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技術 殺真菌剤としての金属酵素阻害剤化合物

出願人 ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
発明者 ロソ,マイケルアール.グスタフソン,ギャリーディー.久保田朝子ヤップ,モーリスシー.ブキャン,ザカリーエー.スチュワード,キンバリーエム.サレンバーガー,マイケルティー.フックストラ,ウィリアムジェイ.ヤテス,クリストファーエム.
出願日 2015年4月10日 (5年7ヶ月経過) 出願番号 2016-562584
公開日 2017年6月29日 (3年4ヶ月経過) 公開番号 2017-517493
状態 特許登録済
技術分野 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 ピリジン系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 1,3-ジアジン系化合物 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 農薬・動植物の保存
主要キーワード IRセンサー 類似濃度 粉砕物質 OR置換基 火ぶくれ 炭酸アルカリ塩 エルボン エンサイ
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重要な関連分野

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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、金属酵素モジュレートする活性を有する式Iの化合物、およびこのような金属酵素により媒介される病害障害またはそれらの症状を処理する方法を記載する。

概要

背景

殺真菌剤は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および/または治療するように作用する、天然または合成由来化合物である。一般に、すべての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、より良好な性能を有することができ、使用が容易であり、安価な殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。

概要

本発明は、金属酵素モジュレートする活性を有する式Iの化合物、およびこのような金属酵素により媒介される病害障害またはそれらの症状を処理する方法を記載する。

目的

本開示の化合物は、子嚢菌(ascomycete)、担子菌(basidiomycete)、不完全菌(deuteromycete)および菌(oomycete)に対する保護を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式Iの化合物、またはその塩(式中、Zは、場合により置換されている5−ピリミジニル、場合により置換されている4−ピリミジニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、または場合により置換されている3−ピリジニルであり、R1は、アルキルハロアルキルアリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されており、R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されており、R3は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルヘテロアリールアルキル、−C(O)アルキル、または−Si(アルキル)3であり、それぞれ、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されており、R4、R5、R6およびR7は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシハロまたはシアノであり、R8は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、チオアルキル、シアノ、ハロアルキル、シアノアキルヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)Oアルキル、−SCF3、−SF5、−SCNまたは−SO2−アルキルである)。

請求項2

R1が、メチルエチル、tert−ブチルイソプロピルシクロプロピルトリフルオロメチル、2,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、−CF2−(2,4−ジフルオロフェニル)、−CF2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)、−CH2−(2,4−ジフルオロフェニル)または−CH2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

Zが、場合により置換されている5−ピリミジニル、場合により置換されている4−ピリミジニル、または場合により置換されている3−ピリジニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項4

Zが、5−ピリミジニルまたは3−ピリジニルである、請求項3に記載の化合物。

請求項5

R2が、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されている、フェニル、2−ピリジニル、3−ピリジニルまたは5−ピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。

請求項6

R8が、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである、請求項5に記載の化合物。

請求項7

R2が、4位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノにより置換されているフェニルである、請求項5に記載の化合物。

請求項8

R2が、5位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノにより置換されている2−ピリジニルである、請求項5に記載の化合物。

請求項9

R2が、6位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されている3−ピリジニルである、請求項5に記載の化合物。

請求項10

R4およびR5が独立してH、CF3、メチルまたはハロである、請求項1に記載の化合物。

請求項11

R4およびR5がどちらもHである、請求項10に記載の化合物。

請求項12

R4およびR5がどちらもFである、請求項10に記載の化合物。

請求項13

R4およびR5がどちらもClである、請求項10に記載の化合物。

請求項14

R4がHであり、R5がF、CF3またはClである、請求項10に記載の化合物。

請求項15

4−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5−リポキシゲナーゼアデノシンデアミナーゼアルコールデヒドロゲナーゼアミノペプチダーゼP、アンジオテンシン変換酵素アロマターゼ(CYP19)、カルシニューリンカルバモイルリン酸シンテターゼ炭酸脱水酵素ファミリーカテコール−O−メチルトランスフェラーゼシクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−1、DNAポリメラーゼファルネシル二リン酸シンターゼファルネシルトランスフェラーゼフマル酸レダクターゼGABAアミノトランスフェラーゼ、HIF−プロリルヒドロキシラーゼヒストンデアセチラーゼファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV−1逆転写酵素イソロイシンtRNAリガーゼラノステロールデメチラーゼ(CYP51)、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ中性エンドペプチダーゼ一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ腎臓ペプチダーゼリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼトロンボキサンシンターゼ(CYP5a)、甲状腺ペルオキシダーゼチロシナーゼウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素阻害する、請求項1のいずれか一項に記載の化合物。

請求項16

1−デオキシ−d−キシルロース−5−リン酸ダクトイソメラーゼ(DXR)、17−アルファヒドロキシラーゼ/17,20−リアーゼ(CYP17)、アルドステロンシンターゼ(CYP11B2)、アミノペプチダーゼP、炭疽菌致死因子アルギナーゼベータラクタマーゼシトクロムP4502A6、d−alad−alaリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼグリオキサラーゼヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼVII、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ(CYP26)、TNF−アルファ変換酵素(TACE)、UDP−(3−O−(R−3−ヒドロキシミリストイル))−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)、血管接着タンパク質−1(VAP−1)およびビタミンDヒドロキシラーゼ(CYP24)から選択される酵素を阻害する、請求項1のいずれか一項に記載の化合物。

請求項17

ラノステロールデメチラーゼ(CYP51)を阻害する(または阻害することが特定されている)、請求項1のいずれか一項に記載の化合物。

請求項18

標的生物に対して活性範囲を有すると特定されている、請求項1のいずれか一項に記載の化合物。

請求項19

金属酵素関連障害または疾患に罹っているかまたは罹りやすく、かつ金属酵素関連障害または病気に対する処置が必要であると特定されている対象を処置する方法であって、それを必要としている前記対象に、前記対象が前記障害に関して処置されるように有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。

請求項20

金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹っているかまた罹りやすく、かつ金属酵素媒介性障害または疾患に対する処置が必要であると特定されている対象を処置する方法であって、それを必要としている前記対象に、前記対象における金属酵素活性モジュレート(例えば、下方調節、阻害)されるように有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。

請求項21

前記疾患または障害が、がん心血管疾患内分泌疾患、炎症性疾患感染症婦人科疾患代謝性疾患眼科疾患中枢神経系(CNS)疾患、泌尿器科疾患、または胃腸疾患である、請求項20に記載の方法。

請求項22

前記疾患または障害が、全身性真菌感染症粘膜感染症または皮膚感染症である、請求項20に記載の方法。

請求項23

請求項1に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における金属酵素媒介性病害または障害を処理または予防する方法。

請求項24

請求項1に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物上の微生物における金属酵素活性を阻害する方法。

請求項25

請求項1に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における真菌性病害または障害を処理または予防する方法。

請求項26

請求項1に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における真菌の成長を処理または予防する方法。

請求項27

請求項1に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における微生物を阻害する方法。

請求項28

請求項1に記載の化合物および農業的許容される担体を含む組成物

請求項29

少なくとも1つの請求項1に記載の化合物または請求項28に記載の組成物の1つと、殺真菌剤殺虫剤殺線虫剤殺ダニ剤節足動物駆除剤殺菌剤およびそれらの組合せを含む他の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体防除するための組成物。

請求項30

エポキシコナゾールテブコナゾールフルキンコナゾール、フルトリアホールメトコナゾールミクロブタニル、シクプロコナゾールプロチオコナゾールおよびプロピコナゾールからなる群から選択されるアゾール系殺真菌剤をさらに含む、請求項29に記載の組成物。

請求項31

トリフロキシストロビンピラクロストロビンオリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンからなる群から選択されるストロビルリン系殺真菌剤をさらに含む、請求項29に記載の組成物。

請求項32

フルキサピロキサドボスカリドペンチオピラドベンゾビンジフピルビキサフェン、フルピラムおよびイソピラザムからなる群から選択されるコハク酸デヒドロゲナーゼ阻害性SDHI)殺真菌剤をさらに含む、請求項29に記載の組成物。

請求項33

請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。

請求項34

追加の治療剤をさらに含む、請求項33に記載の組成物。

請求項35

抗がん剤抗真菌剤心血管治療剤、抗炎症剤化学治療剤抗血管新生剤細胞毒性剤抗増殖剤、代謝性疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系(CNS)疾患剤、泌尿器科疾患剤または胃腸疾患剤である、追加の治療剤をさらに含む、請求項33に記載の組成物。

請求項36

前記真菌病原体が、コムギ葉枯病(ミコスファエレラ・グラミニコラ(Mycosphaerella graminicola);アナモルフセプトリアトリチチ(Septoria tritici))、コムギ褐色さび病プッシニア・トリチシナ(Puccinia triticina))、コムギ紋さび病(プッシニア・ストリイホルミス(Puccinia striiformis))、リンゴそうか病ベンツリア・イナエクアリス(Venturia inaequalis))、トウモロコシ火ぶくれ病(ウスティラゴ・マイディス(Ustilagomaydis))、ブドウの木のうどんこ病(ウンシヌラ・ネカトル(Uncinula necator))、オオムギ雲形病リンコスポリウム・セカリス(Rhynchosporium secalis))、イネのいもち病マグナポルテグリセア(Magnaporthe grisea))、ダイズのさび病(ファコプソラ・パキリジ(Phakopsora pachyrhizi))、コムギの包えい枯病(レプスフエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum))、コムギのうどんこ病(ブルメリア・グラミニス分化型トリチチ(Blumeria graminis f. sp. tritici))、オオムギのうどんこ病(ブルメリア・グラミニス分化型ホルデイ(Blumeria graminis f. sp. hordei))、ウリ科植物のうどんこ病(エリシフェ・シコラセアルム(Erysiphe cichoracearum))、ウリ科植物の炭疽病グロメレラ・ラゲナリウム(Glomerella lagenarium))、カエンサイの葉病(セルコスポラ・ベチコラ(Cercospora beticola))、トマト疫病アルテルナリア・ソラニ(Alternaria solani))およびオオムギの網斑病(ピレノホラ・テレス(Pyrenophora teres))の1つである、請求項28から32に記載の組成物。

請求項37

前記真菌病原体が、コムギ葉枯病(セプトリア・トリチチ(Septoria tritici))、コムギ褐色さび病(プッシニア・トリチシナ(Puccinia triticina))およびダイズのさび病(ファコプソラ・パキリジ(Phakopsora pachyrhizi))の1つである、請求項36に記載の組成物。

請求項38

殺真菌有効量の少なくとも1つの請求項1から14に記載の化合物または少なくとも1つの請求項28から32に記載の組成物を、植物、植物に隣接する領域、植物の成長を支持するように適合させた土壌、植物の根、植物の種子および植物の葉面のうちの少なくとも1つに施用するステップを含む、植物への真菌攻撃を防除および予防する方法。

請求項39

障害もしくは疾患に罹っているかまた罹りやすく、かつ障害または疾患に対する処置が必要であると特定されている対象を処置する方法であって、それを必要としている前記対象に有効量の式(I)の化合物またはその塩を投与することを含み、前記障害または疾患が、表在性真菌感染症、粘膜真菌感染症、全身性真菌感染症、アスペルギルス症、醸母菌症カンジダ症クロモミコーシスコクシジオイデス症クリプトコックス症皮膚糸状菌症ヒストプラスマ症角膜真菌症ロボ真菌症マラセチア感染症ムコール症爪真菌症パラコクジオイド症、マルネッフェイペニシリウム症、黒色菌糸症、ニューシスチ肺炎および白癬爪白癬頭部白癬体部白癬水虫トランズランス症、癜風)からなる群の1つまたは複数から選択される、方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2014年4月15日出願の米国仮特許出願第61/979,540号、および2014年9月8日出願の同第62/047,384号の利益を主張し、これらは参照により本明細書に明示的に組み込まれている。

背景技術

0002

殺真菌剤は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および/または治療するように作用する、天然または合成由来化合物である。一般に、すべての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、より良好な性能を有することができ、使用が容易であり、安価な殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。

0003

本開示は、金属酵素阻害剤および殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌(ascomycete)、担子菌(basidiomycete)、不完全菌(deuteromycete)および菌(oomycete)に対する保護を提供することができる。

0004

本開示の一実施形態は、式Iの化合物:

0005

(式中、
Zは、場合により置換されている5−ピリミジニル、場合により置換されている4−ピリミジニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、または場合により置換されている3−ピリジニルであり、
R1は、アルキルハロアルキルアリールヘテロアリールであり、それぞれは、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されており、
R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されており、
R3は、独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、−C(O)アルキル、または−Si(アルキル)3であり、それぞれ、0、1つ、2つまたは3つの独立するR8により場合により置換されており、
R4、R5、R6およびR7は独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシハロまたはシアノであり、
R8は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、チオアルキル、シアノ、ハロアルキル、シアノアキルヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−C(O)アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−アルキル、−SCF3、−SF5、−SCNまたは−SO2−アルキルである。

0006

本開示の別の実施形態は、上記の化合物および植物学的許容される担体物質を含む、真菌攻撃防除または予防するための殺真菌組成物を含むことができる。

0007

本開示のさらに別の実施形態は、植物への真菌攻撃を防除または予防する方法であって、殺真菌有効量の上記の1つまたは複数の化合物を、真菌、植物および植物に隣接する領域のうちの少なくとも1つに施用するステップを含む、方法を含むことができる。

0008

以下の用語がそれらの定義の範囲内に一般的な「R」基を含み得ること、例えば、「用語アルコキシが、−OR置換基を指す」ことは、当業者によって理解されよう。以下の用語の定義の範囲内に、これらの「R」基が例示目的で含まれ、式Iに関する置換を限定するものまたは式Iに関する置換により限定されるものとして解釈されるべきではないことも、理解される。

0009

用語「アルキル」は、以下に限定されないが、メチルエチルプロピルブチルイソプロピルイソブチル第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルシクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルなどを含む、分岐、非分岐または環式飽和炭素鎖を指す。

0010

用語「アルケニル」は、以下に限定されないが、エテニルプロペニルブテニルイソプロペニルイソブテニルシクロブテニルシクロペンテニルシクロヘキセニルなどを含む、1つまたは複数の二重結合を含有する分岐、非分岐または環式の炭素鎖を指す。

0011

用語「アルキニル」は、以下に限定されないが、プロピニルブチニルなどを含む、1つまたは複数の三重結合を含有する分岐または非分岐の炭素鎖を指す。

0012

用語「アリール」または「Ar」は、0個のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の任意の芳香族環を指す。

0013

用語「複素環」は、1個または複数のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の任意の芳香族または非芳香族環を指す。

0014

用語「ヘテロアリール」または「Het」は、1個または複数のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の任意の芳香族環を指す。

0015

用語「アルコキシ」は、−OR置換基を指す。

0016

用語「アリールオキシ」は、−OA置換基を指す。

0017

用語「hetアリールオキシ」は、−OHet置換基を指す。

0018

用語「アリールアルキニル」は、−≡−Ar置換基を指す。

0019

用語「ヘテロアリールアルキニル」は、−≡−Het置換基を指す。

0020

用語「シアノ」は、−C≡N置換基を指す。

0021

用語「ヒドロキシル」は、−OH置換基を指す。

0022

用語「アミノ」は、−NR2置換基を指す。

0023

用語「アリールアルキル」は、−アルキル−Ar置換基を指す。

0024

用語「ヘテロアリールアルキル」は、−アルキル−Het置換基を指す。

0025

用語「アリールアルコキシ」は、−O(CH2)nArを指し、ここでnは、1、2、3、4、5または6のリストから選択される整数である。

0026

用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、−(CH2)nHetを指し、ここでnは、1、2、3、4、5または6のリストから選択される整数である。

0027

用語「ハロアルコキシ」は、−OR置換基を指し、Rは、Cl、F、BrもしくはI、または1個もしくは複数のハロゲン原子の任意の組合せにより置換されている。

0028

用語「ハロアルキル」は、1個または複数のハロゲン原子により置換されているアルキルを指す。

0029

用語「シアノアルキル」は、シアノ基により置換されているアルキルを指す。

0030

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrおよびIと定義される、1個または複数のハロゲン原子を指す。

0031

用語「ニトロ」は、−NO2置換基を指す。

0032

用語「チオアルキル」は、−SR置換基を指す。

0033

開示の全体にわたり、式(I)の化合物への言及は、そのジアステレオマー鏡像異性体およびそれらの混合物も含むものとして読み取られる。別の実施形態において、式(I)は、その塩または水和物も含むものとして読み取られる。例示的な塩には、以下に限定されないが、塩酸塩臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩が含まれる。

0034

化学結合法則および歪みエネルギーが満たされ、生成物が依然として殺真菌活性を示す限り、特に指示のない限り、追加の置換が許容されることも、当業者により理解される。

0035

本開示の別の実施形態は、式Iの化合物または該化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、葉面、種子および/または根に施用することを含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するため、または植物病原性生物により侵襲されている植物を処理するための式Iの化合物の使用である。

0036

さらに、本開示の別の実施形態は、式Iの化合物および植物学的に許容される担体物質を含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためおよび/または植物病原性生物により侵襲されている植物を処理するために有用な組成物である。

0037

本開示の化合物は、化合物としてまたは該化合物を含む製剤としてのいずれかで、様々な公知の技法のいずれかにより施用することができる。例えば、本化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、様々な真菌の防除のために植物の種子、根または葉面に施用することができる。物質は、一般に使用される製剤型、例えば液剤粉剤水和剤フロアブル剤(flowable concentrate)または乳剤のいずれかの形態で施用することができる。

0038

好ましくは、本開示の化合物は、1つまたは複数の式Iの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水もしくは他の液体に分散されてもよく、または製剤は、粉剤状もしくは粒剤であってもよく、これらをさらに処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用的な手順に従って調製することができる。

0039

本開示は、ビヒクルであって、殺真菌剤として送達および使用するため、1つまたは複数の化合物がそれにより製剤化され得る、すべてのビヒクルを企図する。典型的には、製剤は、水性懸濁液またはエマルションとして施用される。このような懸濁液またはエマルションは、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性もしくは乳化性製剤から、または通常は乳剤、水性懸濁液もしくは懸濁剤として知られている液体から製造することができる。容易に理解される通り、抗真菌剤としてのこれらの化合物の活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の物質を使用することができる。

0040

圧縮して水懸濁性粒剤を形成することができる水和剤は、1つまたは複数の式Iの化合物、不活性担体および界面活性剤からなる緊密な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に対して、約10重量パーセント〜約90重量パーセント、より好ましくは約25重量パーセント〜約75重量パーセントとすることができる。水和剤の製剤の調製において、本化合物は、ピロフィライト(prophyllite)、タルク石灰岩石膏フラー土ベントナイトアタパルジャイトデンプンカゼイングルテンモンモリロナイト粘土珪藻土、精製シリケートなどの任意の微粉化した固体と配合されていてもよい。このような操作では、微粉化した担体および界面活性剤は、典型的には、本化合物とブレンドされて、ミル粉砕される。

0041

式Iの化合物の乳剤は、該乳剤の総重量に対して、約1重量パーセント〜約50重量パーセントなどの都合のよい濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。本化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒乳化剤との混合物のいずれかである不活性担体に溶解してもよい。濃縮剤を水および油により希釈して、水中油型エマルションの形態の散布用混合物を形成してもよい。有用な有機溶媒には、芳香族、とりわけ重質芳香族ナフサなどの石油の高沸点ナフタレン部分およびオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン、および2−エトキシエタノールなどの複合的なアルコールを使用することもできる。

0042

本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、様々な非イオン性陰イオン性陽イオン性および両性乳化剤、または2つ以上の乳化剤のブレンドを含む。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、ならびにアルキルおよびアリールフェノール脂肪族アルコール脂肪族アミンまたは脂肪酸エチレンオキシドプロピレンオキシドとの縮合生成物、例えばエトキシル化アルキルフェノール、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンにより可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。陽イオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が含まれる。陰イオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸油溶性塩(例えば、カルシウム)、油溶性塩または硫酸化ポリグリコールエーテル、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。

0043

本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレンプロピルベンゼン画分などの芳香族液体;または混合ナフタレン画分、鉱油フタル酸ジオクチルなどの置換芳香族有機液体;灯油;様々な脂肪酸のジアルキルアミド、特に、ジエチレングリコールn−ブチルエーテルエチルエーテルまたはメチルエーテルトリエチレングリコールのメチルエーテルなどの脂肪グリコールおよびグリコール誘導体ジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒パラフィン油などの石油画分または炭化水素ダイズ油ナタネ油オリーブ油ヒマシ油ヒマワリ種子油ヤシ油トウモロコシ油綿実油アマニ油パーム油ピーナッツ油ベニバナ油ゴマ油キリ油などの植物油;上記の植物油のエステルなどである。2つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に使用することもできる。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼンの画分が含まれ、一部の場合において、キシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤中に、分散剤と1つまたは複数の化合物とを合わせた重量に対して、0.1〜20重量パーセントの量で用いられる。本製剤はまた、他の適合性のある添加剤、例えば、植物成長調節剤、および農業に使用される他の生物活性化合物を含有することもできる。

0044

水性懸濁液は、該水性懸濁液の総重量に対して、約1〜約50重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した1つまたは複数の式Iの水不溶性化合物懸濁物を含む。懸濁液は、1つまたは複数の化合物を微粉砕し、この粉砕物質を水および上記で議論されたものと同じ種類から選択される界面活性剤から構成されるビヒクルに激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ゴムなどの他の構成成分を加えて、水性ビヒクルの密度および粘度を向上させることもできる。

0045

式Iの化合物は、粒剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤は、一般に、アタパルジャイト、ベントナイト、珪藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗粉砕された不活性物質の全部または大部分からなる、不活性担体に分散された本化合物を、粒剤の総重量に対して約0.5〜約10重量パーセントで含有する。このような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約0.5〜約3mmの範囲の適切な粒子サイズに予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性となる溶媒である。このような製剤は、担体および化合物および溶媒の軟塊またはペーストを作製し、破砕し、乾燥して、所望の粒状粒子を得ることによって調製することもできる。

0046

式Iの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の1つまたは複数の化合物を、例えば、カオリン粘土粉砕火山岩などの適切な農業用粉状担体と緊密に混合することにより調製することができる。粉剤は、適切には、粉剤の総重量に対して、約1〜約10重量パーセントの化合物を含有することができる。

0047

本製剤は、追加的に、補助界面活性剤を含有して、標的作物および生物に対する化合物の付着、湿潤および浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、場合により、製剤の構成成分としてまたはタンクミックスとして用いることができる。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には、0.01〜1.0体積パーセント、好ましくは0.05〜0.5体積パーセントと様々であろう。適切な補助界面活性剤には、以下に限定されないが、エトキシル化ノニルフェノールエトキシル化合成または天然アルコール、エステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油とのブレンド、作物油濃縮物(鉱油(85%)+乳化剤(15%));ノニルフェノールエトキシレートベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩石油炭化水素アルキルエステル有機酸および陰イオン性界面活性剤のブレンド;C9〜C11アルキルポリグリコシド;リン酸化アルコールエトキシレート;天然第一級アルコール(C12〜C16)エトキシレート;ジ−sec−ブチルフェノールEO−POブロックコポリマーポリシロキサン−メチルcap(polysiloxane-methyl cap);ノニルフェノールエトキシレート+硝酸尿素アンモニウム乳化メチル化種子油トリデシルアルコール(合成)エトキシレート(8EO);タローアミンエトキシレート(15EO);PEG(400)ジオレエート−99が含まれる。本製剤には、米国特許出願公開第11/495,228号明細書に開示されているものなどの水中油型エマルションが含まれてもよく、この開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれている。

0048

本製剤は、他の殺有害生物化合物を含有する組合せを場合により含むことができる。このような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択される媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤除草剤殺線虫剤殺ダニ剤節足動物駆除剤殺菌剤またはそれらの組合せとすることができる。したがって、このような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じまたは異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組合せにおける式Iの化合物および殺有害生物化合物は、一般に、1:100〜100:1の重量比で存在することができる。

0049

本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、一層幅広い望ましくない病害を防除するため、1つまたは複数の他の殺真菌剤と共に施用されることが多い。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすること、または他の殺真菌剤と逐次、施用することができる。このような他の殺真菌剤には、2−(チオシアナトメチルチオ)−ベンゾチアゾール、2−フェニルフェノール8−ヒドロキシキノリンサルフェート、アメトクトジンアミスルブロムアンチマイシンアンペロミセス・クイスアリス(Ampelomyces quisqualis)、アザコナゾールアゾキシストロビンバチルススブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)株QST713、ベナラキシルベノミルベンチアルバリカルブ−イソプロピル、ベンゾビンジフピルベンジルアミノベンゼンスルホン酸(BABS)塩、重炭酸塩ビフェニルビスメルチアゾールビテルタノール、ビキサフェンブラストサイジン−S、ホウ砂ボルドー液ボスカリドブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウムカプタホールカプタンカルベンダジムカルボキシンカルプロパミド、カルボンクラフェノンクロネブクロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウム・ミニタンス(Coniothyrium minitans)、水酸化銅オクタン酸銅オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅(三塩基)、酸化第一銅シアゾファミド、シフルフェンアミドシモキサニルシプロコナゾールシプロジニルダゾメット、デバカルブ、二アンモニウムエチレンビスジチオカルバメート)、ジクロフルアニドジクロロフェンジクロシメットジクロメジン、ジクロランジエトフェンカルブジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオンジフルメトリムジメトモルフジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−M、ジノブトンジノカップジフェニルアミンジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリンエポキシコナゾールエタボキサムエトキシキンエトジアゾールファモキサドンフェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミドフェノサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフフェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバムフェリムゾンフルアジナムフルジオキソニルフルモルフフルオピコリドフルオピラムフルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾールフルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホールフルキサピロキサドホルペットホルムアルデヒドホセチル、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシルフラメトピルグアザチン、グアザチン酢酸塩、GY−81、ヘキサクロロベンゼンヘキサコナゾールヒメキサゾールイマザリル硫酸イマザリル、イミベンコナゾールイミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イミノクタジントリス(アルべシレート)、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス、イプロジオンイプロバリカルブイソプロチオランイソピラザムイソチアニルカスガマイシンカスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチルラミナリンマンカッパーマンコゼブマンジプロパミドマネブメフェノキサムメパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ、塩化第二水銀酸化第二水銀塩化水銀メタラキシル、メタラキシル−M、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウムメトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチルイソチオシアン酸メチル、メチラムメトミノストロビンメトラフェノンミルジオマイシンミクロブタニル、ナバム、ニトロタール−イソプロピル、ヌアリモルオクチリノン、オフラセ、オレイン酸(脂肪酸)、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン銅オキスポコナゾールフマル酸塩オキシカルボキシンペフラゾエートペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェンペンタクロロフェノールラウリン酸ペンタクロロフェニルペンチオピラド酢酸フェニル水銀ホスホン酸フタリドピコキシストロビンポリオキシンB、ポリオキシン、ポリオソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾールプロクロラズプロシミドンプロパモカルブプロパモカルブ塩酸塩プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾールピラクロストロビンピラメトストロビンピラオキシストロビンピラゾホス、ピリベンカルブピリブチカルブ、ピリフェノクスピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロンキノクラミン、キノキシフェンキントゼン、レイノウトリアサカリネンシス(Reynoutria sachalinensis)抽出物セダキサンシルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム2−フェニルフェノキシド重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロサミン硫黄、SYP−Z048、タール油テブコナゾールテブフロキンテクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチルトリルルアニド、トリアジメホントリアジメノールトリアゾキシド、トリシクラゾールトリデモルフトリフロキシストロビントリフルミゾールトリホリントリチコナゾールバリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール、ビンクロゾリン、ジネブジラムゾキサミドカンジダ・オレオフィラ(Candida oleophila)、フサリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum)、グリオクラジウム種(Gliocladium spp.)、フレビオプシス・ギガテア(Phlebiopsis gigantea)、ストレプトミセス・グリセオビリジス(Streptomyces griseoviridis)、トリコデルマ種(Trichoderma spp.)、(RS)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−(メトキシメチル)−スクシンイミド、1,2−ジクロロプロパン、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトラフルオロアセトン水和物、1−クロロ−2,4−ジニトロナフタレン、1−クロロ−2−ニトロプロパン、2−(2−ヘプタデシル−2−イミダゾリン−1−イルエタノール、2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1,4−ジチ−イン1,1,4,4−テトラオキシド、2−メトキシエチル水銀アセテート、2−メトキシエチル水銀クロリド、2−メトキシエチル水銀シリケート、3−(4−クロロフェニル)−5−メチルローダニン、4−(2−ニトロプロパ−1−エニルフェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジンアジチラム、多硫化バリウム、Bayer32394、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル;ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス(メチル水銀)、酸化ビス(トリブチルスズ)、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート(cadmium calcium copper zinc chromate sulfate)、カルバモルフ、CECA、クロベンチアゾン、クロラニホルメタンクロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス(3−フェニルサリチレート)、クロム酸銅亜鉛、クフラネブ、硫酸ヒドラジニウム第二銅、クプロバム、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン、ドラゾキソロン、EBP、ESBP、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェンアミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Hercules3944、ヘキシルチオホス、ICIA0858、イソパンホス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、N−3,5−ジクロロフェニル−スクシンイミド、N−3−ニトロフェニルタコンイミド、ナタマイシン、N−エチルメルクリオ−4−トルエンスルホンアニリドニッケルビス(ジメチルジチオカルバメート)、OCH、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ;プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリドピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール;キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾールサリチルアニリドSSF−109、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド、ザリラミドおよびそれらの任意の組合せが含まれ得る。

0050

さらに、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択される媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはそれらの組合せを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、広範囲の望ましくない有害生物を防除するため、1つまたは複数の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすること、または他の殺有害生物剤と逐次、施用することができる。典型的な殺虫剤には、以下に限定されないが、1,2−ジクロロプロパン、アバメクチンアセフェートアセタミプリド、アセチオンアセトプロールアクリナトリンアクリロニトリルアラニカルブアルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリンアレスリンアロサミジン、アリキシカルブ、アルファシペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファンアミジチオン、アミノカルブ、アミトンシュウ酸アミトン、アミトラズアナバシン、アチダチオンアザジラクチン、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾトエート、六フッ化ケイ酸バリウムバルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブベンスルタップベータシフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリンビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−DDTブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート、ブトキシカルボキシム、カズサホスヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリルカルボフラン二硫化炭素四塩化炭素カルボフェノチオンカルボスルファンカルタップカルタップ塩酸塩クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコンクロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピルクロルフェンビンホスクロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルムクロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンI、シネリンII、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテルクロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトンクロトキシホス、クロホメート、氷晶石、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリンシロマジン、シチオエート、DDT、デカルフランデルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−O、デメフィオン−S、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−O、デメトン−O−メチル、デメトン−S、デメトン−S−メチル、デメトン−S−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオンジクロルボス、ジクレシル、ジクロトホスジシクラニルディルドリンジフルベンズロン、ジロル、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタンジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオンジスルホトン、ジチクロホス、d−リモネン、DNOC、DNOC−アンモニウム、DNOC−カリウム、DNOC−ナトリウム、ドラメクチンエクジステロンエマメクチンエマメクチン安息香酸塩EMPC、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、EPN、エポフェノナンエプリノメクチンエスデパレトリン、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブエチオンエチプロール、エトエート−メチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−DDD、二臭化エチレン二塩化エチレン酸化エチレンエトフェンプロックス、エトリムホス、EXD、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン、フェンプロパトリンフェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニルフロニカミドフルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックスフルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−HCH、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、HCH、HEODヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、HHDN、ヒドラメチルノン、シアン化水素ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリドイミプロトリンインドキサカルブヨードメタンIPSP、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオンイベルメクチンジャスモリンI、ジャスモリンII、ジョドフェンホス、幼若ホルモンI、幼若ホルモンII、幼若ホルモンIII、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛レピメクチンレプトホスリンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホンメナゾン、メホスホラン塩化第一水銀メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホスメチダチオンメチオカルブ、メトクロトホス、メトミルメトプレンメトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム塩化メチレンメトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチンミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップモノクロトホス、モノハイポモノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチンナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジンニトリラカルブ、ノバルロンノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン−メチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼンパラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリンフェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル、ホスファミドンホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、亜ヒ酸カリウムチオシアン酸カリウム、pp’−DDT、プラレトリンプレコセンI、プレコセンII、プレコセンIII、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホスプロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンI、ピレトリンII、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロールピリプロキシフェンニガキ、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン、ラフキサニド、レスメトリン、ロテノンリアニアサバジラ、シュラダン、セラメクチンシラフルオフェンシリカゲル亜ヒ酸ナトリウムフッ化ナトリウム六フッ化ケイ酸ナトリウムチオシアン酸ナトリウムソファミド、スピネトラムスピノサドスピロメシフェンスピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、TDE、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロンテフルトリン、テメホス、TEPPテラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホステトラメトリンテトラメチルフルトリン、シータ−シペルメトリン、チアクロプリドチアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラムチオシクラムシュウ酸塩チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−二ナトリウム、チオスルタップ−一ナトリウム、ツリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリントランスペルメトリン、トリアラテントリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホントリクロロメタホス−3、トリクロロナト、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレンバミドチオン、バニリプロール、XMC、キシリルカルブゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびそれらの任意の組合せが含まれる。

0051

さらに、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択される媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、広範囲の望ましくない植物を防除するため、1つまたは複数の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすること、または除草剤と逐次、施用することができる。典型的な除草剤には、以下に限定されないが、4−CPA、4−CPB、4−CPP、2,4−D、3,4−DA、2,4−DB、3,4−DB、2,4−DEB、2,4−DEP、3,4−DP、2,3,6−TBA、2,4,5−T、2,4,5−TB、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレインアラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホス−メチル、アミトロール、アンモニウムスルファメートアニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、BCPC、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリドベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラムベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロンビフェノックスビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾンブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレートカコジル酸カフェストロール、塩素酸カルシウムカルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾール、クロルプロカルブ、カルフェントラゾン、CDEA、CEPC、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポンクロロトルロンクロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリドクレトジムクリオジネート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、クレダジン、クレゾールクミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロンダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジ−アレート、ジカンバジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−P、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−P、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリンジクアット、ジスル、ジチオピルジウロンDMPA、DNOC、DSMA、EBEP、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、EPTCエルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレートエトフメセートエトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、EXD、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−P、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−M、フラザスルフロンフロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−P、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピンフルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピルフルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミンフリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−P、グリホセート、ハラウキシフェン、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−P、ヘキサクロロアセトンヘキサフルレートヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックスイマザピックイマザピル、イマザキン、イマゼタピルイマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロンイソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェンレナシル、リヌロン、MAA、MAMA、MCPA、MCPA−チオエチル、MCPB、メコプロップ、メコプロップ−P、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップメタミトロンメタザクロルメタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロンメトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸モノリヌロンモヌロン、モルファムクアット、MSMA、ナプロアニリド、ナプロパミドナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、OCH、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギルオキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸ペンジメタリンペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファム−エチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラムピコリナフェンピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウムプレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトンプロメトリンプロパクロルプロパニル、プロパキザホップ、プロパジンプロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブプロスルフロン、プロキサンプリナクロル、ピダノン、ピラクロニルピラフルフェン、ピラスホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデートピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラックキンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−P、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、S−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロンシマジンシメトン、シメトリン、SMA、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム塩素酸ナトリウムスルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、TCA、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオンテンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトンテルブチラジンテルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾントラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラムトリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタックトリトスルフロンベルノレートおよびキシラクロルが含まれる。

0052

本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除または予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の1つまたは複数の式Iの化合物を、土壌、植物、根、種子、葉面もしくは真菌が存在する場所、または侵襲が予防される場所に施用する(例えば、穀物またはブドウの木への施用)ことを含む。本化合物は、低い植物毒性を示しつつ、殺真菌レベルで様々な植物を処理するのに適している。本化合物は、保護剤および/または除草剤様式の両方において有用であり得る。

0053

本化合物は、特に農業用途において有意な殺真菌作用を有することが見出された。本化合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に特に有効である。

0054

前述の真菌に対する本化合物の有効性が、殺真菌剤としての化合物の一般的な有用性を確立することを、当業者は理解するであろう。

0055

本化合物は、真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、以下に限定されないが、コムギ葉枯病(ミコスファエレラ・グラミニコラ(Mycosphaerella graminicola);不完全世代(impect stage):セプトリア・トリチチ(Septoria tritici))、コムギ褐色さび病(wheat brown rust)(プッシニア・トリチシナ(Puccinia triticina))、コムギ紋さび病(wheat stripe rust)(プッシニア・ストリイホルミス(Puccinia striiformis))、リンゴそうか病ベンツリア・イナエクアリス(Venturia inaequalis))、ブドウの木のうどんこ病(ウンシヌラ・ネカトル(Uncinula necator))、オオムギ雲形病(リンコスポリウム・セカリス(Rhynchosporium secalis))、イネのいもち病マグナポルテグリセア(Magnaporthe grisea))、ダイズのさび病(ファコプソラ・パキリジ(Phakopsora pachyrhizi))、コムギの包えい枯病(レプスフエリアノドルム(Leptosphaeria nodorum))、コムギのうどんこ病(ブルメリア・グラミニス分化型トリチチ(Blumeria graminis f. sp. tritici))、オオムギのうどんこ病(ブルメリア・グラミニス分化型ホルデイ(Blumeria graminis f. sp. hordei))、ウリ科植物のうどんこ病(エリシフェ・シコラセアルム(Erysiphe cichoracearum))、ウリ科植物の炭疽病グロメレラ・ラゲナリウム(Glomerella lagenarium))、カエンサイの葉病(セルコスポラ・ベチコラ(Cercospora beticola))、トマト疫病アルテルナリア・ソラニ(Alternaria solani))およびオオムギの斑点病コクリオボルス・サチブス(Cochliobolus sativus))が含まれ得る。施用される活性物質の正確な量は、施用される特定の活性物質のみならず、望ましい特定の作用、防除される真菌種およびその成長段階、ならびに化合物に接触させる植物または他の産物の部分にも依存する。したがって、すべての化合物およびそれを含有する製剤は、類似濃度においてまたは同じ真菌種に対して等しく有効ではないことがある。

0056

本化合物は、病害阻止性であり、植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病害阻止性であり、植物学的に許容される量」とは、防除が望ましい植物の病害を死滅または阻止するが、植物に対して有意な毒性がない、化合物の量を指す。この量は、一般に約0.1〜約1000ppm(百万分率)であり、1〜500ppmが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌性病害、使用される製剤の種類、施用方法、特定の植物種気候条件などにより様々である。適切な施用量は、典型的には、約0.10〜約4ポンドエーカー(1平方メートルあたり約0.01〜0.45グラム、g/m2)の範囲である。

0057

本明細書における教示を理解する当業者には明白である通り、本明細書において提示されている任意の範囲または所望の値は、求められる作用を失うことなく拡大または変更することができる。

0058

式Iの化合物は、周知の化学手順を使用して作製することができる。本開示に具体的に言及されていない中間体は、市販されている、化学文献に開示されている経路により作製することができる、または標準的な手順を利用して市販の出発原料から容易に合成することができるかのいずれかである。

0059

一般スキーム
以下のスキームは、式Iの金属酵素阻害剤化合物を生成する手法を例示している。以下の記載および例は、例示目的で提示されており、置換基または置換パターンに関して限定として解釈されるべきではない。

0060

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびZが、最初に定義されている通りである、式1.6の化合物は、式1.0および1.1の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム1のステップa〜dに示されているように調製することができる。式1.2の化合物は、Frissen, A.E. et. al. (Tetrahedron (1989), 45(17), 5611- 5620)により記載されている通り、極性非プロトン性溶媒、例えば、溶媒の比が約1:1のジエチルエーテル(Et2O)とテトラヒドロフラン(THF)との混合物中、約−107℃の低温で、式1.0の臭化物である5−ブロモピリミジンなどの適切に置換されている臭化ヘテロアリールの溶液をn−ブチルリチウム(n−BuLi)で処理することによるメタル化化学により調製することができる。得られたアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウム、例えば5−リチオピリミジンを、ステップaにおいて示されている通り、THFのような極性非プロトン性溶媒中、約−107℃〜約−67℃の低温で、式1.1のアルデヒドである4−ブロモベンズアルデヒドなどの適切に置換されているアルデヒドの溶液でクエンチすることができる。式1.3の化合物のようなケトンは、ステップbにおいて示されている通り、塩化メチレン(CH2Cl2、DCM)のようなハロゲン化炭化水素溶媒中、周囲温度で、適切に置換されている第二級アルコール、例えば式1.2のアルコールを、二酸化マンガン(MnO2)などの酸化剤で処理することによる酸化により調製することができる。式1.4の化合物のような第三級アルコールは、ステップcにおいて示されている通り、THFのような極性非プロトン性溶媒中、約−78℃の低温で、式1.3のケトンなどの適切に置換されているケトンの溶液をグリニャール試薬、例えば塩化tert−ブチルマグネシウム(tBuMgCl)などの求核剤で処理することによって調製することができる。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびZが、最初に定義されている通りである式1.6の化合物のような化合物は、ステップdにおいて示されている通り、水と混合されている極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドDMF)、ジオキサンまたはアセトニトリル(CH3CN)などの混合溶媒系中、慣用的な加熱またはマイクロ波照射によって達成することができる約120℃の高温で、炭酸カリウム(K2CO3)などの炭酸アルカリ塩基、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)[Pd(PPh3)4]などのパラジウム触媒の存在下で、式1.4の臭化物のような臭化アリールと適切に置換されているボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、式1.5のボロン酸との間のSuzukiカップリングにより調製することができ、この組成物中の有機溶媒と水との比は、約3:1である。

0061

0062

R1〜R8およびZが、最初に定義されている通りである式Iの化合物は、スキーム2のステップa〜bに示されている通り、式2.0の化合物などの適切に置換されている前駆体から調製することができる。R1、R4〜R8およびZが、最初に定義されている通りであり、R2がハロ、例えば臭素であり、R3が水素である、式2.0の化合物は、スキーム1のステップa〜cに概説されている方法に従って調製することができる。R1、R4〜R8およびZが、最初に定義されている通りであり、R2がハロ、例えば臭素であり、R3が最初に定義されている通り、例えばアルキルである、式2.1の化合物は、ステップaにおいて示されている通り、THFのような極性非プロトン性溶媒中、約0℃〜約22℃の温度で、R1〜R8およびZが上で定義されている通りである式2.0の化合物の溶液を、強塩基、例えば水素化ナトリウム(NaH)およびアルキル化剤、例えばヨードメタン(CH3I)で処理することによって調製することができる。R1〜R8およびZが、最初に定義されている通りである、式Iの化合物は、ステップbにおいて示されている通り、スキーム1のステップdに記載されているSuzukiクロスカップリング条件下で、R1〜R8およびZが上で定義されている通りである式2.1の化合物を、ボロン酸またはボロン酸エステル、例えばR2が最初に、定義されている通りである式2.2のボロン酸と反応させることによって調製することができる。

0063

[実施例]

0064

2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1−(4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−1−オール(1)の調製

0065

0066

ステップA:(4−ブロモフェニル)(ピリミジン−5−イル)メタノールの調製

0067

0068

Frissen, A.E. et. al. (Tetrahedron (1989), 45(17), 5611-5620)により記載されている適応させた手順に従った。N2雰囲気下、−107℃(エタノール(EtOH)/液体窒素(N2)浴)で、THFおよびEt2O(1:1、合計20ミリリットル(mL))の混合物中の5−ブロモピリミジン(1.00グラム(g)、6.29ミリモル(mmol))の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中、2.5モル濃度(M)の溶液、2.6mL、6.60mmol)を滴下して加え、この反応混合物を15分間(min)撹拌し、次いで、THF(5mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(1.16g、6.29mmol)の溶液を滴下して処理した。得られた薄黄色溶液を1.5時間(h)かけて−67℃にゆっくりと温め、冷却浴を除去し、この反応混合物を室温に温めた。この反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム(NH4Cl)でクエンチし、酢酸エチル(EtOAc)と水との間に分配し、相を分離した。水相をEtOAc(2x)で抽出し、合わせた有機物飽和塩化ナトリウム水溶液(soloution)(NaCl、ブライン)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物カラムクロマトグラフィー(シリカゲル(SiO2)、ヘキサン中、0→100%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.522g、91%)を白色結晶性固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.68 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.8, 155.2, 140.9, 136.3, 132.2, 128.2, 122.6, 71.9;ESIMS m/z 266([M+H]+)。

0069

ステップB:(4−ブロモフェニル)(ピリミジン−5−イル)メタノンの調製

0070

0071

CH2Cl2(12mL)中の(4−ブロモフェニル)(ピリミジン−5−イル)メタノール(0.785g、2.96mmol)の溶液に、MnO2(2.57g、29.6mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過し、CH2Cl2(50mL)ですすぎ、このろ液を濃縮して、表題化合物(0.770g、99%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.70 (s, 4H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 191.5, 160.9, 157.6, 134.5, 132.3, 131.3, 130.6, 129.3;ESIMS m/z 264([M+H]+)。

0072

ステップC:1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オールの調製

0073

0074

THF(3mL)中の(4−ブロモフェニル)(ピリミジン−5−イル)メタノン(0.357g、1.36mmol)の溶液に、−78℃でtBuMgCl(THF中1.0M溶液、2.7mL、2.70mmol)を滴下して加え、この反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcと水との間に分配し、相を分離した。水相を追加のEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、0→100%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.220g、51%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.15 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.8, 156.4, 142.8, 138.5, 130.9, 129.9, 121.7, 80.8, 39.3, 26.9;ESIMS m/z 322([M+H]+)。

0075

ステップD:2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1−(4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−1−オール(1)の調製

0076

0077

5mLマイクロ波反応器バイアルに、1−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(0.055g、0.171mmol)、(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.046g、0.223mmol)、K2CO3(0.083g、0.60mmol)、DMF(0.40mL)および水(0.10mL)を加え、この混合物に5分間、N2をパージした。この混合物にPd(PPh3)4(0.002g、0.0002mmol)を加え、この容器に栓をして120℃で1時間、Biotage Initiatorマイクロ波反応器に入れ、外部IRセンサーを用いて、この容器の側壁から温度をモニターした。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過し、EtOAc(30mL)ですすぎ、ろ液を水(3×)およびブライン(1×)で逐次、洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、0→60%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.064g、93%)を白色固体として得た。特性データに関しては、表2を参照されたい。

0078

5−(1−(3−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン(79)の調製

0079

0080

ステップA:5−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−ピリミジンの調製

0081

0082

オーブン乾燥済みシンチレーション用バイアルに、1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(0.300g、0.88mmol)およびTHF(4.5mL)を加え、得られた溶液を0℃に冷却し、NaH(0.071g、1.77mmol、鉱物油中の60%分散物)、続けてヨードメタン(CH3I、0.314g、2.21mmol)で処理した。この反応混合物を一晩かけて、室温にゆっくりと温め、飽和水性NH4Clでクエンチし、水およびEtOAcで希釈し、相を分離した。この水相をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、0→40%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.274g、88%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.5, 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.14 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -96.60;ESIMS m/z 354([M+H]+)。

0083

ステップB:5−(1−(3−フルオロ−4’−(トリフルオロメトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン(79)の調製

0084

0085

5mLのマイクロ波用反応器バイアルに、5−(1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−メトキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン(0.030g、0.085mmol)、(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.035g、0.17mmol)、K2CO3(0.041g、0.60mmol)、DMF(0.40mL)および水(0.10mL)を加え、この混合物に5分間、N2をパージした。この混合物にPd(PPh3)4(0.001g、0.00008mmol)を加え、この容器に栓をして120℃で30分間、Biotage Initiatorマイクロ波反応器に入れ、外部IRセンサーを用いて、この容器の側壁から温度をモニターした。冷却した反応混合物を水とEtOAcとの間に分配し、相を分離した。この水相を酢酸エチル(2×)で抽出し、合わせた有機物を水(3×)およびブライン(1×)で逐次、洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、0→40%EtOAc)によって精製して、表題化合物(0.36g、98%)を濁りのない粘稠油状物として得た。特性データに関しては、表2を参照されたい。

0086

2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4−(5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(98)の調製

0087

0088

ステップA:2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オールの調製

0089

0090

オーブンで乾燥済みのシンチレーション用バイアルに、1−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(0.219g、0.653mmol、1.0当量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.216g、0.849mmol、1.3当量)、Pd(dppf)Cl2(0.048g、0.065mmol、0.1当量)および酢酸カリウム(0.128g、1.31mmol、2.0当量)を入れ、5分間、窒素をパージした。1,4−ジオキサン(3.3mL)を加え、この反応物を90℃で一晩、加熱した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで、層を分離した。この水層を酢酸エチル(x2)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。0〜40%の酢酸エチルの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、0.233gの表題化合物(0.609mmol、93%収率)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.21 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.3, 156.0, 144.4, 140.5, 138.2, 137.7, 130.9, 127.7, 83.9, 81.3, 39.7, 24.8, 24.6, 22.6;ESIMS m/z 383[M+H]+。

0091

ステップB:2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4−(5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)フェニル)−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(98)の調製

0092

0093

2,2−ジメチル−1−(2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(0.060g、0.157mmol、1.0当量)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン(0.076g、0.314mmol、2.0当量)および炭酸カリウム(0.065g、0.471mmol、3.0当量)を2mLのマイクロ波用バイアルに入れ、DMFおよび水(0.400mL/0.100mL)を加えた。このバイアルに5分間、窒素をパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.8mg、0.00157mmol、0.01当量)を加えた。この反応は、Biotageマイクロ波用反応器中、120℃で30分間、実施した。この反応混合物をシンチレーション用バイアルに移し、溶媒を真空で除去した。50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、61mg(0.146mmol、93%収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -58.1;ESIMS m/z 418[M+H]+。

0094

2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1−(4’−(トリフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−1−オール(109)の調製

0095

0096

ステップA:1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オンの調製

0097

0098

オーブンで乾燥済みのシンチレーション用バイアルに、4−ブロモ−1−ヨード−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g、5.70mmol、1.0当量)を入れ、THF(11.4mL)に溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム塩リチウム錯体(complext)(エーテル中1.3M溶液を5.7mL、7.41mmol、1.3当量)を加え、得られた暗褐色溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、このグリニャール溶液塩化トリメチルアセチル(0.893g、7.41mmol、1.3当量、THF11mL中)の溶液に滴下して加え、この反応物を一晩、撹拌した。この反応物を飽和NH4Clで慎重にクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。この水層を酢酸エチル(x1)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。5%酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、1.05g(3.40mmol、60%収率)の表題化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.3, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 211.1, 138.3, 134.3, 130.1 (q, J = 4.5 Hz), 126.9, 123.7, 122.8, 121.5, 44.7, 27.6;ESIMS m/z 310[M+H]+。

0099

ステップB:1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オールの調製

0100

0101

オーブンで乾燥済みの50mL丸底フラスコに、5−ブロモピリミジン(1.17g、7.38mmol、1.2当量)を入れ、THF/Et2O(15.4mL/15.4mL)に溶解した。N2下で、溶液を−105℃(エタノール/液体N2浴)に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液を3mL、7.38mmol、1.2当量)を滴下して加えた。15分間撹拌した後、1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(1.9g、6.15mmol、THF5mL中1.0当量)の溶液を滴下して加える。得られた薄黄色溶液を1.5時間、ゆっくりと温め(浴は−63℃に達する)、浴を除去し、この反応物を室温に温める。この反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離する。この水層を酢酸エチル(x2)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。0〜100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、1.040gの表題化合物(2.67mmol、44%収率)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-54.6.ESIMS m/z 390[M+H]+。

0102

ステップC:2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)−1−(4’−(トリフルオロメトキシ)−3−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−1−オール(109)の調製

0103

0104

1−(4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチル−1−(ピリミジン−5−イル)プロパン−1−オール(0.050g、0.128mmol、1.0当量)、(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(0.034g、0.167mmol、1.3当量)および炭酸カリウム(0.062g、0.450mmol、3.5当量)を2mLのマイクロ波用バイアルに入れ、DMF/水(0.400mL/0.100mL)を加えた。

0105

テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.5mg、0.00128mmol、0.01当量)を加え、この反応をBiotageマイクロ波用反応器中、120℃で30分間、実施した。この反応混合物をシンチレーション用バイアルに移し、溶媒を真空で除去した。0〜50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、60mg(0.128mmol、99%収率)の表題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (q, J =3.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (dq, J = 8.7, 1.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -54.3, -57.8;ESIMS m/z 471[M+H]+。

0106

生物実施例
実施例A:殺真菌活性の評価:コムギ葉枯病(ミコスファエレラ・グラミニコラ(Mycosphaerella graminicola);アナモルフ:セプトリア・トリチチ(Septoria tritici);BayerのコードはSEPTTR):

0107

タイプAアッセイに関しては、以下の表4中の、工業グレード実験用殺真菌剤をアセトンに溶解し、次いで、110ppmのTriton X−100を含有する水9容量と混合した。自動ブース噴霧機を使用して、この殺真菌剤溶液をコムギのに施用した。タイプBアッセイに関しては、以下の表4中の、工業グレードの実験用殺真菌剤の乳剤(EC)の製剤を10%(w/v)で調製し、次いで、150容量の0.1%Trycol5941と混合した。自動トラック噴霧機を使用して、殺真菌剤溶液を200L/haでコムギの苗に施用した。噴霧された植物はすべて、さらに取り扱う前に、空気乾燥した。

0108

コムギ植物(Yuma種)は、温室内で、50%の鉱質土壌/50%の無土壌Metroミックスで、1ポットあたり7〜10本の苗で、第一葉が完全に出芽するまで、種子から栽培した。実験用殺真菌剤の施用前またはその後に、実験室標準品SEPTTR分離株(SI SEPTTR)の胞子、または2012年にWellsbourne、Englandから収集したSEPTTR圃場分離株(FI SEPTTR)からの胞子のどちらかにより植物を接種した。接種後、これらの植物は100%相対湿度(1日間は暗い露室(dew chamber)、その後の2日間は明るい露室内)中、20℃で3日間、維持した。次いで、病害を発症させるため、植物を20℃の温室に移した。病害の症状が未処理植物上で完全に発現すると、処理植物に対する感染レベルを0〜100パーセントの病害重症度尺度で評価した。未処理植物に対する処理植物の病害重症度の比を使用して、パーセント病害防除を算出した。これらの結果を以下の表4に示している。

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実施例

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