図面 (/)

技術 ブレクスピプラゾールとナルメフェンの組み合わせ剤及び物質関連障害を治療するためのその用途

出願人 大塚製薬株式会社ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
発明者 前田健二中村舞
出願日 2015年4月22日 (6年2ヶ月経過) 出願番号 2016-564114
公開日 2017年6月1日 (4年1ヶ月経過) 公開番号 2017-513895
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物 医薬品製剤 窒素含有縮合複素環(3) 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 金切り 組み合わせ後 交互作用 アルコール消費量 合計割合 隔離飼育 アルコール摂取量 意欲低下
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年6月1日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。

概要

背景

ブレクスピプラゾール(7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イルピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン)又はその医薬的に許容しうる塩は、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト作用(D2受容体パーシャルアゴニスト作用)、セロトニン5−HT2A受容体アンタゴニスト作用(5−HT2A受容体アンタゴニスト作用)及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用(α1受容体アンタゴニスト作用)を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用(あるいはセロトニン再取り込み阻害作用)を併有することが知られている(特許文献1及び特許文献2)。また、ブレクスピプラゾールは、セロトニン5−HT1A受容体パーシャルアゴニスト作用(5−HT1A受容体パーシャルアゴニスト作用)を有することが知られている(非特許文献1)。

ナルメフェン(17−(シクロプロピルメチル)−4,5α−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)は、下記式を有し、

当分野でよく知られた方法、例えば、WO2012/059103(特許文献3)に記載されるノルオキシモルホンからナルトレキソンを製造する方法から始め、続いて、WO2010/136039(特許文献4)に記載されるナルトレキソンからWittig反応によりナルメフェンを製造する方法を用いて調製することができる。

ナルメフェンは、特徴的なμ、δ及びκ受容体プロファイルを有するオピオイドステムモジュレーターである。ナルメフェンは、μ及びδ受容体でアンタゴニスト活性を有し、κ受容体でパーシャルアゴニスト活性を有する選択的オピオイド受容体リガンドであることがインビトロの研究で証明されている。急性アルコール摂取は、(β−エンドルフィンの放出により促進される)中脳辺縁系ドパミン放出を引き起こすことが示され、正の強化(positive reinforcement)を与え得る。ナルメフェンは、おそらくこれらの中脳皮質辺縁系の機能を調節することにより、強化効果を抑制し、アルコール消費量を減らすと考えられている。

アルコール依存治療におけるナルメフェンの有効性及び忍容性が、ルンドベック社(Lundbeck)により行われた3つの第III相試験(2つの6ヶ月間の有効性の検証的試験及び1つの1年間の安全性試験)(非特許文献2〜4)及びビオティエ社(Biotie)により行われたアルコール使用障害における5つの試験(非特許文献5)で評価されている。

2013年2月に欧州連合(EU)において経口ナルメフェンの販売承認を、アルコール依存の成人患者におけるアルコール消費量を減らすための商品セリンクロ(Selincro)(登録商標)として受けている。

WO2005/089486(特許文献5)には、オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンと併用投与した場合、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールは、ナルトレキソンのエタノール摂取を減少させる能力に影響を与えない(すなわち、減少も増強もさせない)ことが開示されている。

概要

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。なし

目的

本発明は、アルコール関連障害などの物質関連障害を予防又は治療するための医薬を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。

請求項2

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有する、請求項1に記載の医薬。

請求項3

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、請求項1に記載の医薬。

請求項4

物質関連障害を予防又は治療するための請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。

請求項5

物質関連障害が、アルコール関連障害である請求項4に記載の医薬。

請求項6

アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用アルコール依存アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、請求項5に記載の医薬。

請求項7

アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための請求項5に記載の医薬。

請求項8

アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、請求項7に記載の医薬。

請求項9

アルコール関連障害が、アルコール依存である請求項8に記載の医薬。

請求項10

ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。

請求項11

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。

請求項12

物質関連障害を予防又は治療するための医薬を製造するための、(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と組み合わせた使用。

請求項13

物質関連障害の予防又は治療方法であって、それを必要とする対象に、(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与することを含み、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、一つの製剤又は別々の製剤として、同時に又は時間差をおいて別々に投与される方法。

請求項14

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩及び(III)薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

請求項15

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を薬理学的に許容される担体と混合することを含む医薬組成物の製造方法。

請求項16

(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含むキット

請求項17

既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。

請求項18

既存のアルコール関連障害治療薬がシアナミドジスルフィラムアカンロサート、ナルメフェン及びナルトレキソンからなる群から選ばれる請求項17記載の医薬。

請求項19

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬

請求項20

ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。

技術分野

0001

本発明は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせて用いる医薬に関する。

背景技術

0002

ブレクスピプラゾール(7−[4−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イルピペラジン−1−イル)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン)又はその医薬的に許容しうる塩は、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニスト作用(D2受容体パーシャルアゴニスト作用)、セロトニン5−HT2A受容体アンタゴニスト作用(5−HT2A受容体アンタゴニスト作用)及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用(α1受容体アンタゴニスト作用)を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用(あるいはセロトニン再取り込み阻害作用)を併有することが知られている(特許文献1及び特許文献2)。また、ブレクスピプラゾールは、セロトニン5−HT1A受容体パーシャルアゴニスト作用(5−HT1A受容体パーシャルアゴニスト作用)を有することが知られている(非特許文献1)。

0003

ナルメフェン(17−(シクロプロピルメチル)−4,5α−エポキシ−6−メチレンモルフィナン−3,14−ジオール)は、下記式を有し、

0004

0005

当分野でよく知られた方法、例えば、WO2012/059103(特許文献3)に記載されるノルオキシモルホンからナルトレキソンを製造する方法から始め、続いて、WO2010/136039(特許文献4)に記載されるナルトレキソンからWittig反応によりナルメフェンを製造する方法を用いて調製することができる。

0006

ナルメフェンは、特徴的なμ、δ及びκ受容体プロファイルを有するオピオイドステムモジュレーターである。ナルメフェンは、μ及びδ受容体でアンタゴニスト活性を有し、κ受容体でパーシャルアゴニスト活性を有する選択的オピオイド受容体リガンドであることがインビトロの研究で証明されている。急性アルコール摂取は、(β−エンドルフィンの放出により促進される)中脳辺縁系ドパミン放出を引き起こすことが示され、正の強化(positive reinforcement)を与え得る。ナルメフェンは、おそらくこれらの中脳皮質辺縁系の機能を調節することにより、強化効果を抑制し、アルコール消費量を減らすと考えられている。

0007

アルコール依存治療におけるナルメフェンの有効性及び忍容性が、ルンドベック社(Lundbeck)により行われた3つの第III相試験(2つの6ヶ月間の有効性の検証的試験及び1つの1年間の安全性試験)(非特許文献2〜4)及びビオティエ社(Biotie)により行われたアルコール使用障害における5つの試験(非特許文献5)で評価されている。

0008

2013年2月に欧州連合(EU)において経口ナルメフェンの販売承認を、アルコール依存の成人患者におけるアルコール消費量を減らすための商品セリンクロ(Selincro)(登録商標)として受けている。

0009

WO2005/089486(特許文献5)には、オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンと併用投与した場合、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールは、ナルトレキソンのエタノール摂取を減少させる能力に影響を与えない(すなわち、減少も増強もさせない)ことが開示されている。

0010

WO2006/112464
特開2008−115172
WO2012/059103
WO2010/136039
WO2005/089486

先行技術

0011

Maeda et al., Brexpiprazole I: In Vitro and In Vivo Characterization of a Novel Serotonin-Dopamine Activity Modulator. J Pharmacol Exp Ther (2014); 350:589-604
Mann et al., Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol. Psychiatry (2013); 73: 706-713
Gual et al., A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. European Neuropsychopharmacology (2013); 23(11): 1432-1442
van den Brink et al., Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J. Psychopharmacol., published online before print March 26, 2014, doi: 10.1177/0269881114527362
Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res. (2007); 31: 1179-1187

発明が解決しようとする課題

0012

本発明は、アルコール関連障害などの物質関連障害を予防又は治療するための医薬を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0013

上述の通り、オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンとドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるアリピプラゾールの併用投与は、それぞれ、一方の能力に影響を与えない。すなわち、係る併用投与は、相乗効果はもとより、相加効果さえ示さないことを開示している。そのような中、本発明者らは、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、オピオイド拮抗薬であるナルメフェンとドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであるブレクスピプラゾールとを組み合わせて用いることにより、驚くべきことに、相加効果どころか、相乗効果が得られることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。

0014

本発明は、好ましくは下記項1〜項63に示す医薬、使用、疾患の予防又は治療方法医薬組成物、医薬組成物の製造方法及びキットを提供する。

0015

項1.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせることを特徴とする医薬であって、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有するか、又は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、医薬。
項2.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を一つの製剤中に含有する、項1に記載の医薬。
項3.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物とを別々に製剤化して組み合わせて用いる、項1に記載の医薬。
項4.
物質関連障害を予防又は治療するための項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
項5.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項4に記載の医薬。
項6.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項5に記載の医薬。
項7.
アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための項5に記載の医薬。
項8.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項7に記載の医薬。
項9.
アルコール関連障害が、アルコール依存である項8に記載の医薬。
項10.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。
項11.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と併用するための、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含む医薬。

0016

項12.
物質関連障害を予防又は治療するための医薬を製造するための、
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩と組み合わせた使用。
項13.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項12に記載の使用。
項14.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項13に記載の使用。
項15.
医薬が、アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療するための医薬である項13に記載の使用。
項16.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項15に記載の使用。
項17.
アルコール関連障害が、アルコール依存である項16に記載の使用。

0017

項18.
物質関連障害の予防又は治療方法であって、それを必要とする対象に、(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与することを含み、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、一つの製剤又は別々の製剤として、同時に又は時間差をおいて別々に投与される方法。
項19.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項18に記載の方法。
項20.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項19に記載の方法。
項21.
アルコール関連障害における衝動性症状を予防又は治療する方法である、項19に記載の方法。
項22.
アルコール関連障害が、アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒及びアルコール離脱症状からなる群から選ばれる、項21に記載の方法。
項23.
アルコール関連障害が、アルコール依存である項22に記載の方法。

0018

項24.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩及び(III)薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
項25.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を薬理学的に許容される担体と混合することを含む医薬組成物の製造方法。

0019

項26.
(I)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬及び(II)ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含むキット。
項27.
物質関連障害の予防又は治療用キットである項26に記載のキット。
項28.
物質関連障害が、アルコール関連障害である項27に記載のキット。

0020

項29.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項1〜11のいずれか1項に記載の医薬。
項30.
溶媒和物が、二水和物である項29に記載の医薬。
項31.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項1〜11、29及び30のいずれか1項に記載の医薬。
項32.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項31に記載の医薬。
項33.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項32に記載の医薬。

0021

項34.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項12〜17のいずれか1項に記載の使用。
項35.
溶媒和物が、二水和物である項34に記載の使用。
項36.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項12〜17、34及び35のいずれか1項に記載の使用。
項37.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項36に記載の使用。
項38.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項37に記載の使用。

0022

項39.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
項40.
溶媒和物が、二水和物である項39に記載の方法。
項41.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項18〜23、39及び40のいずれか1項に記載の方法。
項42.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項41に記載の方法。
項43.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項42に記載の方法。

0023

項44.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項24に記載の医薬組成物。
項45.
溶媒和物が、二水和物である項44に記載の医薬組成物。
項46.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項24、44及び45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
項47.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項46に記載の医薬組成物。
項48.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項47に記載の医薬組成物。

0024

項49.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩が、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の、溶媒和物である項26〜28のいずれか1項に記載のキット。
項50.
溶媒和物が、二水和物である項49に記載のキット。
項51.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の、一水和物又は二水和物である項26〜28、49及び50のいずれか1項に記載のキット。
項52.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物である項51に記載のキット。
項53.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩が、ナルメフェン塩酸塩二水和物である項52に記載のキット。

0025

項54.
既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するための、項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
項55.
既存のアルコール関連障害治療薬がシアナミドジスルフィラムアカンロサート、ナルメフェン及びナルトレキソンからなる群から選ばれる項54記載の医薬。

0026

項56.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬
項57.
ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の製剤による治療を受けている患者を対象とするアルコール関連障害治療用医薬。
項58.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項6に記載の医薬。
項59.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項8に記載の医薬。
項60.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項14に記載の使用。
項61.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項16に記載の使用。
項62.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項20に記載の方法。
項63.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項22に記載の方法。
項64.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項24に記載の医薬組成物。
項65.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項25に記載の医薬組成物の製造方法。
項66.
ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩がブレクスピプラゾールであり、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩がナルメフェン塩酸塩二水和物である項28に記載のキット。

発明の効果

0027

ブレクスピプラゾールとナルメフェンの併用投与により、それぞれの薬剤を単独で投与した場合に比べて、相乗効果が得られる。ブレクスピプラゾールとナルメフェンは非常に低用量の併用で、衝動的エタノール摂取行動を抑制できる。また、両薬剤の併用が、ブレクスピプラゾールによるナルメフェンの治療効果の増強を可能にすることが示される。また、両薬剤の併用が、ナルメフェンによるブレクスピプラゾールの治療効果の増強を可能にすることが示される。より低用量を適用し得る結果として、より少ない副作用予測される。

図面の簡単な説明

0028

実施例1の試験結果を示すグラフである。

0029

本発明において用いられ得るブレクスピプラゾールの好適な医薬的に許容しうる塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩塩酸塩リン酸塩臭化水素酸塩等の無機酸の塩;酢酸塩スルホン酸塩(例、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩エタンスルホン酸塩等)、シュウ酸塩マレイン酸塩フマル酸塩リンゴ酸塩酒石酸塩クエン酸塩コハク酸塩パモ酸塩安息香酸塩等の有機酸の塩が挙げられる。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩は、溶媒和物であってもよい。溶媒和物の好ましい例は、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の二水和物(WO2013/162046)である。

0030

本発明において用いられ得るブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩は、また、1個又は複数の原子が、特定の原子質量又は質量数を有する1個又は複数の原子によって置き換わった同一の同位体標識化合物包含する。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩に組み込むことができる同位体の例は、各々2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl等の水素炭素窒素酸素硫黄フッ素、及び塩素同位体を包含する。上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識されたブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、例えば3H及び14C等の放射性同位体が組み込まれているブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩は、薬物組織分布アッセイ及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち、3H)、及び炭素−14(すなわち、14C)同位体は、調製の容易さ及び検出性によって特に好まれる。さらに、重水素(すなわち、2H)等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばin vivo半減期の増大又は投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩の同位体標識化合物は、一般に、WO2006/112464、WO2013/162046に開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。

0031

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩、その製造方法、その使用用量等が、WO2006/112464、WO2013/162046に開示されており、その開示は引用により本明細書の一部とする。

0032

ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩、その製造方法、その使用用量等が、米国特許第3,814,768号、米国特許第4,751,307号、米国特許第4,535,157号、WO2010/063292に開示されており、その開示は引用により本明細書の一部とする。

0033

ナルメフェンの医薬的に許容しうる塩としては、塩酸塩、塩酸塩一水和物、塩酸塩二水和物等が挙げられる。さらに好ましくは、ナルメフェン塩酸塩二水和物である。

0034

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせて用いる医薬は、優れた効果を有する。従って、このような医薬は、より低用量で適用し得る結果として、より少ない副作用及び優れた安全プロファイルを有すると予測される。

0035

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩は、経口又は非経口により投与されてもよい。

0036

本明細書では、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを組み合わせて用いる医薬の使用に際しては、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の投与時期は限定されず、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を同時に製剤化した単一の製剤であってもよく、又はブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩又はその医薬組成物と、ナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を先に投与した後、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を投与してもよいし、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を先に投与し、その後でナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は剤形投与方法により異なるが、例えば、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を先に投与する場合、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を投与した後1分〜3日以内、好ましくは10分〜1日以内、より好ましくは15分〜1時間以内にナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を投与する方法が挙げられる。ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

0037

本発明の医薬の投与形態は、特に限定されず、投与時に、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与(例えば、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩;ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)、(4)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩とを別々に製剤化して得られる1種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩;ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。

0038

本発明の構成成分であるブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩、ナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩及び/又はブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩との組み合わせを含有する本発明の医薬は、いずれも毒性が低く、例えば、ブレクスピプラゾール若しくはその医薬的に許容しうる塩及び/又はナルメフェン若しくはその医薬的に許容しうる塩を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤糖衣錠フィルムコーティング錠を含む)、散剤顆粒剤カプセル剤ソフトカプセルを含む)、液剤注射剤坐剤徐放剤等として、経口的又は非経口的(例、局所直腸静脈投与等)に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、賦形剤崩壊剤結合剤流動化剤滑沢剤コーティング剤着色剤懸濁化剤甘味剤又は界面活性剤を適宜使用し、公知の方法に従って一般的な医薬製剤の形態とされる。医薬製剤の形態としては、例えば、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤等が挙げられる。

0043

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム酸化マグネシウム、タルク、硬化油ショ糖脂肪酸エステルフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。

0044

コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールポリソルベートマクロゴール、タルク等が挙げられる。

0045

着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄三二酸化鉄黒酸化鉄酸化チタン食用青色1号食用赤色2号食用赤色3号、食用黄色4号等が挙げられる。

0046

懸濁化剤としては、例えば、ポリソルベート、ポリエチレングリコールアラビアゴムグリセリンゼラチン等が挙げられる。

0047

甘味剤としては、例えば、アスパルテームサッカリンサッカリンナトリウム、水アメ、果糖等が挙げられる。

0048

界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

0049

カプセル剤は、公知の方法に従い、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、ポリビニルアルコールカプセル等の硬質カプセル又はゼラチンをベースとした軟質カプセル充填して調製される。製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

0050

用量
本発明で用いられるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の用量は、組み合わせ後の薬剤の性質、患者の病状を考慮して設定される。上に示されるように、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩は、1つの組成物中で組み合わされずに別々に投与されてもよい。用量の一般的概略は、例えば以下のガイドラインを適用できる。

0051

以下の用量の記載において、例えば、「約0.005〜約50mg/2回/1日」と記載した場合、1回あたり約0.005〜約50mgを1日2回投与することを意味する。

0052

ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩:一般的に約0.01〜約100mg/1回/1日(又は、約0.005〜約50mg/2回/1日)、好ましくは約0.1〜約4mg/1回/1日(又は、約0.05〜約2mg/2回/1日)。用量は、必要に応じて、0.05〜2mg/1回/1日であってもよい。

0053

ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩:一般的に約0.1〜約100mg/1回/1日(又は、約0.05〜約50mg/2回/1日)、好ましくは約1〜約20mg/1回/1日(又は、約0.5〜約10mg/2回/1日)。用量は、必要に応じて、0.5〜10mg/1回/1日であってもよい。

0054

本発明において、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩との使用割合は、前者1重量部に対して、後者が、通常、約0.01〜約500重量部、好ましくは約0.1〜約100重量部とすればよい。

0055

本発明の医薬におけるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。例えば、本発明の医薬におけるブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩の合計割合は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜約99.99重量%、好ましくは約0.1〜約99.9重量%、さらに好ましくは約1〜約30重量%程度である。残りの部分には、上記薬理学的に許容される担体が用いられる。

0056

また、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩及びナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。

0057

本発明は、それぞれ別々に製剤化されたブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬とナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬を含むキットの形態であってもよい。製剤の種類は特に限定されず、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等が挙げられる。好ましくは、ブレクスピプラゾール又はその医薬的に許容しうる塩を含有する経口剤(錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は液剤)と、ナルメフェン又はその医薬的に許容しうる塩を含有する経口剤(錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤又は液剤)を含むキットが挙げられる。

0058

本発明の医薬及び医薬組成物は、物質関連障害(例えば、アルコール関連障害(アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒、アルコール離脱症状等)、アンフェタミン関連障害(アンフェタミン使用障害等)、大麻関連障害(大麻使用障害等)、コカイン関連障害(コカイン使用障害等)、幻覚剤関連障害(幻覚剤使用障害等)など)の予防又は治療に有用である。

0059

また、本発明の医薬及び医薬組成物は、物質関連障害(例えば、アルコール関連障害(アルコール使用障害、アルコール誘発性障害、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール中毒、アルコール離脱症状等)、アンフェタミン関連障害(アンフェタミン使用障害等)、大麻関連障害(大麻使用障害等)、コカイン関連障害(コカイン使用障害等)、幻覚剤関連障害(幻覚剤使用障害等)など)における衝動性症状の予防又は治療に有用である。

0060

本発明の医薬及び医薬組成物は、特に、アルコール関連障害の予防又は治療、アルコール関連障害における衝動性症状の予防又は治療に有用である。

0061

衝動性症状とは、衝動的な行動をとる症状であり、具体的には、身体的攻撃徘徊、不穏、焦燥(agitation)、非常識な行動や逸脱行為(例えば、性的逸脱行為)、放浪金切り声、泣き叫び、暴言、意欲低下、繰り返し質問、つきまとい、自殺企図や自殺、自傷行為、脅し、盗み、過食脅迫行為、短絡反応、パニック反応、器物損壊不適切衣服着脱、濫売等が挙げられる。アルコール関連障害における衝動性症状として、具体的には、アルコールの摂取を抑制できなくなる衝動的飲酒行動だけでなく、将来望ましくない結果をもたらす可能性があるにもかかわらず目前の欲求を満たすために手っ取り早い行動をとってしまうといった症状等が挙げられる。後者については、暴力行為などの犯罪につながることも多い。

0062

本発明の医薬及び医薬組成物は、既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者を治療するために使用することができる。
「既存のアルコール関連障害治療薬では効果不十分な患者」とは、「節酒治療において、WHO飲酒分類(WHO/MSD/MSB/00.4, INTERNATIONALGUIDE FOR MONITORINGALCOHOL CONSUMPTION AND RELATEDHARM, chapter 2.2及びThe quantification of drug-caused mortality and morbidity in Australia, 1998, chapter 2.5.1)の基準でリスクがMedium(男性:41〜60 g/日、女性:21〜40 g/日)以下にならなかった人、もしくは断酒治療によって断酒できなかった人」を意味する。

0063

既存のアルコール関連障害治療薬としては、
(1)抗酒薬(シアナミド、ジスルフィラム等)、
(2)断酒薬(アカンプロサート等)、
(3)減酒薬(ナルメフェン、ナルトレキソン等)、
(4)抗精神病薬(アリピプラゾール、クエチアピンオランザピンリスペリドン等の非定型抗精神病薬、及び定型抗精神病薬)、
(5)抗てんかん薬トピラマートゾニサミドギャバペンチンビガバトリンラモトリギンバルプロ酸カルバマゼピン等)、
(6)抗うつ薬選択的セロトニン再取り込み阻害薬フルオキセチンシタロプラムフルボキサミンパロキセチンセルトラリンエスシタロプラム等)、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬ベンラファキシンデュロキセチンミルナシプランデスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬(ミルタザピン等)、三環系及び四環系抗うつ薬デシプラミン等)、モノアミン酸化酵素阻害剤等]、
(7)抗不安薬又は睡眠薬ロフラゼプ酸エチルエチゾラムニトラゼパム、フルトラパムゾピクロンミアンセリントラゾドンラメルテオンタンドスピロン等)、
(8)その他(バレニクリンブプロピオンアトモキセチンイブジラストバクロフェンブスピロン等)
等が挙げられる。

0064

参考例1
1)アルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用
マウスをエタノール含有液体にて5日間飼育することでアルコール依存症が形成されるとの報告(Narita M et al., Eur J Pharmacol 401 (2000) 191-5)を参考に、また、エタノール含有液体餌にて飼育したラットが、エタノール退薬後、退薬症候とともに自発運動量の亢進が起きるとの報告(Iso H, Jpn J Psychopharmacol 3 (1983) 23-8)に基づいて、アルコール依存症マウスにおける退薬後の自発運動量を測定したところ、有意な自発運動量の亢進が確認された。このアルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用は、アルコール関連障害に伴う各種症状、特に衝動性症状と深くかかわっている可能性がある。
アルコール依存症マウスにおけるアルコール退薬誘発自発運動量亢進作用を測定することにより、ブレクスピプラゾールとナルメフェンの併用効果を確認することができる。
測定方法:C57BL/6Jマウス(雄)を個別飼育下で、5日間、3%エタノール含有スキムミルク自由摂取させ、アルコール依存症マウスを作製する。6日目、エタノール非含有餌に切り替えた後の自発運動量を測定する。2〜4日目の平均エタノール摂取量が20g/kg/日以上で、かつ、5日目の体重が14.5g以上の個体を試験に供する。

0065

2)薬剤調製、投与方法及び用量設定
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁する。薬剤投与は6日目の自発運動量測定の直前に各マウスに経口投与する。ブレクスピプラゾールの投与量は、0.02〜0.03mg/kgに設定する。

0066

3)薬剤調製、投与方法及び用量設定
ナルメフェン塩酸塩一水和物生理食塩水に溶解する。薬剤投与は6日目の自発運動量測定の直前に各マウスに皮下投与する。ナルメフェン塩酸塩一水和物の投与量は、0.08〜0.12mg/kgに設定する。

0067

4)自発運動量の測定
5日目の自発運動量と、6日目のエタノール退薬後の自発運動量の差を個体毎に算出することにより、エタノール退薬誘発自発運動量亢進作用を測定する。

0068

実施例1
1) 制限アクセスパラダイムによるアルコール摂取量測定
測定方法:アルコールに対する飲酒欲求という衝動行動をSinclairらの方法(Alcohol 1992; 9:441-44及びAlcohol & Alcoholism 2001;36:2-10)を参考にして、以下のように評価した。まず、Wistarラット(雄)を隔離飼育下で、数週間10%エタノール水溶液及び水道水を自由摂取させた。各個体のエタノール摂取量が安定した後、1日に1時間のみエタノール摂取可能とする制限アクセスパラダイムに移行し、毎日、1時間のエタノール摂取量を測定した。エタノール摂取量は、制限アクセスパラダイム開始直前と終了直後の10%エタノール水溶液を充填した給水瓶重量測定の結果から算出した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量が、100%エタノール換算で0.4 g/kg/hr以上の個体を使用した。制限アクセスパラダイム試験は、9:00AM-4:00PMの間に実施した。

0069

2)薬剤調製、投与方法及び用量設定
ブレクスピプラゾールは5%アラビアゴムを含む蒸留水に懸濁した。薬剤投与は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始1時間前に各ラットに経口投与した。ブレクスピプラゾールの投与量は、単独ではエタノール摂取量及び新奇環境下での自発運動量に影響しない0.01 mg/kgを選択した(データ非表示)。

0070

3)薬剤調製、投与方法及び用量設定
ナルメフェン塩酸塩一水和物(Tocris Bioscience)は生理食塩水に溶解した。薬剤投与は4日間、1日1回、制限アクセスパラダイム開始20分前に各ラットに皮下投与した。ナルメフェン塩酸塩一水和物の投与量は、単独ではエタノール摂取量及び新奇環境下での自発運動量に影響しない0.04 mg/kgを選択した(データ非表示)。

0071

4) 匹数
ラットは全部で12匹使用。各群3匹の試験を2回実施し、各群6匹とした。動物は十分な休薬期間の後、繰り返し使用した。

0072

5)統計学解析
検定有意水準は5%とした。統計ソフトは、SAS(R9.3、SAS Institute Japan)を使用した。薬剤の評価直前の4日間の制限アクセスパラダイムでの平均エタノール摂取量と、薬剤投与期間中の制限アクセスパラダイムでの4日間の平均エタノール摂取量との差を個体毎に算出し、ブレクスピプラゾールの有無及びナルメフェンの有無を因子として二元配置分散分析にて解析を行った。

0073

6) 結果
試験結果を図1に示す。

0074

制限アクセスパラダイムで4日間平均0.4 g/kg/hr以上のエタノールを摂取することが確認されたラットに対して、4日間、ブレクスピプラゾール0.01 mg/kgを1時間前に経口投与で、ナルメフェン塩酸塩一水和物0.04 mg/kgを20分前に皮下投与し、制限アクセスパラダイムにおける平均エタノール摂取量の投与前4日間の平均値と投与期間中の4日間の平均値の差を算出し、二元配置分散分析にて解析したところ、ブレクスピプラゾールとナルメフェン併用群のみがエタノール摂取量の有意な減少(交互作用:p = 0.0033)を示した。このことは、統計学的に両薬剤の併用が相乗効果を有することを示している。

0075

以上の結果から、Wistarラットの10%エタノール水溶液に対する制限アクセスパラダイムにおいて、ブレクスピプラゾールとナルメフェンは非常に低用量の併用で、衝動的エタノール摂取行動を抑制できることが明らかとなった。臨床でアルコール依存症患者の衝動的飲酒行動を抑制し、飲酒量のコントロールを可能にすることが確認されているナルメフェンが、本試験で用いた用量の約10倍高い用量で単独で本評価系において効果を示すとの報告(Alcohol & Alcoholism 2001;36:2-10)があることから、本試験結果は、単に両薬剤の併用がアルコール依存症患者の衝動的飲酒行動を抑制するというだけでなく、ブレクスピプラゾールによるナルメフェンの治療効果の増強を可能にすることを示している。また、逆に、ナルメフェンによるブレクスピプラゾールの治療効果の増強を可能にすることも示している。より低用量を適用し得る結果として、より少ない副作用が予測される。

実施例

0076

本出願は、日本で出願された特願2014−88148を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ