

請求項17

前記メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])が、100nm〜800nmである請求項13に記載の単位剤形。

請求項18

前記メロキシカムの粒子の体積重み付け平均直径(D[4,3])が、400nm〜1,300nmである請求項13に記載の単位剤形。

請求項19

溶出速度が、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;15分間以下;14分間以下;13分間以下;12分間以下;11分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間に前記メロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度である請求項13に記載の単位剤形。

請求項20

溶出速度が、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;15分間以下;14分間以下;13分間以下;12分間以下;11分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間に前記メロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度である請求項13に記載の単位剤形。

請求項21

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1時間〜3時間の中央血漿中tmaxを提供する請求項13に記載の単位剤形。

請求項22

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、29,173ng−h/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供する請求項13に記載の単位剤形。

請求項23

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1,253ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する請求項13に記載の単位剤形。

請求項24

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、15mgMobic錠剤の平均血漿中AUC(0−∞)の60%〜80%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供する請求項13に記載の単位剤形。

請求項25

単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、15mgMobic錠剤の平均血漿中Cmaxの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する請求項13に記載の単位剤形。

請求項26

メロキシカム10mgを含む医薬組成物の単位剤形であって、単回用量が、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、525ng/mL〜1,500ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供することを特徴とする単位剤形。

請求項27

単回用量が、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、3時間〜7時間の中央血漿中Tmaxを提供する請求項26に記載の単位剤形。

請求項28

単回用量が、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、15,000h*ng/mL〜42,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供する請求項26に記載の単位剤形。

請求項29

単回用量が、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、974ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する請求項26に記載の単位剤形。

請求項30

単回用量が、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、27,146ng/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供する請求項26に記載の単位剤形。

技術分野

0001

本開示は、メロキシカムを含む組成物粒子形態のメロキシカムを用いて作製される医薬、及びかかる医薬を介して投与される治療的に有効な量のメロキシカムを用いて、ヒトを含む動物を治療する方法に関する。また、乾式粉砕プロセス及び乾式粉砕によって作製される材料を更に加工することによって医薬を作製するプロセスを用いて、メロキシカムの粒子を作製する方法についても記載する。

背景技術

0002

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、急性及び慢性疼痛、炎症、並びに発熱を治療するために広く用いられている。この分類における活性剤の一部としては、アスピリンイブプロフェンナプロキセンジクロフェナクインドメタシンセレコキシブ、及びメロキシカムが挙げられる。メロキシカムは、2000年に米国で商品名Mobic(登録商標)(Boehringer Ingelheim)として販売することが最初に承認された。メロキシカムは、経口錠剤力価7.5mg及び15mg)及び経口懸濁剤(7.5mg/5mL)として入手可能である。Mobicは、変形性関節症関節リウマチ、及び若年性関節リウマチに治療に適応がある。推奨されている開始量及び維持量は、7.5mg/日である。最高推奨日用量は、15mg/日である。NSAIDは、著しい鎮痛抗炎症、及び解熱活性を有するが、消化管穿孔及び出血心筋梗塞を含む心血管イベント、並びに腎不全等の重篤用量関連副作用も伴う。したがって、メロキシカムを含む米国で販売されているFDAに承認されたNSAID製品は全て、処方する医師に対して可能な限り最短期間最低有効量を使用することを指示する表示内容を含んでいる。したがって、急性又は慢性の疼痛に苦しんでいる患者が現在入手可能であるものよりも少ない薬剤量を含む、治療的に有効なNSAID製品を提供することが望ましい。

0003

メロキシカムは、NSAIDのエノール酸群に属しており、化学的には4−ヒドロキシ−2−メチル−N−(5−メチル−2−チアゾリル)−2H−1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド−1,1−ジオキシドと呼ばれている。メロキシカムは、事実上水不溶性である。可溶性が低いことは、製薬業界、化粧品業界、農業業界、及び食品業界において組成物、特に、生理学的pHにおいて水に対する可溶性の低い生物学的活性物質を含有する組成物を開発する際に直面する深刻な問題である。多くの場合、可溶性の低い化合物は、溶出速度が遅い、及び消化管から体循環への経口吸収が遅いか又は不完全であるといった望ましくない薬物動態特性を有する。更に、可溶性の低い活性剤は、剤の粒子が毛細血管を通る血流遮断するリスクがあるので、静脈内投与が好ましくない又は更には危険である傾向がある。

0004

粒子状医薬の溶出速度は、表面積の増加と共に上昇することが知られている。表面積を増加させる方法の1つは、粒径を小さくすることである。結果として、微粒子化された医薬又は分粒された医薬を作製する方法は、医薬組成物用の医薬粒子の粒径及び粒径範囲を制御するという観点で研究されてきた。

0005

有効な疼痛軽減をもたらし且つ望ましい薬物動態特性を有するメロキシカムを5mg又は10mg含有するメロキシカムの単位剤形を本明細書に記載する。前記単位剤形は、単一単位用量を患者に投与したとき、疼痛を軽減することができる。前記単位剤形は、メロキシカムに対する全身曝露が比較的少なくても、変形性関節症痛等の疼痛を治療するのに有用である。

0006

上記5mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、単回用量は、絶食状態の健常成人集団経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、400ng/mL〜900ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1時間〜3時間の中央Tmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、13,610ng−h/mLの80%〜125%の平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、642ng/mLの80%〜125%の平均血漿中Cmaxを提供する。

0007

メロキシカム5mgと1以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物の固体単位剤形であって、前記メロキシカムの粒子が、100nm〜5,000nmの体積平均に基づく中央粒径を有する固体単位剤形を本明細書に記載する。様々な場合、前記メロキシカムの粒子のD(0.9)は、3,000nm未満であり;前記メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])は、100nm〜800nmであり;前記メロキシカムの粒子の体積重み付け平均直径(D[4,3])は、400nm〜1,300nmであり;前記単位剤形の溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度である。他の場合、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度である。様々な場合、単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、400ng/mL〜900ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、400ng/mL〜900ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、13,610ng−h/mLの80%〜125%の平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、642ng/mLの80%〜125%の平均血漿中Cmaxを提供する。

0008

また、メロキシカム5mgを含む医薬組成物の固体単位剤形であって、単回用量を絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、350ng/mL〜950ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供する固体単位剤形を本明細書に記載する。また、メロキシカム5mgを含む医薬組成物の固体単位剤形であって、単回用量を絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供する固体単位剤形についても記載する。これら剤形の様々な場合、前記メロキシカムの粒子は、100nm〜5,000nmの体積平均に基づく中央粒径を有する。様々な場合、前記メロキシカムの粒子のD(0.9)は、3,000nm未満であり;前記メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])は、100nm〜800nmであり;前記メロキシカムの粒子の体積重み付け平均直径(D[4,3])は、400nm〜1,300nmである。

0009

上記5mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、前記単位剤形の溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度である。他の場合、前記単位剤形の溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度である。

0010

前記5mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出する;20分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出する;10分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出する;30分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出する;20分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出する;10分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出する;5分間でメロキシカムの少なくとも70%が溶出するような速度である。

0011

前記5mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、単一単位の平均Cmaxは、単一単位を絶食状態の健常成人の集団に投与したとき、7.5mg Mobic錠剤の平均Cmaxの80.00%〜125.00%であり;単一単位は、絶食状態の健常成人患者の集団に経口投与したとき、単回用量を絶食状態の健常成人の集団に経口投与したときの7.5mg Mobic錠剤の平均血漿中AUC(0−∞)時間の60%〜80%である平均血漿中AUC(0−∞)時間を提供し;前記単位剤形は、カプセル剤又は錠剤であり;前記単位剤形は、硬ゼラチンカプセル剤である。

0012

様々な場合、単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、400ng/mL〜900ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、400ng/mL〜900ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、7,500h*ng/mL〜20,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、13,610ng−h/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、642ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する。

0013

また、メロキシカム10mgを含む単位剤形についても本明細書に記載する。幾つかの実施形態では、単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、16,000h*ng/mL〜44,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、850ng/mL〜1,750ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1時間〜3時間の中央血漿中Tmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、29,173ng−h/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1,253ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する。

0014

幾つかの実施形態では、前記10mgの単位剤形の溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度である。
及び1以上の薬学的に許容し得る賦形剤、メロキシカムの粒子は、100nm〜5,000nmの体積平均に基づく中央粒径を有する。様々な場合、前記メロキシカムの粒子のD(0.9)は、3,000nm未満であり;前記メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])は、100nm〜800nmであり;前記メロキシカムの粒子の体積重み付け平均直径(D[4,3])は、400nm〜1,300nmであり;前記単位剤形の溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1時間〜3時間の中央血漿中tmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、16,000h*ng/mL〜44,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、850ng/mL〜1,750ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、29,173ng−h/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1,253ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する。

0015

また、メロキシカム10mgと1以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物の固体単位剤形であって、単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、16,000h*ng/mL〜44,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供する固体単位剤形についても本明細書に記載する。また、メロキシカム10mgと1以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物の固体単位剤形であって、単回用量が、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、850ng/mL〜1,750ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供する固体単位剤形についても本明細書に記載する。様々な実施形態では、メロキシカムの粒子は、100nm〜5,000nmの体積平均に基づく中央粒径を有する。様々な場合、前記メロキシカムの粒子のD(0.9)は、3,000nm未満であり;前記メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])は、100nm〜800nmであり;前記メロキシカムの粒子の体積重み付け平均直径(D[4,3])は、400nm〜1,300nmであり;前記単位剤形の溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも80%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間以下;20分間以下;10分間以下;及び5分間以下から選択される期間にメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1時間〜3時間の中央血漿中tmaxを提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、29,173ng−h/mLの80%〜125%である平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、1,253ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する。

0016

メロキシカム10mgを含有する固体単位剤形の場合、幾つかの実施形態では、単回用量は、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、525ng/mL〜1,500ng/mLの平均血漿中Cmaxを提供し;単回用量は、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、3時間〜7時間の中央血漿中tmaxを提供し;単回用量は、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、15,000h*ng/mL〜42,000h*ng/mLの平均血漿中AUC(0−∞)を提供し;単回用量は、摂食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、27,146ng/mLの80%〜125%である平均血漿中Cmaxを提供する。

0017

上記5mg及び10mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、メロキシカムの粒子は、100nm超且つ5,000nm、4,500nm、4,000nm、3,000nm、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、及び200nmからなる群から選択される粒径以下の、粒子の体積に基づいて求められる中央粒径を有する。幾つかの実施形態では、粒子の体積に基づいて測定したとき、粒径分布のD90は、4,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、又は1,000nm以下からなる群から選択され、一部の場合では、900nm超である。

0018

前記5mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、20分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、10分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、20分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、10分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、5分間でメロキシカムの少なくとも70%が溶出するような速度である。

0019

前記5mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、単一単位の平均Cmaxの90%CIは、単一単位を絶食状態の成人に投与したとき、7.5mg Mobic錠剤の平均Cmaxの80.00%〜125.00%であり;単一単位は、絶食状態の成人患者に経口投与したとき、単回用量を絶食状態の成人に投与したときの7.5mg Mobic錠剤の平均血漿中AUC(0−48)時間の70%〜85%である平均血漿中AUC(0−48)時間を提供し;前記単位剤形は、カプセル剤又は錠剤であり;前記単位剤形は、硬ゼラチンカプセル剤である。

0020

前記10mgの剤形の幾つかの実施形態では、前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、20分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、10分間でメロキシカムの少なくとも90%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、30分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、20分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、10分間でメロキシカムの少なくとも95%が溶出するような速度であり;前記溶出速度は、37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)を用いて試験したとき、5分間でメロキシカムの少なくとも70%が溶出するような速度であり;平均Cmaxの90%CIは、単一単位を絶食状態の健常成人の集団に投与したとき、15mg Mobic錠剤の平均Cmaxの80.00%〜125.00%であり;単一単位は、絶食状態の健常成人の集団に経口投与したとき、単一単位を絶食状態の健常成人の集団に投与したときの15mg Mobic錠剤の平均血漿中AUC(0−∞)時間の60%〜80%である平均血漿中AUC(0−∞)時間を提供し;前記単位剤形は、カプセル剤又は錠剤であり;前記単位剤形は、硬ゼラチンカプセル剤である。

0021

上記5mg及び10mgの単位剤形の幾つかの実施形態では、メロキシカムの粒子は、100nm超且つ5,000nm、4,500nm、4,000nm、3,000nm、2,000nm、1,900nm、1,800nm、1,700nm、1,600nm、1,500nm、1,400nm、1,300nm、1,200nm、1,100nm、1,000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、及び200nmからなる群から選択される粒径以下の、粒子の体積に基づいて求められる中央粒径を有する。幾つかの実施形態では、粒子の体積に基づいて測定したとき、粒径分布のD90は、4,000nm以下、3,000nm以下、2,000nm以下、1,900nm以下、1,800nm以下、1,700nm以下、1,600nm以下、1,500nm以下、1,400nm以下、1,300nm以下、1,200nm以下、1,100nm以下、又は1,000nm以下からなる群から選択され、一部の場合では、900nm超である。幾つかの実施形態では、メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[3,2])は、100nm〜800nmであり、幾つかの実施形態では、メロキシカムの粒子の表面重み付け平均直径(D[4,3])は、400nm〜1,300nmである。

0022

ヒト被験体における薬物動態試験では、全ての試験品を絶食状態で服用させたとき、単回用量の本発明の5mg及び10mgの単位投与量が、15mgの投与量のMobicよりも速やかに吸収されることが証明された。5mg及び10mgの投与量の場合、最高血漿中濃度に達するまでの中央時間(Tmax)は2時間であったが、15mg Mobic錠剤の場合、Tmaxの中央時間は4時間であった。また、この試験では、単回用量の10mgの単位剤形が、単回用量の従来の15mg Mobic(登録商標)錠剤と比較して、約1/3低い全身曝露(AUC)を示すことも証明された。本明細書に記載する10mg及び5mgの剤形の用量比例性に基づいて、5mgの剤形は、従来の7.5mg Mobic(登録商標)錠剤と比較して、約1/3低い全身曝露を示すと予測される。単回用量の10mgの剤形では単回用量の従来の15mg Mobic(登録商標)錠剤と比較して低い全身曝露が観察されたにもかかわらず、単回用量の10mgの剤形で観察されたピーク血漿中濃度(Cmax)は、単回用量の従来の15mg Mobic(登録商標)錠剤と同等であった。

0023

本明細書に記載する単位剤形を用いて、疼痛、例えば、変形性関節症又は関節リウマチ等の関節炎に関連する疼痛を治療することができる。幾つかの実施形態では、単位投与量は、固体単位剤形である。幾つかの実施形態では、単位投与量は、5mg又は10mgのメロキシカムと1以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む。

0024

前記5mgの単位剤形は、各投与につき合計用量5mgで、毎回単一単位を1日間に1回〜5回投与してよい。或いは、2単位の前記5mgの単位剤形を、各投与につき合計用量5mgで、毎回単一単位を1日間に1回〜5回投与してもよい。

0025

前記10mgの単位剤形は、各投与につき合計用量10mgで、毎回単一単位を1日間に1回〜5回投与してよい。

0026

一部の場合では、剤形中のメロキシカムの結晶化度プロファイルは、生物学的活性物質のうちの少なくとも20%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも30%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも40%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも50%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも60%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも70%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも75%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも85%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも90%が結晶質である;生物学的活性物質のうちの少なくとも95%が結晶質である;及び生物学的活性物質のうちの少なくとも98%が結晶質である;からなる群から選択される。一部の場合では、生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的物質を本明細書に記載する方法に付す前の前記活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しい。

0027

また、本開示は、複数の粉砕体粉砕可能な細砕マトリクス、及び促進剤、例えば、界面活性剤の存在下でメロキシカムを乾式粉砕する方法を含む。

0028

幾つかの実施形態では、粉砕時間は、10分間〜3時間、10分間〜2.5時間、10分間〜w時間、20分間〜2時間、20分間〜90分間、及び30分間〜90分間からなる群から選択される範囲である。

0029

幾つかの実施形態では、粉砕体は、セラミックガラスポリマー強磁性体、及び金属からなる群から選択される材料で形成される。一部の場合では、粉砕体は、1mm〜20mm、2mm〜15mm、及び3mm〜10mmからなる群から選択される直径を有する鋼製ボールである。一部の場合では、粉砕体は、1mm〜20mm、2mm〜15mm、及び3mm〜10mmからなる群から選択される直径を有する酸化ジルコニウム製のボールである。幾つかの実施形態では、乾式粉砕装置は、アトライタミル横型又は縦型)、章動ミル、タワーミルパールミル、遊星ミル振動ミル偏心振動ミル重力依存型ボールミルロッドミルローラーミル、及びクラッシャーミルからなる群から選択される粉砕機である。一部の場合では、粉砕装置内の粉砕体は、1本、2本、又は3本の回転軸によって機械的に撹拌される。一部の場合では、前記方法は、連続的に生物学的活性物質を作製するようになっている。

0030

一部の場合では、任意の所与の時点における粉砕機内の生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、200g、500g、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、及び200kgからなる群から選択される質量以上である。好ましくは、生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、2,000kg未満である。

0031

幾つかの実施形態では、粉砕可能な細砕マトリクスは、マンニトールソルビトールイソマルトキシリトールマルチトールラクチトールエリトリトールアラビトールリビトールグルコースフルクトースマンノースガラクトース無水ラクトースラクトース一水和物スクロースマルトーストレハロースマルトデキストリンデキストリンイヌリンデキストレートポリデキストロースデンプン小麦粉トウモロコシ粉米粉米デンプンタピオカ粉タピオカデンプン、ジャガイモ粉ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、粉乳脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体ダイズ粉ダイズミール又は他のダイズ製品セルロース微結晶性セルロース、微結晶性セルロースに基づくブレンド物質、糊化(又は部分的糊化)デンプン、HPMC、CMC、HPC、クエン酸酒石酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸アスコルビン酸コハク酸クエン酸ナトリウム酒石酸ナトリウムリンゴ酸ナトリウムアスコルビン酸ナトリウムクエン酸カリウム酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム酢酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸マグネシウム重炭酸ナトリウム重炭酸カリウム炭酸カルシウム、第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム塩化ナトリウムメタ重亜硫酸ナトリウムチオ硫酸ナトリウム塩化アンモニウムグラウバー塩炭酸アンモニウム重硫酸ナトリウム硫酸マグネシウムカリミョウバン塩化カリウム硫酸水素ナトリウム水酸化ナトリウム結晶性水酸化物炭酸水素塩、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン臭化アンモニウムシリカ、熱無水ケイ酸アルミナ二酸化チタンタルクチョーク雲母カオリンベントナイトヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム粘土系物質又はケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウムデオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロールパルミトステアリン酸グリセリルベヘン酸グリセリルカプリル酸グリセリルオレイン酸グリセリル塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド塩化セチルピリジニウム臭化セチルピリジニウム塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル100ステアリルエーテル、ポリオキシル20ステアリルエーテル、ポリオキシル10ステアリルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテルポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ポリオキシル60ヒマシ油、ポリオキシル100ヒマシ油、ポリオキシル200ヒマシ油、ポリオキシル40水素添加ヒマシ油、ポリオキシル60水素添加ヒマシ油、ポリオキシル100水素添加ヒマシ油、ポリオキシル200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコールマクロゲル15ヒドロキシステアレートモノパルミチン酸ソルビタンモノステアリン酸ソルビタントリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロースステアリン酸スクロースジステアリン酸スクロースラウリン酸スクロースグリココール酸グリコール酸ナトリウムコール酸コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸タウロコール酸ナトリウムタウロコール酸タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチンホスファチジルコリンホスファチジルエタノールアミンホスファチジルセリンホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物リグノスルホネートブレンドドデシルベンゼンスルホン酸カルシウムドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレートポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミンアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウムメチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウムn−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェートビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミン、又はこれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、粉砕可能な細砕マトリクスの濃度(即ち、2以上の粉砕可能な細砕マトリクスの合計量)は、5%w/w〜99%w/w、10%w/w〜95%w/w、15%w/w〜85%w/w、20%w/w〜80%w/w、25%w/w〜75%w/w、30%w/w〜60%w/w、40%w/w〜50%w/wからなる群から選択される。好ましくは、促進剤の濃度は、0.1%w/w〜10%w/w、0.1%w/w〜5%w/w、0.1%w/w〜2.5%w/w、0.1%w/w〜2%w/w、0.1%w/w〜1%w/w、0.5%w/w〜5%w/w、0.5%w/w〜3%w/w、0.5%w/w〜2%w/w、0.5%w/w〜1.5%w/w、0.5%w/w〜1%w/w、0.75%w/w〜1.25%w/w、0.75%w/w〜1%w/w、及び1%w/wから選択される。

0032

幾つかの実施形態では、促進剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、CTAB、CTAC、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸PEG40、ステアリン酸PEG100、ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリオキシル2ステアリルエーテル、ポリオキシル100ステアリルエーテル、ポリオキシル20ステアリルエーテル、ポリオキシル10ステアリルエーテル、ポリオキシル20セチルエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油、ポリオキシル60ヒマシ油、ポリオキシル100ヒマシ油、ポリオキシル200ヒマシ油、ポリオキシル40水素添加ヒマシ油、ポリオキシル60水素添加ヒマシ油、ポリオキシル100水素添加ヒマシ油、ポリオキシル200水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル15ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物/リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート(poe−30)、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン(15)タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、n−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート(poe−18)、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス(2−ヒドロキシエチル)タローアルキルアミンからなる群から選択される。

0033

他の実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール6000と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール3000と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール100ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及び分子量約30,000〜40,000のポリビニルピロリドンと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕する;メタキサロンをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びn−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びPEG6000と共に粉砕する。別の好ましい製剤では、メロキシカムをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物及びアエロジルR972ヒュームドシリカと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;及びメロキシカムをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール100ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー407と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー338と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー188と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール6000と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール3000と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びポリエチレングリコール40ステアレートと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びポリエチレングリコール100ステアレートと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及び分子量約30,000〜40,000を有するポリビニルピロリドンと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びレシチンと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びn−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びPEG6000と共に粉砕する。別の好ましい製剤では、メロキシカムをマンニトール及びシリカと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール及びアエロジルR972ヒュームドシリカと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、酒石酸、及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;メロキシカムをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する;並びにメロキシカムをマンニトール、重炭酸カリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。

0034

業者は、本明細書に記載する開示に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本開示は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本開示は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示される工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の2つ以上を含む。

0035

本開示は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、前記実施形態は、例示のみを目的とする。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに、本明細書に記載する開示の範囲内である。

0036

本明細書に記載する開示は、1以上の値の範囲を含む場合がある(例えば、粒径、濃度等)。値の範囲は、前記範囲を規定する値を含む前記範囲内の全ての値、及び前記範囲の限度を規定する値に隣接する値と同一又は実質的に同一の結果を導く、前記範囲に近接する値を含むと理解されるであろう。

0037

本明細書に引用する全ての刊行物(特許、特許出願、論文研究室マニュアル書籍、又は他の文書を含む)の開示全体は、参照することにより本明細書に援用される。包含は、参照文献のいずれかが先行技術を構成したり、本開示が関連する分野の当業者の一般的な知見の一部であったりすることを認めるものではない。

0038

本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、用語「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」若しくは「含んでいる(comprising)」等の変形は、指定される整数又は整数群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではない。また、本開示、特に特許請求の範囲及び/又は段落において、「含む(comprises)」、「含んでいた(comprised)」、「含んでいる(comprising)」等の用語は、米国特許法においてそれに帰する意味を有する場合がある;例えば、これらは、「包含する(includes)」、「包含していた(included)」、「包含している(including)」等を意味する場合がある。

0039

「治療有効量」は、治療法及び特定の医薬の投与量に関連して本明細書で使用するとき、かかる治療を必要としているかなりの数の対象において、前記医薬を投与する目的である特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される「治療有効量」は、かかる投与量が当業者によって「治療有効量」であると認められている場合でさえも、本明細書に記載される疾患の治療において常に有効である訳ではないということを強調する。更に、医薬の投与量は、場合によっては、経口投与量として測定されたり、血液中で測定される医薬濃度が参照されたりすることを理解されたい。

0040

用語「阻害」とは、進行又は重篤度を防ぐ、予防する、抑制する、低減する、停止させる、又は逆行させること、及び生じる症状に対するかかる作用を含む一般的に認められている意味を含むと定義される。したがって、本開示は、必要に応じて、医学的治療用及び予防用の投与の両方を含む。

0041

粒径
物質の粒径を特性評価するために利用できる広範囲に亘る技術が存在する。また、当業者は、これら技術の殆ど全てが、定規で何かを測定するときのように実際の粒径を物理的に測定するのではなく、粒径を表すと解釈される物理的現象を測定するということを理解している。

0042

レーザ回折機器、又は当該技術分野において公知である等価な方法を用いて行われる測定では、「中央粒径」という用語は、等価な球状粒子の体積に基づいて求められる中央粒子直径として定義される。中央という用語を用いる場合、集団の50%がこの粒径よりも大きいか又は小さいように、集団を半分に分ける粒径について記載すると理解されたい。中央粒径は、D50、D(0.50)、又はD[0.5]等と記述されることが多い。本明細書で使用するとき、D50、D(0.50)、又はD[0.5]等は、「中央粒径」を意味すると解釈するものとする。

0043

「粒径分布のDx」という用語は、分布の第x百分位数を指す。したがって、D90は、第90百分位数を指し、D95は、第95百分位数を指し、以下同様である。D90を例にとると、これは、D(0.90)又はD[0.9]等と記述できることが多い。中央粒径及びDxに関して、大文字のD又は小文字のdは、互換的に用いられ、同一の意味を有する。レーザ回折又は当該技術分野において公知である等価な方法によって測定される粒径分布を記載する別の一般的に用いられている方法は、分布のうちの何%が指定の粒径よりも大きい又は小さいかを記載することである。「未満の割合」という用語は、「%<」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定の粒径よりも小さい粒子の百分率であると定義され、例えば、%<1,000nm等である。「超の割合」という用語は、「%>」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定の粒径よりも大きい粒子の百分率であると定義され、例えば、%>1,000nm等である。

0044

本発明の方法に付される物質の多くでは、粒径を容易に測定することができる。活性物質の水溶性が低く且つ前記活性物質がその中で粉砕されるマトリクスの水溶性が高い場合、粉末は、単に、水性溶媒に分散させればよい。このシナリオでは、前記マトリクスが溶解し、前記溶媒中に分散している前記活性物質が残る。次いで、この懸濁液を、光子相関分光法又はレーザ回折等の技術によって測定することができる。

0045

水系分散剤に対するマトリクスの可溶性が低い場合に正確な粒径を測定するのに好適な方法について、以下に概説する:
1.微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げている状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、前記活性物質粒子から前記不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮に入れることができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されるかどうかを判定する他の補助的な技術が必要とされる。
2. 幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒径分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡TEM)、走査型電子顕微鏡(SEM)、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質及びマトリクス粒子識別並行して、幾つかの追加技術を用いることが必要になる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析ラマン分光法、FTIR分光法、又は蛍光分光法が可能な技術であり得る。

0046

本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、粉砕機の内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。

0047

用語「粉砕可能」とは、用いられる乾式粉砕条件下で物質の粒径を減少させ得ることを意味する。一部の場合では、粉砕された細砕マトリクスは、生物学的活性物質と同程度の粒径を有する。他の場合では、前記マトリクスの粒径は、粉砕によって実質的に低下するが、得られる粒径は、粉砕された生物学的活性物質よりも大きい。

0048

細砕マトリクス
以下に記載する通り、適切な細砕マトリクスを選択することによって、本開示の方法が特に有益に適用される。また、以下に記載する通り、本開示の非常に有利な態様は、本開示の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、医薬において用いるのにも適切であることである。本開示は、メロキシカムと細砕マトリクスとを両方配合した医薬を作製する方法、又は一部の場合では、酢酸アビラテロンと細砕マトリクスの一部とを配合した医薬を作製する方法、上記の通り作製される医薬、及び前記医薬を用いる治療方法を含む。前記医薬は、粉砕された細砕マトリクスと共に粉砕された酢酸アビラテロンのみを含んでもよく、又はより好ましくは、粉砕されたメロキシカム及び粉砕された細砕マトリクスを1以上の薬学的に許容し得る担体、及び医薬の調製において一般的に用いられる任意の所望の賦形剤又は他の同様の剤と合わせてもよい。

0049

一部の場合では、細砕マトリクスの少なくとも1つの成分は、メロキシカムよりも硬いので、本開示の乾式粉砕条件下でメロキシカムの粒径を減少させることができる。また、理論に縛られるものではないが、これら状況下では、粉砕可能な細砕マトリクスは、乾式粉砕条件下で細砕マトリクスのより小さな粒子が生成されることにより、メロキシカムとより多く相互作用することができるという第2のルートを介して本開示の利点を与えると考えられる。

0050

メロキシカムの量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粒径減少の程度は、活性物質の粒子の再集塊を阻害するのに十分である。幾つかの実施形態では、メロキシカムの量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粒径減少の程度は、活性物質の粒子の再集塊を阻害するのに十分である。

0051

幾つかの実施形態では、細砕マトリクスは、乾式粉砕中に集塊する傾向が低い。粉砕中に集塊する傾向を客観的に定量することは難しいが、乾式粉砕が進行するにつれて、粉砕機の粉砕チャンバにおける細砕マトリクスの「ケーキング」のレベルを観察することによって、主観的な尺度を得ることは可能である。

0052

細砕マトリクスは、無機物質であっても有機物質であってもよい。

0053

粉砕体
本開示の方法では、粉砕体を利用する場合、前記粉砕体は、好ましくは化学的に不活性且つ剛性である。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体がメロキシカム又は細砕マトリクスと化学的に反応しないことを意味する。

0054

上記の通り、粉砕体は、粉砕プロセスにおいて破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。

0055

粉砕体は、望ましくは、様々な平滑で規則的な形状、平坦又は湾曲した表面のうちのいずれかを有し得、且つ鋭い縁部又は突出縁部を有しない形態で提供される。例えば、好適な粉砕体は、楕円形卵形、球形、又は直円柱形を有する形態であってもよい。幾つかの実施形態では、粉砕体は、ビーズ、ボール、球体ロッド、直円柱ドラム、又はラジアスエンド直角柱(即ち、円柱と同一半径を有する半球状基部を有する直円柱)のうちの1以上の形態で提供される。

0056

メロキシカム及び細砕マトリクスの性質に依存して、粉砕体は、望ましくは約0.1mm〜約30mm、より好ましくは約1mm〜約15mm、更により好ましくは約3mm〜10mmの有効平均直径を有する。

0057

粉砕体は、微粒子形態の、セラミック、ガラス、金属、又はポリマー組成物等の様々な物質を含んでいてよい。好適な金属粉砕体は、典型的には、球形であり、一般的に、良好な硬度(即ち、RHC60〜70)を有し、丸みを帯び、耐摩耗性が高く、且つ粒径分布が狭く、例えば、52100型クロム鋼、304型、316型、若しくは440C型ステンレス鋼、又は1065型高炭素鋼から作製されるボールを挙げることができる。

0058

セラミックは、例えば、粉砕中に欠けたり潰れたりすることのないように十分な硬度及び耐破砕性を有し、また、十分に高密度であることが望ましい、広範囲に亘るセラミックから選択することができる。粉砕体に好適な密度は、約1g/cm3〜約15g/cm3、好ましくは約1g/cm3〜約8g/cm3であってよい。セラミックは、ステアタイト酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素炭化ケイ素コバルト安定化炭化タングステン等に加えて、これらの混合物から選択することができる。

0059

ガラス粉砕体は、球形(例えば、ビーズ)であり、粒径分布が狭く、且つ耐久性であり、例えば、無鉛ソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸ガラスが挙げられる。ポリマー粉砕体は、実質的に球形であることが好ましく、粉砕中に欠けたり潰れたりすることのないように十分な硬度及び破砕性を有し、生成物の夾雑を引き起こす摩滅を最低限に抑えるための耐磨耗性を有し、且つ金属、溶媒、及び残留モノマー等の不純物を含まない、広範囲に亘るポリマー樹脂から選択することができる。

0060

粉砕体は、ポリマー樹脂から形成してもよい。例えば、ポリマー樹脂は、ジビニルベンゼン架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレンスチレンコポリマーポリメチルメタクリレート等のポリアクリレートポリカーボネートポリアセタール塩化ビニルポリマー及びコポリマーポリウレタンポリアミド高密度ポリエチレンポリプロピレン等から選択することができる。(機械化学的合成とは対照的に)物質を非常に小さな粒径に砕くためにポリマー粉砕体を使用することは、例えば、米国特許第5,478,705号明細書及び同第5,500,331号明細書に開示されている。前記ポリマー樹脂の密度は、典型的に、約0.8g/cm3〜約3.0g/cm3であってよい。一般的に、高密度ポリマー樹脂が好ましい。或いは、粉砕体は、ポリマー樹脂が付着している高密度コア体を含む複合体であってもよい。コア粒子は、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等の粉砕体として有用であることが知られている物質から選択してよい。コア物質の密度は、約2.5g/cm3超である。

0061

本開示の1つの実施形態では、粉砕体は、強磁性物質から形成されて、前記粉砕体の摩耗から生じる夾雑物磁気分離技術の使用による除去を促進する。

0062

各種粉砕体は、独自の利点を有している。例えば、金属は、最も高い比重を有するので、衝撃エネルギーの増加によって細砕効率を高める。金属のコストは、低いものから高いものまで様々であるが、最終製品の金属夾雑が問題となる場合がある。ガラスは、コストが低く、且つ0.004mmもの小さな粒径を入手可能であるという観点から有利である。しかし、ガラスの比重は、他の粉砕体よりも低いので、著しく長い粉砕時間が必要となる。最後に、セラミックは、摩耗及び夾雑が少なく、洗浄が容易であり、且つ硬度が高いという観点から有利である。

0063

乾式粉砕
本開示の乾式粉砕プロセスでは、結晶、粉末等の形態のメロキシカム及び細砕マトリクスを、所定の時間所定の撹拌強度で機械的に撹拌される粉砕チャンバ内で、複数の粉砕体と共に又は前記粉砕体無しに好適な比率で合わせる。典型的には、撹拌、乾燥ガス流、又は他の力を外的に印加して、様々な並進運動回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に印加するか、或いは末端ブレードプロペラインペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて撹拌を内的に印加するか、或いは両方の作用の組み合わせによって、任意の粉砕体を含む粉砕機の内容物を動かすために粉砕装置が用いられる。

0064

粉砕中、粉砕システムを通じて粉砕体又はガス流に伝えられる運動によって、剪断力の印加に加えて、粉砕成分間、即ち、利用される任意の粉砕体とメロキシカムの粒子及び細砕マトリクスとの間にかなりの強度の複数の衝撃又は衝突が生じ得る。粉砕体によってメロキシカム及び細砕マトリクスに印加される力の性質及び強度は、以下を含む広範囲に亘る加工パラメータによって影響を受ける:粉砕装置の種類;発生する力の強度;プロセスの運動学的側面;用いられる任意の粉砕体の大きさ、密度、形状、及び組成;メロキシカム及び細砕マトリクス混合物の粉砕体に対する重量比;粉砕時間;メロキシカム及び細砕マトリクスの物理的性質;粉砕中に存在する雰囲気;及び他のパラメータ

0065

都合のよいことに、粉砕機は、メロキシカム及び細砕マトリクスに対して、繰り返し又は連続的に機械的圧縮力及び剪断応力を印加することができる。明細書の残り全体を通して、ボールミルを用いて実施される乾式粉砕について言及する。この種の粉砕機の例は、アトライターミル、章動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミル、重力依存型ボールミル、ロッドミル、ローラーミル、又はクラッシャーミル、及び微粉砕ミルである。また、本開示の方法に係る乾式粉砕は、任意の好適な粉砕方法又は手段によって達成できることを理解する。

0066

一部の場合では、本明細書に記載する方法に従って乾式粉砕する前のメロキシカムの粒径は、篩分け分析によって求めたとき、約1,000μm未満である。メロキシカムの粒径が約1,000μm超である場合、本明細書に記載する方法に従って乾式粉砕する前に、別の粒径低減方法を用いてメロキシカム基剤の粒子を1,000μm未満の粒径に低減することが好ましい。

0067

加工後のメロキシカムの集塊
本明細書において指定する範囲内の粒径を有するメロキシカムの粒子を含む集塊体は、前記集塊体が上で指定した範囲を超えるかどうかに関わらず、本開示の範囲内であると理解すべきである。

0068

加工時間
幾つかの実施形態では、メロキシカム及び細砕マトリクスを、粉砕プロセス及び/又は利用される任意の粉砕体からの任意の夾雑の可能性を最小化するのに必要な最短時間乾式粉砕する。この時間は、メロキシカム及び細砕マトリクスによって大きく変動し、1分間という短時間から数時間まで変動し得る。

0069

好適な撹拌速度及び合計粉砕時間は、粉砕装置の種類及び大きさ、利用される任意の粉砕媒体の種類及び大きさ、メロキシカム及び細砕マトリクス混合物の利用し得る複数の粉砕体に対する重量比、メロキシカム及び細砕マトリクスの化学的性質及び物理的性質、並びに経験的に最適化することができる他のパラメータによって調整される。

0070

幾つかの実施形態では、細砕マトリクス(メロキシカムと共に粉砕される材料)は、メロキシカムから分離されず、最終製品中にメロキシカムと共に維持される。幾つかの実施形態では、細砕マトリクスは、医薬製品について一般的に安全と認められる(GRAS)とみなされる。

0071

別の態様では、細砕マトリクスは、メロキシカムから分離される。1つの態様では、細砕マトリクスが完全には粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスをメロキシカムから分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部をメロキシカムから分離する。

0072

細砕マトリクスの10%、25%、50%、75%、又は実質的に全てが挙げられるがこれらに限定されない任意の割合の細砕マトリクスを除去してよい。

0073

本開示の幾つかの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスのかなりの部分が、メロキシカムを含む粒子と類似の粒径及び/又はメロキシカムを含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合がある。メロキシカムを含む粒子から分離されるべき粉砕された細砕マトリクスの部分が、メロキシカムを含む粒子と類似の粒径及び/又はメロキシカムを含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合、粒径分布に基づく分離技術は、適用不可能である。これら状況では、本開示の方法は、静電分離、磁気分離、遠心分離(密度分離)、流体力学的分離、フロス浮選が挙げられるが、これらに限定されない技術によって、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部をメロキシカムから分離することを含んでいてもよい。都合のよいことに、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部をメロキシカムから除去する工程は、選択的溶解、洗浄、又は昇華等の手段を用いて行うこともできる。

0074

本開示の有利な態様は、少なくとも1成分が水溶性であり、且つ少なくとも1成分が難水溶性である2以上の成分を有する細砕マトリクスを使用することである。この場合、洗浄を用いて水溶性マトリクス成分を除去し、残りのマトリクス成分中に分散しているメロキシカムを残すことができる。本開示の非常に有利な態様では、難可溶性マトリクスは、機能性賦形剤である。

0075

本開示の非常に有利な態様は、本開示の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスが、薬学的にも許容し得るので、医薬における使用にも適している点である。本開示の方法がメロキシカムから細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本開示は、メロキシカムと粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方配合する医薬を作製する方法、上記の通り作製される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記メロキシカムを用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。

0076

剤形
本開示の剤形は、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部と共に、粉砕助剤、促進剤の有り無しで、1以上の薬学的に許容し得る担体及び薬学的に許容し得る組成物の調製において一般的に用いられる他の賦形剤と合わせて、メロキシカムを含んでよい。

0077

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容し得る担体」は、生理学的に適合し得る溶媒、分散媒体コーティング抗菌剤抗真菌剤等張化剤、及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。好ましくは、前記担体は、非経口投与静脈内、腹腔内、筋肉内、下、肺内経皮、又は経口投与に好適である。薬学的に許容し得る担体としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。医薬を製造するためのかかる媒体及び剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が薬学的に許容し得る物質と不適合である場合を除いて、本開示に係る医薬組成物の製造において前記媒体又は剤を使用することができると考えられる。

0078

本開示に係る薬学的に許容し得る担体は、以下の例のうちの少なくともいずれか1以上を含んでよい:
(1)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコールクロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマーセルロース誘導体ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルエチルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート尿素、糖、ポリオール、ポリオールのポリマー、乳化剤シュガーガム、デンプン、有機酸、有機酸の塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー;
(2)様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤;及び/又は
(3)ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤;及び/又は
(4)コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウムシリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の滑沢剤;及び/又は
(5)スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウムシクラメートアスパルテーム、及びアセスルファムKを含む任意の天然又は人工甘味剤等の甘味剤;及び/又は
(6)着香剤;及び/又は
(7)ソルビン酸カリウムメチルパラベンプロピルパラベン安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステルエチル又はベンジルアルコール等のアルコールフェノール等のフェノール化学物質、又は塩化ベンザルコニウム等の四級化合物等の保存剤;及び/又は
(8)バッファ;及び/又は
(9)微結晶性セルロース、ラクトース、第2リン酸カルシウム、糖、及び/又は前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容し得る不活性充填剤等の希釈剤;及び/又は
(10)コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン化工デンプンクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の湿潤剤;及び/又は
(11)崩壊剤;及び/又は
(12)有機酸(例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物及び酸塩)又は炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L−リジン、及び炭酸アルギニン)又は重炭酸塩(例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム)等の発泡性カップル等の発泡剤;及び/又は
(13)他の薬学的に許容し得る賦形剤。

0079

以下の実施例は、例示目的のために提供され、本開示の方法又は組成物の範囲を限定することを意図するものではない。

0080

実施例1:メロキシカムを含有する摩滅ブレンドの作製
メロキシカムを、ラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムの存在下で粉砕体と共に粉砕機で乾式粉砕して、摩滅ブレンドを作製した。摩滅ブレンドでは、メロキシカムの粒径が、出発物質に比べて減少している。この方法で作製された摩滅ブレンドの中でも、2つを以下の表1に記載する。

0081

0082

摩滅ブレンド中の物質の粒径分布(PSD)は、Malvern Hydro 2000Sポンプユニットを備えるMalvern Mastersizer 2000を用いて求めることができる。測定設定は、以下の通りであってよい:測定時間:12秒間、測定サイクル:3サイクル。3つの測定値を平均することによって最終結果を得た。粉砕した材料200mgを10mM塩酸(HCl)中1%PVP5.0mLに添加し、1分間ボルテックスし、次いで、超音波処理することによって、サンプルを調製することができる。この懸濁液から、所望のオブスキュレーションレベルを得るのに十分な量を分散剤(10mM HCl)に添加する。必要に応じて、測定セル内部の超音波処理プローブを用いて正確に1分間〜2分間超音波処理を行う。測定された活性成分屈折率は、1.49〜1.73の範囲であった。
上記摩滅ブレンドを調製するために用いたのと同様の方法で調製した2つの異なる摩滅ブレンドにおけるメロキシカムの粒径を、本質的に上記の通り測定した。以下の値が得られた:

0083

摩滅ブレンドA
比表面積:31.8m2/g
表面重み付け平均D[3,2]:0.189μm
体積重み付け平均D[4,3]:0.707μm
D(10)又はD(0.1):0.082μm
D(50)又はD(0.5):0.260μm
D(90)又はD(0.5):1.945μm
D(98)又はD(0.98):3.553μm

0084

摩滅ブレンドB
比表面積:33m2/g
表面重み付け平均D[3,2]:0.182μm
体積重み付け平均D[4,3]:0.638μm
D(10)又はD(0.1):0.081μm
D(50)又はD(0.5):0.242μm
D(90)又はD(0.5):1.768μm
D(98)又はD(0.98):3.327μm

0085

実施例2:剤形の調製
摩滅ブレンドを顆粒内賦形剤(微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウム)と合わせ、リボン状にローラ転圧した。リボンを顆粒に粉砕し、顆粒外賦形剤(クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリルフマル酸ナトリウム)とブレンドして、高速自動封入に好適な最終ブレンドを作製した。最終ブレンドを封入して、メロキシカムを5mg又は10mg含有する組成物を作製した。最終ブレンドの成分は、以下の表2に示す通りである。

0086

0087

メロキシカム5mg及び10mgのカプセルの溶出速度を分析した。5mgのカプセルについては、溶出条件は以下の通りであった:37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液500mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)。10mgのカプセルについては、溶出条件は以下の通りであった:37℃±0.5℃で0.1%ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むpH6.1のリン酸緩衝液1,000mL中にて回転速度100RPMに設定したUSP装置1(バスケット)。5mgのカプセルについては、メロキシカムの少なくとも90%が5分間以内に溶出した。10mgのカプセルについては、メロキシカムの少なくとも90%が10分間以内に溶出した。

0088

実施例3:薬物動態試験
ヒト治験を用いて、上記メロキシカム5mg及び10mgのメロキシカムカプセルについての薬物動態データを得た。また、Mobic(登録商標)15mg錠剤についても試験した。結果を表3に示す。

0089

0090

実施例4:変形性関節症(OA)に関連する疼痛に罹患している患者における治験
NSAID又はアセトアミノフェンによる治療を必要とする変形性関節症(OA)に関連する疼痛の臨床的及び放射線学的エビデンスを有する403人の被験者を含む、第3相施設無作為化二重盲検ダブルダミープラセボ対照固定用量並行群間比較試験

0091

被験者集団は、アセトアミノフェン又はNSAIDによる治療を必要とする活動性OA患者の典型であり、全体の平均年齢は、60.7であり、被験者は、概ね体重超過であった(平均BMI、30.94kg/m2)。

0092

WOMACスケール(OAの治療における薬理学的及び非薬理学的介入有用性を評価するために広く用いられている標準的な手段)を利用したOA関連疼痛の評価、並びに機能及び強張りの尺度。更なる尺度は、投与前及び投与2時間後の11点数値疼痛スケール、並びに12週間目における患者及び臨床全般改善度によって評価される疼痛強度を含んでいた。

0093

無作為化前のベースライン時におけるWOMAC疼痛サブスケールスコアは高く(これは、治験被験者におけるOA疼痛のレベルが高いことを示す)、処理群に関係なく同様であり、平均全体スコア(72.64mm)は、治験登録に必要な最低スコア(40mm)の略2倍であった。

0094

本明細書に記載の通り調製したメロキシカムカプセル5mg及び10mgの効力は、主要解析副次的解析、及び事後解析における臨床的に意義のある結果及び統計的に有意な結果の組み合わせによって立証された。主要効力パラメータ、即ち、WOMAC疼痛サブスケールスコアにおけるベースラインから12週間目までの変化(MMRM解析)は、5mg(P=0.005)及び10mg(P=0.0059)の両用量レベルにおいて1日間に1回のメロキシカムカプセル投与がプラセボと比較して統計的に有意な治療効果を有することを立証した。

0095

効力を確立するためのより保存的な要件を含む感度解析は、この解析で用いたモデルロバストであり且つ信頼できることを立証した。全体として、数が限られていた(脱落率の低さに起因)ことによって欠測データメカニズムを適切に評価することが困難になったが、主要効力解析は適切であり、MMRMモデル仮定を用いるために必要なランダムな欠測(MAR)仮定が合理的であると考えられると結論付けられた。

0096

救済治療の使用の効果を評価する感度解析も、主要効力解析と一致していた。救済治療の使用及びWOMAC疼痛サブスケールスコアを同時に考慮するSilverman Integrated Rank Analysisでは、メロキシカムカプセル5mg(P<0.0001)及び10mg(P<0.0001)の両群についてベースラインから12週間目までのLS平均変化が、プラセボと比較して統計的に有意に異なることが立証された。

0097

WOMAC疼痛サブスケールスコアの副次的効力解析によって、主要効力解析の結果が確認された。1日間に1回メロキシカムカプセル5mgで処理することによって、2週間目(P=0.0003)及び6週間目(P=0.0004)並びに12週間の治験期間の平均(P<0.0001)において、プラセボと比べてWOMAC疼痛サブスケールスコアがベースラインから有意に変化した。また、効力のエビデンスは、各来院時におけるメロキシカムカプセル10mg処理群について言及するものであり、ベースラインから6週間目(P=0.0008)及び12週間に亘る平均(P=0.0024)までの変化について、プラセボと比較して有意な改善がみられた。

0098

WOMAC疼痛サブスケールに基づく結果と同様に、WOMAC機能サブスケールスコアにおけるベースラインからのLS平均変化において、メロキシカムカプセル5mg群の2週間目(P=0.0001)、6週間目(P=0.0012)、12週間目(P=0.0014)、及び12週間に亘る平均(P<0.0001)において、プラセボに対する有意な差が得られた。また、メロキシカムカプセル10mg処理についても、6週間目(P=0.0014)、12週間目(P=0.0014)、及び12週間に亘る平均(P=0.0018)においてプラセボに対して有意な差がみられた。WOMAC強張りサブスケールスコアにおける有意な差は、メロキシカムカプセル5mg及び10mgの両群によって、2週間目、6週間目、12週間目、及び12週間に亘る平均(5mg:P≦0.0001、10mg:P≦0.0379)において得られた。これら結果は、メロキシカムカプセルの両投与レジメンが、OAに関連する疼痛を軽減するだけでなく、OAに関連する機能障害及び強張りも改善することを立証する。

0099

合計WOMACスコアは、機能、強張り、及び疼痛を含むOAに関連する全体症状の改善の有用な尺度を提供する。メロキシカムカプセル5mg及び10mg処理群の被験者は、各ベースライン後来院時における平均スコアが、プラセボ群と比較して低かった。合計WOMAスコアにおけるベースラインからのLS平均変化における、プラセボに対する有意な差は、各来院時において及び12週間に亘って(P≦0.0014)メロキシカムカプセル5mgによって得られた。また、メロキシカムカプセル10mg処理群についても、6週間目、12週間目、及び12週間に亘る平均(P≦0.0020)においてプラセボに対する有意な差がみられた。

0100

2週間目及び6週間目におけるベースラインからのWOMAC疼痛サブスケールスコアの最小差(10mm)、並びにベースラインから投与開始後2週間目、6週間目、及び12週間目までのWOMAC疼痛サブスケールスコアのプラセボと比較して臨床的に意義のある(即ち、≧30%及び≧50%)低下に基づいて、メロキシカムカプセル5mg群における有意な数の被験者が治験薬処理に対する応答者であると考えられた。また、メロキシカムカプセル5mg群では、より多数の被験者が12週間目においてベースラインからWOMAC疼痛サブスケールスコアが≧10mm低下した。メロキシカムカプセル10mg群における有意な数の被験者が、プラセボと比較して6週間目(WOMAC疼痛サブスケールが≧10mm、≧30%、≧50%低下)及び12週間目(WOMAC疼痛サブスケールが≧50%低下)において応答者であると考えられた。改訂OMERACT−OARSI基準を用いて、メロキシカムカプセル5mg及び10mgにおいてプラセボと比べて有意に多い応答者が記録された。

0101

連続応答者解析では、WOMAC疼痛サブスケールスコアに基づいて、メロキシカムカプセル5mg及び10mg群では、より高い割合の被験体においてWOMAC疼痛サブスケールスコアが低下し、各治験来院時におけるメロキシカムカプセル5mg及び10mg処理群の曲線はプラセボと比較して明確に区別された。

0102

患者によって報告される転帰は、被験者の視点から観察された治療効果の臨床的意義の重要な尺度を提供する。メロキシカムカプセル5mg処理群(50.0%)及び10mg処理群(52.8%)の両方において、より多くの被験者が、治験薬による処理後に全身状態が「非常に大きく改善された」又は「大きく改善された」と評価した。これは、プラセボ群の被験者では僅か40.0%であったのと対照的である。

0103

医師は、メロキシカムカプセルを服用した被験者の大部分、即ち、メロキシカムカプセル5mg処理群の被験者のうちの51.1%及びメロキシカムカプセル10mg処理群の被験者のうちの52.8%で被験者の全身状態が「非常に大きく改善された」又は「大きく改善された」と評価した。これは、医師によって被験者の全身状態が「非常に大きく改善された」又は「大きく改善された」と採点されたのが僅か38.5%であったプラセボ群とは対照的である。「非常に大きく改善された」及び「大きく改善された」という評価は、臨床的に意義のある治療効果及びOAに関連する全身症状の改善を示す。

0104

副次的効力解析において、ベースラインから12週間目までの患者全般改善度(PGIC)及び臨床全般改善度(CGIC)は、上記の通り両尺度によって概して陽性であった。メロキシカムカプセル5mg及び10mgは、いずれも、PGIC(それぞれ、P=0.0049及びP=0.0012)及びCGIC(それぞれ、P=0.0070及びP=0.0013)について、プラセボと比較して全身応答パターンの有意な差を示した。これら結果は、ベースラインと比較して12週間目において全身印象の状態が好ましく変化したことによって証明される通り、両投与レジメンにおける被験体がプラセボと比べて全身治療効果を得たことを示す。

0105

1日間あたりの救済治療の使用量のLS平均は、メロキシカムカプセル10mg処理群において最低であった(313.6mg、プラセボに対してP=0.0024)。メロキシカムカプセル5mg処理群(LS平均25.3日間、プラセボに対してP=0.0007)及びメロキシカムカプセル10mg処理群(LS平均23.5日間、プラセボに対してP<0.0001)の被験体は、プラセボ群(LS平均33.9日間)と比較して短い救済治療の使用の平均日数を示した。

0106

事後解析では、時刻(6時間間隔で4回)及び経過処理期間(治験における日数)に関して救済治療の使用について調べた。これら分析は、概して、全ての処理群において、治験治療の日数が増加するにつれて救済治療の使用量が徐々に減少することを示した。更に、事後解析は、処理期間全体を通して殆どの時間間隔で、プラセボと比較してメロキシカムカプセル被験者における救済治療の使用が少なかったことを示した。プラセボと比較してメロキシカムカプセル被験者では、夕方の救済治療使用が少なく、最もロバストな差は10mg処理群の被験体で記録された。

0107

観察された最高血漿中濃度に対応する時間(2時間)において、メロキシカムカプセルのPK特性がの投与後の鎮痛に対する測定可能な影響に関連しているかどうかを探査解析によって評価した。メロキシカムカプセル5mg及び10mg処理群並びにプラセボ群の被験者は、投与前2週間目の来院の完了から1週間以内の1日において、及び投与後2時間の時点で、11点NPRSを用いてOA疼痛を評価した。メロキシカムカプセル5mg及び10mg処理群の被験者は、プラセボと比較してNPRSスコアの割合がより大きく低下した。投与前から投与後までのNPRSスコアの生平均変化及びLS平均変化におけるプラセボに対する実質的な差は、メロキシカムカプセル5mg群で記録されたが;これら変化は百分率変化のLS平均解析についてのみ有意であった(P=0.0294)。BOCF補完を用いた探査効力分析の感度分析の結果は、最初の探査効力分析と同様であった。

0108

全体として、1日間に1回のメロキシカムカプセル5mg及び10mgは、概して、耐容性が良好であった。治験実施中に報告されたTEAEの数及び種類は予測通りであり、この治験集団について典型的なものであった。合計113人の被験者が、治験中に少なくとも1つのTEAEを経験した。プラセボ(32.3%)処理群では、5mg(25.4%)及び10mg(26.7%)群と比較してより高い割合の被験者が少なくとも1つのTEAEを経験した。処理群においてSAEを経験した被験者はおらず、この治験実施中に死亡した被験者もいなかった。全身TEAEを経験した合計3人の被験者は、強度が重篤であると考えられ;メロキシカムカプセル5mg(0.0%)及び10mg(0.8%)群と比較してプラセボ処理群(1.5%)ではより高い割合の被験者が重篤なTEAEを経験した。

0109

全体として、全ての被験者において最も高頻度で報告されたTEAEは頭痛であった(2.7%)。頭痛及び下痢は、両メロキシカムカプセル群を合わせて最も一般的なTEAE(2.6%)であり、続いて、吐き気であった(2.2%)。両メロキシカムカプセル群を合わせた被験者では、プラセボ群の被験者(それぞれ、0.0%及び0.8%)と比較したとき、より高い割合の吐き気(2.2%)及び下痢(2.6%)が報告された。頭痛(3.8%)及び腹部不快感(2.3%)は、メロキシカムカプセル10mg群においてより高頻度で生じたが、OAの悪化(2.9%)は、メロキシカムカプセル5mg群においてより高頻度で観察された。全ての他のTEAEは、処理群全体で同様の割合の被験者によって報告されると考えられた。

0110

12人の被験者が、TEAEが原因で治験薬を中断した。2つの積極的治療群で合計6人及びプラセボ群で6人が、治験薬の中断につながる事象を経験した。

0111

バイタルサイン値、血液の臨床検査値尿分析の臨床検査値、身体検査の知見、及びECGの知見は、概ね正常で、安定しており、且つ処理群間で類似していた。一部の化学臨床検査値(アルカリホスファターゼALTASTビリルビン、BUN、クレアチニン、グルコース、及びカリウム)において臨床的に意義のある変化が観察され、そのうちの一部は、それに関連するTEAEを有していたが、重篤であると考えられるものはなかった。

0112

全体として、主要解析、副次的解析、及び事後解析は、OAに関連する疼痛を治療するために1日間に1回投与したメロキシカムカプセル5mg及び10mgの効力の実質的なエビデンスを提供する。メロキシカムの用量応答を示す結果が全てではなく一部の効力評価で記録されたが、救済治療の使用、効力がないことに起因する中止、改変OMERACT−OARSI応答者解析、並びに医師及び被験者によって報告された転帰を含む、複数の副次的解析及び事後解析全体に亘って用量効果のエビデンスが立証された。

0113

安全性の結果は、メロキシカムカプセル5mg及び10mgが、概して耐容性良好であり、メロキシカムの公知の安全性プロファイルと一致する安全性プロファイルを有することを示す。重要なことに、任意の処理群においてNSAIDの使用を伴った種類の重大な心血管系GI、又は腎臓のTEAEは存在しなかった。

実施例

0114

まとめると、この治験の結果は、OA症状に関連する疼痛を治療するために1日間に1回メロキシカムカプセル5mg及び10mgで処理することの効果を強調するものである。更に、メロキシカムカプセルによる治療は、OAの他の症状の意義のある改善、即ち、機能、強張り、及び全身状態の改善をもたらすとも考えられる。

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