図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2017年6月8日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (20)

課題・解決手段

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含むかどうかを予測するための方法の改善に関連する。

概要

背景

前立腺特異抗原(PSA)の血中濃度の上昇は、前立腺がんを含む前立腺関連障害と関連付けられる。PSAのアイソフォームのレベルの測定は、総PSAの単一の措置においてそれらを一緒に組み合わせるというよりむしろ、別々に、対象者における前立腺がんの存在に関連する予測の改善につながるという重大な証拠がある。また、hK2(PSAをその前駆形態から活性形態に変換する分子)の測定はそのような予測に有益であるという証拠もある。その上、そのような測定に基づくマルチマーカー群は、対象者の前立腺がんの状態を評価するために提案されている。しかし、依然として、前立腺がんを評価するための方法、具体的には、侵襲的な前立腺組織生検の必要性を評価するため方法を改善する必要がある。

概要

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含むかどうかを予測するための方法の改善に関連する。

目的

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定する方法であって、i)前記対象者の血漿試料を、血漿試料中の総前立腺特異抗原(tPSA)のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップと、ii)前記tPSAレベル閾値レベルを上回る場合は、前記tPSAの測定レベルおよび前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータ重み付けすることによって、前記前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む前記確率を決定するステップと、iii)前記tPSAレベルが前記閾値レベル以下である場合は、前記血漿試料を、前記血漿試料中の遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)のレベルを測定する免疫測定法にかけ、前記tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータを重み付けすることによって、前記前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む前記確率を決定するステップとを含む、方法。

請求項2

対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定する方法であって、i)前記対象者の血漿試料を、遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)、総前立腺特異抗原(tPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップと、ii)前記fPSA、iPSA、tPSAおよびhK2の測定レベルならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータを重み付けすることによって、前記前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む前記確率を決定するステップとを含む、方法。

請求項3

対象者が前立腺がんを患っているかどうかを評価する方法であって、i)前記対象者から血液試料を得るステップと、ii)前記対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確立を決定するステップであって、a)前記血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、前記確率が、前記tPSAレベルおよび前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づき、そうでなければ、b)前記tPSAレベルが前記閾値レベル以下である場合は、前記確率が、前記血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づく、ステップと、iii)前記ステップii)の結果に基づいて、前記対象者に前記前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断するステップと、iv)前記ステップii)の結果に基づいて、前記対象者に前記前立腺組織生検が適応される場合は、前記対象者から前記前立腺組織生検を得て、前記前立腺組織生検の分析に基づいて、前記対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断するステップとを含む、方法。

請求項4

対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断する方法であって、i)前記対象者から前立腺組織生検を得るステップであって、前記対象者には、前記前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率に基づいて、前記前立腺組織生検の適応が示され、a)前記対象者から得られた血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、前記確率が、前記tPSAレベルおよび前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づき、そうでなければ、b)前記tPSAレベルが前記閾値レベル以下である場合は、前記確率が、前記血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づく、ステップと、ii)前記前立腺組織生検の分析に基づいて、前記対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断するステップとを含む、方法。

請求項5

前記前立腺がんが高悪性度の前立腺がんである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。

請求項6

対象者が前立腺がんを患っている前記確率が、前記対象者の年齢を示すパラメータを重み付けすることによってさらに決定される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。

請求項7

対象者が前立腺がんを患っている前記確率が、前記対象者において実行された直腸指診の結果を示すパラメータを重み付けすることによってさらに決定される、請求項1または6に記載の方法。

請求項8

対象者が前立腺がんを患っている前記確率が、前記測定されたtPSAレベルに基づく3次スプライン項を重み付けすることによってさらに決定される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。

請求項9

対象者が前立腺がんを患っている前記確率が、前記測定されたfPSAレベルに基づく3次スプライン項を重み付けすることによってさらに決定される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。

請求項10

前記fPSAレベルを測定する前記免疫測定法が、第1の捕捉抗体がfPSAと結合し、それにより、捕捉抗体fPSA複合体が生成されるという条件の下で、前記血漿試料中に存在するfPSAをfPSAに特異的な前記第1の捕捉抗体と接触させるステップと、第1のトレーサーを使用して前記捕捉抗体fPSA複合体を検出するステップとを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

前記第1のトレーサーが5A10抗体である、請求項10に記載の方法。

請求項12

前記第1の捕捉抗体がH117抗体である、請求項10または11に記載の方法。

請求項13

前記iPSAレベルを測定する免疫測定法が、第2の捕捉抗体が少なくともiPSAと結合し、それにより、捕捉抗体iPSA複合体が生成されるという条件の下で、前記血漿試料中に存在するiPSAを、iPSAおよび切断PSAに特異的な前記第2の捕捉抗体と接触させるステップと、第2のトレーサーを使用して前記捕捉抗体iPSA複合体を検出するステップとを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

前記第2のトレーサーが4D4抗体を含む、請求項13に記載の方法。

請求項15

前記第2の捕捉抗体が5A10Fabである、請求項1または14に記載の方法。

請求項16

前記tPSAレベルを測定する前記免疫測定法が、第3の捕捉抗体がtPSAと結合し、それにより、捕捉抗体tPSA複合体が生成されるという条件の下で、前記血漿試料中に存在するtPSAをtPSAに特異的な前記第3の捕捉抗体と接触させるステップと、第3のトレーサーを使用して前記捕捉抗体tPSA複合体を検出するステップとを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

前記第3のトレーサーがH50抗体を含む、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記第3の捕捉抗体がH117抗体である、請求項16または17に記載の方法。

請求項19

前記hK2レベルを測定する前記免疫測定法が、前記血漿試料中に存在するPSAをPSAに特異的な遮断抗体と接触させるステップと、第4の捕捉抗体がhK2と結合し、それにより、捕捉抗体hK2複合体が生成されるという条件の下で、前記血漿試料中に存在するhK2をhK2に特異的な前記第4の捕捉抗体と接触させるステップと、第4のトレーサーを使用して前記捕捉抗体hK2複合体を検出するステップとを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。

請求項20

前記第4のトレーサーが7G1抗体を含む、請求項19に記載の方法。

請求項21

前記第4の捕捉抗体が6H10F(ab)2である、請求項19または20に記載の方法。

請求項22

前記遮断抗体が、5H7抗体、5H6抗体および2E9抗体を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。

請求項23

捕捉抗体の各々またはいずれかが固相担体と結合される、請求項10〜22のいずれか一項に記載の方法。

請求項24

トレーサーの各々またはいずれかがユーロピウム標識を含む、請求項10〜23のいずれか一項に記載の方法。

請求項25

試料中のiPSAレベルを測定する免疫測定法であって、捕捉抗体が少なくともiPSAと結合し、それにより、捕捉抗体iPSA複合体が生成されるという条件の下で、前記試料中に存在するiPSAを、iPSAおよび切断PSAに特異的な前記捕捉抗体と接触させるステップと、トレーサーが前記捕捉抗体iPSA複合体と結合するように、6.5から7.75未満の範囲のpHを有する緩衝液中で前記捕捉抗体iPSA複合体を適切な前記トレーサーと混合するステップと、前記捕捉抗体iPSA複合体と結合したトレーサーを検出するステップとを含む、方法。

請求項26

試料中のiPSAレベルを測定する免疫測定法であって、捕捉抗体が少なくともiPSAと結合し、それにより、捕捉抗体iPSA複合体が生成されるという条件の下で、前記試料中に存在するiPSAを、iPSAおよび切断PSAに特異的な前記捕捉抗体と接触させるステップであって、前記捕捉抗体がFabである、ステップと、トレーサーが前記捕捉抗体iPSA複合体と結合するという条件の下で、前記捕捉抗体iPSA複合体を適切な前記トレーサーと混合するステップと、前記捕捉抗体iPSA複合体と結合した前記トレーサーを検出するステップとを含む、方法。

請求項27

前記Fabが5A10Fabである、請求項26に記載の方法。

請求項28

試料中のhK2レベルを測定する免疫測定法であって、捕捉抗体が少なくともhK2と結合し、それにより、捕捉抗体hK2複合体が生成されるという条件の下で、前記試料中に存在するhK2を、hK2および切断PSAに特異的な前記捕捉抗体と接触させるステップであって、前記捕捉抗体がFabである、ステップと、前記捕捉抗体hK2複合体を適切なトレーサーと混合するステップと、前記捕捉抗体hK2複合体と結合した前記トレーサーを検出するステップとを含む、方法。

請求項29

前記FabがF(ab)2である、請求項28に記載の方法。

請求項30

前記F(ab)2が6H10F(ab)2である、請求項31に記載の方法。

請求項31

試料を評価するための方法であって、(a)試料を、fPSA、iPSA、tPSAおよびhK2のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップであって、前記fPSAのレベルを測定する前記免疫測定法が、捕捉抗体fPSA複合体を生成するために前記試料中に存在するfPSAをH117捕捉抗体と接触させることおよび5A10トレーサー抗体を使用して前記捕捉抗体fPSA複合体を検出することを含み、前記iPSAのレベルを測定する前記免疫測定法が、捕捉抗体iPSA複合体を生成するために前記試料中に存在するiPSAを5A10Fab捕捉抗体と接触させることおよび4D4トレーサー抗体を使用して前記捕捉抗体iPSA複合体を検出することを含み、前記tPSAのレベルを測定する前記免疫測定法が、捕捉抗体tPSA複合体を生成するために前記試料中に存在するtPSAをH117捕捉抗体と接触させることおよびH50トレーサー抗体で前記捕捉抗体tPSA複合体を検出することを含み、前記hK2のレベルを測定する前記免疫測定法が、前記血漿試料中のPSAを遮断抗体と接触させること、捕捉抗体hK2複合体を生成するために前記試料中に存在するhK2を6H10F(ab)2捕捉抗体と接触させることおよび7G1トレーサー抗体で前記捕捉抗体hK2複合体を検出することを含む、ステップと、(b)fPSA、iPSA、tPSAおよびhK2の前記測定レベルに基づいて、前記試料を評価するステップとを含む、方法。

請求項32

前記捕捉抗体の各々またはいずれかが固相担体と結合される、請求項31に記載の方法。

請求項33

前記トレーサーの各々またはいずれかがユーロピウム標識を含む、請求項31または32に記載の方法。

請求項34

前記遮断抗体が、5H7抗体、5H6抗体および2E9抗体を含む、請求項31〜33のいずれか一項に記載の方法。

請求項35

前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための方法であって、入力インタフェースを介して、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報を受信するステップと、入力インタフェースを介して、前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するステップと、前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、前記tPSA値および前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するステップとを含む、方法。

請求項36

前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための方法であって、入力インタフェースを介して、対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報を受信するステップと、入力インタフェースを介して、前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するステップと、前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するステップとを含む、方法。

請求項37

前記事象が、検出可能な前立腺がんを含む前立腺組織生検である、請求項36に記載の方法。

請求項38

前記事象が、検出可能な高悪性度の前立腺がんを含む前立腺組織生検である、請求項36に記載の方法。

請求項39

前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのコンピュータであって、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報および前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、前記ロジスティック回帰モデルを評価することが、前記tPSA値および前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える、コンピュータ。

請求項40

前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのコンピュータであって、対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、前記ロジスティック回帰モデルを評価することが、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える、コンピュータ。

請求項41

前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのシステムであって、a)対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを測定するように構成された検出器と、b)前記検出器と電子通信するコンピュータとを備え、前記コンピュータが、i)前記tPSAの測定レベルを示す情報を前記検出器から受信し、前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、ii)前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、前記ロジスティック回帰モデルを評価することが、前記tPSAのレベルを示す前記情報および前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、iii)前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える、システム。

請求項42

前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのシステムであって、a)対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを測定するように構成された検出器と、b)前記検出器と電子通信するコンピュータとを備え、前記コンピュータが、i)前記tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルを示す情報を前記検出器から受信し、前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、ii)前記対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、前記ロジスティック回帰モデルを評価することが、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、iii)前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える、システム。

請求項43

コンピュータによって実行されると、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定する方法を実行する多数の命令で符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報および前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、前記tPSA値および前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するステップとを含む、コンピュータ可読記憶媒体。

請求項44

コンピュータによって実行されると、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定する方法を実行する多数の命令で符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、前記方法が、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、前記対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す前記情報ならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての前記情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた前記事象の前記確率の表示を出力するステップとを含む、コンピュータ可読記憶媒体。

請求項45

前記事象が、検出可能な前立腺がんを含む前立腺組織生検である、請求項39〜44のいずれか一項に記載のコンピュータ、システムまたはコンピュータ可読記憶媒体。

請求項46

前記事象が、検出可能な高悪性度の前立腺がんを含む前立腺組織生検である、請求項39〜44のいずれか一項に記載のコンピュータ、システムまたはコンピュータ可読記憶媒体。

請求項47

免疫測定法の各々またはいずれかが、マイクロ流体デバイスを使用して実行される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。

請求項48

対象者に前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断する方法であって、i)前記対象者から血液試料を得るステップと、ii)ステップi)で得られた前記血液試料を使用して、前記前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するステップであって、a)前記血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、前記確率が、前記tPSAレベルおよび前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づき、そうでなければ、b)前記tPSAレベルが前記閾値レベル以下である場合は、前記確率が、前記血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルならびに前記対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づく、ステップと、iii)ステップii)で決定されるような前記前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む前記確率に基づいて、前記対象者に前記前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断するステップとを含む、方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
この出願は、米国特許法第119条第(e)の下、2014年3月28日に出願された米国仮特許出願第61/972,099号明細書への優先権を主張し、同特許は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

背景技術

0002

前立腺特異抗原(PSA)の血中濃度の上昇は、前立腺がんを含む前立腺関連障害と関連付けられる。PSAのアイソフォームのレベルの測定は、総PSAの単一の措置においてそれらを一緒に組み合わせるというよりむしろ、別々に、対象者における前立腺がんの存在に関連する予測の改善につながるという重大な証拠がある。また、hK2(PSAをその前駆形態から活性形態に変換する分子)の測定はそのような予測に有益であるという証拠もある。その上、そのような測定に基づくマルチマーカー群は、対象者の前立腺がんの状態を評価するために提案されている。しかし、依然として、前立腺がんを評価するための方法、具体的には、侵襲的な前立腺組織生検の必要性を評価するため方法を改善する必要がある。

0003

米国特許出願公開第20130273643号

先行技術

0004

ThompsonIM,AnkerstDP,Chi C,Goodman PJ,Tangen CM,Lucia MS,Feng Z,Parnes HL,Coltman CA Jr.Assessing prostate cancer risk:Results from the Prostate Cancer Prevention Trial,Journal of the National Cancer Institute 98:529−534,2006
Vickers A.J.et al.,Net benefit and threshold probability were established using methodsdisclosed in Med Decis Making.2006;26(6):565−574

課題を解決するための手段

0005

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含むかどうかを予測するための方法の改善に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、対象者から得られた血液試料を使用して、前立腺特異抗原のレベルを測定する1つまたは複数の免疫測定法を実施するステップを伴う。いくつかの実施形態では、血漿製剤における前立腺特異抗原のレベルを測定することは、血清製剤などの他の血液製剤におけるレベルを測定することによって得られるものより良い予測結果につながることが分かっている。いくつかの実施形態では、低pH緩衝液である免疫測定法を実行することは、より感度の高い抗原検出つながり、従って、より良い予測結果につながることが分かっている。その上、いくつかの実施形態では、予測結果の改善は、測定された前立腺特異抗原レベルに関する情報を、対象者の年齢、過去の直腸指診結果および以前の生検の状態のうちの1つまたは複数に関する情報と組み合わせることによって得られることが分かっている。本明細書で開示される方法の改善は、侵襲的な前立腺組織生検が、対象者が前立腺がん(特に、高悪性度の前立腺がん(例えば、グリーソンスコア7.0以上)を患っているかどうかを判断するという目的にふさわしいか否かを予測するのに役立つ。その上、本明細書で開示される方法は、前立腺組織生検などの侵襲的なおよび比較的リスクの高い診断手順が有益であり、実行する価値のあるものであるという可能性に関する情報を与えるという結果を生み出すため、有利である。それに従って、方法は、医療機関がそれにより十分な情報を得た上で対象者のケアについて決定できるようになるため、有効である。

0006

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定する方法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、i)対象者の血漿試料を、血漿試料中の総前立腺特異抗原(tPSA)のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップと、ii)tPSAレベル閾値レベルを上回る場合は、tPSAの測定レベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータ重み付けすることによって、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するステップと、iii)tPSAレベルが閾値レベル以下である場合は、血漿試料を、血漿試料中の遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)のレベルを測定する免疫測定法にかけ、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータを重み付けすることによって、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するステップとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、i)対象者の血漿試料を、遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)、総前立腺特異抗原(tPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップと、ii)fPSA、iPSA、tPSAおよびhK2の測定レベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータを重み付けすることによって、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するステップとを含む。

0007

本開示のさらなる態様は、対象者に前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断する方法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、i)対象者から血液試料を得るステップと、ii)ステップi)で得られた血液試料を使用して、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するステップであって、a)血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、確率は、tPSAレベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づき、そうでなければ、b)tPSAレベルが閾値レベル以下である場合は、確率は、血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づく、ステップと、iv)ステップii)で決定されるような前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率に基づいて、対象者に前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断するステップとを含む。

0008

本開示のさらなる態様は、対象者が前立腺がんを患っているかどうかを評価する方法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、i)対象者から血液試料を得るステップと、ii)対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含むかどうかを判断するステップであって、a)血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、確率は、tPSAレベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づき、そうでなければ、b)tPSAレベルが閾値レベル以下である場合は、確率は、血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づく、ステップと、iii)ステップii)の結果に基づいて、対象者に前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断するステップと、iv)ステップii)の結果に基づいて、対象者に前立腺組織生検が適応される場合は、対象者から前立腺組織生検を得て、前立腺組織生検の分析に基づいて、対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断するステップとを含む。

0009

本開示のさらなる態様は、対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断する方法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、i)対象者から前立腺組織生検を得るステップであって、対象者には、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率に基づいて、前立腺組織生検の適応が示され、a)対象者から得られた血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、確率は、tPSAレベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づき、そうでなければ、b)tPSAレベルが閾値レベル以下である場合は、確率は、血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けに基づく、ステップと、ii)前立腺組織生検の分析に基づいて、対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断するステップとを含む。

0010

本開示のさらなる態様は、試料中のiPSAレベルを測定する免疫測定法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、捕捉抗体が少なくともiPSAと結合し、それにより、捕捉抗体iPSA複合体が生成されるという条件の下で、試料中に存在するiPSAを、iPSAおよび切断(nicked)PSAに特異的な捕捉抗体と接触させるステップと、トレーサーが捕捉抗体iPSA複合体と結合するように、6.5から7.75未満の範囲のpHを有する緩衝液中で捕捉抗体iPSA複合体を適切なトレーサーと混合するステップと、捕捉抗体iPSA複合体と結合したトレーサーを検出するステップとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、捕捉抗体が少なくともiPSAと結合し、それにより、捕捉抗体iPSA複合体が生成されるという条件の下で、試料中に存在するiPSAを、iPSAおよび切断PSAに特異的な捕捉抗体と接触させるステップであって、捕捉抗体がFabである、ステップと、トレーサーが捕捉抗体iPSA複合体と結合するという条件の下で、捕捉抗体iPSA複合体を適切なトレーサーと混合するステップと、捕捉抗体iPSA複合体と結合したトレーサーを検出するステップとを含む。いくつかの実施形態では、Fabは、5A10Fabである。

0011

本開示のさらなる態様は、試料中のhK2レベルを測定する免疫測定法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、捕捉抗体が少なくともhK2と結合し、それにより、捕捉抗体hK2複合体が生成されるという条件の下で、試料中に存在するhK2を、hK2および切断PSAに特異的な捕捉抗体と接触させるステップであって、捕捉抗体がFabである、ステップと、捕捉抗体hK2複合体を適切なトレーサーと混合するステップと、捕捉抗体hK2複合体と結合したトレーサーを検出するステップとを含む。いくつかの実施形態では、Fabは、F(ab)2である。いくつかの実施形態では、F(ab)2は、6H10F(ab)2である。

0012

本開示のさらなる態様は、試料(例えば、血漿試料)を評価するための方法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、(a)試料を、fPSA、iPSA、tPSAおよびhK2のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップであって、fPSAのレベルを測定する免疫測定法が、捕捉抗体fPSA複合体を生成するために試料中に存在するfPSAをH117捕捉抗体と接触させることおよび5A10トレーサー抗体を使用して捕捉抗体fPSA複合体を検出することを含み、iPSAのレベルを測定する免疫測定法が、捕捉抗体iPSA複合体を生成するために試料中に存在するiPSAを5A10Fab捕捉抗体と接触させることおよび4D4トレーサー抗体を使用して捕捉抗体iPSA複合体を検出することを含み、tPSAのレベルを測定する免疫測定法が、捕捉抗体tPSA複合体を生成するために試料中に存在するtPSAをH117捕捉抗体と接触させることおよびH50トレーサー抗体で捕捉抗体tPSA複合体を検出することを含み、hK2のレベルを測定する免疫測定法が、血漿試料中のPSAを遮断抗体と接触させること、捕捉抗体hK2複合体を生成するために試料中に存在するhK2を6H10F(ab)2捕捉抗体と接触させることおよび7G1トレーサー抗体で捕捉抗体hK2複合体を検出することを含む、ステップと、(b)fPSA、iPSA、tPSAおよびhK2の測定レベルに基づいて、試料を評価するステップとを含む。

0013

本開示のさらなる態様は、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための方法に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、入力インタフェースを介して、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報を受信するステップと、入力インタフェースを介して、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するステップと、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、tPSA値および対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するステップとを含む。

0014

いくつかの実施形態では、方法は、入力インタフェースを介して、対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報を受信するステップと、入力インタフェースを介して、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するステップと、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するステップとを含む。

0015

本開示のいくつかの態様では、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのコンピュータが提供される。いくつかの実施形態では、コンピュータは、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報および対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、ロジスティック回帰モデルを評価することが、tPSA値および対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える。

0016

いくつかの実施形態では、コンピュータは、対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、ロジスティック回帰モデルを評価することが、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える。

0017

本開示の他の態様では、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するためのシステムが提供される。いくつかの実施形態では、システムは、a)対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを測定するように構成された検出器と、b)検出器と電子通信するコンピュータとを備え、コンピュータは、i)tPSAの測定レベルを示す情報を検出器から受信し、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、ii)対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、ロジスティック回帰モデルを評価することが、tPSAのレベルを示す情報および対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、iii)前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える。いくつかの実施形態では、システムは、a)対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを測定するように構成された検出器と、b)検出器と電子通信するコンピュータとを備え、コンピュータは、i)tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルを示す情報を検出器から受信し、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するように構成された入力インタフェースと、ii)対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラムされた少なくとも1つのプロセッサであって、ロジスティック回帰モデルを評価することが、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、少なくとも1つのプロセッサと、iii)前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するように構成された出力インタフェースとを備える。

0018

本開示のさらなる態様では、コンピュータによって実行されると、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定する方法を実行する多数の命令で符号化されたコンピュータ可読記憶媒体が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報および対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、tPSA値および対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するステップとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、対象者の血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、ロジスティック回帰モデルを評価するステップであって、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルを示す情報ならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定することを含む、ステップと、前立腺がんと関連付けられた事象の確率の表示を出力するステップとを含む。

図面の簡単な説明

0019

生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するためのプロセスを示す非限定的な概略図である。
生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するためのプロセスを実装するように構成されたコンピュータの非限定的な概略図である。
生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するためのプロセスを実装するように構成されたコンピュータネットワークの非限定的な概略図である。
高悪性度のがんの実際のリスクと予測リスクとを比較するグラフの非限定的な例である。
あらゆる悪性度のがんの実際のリスクと予測リスクとを比較するグラフの非限定的な例である。
高悪性度のがんに対する決定曲線解析を示すグラフの非限定的な例である。
あらゆる悪性度のがんに対する決定曲線解析を示すグラフの非限定的な例である。
高悪性度のがんに対する受信者動作特性曲線(ROC)のグラフの非限定的な例である。
あらゆる悪性度のがんに対する受信者動作特性曲線(ROC)のグラフの非限定的な例である。
高悪性度のがんに対する生検閾値による陽性適中率のグラフの非限定的な例である。
高悪性度のがんに対する生検閾値による陰性適中率のグラフの非限定的な例である。
あらゆる悪性度のがんに対する生検閾値による陽性適中率のグラフの非限定的な例である。
あらゆる悪性度のがんに対する生検閾値による陰性適中率のグラフの非限定的な例である。
生検における高悪性度の疾患を抱える男性の割合を年齢別に示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験のすべての患者における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験のすべての患者における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験のすべての患者におけるあらゆる悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の50〜75の患者における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の50〜75歳の患者における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の50〜75歳の患者におけるあらゆる悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の71歳未満の患者における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の71歳未満の患者における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の71歳未満の患者におけるあらゆる悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験のすべての患者に対する純利益対閾値確率レベルを示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験のすべての患者に対する純利益対閾値確率レベルを示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の50〜75歳の患者に対する純利益対閾値確率レベルを示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の50〜75歳の患者に対する純利益対閾値確率レベルを示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の71歳未満のすべての患者に対する純利益対閾値確率レベルを示すプロットの非限定的な例を示す。
検証試験の71歳未満のすべての患者に対する純利益対閾値確率レベルを示すプロットの非限定的な例を示す。

0020

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がん(高悪性度の前立腺がん(グリーソン7以上)を含む)を含むかどうかを予測するための方法の改善に関連する。従って、本明細書で開示される方法は、前立腺組織生検がふさわしいかどうかを判断する目的で、医療機関が採用することができる。いくつかの実施形態では、方法は、対象者から得られた血液試料を使用して、総前立腺特異抗原(tPSA)、遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)、ヒトカリクレイン2(hK2)などの前立腺特異抗原のレベルを測定する1つまたは複数の免疫測定法を実施するステップを伴う。いくつかの実施形態では、血漿製剤におけるこれらの抗原の1つまたは複数のレベルを測定することは、血清などの他の血液製剤におけるレベルを測定することによって得られるものより良い予測結果につながることが分かっている。いくつかの実施形態では、前立腺組織生検が検出可能ながんを含む確率を決定するために、tPSA、fPSA、iPSAおよび/またはhK2の血漿レベルを組み込む予測モデル(例えば、ロジスティック回帰モデル)が提供される。その上、いくつかの実施形態では、予測結果の改善は、測定された前立腺特異抗原レベルに関する情報を患者情報(特に、前立腺がんの存在を検出するために、対象者が以前に生検を行ったか否かに関する情報)と組み合わせることによって得られることが分かっている。それに従って、対象者が侵襲的な前立腺組織生検を受けるべきかどうかを判断するのに役立つ方法の改善が提供される。

0021

本開示の態様は、対象者から得られた前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定する方法を提供する。そのような方法は、対象者の血漿試料を、血漿試料中の総前立腺特異抗原(tPSA)のレベルを少なくとも測定する免疫測定法にかけるステップを伴い得る。tPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、tPSAの測定レベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータを重み付けすることによって、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定することができる。他方では、tPSAレベルが閾値レベル以下である場合は、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータを重み付けすることによって、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定することができる。それに従って、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血漿試料を、血漿試料中の遊離前立腺特異抗原(fPSA)、無傷前立腺特異抗原(iPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)のレベルを測定する免疫測定法にかけるステップを伴い得る。いくつかの実施形態では、確率は、対象者の年齢を示すパラメータを重み付けすることによってさらに決定される。いくつかの実施形態では、確率は、対象者において実行された直腸指診の結果を示す1つまたは複数のパラメータを重み付けすることによってさらに決定される。

0022

いくつかの実施形態では、モデル選択に使用されるtPSAの閾値レベルは、tPSA単独での使用またはある患者特有の情報(例えば、以前の生検状態)との併用が前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を確立する目的に対して十分かどうかを示すレベルである。いくつかの実施形態では、閾値レベルは、5ng/mL、10ng/mL、15ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mLまたは40ng/mLである。ある患者仕様情報(特に、以前の生検状態)と組み合わされたtPSAレベルは、有益な予測を行うのに十分であり得るため、いくつかの実施形態では、tPSAのレベルを最初に決定する前に他の抗原を検出するための免疫測定法を実行するまでもなく、コスト効率の良いものであり得る。しかし、いくつかの実施形態では、tPSAのレベルは、他のマーカーレベル(例えば、fPSA、iPSAまたはhK2)と並行してまたは共に決定することができる。

0023

いくつかの実施形態では、抗原レベル(例えば、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のうちの2つ以上のレベル)は、同じアッセイで並行して決定される。他の実施形態では、そのような抗原レベルは、別々のアッセイで決定される。いくつかの実施形態では、抗原レベルは、対象者からの同じオリジナル採血(例えば、静脈採血)から決定される。いくつかの実施形態では、抗原レベルは、異なる採血から決定される。いくつかの実施形態では、抗原レベルは、同じまたは異なる採血からの血漿製剤を使用して決定される。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の抗原レベルは、血漿製剤を使用して決定され、1つまたは複数の他の抗原は、異なるタイプの血液製剤(例えば、血清)を使用して決定される。血漿は、血液の淡黄色の液体成分である。いくつかの実施形態では、血漿は、血球や血液残屑試験管の底に移動するまで、抗凝固剤(例えば、ヘパリンEDTAなど)を含む血液の試験管を遠心分離機で回転させ、その後、血漿を注ぐかまたは取り出すことによって製剤化することができる。

0024

対象者に前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断するための方法が本明細書で提供される。そのような方法は、医師または医療機関が対象者から血液試料を得るステップと、血液試料を使用して決定された抗原の測定レベルに少なくとも部分的に基づいて、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率を決定するステップとを伴い得る。血液試料は、現地で(例えば、対象者が評価されている同じ医療施設または事業内で)処理することも、処理および分析のために外部または第三者の研究所または施設送り出すこともできる。血液試料を使用して測定されたtPSAレベルが閾値レベルを上回る場合は、確率は、tPSAレベルの重み付けに基づいて決定される。そうでなければ、tPSAレベルが閾値レベル以下である場合は、確率は、血液試料を使用して測定されたtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベルの重み付けに基づく。いずれの場合も、確率は、通常、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかを示すパラメータの重み付けにも基づく。医師または医療機関は、前立腺組織生検が検出可能な前立腺がんを含む確率に基づいて、対象者に前立腺組織生検が適応されるかどうかを判断することができる。

0025

いくつかの実施形態では、医師または医療機関は、確率がカットオフ以上かどうかを生検で示す確率カットオフを設定することができる。例えば、確率が、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%またはそれを超える値より大きい場合は、医師または医療機関は、対象者に前立腺組織生検が適応されると判断することができる。いくつかの実施形態では、前立腺組織生検が高悪性度の(例えば、グリーソンスコア7以上)検出可能な前立腺がんを含む確率に基づくカットオフは、5%、7.5%、10%、12.5%または15%である。いくつかの実施形態では、前立腺組織生検があらゆる悪性度の検出可能な前立腺がんを含む確率に基づくカットオフは、10%、12.5%、15%、20%、25%または30%である。いくつかの実施形態では、確率がカットオフを下回る場合は、医師または医療機関は、生検を命令することはないが、対象者(例えば、確率レベルの増加または前立腺がんを示す他のリスク因子の変化)のモニタリングを継続する。

0026

いくつかの実施形態では、対象者に前立腺組織生検が適応されると判断される場合は、医師または医療機関は、対象者から前立腺組織生検を得るかまたは得るように命令し、前立腺組織生検の分析に基づいて、対象者が前立腺がんを患っているかどうかを判断することができる。前立腺組織生検は、例えば、細胞学的または組織学的分析を含む任意の適切な方法を使用して分析することができる。組織試料は、がんの臨床病期に基づいて特徴付けることができる。試料は、グリーソングレードに基づいて特徴付けることができる。グリーソン3+3(6.0)は、低悪性度の予後が良好な腫瘍に相当する。グリーソン3+4(7.0)および3+5(8.0)は、通常、主に低悪性度形質転換を有するが、いくつかの高悪性度形質転換が見られる組織を有する腫瘍に相当する。グリーソン4+3(7.0)および5+3(8.0)は、通常、主に高悪性度形質転換を有するが、いくつかの低悪性度形質転換が見られる組織を有する腫瘍に相当する。グリーソン4+4(8.0)、4+5(9.0)、(9.0)および5+5(10.0)は、高悪性度の腫瘍に相当する。それに従って、いくつかの実施形態では、前立腺がんは、高悪性度のがん(例えば、グリーソン≧7.0)を含む。

0027

免疫測定法
前立腺特異抗原(例えば、tPSA、iPSA、fPSAおよびhK2)のレベルは、任意の適切な方法によって評価することができる。いくつかの実施形態では、免疫測定法での使用に適した抗体または抗原結合フラグメントが提供される。そのような抗体または抗原結合フラグメントを利用する免疫測定法は、直接または間接形式での競合および非競合免疫測定法であり得る。そのような免疫測定法の非限定的な例は、酵素結合免疫測定法ELISA)、放射免疫測定法RIA)、サンドイッチ法イムノメトリック法)、フローサイトメトリーウエスタンブロット法免疫沈降法、免疫組織化学、免疫顕微鏡法側方流動免疫クロマトグラフィー法およびプロテオミクス配列である。抗原もしくは抗体またはそれらと結合する抗原結合フラグメントは、例えば、固相担体(例えば、キャリア、膜、柱、プロテオミクス配列など)と結合させることによって、固定化することができる。固相担体物質の例は、ガラスポリスチレンポリ塩化ビニールポリフッ化ビニリデンポリプロピレンポリエチレンポリカーボネートデキストランナイロンアミロースニトロセルローズなどの天然および変性セルロースポリアクリルアミドアガロースならびにマグネタイトなどを含む。担体の性質は、溶液中で固定しているかまたは浮遊しているもの(例えば、ビーズ)であり得る。

0028

いくつかの実施形態では、標識抗体または抗原結合フラグメントは、抗原結合抗体複合体を検出するためのトレーサーとして使用することができる。トレーサーを生成するために使用できる標識のタイプの例は、酵素放射性同位元素コロイド金属蛍光化合物磁性および化学発光化合物ならびに生物発光化合物を含む。放射性標識抗体は、153Eu、3H、32P、35S、59Feまたは125Iなどの放射性同位元素を結合することによって、公知の方法で製剤化され、次いで、ガンマカウンターシンチレーションカウンターまたはオートラジオグラフィーによって検出することができる。本明細書で論じられるように、抗体および抗原結合フラグメントは、代わりに、酵母アルコール脱水素酵素西ワサビペルオキシダーゼアルカリホスファターゼおよび同様のものなどの酵素で標識し、次いで、成長させ、分光光度法でまたは視覚的に検出することができる。適切な蛍光標識は、フルオレセインイソチオシアネートフルオレスカミンローダミンおよび同様のものを含む。適切な化学発光標識は、ルミノールイミダゾールシュウ酸エステルルシフェリンおよびその他を含む。

0029

免疫測定法は、抗体または抗原結合フラグメントと抗原との結合複合体の形成を可能にするという条件の下で、抗原を含む試料(例えば、血漿試料)を抗体または抗原結合フラグメント(例えば、F(ab)、F(ab)2)と接触させることを含み得る。いくつかの実施形態では、血漿試料は、抗原が試料中に存在する場合は、標的抗原との抗体または抗原結合フラグメントの結合に適した条件の下で、抗体または抗原結合フラグメントと接触させる。このことは、試験管、プレートウェル、膜槽、細胞培養皿顕微鏡スライドおよび他のチャンバなどの反応チャンバで実行することができる。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、固相担体上に固定化される。試料中の抗原と結合する抗体または抗原結合フラグメントは、捕捉抗体と呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、タグに関与する相互作用(例えば、ストレプトアビジンが固相担体に固定化されるビオチンストレプトアビジン相互作用)によって固相担体へのその固定化を促進するタグ(例えば、ビオチン標識)を含む。いくつかの実施形態では、固相担体は、反応チャンバの表面である。いくつかの実施形態では、固相担体は、高分子膜(例えば、ニトロセルローズストリップ、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜など)のものである。他の実施形態では、固相担体は、生物学的構造(例えば、細菌細胞表面)である。他の例示的な固相担体は、本明細書で開示され、当業者に明らかである。

0030

いくつかの実施形態では、抗体および抗原結合フラグメントは、抗原と接触させる前に固相担体上に固定化される。他の実施形態では、抗体および抗原結合フラグメントの固定化は、結合複合体の形成後に実行される。さらなる他の実施形態では、抗原は、結合複合体の形成前に固相担体上に固定化される。いくつかの実施形態では、固定化された結合複合体を検出するために、トレーサーを反応チャンバに添加することができる。いくつかの実施形態では、トレーサーは、抗原に対する検出可能に標識された二次抗体を含む。いくつかの実施形態では、トレーサーは、捕捉抗体に対する検出可能に標識された二次抗体を含む。いくつかの実施形態では、一次抗体または抗原結合フラグメントは、それ自体が検出可能に標識される。

0031

一実施形態では、本明細書で開示される免疫測定法は、抗体または抗原結合フラグメントを固相担体に固定化するステップと、試料中に存在する場合は、抗体または抗原結合フラグメントとの抗原の結合を可能にするという条件の下で、試料(例えば、血漿試料)を固相担体に加えるステップと、固相担体から余分な試料を取り除くステップと、抗原結合固定化抗体または抗原結合フラグメントとのトレーサーの結合を可能にするという条件の下で、トレーサー(例えば、検出可能に標識された抗体または抗原結合フラグメント)を加えるステップと、固相担体を洗浄するステップと、存在トレーサーをアッセイするステップとを含む。

0032

いくつかの実施形態では、抗体および抗原結合フラグメントは、反応チャンバで抗原と接触させた後に固相担体上に固定化される。いくつかの実施形態では、抗体および抗原結合フラグメントは、反応チャンバで抗原と接触させる前に固相担体上に固定化される。いずれの場合も、固定化された結合複合体を検出するために、トレーサーを反応チャンバに添加することができる。いくつかの実施形態では、トレーサーは、抗原に対する検出可能に標識された二次抗体を含む。いくつかの実施形態では、トレーサーは、一次抗体または抗原結合フラグメントに対する検出可能に標識された二次抗体を含む。本明細書で開示されるように、検出可能な標識は、例えば、放射性同位元素、フルオロフォア発光性分子、酵素、ビオチン部分、エピトープタグまたは色素分子であり得る。適切な検出可能な標識は、本明細書で説明される。

0033

いくつかの実施形態では、低pH緩衝液中で免疫測定法を実行することは、より感度の高い抗原検出につながることが分かっている。それに従って、いくつかの実施形態では、トレーサーが捕捉抗体抗原複合体と結合するように、トレーサー抗体は、6.5から7.75未満の範囲のpHを有する緩衝液中で捕捉抗体と接触させる。いくつかの実施形態では、緩衝液のpHは、約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5または7.6である。

0034

本明細書で開示されるいかなるアッセイでも、捕捉抗体はトレーサー抗体と交換できることを理解すべきである。

0035

いくつかの実施形態では、fPSAのレベルを測定する免疫測定法は、第1の捕捉抗体がfPSAと結合し、それにより、捕捉抗体fPSA複合体が生成されるという条件の下で、血漿試料中に存在するfPSAをfPSAに特異的な捕捉抗体と接触させるステップと、トレーサーを使用して捕捉抗体fPSA複合体を検出するステップとを伴う。捕捉抗体は、H117抗体であり得る。いくつかの実施形態では、トレーサーは、5A10抗体またはそのフラグメント(例えば、F(ab)フラグメント)を含む。

0036

フラグメントに組み込むことができる5A10抗体の重鎖および軽鎖配列を以下に示す。

0037

5A10重鎖
EVQLVESGPGILQPSQTLLTCSFGFSLSTTGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHLYWDED KRYNPSLKSRLTISEDSSRNQVFLKISVPADSATYYCARKGYYGYFDYWGQGTALTVSS(配列番号1)

0038

5A10軽鎖
DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVNTDVAWYQQKPGQSPKALIFSTSYRSSGVPDRTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLAEYFCQQYSNYPLTFGAGTKVDLN(配列番号2)

0039

いくつかの実施形態では、iPSAのレベルを測定する免疫測定法は、第2の捕捉抗体が少なくともiPSAと結合し、それにより、捕捉抗体iPSA複合体が生成されるという条件の下で、血漿試料中に存在するiPSAを遊離PSA(iPSAおよび切断PSAを含む)に特異的な捕捉抗体と接触させるステップと、第2のトレーサーを使用して捕捉抗体iPSA複合体を検出するステップとを伴う。いくつかの実施形態では、トレーサーは、4D4抗体を含む。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、5A10抗体またはそのフラグメント(例えば、F(ab)フラグメント)である。

0040

いくつかの実施形態では、tPSAのレベルを測定する免疫測定法は、第3の捕捉抗体がtPSAと結合し、それにより、捕捉抗体tPSA複合体が生成されるという条件の下で、血漿試料中に存在するtPSAをtPSAに特異的な捕捉抗体と接触させるステップと、第3のトレーサーを使用して捕捉抗体tPSA複合体を検出するステップとを伴う。いくつかの実施形態では、トレーサーは、H50抗体を含む。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、H117抗体である。

0041

いくつかの実施形態では、hK2のレベルを測定する免疫測定法は、血漿試料中に存在するPSAをPSAに特異的な遮断抗体と接触させるステップと、第4の捕捉抗体がhK2と結合し、それにより、捕捉抗体hK2複合体が生成されるという条件の下で、血漿試料中に存在するhK2をhK2に特異的な第4の捕捉抗体と接触させるステップと、第4のトレーサーを使用して捕捉抗体hK2複合体を検出するステップとを伴う。いくつかの実施形態では、トレーサーは、7G1抗体を含む。いくつかの実施形態では、捕捉抗体は、6H10F(ab)2である。いくつかの実施形態では、遮断抗体は、5H7抗体、5H6抗体および2E9抗体を含む。

0042

以下の表0(抗体および抗体のエピトープ情報源)は、本明細書で開示される方法で使用できる抗体および抗原結合フラグメントならびにそれらに対応するエピトープをリストする。

0043

0044

0045

0046

マイクロ流体試料分析器
本明細書で開示される免疫測定法のいずれも、マイクロ流体デバイス(例えば、マイクロ流体試料分析器)を使用して実行または実装できることを理解すべきである。例えば、マイクロ流体デバイスは、マーカーの1つまたは複数の特徴(例えば、tPSA、fPSA、iPSAまたはhK2のレベル)を決定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、デバイスは、マイクロ流体試料分析器であり、マイクロ流体試料分析器は、例えば、免疫測定成分(例えば、抗原抗体複合体、トレーサーなど)を含む試料の流れを含めるおよび/または方向付けるための1つまたは複数のマイクロ流体チャネルを有するカセットで提供された試料を分析するように構成することができる。いくつかの実施形態では、デバイスは、1つまたは複数の光源ならびに/あるいは1つまたは複数のマイクロ流体チャネルに存在する抗原抗体複合体および/またはトレーサーのレベルを測定するように構成された1つまたは複数の検出器を含む光学システムをさらに備える。その上、いくつかの実施形態では、マイクロ流体デバイス(例えば、マイクロ流体試料分析器)またはマーカーのレベル(例えば、tPSA、fPSA、iPSAまたはhK2のレベル)に基づいて前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するための他のデバイスと電子通信する、予測モデル(例えば、ロジスティック回帰モデル)を評価するようにプログラムされたプロセッサまたはコンピュータを含み得るシステムが提供される。

0047

適切なマイクロ流体デバイスの非限定的な例は、すべての目的のためにその内容のその全体が参照により本明細書に組み込まれる、特許文献1で開示されている。しかし、本開示はこの点において制限されないため、他のタイプのデバイス(例えば、プレートリーダマイクロウェルELISAタイプのアッセイ用の分析器など)も使用できることを理解すべきである。

0048

予測モデルおよびコンピュータ実装方法
本開示の態様は、前立腺がんと関連付けられた事象の確率(前立腺組織生検が検出可能ながんを含む確率など)を決定するためのコンピュータ実装方法を提供する。そのような方法は、入力インタフェースを介して、対象者の血漿試料中に存在するtPSAのレベルを示す情報を受信するステップと、入力インタフェースを介して、対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報を受信するステップとを伴い得る。いくつかの実施形態では、方法は、対象者の前立腺がんと関連付けられた事象の確率を決定するために、少なくとも1つのプロセッサを使用して、受信された情報に少なくとも部分的に基づいて、適切な予測モデル(例えば、ロジスティック回帰モデル)を評価するステップをさらに伴う。予測モデルは、tPSAの測定レベルおよび対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を生成することができる。予測モデルは、tPSA、fPSA、iPSAおよびhK2の測定レベルならびに対象者が以前に前立腺組織生検を行ったかどうかについての情報に少なくとも部分的に基づいて、前立腺がんと関連付けられた事象の確率を生成することができる。

0049

図1は、本開示のいくつかの実施形態によるプロセス100のフローチャートを示す。ステップ101では、本明細書で説明される技法のうちの1つまたは複数を使用して処理するために、年齢、デジタル検査状態および/または以前の生検状態に相当する患者データを表す1つまたは複数の値が少なくとも1つのプロセッサによって受信される。ステップ102では、tPSA、fPSA、iPSAおよび/またはhK2に対するマーカーデータを表す1つまたは複数の値が少なくとも1つのプロセッサによって受信される。値は、これらに限定されないが、キーボードタッチスクリーンマイクロフォンもしくは他の入力デバイスなどのローカル入力インタフェースを通じて、プロセッサから離れた場所に位置するデバイスから値を受信するネットワーク接続インタフェースから、または、血液マーカー値を測定する1つもしくは複数の検出器から直接(例えば、プロセッサが、1つまたは複数の検出器を含む測定デバイス統合される実装形態において)を含む、任意の適切な方法で受信することができる。

0050

ステップ103では、tPSAに対する値を受信した後、プロセスは、tPSAのレベルが閾値(例えば、25ng/mL)を上回る場合は第1の予測モデルが選択され、tPSAのレベルが閾値以下である場合は第2の予測モデルが選択されるように進む。それに従って、ステップ104では、tPSAのレベルが閾値レベルを上回る場合は、DRE状態、以前の生検状態およびtPSAレベルに基づいて予測モデルが選択される。あるいは、ステップ105では、tPSAのレベルが閾値レベル以下である場合は、DRE状態、以前の生検状態ならびにtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2レベルに基づいて予測モデルが選択される。ステップ104、105の予測モデルは、対象者が前立腺がんを患っている確率を決定するために使用される。予測は、使用されるモデルに応じて、あらゆる悪性度のがんまたは高悪性度のがんに対するものであり得る。

0051

がんの確率を決定した後、プロセスはステップ106に進み、ステップ106では、さらなる診断手順および/または治療決定指導するために、確率がユーザ(例えば、医師、患者)に出力される。確率は、任意の適切な方法で出力することができる。例えば、いくつかの実施形態では、確率は、確率を表す数値をデバイスの表示画面上に出力することができる。他の実施形態では、確率は、1つまたは複数の光または他の視覚インジケータを使用してデバイス上に出力することができる。さらなる他の実施形態では、確率は、音声出力触覚出力、または、音声触覚および視覚出力のうちの1つもしくは複数の何らかの組合せを使用して提供することができる。いくつかの実施形態では、確率を出力することは、決定された確率についてユーザに通知するために、ネットワーク接続デバイスに情報を送信することを含む。例えば、確率は、離れた場所に位置する1つまたは複数のプロセッサによって決定することができ、確率の表示は、離れた場所での確率の決定に応答して、1つまたは複数のネットワークを使用して、ユーザ(例えば、医師)の電子デバイスに送信することができる。本明細書で説明される技法に従ってユーザに出力を提供する電子デバイスは、これらに限定されないが、ラップトップデスクトップまたはタブレットコンピュータスマートフォンポケベル携帯情報端末および電子ディスプレイを含む、任意の適切なデバイスであり得る。

0052

いくつかの実施形態では、前立腺がんの確率は、以下で再現される方程式(1)に従って決定される。

0053

式中、ロジット(L)は、多数のロジスティック回帰モデルのいずれかを使用して決定される。本明細書で説明される技法に従って使用できる異なるタイプのロジスティック回帰モデルの非限定的な例は、以下を含む。

0054

1.単純モデル(tPSAのみ)
L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(以前のbx) (2)またはL=β0+β1tpsa+β2dreneg+β3以前のbx (3)

0055

2.遊離/総の割合を使用する4つのアッセイモデルこのモデルでは、総PSAに対する遊離PSAの割合が遊離PSA項に代入される。

0056

0057

3.log(tPSA)および遊離/総の割合を使用する4つのアッセイモデル
このモデルでは、この予測因子の寄与の増大を説明するために、tPSAの対数がtPSA項に代入される。

0058

0059

4.多項式モデル
このモデルでは、tPSAおよびfPSAに対する追加の非線形項が含まれる。以下で提供される例示的な方程式では、この項と前立腺がんのリスクとの間の直接的な関係を強調するためにtPSAの2乗が使用され、この項とリスクとの逆相関を反映するために遊離/総PSAの平方根項が使用される。しかし、いくつかの実施形態では、高次(例えば、3次)の多項式の項を含めることもできることを理解すべきである。

0060

0061

5.すべての4つのアッセイに対する線形スプライン
このモデルでは、単一のノット中央値にある線形スプラインが追加される。スプラインは、以下の方程式を使用して決定することができる。

0062

モデルは、L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(sp1[iPSA])+β11(sp2[iPSA])+β12(sp1[hK2])+β13(sp2[hK2])+β14(以前のbx) (8)として表される。

0063

6.tPSAおよびfPSAに対する線形スプライン
このモデルでは、変数の数を低減し、モデルを簡素化するために、tPSAおよびfPSAに対してのみ、線形スプラインが含まれる。L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(以前のbx) (9)

0064

上記の方程式の「以前のbx」は、前立腺がんを検出するために対象者が以前に生検を行ったかどうかを示す2進値である。1の値は以前に生検が行われたことを示し、0の値は以前に生検が行われなかったことを示す。

0065

7.すべての4つのアッセイに対する3次スプライン
このモデルでは、各項に対して3次スプラインが含まれる。以下で提供される例では、4つのノットを有する3次スプラインについて説明する。しかし、任意の適切な数のノット(これらに限定されないが、5つのノット、6つのノット、7つのノットおよび8つのノットを含む)を使用する3次スプラインも代わりに使用できることを理解すべきである。スプラインは、以下の方程式を使用して決定することができる。

0066

0067

式中、ノット1およびノット4は、3次スプラインに対する外部ノットであり、ノット2およびノット3は、3次スプラインに対する内部ノットである。外部ノットは、個体群におけるtPSA、fPSA、iPSAまたはhK2の最小および最大レベルとして設定することができる。内部ノット(例えば、ノット2)は、個体群におけるtPSA、fPSA、iPSAまたはhK2レベルの33.3パーセンタイル値として設定することができる。別の内部ノット(例えば、ノット3)は、個体群におけるtPSA、fPSA、iPSAまたはhK2レベルの66.6パーセンタイル値として設定することができる。

0068

いくつかの実施形態では、内部ノットは、tPSAに対して約2から約8までおよび約3から約6まで、fPSAに対して約0.25から約2までおよび約0.5から約1.5まで、iPSAに対して約0.2から約0.5までおよび約0.4から約0.8まで、hK2に対して約0.02から約0.04までおよび約0.04から約0.08までの範囲内で指定される。例えば、一実装形態では、3.92および5.61の値がtPSAに対する内部ノットに使用され、0.82および1.21の値がfPSAに対する内部ノットに使用され、0.3および0.51の値がiPSAに対する内部ノットに使用され、0.036および0.056の値がhK2に対する内部ノットに使用される。

0069

ある実施形態では、tPSAに対する1つまたは複数の内部ノットは、独立して、約3から約5まで、約3から約6まで、約2.5から約6まで、約2.5から約6.5まで、約5から約8まで、約5.5から約8まで、約5から約9まで、約5から約10まで、約1から約5まで、約1から約4までおよび約1から約3までの範囲にあり得る。また、他の範囲も可能である。

0070

ある実施形態では、fPSAに対する1つまたは複数の内部ノットは、独立して、約0.1から約1.0まで、約0.1から約1.2まで、約0.3から約0.8まで、約0.4から約0.9まで、約0.5から約1.2まで、約0.7から約1.4まで、約0.7から約0.9まで、約1.1から約1.6まで、約1.1から約1.2までおよび約1.1から約2までの範囲にあり得る。また、他の範囲も可能である。

0071

ある実施形態では、iPSAに対する1つまたは複数の内部ノットは、独立して、約0.05から約0.5まで、約0.1から約0.5まで、約0.2から約0.5まで、約0.1から約0.8まで、約0.2から約0.8まで、約0.4から約0.8まで、約0.4から約1.0まで、約0.3から約0.6まで、約0.5から約1.0までおよび約0.6から約0.8までの範囲にあり得る。また、他の範囲も可能である。

0072

ある実施形態では、hK2に対する1つまたは複数の内部ノットは、独立して、約0.01から約0.03まで、約0.01から約0.04まで、約0.01から約0.05まで、約0.02から約0.05まで、約0.02から約0.06まで、約0.03から約0.05まで、約0.4から約0.07まで、約0.04から約1.0まで、約0.5から約1.0までおよび約0.6から約1.0までの範囲にあり得る。また、他の範囲も可能である。

0073

上記で論じられるように、任意の適切な数の内部ノット(例えば、3つ、4つ、5つ、6つの内部ノット)を組み込む3次スプラインを使用することができ、2つの内部ノットを含む3次スプラインの例は、制限ではなく、単なる例示のために提供される。2つより多い内部ノットを含む実施形態では、ノットは、上記で論じられる範囲のうちの1つもしくは複数の範囲内または他の何らかの適切な範囲に置くことができる。例えば、いくつかの実施形態では、ノットは、近隣ノットの対の各々の間のスプラインのセグメントの長さが本質的に等しくなるように指定することができる。

0074

モデルは、以下のように表すことができる。L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(sp1[iPSA])+β11(sp2[iPSA])+β12(sp1[hK2])+β13(sp2[hK2])+β14(以前のbx) (12)

0075

8.tPSA閾値モデル
いくつかの実施形態では、選択されるモデルは、tPSAの閾値レベルが試料中で検出されるか否かに依存し得る。いくつかの実施形態では、tPSAのレベルが試料中で閾値を上回る場合は、予測モデルは以下の通りである。L=β0+β1(tPSA)+β2(DRE)neg+β3(DRE)pos+β4(以前のbx) (13)

0076

いくつかの実施形態では、このモデルの重み付け係数の値の範囲は、以下の表1(tPSAのレベルが閾値より大きい際に使用される重み付け係数)に記載される通りである。前立腺組織生検があらゆる悪性度のがんを有する確率の決定に適した係数は、第2および第3の列に示され、前立腺組織生検が高悪性度のがんを有する確率の決定に適した係数は、第4および第5の列に示されている。

0077

0078

いくつかの実施形態では、試料中で検出されたtPSAのレベルが閾値レベル以下である場合は、予測モデルは以下の通りである。L=β0+β1(年齢)+β2(tPSA)+β3sp1(tPSA)+β4sp2(tPSA)+β5(fPSA)+β6sp1(fPSA)+β7sp2(fPSA)+β8(iPSA)+β9(hK2)+β10(DREneg)+β11(DREpos)+β12(以前のbx) (14)

0079

いくつかの実施形態では、このモデルの重み付け係数の値の範囲は、以下の表2(tPSAのレベルが閾値以下である際に使用される重み付け係数)に記載される通りである。前立腺組織生検があらゆる悪性度のがんを有する確率の決定に適した係数は、第2および第3の列に示され、前立腺組織生検が高悪性度のがんを有する確率の決定に適した係数は、第4および第5の列に示されている。

0080

0081

上記のモデルにおけるsp1(tPSA)、sp2(tPSA)、sp1(fPSA)およびsp2(fPSA)のスプライン項は、上記のモデル#7(方程式(10および11))の下で上記で提示される3次スプライン式に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、内部ノット2および3ならびに外部ノット1および4の値は、tPSAおよびfPSAに対して以下の表3(ノット値範囲)に記載される範囲内にある。

0082

0083

コンピュータ実装形態
図1Bでは、本明細書で説明される技法および/またはユーザ相互作用のいくつかまたはすべてをその上で実装できるコンピュータシステム106の例示的な実装形態が示されている。コンピュータシステム106は、1つまたは複数のプロセッサ107と、1つまたは複数の非一時的なコンピュータ可読記憶媒体(例えば、メモリ108、1つまたは複数の不揮発性記憶媒体110)とを含み得る。本明細書で説明される本発明の態様はこの点において制限されないため、プロセッサ107は、任意の適切な方法でのメモリ108および不揮発性記憶媒体110へのデータの書き込みならびにメモリ108および不揮発性記憶媒体110からのデータの読み取りを制御することができる。

0084

本明細書で説明される機能のいずれかを実行するため、プロセッサ107は、1つまたは複数のコンピュータ可読記憶媒体(例えば、メモリ108)に格納されたプログラムモジュールなどの1つまたは複数の命令を実行することができ、1つまたは複数のコンピュータ可読記憶媒体は、プロセッサ107による実行のための命令を格納する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体として機能し得る。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行するかまたは特定の抽象データタイプを実装するルーチン、プログラム、オブジェクトコンポーネントデータ構造などを含む。また、実施形態は、通信ネットワークを通じてリンクされるリモート処理デバイスによってタスクが実行される分散コンピューティング環境で実装することもできる。分散コンピューティング環境では、プログラムモジュールは、記憶装置を含むローカルおよびリモートコンピュータ記憶媒体の両方に位置し得る。データ入力およびプログラムコマンドは、コンピュータ106によって、入力インタフェース109を通じて受信することができる。入力インタフェース109は、キーボード、タッチスクリーン、USBポートCDドライブDVDドライブまたは他の入力インタフェースを含み得る。

0085

コンピュータ106は、ネットワーク接続環境において、1つまたは複数のリモートコンピュータへの論理的な接続を使用して動作することができる。1つまたは複数のリモートコンピュータは、パーソナルコンピュータサーバルータ、ネットワークPC、ピアデバイスまたは他の共通のネットワークノードを含み得、通常、コンピュータ106に関連して上記で説明される要素の多くまたはすべてを含む。コンピュータ106と1つまたは複数のリモートコンピュータとの間の論理的な接続は、これらに限定されないが、ローカルエリアネットワーク(LAN)および広域ネットワークWAN)を含み得るが、他のネットワークも含み得る。そのようなネットワークは、任意の適切な技術に基づくものであり、任意の適切なプロトコルに従って動作するものであり、無線ネットワーク有線ネットワークまたは光ファイバネットワークを含み得る。そのようなネットワーク接続環境は、オフィス、企業規模のコンピュータネットワーク、イントラネットおよびInternetではありふれたものである。

0086

LANネットワーク接続環境で使用される際は、コンピュータ106は、ネットワークインタフェースまたはアダプタを通じてLANに接続することができる。WANネットワーク接続環境で使用される際は、コンピュータ106は、通常、モデムまたはWAN上で通信を確立するための他の手段(Internetなど)を含む。ネットワーク接続環境では、プログラムモジュールまたはその一部分は、リモート記憶装置に格納することができる。

0087

前立腺がんのリスクを評価するためおよび/または前立腺容積を決定するための本明細書で説明される様々な入力は、入力と関連付けられたデータを格納する1つまたは複数のリモートコンピュータまたはデバイスから、ネットワーク(例えば、LAN、WANまたは他の何らかのネットワーク)を介して、コンピュータ106によって受信することができる。リモートコンピュータ/デバイスのうちの1つまたは複数は、入力データとして分析結果をコンピュータ106に送信する前に、リモートで格納されたデータに関する分析を実行することができる。あるいは、リモートで格納されたデータは、リモート分析なしで、リモートで格納された通りにコンピュータ106に送信することができる。それに加えて、入力は、コンピュータ106のコンポーネントとして組み込むことができる多くの入力インタフェース(例えば、入力インタフェース109)のいずれかを使用して、コンピュータ106のユーザによって直接受信することができる。

0088

本発明の実施形態はこの点において制限されないため、前立腺がんリスクの確率および/または前立腺容積の出力を含む本明細書で説明される様々な出力は、コンピュータ106に直接接続された出力デバイス(例えば、ディスプレイ)上に視覚的に提供することができるか、または、出力は、1つまたは複数の有線または無線ネットワークを介してコンピュータ106に接続された離れた場所に位置する出力デバイスに提供することができる。それに加えてまたはその代替として、本明細書で説明される出力は、視覚的提示を使用する以外でも提供することができる。例えば、出力が提供されるコンピュータ106またはリモートコンピュータは、出力の表示を提供するための、これらに限定されないが、スピーカおよび振動型出力インタフェースを含む、1つまたは複数の出力インタフェースを含み得る。

0089

図1ではコンピュータ106は単一のデバイスとして示されているが、いくつかの実施形態では、コンピュータ106は、本明細書で説明される機能のいくつかまたはすべてを実行するために通信可能に結合された多数のデバイスを含み得、コンピュータ106は、本発明の実施形態に従って使用できるコンピュータの単なる例示的な一実装形態であることを理解すべきである。例えば、いくつかの実施形態では、コンピュータ106は、システムに統合することおよび/またはシステムと電子通信することができる。上記で説明されるように、いくつかの実施形態では、コンピュータ106は、本明細書で説明される技法のうちの1つまたは複数を使用して分析するために、前立腺がんの確率および/または前立腺容積を決定するために使用される1つまたは複数の血液マーカーについての情報が外部の情報源からコンピュータ106に送信されるネットワーク接続環境に含めることができる。図1Cでは、本発明のいくつかの実施形態による例示的なネットワーク接続環境111が示されている。ネットワーク接続環境111では、コンピュータ106は、ネットワーク114を介してアッセイシステム112に接続される。上記で論じられるように、ネットワーク114は、任意の適切なタイプの有線または無線ネットワークであり、1つまたは複数のローカルエリアネットワーク(LAN)または広域ネットワーク(WAN)(Internetなど)を含み得る。

0090

本明細書で説明される計算方法、ステップ、シミュレーションアルゴリズム、システムおよびシステム要素は、以下で説明されるコンピュータシステムの様々な実施形態などのコンピュータシステムを使用して実装することができる。本明細書で説明される方法、ステップ、システムおよびシステム要素は、他の多くの異なるマシンを使用できるため、それらの実装形態において、本明細書で説明される特定のコンピュータシステムに制限されない。

0091

コンピュータシステムは、プロセッサを含み得、例えば、Intelから入手可能なx86系、CeleronおよびPentiumプロセッサ、AMDおよびCyrixからの同様のデバイス、Motorolaから入手可能な680X0系マイクロプロセッサ、IBMからのPowerPCマイクロプロセッサ、ならびに、ARMプロセッサのうちの1つなどの市販のプロセッサを含み得る。他の多くのプロセッサも利用可能であり、コンピュータシステムは、特定のプロセッサに制限されない。

0092

プロセッサは、通常、オペレーティングシステム呼ばれるプログラムを実行し、Windows(登録商標)7、Windows(登録商標)8、UNIX(登録商標)、Linux(登録商標)、DOS、VMS、MacOS、OSXおよびiOSなどがその例であり、他のコンピュータプログラムの実行を制御し、スケジューリングデバッギング、入力/出力制御アカウンティングコンパイルストレージ割り当て、データ管理およびメモリ管理通信制御、ならびに、関連サービスを提供する。プロセッサおよびオペレーティングシステムは、共に、高水準プログラミング言語アプリケーションプログラムが記載されるコンピュータプラットフォームを定義する。コンピュータシステムは、特定のコンピュータプラットフォームに制限されない。

0093

コンピュータシステムは、通常、コンピュータが読み取り可能なおよび書き込み可能不揮発性記録媒体を含むメモリシステムを含み得、磁気ディスク光ディスクフラッシュメモリおよびテープなどがその例である。そのような記録媒体は、例えば、フロッピーディスク、読み取り/書き込みCDまたはメモリスティックなどの取り外し可能なものでも、例えば、ハードドライブなどの永久的なものでもあり得る。

0094

そのような記録媒体は、通常、2進数形式(すなわち、1と0の配列として解釈される形式)で信号を格納する。ディスク(例えば、磁気または光学)は、通常、2進数形式(すなわち、1と0の配列として解釈される形式)でそのような信号を格納できる多くのトラックを有する。そのよう信号は、マイクロプロセッサによって実行されるソフトウェアプログラム(例えば、アプリケーションプログラム)またはアプリケーションプログラムによって処理される情報を定義することができる。

0095

また、コンピュータシステムのメモリシステムは、通常、ダイナミックランダムアクセスメモリDRAM)またはスタティックメモリ(SRAM)などの揮発性ランダムアクセスメモリである集積回路メモリ素子も含み得る。通常、オペレーションの際、プロセッサは、プログラムおよびデータを不揮発性の記録媒体から集積回路メモリ素子に読み取らせ、それにより、通常、プロセッサによるプログラム命令およびデータへのアクセスを不揮発性の記録媒体でのアクセスより速く行うことができる。

0096

プロセッサは、一般に、プログラム命令に従って集積回路メモリ素子内のデータを操作し、次いで、処理が完了した後に、不揮発性の記録媒体に操作データをコピーする。各種のメカニズムは、不揮発性の記録媒体と集積回路メモリ素子との間のデータ移動を管理することで知られており、上記で説明される方法、ステップ、システムおよびシステム要素を実装するコンピュータシステムは、それに制限されない。コンピュータシステムは、特定のメモリシステムに制限されない。

0097

上記で説明されるそのようなメモリシステムの少なくとも一部は、1つまたは複数のデータ構造(例えば、ルックアップテーブル)または上記で説明される方程式を格納するために使用することができる。例えば、不揮発性の記録媒体の少なくとも一部は、そのようなデータ構造のうちの1つまたは複数を含むデータベースの少なくとも一部を格納することができる。そのようなデータベースは、例えば、デリミタによって分離されるデータユニットにデータが組織される1つもしくは複数のフラットファイルデータ構造、テーブルに格納されるデータユニットにデータが組織されるリレーショナルデータベース、オブジェクトとして格納されるデータユニットにデータが組織されるオブジェクト指向データベース、別のタイプのデータベースまたはそれらの任意の組合せを含むファイルシステムなど、各種のタイプのデータベースのいずれかであり得る。

0098

コンピュータシステムは、ビデオおよび音声データI/Oサブシステムを含み得る。サブシステムの音声部分は、アナログ・デジタル(A/D)変換器を含み得、A/D変換器は、アナログ音声情報を受信し、それをデジタル情報に変換する。デジタル情報は、別の時間に使用するために、ハードディスク上に格納するための公知の圧縮システムを使用して圧縮することができる。I/Oサブシステムの典型的なビデオ部分は、その多くが当技術分野で知られているビデオ画像コンプレッサデコンプレッサを含み得る。そのようなコンプレッサ/デコンプレッサは、アナログビデオ情報を圧縮デジタル情報に変換することができ、その逆も可能である。圧縮デジタル情報は、後の時間に使用するために、ハードディスク上に格納することができる。

0099

コンピュータシステムは、1つまたは複数の出力デバイスを含み得る。例示的な出力デバイスは、ブラウン管(CRT)ディスプレイ、液晶ディスプレイ(LCD)および他のビデオ出力デバイスプリンタ、モデムまたはネットワークインタフェースなどの通信デバイス、ディスクまたはテープなどの記憶装置、ならびに、スピーカなどの音声出力デバイスを含む。

0100

また、コンピュータシステムは、1つまたは複数の入力デバイスも含み得る。例示的な入力デバイスは、キーボード、キーパッドトラックボールマウスペンタブレット、上記で説明されるような通信デバイス、ならびに、音声およびビデオキャプチャデバイスおよびセンサなどのデータ入力デバイスを含む。コンピュータシステムは、本明細書で説明される特定の入力または出力デバイスに制限されない。

0101

本明細書で説明される様々な実施形態を実装するために、任意のタイプのコンピュータシステムのうちの1つまたは複数を使用できることを理解すべきである。本開示の態様は、ソフトウェアハードウェアもしくはファームウェア、または、それらの任意の組合せで実装することができる。コンピュータシステムは、例えば、特定用途向け集積回路ASIC)などの特別にプログラムされた専用ハードウェアを含み得る。そのような専用ハードウェアは、上記で説明されるコンピュータシステムの一部としてまたは独立コンポーネントとして上記で説明される方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システムおよびシステム要素のうちの1つまたは複数を実装するように構成することができる。

0102

コンピュータシステムおよびそのコンポーネントは、各種の1つまたは複数の適切なコンピュータプログラミング言語のいずれかを使用してプログラム可能であり得る。そのような言語は、例えば、C、Pascal、FortranおよびBASICなどの手続き型プログラミング言語、例えば、C++、Java(登録商標)およびEiffelなどのオブジェクト指向言語、ならびに、スクリプト言語またはアセンブリ言語などの他の言語を含み得る。

0103

方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システムおよびシステム要素は、そのようなコンピュータシステムによって実行できる、手続き型プログラミング言語、オブジェクト指向プログラミング言語、他の言語およびそれらの組合せを含む、各種の適切なプログラミング言語のいずれかを使用して実装することができる。そのような方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システムおよびシステム要素は、コンピュータプログラムの別々のモジュールとして実装することができるか、あるいは、別々のコンピュータプログラムとして個別に実装することができる。そのようなモジュールおよびプログラムは、別々のコンピュータ上で実行することができる。

0104

そのような方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システムおよびシステム要素は、個別にまたは組み合わせて、例えば、不揮発性の記録媒体、集積回路メモリ素子またはそれらの組合せなどのコンピュータ可読媒体上でコンピュータ可読信号として明白に具体化されたコンピュータプログラム製品として実装することができる。そのような各方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システムまたはシステム要素に対し、そのようなコンピュータプログラム製品は、例えば、コンピュータによる実行の結果、方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システムまたはシステム要素を実行するようにコンピュータに指示する1つまたは複数のプログラムの一部として命令を定義する、コンピュータ可読媒体上で明白に具体化されるコンピュータ可読信号を含み得る。

0105

上記で説明される機能のうちの1つまたは複数を用いて様々な実施形態を形成できることを理解すべきである。上記の態様および機能は、本発明はこの点において制限されないため、任意の適切な組合せで採用することができる。また、図面は、様々な実施形態に組み込むことができる様々なコンポーネントおよび機能を示すことも理解すべきである。分かり易いように、図面のいくつかは、2つ以上のオプション機能またはコンポーネントを示し得る。しかし、本発明は、図面で開示される特定の実施形態に制限されない。本開示は、図面のいずれか1つに示されるコンポーネントの一部分のみを含み得る実施形態を包含すること、および/または、複数の異なる図面に示されるコンポーネントを組み合わせる実施形態を包含することを認識すべきである。

0106

実施例1−アッセイおよび予測モデル
本明細書では、多変量アルゴリズムを通じて患者特有の情報とリンクされた総前立腺特異抗原(tPSA)、遊離PSA(fPSA)、無傷PSA(iPSA)およびヒトカリクレイン2(hK2)を含む一連の4つのカリクレインマーカーに基づくアッセイについて説明する。このアルゴリズムは、2つの検定された確率(1つは、生検前のあらゆる悪性度のがんのリスクに対するものであり、もう1つは、高悪性度のがん(グリーソン7以上)のリスクに対するものである)を返す。

0107

4つのカリクレインマーカーは、前立腺がん検出の応用に対して、個別におよび様々な組合せで研究されてきた。これらの4つのマーカーの血漿レベル、ならびに、年齢、直腸指診(DRE)結果および以前の陰性の前立腺生検の存在などの患者特有の情報を組み込むロジスティック回帰アルゴリズムは、前立腺がんに対してPSA試験単独のものより高い陽性適中率を実証した。

0108

初期検定試験には300人の患者が含まれた。これには、各研究現場で登録した最初の5人の患者や、それに続いて順番に登録した患者が含まれた。最適に保管および/または出荷されなかった試料に対して、あるいは、カリクレインマーカーの測定の間に試料が異常な結果を生み出した場合に例外が設けられた。

0109

生検におけるがんのリスクを計算するためのロジスティック回帰アルゴリズム
生検におけるがんのリスクを計算するための予測モデルの式は、検定試験を通じて確立されており、以下に提示する。述べられるように、総PSAレベルに応じて、異なる式が使用される。その上、あらゆる悪性度の検出可能ながんを含む生検の確率を決定するためにモデルが使用されるかおよび高悪性度の(例えば、グリーソンスコア7.0以上)検出可能ながんを含む生検の確率を決定するためにモデルが使用されるかに応じて、異なる重み付け係数が使用される。重み付け係数は、本明細書の表1(tPSAのレベルが閾値より大きい際に使用される重み付け係数)および2(tPSAのレベルが閾値以下である際に使用される重み付け係数)で指定される範囲内である。式の変数については表4(生検におけるがんのリスクを計算するための式の変数)で説明する。

0110

総PSA≦25ng/mLの場合
Xβ=β0+β1年齢+β2tpsa+β3sptpsa1+β4sptpsa2+β5fpsa+β6spfpsa1+β7spfpsa2+β8ipsa+β9hK2+β10dreneg+β11drepos+β12以前のbx (14)
総PSA>25ng/mLの場合
Xβ=β0+β1tpsa+β2dreneg+β3drepos+β4以前のbx (13)

0111

0112

制限された3次スプライン項:
モデル(総PSAおよび遊離PSA)のいくつかの変数に対し、制限された3次スプライン項が含まれており、これは、各スプライン項に対してモデルの各々に2つの追加項が追加されることを意味する。2つのスプライン項を計算するための式は以下の通りである。

0113

0114

Sp[var]1およびsp[var]2は、総および遊離PSAに対して、上記の式を使用して演算される。総PSAに対するスプライン項は、表3(ノット値範囲)で指定される範囲内のノット値を使用して計算された。

0115

0116

検定からの結果
研究の検定段階に登録した患者の特徴を表5(検定段階の患者の特徴)に示す。

0117

0118

モデル検定
モデルは、欧州コホートに基づいて開発された。ロジスティック回帰再検定は、米国コホートにおける検定ミスを試験するために傾きおよび切片係数の両方を用いて使用された。

0119

0120

β0≠0またはβ1≠1が証明されている場合は、これは、モデルを再検定することが有益であることを示す。

0121

高悪性度のがんを予測するモデルは、0.2(または20%)を下回る予測に対しては完璧に近い検定を呈する一方で、0.2(または20%)より大きい予測に対しては実際のリスクの過小評価があるように見えた(図2)。患者を生検へ照会するという決定は、モデルが高悪性度のがんの真のリスクを正確に予測すると思われる、0.2(または20%)を下回る閾値で起こるということが知られている。この理由のため、高悪性度のモデルに対して、再検定は実行されなかった。あらゆる悪性度のがんを予測するモデルは、重大な検定ミスを呈することはなく、従って、再検定は実行されなかった(図3)。図2および3のデータポイントは、予測確率と実際の確率との関係を示し、点線は、データに適合する線である。実際の確率における変動の度合いを示すバーが示されている。実線は、実際の確率が予測確率に等しい完璧な検定を反映する。

0122

モデル性能
以下は、予測モデルの性能のレポートである。すべての統計は、繰り返し行われる10分割交差検定を使用して過剰適合が補正された。

0123

0124

0125

様々な生検スキームの下で回避された生検
1000人の患者ごとに異なる生検スキームを通じて発見されたおよび見逃された高悪性度のがん(表5)およびあらゆる悪性度のがん(表6)の数が決定された。

0126

0127

0128

決定曲線解析
高悪性度のがんに対する決定曲線解析を図4に示す。あらゆる悪性度のがんに対する決定曲線解析を図5に示す。

0129

受信者動作特性曲線(ROC)
高悪性度のがんに対するROCを図6に示す。あらゆる悪性度のがんに対するROCを図7に示す。

0130

生検閾値による陰性適中率および陽性適中率
高悪性度のがんに対する生検閾値による陽性適中率および陰性適中率を図8Aおよび8Bにそれぞれ示す。あらゆる悪性度のがんに対する生検閾値による陽性適中率および陰性適中率を図9Aおよび9Bにそれぞれ示す。

0131

実施例2−検証試験
実施例1に提示されるおよび方程式(10、11、13、14)に記載されるモデルの性能の評価は、この実施例では「試験モデル」と呼ばれ、研究の検証段階に登録した663人の患者に基づいて実行された。結果は、全コホート、以前に生検を行った男性、以前に生検を行わなかった男性および50〜75歳の男性に対して別々に提示されている。図10は、生検における高悪性度の疾患を抱える男性の割合を年齢別に示す。男性の年齢が増すごとに、はるかに高い割合で高悪性度の疾患を患っている。

0132

より高い年齢で観察されたリスクの増加の可能性の1つが、より選択的な生検である。言い換えれば、泌尿器科医は、そうせざるを得ない理由がある場合は、70歳を超える男性(多くのガイドラインにおけるPSAスクリーニングに対する上限)にのみ生検を行う。高齢の男性の間の高悪性度のがんの割合の増加が生検選択によるものだったかどうかを評価するため、PCPTリスク計算機を利用した(非特許文献1を参照)。PCPTリスク計算機は、年齢を問わずすべての男性に生検が提供された男性コホートに対して構築された。結果として高悪性度の疾患を有し、共変量としてPCPTリスクおよび高齢を有するロジスティック回帰モデルでは、年齢係数が大きい場合は、観察している年齢の影響が、リスクの生物学的増加というよりむしろ、選択に起因することが示唆される。これらの結果は、高齢の男性におけるリスクが予想されるもの(p=0.072)より高いことを示し、選択の影響が示唆される。50〜75歳の男性のサブグループ分析が実行された。50歳未満の患者は20人いたため、70歳を超える患者を除いて、追加のサブグループ分析が実施された。

0133

総PSA、年齢、以前の生検およびDREに基づく「試験モデル」とベースモデルの2つの別々のモデルが比較された。表10(患者の特徴)は、検定段階コホートと検証段階コホートとの間の患者の特徴の違いの概要である。

0134

0135

以下の表11(がんの状態別の検証試験コホート)は、がんの状態によって区別された検証段階コホートの患者の特徴を提供する。

0136

試験モデルは、高悪性度の疾患そのベースモデルに対して、約0.06のAUCの増加で、より高い確率で判別できることが分かった。この違いは、諸条件にわたって比較的安定している。それは、以前に生検を行っている(0.09)、診断グレーゾーン」(0.07−0.09)の患者の場合にわずかに大きい。陽性生検のエンドポイントにおけるベースモデルと試験モデルとの違いは小さく、高悪性度の疾患に対する試験モデルの選択性を明確に実証している。

0137

以下の表14(高悪性度のがん)および15(高悪性度のがん)は、1000人の患者ごとに異なる生検スキームを通じて、すべての患者および70歳未満の患者に対して発見されたおよび見逃された高悪性度の数の概要を示す。臨床結果の分析では、7.5%のカットポイントを使用することにより、生検の数が約50%低減することが分かった。このことは、まさに、いくつかの高悪性度のがんを見逃すことにつながる(分析が71歳未満の男性に制限される際に低減される影響)。リスク<7.5%を有するより若い患者のうち、5.5%がグリーソンスコア7または8を有し、これは、このグループで1つの高悪性度のがんを発見するために18の生検を実施する必要があることを意味する。見逃された高悪性度のがんのうち、53%が3+4、40%が4+3、7%が4+4であった。

0138

0139

0140

0141

すべての患者

0142

0143

71歳未満

0144

0145

図11Aおよび11Bは、すべての患者(n=663)における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示す。図11Cは、すべての患者(n=663)におけるあらゆる悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示す。図12Aおよび12Bは、50〜75歳の患者(n=587)における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示す。図12Cは、50〜75歳の患者(n=587)におけるあらゆる悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示す。図13Aおよび13Bは、71歳未満の患者(n=535)における高悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示す。図13Cは、71歳未満の患者(n=535)におけるあらゆる悪性度のがんの検出の予測対実際の確率を示す。前述の結果は、リスクの過小予測度合いがあることを示す(試料を71歳未満の患者に制限することによって低減される影響)。図11〜13の場合、データポイントは、予測確率と実際の確率との関係を示し、点線は、データに適合する線である。実際の確率における変動の度合いを示すバーが示されている。実線は、実際の確率が予測確率に等しい完璧な検定を反映する。

0146

図14Aおよび14Bは、すべての患者(n=663)に対する純利益対閾値確率レベルを示す。図15Aおよび15Bは、50〜75歳の患者(n=587)に対する純利益対閾値確率レベルを示す。図16Aおよび16Bは、71歳未満のすべての患者(n=535)に対する純利益対閾値確率レベルを示す。データは、予測モデルの使用が高悪性度のがんの検出に対する明確な純利益と関連付けられることを示す。この影響は、71歳未満の患者に対して強化される。純利益は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、非特許文献2で説明されているように評価される。

0147

実施例3−免疫測定法
以下のアッセイ方法は、AutoDELFIA自動免疫測定法システムを使用してヒト血漿試料中に存在するtPSA、fPSA、iPSAおよびhK2のレベル(例えば、単位ng/mLのレベル)を決定するのに役立ち、実施例1および2と関係して使用された。各マーカーの平均量は、各マーカーに対する二重反復試験から計算され、実施例2で提示されるような所定のヒト血漿試料に対するリスクスコアを決定するために予測モデルで使用される。また、Elecsys免疫測定法分析器(Roche Diagnostics)を使用してtPSAおよびfPSAを決定することもできる。

0148

試験実行において3つのプレートのセット(1つのプレートをf/tPSAに対して、1つのプレートをiPSAに対しておよび1つのプレートをhK2に対して)を少なくとも1つ使用する。フル稼働での完全な試験実行は、これらの3つのプレートのセットを2つ必要とする。全手順は、試験実行しているプレートの数に応じて、開始から試験結果を得るまで約3〜5時間必要とする。

0149

試薬
・hK2アッセイ緩衝液
・iPSA標準(A−G)
・hK2標準(A−G)
・増強液(Perkin Elmer製品番号1380 0753)
・洗浄濃縮液(Perkin Elmer製品番号B117−100)
・iPSAアッセイ制御(低、中間および高)
・hK2アッセイ制御(低、中間および高)
・96ウェル、黄色ストレプトアビジンプレート(Perkin Elmer製品番号AAAND−0005)
・試薬グレード水
・t/fPSAに対するPROSTATUSキット(Perkin Elmer製品番号B073−301)
・iPSAビオチン化捕捉液(100x)
・iPSAトレーサー液(100x)
・hK2ビオチン化捕捉液(100x)
・hK2遮断薬液(50x)
・hK2トレーサー液(100x)

0150

ある抗体および試薬の詳細を以下の表に示す。

0151

0152

0153

0154

必需品
・Wallacピペットチップ、1.25mL(Perkin Elmer製品番号1235−402)
希釈容器(Perkin Elmer製品番号1235−411)
・15mL試験管
・永久マーカー

0155

機器
ピペット101−1000μL容量
・ピペットチップ
・AutoDELFIAプレートプロセッサ(Perkin Elmer:1235−001)
・AutoDELFIA試料プロセッサ(Perkin Elmer:1297−014)
・AutoDELFIA PC(Perkin Elmer:1235−8060)
(ソフトウェア、ワークステーションおよびMulticalcを含む)

0156

試料:
・血漿

0157

手順:
tPSAおよびfPSAを決定するために、患者検体アリコートを免疫測定法システム(例えば、Roche機器)に乗せる。AutoDELFIA機器でのiPSA、hK2および(および任意選択によりfPSAおよびtPSA)の決定の場合は、以下の手順に従う。すべての試薬は、アッセイに特異的な標準(7つのレベル)、アッセイに特異的な制御(3つのレベル)を含めて、室温に平衡化される。pH6.8 iPSAアッセイ緩衝液でiPSAビオチン化捕捉液(100x)100倍を希釈し、捕捉液をiPSA用のプレートの各ウェルに分配する。hK2 pH7.8アッセイ緩衝液でhK2ビオチン化捕捉液(100x)100倍を希釈し、捕捉液をhK2用のプレートの各ウェルに分配する。30〜60分間、室温で培養する。tPSAおよびfPSAを決定するためにProstatusキットを使用する場合は、tPSAおよびfPSAを決定するためにキット取扱説明書に従う。AutoDELFIA機器にアッセイ試薬と患者検体を乗せる。完了するまで、iPSAアッセイおよびhK2アッセイの機器プロトコルを実行する。

0158

検体取得および処理
血液をK2EDTA試験管に流し込み、一晩かけて研究所に出荷されるまで、冷凍アイスパックを添えて2〜8℃で保管する。研究所に到着すると同時に、検体は検査され、研究所追跡システムに追加され(受け入れ可能な場合)、2〜8℃の冷蔵庫でK2EDTA試験管に保管される。血液は、できる限り速く回転させ、血漿は、ピペットで移送管に移される。受け取り時間から24時間以内は、血漿検体は2〜8℃で保管されるが、24時間を超えると、血漿は−70℃〜−80℃で保管される。

0159

実施例4:PSAおよびヒトカリクレイン2の配列
PSAタンパク質(配列番号3)

0160

hK2タンパク質(配列番号4)

実施例

0161

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

  • 株式会社サイキンソーの「 過敏性腸症候群の検査方法」が 公開されました。( 2021/04/30)

    【課題】過敏性腸症候群の検査法の提供。【解決手段】被験者個人又は被験者集団(ユーザ)から得られた試料が過敏性腸症候群(IBS)と関連するか否かの情報を提供する方法であって、以下の工程:(a)前記ユーザ... 詳細

  • セコム医療システム株式会社の「 映像記録システム、映像記録方法及び映像記録プログラム」が 公開されました。( 2021/04/30)

    【課題】異常が発生した生体情報と、その生体情報と同期した映像情報及び音声情報を診療的判断に使用するよう提供することが可能な映像記録システムを提供する。【解決手段】映像記録システム1は、測定器から取得し... 詳細

  • 株式会社アイムの「 肌状態評価方法」が 公開されました。( 2021/04/30)

    【課題】ターンオーバーのサイクルが長い肌であっても、スキンケア化粧品の本来の使用効果を評価することができる肌状態評価方法を提供する。【解決手段】本発明に係る肌状態評価方法は、スキンケア化粧品の使用効果... 詳細

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

関連する公募課題一覧

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ