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課題・解決手段

明細書中で、式(I):の19−ノルC3,3−ジ置換ステロイドおよびその薬学的に受容可能な塩が提供され;式(I)において、R1、R2、R3、およびR4は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてAは、本明細書中で定義されるとおりの、3個または4個の窒素を含むヘテロアリール環系である。このような化合物は、種々のCNS関連状態の予防および処置、例えば、睡眠障害気分障害統合失調症スペクトラム障害痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害人格障害自閉症スペクトラム障害疼痛外傷性脳損傷脈管疾患物質乱用障害および/または離脱症候群、ならびに耳鳴の処置のために有用であると考えられる。

概要

背景

発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオンバランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。

GABAレセプター複合体(GRC)の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるGABAによって媒介される。脳内の最大40%のニューロンが、GABAを神経伝達物質として利用するので、GABAは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。GABAは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。GABAは、GRC上の認識部位相互作用することにより、塩素イオンがGRCの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる(すなわち、ニューロンの興奮性が低下する)。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性(覚醒レベル)は低下する。

GRCは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、GABA、およびGABAのように作用するかまたはGABAの作用を増強する薬物(例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン(BZ)、例えば、Valium(登録商標))は、GRC上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、GRCは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている(Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.16:347−356(1991))。

神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、3α−ヒドロキシ−5−還元型プレグナン−20−オンおよび3α−21−ジヒドロキシ−5−還元型プレグナン−20−オン(それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロン代謝産物)である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、1986年に認識された(Majewska,M.D.ら,Science 232:1004−1007(1986);Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346−353(1987))。

卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている(Backstrom,T.ら,Acta Obstet.Gynecol.Scand.補遺130:19−24(1985);Pfaff,D.WおよびMcEwen,B.S.,Science 219:808−814(1983);Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968);Lambert,J.ら,TrendsPharmacol.Sci.8:224−227(1987))。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群PMS)に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。

類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性てんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する(すなわち、月経てんかん)(Laidlaw,J.,Lancet,1235−1237(1956))。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された(Rosciszewskaら,J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47−51(1986))。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した(Backstrom,T.ら,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8−20(1983))。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された(Aird,R.B.およびGordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715−719(1951))。

また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病(PND)である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、PNDの発症をもたらす。PNDの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。PNDは、重度の不安および神経過敏(irritability)も伴う。PNDに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、PNDを経験している女性は、PMSの高い発生頻度を示す(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。

まとめると、これらの知見は、月経てんかん、PMSおよびPNDに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割暗示している。低レベルのプロゲステロンとPMS、PNDおよび月経てんかんに関連する症候との相関(Backstrom,T.ら,J Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8−20(1983));Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した(Mattsonら,「Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy」,Advances in Epileptology:XVth Epilepsy International Symposium,Raven Press,New York(1984),pp.279−282およびDalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、PMSの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない(Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573−581(1986);Dennersteinら,Brit.Med J 290:16−17(1986))。

脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物組成物および方法は、この目的に対するものである。

概要

本明細書中で、式(I):の19−ノルC3,3−ジ置換ステロイドおよびその薬学的に受容可能な塩が提供され;式(I)において、R1、R2、R3、およびR4は、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてAは、本明細書中で定義されるとおりの、3個または4個の窒素を含むヘテロアリール環系である。このような化合物は、種々のCNS関連状態の予防および処置、例えば、睡眠障害気分障害統合失調症スペクトラム障害痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害人格障害自閉症スペクトラム障害疼痛外傷性脳損傷脈管疾患物質乱用障害および/または離脱症候群、ならびに耳鳴の処置のために有用であると考えられる。

目的

置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
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請求項1

式(I):の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって;式(I)において:Aは、群:から選択され;R1は、C1〜C6ハロアルキルまたはC1〜C6アルキルであり;R2およびR3は独立して、H、ハロ、C1〜C6アルキルまたはアルコキシから選択され;R4は、ハロ、シアノ、ニトロ、−S(O)xRa、−NRbRc、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、または−C(O)NRbRcであり;Raは、H、アリールヘテロアリール、またはC1〜C6アルキルであり;RbおよびRcの各々は独立して、H、−S(O)xRa、−C(O)Ra、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであるか、あるいはRbとRcとは、これらが結合している原子一緒になって、環を形成し;nは、0〜2の整数であり;そしてxは、0〜2の整数であり;ここでAが(A−1)または(A−2)である場合、R1は、−CHF2、−CH2F、−CCl3、−CHCl2、−CH2Cl、−CBr3、−CHBr2、−CH2Br、またはC1〜C6アルキルから選択されるか;あるいはAが(A−3)または(A−5)であり、R1が、−CH3、−CH2F、−CH2OCH3、または−CHF2であり、そしてnが0である場合、R2およびR3のうちの少なくとも1つはHではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。

請求項2

nは0または1である、請求項1に記載の化合物。

請求項3

nは0である、請求項1に記載の化合物。

請求項4

nは1である、請求項1に記載の化合物。

請求項5

前記式(I)の化合物は、式(Ia):の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項6

前記式(I)の化合物は、式(Ib):の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項7

前記式(I)の化合物は、式(II):の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項8

R1はC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。

請求項9

R1は−CH3である、請求項1に記載の化合物。

請求項10

R2およびR3はHである、請求項1に記載の化合物。

請求項11

nは1であり、そしてR4は、ハロ、シアノ、−S(O)xRa、またはC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。

請求項12

R4は−CH3である、請求項11に記載の化合物。

請求項13

R4は−C(O)ORaである、請求項1に記載の化合物。

請求項14

R4は−C(O)NRbRcである、請求項1に記載の化合物。

請求項15

Raは、HまたはC1〜C6アルキル(例えば、−CH2CH3)である、請求項13に記載の化合物。

請求項16

RbおよびRcはHである、請求項14に記載の化合物。

請求項17

R4はシアノである、請求項1に記載の化合物。

請求項18

R4は−S(O)2CH3である、請求項11に記載の化合物。

請求項19

Aは、群:から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項20

前記化合物は、群から選択される、請求項1に記載の化合物。

請求項21

前出の請求項のうちのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物

請求項22

CNS関連障害処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。

請求項23

前記CNS関連障害は、睡眠障害摂食障害気分障害統合失調症スペクトラム障害痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害人格障害自閉症スペクトラム障害疼痛外傷性脳損傷脈管疾患物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、請求項22に記載の方法。

請求項24

前記CNS関連障害は、うつ(例えば、産後うつ)である、請求項22に記載の方法。

請求項25

前記CNS関連障害は、振顫(例えば、本態性振顫)である、請求項22に記載の方法。

請求項26

前記CNS関連障害は、摂食障害(例えば、神経性食欲不振神経性大食症、むちゃ食い障害、悪液質)である、請求項22に記載の方法。

請求項27

前記化合物は、経口投与皮下投与静脈内投与、または筋肉内投与される、請求項21に記載の方法。

請求項28

前記化合物は、慢性投与される、請求項22に記載の方法。

請求項29

被験体において鎮静および/または麻酔誘導する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する、方法。

請求項30

被験体において発作を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する、方法。

請求項31

被験体においててんかんを処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する、方法。

請求項32

被験体においててんかん発作重積状態(SE)を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する、方法。

請求項33

前記てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態(例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態)または非痙攣性てんかん発作重積状態(例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態)である、請求項32に記載の方法。

請求項34

障害(例えば、本明細書中に記載されるような障害、例えば、GABA機能に関連する障害)の処置を必要とする被験体において、該障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量の、式(I)の化合物のうちの1つの化合物、その薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。

技術分野

0001

関連出願
本願は、国際出願番号PCT/CN2014/078820(2014年5月29日出願)に対する優先権を主張する。この国際出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。

背景技術

0002

発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオンバランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。

0003

GABAレセプター複合体(GRC)の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるGABAによって媒介される。脳内の最大40%のニューロンが、GABAを神経伝達物質として利用するので、GABAは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。GABAは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。GABAは、GRC上の認識部位相互作用することにより、塩素イオンがGRCの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる(すなわち、ニューロンの興奮性が低下する)。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性(覚醒レベル)は低下する。

0004

GRCは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、GABA、およびGABAのように作用するかまたはGABAの作用を増強する薬物(例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン(BZ)、例えば、Valium(登録商標))は、GRC上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、GRCは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている(Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.16:347−356(1991))。

0005

神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、3α−ヒドロキシ−5−還元型プレグナン−20−オンおよび3α−21−ジヒドロキシ−5−還元型プレグナン−20−オン(それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロン代謝産物)である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、1986年に認識された(Majewska,M.D.ら,Science 232:1004−1007(1986);Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346−353(1987))。

0006

卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている(Backstrom,T.ら,Acta Obstet.Gynecol.Scand.補遺130:19−24(1985);Pfaff,D.WおよびMcEwen,B.S.,Science 219:808−814(1983);Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968);Lambert,J.ら,TrendsPharmacol.Sci.8:224−227(1987))。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群PMS)に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。

0007

類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性てんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する(すなわち、月経てんかん)(Laidlaw,J.,Lancet,1235−1237(1956))。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された(Rosciszewskaら,J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47−51(1986))。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した(Backstrom,T.ら,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8−20(1983))。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された(Aird,R.B.およびGordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715−719(1951))。

0008

また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病(PND)である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、PNDの発症をもたらす。PNDの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。PNDは、重度の不安および神経過敏(irritability)も伴う。PNDに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、PNDを経験している女性は、PMSの高い発生頻度を示す(Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。

0009

まとめると、これらの知見は、月経てんかん、PMSおよびPNDに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割暗示している。低レベルのプロゲステロンとPMS、PNDおよび月経てんかんに関連する症候との相関(Backstrom,T.ら,J Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8−20(1983));Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した(Mattsonら,「Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy」,Advances in Epileptology:XVth Epilepsy International Symposium,Raven Press,New York(1984),pp.279−282およびDalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、PMSの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない(Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573−581(1986);Dennersteinら,Brit.Med J 290:16−17(1986))。

0010

脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物組成物および方法は、この目的に対するものである。

先行技術

0011

Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.16:347−356(1991)
Majewska,M.D.ら,Science 232:1004−1007(1986)
Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346−353(1987)
Backstrom,T.ら,Acta Obstet.Gynecol.Scand.補遺130:19−24(1985)
Pfaff,D.WおよびMcEwen,B.S.,Science 219:808−814(1983)
Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968)
Lambert,J.ら,TrendsPharmacol.Sci.8:224−227(1987)
Dalton,K.,Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984)
Laidlaw,J.,Lancet,1235−1237(1956)
Rosciszewskaら,J.Neurol.Neurosurg.Psych.49:47−51(1986)
Backstrom,T.ら,J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.2:8−20(1983)
Aird,R.B.およびGordan,G.,J.Amer.Med.Soc.145:715−719(1951)
Mattsonら,「Medroxyprogesterone therapy of catamenial epilepsy」,Advances in Epileptology:XVth Epilepsy International Symposium,Raven Press,New York(1984),pp.279−282
Maddocksら,Obstet.Gynecol.154:573−581(1986)
Dennersteinら,Brit.Med J 290:16−17(1986)

課題を解決するための手段

0012

発明の要旨
本発明は、優良効力薬物動態学的PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性(formulatability)、安定性、安全性、クリアランスおよび/または代謝を有する新規19−ノル(すなわち、C19デスメチル)化合物、例えば、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の1つの重要な特徴は、C3位におけるジ置換である(例えば、1個の置換基が3αのヒドロキシ部分である)。本発明者らは、C−3におけるジ置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第2の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、C3ジ置換の全体的な効果が、全体的なPKパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび/または慢性的投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、C19位におけるメチル基ではなく水素の存在である(「19−ノル」)。本発明者らは、19−ノル化合物が、そのC19−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに(futher)、例えば、AB環系がcis配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。

0013

従って、1つの局面において、本明細書中で、式(I):




の19−ノルC3,3−ジ置換C21−トリアゾールおよびテトラゾール、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩が提供され;式(I)において、Aは、群:




から選択され、R1は、C1〜C6ハロアルキル(CHF2、CH2F)またはC1〜C6アルキル(例えば、CH3、CH2CH3、ヘテロアルキル、例えば、CH2OCH3、CH2OCH2CH3)であり;R2およびR3は独立して、H、ハロ(例えば、F)、C1〜C6アルキル(例えば、CH3)またはアルコキシ(例えば、OCH3、OCH2CH3)から選択され; R4は、ハロ(例えば、Cl、F)、シアノ、ニトロ、−S(O)xRa、−NRbRc、C1〜C6アルキル(例えば、CH3、CF3)、C1〜C6アルコキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、または−C(O)NRbRcであり;Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり;RbおよびRcの各々は独立して、H、−S(O)xRa、−C(O)Ra、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであるか、あるいはRbとRcとは、これらが結合している原子一緒になって、環を形成し;nは、0〜2の整数であり;そしてxは、0〜2の整数であり;ここでAが(A−1)または(A−2)である場合、R1は、−CHF2、−CH2F、−CCl3、−CHCl2、−CH2Cl、−CBr3、−CHBr2、−CH2Br、またはC1〜C6アルキルから選択されるか;あるいはAが(A−3)または(A−5)であり、R1が、−CH3、−CH2F、−CH2OCH3、または−CHF2であり、そしてnが0である場合、R2およびR3のうちの少なくとも1つはHではない。

0014

式(I)のステロイド、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。

0015

別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。

0016

本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、GABAAレセプターに正または負の様式で作用する(effect)GABA調節因子として作用する。そのような化合物は、GABAAレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系(CNS)の興奮性の調節因子として、CNS活性を有すると予想される。

0017

従って、別の局面において、CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このCNS関連障害は、睡眠障害気分障害統合失調症スペクトラム障害痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害人格障害自閉症スペクトラム障害疼痛外傷性脳損傷脈管疾患物質乱用障害および/または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与皮下投与静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性投与される。

0018

他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項を考慮することによって、当業者に明らかになる。

0019

定義
化学的定義

0020

特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methodsof Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。

0021

本明細書中に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物ラセミ混合物、および1つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む)の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィーHPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。

0022

ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6のアルキルを包含すると意図される。

0023

以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明(これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る)を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換(された)」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。詞「a」および「an」は、その冠詞の文法上の目的語が1つまたはより多い(すなわち、少なくとも1つである)ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ(an analogue)」は、1つのアナログまたはより多いアナログを意味する。

0024

「アルキル」とは、1個〜20個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のラジカル(「C1〜20アルキル」)をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜12個の炭素原子を有する(「C1〜12アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜10個の炭素原子を有する(「C1〜10アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜9個の炭素原子を有する(「C1〜9アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜8個の炭素原子を有する(「C1〜8アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜7個の炭素原子を有する(「C1〜7アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜6個の炭素原子を有する(本明細書中で「低級アルキル」とも称される「C1〜6アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個〜2個の炭素原子を有する(「C1〜2アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)およびn−ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n−ヘプチル(C7)、n−オクチル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1個〜5個の置換基、1個〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH3)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1〜10アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Me(−CH3)、Et(−CH2CH3)、iPr(−CH(CH3)2)、nPr(−CH2CH2CH3)、n−Bu(−CH2CH2CH2CH3)、またはi−Bu(−CH2CH(CH3)2)が挙げられる。

0025

本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基二価のラジカルをいう。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような1個またはより多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

0026

「アルキレン」とは、2個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基をいう。非置換アルキレン基としては、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)、ブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)、ペンチレン(−CH2CH2CH2CH2CH2−)、およびヘキシレン(−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基(例えば、1個またはより多くのアルキル(メチル)基で置換されている)としては、置換メチレン(−CH(CH3)−、(−C(CH3)2−)、置換エチレン(−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2−、−CH2C(CH3)2−)、および置換プロピレン(−CH(CH3)CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、−CH2CH2CH(CH3)−、−C(CH3)2CH2CH2−、−CH2C(CH3)2CH2−、−CH2CH2C(CH3)2−)などが挙げられるが、これらに限定されない。

0027

アルケニル」とは、2個〜20個の炭素原子、1個またはより多くの炭素−炭素二重結合(例えば、1個、2個、3個、または4個の炭素−炭素二重結合)、および必要に応じて、1個またはより多くの炭素−炭素三重結合(例えば、1個、2個、3個、または4個の炭素−炭素三重結合)を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基のラジカル(「C2〜20アルケニル」)をいう。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る(例えば、2−ブテニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1−ブテニル)。C2〜4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つ以上の置換基、例えば、1個〜5個の置換基、1個〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。

0028

「アルケニレン」とは、2個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、アルケニル基をいう。例示的な非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン(−CH=CH−)およびプロペニレン(例えば、−CH=CHCH2−、−CH2−CH=CH−)が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基(例えば、1個またはより多くのアルキル(メチル)基で置換されている)としては、置換エチレン(−C(CH3)=CH−、−CH=C(CH3)−)、および置換プロピレン(例えば、−C(CH3)=CHCH2−、−CH=C(CH3)CH2−、−CH=CHCH(CH3)−、−CH=CHC(CH3)2−、−CH(CH3)−CH=CH−、−C(CH3)2−CH=CH−、−CH2−C(CH3)=CH−、−CH2−CH=C(CH3)−)などが挙げられるが、これらに限定されない。

0029

アルキニル」とは、2個〜20個の炭素原子、1個またはより多くの炭素−炭素三重結合(例えば、1個、2個、3個、または4個の炭素−炭素三重結合)、および必要に応じて、1個またはより多くの炭素−炭素二重結合(例えば、1個、2個、3個、または4個の炭素−炭素二重結合)を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2〜20アルキニル」)をいう。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜9個の炭素原子を有する(「C2〜9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜8個の炭素原子を有する(「C2〜8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜7個の炭素原子を有する(「C2〜7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜6個の炭素原子を有する(「C2〜6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜5個の炭素原子を有する(「C2〜5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2−ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1−ブチニル)。C2〜4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロピニル(C3)、1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1個〜5個の置換基、1個〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。

0030

「アルキニレン」とは、2個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、直鎖アルキニル基をいう。例示的な二価アルキニレン基としては、置換もしくは非置換のエチニレン、および置換もしくは非置換のプロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0031

用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、1個またはより多く(例えば、1個、2個、3個、または4個)のヘテロ原子(例えば、酸素硫黄窒素ホウ素、ケイ素リン)をその親鎖中にさらに含み、この1個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして/あるいは1個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間(すなわち、結合点の間)に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、1個〜10個の炭素原子および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜10アルキル」)をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜9個の炭素原子および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜9アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜8個の炭素原子および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜8アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜7個の炭素原子および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜7アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜6個の炭素原子および1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC1〜6アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜5個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜5アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜4個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1〜4アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基((「ヘテロC1〜3アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個〜2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基((「ヘテロC1〜2アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基((「ヘテロC1アルキル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、2個〜6個の炭素原子および1個または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2〜6アルキル」)である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキル」)か、または1個もしくはより多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1〜10アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1〜10アルキルである。

0032

用語「ヘテロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、1個またはより多く(例えば、1個、2個、3個、または4個)のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含み、この1個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして/あるいは1個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間(すなわち、結合点の間)に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルケニル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、2個〜10個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルケニル」)をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜9個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜8個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜7個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜5個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜4個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜3個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルケニル」)か、または1個もしくはより多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルケニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2〜10アルケニルである。

0033

用語「ヘテロアルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、1個またはより多く(例えば、1個、2個、3個、または4個)のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含み、この1個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして/あるいは1個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間(すなわち、結合点の間)に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、2個〜10個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルキニル」)をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜9個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜8個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜7個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜5個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜4個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜3個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキニル」)か、または1個もしくはより多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。

0034

本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基の二価のラジカルをいう。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、または「ヘテロアルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような1個またはより多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。

0035

アリール」とは、6個〜14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式(例えば、二環式もしくは三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6個、10個または14個のπ電子を有する)のラジカル(「C6〜14アリール」)をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1−ナフチルおよび2−ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が1つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレンアセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセンアズレンベンゼンクリセンコロネンフルオランテンフルオレンヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダンインデンナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエンペンタセンペンタレン、ペンタフェン、ペリレンフェナレンフェナントレンピセンプレイアデン、ピレンピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アリール」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6〜14アリールである。

0036

ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシおよびアミノから選択される基の1つ以上で置換される。

0037

代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる:




ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、4〜10員ヘテロシクリルアルカノイル、C1〜C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシアルキルアミノアリールアミノヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S−アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5個〜8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む)の環式環飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、置換C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは置換5〜10員ヘテロアリールである。

0038

縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの:




が挙げられ、ここで各Wは、C(R66)2、NR66、O、およびSから選択され;そして各Yは、カルボニル、NR66、OおよびSから選択され;そしてR66は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4員〜10員のヘテロシクリル、C6〜C10アリール、および5員〜10員のヘテロアリールである。

0039

縮合アリール」とは、その環炭素のうちの2個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールをいう。

0040

アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。

0041

「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜10員の単環式または二環式の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6個または10個のπ電子を有する)のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。1つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環メンバーの数を指摘する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリルキノリニルカルバゾリルなど)、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5−インドリル)上に存在し得る。

0042

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜10員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜8員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5〜6員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロアリール」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5〜14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5〜14員ヘテロアリールである。

0043

1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、イミダゾリルピラゾリルオキサゾリルイソオキサゾリルチアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、トリアゾリルオキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリダジニルピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリルベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニルプテリジニル、キノリニル、イソキノリニルシンノリニル、キノキサリニルフタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。

0044

代表的なヘテロアリールの例としては、以下:




が挙げられ、ここで、各Yは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールである。

0045

ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。

0046

「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に3個〜10個の環炭素原子(「C3〜10カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5個〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10カルボシクリル」)。例示的なC3〜6カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜8カルボシクリル基としては、上述のC3〜6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3〜10カルボシクリル基としては、上述のC3〜8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。

0047

いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3個〜10個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基(「C3〜10シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3個〜8個の環炭素原子を有する(「C3〜8シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3個〜6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5個〜6個の環炭素原子を有する(「C5〜6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5個〜10個の環炭素原子を有する(「C5〜10シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基の例としては、上述のC5〜6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3〜8シクロアルキル基の例としては、上述のC3〜6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない(「非置換シクロアルキル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換シクロアルキル」)。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3〜10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3〜10シクロアルキルである。

0048

「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員の非芳香環系のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「3〜10員ヘテロシクリル」)。1つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3〜10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3〜10員ヘテロシクリルである。

0049

いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1個〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。

0050

1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニルオキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−2,5−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−2−オンが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニルテトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニルモルホリニルジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書中で5,6−二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6−二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

0051

ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される:




ここで、各Wは、CR67、C(R67)2、NR67、OおよびSから選択され;各Yは、NR67、OおよびSから選択され;R67は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノアシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノアミノカルボニルカルバモイルまたはアミド)、アミノカルボニルアミノアミノスルホニルスルホニルアミノ、アリール、アリールオキシアジドカルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−S−アルキル、−S−アリール、−S(O)−アルキル、−S(O)−アリール、−S(O)2−アルキルおよび−S(O)2−アリールから選択される1つ以上の基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。

0052

「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における1つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1個〜5個、特に、1個〜3個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基(例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど)に適用され得る。

0053

「アシル」とは、−C(O)R20ラジカルをいい、ここで、R20は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、R20が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル(−CHO)、アセチル(−C(=O)CH3)、シクロヘキシルカルボニルシクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル(−C(=O)Ph)、ベンジルカルボニル(−C(=O)CH2Ph)、−−C(O)−C1−C8アルキル、−C(O)−(CH2)t(C6−C10アリール)、−C(O)−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)−(CH2)t(C3−C10シクロアルキル)および−C(O)−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)(tは、0〜4の整数である)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;またはC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)である。

0054

「アシルアミノ」とは、−NR22C(O)R23ラジカルをいい、ここで、R22およびR23の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはR22は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノアセチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−NR24C(O)−C1〜C8アルキル、−NR24C(O)−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NR24C(O)−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−NR24C(O)−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−NR24C(O)−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)であり、ここで、tは、0〜4の整数であり、各R24は、独立して、HまたはC1〜C8アルキルを表す。ある特定の実施形態において、R25は、H、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており;R26は、H、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されているが;ただし、R25およびR26の少なくとも1つは、H以外である。

0055

「アシルオキシ」とは、−OC(O)R27ラジカルをいい、ここで、R27は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R28は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アリールアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。

0056

「アルコキシ」とは、−OR29基をいい、ここで、R29は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシエトキシ、n−プロポキシイソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキソキシおよび1,2−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、1個〜6個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1個〜4個の炭素原子を有する。

0057

ある特定の実施形態において、R29は、アミノ、置換アミノ、C6〜C10アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、ハロゲン、5〜10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシチオアリールオキシ、チオール、アルキル−S(O)−、アリール−S(O)−、アルキル−S(O)2−およびアリール−S(O)2−からなる群より選択される1個以上の置換基、例えば、1個〜5個の置換基、特に、1個〜3個の置換基、特に、1個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−O−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−O−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−O−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−O−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0〜4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−OCF3、−OCH2CF3、−OCH2Ph、−OCH2−シクロプロピル、−OCH2CH2OHおよび−OCH2CH2NMe2である。

0058

「アミノ」とは、−NH2ラジカルをいう。

0059

「置換アミノ」とは、式−N(R38)2のアミノ基をいい、ここで、R38は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R38の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各R38は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C3〜C8アルケニル、C3〜C8アルキニル、C6〜C10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクリルもしくはC3〜C10シクロアルキル;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3〜C8アルケニル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3〜C8アルキニル、あるいは−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)または−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)から選択され、ここで、tは、0〜8の整数であり、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか;あるいは両方のR38基が連結して、アルキレン基を形成する。

0060

例示的な「置換アミノ」基としては、−NR39−C1〜C8アルキル、−NR39−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NR39−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−NR39−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−NR39−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0〜4、例えば、1または2の整数であり、各R39は、独立して、HまたはC1〜C8アルキルを表し;存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得;存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。

0061

「アジド」とは、−N3ラジカルをいう。

0062

「カルバモイル」または「アミド」とは、−C(O)NH2ラジカルをいう。

0063

「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−C(O)N(R62)2ラジカルをいい、ここで、各R62は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R62の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、R62は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC1〜C8アルキル;またはC3〜C10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクリル、C6〜C10アリール、アラルキル、5〜10員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択され、それらの各々は、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが;ただし、少なくとも1つのR62は、H以外である。

0064

例示的な「置換カルバモイル」基としては、−C(O)NR64−C1〜C8アルキル、−C(O)NR64−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−C(O)N64−(CH2)t(5〜10員ヘテロアリール)、−C(O)NR64−(CH2)t(C3〜C10シクロアルキル)および−C(O)NR64−(CH2)t(4〜10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0〜4の整数であり、各R64は、独立して、HまたはC1〜C8アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1〜C4アルキル、ハロ、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4ハロアルキル、非置換C1〜C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1〜C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。

0065

カルボキシ」とは、−C(O)OHラジカルをいう。

0066

「シアノ」とは、−CNラジカルをいう。

0067

「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)およびヨード(I)をいう。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。

0068

「ヒドロキシ」とは、−OHラジカルをいう。

0069

「ニトロ」とは、−NO2ラジカルをいう。

0070

シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチルシクロブチルメチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0071

ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチルピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

0072

「シクロアルケニル」とは、3個〜10個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環または複数の縮合環(縮合環系および架橋環系を含む)を有し、かつ少なくとも1つの、特に、1個〜2個のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基をいう。そのようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造(例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど)が挙げられる。

0073

「縮合シクロアルケニル」とは、第2の脂肪族環または芳香環と共通の2つの環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環芳香族性を付与するように位置したオレフィン不飽和を有する、シクロアルケニルをいう。

0074

「エチレン」とは、置換もしくは非置換の−(C−C)−をいう。

0075

「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−(C=C)−をいう。

0076

「エチニル」とは、−(C≡C)−をいう。

0077

窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも1つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリンピペリジン(例えば、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルおよび4−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、2−ピロリジニルおよび3−ピロリジニル)、アゼチジンピロリドンイミダゾリンイミダゾリジノン、2−ピラゾリンピラゾリジンピペラジンおよびN−アルキルピペラジン(例えば、N−メチルピペラジン)を含む4〜7員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。

0078

チオケト」とは、=S基をいう。

0079

本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換(例えば、転位環化、脱離または他の反応によるもの)を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の1つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の2つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。

0080

例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(Rbb)3+X−、−N(ORcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−OSO2Raa、−S(O)Raa、例えば−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si(Raa)3、−OSi(Raa)3 −C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−NRbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個もしくは5個のRdd基で置換されるか;
または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置き換えられ;
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3+X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(O)Ree、例えば−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3+X−、−NH(C1〜6アルキル)2+X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3+X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は、対イオンである。

0081

「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F−、Cl−、Br−、I−)、NO3−、ClO4−、OH−、H2PO4−、HSO4−、SO4−2スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネートトリフルオロメタンスルホネート、p−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10−カンファースルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、ナフタレン−1−スルホン酸−5−スルホネート、エタン−1−スルホン酸−2−スルホネートなど)およびカルボキシレートイオン(例えば、アセテートエタノエート、プロパノエートベンゾエートグリレート、ラクテートタルトレートグリコレートなど)が挙げられる。

0082

窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第一級第二級、第三級および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した2つのRcc基は、連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0個、1個、2個、3個、4個または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは、上で定義されたとおりである。

0083

これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。

0084

他の定義
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences(1977)66,1−19において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸臭化水素酸リン酸硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸シュウ酸マレイン酸酒石酸クエン酸コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩アルギン酸塩アスコルビン酸塩アスパラギン酸塩ベンゼンスルホン酸塩安息香酸塩重硫酸塩ホウ酸塩酪酸塩ショウノウ酸塩ショウノウスルホン酸塩クエン酸塩シクロペンタンプロピオン酸塩ジグルコ酸塩ドデシル硫酸塩エタンスルホン酸塩ギ酸塩フマル酸塩グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩グルコン酸塩ヘミ硫酸塩ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩ラウリン酸塩ラウリル硫酸塩リンゴ酸塩マレイン酸塩マロン酸塩メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩ニコチン酸塩、硝酸塩オレイン酸塩シュウ酸塩パルミチン酸塩パモ酸塩ペクチン酸塩過硫酸塩3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩ピクリン酸塩ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩チオシアン酸塩p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩アルカリ土類金属塩アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウムリチウムカリウムカルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン炭酸イオン硫酸イオンリン酸イオン硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。

0085

投与が企図された「被験体」としては、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体(例えば、乳児、小児、青年)または成人被験体(例えば、若年成人中年成人または高齢成人)の男性または女性)および/または非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザルアカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマヒツジヤギげっ歯類ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。

0086

疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。

0087

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」および「処置(treatment)」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為(「治療処置」)を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為(「予防処置」)を想定する。

0088

一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答惹起するために充分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。

0089

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する1つまたはより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。

0090

本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する1つもしくはより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。

図面の簡単な説明

0091

図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1HNMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。
図1図22は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な1H NMRスペクトルを図示する。

0092

本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に記載されるように、本発明は、式(I):




の19−ノルC3,3−ジ置換C21−トリアゾールおよびC21−テトラゾール神経刺激性ステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し;式(I)において:Aは、群:




から選択され;
R1は、C1〜C6ハロアルキル(CHF2、CH2F)またはC1〜C6アルキル(例えば、CH3、CH2CH3、CH2OCH3、CH2OCH2CH3)であり;R2およびR3は独立して、H、ハロ(例えば、F)、C1〜C6アルキル(例えば、CH3)またはアルコキシ(OCH3、OCH2CH3)から選択され;R4は、ハロ(例えば、Cl、F)、シアノ、ニトロ、−S(O)xRa、−NRbRc、C1〜C6アルキル(例えば、CH3、CF3)、C1〜C6アルコキシ、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−C(O)NRbRcであり;Raは、HまたはC1〜C6アルキルであり;RbおよびRcの各々は独立して、H、−S(O)xRa、−C(O)Ra、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであるか、あるいはRbおよびRcは、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し(例えば、RbおよびRcは、これらが結合している原子と一緒になって、4員〜8員の環、例えば、複素環式環、例えば、モルホリン環ピロリジン環ピペリジン環を形成する);nは、0〜2の整数であり;そしてxは、0〜2の整数である。

0093

いくつかの実施形態において、Aが(A−1)または(A−2)である場合、R1は、−CHF2、CH2F、−CCl3、−CHCl2、CH2Cl、−CBr3、CHBr2、CH2Br、またはC1〜C6アルキルから選択されるか;あるいはAが(A−3)または(A−5)であり、R1が、−CH3、−CH2F、−CH2OCH3、または−CHF2であり、そしてnが0である場合、R2およびR3のうちの少なくとも1つはHではない。

0094

いくつかの実施形態において、Aが、(A−1)、(A−3)、または(A−5)であり、そしてnが0である場合、R2およびR3のうちの少なくとも1つはHではない。

0095

いくつかの実施形態において、Aが、(A−1)、(A−3)、または(A−5)である場合、R2およびR3のうちの少なくとも1つはHではない。

0096

いくつかの実施形態において、Aが(A−1)または(A−2)であり、そしてnが0である場合、R1は、−CHF2、CH2F、−CCl3、−CHCl2、CH2Cl、−CBr3、CHBr2、CH2Br、またはC1〜C6アルキルから選択される。

0097

いくつかの実施形態において、nは、0または1である。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。

0098

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia):




の化合物から選択される。

0099

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib):




の化合物から選択される。

0100

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(II):




の化合物から選択される。

0101

いくつかの実施形態において、nは1であり、そしてR4は、ハロ、シアノ、−S(O)xRa、またはC1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R4は−CH3である。いくつかの実施形態において、R4はシアノである。いくつかの実施形態において、R4は−S(O)2CH3である。いくつかの実施形態において、Aは、群:




から選択される。

0102

いくつかの実施形態において、R1はC1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は−CH3である。

0103

いくつかの実施形態において、R2およびR3はHである。

0104

いくつかの実施形態において、nは1であり、そしてR4は、ハロ、シアノ、−S(O)xRa、またはC1〜C6アルキルである。

0105

いくつかの実施形態において、R4は−CH3である。

0106

いくつかの実施形態において、R4は−C(O)ORaである。いくつかの実施形態において、RaはHである。いくつかの実施形態において、RaはC1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、Raは−CH2CH3である。

0107

いくつかの実施形態において、R4は−C(O)NRbRcである。いくつかの実施形態において、RbおよびRcはHである。

0108

いくつかの実施形態において、R4はシアノである。いくつかの実施形態において、R4は−S(O)2CH3である。

0109

いくつかの実施形態において、Aは、群:




から選択される。

0110

いくつかの実施形態において、この化合物は、群:
































から選択される。

0111

1つの局面において、本明細書中で、本明細書中に記載されるような化合物(例えば、式(I)の化合物)、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。

0112

1つの局面において、本発明は、CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物(例えば、式(I)の化合物)、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このCNS関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である。いくつかの実施形態において、このCNS関連障害は、うつ(例えば、産後うつ)である。いくつかの実施形態において、このCNS関連障害は、振顫(例えば、本態性振顫)である。いくつかの実施形態において、このCNS関連障害は、摂食障害(例えば、神経性食欲不振神経性大食症、むちゃ食い障害、悪液質)である。

0113

いくつかの実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。いくつかの実施形態において、この化合物は、慢性投与される。

0114

1つの局面において、本明細書中で、被験体において鎮静および/または麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する。

0115

1つの局面において、本明細書中で、被験体において発作を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する。

0116

1つの局面において、本明細書中で、被験体においててんかんを処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する。

0117

1つの局面において、本明細書中で、被験体においててんかん発作重積状態(SE)を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式(I)の化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このてんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態(例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態)または非痙攣性てんかん発作重積状態(例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態)である。

0118

1つの局面において、本明細書中で、障害(例えば、本明細書中に記載されるような障害、例えば、GABA機能に関連する障害)の処置を必要とする被験体において障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の、式(I)の化合物のうちの1つの化合物、その薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。

0119

薬学的組成物
別の局面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。

0120

本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路(経口(経腸)投与、非経口(注射による)投与、直腸投与経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下(SC)投与、静脈内(IV)投与、筋肉内(IM)投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない)によって投与され得る。

0121

通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。

0122

CNS障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。

0123

本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される(「慢性投与」)。慢性投与とは、長期間、例えば、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年、5年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与をいう。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域(therapeutic window)内の化合物を提供するように意図されている。

0124

本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス(例えば、IV滴注による)は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、IV滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。

0125

経口投与用の組成物は、バルクの液体溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位をいい、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤錠剤カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1〜約50重量%または好ましくは約1〜約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。

0126

経口投与の場合、1日あたり1〜5回、特に2〜4回、典型的には3回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約0.01〜約20mg/kgの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約0.1〜約10mg/kg、特に、約1〜約5mg/kgをもたらす。

0127

経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約0.01重量%〜約20重量%、好ましくは、約0.1重量%〜約20重量%、好ましくは、約0.1重量%〜約10重量%、そしてより好ましくは、約0.5重量%〜約15重量%の範囲の量である。

0128

注射剤の用量レベルは、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲であり、すべて約1〜約120時間、特に、24〜96時間にわたる。約0.1mg/kg〜約10mg/kgまたはそれ以上の前負荷ボーラス(preloading bolus)も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者にとって約2g/日を越えると予想されない。

0129

経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤懸濁剤および予製剤(dispensing agents)、着色剤香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルローストラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミントサリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。

0130

注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約0.05〜10重量%である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。

0131

経皮的組成物は、典型的には、活性成分(単数または複数)を含む局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。

0132

本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。

0133

経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,PennsylvaniaのPart8(参照により本明細書中に援用される)に示されている。

0134

本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。

0135

本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。1つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて1つ以上の置換基(それらとしては、メチル化ヒドロキシアルキル化アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない)を含む、それぞれ6、7および8α−1,4−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Captisol(登録商標)としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第5,376,645号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン(例えば、水において10〜50%)を含む。

0136

本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など)を形成する酸である。

0137

以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。

0138

例示的な製剤1−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で240〜270mgの錠剤(錠剤1つあたり80〜90mgの活性な化合物)に形成する。

0139

例示的な製剤2−カプセル:本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ1:1重量比で混和し得る。その混合物を250mgのカプセル(カプセル1つあたり125mgの活性な化合物)に充填する。

0140

例示的な製剤3−液体:本発明の化合物(125mg)を、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)と混和し得、得られた混合物を混ぜて、No.10メッシュU.S.シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89,50mg)の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を5mLにし得る。

0141

例示的な製剤4−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性な化合物)に形成する。

0142

例示的な製剤5−注射剤:本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ5mg/mLの濃度に溶解または懸濁し得る。

0143

例示的な製剤6−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で90〜150mgの錠剤(錠剤1つあたり30〜50mgの活性な化合物)に形成する。

0144

例示的な製剤7−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で30〜90mgの錠剤(錠剤1つあたり10〜30mgの活性な化合物)に形成する。

0145

例示的な製剤8−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で0.3〜30mgの錠剤(錠剤1つあたり0.1〜10mgの活性な化合物)に形成する。

0146

例示的な製剤9−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で150〜240mgの錠剤(錠剤1つあたり50〜80mgの活性な化合物)に形成する。

0147

例示的な製剤10−錠剤:本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ1:2重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で270〜450mgの錠剤(錠剤1つあたり90〜150mgの活性な化合物)に形成する。

0148

使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、GABA調節因子として働き得る神経刺激性ステロイドに関する。いくつかの実施形態において、このような化合物は、本明細書中に記載される障害(例えば、振顫(例えば、本態性振顫);うつ(例えば、産後うつ))の処置のための治療剤として有用であると予測され、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。

0149

以前の研究(例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology,136:419−423(1987)を参照のこと)は、ある特定の3α−ヒドロキシル化ステロイドが、GABAレセプター複合体(GRC)の調節因子として、他者報告していたもの(例えば、Majewskaら、Science 232:1004−1007(1986);Harrisonら、J Pharmacol.Exp.Ther.241:346−353(1987)を参照のこと)よりも高い桁で強力であることを証明した。MajewskaらおよびHarrisonらは、3α−ヒドロキシル化−5−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、GRCを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された(例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology,136:419−423(1987);Wielandら、Psychopharmacology 118(l):65−71(1995)を参照のこと)。

0150

様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第5,232,917号(GRCに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠発作性障害および気分障害(例えば、うつ)を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している)を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるGRC上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが(例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびGABA)、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた(例えば、Gee,K.W.およびYamamura,H.I.,「Benzodiazepines and Barbiturates:Drugs for the Treatment of Anxiety,Insomnia and Seizure Disorders」,Central Nervous System Disorders,Horvell編者,Marcel−Dekker,New York(1985),pp.123−147;Lloyd,K.G.and Morselli,P.L.,「Psychopharmacology of GABAergic Drugs」,Psychopharmacology:The Third Generation of Progress,H.Y.Meltzer編者,Raven Press,N.Y.(1987),pp.183−195;およびGeeら、European Journal of Pharmacology,136:419−423(1987)を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性(他の投与形態に加えて)にとって望ましい。

0151

本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、GABA機能を調節し得、従って、被験体におけるCNS関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働き得る。調節とは、本明細書中で使用される場合、GABAレセプター機能の阻害または相乗作用をいう。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるCNS症状の予防および/または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。

0152

GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群急性疼痛慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤コカイン、および/またはアルコール嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。

0153

なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術(例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与)によって進行し得る。

0154

別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。

0155

なお別の局面において、被験体において振顫を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。あ特定の実施形態において、この振顫は本態性振顫である。

0156

なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。いくつかの実施形態において、この気分障害は産後うつである。

0157

なお別の局面において、被験体においてPMSまたはPNDを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

0158

なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。

0159

なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。

0160

なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるREM睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。

0161

なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。

0162

なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はADHDである。

0163

特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。

0164

不安障害
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。

0165

全般性不安障害とは、いずれの1つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。

0166

パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え錯乱眩暈感悪心呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作APAにより、不意に起こり、10分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される)は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果(その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか)を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚(過剰覚醒(hypervigilance))が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命脅かす可能な疾病解釈される(すなわち、過度の心気症)。

0167

強迫性障害とは、不安障害の1つの型であり、反復的な強迫観念窮迫した、持続性の、侵害的思考または心像)および脅迫行為(特定の動作または儀式を行う衝動)により主として特徴付けられる。OCDの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、OCDの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。

0168

不安障害の1つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象(これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る)に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。

0169

心的外傷後ストレス障害またはPTSDとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況(例えば、戦争強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも)から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の(慢性的な)曝露から生じ得る(例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士)。一般的な症状としては、フラッシュバック回避行動、およびうつ病が挙げられる。

0170

摂食障害
摂食障害は、摂食行動および体重調節における障害(disturbance)を特徴とし、そして広範な有害な心理的、身体的、および社会的結果に関連する。摂食障害を有する個体は、より少ない量またはより多い量の食物を食べ始め得るが、ある時点で、彼らの食への欲望は、制御されずに急激に低下または上昇する。摂食障害は、体重または体形に関する重大な苦悩または懸念、あるいは体重または食物摂取を管理する極度努力によって特徴付けられ得る。摂食障害としては、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害、悪液質、およびそれらの変種が挙げられる。

0171

神経性食欲不振を有する個体は代表的に、自分が低体重である場合でさえも、自分を過体重みなす。神経性食欲不振を有する個体は、摂食、食物、および体重制御に悩まされ得る。神経性食欲不振を有する個体は代表的に、自分の体重を繰り返し測定し、食物の分量を注意深く定め、そして非常に少量の特定の食物のみを食べる。神経性食欲不振を有する個体は、むちゃ食いに従事し得、その後、極度の食事制限、過剰な運動、自分で誘導する嘔吐、または緩下薬利尿薬、もしくは浣腸濫用に従事し得る。症状としては、極度に低い体重、厳しい食物制限、細さの残酷な追及および正常または健康な体重を維持する気が進まないこと、体重増加に対する強い恐怖、体重および体形の認知によって重度に影響を受ける歪曲された身体像および自己評価、または低体重、少女および女性における月経の欠乏の重大さの否認が挙げられる。他の症状としては、骨が細くなること、脆い毛および爪、乾燥し黄色がかった皮膚、身体全体にわたる細い毛の成長中等度貧血、筋肉の消耗および衰弱、重篤な便秘症低血圧または遅くなった呼吸および脈、心臓の構造および機能に対する損傷、脳の損傷、複数の器官不全内部体温の低下、嗜眠、不活発、ならびに不妊症が挙げられる。

0172

神経性大食症を有する個体は、通常は大量の食物を食べるという再発性の頻繁なエピソードを有し、そしてこれらのエピソードに対する制御を欠く感じる。このむちゃ食いの後に、この過食症補償する行動(例えば、強制的な嘔吐、緩下薬または利尿薬の過剰な使用、絶食、過剰な運動、あるいはこれらの行動の組み合わせ)が行われる。

0173

神経性食欲不振とは異なり、神経性大食症を有する人々は通常、健康または正常な体重とみなされるものを維持するが、幾人かはわずかに過体重である。しかし、神経性食欲不振を有する人々と同様に、代表的に、体重が増加することを恐れ、体重を失うことを必死に欲し、そして自分の身体のサイズおよび体形に関して不幸である。通常、過食症の行動は、秘密裏に行われる。なぜなら、この行動はしばしば、嫌悪または羞恥の感情を伴うからである。このむちゃ食いと瀉下とのサイクルは、1週間に数回から、1日に多数までの、いずれかで起こり得る。他の症状としては、慢性的に潰瘍化して痛む咽喉頸部および領域で腫脹した唾液腺摩耗した歯のエナメル質、ならびに胃酸への曝露の結果として次第に過敏性になり虫歯になる歯、酸逆流障害および他の胃腸の問題、緩下薬の乱用による腸の窮迫および刺激、流体の瀉下による重篤な脱水電解質平衡障害(これは、心臓発作または脳卒中をもたらし得る)が挙げられる。

0174

むちゃ食い障害を有する個体は、自分の摂食に対する制御を失う。神経性大食症とは異なり、むちゃ食いの期間の後に、瀉下、過剰な運動、または絶食などの補償行動が行われない。むちゃ食い障害を有する個体はしばしば、過体重または肥満である。むちゃ食い障害を有する肥満の個体は、心臓血管疾患および高血圧を発症する危険性がより高い。彼らはまた、自分のむちゃ食いに関する罪悪感、羞恥、および苦悩を経験し、これは、さらなるむちゃ食いをもたらし得る。

0175

悪液質は、「消耗病」としてもまた公知であり、そして多くのがん患者によって経験される、摂食関連の問題である。悪液質を有する個体は、正常に食事を続け得るが、彼らの身体は、経口摂取しているビタミンおよび栄養分を利用することを拒否し得るか、または食欲を失って食事をやめる。個体が食欲の損失を経験して食事をやめる場合、彼らは、神経性食欲不振を発症したとみなされ得る。

0176

神経変性疾患および障害
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘脳水腫小脳性運動失調マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖頭部外傷昏睡挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー神経弛緩薬悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷);聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノクス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞運動不能症および無動硬直)症候群を含めた運動障害(脳幹神経石灰化大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症パーキンソニズム−ALS痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病)、ジスキネジー(単純チック複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー書痙片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血脳血管痙攣低血糖症健忘症低酸素症無酸素症周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。

0177

てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。

0178

てんかん発作重積状態(SE)
てんかん発作重積状態(SE)は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および24時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。

0179

非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態;全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。

0180

本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、CNS障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。

0181

発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮弛緩とを繰り返す。

0182

行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、2つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分(局所または限局性とも呼ばれる)に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。

0183

全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって(少なくとも最初は)発生する。発作を発生させる脳の部分は時々病巣と呼ばれる。

0184

全身発作の6つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣(大発作とも呼ばれる)である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直(発作の「緊張」段階と呼ばれる)が30〜60秒間起こり、次いで激しい攣縮(「間代」段階)が30〜60秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる(「発作後(postictal)」または発作後(after−seizure)段階)。大発作中に、障害および事故(例えば、を噛むことおよび尿失禁)が起こり得る。

0185

アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失(ほんの数秒間)を引き起こす。その患者(最も頻繁には小児である)は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして1日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。

0186

ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意投げることをもたらし得る。

0187

間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性律動性攣縮である。

0188

強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。

0189

無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下(特に、腕および脚において)からなり、しばしば、転倒をもたらす。

0190

本明細書に記載されている発作は、てんかん発作;急性反復性発作;群発性発作;連続発作;間断のない発作;持続性発作;再発性発作;てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作;難治性発作;ミオクローヌス発作;強直発作;強直間代発作;単純性部分発作;複雑性部分発作;二次性全般性発作;非定型欠神発作;欠神発作;無緊張発作;良性のローランド発作;熱性発作;情動発作;焦点性発作笑い発作;全般性発症発作;点頭痙攣ジャックソン発作;汎発性両側性ミオクローヌス発作;多焦点性発作;新生児期発症発作;夜間発作;後頭葉発作;外傷後発作;微細発作;シルヴァン発作(Sylvan seizures);視覚性反射発作;または離脱発作を含むことができる。

0191

振顫
振顫とは、不随意的な、律動性の時間における、筋肉の収縮および弛緩であり、これは、1つまたはより多くの身体部分(例えば、手、腕、目、顔、頭、声帯ひだ体幹、脚)の振動またはじれを含み得る。

0192

小脳性振顫または企図振顫とは、目的のある動きの後に起こる、四肢のゆっくりとした広い振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患(例えば、多発性硬化症遺伝性変性障害)からもたらされる、小脳に対する病巣または損傷によって引き起こされる。

0193

ジストニー振顫(dystonic tremor)は、ジストニーを罹患する個体において起こり、ジストニーとは、持続的な不随意的な筋肉の収縮が、捻じれおよび反復運動、ならびに/または痛みを伴う異常な体位または姿勢を引き起こす、運動障害である。ジストニー振顫は、身体内のあらゆる筋肉に影響を与え得る。ジストニー振顫は、不規則的に起こり、そしてしばしば、完全安静によって軽減され得る。

0194

本態性振顫または良性本態性振顫とは、最も一般的な型の振顫である。本態性振顫は、場合によっては中等度であり非進行性であり得、そして身体の片側から開始してゆっくりと進行性であり得るが、3年以内で両側に影響を与え得る。手が最も頻繁に罹患するが、頭、声、舌、脚および体幹もまた関与し得る。振顫の周波数は、その人の加齢とともに低下し得るが、重篤度は増大し得る。高まった情動、ストレス、熱、身体的疲はい、または低血糖が、振顫を引き起こし得、そして/またはその重篤度を増大させ得る。

0195

起立時振顫は、起立直後に脚および体幹において起こる、速い(例えば、12Hz超)律動性の筋肉収縮によって特徴付けられる。痙攣が、大腿および脚に感じられ、そしてこの患者は、1点に起立するように求められる場合に、制御不可能に振動し得る。起立時振顫は、本態性振顫を有する患者において起こり得る。

0196

パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造体に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫はしばしば、パーキンソン病の前駆症であり、そして代表的に、手の「丸剤製造様」行為として見られ、これはまた、、脚、および体幹に影響を与え得る。パーキンソン振顫の発症は代表的に、60より高齢で開始する。運動は、1つの肢または身体の片側において開始し、そして他方を含めるように進行し得る。

0197

生理的振顫は、正常な個体において起こり得、そして臨床的意義を有さないかもしれない。これは、全ての随意筋群において見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱、または医学的状態甲状腺機能亢進および低血糖症が挙げられる)によって引き起こされ得る。この振顫は古典的には、約10Hzの周波数を有する。

0198

心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時、または体位もしくは運動性の運動中に起こり得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。

0199

ブラル振顫(rubral tremor)は、安静時、体位を変えるとき、または意図されて存在し得る、粗いゆっくりとした振顫によって特徴付けられる。この振顫は、中脳赤核に影響を与える状態(古典的な異常な脳卒中)に関連する。

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