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技術 ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害薬としてのピラジン誘導体

出願人 ノバルティスアーゲー
発明者 ベルニー,ベンジャミンリチャードブルース,イアンカルショー,アンドリュージェームズホーリングワース,グレゴリーニーフ,ジェームズスペンディフ,マシューワトソン,サイモンジェームズ
出願日 2014年4月24日 (5年3ヶ月経過) 出願番号 2016-563996
公開日 2017年6月15日 (2年1ヶ月経過) 公開番号 2017-515807
状態 特許登録済
技術分野 複数複素環系化合物 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 機械式装置 失活効果 検出相 有機分散液 ヒドロキシオキセタン 低含水量 検出体積 予備撹拌
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この項目の情報は公開日時点(2017年6月15日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、PI3−キナーゼγアイソフォーム活性阻害し、PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患の治療に有用である式(I)の化合物を提供する。

概要

背景

イノシトール環の3’−OHのリン酸化触媒するファミリー酵素であるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)は、代謝、生存運動性、および細胞活性化を始めとする広範な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす(Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535)。こうした脂質キナーゼは、それらの構造およびin vitro基質特異性に従って、I、II、およびIIIの3つの主要なクラスに分けられる(Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127)。最も広く理解されているクラスIファミリーは、サブクラスIAおよびIBにさらに細分される。クラスIA PI3−キナーゼは、1つの85kDaの調節/アダプタータンパク質と、チロシンキナーゼ系において活性化される3つの110kDaの触媒サブユニット(p110α、p110β、およびp110δ)とからなるのに対し、クラスIBは、Gタンパク質共役受容体によって活性化される単一のp110γアイソフォーム(PI3−キナーゼγアイソフォーム)からなる。クラスII PI3−キナーゼの3つのメンバー(C2α、C2β、およびC2γ)、およびクラスIII PI3キナーゼの単一のメンバー(Vps34)は、それほど理解されていない。加えて、4種のPI4−キナーゼ、ならびにDNA−PK、mTOR、ATM、およびATRを始めとするいくつかのPI3−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(PIKKまたはクラスIVと呼ばれる)も存在し、これらはすべて、似通った触媒ドメインを有する(Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883)。

白血球活性化、白血球走化性、および肥満細胞分解などの過程におけるPI3−キナーゼγアイソフォームの重要な役割が示され、その結果、自己免疫性および炎症性障害治療について、このターゲットへの関心が生まれた(Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196、Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240、Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451、Rommel et al, Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191、Cushing et al J. Med. Chem., 2012, 55, p8559、Bergamini et al, Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576)。詳細には、数多くの刊行物が、喘息の治療について、PI3キナーゼγアイソフォーム阻害薬の潜在的な有用性提唱している(たとえば、Thomas et al, Immunology, 2008, 126, p413、Jiang et al, J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305、Takeda et al, Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95)。PI3−キナーゼγアイソフォームの阻害を、潜在的な治療上の価値を有するとして、がん(Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693、Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, p715、Xie et al, Biochem. Pharm., 2013, 85, p1454、Subramaniam et al, Cancer Cell, 2012, 21, p459)、糖尿病(Kobayashi et al, Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753、Azzi et al, Diabetes, 2012, 61, p1509)、心血管疾患(Fougerat et al, Clin. Sci., 2009, 116, p791、Fougerat et al,Circulation, 2008, 117, p1310、Chang et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077、Fougerat et al, Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643)、肥満(Becattini et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854)、アルツハイマー病(Passos et al, Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493)、および膵炎(Lupia et al, Am. J. Path, 2004, 165, p2003)などの他の数多くの適応症と関連付けている報告も存在する。薬物ターゲットとしてのPI3−キナーゼアイソフォームの最近の総説は、Blajecka et al, Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081に示されている。

国際公開第2009/115517号パンフレット(Novartis)は、PI3−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジンおよびピリジン誘導体を記載している。

国際公開第2009/013348号パンフレット(Novartis)は、PI3−キナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン誘導体を記載している。

国際公開第2003/093297号パンフレット(Exelixis)は、タンパク質キナーゼモジュレーターおよびこのようなモジュレーターの使用方法を記載している。

Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482は、PI3−キナーゼγアイソフォーム阻害薬を記載している。

概要

本発明は、PI3−キナーゼγアイソフォームの活性を阻害し、PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患の治療に有用である式(I)の化合物を提供する。

目的

この予防的有効性は、他の対症療法、すなわち、症候性発作のための、またはそれを発症時に抑えるもしくは止めることを目的とした

効果

実績

技術文献被引用数
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牽制数
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請求項1

式(I)の化合物[式中、Eは、NおよびCREから選択され、R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、R3は、(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルスピロ縮合しており、前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]から選択され、R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、またはR3およびR4は、これらが結合している窒素原子一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]または薬学的に許容されるその塩。

請求項2

R3が、(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、オキソ、および−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、(iii)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第2のC3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、および(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)から選択され、R3aおよびR3bが、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、またはR3およびR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物または塩。

請求項3

Yが、−チアゾリル、−ピラゾリル、−ピリジル、−トリアゾリル、−イミダゾリル、−オキサジアゾリル、−ピリミジニル、−イソオキサゾリル、−オキサゾリル、および−チエニルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシアルキル、−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物または塩。

請求項4

Yが、−チアゾール−5−イル、−ピラゾール−4−イル、−ピラゾール−5−イル、−ピラゾール−1−イル、−ピリド−4−イル、−ピリド−3−イル、−1,2,4−トリアゾール−1−イル、−1,2,3−トリアゾール−4−イル、−イミダゾール−1−イル、−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、−チエン−3−イル、−イソオキサゾール−5−イル、−ピリミジン−5−イルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または塩。

請求項5

Yが、−チアゾール−5−イル、−ピラゾール−4−イル、−ピラゾール−5−イル、−ピラゾール−1−イル、−ピリド−4−イル、−ピリド−3−イル、−1,2,4−トリアゾール−1−イル、−1,2,3−トリアゾール−4−イル、−イミダゾール−1−イル、−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、−イソオキサゾール−5−イル、−ピリミジン−5−イル、−チエン−3−イルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチルエチルプロピルイソプロピルシクロプロピル、CF3、ヒドロキシエチルメトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または塩。

請求項6

R3が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、−NR3aR3b、およびオキソから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。

請求項7

R1が、C1〜4アルキルおよびHから選択され、R2が、H、C1〜4アルキル、およびハロゲンから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。

請求項8

N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3−[6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[3−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−[6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;および3−[6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項9

治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物

請求項10

治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩と、第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬

請求項11

PI3−キナーゼγアイソフォーム活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩。

請求項12

呼吸器疾患アレルギー関節リウマチ骨関節炎リウマチ性障害、乾癬潰瘍性大腸炎クローン病敗血症性ショックがんなどの増殖性障害アテローム性動脈硬化症移植後の同種移植片拒絶糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩。

請求項13

PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。

請求項14

PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。

請求項15

呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。

技術分野

0001

本発明は、PI3−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬である新規ピラジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物および医薬品、ならびにPI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患および障害、特に、喘息におけるそれらの使用に関する。

背景技術

0002

イノシトール環の3’−OHのリン酸化触媒するファミリー酵素であるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)は、代謝、生存運動性、および細胞活性化を始めとする広範な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす(Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535)。こうした脂質キナーゼは、それらの構造およびin vitro基質特異性に従って、I、II、およびIIIの3つの主要なクラスに分けられる(Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127)。最も広く理解されているクラスIファミリーは、サブクラスIAおよびIBにさらに細分される。クラスIA PI3−キナーゼは、1つの85kDaの調節/アダプタータンパク質と、チロシンキナーゼ系において活性化される3つの110kDaの触媒サブユニット(p110α、p110β、およびp110δ)とからなるのに対し、クラスIBは、Gタンパク質共役受容体によって活性化される単一のp110γアイソフォーム(PI3−キナーゼγアイソフォーム)からなる。クラスII PI3−キナーゼの3つのメンバー(C2α、C2β、およびC2γ)、およびクラスIII PI3キナーゼの単一のメンバー(Vps34)は、それほど理解されていない。加えて、4種のPI4−キナーゼ、ならびにDNA−PK、mTOR、ATM、およびATRを始めとするいくつかのPI3−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ(PIKKまたはクラスIVと呼ばれる)も存在し、これらはすべて、似通った触媒ドメインを有する(Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883)。

0003

白血球活性化、白血球走化性、および肥満細胞分解などの過程におけるPI3−キナーゼγアイソフォームの重要な役割が示され、その結果、自己免疫性および炎症性障害治療について、このターゲットへの関心が生まれた(Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196、Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240、Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451、Rommel et al, Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191、Cushing et al J. Med. Chem., 2012, 55, p8559、Bergamini et al, Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576)。詳細には、数多くの刊行物が、喘息の治療について、PI3キナーゼγアイソフォーム阻害薬の潜在的な有用性提唱している(たとえば、Thomas et al, Immunology, 2008, 126, p413、Jiang et al, J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305、Takeda et al, Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95)。PI3−キナーゼγアイソフォームの阻害を、潜在的な治療上の価値を有するとして、がん(Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693、Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, p715、Xie et al, Biochem. Pharm., 2013, 85, p1454、Subramaniam et al, Cancer Cell, 2012, 21, p459)、糖尿病(Kobayashi et al, Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753、Azzi et al, Diabetes, 2012, 61, p1509)、心血管疾患(Fougerat et al, Clin. Sci., 2009, 116, p791、Fougerat et al,Circulation, 2008, 117, p1310、Chang et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077、Fougerat et al, Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643)、肥満(Becattini et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854)、アルツハイマー病(Passos et al, Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493)、および膵炎(Lupia et al, Am. J. Path, 2004, 165, p2003)などの他の数多くの適応症と関連付けている報告も存在する。薬物ターゲットとしてのPI3−キナーゼアイソフォームの最近の総説は、Blajecka et al, Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081に示されている。

0004

国際公開第2009/115517号パンフレット(Novartis)は、PI3−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジンおよびピリジン誘導体を記載している。

0005

国際公開第2009/013348号パンフレット(Novartis)は、PI3−キナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン誘導体を記載している。

0006

国際公開第2003/093297号パンフレット(Exelixis)は、タンパク質キナーゼモジュレーターおよびこのようなモジュレーターの使用方法を記載している。

0007

Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482は、PI3−キナーゼγアイソフォーム阻害薬を記載している。

発明が解決しようとする課題

0008

したがって、PI3−キナーゼγアイソフォームの強力な選択的阻害薬が求められている。

課題を解決するための手段

0009

本発明の実施形態1では、式(I)の化合物

0010

[式中、
Eは、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREは、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3は、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[前記−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルスピロ縮合しており、前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
から選択され、
R3aおよびR3bは、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yは、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]
または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0011

定義
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨードである場合がある。

0012

本明細書で使用する「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを意味する。C6やC3など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「C1〜C4アルキル」は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを表す。

0013

本明細書で使用する「C1〜4アルコキシ」とは、−O−C1〜4アルキル基を指し、C1〜4アルキルは、本明細書で定義するとおりである。このような基の例としては、メトキシエトキシプロポキシブトキシペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。アルキルに関して特定の構造を指定しない限り、プロポキシ、ブトキシなどの用語は、適切な数の炭素原子を有するすべての直鎖および分枝鎖形態を含み、たとえば、プロポキシは、n−プロポキシおよびイソプロポキシを含む。

0014

本明細書で使用する「C1〜4ハロアルコキシ」とは、C1〜4アルキルが、本明細書で定義するとおりであり、1つまたは複数のハロゲン基で置換されている、−O−C1〜4アルキル基、たとえば、−O−CF3を指す。

0015

本明細書で使用する「C1〜4ハロアルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1個の水素がハロゲンで置換されている、直鎖または分枝アルキルを意味する。C6やC3など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「C1〜C4ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素がハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを表し、たとえば、ハロゲンがフッ素である場合では、CF3CF2−、(CF3)2CH−、CH3−CF2−、CF3CF2−、CF3、CF2H−、CF3CF2CHCF3、またはCF3CF2CF2CF2−を表す。

0016

本明細書で使用する「C3〜6シクロアルキル」とは、3〜8個の炭素原子の単環式飽和炭化水素環を指す。このような基の例としては、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正される。

0017

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−OHを指す。

0018

本明細書で使用する「C1〜4ヒドロキシアルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1個の水素がヒドロキシ基で置換されている直鎖または分枝アルキルを意味する。C6やC3など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「C1〜C4ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1個の水素がヒドロキシで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを表す。

0019

「C3〜6ヘテロシクリル環」とは、酸素および窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の3〜6員脂肪族環系を指す。このような環系の適切な例としては、ピロリジニルピペリジニルピペラジニルモルホリニルテトラヒドロフラニルテトラヒドロピラニルピロリニル、またはオキサゾリニルが挙げられる。

0020

「5〜6員ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族環系を指す。この場合における5員ヘテロアリール環の例としては、フラニル、ピロリル、オキサゾリルチアゾリルイミダゾリルオキサジアゾリルチアジアゾリルトリアゾリル、イソチアゾリルイソオキサゾリルチオフェニル、またはピラゾリルが挙げられる。6員ヘテロアリール環の例としては、ピリジニルピリダジニルピリミジニルピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。

0021

「オキソ」とは、=Oを指す。

0022

本発明の文脈において(特に、特許請求の範囲の文脈において)使用される用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」、および同様の用語は、本明細書で別段指摘しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈される。

0023

本明細書で使用する用語「治療」とは、対症的および予防的両方の治療、特に対症的治療を指す。

0024

本発明の種々の実施形態を本明細書において述べる。各実施形態で明示する特色を、明示される他の特色と組み合わせて、さらなる実施形態を設けてもよいことは容認される。

0025

本発明の実施形態2では、式(I)の化合物
[式中、
Eが、NおよびCREから選択され、
R1、R2、およびREが、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択され、
R3が、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキル[前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル[1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル[前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに縮合しており、前記第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]、
から選択され、
R3aおよびR3bが、H、C1〜4アルキル、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルおよびC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されており、
Yが、5〜6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−(C0〜3アルキル)−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている]
または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0026

本発明の実施形態3では、EはCREであり、REはHである、実施形態1または2に記載の化合物または塩が提供される。

0027

本発明の実施形態4では、R1が、C1〜4アルキルおよびHから選択される、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0028

本発明の実施形態5では、R1が、メチルおよびH、特にメチルから選択される、実施形態4に記載の化合物または塩が提供される。

0029

本発明の実施形態6では、R1が、H、C1〜4アルキル、およびハロゲンから選択される、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0030

本発明の実施形態7では、R2が、H、フルオロ、クロロ、およびメチル、特にHおよびフルオロ、より特段にはHから選択される、実施形態6に記載の化合物または塩が提供される。

0031

本発明の実施形態8では、R3が、
(i)C1〜4アルキル(前記C1〜4アルキルは、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、オキソ、および−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(ii)C1〜4アルコキシ(前記C1〜4アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iii)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(前記C3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(iv)−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル(1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第2のC3〜6シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、および
(v)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
(vi)−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)
から選択され、
R3aおよびR3bが、HおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、
R4が、HおよびC1〜4アルキルから選択され、または
R3およびR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、このC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、
実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0032

本発明の実施形態9では、R3が、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されているC1〜4アルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0033

本発明の実施形態10では、R3が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロゲン、−NR3aR3b、およびオキソから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、実施形態9に記載の化合物または塩が提供される。

0034

本発明の実施形態11では、R3が、
3−ヒドロキシプロピル−;
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−;
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−;
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−;
4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブチル−;
2,2−ジフルオロエチル−;
3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル;および
3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル−
から選択される、実施形態9に記載の化合物または塩が提供される。

0035

本発明の実施形態12では、R3が、
3−ヒドロキシプロピル−;
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル−;
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル;および
3−ヒドロキシ−3−メチルブチル−
から選択される、実施形態11に記載の化合物または塩が提供される。

0036

本発明の実施形態13では、R3が、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、オキソ、−NR3aR3b、およびC3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されているC1〜4アルコキシであり、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0037

本発明の実施形態14では、R3が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびハロゲンから選択される1〜3つの置換基で置換されているプロポキシ、ブトキシ、およびペントキシから選択される、実施形態13に記載の化合物または塩が提供される。

0038

本発明の実施形態15では、R3が2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ−である、実施形態14に記載の化合物または塩が提供される。

0039

本発明の実施形態16では、R3が、−C3〜6シクロアルキルまたは−O−C3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0040

本発明の実施形態17では、R3が、−(C0〜3アルキル)−シクロヘキシル、−(C0〜3アルキル)−シクロブチル、および−(C0〜3アルキル)−シクロプロピルから選択され、前記シクロヘキシル、シクロブチル、およびシクロプロピルは、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される1または2つの置換基で置換されている、実施形態16に記載の化合物または塩が提供される。

0041

本発明の実施形態18では、R3が、
4−ヒドロキシシクロヘキシル−;
3−ヒドロキシシクロブチル−メチル−;
1−ヒドロキシシクロブチル−メチル−;
1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル;および
1−ヒドロキシシクロプロピル−メチル−
から選択される、実施形態17に記載の化合物または塩が提供される。

0042

本発明の実施形態19では、R3が、
4−ヒドロキシシクロヘキシル−、および
3−ヒドロキシシクロブチル−メチル−
から選択される、実施形態17に記載の化合物または塩が提供される。

0043

本発明の実施形態20では、R3が、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルにスピロ縮合している−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルまたは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルであり、前記C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0044

本発明の実施形態21では、R3が、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される1〜3つの置換基で置換されているスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル、スピロ[3.4]オクタン−6−イル、スピロ[4.4]ノナン−2−イル、およびスピロ[3.4]ウンデカン−3−イルから選択される、実施形態20に記載の化合物または塩が提供される。

0045

本発明の実施形態22では、R3が、6−ヒドロキシスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルである、実施形態21に記載の化合物または塩が提供される。

0046

本発明の実施形態23では、R3が、−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)、
または−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルもしくは−(O−C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリル(前記C3〜6ヘテロシクリルは、OおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、前記C3〜6ヘテロシクリルは、1個の単一炭素原子によって、第2のC3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記C3〜6ヘテロシクリルまたはC3〜6シクロアルキルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−NR3aR3bから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている)である、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0047

本発明の実施形態24では、R3が、−(C0〜3アルキル)−テトラヒドロフラニル、−(C0〜3アルキル)−オキセタニル、−(C0〜3アルキル)−ピロリジニル、および−(C0〜3アルキル)−テトラヒドロピラニルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4アルキル、およびC1〜4ヒドロキシアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態23に記載の化合物または塩が提供される。

0048

本発明の実施形態25では、R3が、
− (1−エチルピロリジン−2−イル)メチル、
− (テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、
− (3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル、
− (3−メチルオキセタン−3−イル)メチル、
− (4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン)メチル、
− (3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イル)メチル、および
− (テトラヒドロフラン−3−イル)メチル
から選択される、実施形態24に記載の化合物または塩が提供される。

0049

本発明の実施形態26では、R4がHまたはメチルである、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0050

本発明の実施形態27では、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、C3〜6ヘテロシクリルを形成しており、このヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4ハロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0051

本発明の実施形態28では、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを形成しており、これらは、非置換であるか、またはヒドロキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、およびC1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態27に記載の化合物または塩が提供される。

0052

本発明の実施形態29では、R3およびR4が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
− 3−(トリフルオロメチルピペラジン−1−イル、
− 3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル、または
− 1−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−イル
を形成している、実施形態28に記載の化合物または塩が提供される。

0053

本発明の実施形態30では、Yが、
−チアゾリル、
−ピラゾリル、
ピリジル
−トリアゾリル、
−イミダゾリル、
−オキサジアゾリル、
−ピリミジニル、
−イソオキサゾリル、
−オキサゾリル、および
チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、ハロゲン、−NR3aR3b、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0054

本発明の実施形態31では、Yが、
チアゾール−5−イル、
ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
オキサゾール−5−イル、
イソオキサゾール−5−イル、
ピリミジン−5−イル、
チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシC1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0055

本発明の実施形態32では、Yが、
−チアゾール−5−イル、
−ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
−ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル、
−イミダゾール−1−イル、
− 1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
−オキサゾール−5−イル、
−イソオキサゾール−5−イル、
−ピリミジン−5−イル、
−チエン−3−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CF3CH2−、ヒドロキシエチルメトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態31に記載の化合物または塩が提供される。

0056

本発明の実施形態33では、Yが、
− 5−モルホリン−4−イルメチル−チエン−3−イル、
− 3−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル、
− 2−シクロプロピル−チアゾール−5−イル、
− 2,5−ジメチル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル、
− 2−メチルチアゾール−5−イル、
− 1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、
− 1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1H−ピラゾール−1−イル、
− 3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル、
− (2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル
− 1H−ピラゾール−4−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、
− 2−メチルピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル、
− 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 3−プロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチル−オキサゾール−5−イル、
−ピリミジン−5−イル、
− 3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、
− 1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、
−ピリド−3−イル、
− ピリド−4−イル、
− 2−メチル−ピリド−4−イル、
− 3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 2−メチルチアゾール−4−イル、
− 4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル、
− 1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル、
− 3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル
− 1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル、
− 4−メトキシピリジン−3−イル、
− ピラゾール−3−イル、
− 3−メチルイソオキサゾール−5−イル、および
− 1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル
から選択される、実施形態30に記載の化合物または塩が提供される。

0057

本発明の実施形態34では、Yが、
−チアゾリル、
−オキサジアゾリル、
−イソオキサゾリル、
−ピラゾリル、
−ピリジル、および
−トリアゾリル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはC1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ、−(C0〜3アルキル)−C3〜6シクロアルキル、および−(C0〜3アルキル)−C3〜6ヘテロシクリルから独立に選択される1〜3つの置換基で置換されている、実施形態1〜29のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0058

本発明の実施形態35では、Yが、
−チアゾール−5−イル、
−イソオキサゾール−5−イル、
−オキサジアゾール−5−イル、
−ピラゾール−4−イル、
− ピラゾール−5−イル、
− ピラゾール−1−イル、
−ピリド−4−イル、
− ピリド−3−イル、
− 1,2,4−トリアゾール−1−イル、
− 1,2,3−トリアゾール−4−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立に選択される1または2つの置換基で置換されている、実施形態34に記載の化合物または塩が提供される。

0059

本発明の実施形態36では、
N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3−[6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−N−(3−メチル−オキセタン−3−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド;
Trans−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピラジン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(6−ヒドロキシ−スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
Cis3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−3−{6−[3−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラジン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
Trans N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−(6−ピリジン−3−イル−ピラジン−2−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
Trans N−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−4−メチル−3−[6−(5−モルホリン−4−イルメチル−チオフェン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
Cis3−[6−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
から選択される実施形態1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0060

本発明の実施形態37では、医療において使用するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物もしくは塩または薬学的に許容されるその塩が提供される。

0061

本発明の実施形態38では、PI3−キナーゼγアイソフォーム(p110−γ)の活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0062

本発明の実施形態39では、炎症性閉塞性、またはアレルギー性の状態の治療において使用するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0063

本発明の実施形態40では、呼吸器疾患アレルギー関節リウマチ骨関節炎リウマチ性障害、乾癬潰瘍性大腸炎クローン病敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害アテローム性動脈硬化症移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0064

本発明の実施形態41では、呼吸器疾患、特に、喘息、COPD、COAD、COLD、慢性気管支炎呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息の治療において使用するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または塩が提供される。

0065

本発明の実施形態42では、PI3−キナーゼγアイソフォーム(p110−γ)の活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬品の製造における、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0066

本発明の実施形態43では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する医薬品の製造における、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0067

本発明の実施形態44では、呼吸器疾患、特に、喘息、COPD、COAD、COLD、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する医薬品の製造における、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0068

本発明の実施形態45では、PI3−キナーゼγアイソフォーム(p110−γ)の活性化が媒介する障害または疾患を治療するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0069

本発明の実施形態46では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0070

本発明の実施形態47では、呼吸器疾患、詳細には、喘息、COPD、COAD、COLD、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療するための、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。

0071

本発明の実施形態48では、PI3−キナーゼγアイソフォーム(p110−γ)の活性化が媒介する障害または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。

0072

本発明の実施形態49では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。

0073

本発明の実施形態50では、呼吸器疾患、特に、喘息、COPD、COAD、COLD、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。

0074

本発明の実施形態51では、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される1種または複数の担体とを含む医薬組成物が提供される。

0075

本発明の実施形態52では、治療有効量の実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。

0076

本発明の実施形態53では、第2の活性薬剤が、抗炎症気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬から選択される、実施形態52に記載の組合せ医薬が提供される。

0077

別の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の部において列挙するものである。

0078

用語「本発明の化合物」とは、実施形態1〜36のいずれか1つにおいて規定したとおりの化合物を指す。

0079

実施形態1〜36で規定したとおりの化合物は、以下の一般合成経路によって合成することができ、一般合成経路の具体例を実施例においてより詳細に述べる。

0080

式中、Ar’は、

0081

を指し、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンである。

0082

A1とA2の間の反応は、DMEやMeCNなどの適切な溶媒中でPd(dppf)Cl2などの適切なパラジウム触媒を使用して実施する。反応は通常、炭酸ナトリウムやi−Pr2NEtなどの塩基を含み、還流温度などの高温で実施することができる。

0083

上記スキーム代わるものとして、A1を、触媒存在下で適切なホウ素化合物と反応させて、A1のボロン酸ボロン酸無水物誘導体を形成し、次いで、Ar’−Br(IV)と反応させて、2ステップ手順で式Iの化合物を形成することができる。

0084

式中、Ar’は、

0085

を指し、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンである。

0086

化合物VとVIの間の反応は、DMEやMeCNなどの適切な溶媒中でPd(dppf)Cl2などの適切なパラジウム触媒を使用して実施する。反応は通常、炭酸ナトリウムやKOAcなどの塩基を含み、還流温度などの高温で実施することができる。

0087

式中、Ar’は、

0088

を指し、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンである。これは、両方にとって典型的な条件、たとえばPd触媒を使用する、2ステップ、ワンポットの、ホウ素化に続く鈴木反応である。

0089

式中、Ar’は、

0090

を指し、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1のとおりに規定され、Xは、I、Br、またはClなどのハロゲンであり、Aは、本明細書で規定するとおりの5〜6員ヘテロアリールである。

0091

反応は、ジメチルアセトアミドDMA)などの適切な溶媒中にて、アミン、またはアルカリ金属水素化物もしくは炭酸塩、たとえばNaHもしくはCsCO3などの適切な塩基の存在下、場合によりCuIおよびN,N−ジメチルグリシンの存在下、通常は150℃までの高温で実施する。

0092

式中、Y、R1、R2、R3、R4、およびEは、実施形態1で規定したとおりであり、Jは、ブロモまたは

0093

である。

0094

式I’’の化合物は、DCM、THF、ピリジン、またはジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中にて、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、0℃〜室温の間などの適切な温度で、VIIIをアミンIXと反応させることにより調製できる。

0095

式IIの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法に従って調製することができる。式IIIの化合物は、市販品として入手可能であり、または式IVの化合物から、当業者によく知られている標準の条件(実験の「ボロン酸エステル」を参照のこと)を使用して調製することができる。式Vの化合物は、典型的な鈴木反応条件下で式IIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させることにより調製してもよいし(スキーム6を参照のこと)、または典型的な鈴木反応条件下で式IIIの化合物を式IXの化合物と反応させた後、ハロゲン化することにより調製してもよい(スキーム7を参照のこと)。

0096

0097

0098

式VIの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法に従って調製することができる。式VIIIの化合物は、市販品として入手可能であり、または次のスキーム8に従って調製することができる。

0099

0100

本発明はさらに、そのいずれかの段階で取得可能な中間体生成物出発材料として使用し、残りのステップを実施する、または反応条件下において出発材料をその場で形成させる、または反応成分をその塩もしくは光学的に純粋な材料の形で使用する、本方法のいずれかの変形形態を含む。

0101

本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って、相互に変換することもできる。

0102

この文面の範囲内では、文脈から別段指摘されない限り、本発明の化合物の所望されるある特定の最終生成物の構成要素でない、容易に除去可能な基だけを「保護基」と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその切断反応については、たとえば、J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、”The Peptides”; Volume 3 (editors:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methodsof Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、たとえば、加溶媒分解還元光分解によって、または別法として(たとえば酵素的切断による)生理学的条件下で、容易に(すなわち、所望の第2の反応が存在しなくても)除去できることである。

0103

塩を形成する基を少なくとも1つ有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている要領で調製することができる。たとえば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、たとえば、化合物を、金属化合物、たとえば、適切な有機カルボン酸アルカリ金属塩、たとえば2−エチルヘキサン酸ナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、たとえば、ナトリウムもしくはカリウム水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの、対応する水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成することができ、化学量論量またはわずかにだけ過剰の塩形成剤を使用することが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、たとえば、化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することにより、従来通りに取得される。酸付加塩などの塩を、たとえば弱塩基を用い、またはイオン交換体で処理して等電点中和することにより、酸性塩基性塩形成基、たとえば、遊離カルボキシ基遊離アミノ基を含有する、本発明の化合物の分子内塩(internal salt)を形成することもできる。

0104

塩は、当業者に知られている方法に従って、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、たとえば適切な酸での処理によって、酸付加塩は、たとえば適切な塩基性剤での処理によって変換することができる。

0105

本発明に従って取得されうる異性体の混合物は、当業者に知られている要領で、個々の異性体に分離することができ、ジアステレオ異性体は、たとえば、多相性溶媒混合物への分配再結晶、および/または、たとえばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離によって、またはたとえば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、たとえば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩を生成し、そのようにして取得可能なジアステレオ異性体の混合物を、たとえば、分別結晶によって、または光学活性のあるカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することにより分離できる。

0106

中間体および最終生成物は、たとえばクロマトグラフィー法分配法、(再)結晶化などを使用する標準の方法に従って、後処理および/または精製することができる。

0107

以下の事項は、一般に、上文および下文において言及するすべての方法に当てはまる。上で言及した方法ステップはすべて、たとえば、使用する試薬に対して不活性であり、そうした試薬を溶解する溶媒または希釈剤を含めた溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的にその存在下、触媒、縮合剤、または中和剤、たとえば、たとえばH+形態の陽イオン交換体などのイオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応物性質に応じて、低温常温、または高温で、たとえば、たとえばおよそ−80℃〜およそ150℃を含めた約−100℃〜約190℃の温度範囲で、たとえば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃、または還流温度で、大気圧下または密閉容器中で、適宜、圧力下で、かつ/または不活性雰囲気中、たとえば、アルゴンまたは窒素雰囲気中で、詳細に言及したものを含めて、当業者に知られている反応条件下で実施することができる。形成した異性体の混合物は、反応のすべての段階で、たとえば、「追加方法ステップ」で記載する方法と似たようにして、個々の異性体、たとえば、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体に、または所望のいずれかの異性体混合物、たとえば、ジアステレオ異性体のラセミ体もしくは混合物に分離することができる。

0108

特定のいずれかの反応に適する溶媒の選択肢になる溶媒としては、方法の記述において別段指摘しない限り、詳細に言及された溶媒、または、たとえば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステルなどのエステル、たとえば酢酸エチルエーテル、たとえば、ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテルもしくはテトラヒドロフランやジオキサンなどの環状エーテルベンゼントルエンなどの液体芳香炭化水素メタノールエタノール、1−もしくは2−プロパノールなどのアルコールアセトニトリルなどのニトリル塩化メチレンクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの酸アミドヘテロ環式窒素塩基などの塩基、たとえばピリジンやN−メチルピロリジン−2−オン;低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸;環状、直鎖状、もしくは分枝状炭化水素、たとえば、シクロヘキサンヘキサンイソペンタンメチルシクロヘキサン(methycyclohexane)、またはこれら溶媒の混合物、たとえば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物は、たとえばクロマトグラフィーまたは分配による後処理においても使用することができる。

0109

その塩を含めた本発明の化合物は、水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶が、たとえば、結晶化に使用された溶媒を含む場合もある。異なる結晶質形態が存在する場合もある。

0110

本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として取得可能な化合物を出発材料として使用し、残りの方法ステップを実施する形態、または出発材料を反応条件下で形成し、もしくは誘導体の形態、たとえば保護された形態もしくは塩の形態で使用する形態、または本発明に記載の方法によって取得可能な化合物を方法条件下で生成し、その場でさらに処理する形態の方法に関する。

0111

本発明の化合物の合成に利用するすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販品として入手可能であるか、または当業者に知られている有機合成法によって生成することができる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methodsof Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。

0112

用語「光学異性体」または「立体異性体」とは、所与の本発明の化合物について存在しうる種々の立体異性体立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合する場合があることは理解される。用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「鏡像異性体」とは、重ね合わすことのできない鏡像同士である1対の立体異性体である。1対の鏡像異性体の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜ラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも2個の不斉原子を有するが、鏡像同士でない立体異性体である。絶対立化学は、カーンインゴールドプレローグR−S系に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって指定することができる。絶対立体配置が不明である、分割された化合物は、ナトリウムD線の波長平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて(+)または(−)で示すことができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、1つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学について(R)−または(S)−と定めることのできる他の立体異性体型を生じさせる場合がある。

0113

出発材料および手順の選択次第で、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能性のある異性体の1つの形態で、またはその混合物として、たとえば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体やジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する場合がある。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含めた、可能性のあるこのようなすべての立体異性体を含むということになる。光学活性のある(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、EまたはZ立体配置になることがある。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有する場合がある。すべての互変異性体型も含めるものとする。

0114

得られるいずれかの異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、たとえば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって、純粋または実質的に純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。

0115

最終生成物または中間体の、得られるいずれかのラセミ体は、公知の方法によって、たとえば、光学活性のある酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性のある酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。詳細には、塩基性部分をそのように用いて、たとえば、光学活性のある酸、たとえば、酒石酸ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸リンゴ酸、またはカンファー−10−スルホン酸に対して形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、たとえば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィーHPLC)によって分割することもできる。

0116

さらに、その塩を含めた本発明の化合物は、その水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶化に使用された他の溶媒を含む場合もある。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒(水を含める)と、本質的または意図的に溶媒和物を形成する場合があり、したがって、本発明は、溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を包含するものとする。用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩を含める)の1つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。このような溶媒分子は、受容者無害であることがわかっている、医薬品業界で一般に使用される溶媒分子、たとえば、水、エタノールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。その塩、水和物、および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本質的または意図的に多形体を形成する場合もある。

0117

本明細書で使用するとき、用語「塩(複数可)」とは、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」とは、通常は生物学的にまたは他の点でも望ましい、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはこれらに似た基が存在するために、酸および/または塩基の塩を形成しうる。

0119

塩を誘導することのできる無機酸としては、たとえば、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などが挙げられる。

0120

塩を誘導することのできる有機酸としては、たとえば、酢酸プロピオン酸グリコール酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸、酒石酸、クエン酸安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸エタンスルホン酸トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。

0121

塩を誘導することのできる無機塩基としては、たとえば、アンモニウム塩、および周期表のI列〜XII列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が挙げられる。

0122

塩を誘導することのできる有機塩基としては、たとえば、第一級第二級、および第三級アミン自然発生する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとして、イソプロピルアミンベンザチン、コリネート、ジエタノールアミンジエチルアミンリシンメグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。

0123

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg、またはK水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)と反応させる、または遊離塩基形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。このような反応は通常、水もしくは有機溶媒中、またはその2つの混合物中で実施される。一般に、実用可能な場合では、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水媒質の使用が望ましい。その他の適切な塩の一覧は、たとえば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見ることができる。

0124

本明細書で示す式は、本発明の化合物の非標識の形態に加えて、同位体標識された形態をも表すものとする。同位体標識された化合物は、1個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書で示す式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン(phosphorous)、フッ素、および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36Cl、125Iが挙げられる。本発明は、同位体標識された種々の本発明の化合物を含み、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれているもの、または2Hや13Cなどの非放射性同位体が組み込まれているものが存在する。このような同位体標識された化合物は、代謝研究(14Cを用いる)、反応動力学研究(たとえば2Hまたは3Hを用いる)、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、検出もしくは画像技術、たとえば、陽電子放射断層撮影(PET)や単一光子放射断層撮影SPECT)、または患者放射性治療において有用である。特に、18Fで標識された本発明の化合物は、PETまたはSPECT研究に特に望ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。

0125

さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)での置換によって、代謝安定性がより高いために得られるある特定の治療上の利点、たとえば、in vivo半減期延長、投与必要量の低減、または治療指数の向上がもたらされる場合もある。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることは理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定めることができる。本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」とは、指定された同位体の同位体存在度と自然存在度の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示する場合、このような化合物は、示された各重水素原子についての同位体濃縮係数が、少なくとも3500(示された各重水素原子で52.5%の重水素取込み)、少なくとも4000(60%の重水素取込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取込み)、少なくとも5000(75%の重水素取込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取込み)、少なくとも6000(90%の重水素取込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取込み)、少なくとも6600(99%の重水素取込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素取込み)である。

0126

本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されているもの、たとえば、D2O、d6−アセトン、d6−DMSOである溶媒和物を含む。

0127

水素結合ドナーおよび/またはアクセプターとして働きうる基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤共結晶を形成しうる場合がある。こうした共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、本発明の化合物を、結晶化条件下、共結晶形成剤と、一緒に粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または溶液中で接触させ、その結果形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第2004/078163号パンフレットに記載のものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。

0128

本発明の化合物は、本明細書で示すとおりのin vitroおよびin vivo試験において示されるように、PI3−キナーゼγアイソフォームを選択的に阻害する。

0129

したがって、本発明の化合物は、PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する状態、特に炎症性またはアレルギー性の状態の治療において有用となりうる。

0130

本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の治療において有用であり、たとえば、組織損傷気道炎症気管支過敏症再構築、または疾患進行緩和をもたらす。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息職業喘息、および細菌感染後に誘発される喘息を含めて、どんな種類または起源の喘息も含まれる。喘息の治療はまた、たとえば、主要な医学関心事であり、現在では初発または初期相喘息患者として確認されることの多い確立された患者部類である、喘鳴症状を示し、「喘鳴乳幼児」と診断されているまたは診断可能である4または5才未満の対象の、包括的な治療であると理解される(便宜上、この特定の喘息状態を「喘鳴乳幼児症候群」と呼ぶ)。

0131

喘息の治療における予防的有効性は、症候性発作、たとえば急性喘息発作もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低減、肺機能の向上、または気道過敏性の改善によって明らかになる。この予防的有効性は、他の対症療法、すなわち、症候性発作のための、またはそれを発症時に抑えるもしくは止めることを目的とした療法、たとえば、抗炎症薬(たとえばコルチコステロイド)または気管支拡張薬の必要が減ることにより、さらに明らかとなりうる。喘息における予防的利益は、特に、「の症状悪化」に陥りがちな対象において明白となりうる。「朝の症状悪化」とは、かなりのパーセンテージの喘息患者によくあり、たとえば、午前4時〜6時の間、すなわち、通常は以前に投与された対症喘息療法から実質的に離れた時期の喘息発作を特徴とする、広く認められている喘息症候群である。

0132

本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性傷害(ALI)、成人急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含めた慢性閉塞性肺性気道、または肺疾患(COPD、COAD、またはCOLD)、肺気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏性の増悪が含まれる。本発明はまた、たとえば、急性、アラキジン性、カタル性クループ性、慢性、または衰弱性気管支炎を含めて、どんな種類または起源の気管支炎の治療にも適用可能である。本発明が適用可能である別の炎症性または閉塞性気道疾患としては、たとえば、アルミニウム症炭粉症石綿肺石粉症睫毛脱落症鉄沈着症珪肺症タバコ症、および綿肺症を含めて、どんな種類または起源であろうと、塵肺症(慢性であろうと急性であろうと気道閉塞を伴うことが多く、粉塵を繰り返し吸い込むことで誘発される、一般には職業上の炎症性の肺疾患)が挙げられる。

0133

特に好酸球活性化の阻害に関して、その抗炎症活性を考えると、本発明の化合物は、好酸球関連障害、たとえば、気道および/または肺に影響を及ぼす過好酸球増加症を含めた、好酸球増加症、特に、気道好酸球関連障害(たとえば、肺組織の病的な好酸球浸潤を伴う)、ならびに、たとえば、レフラー症候群、好酸球性肺炎寄生虫(特に後生動物外寄生局所的好酸球増加症を含める)、気管支肺アスペルギルス症結節性多発動脈炎チャーグ−ストラウス症候群を含める)、好酸球性肉芽腫の結果として起こるまたはこれらに付随する気道好酸球関連障害、および薬物反応によって誘発される、気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の治療においても有用である。

0134

本発明の化合物は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、たとえば、乾癬、接触皮膚炎アトピー性皮膚炎円形脱毛症多形性紅斑疱疹状皮膚炎強皮症白斑過敏性脈管炎じんま疹水疱性類天疱瘡紅斑性狼瘡天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の治療においても有用である。

0135

本発明の化合物は、他の疾患または状態、特に、炎症性の成分をもつ疾患または状態の治療、たとえば、結膜炎乾性角結膜炎、および期結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含めた、を冒す疾患、ならびに、自己免疫性血液疾患(たとえば、溶血性貧血再生不良性貧血真性赤血球貧血、および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症(Wegener granulamatosis)、皮膚筋炎慢性活動性肝炎重症筋無力症スティーブンスジョンソン症候群(Steven-Johnson syndrome)、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(たとえば、潰瘍性大腸炎やクローン病)、内分泌眼症(endocrine opthalmopathy)、グレーブス病サルコイドーシス肺胞炎慢性過敏性肺臓炎多発性硬化症リーシュマニア症原発性胆汁性肝硬変(primary billiary cirrhosis)、(前部および後部)ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期角結膜炎間質性肺線維症乾癬性関節炎、および(たとえば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼ(minal change nephropathy)を始めとするネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない)糸球体腎炎を含めた、自己免疫反応関与示唆され、または自己免疫性の成分もしくは病因を有する炎症性疾患の治療にも使用することができる。

0136

本発明の化合物で治療することのできる他の疾患または状態としては、血栓症高血圧心臓虚血、および膵炎(Nature review Nov 2006 Vol 5)、溶血性貧血、再生不良性貧血、および真性赤血球性貧血(国際公開第2006/040318号パンフレット)を含めた貧血、敗血症性ショック、関節リウマチ、骨関節炎、がんなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえば、I型真性糖尿病若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢性疾患虚血再潅流傷害糖尿病性網膜症高比重酸素誘発網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの眼内圧の上昇または眼房水分泌を特徴とする状態の治療が挙げられる。

0137

本発明の薬剤は、(急性および慢性)うっ血性心不全などの心不全心臓収縮性の障害、肥大性心筋症糖尿病性心筋症、および他の種類の有害な心臓機能不全および再構築を含めた左心室機能不全の治療または予防において有用となりうる。

0138

本発明の化合物で治療することのできる他の疾患または状態としては、敗血症性ショック、関節リウマチ、骨関節炎、がんなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえば、I型真性糖尿病(若年性糖尿病)およびII型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血/再潅流傷害、糖尿病性網膜症や高比重酸素誘発網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする状態が挙げられる。

0139

本発明の化合物は、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害膀胱炎、たとえば、間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含めた尿失禁の治療においても有用となりうる。

0140

炎症性の状態、たとえば、炎症性気道疾患の抑制における本発明の薬剤の有効性は、気道炎症または他の炎症性状態動物モデル、たとえばマウスまたはラットモデルにおいて、たとえば、Szarka et al, J. Immunol. Methods(1997) 202:49-57、Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939、Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931、およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のとおりに、実証することができる。

0141

本発明の化合物は、特に、上で言及したものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬などの他の原薬と組み合わせて使用するための、たとえば、こうした薬物の治療活性増強剤として、またはこうした薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段としての併用療法薬としても有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物の中で他の原薬と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。したがって、本発明は、前述のとおりの本発明の薬物の、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬との併用であって、前記本発明の薬剤と前記原薬が同じまたは異なる医薬組成物中にある、併用を含む。

0142

PI3−キナーゼ阻害薬の抗炎症薬との有用な組合せは、ケモカイン受容体、たとえば、CCR−1、CCR−2、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9、およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5の拮抗薬、特にCCR−5拮抗薬、たとえば、Schering−Ploughの拮抗薬であるSC−351125、SCH−55700、およびSCH−D;武田の拮抗薬、たとえば、N−[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチル−フェニル)−5H−ベンゾシクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アミニウムクロリド(TAK−770);ならびにUSP6,166,037(特に請求項18および19)、国際公開第00/66558号パンフレット(特に請求項8)、国際公開第00/66559号パンフレット(特に請求項9)、国際公開第04/018425号パンフレット、および国際公開第04/026873号パンフレットに記載のCCR−5拮抗薬との組合せである。

0143

適切な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド、たとえば、ブデソニドジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone dipropionate)、プロピオン酸フルチカゾンシクレソニドフロ酸モメタゾン、または国際公開第02/88167号パンフレット、国際公開第02/12266号パンフレット、国際公開第02/100879号パンフレット、国際公開第02/00679号パンフレット(特に、実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99、および101のもの)、国際公開第03/35668号パンフレット、国際公開第03/48181号パンフレット、国際公開第03/62259号パンフレット、国際公開第03/64445号パンフレット、国際公開第03/72592号パンフレット、国際公開第04/39827号パンフレット、および国際公開第04/66920号パンフレットに記載のステロイド;非ステロイド性糖質コルチコイド受容体作動薬、たとえば、DE10261874、国際公開第00/00531号パンフレット、国際公開第02/10143号パンフレット、国際公開第03/82280号パンフレット、国際公開第03/82787号パンフレット、国際公開第03/86294号パンフレット、国際公開第03/104195号パンフレット、国際公開第03/101932号パンフレット、国際公開第04/05229号パンフレット、国際公開第04/18429号パンフレット、国際公開第04/19935号パンフレット、および国際公開第04/26248号パンフレットに記載のもの;LTD4拮抗薬、たとえば、モンテルカストザフィルルカスト;PDE4阻害薬、たとえば、シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke−Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(商標)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(田辺)、KW−4490(協和発酵工業)、ならびに国際公開第92/19594号パンフレット、国際公開第93/19749号パンフレット、国際公開第93/19750号パンフレット、国際公開第93/19751号パンフレット、国際公開第98/18796号パンフレット、国際公開第99/16766号パンフレット、国際公開第01/13953号パンフレット、国際公開第03/104204号パンフレット、国際公開第03/104205号パンフレット、国際公開第03/39544号パンフレット、国際公開第04/000814号パンフレット、国際公開第04/000839号パンフレット、国際公開第04/005258号パンフレット、国際公開第04/018450号パンフレット、国際公開第04/018451号パンフレット、国際公開第04/018457号パンフレット、国際公開第04/018465号パンフレット、国際公開第04/018431号パンフレット、国際公開第04/018449号パンフレット、国際公開第04/018450号パンフレット、国際公開第04/018451号パンフレット、国際公開第04/018457号パンフレット、国際公開第04/018465号パンフレット、国際公開第04/019944号パンフレット、国際公開第04/019945号パンフレット、国際公開第04/045607号パンフレット、および国際公開第04/037805号パンフレットに記載のもの;アデノシンA2B受容体拮抗薬、たとえば、国際公開第02/42298号パンフレットに記載のもの;ならびにβ2アドレノセプター作動薬、たとえば、アルブテロールサルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリンサルメテロールフェノテロールプロカテロール、特に、ホルモテロールカルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、ならびに参照により本明細書に援用される国際公開第0075114号パンフレットの式(I)の(遊離、塩、または溶媒和物形態の)化合物、好ましくは、その実施例の化合物、特に、インダカテロールに相当する式:

0144

の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第04/16601号パンフレットの式(I)の(遊離、塩、または溶媒和物形態の)化合物、またEP1440966、JP05025045、国際公開第93/18007号パンフレット、国際公開第99/64035号パンフレット、USP2002/0055651、国際公開第01/42193号パンフレット、国際公開第01/83462号パンフレット、国際公開第02/66422号パンフレット、国際公開第02/70490号パンフレット、国際公開第02/76933号パンフレット、国際公開第03/24439号パンフレット、国際公開第03/42160号パンフレット、国際公開第03/42164号パンフレット、国際公開第03/72539号パンフレット、国際公開第03/91204号パンフレット、国際公開第03/99764号パンフレット、国際公開第04/16578号パンフレット、国際公開第04/22547号パンフレット、国際公開第04/32921号パンフレット、国際公開第04/33412号パンフレット、国際公開第04/37768号パンフレット、国際公開第04/37773号パンフレット、国際公開第04/37807号パンフレット、国際公開第04/39762号パンフレット、国際公開第04/39766号パンフレット、国際公開第04/45618号パンフレット、国際公開第04/46083号パンフレット、国際公開第04/80964号パンフレット、国際公開第04/108765号パンフレット、および国際公開第04/108676号パンフレットの化合物が挙げられる。

0145

適切な気管支拡張薬としては、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に、臭化イプラトロピウム臭化オキシトロピウムチオトロピウム塩、CHF4226(Chiesi)、およびグリコピロレートに加えて、EP424021、USP3,714,357、USP5,171,744、国際公開第01/04118号パンフレット、国際公開第02/00652号パンフレット、国際公開第02/51841号パンフレット、国際公開第02/53564号パンフレット、国際公開第03/00840号パンフレット、国際公開第03/33495号パンフレット、国際公開第03/53966号パンフレット、国際公開第03/87094号パンフレット、国際公開第04/018422号パンフレット、および国際公開第04/05285号パンフレットに記載のものも挙げられる。

0146

適切な二相性抗炎症および気管支拡張薬としては、二相性β2アドレノセプター作動薬/ムスカリン拮抗薬、たとえば、USP2004/0167167、国際公開第04/74246号パンフレット、および国際公開第04/74812号パンフレットに記載のものが挙げられる。

0147

適切な抗ヒスタミン原薬としては、セチリジン塩酸塩アセトアミノフェンフマル酸クレマスチンプロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩アクバスチン、アステミゾールアゼラスチンエバスチンエピナスチンミゾラスチン、およびテフェナジン、ならびにJP2004107299、国際公開第03/099807号パンフレット、および国際公開第04/026841号パンフレットに記載のものが挙げられる。Pi3キナーゼ阻害薬、たとえば、本発明のそうした化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、たとえば、バルサルタン(アンジオテンシン受容体遮断薬)と組み合わせ、バルサルタン単独の投与より大きな治療効果を実現することができる。併用投与計画によって、心臓腎臓、および脳の末端臓器損傷の進行速度も、驚くほど減速する。併用によって、(悪性本態性腎血管性、糖尿病性孤立収縮期性、または他の続発性のタイプの高血圧のいずれにせよ)降圧効果の増強および脈圧の低下が誘発される。併用は、上心室性および心室性不整脈心房細動心房粗動、または有害な血管再構築の治療においても有効である。さらに、併用は、心筋梗塞およびその続発症の治療および予防において有益であり、アテローム性動脈硬化症、(安定または不安定のいずれにせよ)アンギナ腎機能不全(糖尿病性および非糖尿病性)、末梢血管疾患認知機能障害、および卒中の治療において有用であることが示される場合もある。その上、併用療法によって内皮機能が向上することにより、心不全、狭心症、糖尿病などの、正常な内皮機能が崩壊している疾患において恩恵が得られる。さらにまた、併用は、原発性および続発性肺高血圧腎不全状態、たとえば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患タンパク尿、また腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症の治療または予防、他の血管障害、たとえば、偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病管腔過形成、認知機能障害(アルツハイマー病など)、緑内障、卒中の管理に使用することができる。

0148

本発明の化合物は、たとえば移植におけるリンパ球相互作用を媒介とする疾患または障害、たとえば、細胞組織、もしくは臓器同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または移植片機能遅延移植片対宿主病自己免疫疾患、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎(hashimoto’s thyroidis)、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型糖尿病およびそれに伴う障害、血管炎悪性貧血シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼症、円形および他の脱毛症、場合により異所性反応を根底に有する炎症性疾患、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、さらに湿疹性皮膚炎脂漏性皮膚炎免疫学が介在する傷害の皮膚への症状発現炎症性眼疾患心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、がん、たとえば、乳がん、T細胞リンパ腫またはT細胞白血病感染性疾患、たとえば、(たとえばスーパー抗原が誘発する)毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、またはウイルス感染、たとえば、AIDS、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年認知症の治療においても有用となりうる。細胞、組織、または実質臓器移植片の例としては、たとえば、膵島幹細胞骨髄角膜組織神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓気管、または食道が挙げられる。

0149

本発明の化合物は、たとえばそのアジュバントとして、たとえば、同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を治療または予防するための他の薬物、たとえば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬または他の抗炎症薬と併せて投与することができる。たとえば、式Iの化合物は、カルシニューリン阻害薬、たとえば、シクロスポリンAまたはFK506;mTOR阻害薬、たとえば、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、バイオリムス7またはバイオリムス9;免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえば、ABT−281またはASM981;コルチコステロイド;シクロホスファミドアザチオプレン;メトトレキセートレフルノミドミゾリビンミコフェノール酸または塩;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体類似体、もしくは誘導体;たとえば国際公開第02/38561号パンフレットまたは国際公開第03/82859号パンフレットに記載のとおりのPKC阻害薬、たとえば、実施例56または70の化合物;JAK3キナーゼ阻害薬、たとえば、N−ベンジル−3,4−ジヒドロキシベンジリデンシアノアセトアミドα−シアノ−(3,4−ジヒドロキシ)−]N−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンAG490)、プロジギオシン25−C(PNU156804)、[4−(4’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P131)、[4−(3’−ブロモ−4’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン](WHI−P154)、[4−(3’,5’−ジブロモ−4’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−6,7−ジメトキシキナゾリン]WHI−P97、KRX−211、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、たとえば一クエン酸塩の3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル(CP−690,550とも呼ばれる)、または国際公開第04/052359号パンフレットまたは国際公開第05/066156号パンフレットに記載のとおりの化合物;S1P受容体作動薬またはモジュレーター、たとえば、場合によりリン酸化されているFTY720またはその類似体、たとえば、場合によりリン酸化されている2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−クロロフェニル]エチル−1,3−プロパンジオールまたは1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸もしくは薬学的に許容されるその塩;免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、またはそのリガンド;他の免疫調節性化合物、たとえば、CTLA4またはその突然変異体細胞外ドメインの少なくとも一部分、たとえば、非CTLA4タンパク質配列に連結されたCTLA4またはその突然変異体、たとえばCTLA4Ig(たとえばATCC68629と称される)またはその突然変異体、たとえば、LEA29Yの少なくとも細胞外部分を有する組換え型結合分子接着分子阻害薬、たとえば、LFA−1拮抗薬、ICAM−1もしくは−3拮抗薬、VCAM−4拮抗薬、またはVLA−4拮抗薬と組み合わせて使用することができる。

0150

本発明の化合物は、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、たとえば、間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含めた尿失禁の治療においても有用となりうる。

0151

本発明の化合物は、国際公開第2006/040318号パンフレットによれば、貧血の治療において使用することもできる。

0152

本発明の化合物は、適切な任意の経路で、たとえば、たとえば錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、たとえば静脈内に非経口的に、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の治療では吸入によって、たとえばアレルギー性鼻炎の治療では鼻腔内に、たとえばアトピー性皮膚炎の治療では皮膚に局所的に、または、たとえば炎症性腸疾患の治療では直腸に投与することができる。

0153

したがって、さらなる態様では、療法において使用するための本発明の化合物が提供される。さらなる実施形態では、療法は、PI3−キナーゼγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害から選択される。さらなる実施形態では、療法は、PI3−キナーゼγアイソフォームの阻害によって治療することのできる疾患から選択される。別の実施形態では、療法は、PI3−キナーゼγアイソフォームをPI3−キナーゼδアイソフォームに優先して選択的に阻害することにより治療できる疾患から選択される。

0154

本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的反応、たとえば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を緩慢にするもしくは遅らせる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与したとき、(1)(i)PI3−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする、(ii)PI3−キナーゼγアイソフォーム活性と関連付けられる、または(iii)PI3−キナーゼγアイソフォームの(正常もしくは異常な)活性を特徴とする、状態、障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、かつ/または改善する、または(2)PI3−キナーゼγアイソフォームの活性を低減もしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」とは、細胞、組織、非細胞生体材料、または培地に投与したとき、PI3−キナーゼγアイソフォームの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。

0155

本明細書で使用するとき、用語「対象」とは、動物を指す。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、たとえば、霊長類(たとえば、のヒト)、乳牛ヒツジヤギウマイヌネコウサギ、ラット、マウス、などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。

0156

本明細書で使用するとき、用語「阻害する(inhibit)」、「阻害(inhibition)」、または「阻害すること(inhibiting)」とは、所与の状態、症状、障害、もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程の基線活性の有意な低下を指す。

0157

本明細書で使用するとき、いずれかの疾患または障害の「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、または「治療(treatment)」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの進展を緩慢にし、阻止し、または軽減する)ことを指す。別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、または「治療(treatment)」とは、患者によって認識可能でなくてよいものを含めて、少なくとも1つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、または「治療(treatment)」は、疾患または障害を、身体的に(たとえば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(たとえば、身体的パラメーターの安定化)、または両方において、調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、または「治療(treatment)」は、疾患または障害の発症、進展、または進行を予防するまたは遅らせることを指す。

0158

本明細書で使用するとき、対象は、その対象が、このような治療から、生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受けるのであれば、治療を「必要とする」。

0159

本明細書に記載するすべての方法は、本明細書において別段指摘しない限り、または文脈からそうでないと否定されない限り、適切などの順序で実施してもよい。本明細書で示される、あるとあらゆる例の使用、または例示的な言い回し(たとえば「など(such as)」)は、単に本発明をよりよく理解させるためのものであり、別途請求項に記載する本発明の範囲に限定を設けてはいない。

0160

本発明の化合物は、医薬として有用となりうるものであり、したがって、通常は医薬組成物の形で製剤化される。

0161

したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

0162

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者なら知ってのとおり、あるとあらゆる溶媒、分散媒コーティング剤界面活性剤酸化防止剤保存剤(たとえば、抗菌剤抗かび剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤賦形剤崩壊剤滑沢剤甘味剤着香剤色素、およびこれらの組合せを含む(たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp. 1289- 1329を参照されたい)。従来のいずれかの担体が活性成分適合しないということさえなければ、治療組成物または医薬組成物へのその使用が企図される。

0163

医薬組成物は、経口投与非経口投与直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(限定はしないが、カプセル剤、錠剤、丸剤顆粒粉末、または坐剤を含める)に仕上げることも、または液体形態(限定はしないが、溶液、懸濁液、または乳濁液)に仕上げることもできる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけることができ、かつ/または従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤乳化剤、および緩衝液などの佐剤を含有してよい。

0164

通常、医薬組成物は、活性成分を、
a)希釈剤、たとえば、ラクトースデキストローススクロースマンニトールソルビトールセルロース、および/またはグリシン
b)滑沢剤、たとえば、シリカ滑石ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
c)結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムデンプンペーストゼラチントラガカントメチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、所望であれば、
d)崩壊剤、たとえば、デンプン、寒天アルギン酸もしくはその塩、または発泡性混合物、ならびに/または
e)吸収剤着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。

0165

錠剤は、当技術分野で公知である方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシルの形態の中に、有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を目的とする組成物は、当技術分野で公知であるいずれかの医薬組成物製造方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練され、味のよい調製物とするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に活性成分を含有してよい。そうした賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒および崩壊剤、たとえば、コーンスターチやアルギン酸;結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア;および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる持続作用を得るために、公知の技術によってコーティングされる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、たとえば、ラッカセイ油流動パラフィンオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤体裁にすることができる。

0166

ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪性の乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され、かつ/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤(solution promoter)、浸透圧調製のための塩、および/または緩衝液などの佐剤を含有してもよい。加えて、組成物は、治療上価値のある他の物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約0.1〜75%、または約1〜50%の活性成分を含有する。

0167

経皮的適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含む。経皮的送達に適する担体としては、宿主の皮膚からの浸透を助けるための薬理学的に許容される被吸収性溶媒が挙げられる。たとえば、経皮的デバイスは、裏層部材と、化合物を場合により担体と共に含有する貯蔵所と、場合により、宿主の皮膚の化合物を、制御された所定の速度で、長時間にわたって送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む絆創膏の形態である。

0168

たとえば皮膚および眼への局所適用に適する組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏クリームゲル、またはたとえばエアロゾルによる送達用のスプレー製剤などが挙げられる。このような局所送達系は、皮膚適用、たとえば、皮膚がんの治療、たとえば日焼け止めクリームローション、スプレーなどでの予防的使用に特に適するものとなる。したがって、こうした組成物は、当技術分野でよく知られている、化粧用を含めた局所用製剤での使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有してもよい。

0169

本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内の適用にも関係することがある。組成物は、(単独で、混合物、たとえばラクトースとの乾燥ブレンド品として、またはたとえばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁で、適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、好都合に送達することができる。

0170

活性成分の吸入用形態がエアロゾル組成物である場合では、吸入装置は、10〜100μl、たとえば25〜50μlなどの計量された用量の組成物を送達するように適合させた弁が設けられたエアロゾルバイアル、すなわち、計量吸入器として知られている装置でよい。圧力下でエアロゾル組成物を収容するのに適するそうしたエアロゾルバイアルおよび手順は、吸入療法の当業者によく知られている。たとえば、エアロゾル組成物は、たとえば欧州特許出願公開第0642992号明細書に記載のとおりのコーティングから投与することができる。活性成分の吸入用形態がネブライザー適用可能な水性、有機、または水性/有機分散液である場合では、吸入装置は、公知のネブライザー、たとえば、たとえば1〜50ml、一般に1〜10mlの分散液を含有しうる、エアジェットネブライザーなどの従来の空気ネブライザーもしくは超音波ネブライザー、または、従来のネブライザーよりはるかに少ないネブライザー適用体積、たとえば10〜100μlを可能にする、時にソフトミストもしくはソフトスプレー吸入器と呼ばれる手持ち式ネブライザー、たとえば、AERx(Aradigm、US)やAerodose(Aerogen)などの電子制御された装置、もしくはRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーなどの機械式装置でよい。活性成分の吸入用形態が微粒子形態である場合では、吸入装置は、たとえば、(A)および/もしくは(B)の投与量単位を含む乾燥粉末を含有するカプセルまたはブリスターから乾燥粉末形態を送達するように適合させた乾燥粉末吸入装置、またはたとえば、(A)および/もしくは(B)の投薬量単位を含む1作動あたり3〜25mgの乾燥粉末を送達するように適合させた多用量乾燥粉末吸入(MDPI)装置でよい。乾燥粉末組成物は、ラクトースなどの希釈剤または担体、および水分による製品性能劣化からの保護に役立つ化合物、たとえばステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。適切なこのような乾燥粉末吸入装置としては、米国特許第3991761号明細書(AEROLIZER(商標)装置を含む)、国際公開第05/113042号パンフレット、国際公開第97/20589号パンフレット(CERTIHALER(商標)装置を含む)、国際公開第97/30743(TWISTHALER(商標)装置を含む)、および国際公開第05/37353号パンフレット(GYROHALER(商標)装置を含む)で開示されている装置が挙げられる。

0171

したがって、本発明はまた、(A)吸入用形態の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、(B)吸入用形態の本発明の化合物を吸入用形態の薬学的に許容される担体と一緒に含む吸入用医薬、(C)吸入用形態のこうした化合物を吸入装置と関連して含む医薬製品、および(D)吸入用形態のこうした化合物を含有する吸入装置を含む。

0172

本発明を実践する際に用いる本発明の化合物の投与量は、当然、たとえば、治療する特定の状態、所望の効果、および投与方式に応じて様々となる。一般に、吸入による投与に適する1日投与量は、患者1人あたり0.0001〜30mg/kg程度、通常は0.01〜10mgであり、経口投与では、適切な1日用量は、0.01〜100mg/kg程度である。

0173

本発明はさらに、ある特定の化合物の分解が水によって促進されかねないため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。

0174

本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水量成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し、貯蔵されるものでよい。したがって、無水組成物は、適切な定型キットに含めることができるような、水への露出を妨げることが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、限定はしないが、密閉封止されたホイルプラスチック、単位用量容器(たとえばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。

0175

本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減速させる1種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と呼ぶ、このような薬剤には、限定はしないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。

0176

本発明の化合物は、1種または複数の他の治療薬と同時またはその前後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じもしくは異なる投与経路で別々に投与してもよいし、または同じ医薬組成物にして一緒に投与してもよい。

0177

別の態様では、たとえば、療法において同時に、別々に、または順次使用される、本発明の化合物と、少なくとも1種の他の治療薬とを含む組合せ医薬が提供される。一実施形態では、療法は、PI3−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害の治療である。組合せ医薬として提供される製品には、本発明の化合物と他の治療薬とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態の本発明の化合物と他の治療薬とを、たとえばキットの形態にしたものがある。

0178

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と別の治療薬とを含む組合せ医薬を提供する。場合により、医薬組成物は、上述のとおりの、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。

0179

一実施形態では、2種以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも1種が本発明の化合物を含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、分割ホイル包などの、前記組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されているような、ブリスターパックである。

0180

キットを使用して、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに合わせて漸増することができる。服薬遵守支援するために、本発明のキットは通常、投与の説明書を含む。

0181

本発明の医薬組成物または組合せは、約50〜70kgの対象について、約1〜1000mgの活性成分、または約1〜500mg、約1〜250mg、約1〜150mg、約0.5〜100mg、もしくは約1〜50mgの活性成分の単位投与量でよい。本発明の化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、治療する障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師臨床家、または獣医師なら、障害または疾患を予防し、治療し、または進行を抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。

0182

上で挙げた投与量特性は、哺乳動物、たとえば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出臓器、その組織および調製物を使用することが有利である、in vitroおよびin vivo試験において実証可能である。本発明の化合物は、溶液、たとえば水溶液の形でin vitro適用してもよいし、たとえば、懸濁液としてまたは水溶液にして、経腸的、非経口的、静脈内のいずれかでin vivo適用してもよい。in vitro投与量は、約10−3モル濃度〜10−9モル濃度の間の範囲でよい。in vivo治療有効量は、投与経路に応じて、約0.1〜500mg/kgの間、または約1〜100mg/kgの間の範囲となりうる。

0183

本発明の化合物などのPI3−キナーゼ拮抗薬は、第2の活性薬剤、たとえば、有機硝酸塩およびNOドナー、たとえば、ニトロプルシドナトリウムニトログリセリン一硝酸イソソルビド二硝酸イソソルビドモルシドミン、SIN−1、および吸入NO;環状グアノシン一リン酸cGMP)および/または環状アデノシン一リン酸cAMP)の分解を阻害する化合物、たとえば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2、3、4、および/または5の阻害薬、特にPDE5阻害薬、たとえば、シルデナフィルバルデナフィルタダラフィルグアニル酸シクラーゼのNO非依存的であるがヘム依存的な刺激因子、たとえば、詳細には、国際公開第00/06568号パンフレット、国際公開第00/06569号パンフレット、国際公開第02/42301号パンフレット、および国際公開第03/095451号パンフレットに記載の化合物;グアニル酸シクラーゼのNOおよびヘム非依存的な活性化因子、たとえば、詳細には、国際公開第01/19355号パンフレット、国際公開第01/19776号パンフレット、国際公開第01/19778号パンフレット、国際公開第01/19780号パンフレット、国際公開第02/070462号パンフレット、および国際公開第02/070510号パンフレットに記載の化合物;ヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物、たとえば、シベレスタットやDX−89(Reltran);シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、たとえば、チロシンキナーゼおよび/またはセリンスレオニンキナーゼ阻害薬、詳細には、イマチニブゲフィチニブエルロチニブソラフェニブスニチニブ;心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、たとえば、好ましくは、エトモキシルジクロロ酢酸ラノラジントリメタジジン抗血栓薬、たとえば、好ましくは、血小板凝集阻害薬抗凝血薬、または線維素溶解促進性物質を含む群からのもの;血圧を低下させる活性物質、たとえば、好ましくは、カルシウム拮抗薬アンジオテンシンII拮抗薬ACE阻害薬エンドセリン拮抗薬レニン阻害薬アルドステロンシンターゼ阻害薬、α受容体遮断薬β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、Rhoキナーゼ阻害薬、および利尿薬を含む群からのもの;および/または脂質代謝を調節する活性物質、たとえば、好ましくは、甲状腺受容体作動薬コレステロール合成の阻害薬、たとえば、好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、またはスクアレン合成の阻害薬、ACAT阻害薬、CETP阻害薬MTP阻害薬、PPAR−α、PPAR−γ、および/またはPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬リパーゼ阻害薬高分子胆汁酸吸着剤胆汁酸再吸収阻害薬、およびリポタンパク質(a)拮抗薬を含む群からのものと組み合わせて使用するための併用治療薬としても、特に、PAH、または上述のものなどの疾患および障害の治療において、たとえば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。

0184

特定の実施形態では、本発明の化合物と第2の薬剤とを含み、第2の薬剤がPDE5阻害薬または中性エンドペプチダーゼ阻害薬である、組合せ医薬が提供される。

0185

本発明の化合物は、固定された医薬組成物の中で第2の薬剤と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。

0186

特に、本発明は、別の態様において、本発明の化合物などのPI3−キナーゼ阻害薬の、浸透物質高張食塩水デキストラン、マンニトール、キシリトール)、ENaC遮断薬、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳抗生物質、および/またはDNase原薬との併用品を含み、TPH1拮抗薬およびさらなる原薬は、同じまたは異なる医薬組成物中にある場合がある。

0187

適切な抗生物質としては、マクロライド系抗生物質、たとえば、トブラマイシン(TOBI(商標))が挙げられる。

0188

適切なDNase原薬としては、DNAを選択的に切断する組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI(rhDNase)の高度精製溶液である、ドルナーゼアルファ(Pulmozyme(商標))が挙げられる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症の治療に使用される。

0189

したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのPI3−キナーゼ阻害薬の、IP受容体作動薬である第2の薬剤、詳細には、国際公開第2012/007539号パンフレットで開示されている化合物との併用品を含む。

0190

したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのPI3−キナーゼ阻害薬の、多種キナーゼ阻害薬である第2の薬剤、たとえば、メシル酸イマチニブ(imatinib mysilate)であるGleevecとの併用品を含む。イマチニブは、いくつかのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害薬として機能する。イマチニブは、TK活性部位占有し、活性を低下させる。身体にあるTK酵素には、インスリン受容体が含まれる。イマチニブは、Abelson癌原遺伝子、c−kit、およびPDGF−R(血小板由来成長因子受容体)におけるTKドメインに特異的である。

0191

特定の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼV阻害薬、中性エンドペプチダーゼ1阻害薬、ALK−5阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、TPH1阻害薬、多種キナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびエンドセリン受容体遮断薬から選択される第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。

0192

別の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼV阻害薬、中性エンドペプチダーゼ1阻害薬、ALK−5阻害薬、rho−キナーゼ阻害薬、TPH1阻害薬、多種キナーゼ阻害薬から選択される第2の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。

0193

R3およびR4が両方ともHである、実施形態1〜13のいずれか1つに記載の化合物は、本発明の化合物の代謝産物であることがわかっている。

0194

実験
本発明の化合物について、以下の実施例化合物を挙げて説明する。

0195

前述の事項から、本発明の詳細な実施形態を例示目的で本明細書に記載してきたとはいえ、本発明の真意および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってもよいことは理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。

0196

一般条件:
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してLCMSシステムで実施した。Agilent 1100HPLC/Micromass Platform質量分析計の組合せ、またはSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCのいずれかとした。[M+H]+は、単同位体分子量を指す。NMRスペクトルは、ICON−NMRを使用してBruker AVANCE 400MHzまたは500MHz NMR分光計で実施した。スペクトルは、298Kで測定し、溶媒ピークを基準として使用した。

0197

当業者が理解しているように、R1=メチルである、実施形態1〜36のいずれか1つに記載の化合物について、重水素化DMSO中で1H NMRを実施するとき、前記メチルプロトンシグナルは、2.5ppm付近のδにおけるDMSO溶ピークのために、多くの場合不明瞭になる。

0198

以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明に限定を設けるとは解釈されない。温度は、セ氏温度で示す。別な形の言及がなければ、蒸発はすべて、減圧下、好ましくは約15mmHg〜30mmHgの間(=20〜133mbar)で行う。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準の分析方法、たとえば、微量分析および分光学的特徴、たとえば、MS、IR、NMRによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣習的なものである。用語は、定義されていなければ、その一般に受け入れられている意味を有する。

0199

略語:
AcOH酢酸
aq.水性
brブロード
BuOHブタノール
conc.濃縮された
二重線
DCMジクロロメタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE1,2−ジクロロエタン
DEADアゾジカルボン酸ジエチル
DIPEAジイソプロピルエチルアミン
DMAジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMFN,N−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
Et2Oジエチルエーテル
EtOAc酢酸エチル
EtOHエタノール
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt.H2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC高速液体クロマトグラフィー
KOAc酢酸カリウム
KOtBuカリウムtert−ブトキシド
LCMS液体クロマトグラフィーおよび質量分析
MeOHメタノール
MeCNアセトニトリル
MS 質量分析
多重線
min 分
mlミリリットル
m/z質量電荷比
NBSN−ブロモスクシンイミド
NMR核磁気共鳴
PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物[1,1−ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物
ppm百万分率
PSポリマー担持
Rt 保持時間
RT室温
一重線
sat.飽和
SCX−2 強陽イオン交換(たとえば、BiotageのIsolute(登録商標)SCX−2カラム
三重線
TBMEメチル−tert−ブチルエーテル
TEAトリエチルアミン
FAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TLC薄層クロマトグラフィー

0200

以下の実施例では、本明細書に記載の方法、または当技術分野で公知である他の方法を使用して、好ましい実施形態の化合物を合成した。種々の出発材料、中間体、および好ましい実施形態の化合物は、沈殿濾過、結晶化、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来技術を使用して、適宜単離および精製してもよい。別段記載しない限り、すべての出発材料は、市販品供給元から入手し、さらに精製せずに使用する。公知の塩形成手順によって、化合物から塩を調製してもよい。

0201

好ましい実施形態よる有機化合物は、互変異性という現象を示す場合があることを理解すべきである。本明細書内の化学構造では、考えられる互変異性体型の1つを表すことしかできないため、好ましい実施形態が、描かれた構造のいずれの互変異性体型も包含することを理解すべきである。

0202

マイクロ波加熱を用いた場合では、加熱は、Biotage Initiator Sixtyマイクロ波装置を使用して、専用の反応バイアルにおいて、示した温度および時間で実施した。

0203

別段指摘しなければ、分析LCMS条件は、次のとおりである。
方法A
カラム:Cynergi 2.5uMMax−RP100A(20×4.0)mm
移動相:A:水+0.1%のギ酸B:アセトニトリル
勾配0.0〜0.5分は20の%B、2.5〜4.5分は95%のB、5.0分は20%のB

0204

方法2分LC_v003
カラムWaters BEH C18 50×2.1mm、1.7μm
カラム温度50℃
溶離液A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%のTFAを含有
流量 0.8ml/分
勾配0.20分は5%のB;1.30分で5%−95%のB、0.25分は95%のB

0205

方法2分低pH
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.3分は5−98%のB、1.3〜1.55分は98%のB、1.55〜1.6分は98−5%のB

0206

方法2分低pHv01
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.55分は5−98%のB、1.55〜1.75分は98%のB、1.75〜1.8分は98−5%のB

0207

方法2分低pHv02
カラム:Acquity CSH C18 50×2.1mm
温度:50℃
溶離液A:水B:アセトニトリル両方とも+0.1%TFA
流量:1.0mL/分
勾配:0.0分は5%のB、0.2〜1.55分は5−98%のB、1.55〜1.75分は98%のB、1.75〜1.8分は98−5%のB

0208

方法10分低pH
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のギ酸B:アセトニトリル+0.1%のギ酸
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2−98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB

0209

方法10分高pH
カラム:Waters Acquity CSH 1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%のアンモニアB:アセトニトリル+0.1%のアンモニア
流量:0.7mL/分
勾配:0.0分は2%のB、0.5〜8.0分は2〜98%のB、8.0〜9.0分は98%のB、9.0〜9.1分は98−2%のB

0210

別段指摘しなければ、分析逆相分HPLC条件は、次のとおりである。
方法10−35%勾配低pH
カラム:Waters Sunfire C18、150×30mm、5mic
移動相:A=0.1%の水中TFA、B=0.1%のMeCN中TFA
勾配:0.0〜0.5分は10%のB 30mL/分、0.5〜1.0分は10%のB 30〜50mL/分、1.0〜7.25分は10−35%のB、7.25〜7.3分は35−98%のB、7.3〜8.3分は98%のB、8.3〜8.5分は98−100%のB 50mL/分

0211

N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4−メチル−3−[6−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド。

0212

2〜5mlのマイクロ波バイアルに、DME(3ml)中の2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(116mg、0.517mmol)、2−ブロモ−6−クロロピラジン(100mg、0.517mmol)、Na2CO3(0.775ml、1.551mmol、2M)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(21mg、0.026mmol)を加えて、オレンジ色懸濁液を得た。反応物をbiotage initiator microwaveで120℃にて60分間加熱した。反応物に、N−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B1)(184mg、0.517mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2付加物(21mg、0.026mmol)を加えた。反応物をマイクロ波で120℃にて60分間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブライン洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、12gシリカカートリッジ上で、TBME:MeOH(0−20%)により15分間かけて溶出する、TeledyneISCOcombiflash Rfを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得、これを減圧下で40℃にて2時間乾燥させた。生成物を褐色固体として単離した。
LCMS:Rt 0.86分;MS m/z 405.2[M+H]+;方法低pH_v002。
1H NMR(400MHz, DMSO) δ (ppm) 9.30 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82-7.79 (1H, dd), 7.63-7.61 (1H, d), 7.57-7.54 (1H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 3.40-3.35 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.57-1.51 (2H, m).

0213

3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド

0214

0.5〜2mlのマイクロ波バイアルに、DME(1.3ml)中のN−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼンスルホンアミド(中間体B2)(150mg、0.406mmol)、2−クロロ−6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン(中間体C1)(85mg、0.406mmol)PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(16.59mg、0.020mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.609ml、1.219mmol)を加えた。反応物を、biotage initiator microwave(固定保持間オン、30秒間の予備撹拌高吸収)で120℃にて45分間加熱した。反応物を水(10ml)と合わせ、EtOAc(10ml)中に抽出した。次いで、有機抽出物をブライン(15ml)で洗浄してから、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。12gシリカカートリッジ上で、ヘキサン/EtOAc(0−100%)により15分間かけて溶出する、TeledyneISCOcombiflash Rfを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより反応物を精製した。必要な画分を合わせ、真空で濃縮してから真空オーブンで40℃にて3時間乾燥させて、生成物を得た。
LCMS:Rt 0.94分;MS m/z 416.4[M+H]+;方法2分低pHv01
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) d (ppm) 8.90 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, br), 4.42 (1H, br), 3.84 (3H, s), 2.63 (2H, br), 2.49 (3H, s), 2.46 (3H, s), 1.05 (6H, s).

0215

3−[6−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピラジン−2−イル]−N−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド

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