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課題・解決手段

本発明は、式Iの化合物およびそのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物を細菌感染治療のために使用する方法に一般的に関する。ある態様では、本発明は、グラム陰性菌により引き起こされる感染を治療するための方法および組成物に関する。

概要

背景

過去数十年にわたって、抗菌性に対する耐性頻度、および重篤感染性疾患とのその関連は、警戒すべき速度で増加してきた。特に院内感染とも呼ばれる病院内発生の感染を引き起こす病因としての耐性病原体の増大する罹患率は特に問題である。米国で各年生ずる200万を超える病院内発生の感染の50から60%が、抗菌性の耐性株の細菌によって引き起こされている。一般的に使用される抗菌剤に対する高率の耐性は、病院内発生の感染と関連した罹患率、死亡率、およびコストを増大させる。米国では、病院内発生の感染は、毎年77,000件を超える死亡の原因となり、またはそれを引き起こしており、毎年約50億ドルから100億ドルが費やされていると考えられる。グラム陽性微生物の中で、最も重要な耐性病原体は、メチシリン−(オキサシリン−)耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、β−ラクタム耐性および多剤耐性肺炎双球菌(pneumococci)、およびバンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)である。グラム陰性に対する耐性の重要な原因には、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、およびプロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)における、幅広スペクトルのβ−ラクタマーゼESBL)、およびエンテロバクター属(Enterobacter)の種、ならびにシロバクター・フロインディCitrobacter freundii)における、高レベルの第3世代セファロスポリン(AmpC)β−ラクタマーゼ耐性、ならびにシュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、およびステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)で観察される多剤耐性遺伝子が含まれる。

抗菌剤耐性の問題は、多数の抗菌剤に耐性の細菌株の存在により倍加する。例えば、フルオロキノロンに耐性の緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)分離株は、追加の抗菌性医薬に対して実質的に全て耐性である。

したがって、流行している耐性機構の少なくとも一部を回避する新しい抗菌剤、特に作用機構新規または化学的構造が新規な抗菌剤に対する必要性がある。製薬産業における抗菌性発見努力の多くは、グラム陽性菌に対して効果的な薬物の開発が目標とされている。しかしながら、グラム陰性菌に対する新しい抗菌剤の必要性もある。グラム陰性菌は、大多数の抗菌剤および化学療法剤に対して、グラム陽性菌よりも一般的に耐性である。

概要

本発明は、式Iの化合物およびそのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物を細菌感染治療のために使用する方法に一般的に関する。ある態様では、本発明は、グラム陰性菌により引き起こされる感染を治療するための方法および組成物に関する。

目的

本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

式(I)の化合物:または薬学的に許容されるその塩(式中、ZはNまたはCR1であり、ここで、R1は、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、R4は、HまたはC1−4アルキルであり;Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルフェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、前記C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、R10、−(CH2)0−2OR10、−SR10、−S(O)R10、−SO2R10、−S(O)(NH)R10、および−(CH2)0−2N(R10)2から選択される3個までの基で場合により各々置換されており;ここで、各R10は、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;−N(R10)2は、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有し、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびアミノから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されている5〜6員複素環式環を表すことができる)。

請求項2

XがHまたはFである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項3

R2がメチルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項4

R3がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項5

R4がHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項6

ZがCHまたはCFである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項7

ZがNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項8

A−L−が式の基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩(式中、Aは、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、Aは、ハロ、ヒドロキシ、CN、−OR、および−N(R10)2から選択される3個までの基で場合により置換されており、ここで、各R10は、独立にHまたはC1−4アルキルである)。

請求項9

AがC1−4アルキルまたはシクロプロピルであり、F、OH、またはOMeで場合により置換されている、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項10

式:である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項11

請求項1から10に記載のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物

請求項12

請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、抗菌的有効量の第2の治療剤、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組合せ

請求項13

請求項14

グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素阻害する方法であって、前記グラム陰性菌を、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。

請求項15

グラム陰性菌感染を有する対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を前記対象に投与することを含む方法。

請求項16

前記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属(Pseudomonas)、ステノトロホモナスマルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア属(Burkholderia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、モラクセラ属(Moraxella)、バクテロイデス属(Bacteroides)、フランシセラ属(Fransicella)、シゲラ属(Shigella)、プロテウス属(Proteus)、ビブリオ属(Vibrio)、サルモネラ属(Salmonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ヘリコバクター属(Helicobactor)、レジオネラ属(Legionella)、シトロバクター属Citrobactor)、セラチア属(Serratia)、カンピロバクター属(Campylobactor)、エルシニア属(Yersinia)およびナイセリア属(Neisseria)からなる群から選択される、少なくとも1種の細菌を含む感染である、請求項15に記載の方法。

請求項17

前記細菌が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobactor)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersinia)、およびエドワードシエラ(Edwardsiella)属の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)である、請求項16に記載の方法。

請求項18

医薬として使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項19

グラム陰性菌感染の治療に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項20

前記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリアセパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、およびナイセリア属(Neisseria)の種から選択される、グラム陰性菌感染の治療に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

請求項21

前記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、およびナイセリア属(Neisseria)の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

請求項22

前記細菌感染が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、およびエドワードシエラ(Edwardsiella)属の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)により引き起こされる、請求項21に記載の使用。

技術分野

0001

本発明は、細菌感染治療するための化合物および組成物および方法に一般的に関する。ある態様では、本発明は、グラム陰性菌により引き起こされる感染を治療することに関する。さらに特定して、本発明は、本明細書で開示された化合物を使用してグラム陰性感染を治療することに関する。理論に束縛されることなく、該化合物は、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)の活性阻害することにより作用すると考えられる。本発明は、LpxCを阻害する式(I)の化合物、そのような阻害剤を含有する医薬製剤、そのような化合物および医薬製剤を用いて患者を治療する方法、およびそのような医薬製剤および阻害剤を調製する方法を含む。該阻害剤は、患者のグラム陰性感染を治療するために使用することができる。これらの化合物は、単独でまたは他の抗菌剤との組合せで使用することができる。

背景技術

0002

過去数十年にわたって、抗菌性に対する耐性頻度、および重篤感染性疾患とのその関連は、警戒すべき速度で増加してきた。特に院内感染とも呼ばれる病院内発生の感染を引き起こす病因としての耐性病原体の増大する罹患率は特に問題である。米国で各年生ずる200万を超える病院内発生の感染の50から60%が、抗菌性の耐性株の細菌によって引き起こされている。一般的に使用される抗菌剤に対する高率の耐性は、病院内発生の感染と関連した罹患率、死亡率、およびコストを増大させる。米国では、病院内発生の感染は、毎年77,000件を超える死亡の原因となり、またはそれを引き起こしており、毎年約50億ドルから100億ドルが費やされていると考えられる。グラム陽性微生物の中で、最も重要な耐性病原体は、メチシリン−(オキサシリン−)耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、β−ラクタム耐性および多剤耐性肺炎双球菌(pneumococci)、およびバンコマイシン耐性腸球菌(enterococci)である。グラム陰性に対する耐性の重要な原因には、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、およびプロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)における、幅広スペクトルのβ−ラクタマーゼESBL)、およびエンテロバクター属(Enterobacter)の種、ならびにシロバクター・フロインディCitrobacter freundii)における、高レベルの第3世代セファロスポリン(AmpC)β−ラクタマーゼ耐性、ならびにシュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、およびステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)で観察される多剤耐性遺伝子が含まれる。

0003

抗菌剤耐性の問題は、多数の抗菌剤に耐性の細菌株の存在により倍加する。例えば、フルオロキノロンに耐性の緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)分離株は、追加の抗菌性医薬に対して実質的に全て耐性である。

0004

したがって、流行している耐性機構の少なくとも一部を回避する新しい抗菌剤、特に作用機構新規または化学的構造が新規な抗菌剤に対する必要性がある。製薬産業における抗菌性発見努力の多くは、グラム陽性菌に対して効果的な薬物の開発が目標とされている。しかしながら、グラム陰性菌に対する新しい抗菌剤の必要性もある。グラム陰性菌は、大多数の抗菌剤および化学療法剤に対して、グラム陽性菌よりも一般的に耐性である。

0005

本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。

0006

一態様において、本発明は、式(I)の化合物、およびこれらの化合物を含有する組成物、ならびに感染を治療するためのこれらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物は、一般的に式(I)の化合物

0007

または薬学的に許容されるそれらの塩である
(式中、
Zは、NまたはCR1であり、ここで、R1は、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HまたはC1−4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキルフェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、R10、−(CH2)0−2OR10、−SR10、−S(O)R10、−SO2R10、−S(O)(NH)R10、および−(CH2)0−2N(R10)2から選択される3個までの基で場合により各々置換されており;
ここで、各R10は、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;−N(R10)2は、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有し、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびアミノから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されている5〜6員複素環式環を表すことができる)。

0008

これらの化合物の種々の実施形態を、ここでさらに記載する。

0009

一態様において、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害して、それにより細菌の増殖を害する方法であって、そのような阻害が必要な患者に式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明のこの態様および以下の態様において、本明細書に記載された式Iの任意の種または亜属を使用することができる。

0010

別の態様において、本発明は、LpxCを阻害し、それにより細菌感染の毒力和らげる方法であって、そのような阻害が必要な患者に式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。

0011

別の態様において、本発明は、グラム陰性菌の外膜生合成を妨げる方法であって、細菌を式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。

0012

別の態様において、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の式Iの化合物を、薬学的に許容される担体で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、対象は哺乳動物であり、幾つかの他の実施形態では、対象はヒトである。

0013

別の態様において、本発明は、阻害量の式Iの化合物を発酵性または非発酵性のグラム陰性菌に投与する方法を提供する。阻害量の式Iの化合物を発酵性または非発酵性のグラム陰性菌に投与する方法のある実施形態において、該グラム陰性菌は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)および他のシュードモナス属(Pseudomonas)の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリアセパシア(Burkholderia cepacia)および他のバークホルデリア属(Burkholderia)の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)の種、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、モラクセラ属(Moraxella)、バクテロイデス属(Bacteroides)、フランシセラ属(Fransicella)、赤痢菌(Shigella)、プロテウス属(Proteus)、ビブリオ属(Vibrio)、サルモネラ属(Salmonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ヘリコバクター属(Helicobactor)、レジオネラ属(Legionella)、シトロバクター属(Citrobactor)、セラチア属(Serratia)、カンピロバクター属(Campylobactor)、エルシニア属(Yersinia)およびナイセリア属(Neisseria)からなる群から選択される。

0014

別の実施形態において、本発明は、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersina)およびエドワードシエラ属(Edwardsiella)の種および大腸菌(Escherichia coli)などの微生物からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)などのグラム陰性菌に、阻害量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。

0015

本発明の別の実施形態は、それらの薬学的に許容される担体と混合された式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該組成物は本明細書に記載された有効量の式Iの化合物を含む。

0016

上で記載された化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む本発明による医薬製剤が提供される。幾つかの実施形態において、該製剤は少なくとも2種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。

0017

本発明の他の態様を以下に論ずる。

0018

本発明は、新規化合物、グラム陰性菌のLpxCを阻害する方法、および細菌感染を治療するための新規な方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、本発明の方法において有用な医薬製剤および医薬に製剤化することができる。本発明は、医薬および医薬製剤の調製のための該化合物の使用、LpxCの阻害に使用するための該化合物の使用、および対象における細菌感染の治療のための該化合物の使用も提供する。

0019

以下の略記号および定義が、本出願を通じて使用される:「LpxC」は、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカンオイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを表す略記号である。

0020

本発明は、式Iおよびそれらの細分化された式の化合物、およびそれへの中間体、ならびに細菌感染の治療で使用するための化合物を含有する医薬組成物を対象とする。本発明は、LpxC阻害剤としての本発明の化合物またはそれらの組成物をも対象とする。該化合物は、グラム陰性菌のライフサイクル干渉することおよびグラム陰性菌感染またはそれらに関連する生理学的状態を治療または予防することにおいて特に有用である。本発明は、本発明の化合物もしくは医薬組成物、またはそれらのキットを少なくとも1種の他の治療剤との組合せで使用して、患者におけるグラム陰性菌感染を治療または予防するための組合せ療法の方法をも対象とする。

0021

本明細書を解釈する目的のために、特に断りのない限り、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、逆も成り立つこととする。

0022

定義
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシヒツジヤギウマイヌネコウサギラットマウス、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。

0023

本明細書において使用する、用語「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の軽快もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程ベースライン活性における有意の低下を指す。

0024

本明細書において使用する、任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること(即ち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも1つの発現を遅らせるかまたは阻止するかまたは低下させること)を指す。別の実施形態では「治療すること」または「治療」は、患者によって認識できないこともあるものを含む少なくとも1つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体的パラメーターの安定化)のいずれかまたは両方で和らげることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症または発現または進行を予防するかもしくは遅らせることを指す。

0025

本明細書において、本発明の関係で(特に、請求項の関係で)使用される用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。

0026

本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる実施例、または例示的表現(例えば「など」)の使用は、本発明をさらに明らかにすることだけを意図しており、断りのない限り、本発明の範囲に限定を課することはない。

0027

用語「抗菌剤」とは、研究室で合成または改良された、殺菌または静菌活性のいずれかを有する薬剤を指す。この関係における「活性」剤は、緑膿菌(P. aeruginosa)および/または他のグラム陰性菌の増殖を阻害するであろう。「増殖を阻害すること」という用語は、特定の細菌の個体群の数における増加速度が減少されることを指す。したがって、この用語は、細菌の個体群が増加するが速度が低下したという状況、ならびに個体群の増殖が停止した状況、ならびに個体群中の細菌の数が減少するかまたはさらに個体群も排除された状況を含む。酵素活性アッセイが、阻害剤をスクリーニングするために使用される場合、酵素阻害増殖阻害相関させるために、細菌の取り込み/流出、溶解性半減期その他において、化合物を改変することができる。

0028

「場合により置換されている」とは、その後に挙げるラジカルの任意の1つまたは任意の組合せにより1つまたは複数の位置で置換されていてもよいとされる基を意味する。

0029

本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素塩素臭素またはヨウ素であってもよい。

0030

本明細書において使用する「C1〜C6−アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。C6またはC3などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「C1〜C4−アルキル」などは、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを表す。

0031

本明細書において使用する「C1〜C6−アルコキシ」は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを表す。C6またはC3などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「C1〜C4−アルコキシ」などは、メトキシエトキシプロポキシイソプロポキシブトキシイソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを表す。

0032

本明細書において使用する「C1〜C4−ハロアルキル」は、少なくとも1個の水素がハロゲンで置換されている1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。C6またはC3などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「C1〜C4−ハロアルキル」などは、少なくとも1個の水素がハロゲンで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素である場合には:CF3CF2−、(CF3)2CH−、CH3−CF2−、CF3CF2−、CF3、CF2H−、CF3CF2CHCF3またはCF3CF2CF2CF2−などを表す。

0033

本明細書において使用する「C3〜C8−シクロアルキル」は、3から8個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。炭素原子の異なった数がC3〜C6などと特定されれば、その場合には、したがって、該定義は、それに応じて修正されるべきである。

0034

「4から8員のヘテロシクリル」、「5から6員のヘテロシクリル」、「3から10員のヘテロシクリル」、「3から14員のヘテロシクリル」、「4から14員のヘテロシクリル」および「5から14員のヘテロシクリル」は、それぞれ、窒素酸素およびイオウからなる群から選択される1から7個、1から5個または1から3個のヘテロ原子を含有する、飽和でも、または部分飽和でもよい4から8員の、5から6員の、3から10員の、3から14員の、4から14員の、および5から14員の複素環式環を指す。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基および架橋した基を含む。そのようなヘテロシクリルの例は、ピロリジンピペリジンピペラジン、ピロリジン、ピロリジノンモルホリンテトラヒドロフランテトラヒドロチオフェンテトラヒドロチオピランテトラヒドロピラン、1,4−ジオキサン、1,4−オキサチアン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3−オキサ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アゼチジンエチレンジオキソオキセタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。

0035

ヘテロアリール」は、完全に不飽和(芳香族)環である。用語「ヘテロアリール」は、N、OまたはSから選択される1から8個のヘテロ原子を有する、5〜14員の単環式または二環式または三環芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、5〜10員の環系(例えば、5〜7員の単環式または8〜10員の二環式)または5〜7員の環系である。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソトリアゾールチアジアゾールオキサジアゾールインダゾール、インダゾール、インドールキノリン、2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−、または5−イミダゾリル、3−、4−、または5−ピラゾリル、2−、4−、または5−チアゾリル、3−、4−、または5−イソチアゾリル、2−、4−、または5−オキサゾリル、3−、4−、または5−イソオキサゾリル、3−または5−(1,2,4−トリアゾリル)、4−または5−(1,2,3−トリアゾリル)、テトラゾリルトリアジンピリミジン、2−、3−、または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−、または5−ピラジニル、2−ピラジニル、および2−、4−、または5−ピリミジニルを含む。

0036

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OHを有する基を含む。

0037

本発明の関係で(特に、請求項の関係で)使用される用語「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。

0038

本発明の種々の実施形態をここで記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることは認識されるであろう。

0039

本発明は、式(I)の化合物および本明細書に記載されたそれらの種々の亜属、および感染を治療するため、または細菌の増殖もしくは生存を阻害するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。以下の列挙した実施形態は、本発明のある態様を表す。
1.式(I)の化合物:

0040

または薬学的に許容されるその塩
(式中、
ZはNまたはCR1であり、R1はH、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、
R4はHまたはC1−4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり;
ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、および環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、R10、−(CH2)0−2OR10、−SR10、−S(O)R10、−SO2R10、−S(O)(NH)R10、および−(CH2)0−2N(R10)2から選択される3個までの基で場合により各々置換されており;
ここで、各R10は、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;−N(R10)2は、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびアミノから選択される1個または2個の基で場合により置換されている5〜6員複素環式環を表すことができる)。

0041

これらの化合物の、選択された実施形態において、
Zは、NまたはCR1であり、ここで、R1は、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、
R4はHまたはC1−4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、および環メンバーとしてN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、−OR、および−NR2から選択される3個までの基で場合により置換されており、ここで、各Rは、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個または2個の基で場合により独立に置換されているC1−4アルキルである。

0042

これらの実施形態の幾つかにおいて、Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、5〜6員ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルなど、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリル、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、およびピペラジンなどから選択される、場合により置換されている基である。

0043

表A中の化合物の各々は、本発明の特定の実施形態である。

0044

2.XがHまたはFである、実施形態1の化合物または薬学的に許容されるその塩。

0045

3.R2がメチルである、実施形態1または2の化合物または薬学的に許容されるその塩。

0046

4.R3がメチルである、実施形態1〜3のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

0047

5.R4がHである、実施形態1〜4のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

0048

6.ZがCHまたはCFである、実施形態1〜5のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

0049

7.ZがNである、実施形態1〜5のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

0050

8.A〜L−が式

0051

の基である、実施形態1〜7のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Aは、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、Aは、ハロ、ヒドロキシ、CN、−OR、および−N(R10)2から選択される3個までの基で場合により置換されており、ここで、各R10は、独立にHまたはC1−4アルキルである)。

0052

9.AがC1−4アルキルまたはシクロプロピルであり、F、OH、またはOMeで場合により置換されている、実施形態8の化合物または薬学的に許容されるその塩。

0053

10.式:

0054

の化合物である、実施形態1〜9のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。

0055

11.実施形態1から10のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

0056

12.実施形態1から10のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、
抗菌的有効量の第2の治療剤、
および薬学的に許容される担体
を含む薬学的組合せ

0058

14.グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、グラム陰性菌を、実施形態1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。

0059

15.グラム陰性菌感染を有する対象を治療する方法であって、実施形態1から10のいずれか一項に記載の抗菌的有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を対象に投与することを含む方法。

0060

16.上記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属(Pseudomonas)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア属(Burkholderia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、モラクセラ属(Moraxella)、バクテロイデス属(Bacteroides)、フランシセラ属(Fransicella)、シゲラ属(Shigella)、プロテウス属(Proteus)、ビブリオ属(Vibrio)、サルモネラ属(Salmonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ヘリコバクター属(Helicobactor)、レジオネラ属(Legionella)、シトロバクター属(Citrobactor)、セラチア属(Serratia)、カンピロバクター属(Campylobactor)、エルシニア属(Yersinia)およびナイセリア属(Neisseria)からなる群から選択される少なくとも1種の細菌を含む感染である、実施形態15の方法。

0061

17.上記細菌が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersinia)、およびエドワードシエラ属(Edwardsiella)の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)である、実施形態16の方法。

0062

18.医薬として使用するための、実施形態1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

0063

19.グラム陰性菌感染の治療に使用するための、実施形態1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

0064

20.上記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、およびナイセリア属(Neisseria)の種から選択されるグラム陰性菌感染の治療に使用するための、実施形態1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

0065

21.上記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、およびナイセリア属(Neisseria)の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療する医薬を調製するための実施形態1から10に記載のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

0066

22.上記細菌感染が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、およびエドワードシエラ(Edwardsiella)属の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)により引き起こされる、実施形態21の使用。

0067

本発明の化合物は、以下の各々、または任意のそれらの組合せ、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む:
3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニルプロパンアミド[1−A、1−B]
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[2−A]
3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[3−A、3−B]
3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[4−A、4−B]
3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[5−A、5−B]
(R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[6−A]
3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[8−A、8−B]
N−ヒドロキシ−3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[10−A、10−B]
3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[12A、12B]
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[13−A、13−B]
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[14−A、14−B]
3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[15−A、15−B]
3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[16−A、16−B]
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[17−A、17−B]
(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド 22
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[23]
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[24]
(R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[29]
30. (2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4−(5−ヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
31. (R)−3−((R)−3−(4−エチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
32. (R)−3−((R)−3−(4−(エチルチオ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
33. (R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
34. (R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
39A. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(((1r,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
39B. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(((1s,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
40. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
41. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
42. (R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
43. (R)−3−((R)−3−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
44. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−メトキシシクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
45. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
46. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
47. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)
48. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
49. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
50. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
51. (2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
52. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
53. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
54. (R)−3−((R)−3−(4−((3−フルオロシクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
55. (R)−3−((R)−3−(4−((3−(シアノメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
56. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
57. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(3’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
58. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)
59. (R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
60. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
61. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
62. (R)−3−((R)−3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
64. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
65. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
66. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
67. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
68. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
69. (R)−3−((R)−3−(4’−(2−シアプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
70. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)
71. (R)−3−((R)−3−(4−(2−エチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
72. (2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
73. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
74. (2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(メチルスルフィニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
75. (2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドプロパンアミド[
76. (2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(S−メチルスルホンイミドイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
77. (R)−3−((R)−3−(4’−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
78. (R)−3−((R)−3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
79. (R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
80. (R)−3−((R)−3−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
81. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
82. (R)−3−((R)−3−(4−(3−クロロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
83. (R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
84. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
85. (R)−3−((R)−3−(4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
86. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
87. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
88. (R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
89. (R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
90. (R)−3−((R)−3−(2’−メチル−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
91. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
92. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(イソチアゾール−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
93. (R)−3−((R)−3−(4’−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシブチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド.
94. (R)−3−((R)−3−(4’−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
95. (R)−3−((R)−3−(4’−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
96. (2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
97. (R)−3−((R)−3−(4−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
98. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
99. (R)−3−((R)−3−(4−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
100. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
101. (R)−3−((R)−3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
102. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
103. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
104. (R)−3−((R)−3−(4’−(シアノメチル)−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
105. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
107. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
108. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
109. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
110. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
111. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
112. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
113. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
114. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
115. (R)−3−((R)−3−(2,2’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
116. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(2,2’,6’−トリフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
117. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
118. (R)−3−((R)−3−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
119. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
120. (R)−3−((R)−3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
121. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
122. (R)−3−((R)−3−(2,6−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
123. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド。

0068

本発明の化合物は、下の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例は、実施例でより詳細に記載する。

0069

本発明は、本発明の方法の任意の変更形態をさらに含み、該変更形態では、それらの任意の段階で得ることができる中間生成物が、出発材料として使用されて、その後のステップが実施されるか、または出発材料が反応条件下のその場で形成されるか、または反応成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用される。

0070

本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られた方法に従って相互に変換され得る。

0071

この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基だけが、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、J. F. W. McOmie,”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene and P. G. M. Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999; ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; ”Methoden der organischen Chemie” (Methodsof Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H. -D. Jakubke and H. Jeschkeit,”Aminosauren, Peptide, Proteine” (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlen hydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などに記載されている。保護基の特性は、容易に(すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに)例えば、加溶媒分解還元光分解により、またはあるいは生理学的条件下で(例えば、酵素的切断により)除去され得ることである。

0072

少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られた様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸アルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸ナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点中和することにより形成させることができる。

0073

塩は、当業者に知られた方法に従って遊離の化合物に変換することができる。金属およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸、および酸添加塩を用いる処理により、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。

0074

本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、当業者に知られた様式で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配再結晶および/または例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の媒体高圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶化による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。

0075

中間体および最終生成物は、標準的方法に従って、後処理して、および/または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および(再)結晶化等を使用して精製することができる。

0076

以下のことは、本明細書で前におよびこの後で言及する全てのプロセスに一般的に適用される。

0077

上述した全てのプロセスステップは、特に言及したことを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または常習的には存在下で、触媒縮合剤または中和剤、例えばカチオンなどの例えばH+型のイオン交換体の非存在下または存在下で、反応および/または反応物性質に依存して、低下させた温度、常温、または上昇させた温度で、例えば、約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温、−20から40℃または還流温度を含む約−100℃から約190℃の温度範囲で、大気圧下でまたは閉じた容器中で、必要に応じて圧力下で、および/または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。

0078

反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物は、例えば「追加のプロセスステップ」で記載された方法と同様に、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または異性体の任意の所望の混合物に、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物に分離することができる。

0079

任意の特定の反応のために適切な溶媒をその中から選択することができる溶媒は、プロセスの記載中に他の指示がない限り、特に言及したもの、すなわち、例えば、水、低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの脂肪族エーテルなどのエーテルベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香炭化水素メタノールエタノールまたは1−または2−プロパノールなどのアルコールアセトニトリルなどのニトリル塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸などのカルボン酸無水物シクロヘキサンヘキセンまたはイソペンタンメチルシクロヘキサンなどの環状、直鎖または分岐炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、また、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理で使用することができる。

0080

それらの塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得られることもあり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶媒を含むことがある。異なった結晶形が存在し得る。

0081

本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発材料として使用されて、その後のプロセスステップが実施されるプロセス、または出発材料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば保護された形態でもしくは塩の形態で使用されるか、もしくは本発明によるプロセスにより得ることができる化合物がプロセス条件下で製造されてその場でさらに処理されるプロセスの形態にも関する。

0082

本発明の化合物を合成するため利用される全ての出発材料、構築単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または有機合成の当業者に知られた方法により製造できるかのいずれかである(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methodsof Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。

0083

用語「光学異性体」または「立体異性体」は、所与の本発明の化合物について存在し得る任意の種々の立体異性配置を指し、幾何異性体も含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。用語「キラル」とはそれらの鏡像相手に重ね合わすことができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わすことができる分子を指す。それ故、本発明は、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも2個の非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立化学は、Cahn−Ingold−PrelogのR−S系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかにより特定することができる。絶対配置未知の分割された化合物は、それらがナトリウムD線の波長平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して(+)または(−)と表すことができる。本明細書に記載されたある化合物は、1つまたは複数の非対称中心または非対称軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、(R)−または(S)−として定義され得る他の立体異性形を生ずることができる。

0084

出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、可能な異性体の1つの形態でまたはそれらの混合物として、不斉炭素原子の数に依存して、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意図する。光学的に活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有すれば、置換基は、EまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有すれば、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性型も含まれることが意図される。

0085

生じた異性体の任意の混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。

0086

最終生成物または中間体の任意の生じたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離により光学的対掌体に分割することができる。特に、したがって、塩基性部分は、本発明の化合物を、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルイル酒石酸、マンデル酸リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸とで形成された塩の分別結晶化により、それらの光学的対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィーHPLC)により分割することができる。

0087

さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得るか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより薬学的に許容される溶媒(水を含む)との溶媒和物を形成させることができる。それ故、本発明では、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方とも包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の分子と1個または複数の溶媒分子との複合体を指す(それらの薬学的に許容される塩を含む)。そのような溶媒分子は、これらの薬学的技術分野で一般的に使用され、受容者無害であることが知られており、例えば、水、およびエタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。

0088

それらの塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより多形を形成することがある。

0089

本明細書において使用する、用語「塩(複数を含む)」は、本発明の化合物の酸添加塩または塩基添加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を指す。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、典型的には生物学的にまたは他の面で有害なことがない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはそれらと同様な基の存在のおかげで、酸の塩および/または塩基の塩を形成することができる。

0091

塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等を含む。

0092

塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸プロピオン酸グリコール酸シュウ酸マレイン酸マロン酸コハク酸フマル酸、酒石酸、クエン酸安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸エタンスルホン酸トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基添加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。

0093

塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表の第I族から第XII族の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウムカルシウムマグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され;特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。

0094

塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、天然に生ずる置換アミン環状アミン塩基性イオン交換樹脂等を含む第一級第二級、および第三級アミン、置換アミンを含む。ある有機アミンとしては、イソプロピルアミンベンザチン、コリネート(cholinate)、ジエタノールアミンジエチルアミンリシンメグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。

0095

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分から、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸形を化学量論量の適切な塩基(Na、Ca、Mg、またはKの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など)と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離の塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはそれら二者の混合物中で実施される。実用向きの場合には、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および ”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。

0096

本明細書で与えられる任意の式は、本発明の化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、1個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で示された式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125Iなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。本発明は、種々の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体、または2Hおよび13Cなどの非放射性同位体がその中に存在する本発明の化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝性の研究(14Cを用いる)、反応速度論的研究(例えば2Hまたは3Hを用いる)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放出コンピュータ断層撮影SPECT)などの検出または撮像技法において、または患者の放射線治療において有用である。特に、18F標識された本発明の化合物は、PETまたはSPECT研究のために特に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られた従来の技法により、または前に使用された非標識の試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、本明細書の実施例および調製(accompanying Examples and Preparations)に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。

0097

さらに、より重い同位体、特に重水素(即ち、2HまたはD)による置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大した生体内半減期または減少した投薬の必要性または治療指標における改善から生ずるある治療の利点を提供することができる。この関係で重水素が、本発明の化合物の置換基と考えられることは理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書において使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体における同位体の存在度と天然の同位体の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が印とされる重水素であれば、そのような化合物は、各々明示された重水素原子について少なくとも3500の同位体の濃縮係数(各々明示された重水素原子で52.5%の重水素組み込み)、少なくとも4000(60%の重水素組み込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素組み込み)、少なくとも5000(75%の重水素組み込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素組み込み)、少なくとも6000(90%の重水素組み込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素組み込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素組み込み)、少なくとも6600(99%の重水素組み込み)、または少なくとも6633.3(99.5%の重水素組み込み)の同位体の濃縮係数を有する。

0098

本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOであってもよい溶媒和物を含む。

0099

水素結合のための供与体および/または受容体として作用し得る基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成体共結晶を形成させることができる。これらの共結晶は、本発明の化合物から、知られた共結晶形成手順により調製することができる。そのような手順は、破砕、加熱、共昇華共融合、または溶液中における本発明の化合物と共結晶形成体との結晶化条件下における接触およびそれにより形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成体は、国際公開第2004/078163号パンフレットに記載されたものを含む。それ故、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。

0100

本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に他の指示がない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆる例、または例示的表現(例えば「など」)の使用は、本発明をより明確に説明することだけを意図され、他の箇所で特許請求する本発明の範囲に限定を課すものではない。

0101

本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−N−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(LpxC)を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。

0102

重水素、即ち2Hなどのより重い同位体による置換は、結果として、代謝性安定性がより大きくなり、例えば、生体内半減期が増大し、または投薬の必要性が減少して、それ故、幾つかの状況で好ましい治療のある利点を提供することができる。例えば、交換不可能な炭化水素結合(例えば、C−H)における重水素置換は、生体内エピマー化および/または代謝性酸化を遅らせ得る。

0103

同位体標識された本発明の化合物、即ち式(I)の化合物は、当業者に知られた従来技法により、または前の非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製の項に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。

0104

別の態様において、本発明は、グラム陰性菌を、本発明の化合物、例えば、式Iの化合物またはその塩と接触させるステップを含む、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。

0105

さらなる別の態様で、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の本発明の化合物、例えば、式Iの化合物またはそれらの塩を薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。

0106

本発明の化合物は、細菌のエンドドキシンの産生により、特に、グラム陰性菌およびリポ多糖LPS)またはエンドドキシンの生合成にLpxCを使用する細菌により引き起こされる状態を治療するために使用することができる。

0107

本発明の化合物は、肺炎敗血症嚢胞性線維症創傷、グラム陰性病原体により引き起こされる合併症糖尿病性の足または合併症の尿路感染および性的に伝染した疾患に苦しむまたは罹りやすい患者の治療にも有用である。本発明の化合物は、脂質AおよびLPSまたはエンドドキシンの細菌の産生により引き起こされるかまたは増悪される状態、例えば、敗血症、敗血症性ショック全身性炎症局在化された炎症、慢性閉塞性肺疾患COPD)および慢性気管支炎AECB)の急性増悪などにも有用である。これらの状態のために、治療は、本発明の化合物または本発明の化合物の組合せの、場合により第2の薬剤(第2の抗菌剤または第2の非抗菌剤)との投与を含む。

0108

敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局在化された炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および慢性気管支炎(AECB)の急性増悪のために、好ましい第2の非抗菌剤は、エンドドキシン受容体−結合抗体、エンドドキシン−結合抗体、抗CD14−結合タンパク質抗体、抗リポポリサッカライド結合タンパク質抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む抗エンドトキシンを含む。

0109

重症のまたは慢性気道感染の治療において、本発明の化合物は、吸入により投与される第2の非抗菌剤と共に使用することもできる。この治療で使用される好ましい非抗菌剤は、抗炎症ステロイド非ステロイド性抗炎症剤気管支拡張剤粘液溶解薬抗喘息治療剤および肺胞液界活性剤を含む。特に、上記非抗菌剤は、アルブテロールサルテロール、ブデソニドベクロメタゾンデキサメタゾン、ネドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカソンフルニソリドトリアムシノロンイブプロフィンロフェコキシブナプロキセンセレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウムメタプロテレノール、ピルブテロール、サルネテロール、気管支拡張剤、粘液溶解薬、カルファクタントベラタント、ポラクタントアルファスルファキシンおよびプルモザイム(domase alfaとも呼ばれる)からなる群から選択することができる。

0110

本発明の化合物は、重症の肺感染および病院内発生の感染、例えば、エンテロバクターアエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、大腸菌(Escherichia coli)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラオキシトカ(Klebsiella oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、セラチアマルセッセンス(Serratia marcescens)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アシネトバクターバウマニイ(Acinetobacter baumanii)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、フラハクテリウム・メニンセプカム(Flavobacterium meningosepticum)、プロビデンシアスチアルティイ(Providencia stuartii)およびシロトバクター・フロインディ(Citrobacter freundi)により引き起こされるものなど;地域社会の肺感染、例えば、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、レジオネラ属(Legionella)の種、モラクセラカタラーリス(Moraxella catarrhalis)、エンテロバクター属(Enterobacter)の種、アシネトバクター属(Acinetobacter)の種、クレブシエラ属(Klebsiella)の種、およびプロテウス属(Proteus)の種により引き起こされるものなど、および他の細菌種、例えば、ナイセリア属(Neisseria)の種、シゲラ属(Shigella)の種、サルモネラ属(Salmonella)の種、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ビブリオナセエ科(Vibrionaceae)およびボルデテラ属(Bordetella)の種などにより引き起こされる感染;ならびにブルセラ種(Brucella)、野兎病菌(Francisella tularensis)および/またはペスト菌(Yersinia Pestis)により引き起こされる感染を含む重症のまたは慢性気道感染の治療のために単独でまたは第2の抗菌剤との組合せで使用することができる。

0111

本発明の化合物は、他の薬剤、例えば、式Iの、もしくはそうではない追加の抗生物質との組合せで、対象における細菌感染の治療のために使用することもできる。

0112

用語「組合せ」により、1つの投薬単位形態における固定した組合せ、または組合せ投与のためのキットオブパーツ(kit of parts)のいずれかが意図され、その説明書で、本発明の化合物と組合せの相手を、独立に同時にまたは別々に、特に該組合せ同士が、協同的な、例えば、相乗効果、または任意のそれらの組合せを示すことを可能にする時間間隔内に投与することができる。

0113

グラム陰性菌を治療するために使用されるときに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を第2の薬剤の効果に対して敏感にするために使用することができる。

0114

本発明の実施形態は、第2の抗菌剤との組合せで使用する本発明の化合物であり、抗菌剤は、以下の群から選択することができるが、これらに限定されない:
(1)マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど;
(2)ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリンジクロキサシリンナフシリン、アンピシリン、アモキシシリンカルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど;セファロスポリン、例えば、セファロチンセファピリンセフラジンセファロリジンセファゾリンセファマンドールセフロキシムセファレキシンセフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾンセフタジジムセフィキシムセフポドキシムセフチブテンセフジニル、セフピロシムセフェピムなど;およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびPZ−601などを含むβ−ラクタム;
(3)モノバクタム、例えば、アズトレオナムなど;
(4)キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシンオフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシンフレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシントロバフロキサシンクリナフロキサシン、ガチフロキサシンモキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど;
(5)パラ−アミノ安息香酸スルファジアジンスルフイソキサゾールスルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド
(6)アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシンネオマイシンカナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシンシソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど;
(7)テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリンデメクロサイクリンミノサイクリンオキシテトラサイクリンメタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリンなど;
(8)リファンピシン類、例えば、リファンピシン(リファンピンとも呼ばれる)、リフペンチンリファブチンベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど;
(9)リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど;
(10)バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド
(11)ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど;
(12)オキサリジノン、例えば、リネゾリドなど;
(13)ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン
(14)トリメタプリムおよびバシトラシン
(15)排出ポンプ阻害剤

0115

第2の抗菌剤は、本発明の化合物との組合せで投与することができ、その場合、第2の抗菌剤は、または本発明の化合物(複数可)の前に、それと同時にまたはその後で投与される。本発明の化合物と第2の薬剤との同時投与が所望であり、かつ投与経路が同じである場合に、そのときは、本発明の化合物は第2の薬剤と同じ剤形に製剤化されていてもよい。本発明の化合物および第2の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤またはカプセルである。

0116

重症のまたは慢性の気道感染を治療するために使用されるときに、本発明の化合物は、単独でまたは吸入により投与される第2の抗菌剤との組合せで使用することができる。吸入の場合に、好ましい第2の抗菌剤は、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンからなる群から選択される。

0117

化合物の「有効量」という表現は、本明細書に記載された細菌感染および/または疾患または状態を治療または予防するために必要なまたは十分な量である。ある例では、LpxC阻害剤の有効量は、対象における細菌感染を治療するために十分な量である。別の例では、LpxC阻害剤の有効量は、対象における緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)等などの、ただしこれらに限定されない細菌感染を治療するために十分な量である。有効量は、対象のサイズおよび体重、疾病のタイプ、または本発明の特定の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、その中に含有される要因を研究することができ、本発明の化合物の有効量に関して過度実験をせずに決定することができるであろう。

0118

投与の治療計画は、何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物は、細菌感染の発症前または後のいずれでも対象に投与することができる。さらに数回に分割された投薬、ならびにずらされた投薬は、毎日もしくは逐次投与することもでき、または該用量を、連続的に点滴することもでき、または全量をボーラス投与する注射であってもよい。さらに、本発明の化合物(複数可)の投薬は、治療のまたは予防の状況の緊急性により示されるのに応じて増加させたり減少させたりすることができる。

0119

本発明の化合物は、本明細書に記載された状態、障害もしくは疾患の治療に、またはこれらの疾患の治療に使用のための医薬組成物の製造のために使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療に本発明の化合物を使用する方法、またはこれらの疾患を治療するための本発明の化合物を含む医薬調製物を提供する。

0120

「医薬組成物」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適切な調製物を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬品として投与される場合、それらは、それ自体で、または例えば、0.1から99.5%(より好ましくは、0.5から90%)の活性成分を薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。

0121

「薬学的に許容される担体」という語句は、認められている技術であり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適切な、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象とする薬剤を、身体の1つの器官または部分から身体の別の器官または部分へ運ぶまたは輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性で、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には:糖類、例えば、ラクトースグルコースおよびスクロースなど;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど;セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースエチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;粉末化されたトラガカントモルトゼラチンタルク;賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックスなど;油類、例えば、ピーナツ油、綿実油ベニバナ油ゴマ油オリーブ油トウモロコシ油およびダイズ油など;グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;ポリオール、例えば、グリセリンソルビトールマンニトールおよびポリエチレングリコールなど;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;寒天緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;アルギン酸発熱物質を含まない水;等張食塩水リンゲル溶液エチルアルコールリン酸緩衝溶液;および医薬製剤で使用される他の無毒性で適合性の物質が含まれる。

0122

加湿剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤放出剤コーティング剤甘味料香味料および香料防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。

0124

本発明の製剤は、経口、内、吸入、局所経皮バッカル下、直腸内、内および/または非経口的投与に適切なものを含む。製剤は、単位剤形で提供することができ、便利であり、製薬分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単独剤形を製造できる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生ずる化合物の量であろう。一般的に、100パーセントは考慮外で、この量は、約1パーセントから約99パーセントの活性成分、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントの範囲であろう。

0125

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体および場合により、1種または複数種補助的成分とを組み合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微細に分割した固体担体、または両方とを均一におよび密に組み合わせて、それから、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。

0126

経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤カシェ剤ピル、錠剤、ロゼンジ香味のある基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する)、散剤顆粒剤の形態で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水の液体エマルションとして、またはエリキシル剤またはシロップとして、またはトローチ(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用して)としておよび/またはうがい薬として等であってもよく、各々所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス舐剤またはペーストとして投与することもできる。

0127

経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒剤等)では、活性成分は、1種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはジリン酸カルシウムなど、および/または以下の任意のもの:充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールなど;および/またはケイ酸結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロースアルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアラビアゴムなど;湿潤剤、例えば、グリセロールなど;崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど;溶解遅延剤、例えばパラフィンなど;吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など;加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど;吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など;潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など;および着色剤などと混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質および硬質充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。

0128

錠剤は、場合により1種または複数種の補助的成分と共に圧縮または鋳型成形により作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース)、表面活性剤または分散剤を使用して、調製することができる。鋳型で成形された錠剤は、適切な機械中で不活性液体の希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を鋳型成形することにより作製することができる。

0129

糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒などの本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は、医薬製剤化の技術分野で周知の腸内用コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて場合により得ることまたは調製することができる。それらは、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するために、例えば、所望の放出プロファイルを提供するようにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックスリポソームおよび/またはミクロスフェアを、比率を変えて使用して製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌剤を、滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分(複数可)のみを、または胃腸管のある部分に優先的に、場合により、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー状物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切ならば、1種または複数種の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であることもできる。

0130

本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤シロップ剤およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されるある種の不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤などおよび乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコールエチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油類(特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含有してもよい。

0131

不活性希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および防腐剤などの補助剤を含むこともできる。

0132

懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコールポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル微結晶性セルロースアルミニウムメタヒドロキシドベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。

0133

直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供することができ、それは、1種または複数種の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸エステルを含む1種または複数種の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。それは室温で固体であるが、体温で液体であり、それ故、直腸内または膣内空洞で融解して活性化合物を放出するであろう。

0134

膣内投与に適切な本発明の製剤は、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリータンポンクリーム剤ゲル剤ペースト剤発泡体またはスプレーの製剤も含む。

0135

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要になり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。

0136

軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物脂肪および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することができる。

0137

散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、それに加えて通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有することができる。

0138

経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、本発明の化合物を適切な媒体中に溶解または分散することにより作製することができる。吸収増強剤は、皮膚を越える化合物の流速を増大させるためにも使用することができる。そのような流速は、速度制御膜装備するかまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができる。

0139

眼科用の製剤、軟膏、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲内であると考えられる。

0140

非経口投与のために適切な本発明の医薬組成物は、1種または複数種の本発明の化合物を、1種または複数種の薬学的に許容される滅菌されて等張の水溶液剤または非水溶液剤、分散液、懸濁液剤またはエマルション剤、または滅菌散剤との組合せで含み、それは、使用直前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤に復元することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と等張の製剤を与える溶質または懸濁剤または増粘剤を含有することができる。

0141

本発明の医薬組成物中で使用することができる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適切なそれらの混合物、オリーブ油など植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。

0142

これらの組成物は、防腐剤、加湿剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベンクロロブタノールフェノールソルビン酸等を包含することにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることも望ましいことがある。それに加えて、注射用の薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により生じさせることができる。

0143

幾つかの場合に、薬物の効果を延長させるために、薬物の皮下からの吸収または筋肉注射を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。そのとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存して、その速度は、順送りで、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態中の薬物の吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。

0144

注射用デポ形態は、ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物マイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。薬物のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリオルトエステル)およびポリ(酸無水物)を含む。デポ注射用製剤も、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることにより調製される。

0145

本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に与えることができる。それらは、言うまでもなく、各投与経路に適切な形態によって与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、目のローション、軟膏、座剤、その他により投与され、注射、点滴または吸入により投与され;ローション剤または軟膏により;および坐剤により直腸内に投与される。経口投与が好ましい。

0146

本明細書において使用する「非経口的投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内眼窩内心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。

0147

本明細書において使用する「全身性投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料を、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の似たような過程を受けやすいように、直接中枢神経系にではなく投与すること、例えば皮下投与を意味する。

0148

これらの化合物は、経口的に、例えばスプレーにより鼻内に、直腸に、膣内に、非経口的に、小脳延髄槽内に、および散剤、軟膏または液滴により、頬側および舌下を含む局所的を含む任意の適切な投与経路により、療法のために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。

0149

選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および/または本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。

0150

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に対する毒性なしで、所望の治療の応答を得るために効果的な活性成分の量を得るように変化させることができる。

0151

選択される投薬レベルは、使用される特定の本発明の化合物、またはそれらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の継続時間、他の薬物、化合物および/または使用される特定の化合物と組合せで使用される材料、治療される患者の年齢性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、および医学の技術分野で周知の似たような要因を含む種々の要因に依存するであろう。

0152

当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる有効量の上記医薬組成物を、容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用されている本発明の化合物の用量を、所望の治療の効果を達成するために必要とされるより低いレベルで始めて、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増やすことができる。

0153

一般的に、本発明の化合物の適切な毎日の用量は、治療効果を生ずるのに効果的な最低用量である化合物の量であろう。そのような効果的な用量は、一般的に上に記載した要因に依存するであろう。一般的に、1名の患者のための本発明の化合物の静脈内および皮下の用量は、示された鎮痛性効果を求めて使用される場合、体重1キログラム当たり1日約0.0001から約100mg、より好ましくは1キログラム当たり約0.01から約50mg、およびさらにより好ましくは1キログラム当たり約1.0から約100mgの範囲であろう。有効量とは細菌感染を治療する量である。

0154

所望であれば、活性化合物の効果的な毎日の用量は、1日を通して適切な間隔で分けて投与される2、3、4、5、6回またはそれを超える部分用量として、場合により、単位剤形で、投与することができる。

0155

本発明の化合物が単独で投与されることは可能であるが、該化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。

0156

実施形態で定義される化合物は、下記の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例を実施例でさらに詳細に記載する。

0157

一般的合成スキーム
式(I)の化合物を合成する一般的方法を、スキームAに描いて示す。第1のステップは、ニトリルオキシドを、その場でアルドキシムA−1から生成させることであり、それを、次いでアルケンスルホンA−2と環化付加させてイソオキサゾリンA−3を得る。化合物A−4中のフェニル/ピリジニル環上の基−L−Aは、ステップ2に示したように、遷移金属触媒反応により、臭化フェニルまたは臭化ピリジルを用いて組み込むことができた。該カップリング反応は、当業者には容易に分かる種々の技法によって実施することができる。A−4中のエステルは、エチルエステルケン化、および該遊離酸のO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミンTHPONH2)を用いるアミド化に続く酸性条件下におけるTHPの脱保護により、ヒドロキサム酸Iに変換することができる。

0158

0159

一般的合成手順
本発明の化合物は、普通に入手できる化合物から、限定されないが、以下の条件の任意の1つまたは複数を含む、当業者に知られた手順を使用して調製される。

0160

この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基だけが、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methodsof Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627pp. (URL:http://www.science-of-synthesis. com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,” Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D.Jakubke and H. Jeschkeit,” Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.などに記載されている。保護基の特性は、容易に(すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに)例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下で(例えば、酵素的切断により)除去され得ることである。

0161

少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体知られている様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点に中和することにより形成させることができる。

0162

塩は、通例の様式で遊離の化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸を用いる処理により、および酸添加塩は、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。

0163

本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体、知られた様式で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配、再結晶および/もしくは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。

0164

中間体および最終生成物は、標準的方法に従って後処理して、および/または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および(再)結晶化等を使用して精製することができる。

0165

一般的プロセス条件
以下は、本開示を通じて言及する全てのプロセスに一般的に適用される。

0166

本発明の化合物を合成するプロセスステップは、特に言及したことを含むそれ自体知られている反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、H+形態にあるカチオン交換体などのイオン交換体の非存在または存在下で、反応および/または反応物の性質に応じて、例えば、約−80℃から約150℃、例えば−80℃から−60℃、室温、−20℃から40℃または還流温度を含む、降下された、正常のまたは上昇された温度で、例えば、約−100℃から約190℃の温度範囲で、大気圧下でまたは閉じられた容器中で、必要に応じて圧力下で、および/または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。

0167

反応の全段階で、形成される異性体の混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または任意の所望の異性体の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物に、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methodsof Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載されている方法と同様にして分離することができる。

0168

任意の特定の反応のために適切な溶媒をその中から選択することができる溶媒は、プロセスの記載中に他の指示がない限り、特に言及したもの、すなわち、例えば、水、低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの脂肪族エーテルなどのエーテル、ベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸などのカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキセンまたはイソペンタンなどの環状、直鎖または分岐炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理でも使用することができる。

0169

本発明の化合物は、それらの塩も含めて、水和物の形態で得られることもあり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶媒を含むことがある。異なった結晶形が存在し得る。

0170

本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発材料として使用されて、その後のプロセスステップが実施されるプロセス、または出発材料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば保護された形態もしくは塩の形態で使用されるか、もしくは本発明によるプロセスにより得ることができる化合物がプロセス条件下で製造されてさらにその場で処理されるプロセスの形態にも関する。

0171

上の記述に従って、本発明は、別のさらなる態様で以下を提供する:
a)本発明の化合物、例えば、式Iまたはそれらの任意の細分化された式の化合物である第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば上で定義された第2の薬剤を含む薬学的組合せ。

0172

治療有効量の本発明の化合物、例えば式Iまたはそれらの任意の細分化された式の化合物および共薬剤、例えば上で定義された第2の薬剤を、例えば同時にまたは順に共投与することを含む上で定義された方法。

0173

本明細書で利用される用語「共投与」または「組合せ投与」等は、選択される治療剤の一人の患者への投与を包含することを意味し、治療剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されるとは限らない治療投薬計画を含むことが意図される。固定された組合せも本発明の範囲内である。本発明の薬学的組合せの投与は、有益な効果、例えば、その薬学的活性成分の1つだけを適用する単独療法と比較して、相乗的な治療効果をもたらす。

0174

本発明による組合せの各成分は、別々に、一緒に、または任意のそれらの組合せで投与することができる。

0175

本発明の化合物および任意の追加の薬剤は、別々の剤形で製剤化してもよい。あるいは、患者に投与される剤形の数を減らすために、本発明の化合物および任意の追加の薬剤を任意の組合せで一緒に製剤化してもよい。例えば、本発明の阻害剤の化合物は、1つの剤形に製剤化してもよく、および追加の薬剤は、別の剤形で一緒に製剤化してもよい。任意の別々の剤形は、同時にまたは異なった時点で投与されてもよい。

0176

あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載された追加の薬剤を含む。各成分は、個々の組成物中に、組合せの組成物中に、または単独の組成物中に存在することができる。

0177

本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、それらはさらなる限定と解釈されるべきではない。実施例全体を通じて使用されるアッセイは受け入れられる。これらのアッセイにおける効力の証明により、対象における効力が予測される。

0178

一般的合成方法
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構築単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または有機合成の当業者に知られた方法(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methodsof Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)により製造できるかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される当業者に知られた有機合成の方法により製造することができる。

0179

略記号のリスト
Acアセチル
ACNアセトニトリル
AcOEt/EtOAc酢酸エチル
AcOH酢酸
aq水性
Arアリール
Bnベンジル
Buブチル(nBu=n−ブチル、tBu=tert−ブチル)
CDIカルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
DCE1,2−ジクロロエタン
DCMジクロロメタン
DiBAl−H水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAジメチルアミノピリジン
DMFN,N’−ジメチルホルムアミド
DMSOジメチルスルホキシド
EIエレクトロスプレーイオン化
Et2Oジエチルエーテル
Et3Nトリエチルアミン
エーテルジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOHエタノール
FCフラッシュクロマトグラフィー
h 時間(単数または複数)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl塩酸
HMPヘキサメチルホスホルアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
リットル(単数または複数)
LC−MS液体クロマトグラフィー質量分析
LiHMDSリチウムビストリメチルシリル)アミド
MgSO4硫酸マグネシウム
Meメチル
MeIヨードメタン
MeOHメタノール
mgミリグラム
分 分(単数または複数)
mLミリリットル
MS質量分析法
NaHCO3重炭酸ナトリウム
Na2SO4硫酸ナトリウム
NH2OHヒドロキシルアミン
Pd/C活性炭担持パラジウム
Pd(OH)2水酸化パラジウム
PG保護基
Phフェニル
Ph3Pトリフェニルホスフィン
Prep分取
Rf移動率
RP逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SiO2シリカゲル
SOCl2塩化チオニル
TBAFフッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
FAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TLC薄層クロマトグラフィー

0180

一般的条件
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化およびWATERSAcquity Single Quard検出器を使用して、LC−MSシステム走査した。[M+H]+はモノアイトピック分子量を指す。

0181

NMRスペクトルは、オープンアクセス(open access)Varian 400 NMR分光計で走査した。スペクトルは298Kで測定し、溶媒のピークを使用して照合した。

0182

特に断りがなければ、分析PLCの条件は以下の通りである:
方法A
カラムPhenonemax Kinetix C18カラム;2.1mm×50mm;2.6μの芯サイズ
カラム温度50℃
溶離液溶媒A:0.1%のTFAを添加した水;溶媒B:0.1%のTFAを添加したCH3CN
流速1.2mL/分
勾配9.5分で2〜88%溶媒B

0183

[実施例1]
3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−A、1−B]の合成

0184

合成スキーム

0185

試薬:ステップ1:NH2OH・HCl、NaOH、水、70℃。ステップ2:NaH(60%)、N,N−ジメチルホルムアミド、0℃から室温。ステップ3:Et2Zn、(R,R)−DIPT、tBuOCl、クロロホルム、1,4−ジオキサン、0℃から室温、3時間。ステップ4:LiOH・H2O、MeOH、水、室温。ステップ5:NH2O−THP、EDC・HCl、HOBT、TEA、ジクロロメタン、室温。ステップ6:35.5%HCl水溶液、EtOH、室温。
ステップ1.4−ブロモベンズアルデヒドオキシム[1a]の合成

0186

4−ブロモベンズアルデヒド(5g、27.0mmol、1.0当量)を水(40ml)と混合し、反応混合物を70℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.27g、32.0mmol、1.2当量)および水酸化ナトリウム(1.29g、35.0mmol、1.3当量)の水(10mL)中溶液を、同一温度で反応混合物に加えた。反応混合物を3時間撹拌した。次いで白色沈殿物を濾過し、乾燥して、生成物1a(5g、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H).
ステップ2.エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタ−4−エノエート[1b]の合成

0187

エチル2−(メチルスルホニル)プロパノエート(1g、5.6mmol、1.0当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(0.3g、鉱油中60%、8.3mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。臭化アリル(0.73g、6.1mmol、1.1当量)を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層ブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物1b(0.7g、収率61.4%)を得た。LCMS(m/z):238.2[M+18]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.14 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.97 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.45 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).
ステップ3.エチル3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[1d−Aおよび1d−B]の合成

0188

1b(0.7g、3.4mmol、1.0当量)をクロロホルム(10ml)に溶解し、0℃に冷却した。ジエチル亜鉛(ヘキサン中1M)(0.94g、7.5mmol、2.2当量)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。(R,R)−DIPT(0.79g、3.4mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。1a(0.61g、3.1mmol、1.0当量)、1,4−ジオキサン(0.73g、6.8mmol、2.0当量)およびt−BuOCl(0.45g、5.1mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、生成物1d(0.55g、収率37.0%)を得た。生成物を分取HPLC精製によりさらに精製して、2種のジアステレオマーを得た。1d−A(0.2g、14.08%)LCMS(m/z):418.2[M−H]。1d−B(0.19g、13.4%)。LCMS(m/z):418.2[M−H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 10.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 3H).
ステップ4.3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[1e−A]の合成

0189

1d−A(0.2g、0.5mmol、1.0当量)をMeOH(5ml)および水(2ml)に溶解した。LiOH・H2O(0.04g、1.0mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1NHCl水溶液によりpH3から4に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物1e(0.18g、収率96.5%)を得た。LCMS(m/z):390.2[M−H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 13.9, 10.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).
ステップ5.3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[1f−A]の合成

0190

1e−A(0.18g、0.5mmol、1.0当量)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。TEA(0.23g、2.3mmol、5.0当量)、EDC・HCl(0.13g、0.7mmol、1.5当量)、HOBT(0.11g、0.8mmol、1.8当量)およびO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(0.11g、0.9mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%MeOH)により精製して、生成物1f−A(0.2g、収率88.4%)を得た。LCMS(m/z):489.4[M−H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 11.32 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 17.0, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.71 (td, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 3H).
ステップ6.3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−A]の合成

0191

1f−A(0.065g、1.0mmol、1.0当量)をエタノール(1mL)に溶解した。35.5%HCl水溶液(1mL)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物をn−ペンタン摩砕し、溶媒をデカント除去した。残った物質生成物を分取HPLC精製によりさらに精製して、生成物1−A(0.026g、収率48.4%)を得た。LCMS(m/z):405.2[M−H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 20.6, 10.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.7 Hz, 3H).
ステップ4〜6に記載した手順に従って、ジアステレオマー3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−B]を1d−Bから合成した。LCMS(m/z):405.2[M−H]。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (td, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 26.4, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).

0192

[実施例2]
化合物(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[2−A]の合成

0193

合成スキーム

0194

試薬:ステップ1:NCS、DMF、50℃。ステップ2:TEA、ジエチルエーテル、0℃から室温。ステップ3:DBU、dppb、PdCl2(PPh3)2、DMSO、100℃。ステップ4:LiOH・H2O、THF、MeOH、水、室温。ステップ5:NH2OTHP、EDC・HCl、HOBT、N−メチルモルホリン、THF、室温。ステップ6:HCl(IPA中)、MeOH、ジクロロメタン、室温。
ステップ1.4−ブロモ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド[1a]の合成

0195

ブロモベンズアルデヒドオキシム(2g、10.0mmol、1.0当量)をDMF(20mL)に溶解した。NCS(2g、15.0mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%ヘキサン)により精製して、所望の生成物1a(2g、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 4H).
ステップ2.(R)−エチル3−((R)−3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[1d−A]の合成

0196

ラセミ体物質1bを、以下の条件でキラルHPLCにより2種のエナンチオマーに分離した。測定器:VWR La分取HPLCシステム
移動相:ヘプタン/エタノール95/5;
流速:170mL/分;
カラム:Chiralpak AD 20uM 7.65×39.3cm+5×50cm;
検出UV:210nM。
番目フラクションは(R)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタ−4−エノエート(R)−1bであると決定した。

0197

フラスコに、1a(2.04g、10.2mmol、1.5当量)、(R)−1d−A(1.5g、6.8mmol、1.0当量)およびジエチルエーテル(25mL)を仕込んだ。0℃で、TEA(1.37g、13.6mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%ジクロロメタン/ヘキサン中でパックしたカラム、溶出システム−1から47%EtOAc)により精製して、2種のジアステレオマー(R)−1d−Aおよび(R)−1d−Bを得た。(R)−1d−A:(1g、収率35.1%)。LCMS(m/z):418.3[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 14.5, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).(R)−1d−B:(0.8g、収率28%)。LCMS(m/z):418.1[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(R)−1d−Aとして示された構造の低極性のジアステレオマーを次のステップに使用した。
ステップ3.エチル(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート[2b]の合成

0198

フラスコに、(R)−1d−A(1g、2.39mmol、1.0当量)およびDMSO(10mL)を仕込んだ。ブタ−2−イン酸(0.3g、3.58mmol、1.5当量)、1,4−ビスジフェニルホスフィノ)ブタン(0.023g、0.05mmol、0.02当量)、DBU(0.73g、4.78mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を10分間脱気した。PdCl2(PPh3)2(0.018g、0.026mmol、0.01当量)を加え、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35〜40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物2b(0.8g、収率88%)を得た。LCMS(m/z):378.2[M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 11.3, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ4.(R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパン酸[2c]の合成

0199

2b(0.8g、2.12mmol、1.0当量)をTHF(16mL)、MeOH(2mL)および水(2mL)に溶解した。LiOH・H2O(0.17g、4.24mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1.0NHCl水溶液によりpH4から5までに酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物2c(0.62g、収率84%)を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。LCMS(m/z):350.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 14.03 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
ステップ5.(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[2d]の合成

0200

フラスコに、2c(0.6g、1.7mmol、1.0当量)およびTHF(25mL)を仕込んだ。N−メチルモルホリン(0.87g、8.6mmol、5.0当量)、HOBT(0.28g、2.0mmol、1.2当量)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(0.4g、3.4mmol、2.0当量)、EDC・HCl(0.49g、2.6mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35〜50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物2d(0.65g、収率88%)を得た。LCMS(m/z):365.0[M−THP]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 18.4, 10.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H).
ステップ6.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[2−A]の合成

0201

2d(0.6g、1.33mmol、1.0当量)をメタノール(4mL)およびジクロロメタン(4mL)に溶解した。10%HCl(IPA中)(0.3mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をn−ペンタン/ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去し、乾燥して、生成物2−A(0.48g、収率90%)を得た。LCMS(m/z):365.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).

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