図面 (/)

技術 化合物

出願人 アストラゼネカ・アクチエボラーグ
発明者 スサン・エリーサベト・バリルンドスティーブン・コノリーマルティン・ヘンマーリングナフィザル・ホサインアンナ・クリストッフェションヨハン・ルネ・ミーケル・ルンドクヴィストグリゴリオス・ニキティディスレナ・エリーサベト・リパイゴール・シャモフスキー
出願日 2015年3月17日 (4年4ヶ月経過) 出願番号 2017-500446
公開日 2017年5月25日 (2年1ヶ月経過) 公開番号 2017-512830
状態 特許登録済
技術分野 1,4-ジアジン系化合物 複数複素環系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性
主要キーワード 粘着性混合物 周囲液体 フランジ型 勾配係数 相対容量 短絡回路電流 透過支持体 スケール反応
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年5月25日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩;該化合物の製造方法;およびENaC媒介病態(例えば、喘息、CFまたはCOPD)の治療における該化合物の使用に関する。

概要

背景

気道上皮水和は、十分な毛様体機能を確実とし、粘液線毛クリアランス(MCC)は、重要な第一選択気道自然防御機構である。適切な粘液クリアランス欠損は、粘液うっ滞を引き起こし、気道閉塞リスクを生じ、慢性細菌感染素因になる粘液分泌過多、粘液の濃厚化、および粘液線毛クリアランスの速度低下は、嚢胞性線維症(CF)および慢性閉塞性肺疾患COPD)病態生理の両方の十分に確立された特徴であり、該疾患の罹患率および死亡率に有意に関与する。低MCCは、静的な粘液による気道閉塞の原因となり、肺機能障害し、細菌の定着を促進して疾患増悪率および疾患増悪の重篤度を増大させる感染の病巣として作用する。

CFの病態生理学は、十分に特徴付けられており、気道脱水を引き起こす嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の変異が原因であり、未だに世界的に見て最も一般的な致死性遺伝性障害の1つである。CFは複雑な多臓器疾患であるが、罹患率および死亡率は、主に、小さな気道における早期発症型粘液栓子形成に端を発する慢性閉塞性肺疾患、慢性好中球気道炎症、および細菌感染によって決定される。

COPDの病態生理学は、複雑であり、ほとんど理解されていない。現行臨床ガイドラインは、COPDを、十分に可逆的ではない気流制限によって特徴付けられる病態として記載している。気流制限は、通常、進行性であり、かつ、有害な粒子およびガスに対する肺の異常な炎症応答に関連する。このような粒子およびガスを引き起こす最も重要な原因は喫煙である。COPD患者は、息切れおよびの過剰生産を含む種々の症状を有している;このような症状は、好中球、マクロファージおよび上皮細胞を含む多数の細胞コンパートメント機能不全をもたらす。

適当な気道水和は、MCCおよび粘膜の適当な含水量を維持するのに決定的に重要である。気道水和の調節は、上皮細胞層に関する電解質および水の移動と強く関連している。線毛の周囲の気道上皮表面上の周囲液体成分(periciliary liquid)(PCL)は、上皮表面から粘稠性粘液層を分離し、線毛の動きを促進する。PCLの体積/深さは、MCC率の強力な決定因子であることを示している。

ENaC(上皮性ナトリウムチャネル)は、呼吸器系、泌尿器系消化器系生殖器系および皮膚の上皮で広く発現するアミロライド感受性の非電位依存性イオンチャネルである。全身的には、ENaCは、腎臓上皮でのNa+輸送を調節することによる電解質恒常性と液量とのバランスにおいて重要な役割を果たす。ナトリウム輸送の制御を介して、ENaCは、気道上皮での浸透勾配を制御し、それにより、PCL量を調節する。ENaC媒介ナトリウム輸送の遮断は、上皮での浸透勾配を減少させ、気道表面での水の保持をもたらし(PCL量を増加させ)、粘液水和およびMCC率の増加をもたらす。

インビボでの気道表面液体(ASL)量および粘液線毛クリアランス(MCC)の重要な調節因子としてのENaCの役割は、文献により確立される。α−、β−およびγ−ENaC(−/−)マウスの研究は、それぞれ、出生時肺液クリアランスにおけるENaC機能の重要な役割を示している(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。ENaC β−サブユニット過剰発現トランスジェニックマウスは、気道Na+吸収増加、ASL量減少、粘液脱水およびMCC遅延を示す。該マウスは、粘液閉塞杯細胞化生好中球性炎症不完全な細菌クリアランスおよび肺気腫を含む、CFおよびCOPDと類似の臨床特徴を有する重篤な肺疾患発症する(非特許文献4;非特許文献5)。該トランスジェニックマウスの生後20日の間の死亡率は、窒息を引き起こす気道の広範な粘液栓子に起因して約50%であるであるが、生後14日間、マウスの肺へアミロライドを投与することによって死亡率は有意に減少した(非特許文献6)。

さらにまた、α−、β−およびγ−ENaCをコードする遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされる疾患である偽性アルドステロン症1(PHA1)を有するヒトは、ASL量の増加およびMCCのアップレグレーションを示す(非特許文献7)。正常な対象体をENaCチャネル遮断化合物であるアミロライドによって処置すると、ASL量およびMCC率が増加する(非特許文献8)。

アミロライドおよびベンザミルは、上皮性ナトリウムチャネルを遮断することが知られている医薬的に活性ピラジン誘導体である。

概要

本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩;該化合物の製造方法;およびENaC媒介病態(例えば、喘息、CFまたはCOPD)の治療における該化合物の使用に関する。

目的

本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩(活性成分)と医薬上許容されるアジュバント希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

式(I):[式中、R1は、水素またはC1-4アルキルから選択され;mは、1または2であり;Aは、フェニルまたはヘテロシクリルから選択され;Xは、−C(=O)−、−C(=O)−NR4−または−O−C(=O)−NR5−から選択され;nは、2または3であり;R2は、水素またはC1-8アルキルから選択され;R3は、C5-6アルキル−OHであり、ここで、該C5-6アルキル基は、さらに3個または4個のさらなる−OHによって置換されており;R4およびR5は、独立して水素またはC1-4アルキルから選択される]で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項2

R1がC1-4アルキルであり、R4およびR5がともに水素である、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項3

Aがフェニルである、請求項1または2記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項4

Xが−C(=O)−NR4−である、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項5

R1がC1-4アルキルであり;mが1であり;Aがフェニルであり;Xが−C(=O)−NH−であり;nが2であり;R2がC1-8アルキルであり;R3がから選択される、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項6

R2がn−ヘキシルである、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項7

3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−(((1−(3−(((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−((1−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバミン酸4−(((R)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピルアミノ)メチル)フェニル;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;またはそれらの医薬上許容される塩から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項8

請求項1〜7いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容されるアジュバント希釈剤または担体を含む医薬組成物

請求項9

治療用の請求項1〜7いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項10

ENaC媒介病態治療用の請求項1〜7いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項11

ENaC媒介病態治療薬の製造における請求項1〜7いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

請求項12

ENaC媒介病態に罹患しているかまたはそのリスクがある哺乳類におけるENaC媒介病態の処置または予防方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に請求項1〜7いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。

請求項13

請求項1〜7いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、βアドレナリン受容体アゴニストムスカリン受容体アンタゴニスト;ムスカリン受容体アンタゴニストとβアドレナリン受容体アゴニストとのジョイント;toll様受容体アゴニスト(例えば、TLR7アゴニストまたはTLR9アゴニスト);アデノシンアンタゴニストグルココルチコイド受容体アゴニストステロイド系または非ステロイド系);p38アンタゴニスト;IKK2アンタゴニスト;PDE4アンタゴニスト;ケモカイン受容体機能の調節剤(例えば、CCR受容体アンタゴニスト、CCR2B受容体アンタゴニスト、CCR5受容体アンタゴニスト、CXCR2受容体アンタゴニストまたはCXCR3受容体アンタゴニスト);CRTh2アンタゴニスト;または浸透圧調節物質、例えば高張食塩水を含むリストから選択される1つ以上の薬剤を含む、組合せ。

技術分野

0001

本発明は、医薬活性を有するピラジン誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含む医薬組成物、および該誘導体の治療剤としての使用に関する。

背景技術

0002

気道上皮水和は、十分な毛様体機能を確実とし、粘液線毛クリアランス(MCC)は、重要な第一選択気道自然防御機構である。適切な粘液クリアランス欠損は、粘液うっ滞を引き起こし、気道閉塞リスクを生じ、慢性細菌感染素因になる粘液分泌過多、粘液の濃厚化、および粘液線毛クリアランスの速度低下は、嚢胞性線維症(CF)および慢性閉塞性肺疾患COPD)病態生理の両方の十分に確立された特徴であり、該疾患の罹患率および死亡率に有意に関与する。低MCCは、静的な粘液による気道閉塞の原因となり、肺機能障害し、細菌の定着を促進して疾患増悪率および疾患増悪の重篤度を増大させる感染の病巣として作用する。

0003

CFの病態生理学は、十分に特徴付けられており、気道脱水を引き起こす嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の変異が原因であり、未だに世界的に見て最も一般的な致死性遺伝性障害の1つである。CFは複雑な多臓器疾患であるが、罹患率および死亡率は、主に、小さな気道における早期発症型粘液栓子形成に端を発する慢性閉塞性肺疾患、慢性好中球気道炎症、および細菌感染によって決定される。

0004

COPDの病態生理学は、複雑であり、ほとんど理解されていない。現行臨床ガイドラインは、COPDを、十分に可逆的ではない気流制限によって特徴付けられる病態として記載している。気流制限は、通常、進行性であり、かつ、有害な粒子およびガスに対する肺の異常な炎症応答に関連する。このような粒子およびガスを引き起こす最も重要な原因は喫煙である。COPD患者は、息切れおよびの過剰生産を含む種々の症状を有している;このような症状は、好中球、マクロファージおよび上皮細胞を含む多数の細胞コンパートメント機能不全をもたらす。

0005

適当な気道水和は、MCCおよび粘膜の適当な含水量を維持するのに決定的に重要である。気道水和の調節は、上皮細胞層に関する電解質および水の移動と強く関連している。線毛の周囲の気道上皮表面上の周囲液体成分(periciliary liquid)(PCL)は、上皮表面から粘稠性粘液層を分離し、線毛の動きを促進する。PCLの体積/深さは、MCC率の強力な決定因子であることを示している。

0006

ENaC(上皮性ナトリウムチャネル)は、呼吸器系、泌尿器系消化器系生殖器系および皮膚の上皮で広く発現するアミロライド感受性の非電位依存性イオンチャネルである。全身的には、ENaCは、腎臓上皮でのNa+輸送を調節することによる電解質恒常性と液量とのバランスにおいて重要な役割を果たす。ナトリウム輸送の制御を介して、ENaCは、気道上皮での浸透勾配を制御し、それにより、PCL量を調節する。ENaC媒介ナトリウム輸送の遮断は、上皮での浸透勾配を減少させ、気道表面での水の保持をもたらし(PCL量を増加させ)、粘液水和およびMCC率の増加をもたらす。

0007

インビボでの気道表面液体(ASL)量および粘液線毛クリアランス(MCC)の重要な調節因子としてのENaCの役割は、文献により確立される。α−、β−およびγ−ENaC(−/−)マウスの研究は、それぞれ、出生時肺液クリアランスにおけるENaC機能の重要な役割を示している(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3)。ENaC β−サブユニット過剰発現トランスジェニックマウスは、気道Na+吸収増加、ASL量減少、粘液脱水およびMCC遅延を示す。該マウスは、粘液閉塞杯細胞化生好中球性炎症不完全な細菌クリアランスおよび肺気腫を含む、CFおよびCOPDと類似の臨床特徴を有する重篤な肺疾患発症する(非特許文献4;非特許文献5)。該トランスジェニックマウスの生後20日の間の死亡率は、窒息を引き起こす気道の広範な粘液栓子に起因して約50%であるであるが、生後14日間、マウスの肺へアミロライドを投与することによって死亡率は有意に減少した(非特許文献6)。

0008

さらにまた、α−、β−およびγ−ENaCをコードする遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされる疾患である偽性アルドステロン症1(PHA1)を有するヒトは、ASL量の増加およびMCCのアップレグレーションを示す(非特許文献7)。正常な対象体をENaCチャネル遮断化合物であるアミロライドによって処置すると、ASL量およびMCC率が増加する(非特許文献8)。

0009

アミロライドおよびベンザミルは、上皮性ナトリウムチャネルを遮断することが知られている医薬的に活性なピラジン誘導体である。

先行技術

0010

Barker et al., J. Clin. Invest., 1998. 102(8):1634
Bonny and Hummler, Kidney Int., 2000. 57(4):1313
Pradervand et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1999. 96(4):1732
Mall et al.,Nature Med., 2004. 10:487
Mall et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007. 177:730
Mall et al.,ATSPoster abstract #G55, 2008
Kerem et al., N. Engl. Med., 1999. 341:156
Sood et al., Am. J. Crit. Care Med., 2003. 167:158

課題を解決するための手段

0011

すなわち、本明細書は、部分的に、式(I):



[式中、
R1は、水素またはC1-4アルキルから選択され;
mは、1または2であり;
Aは、フェニルまたはヘテロシクリルから選択され;
Xは、−C(=O)−、−C(=O)−NR4−または−O−C(=O)−NR5−から選択され;
nは、2または3であり;
R2は、水素またはC1-8アルキルから選択され;
R3は、C5-6アルキル−OHであり、ここで、該C5-6アルキル基は、さらに3個または4個のさらなる−OHによって置換されており;
R4およびR5は、水素またはC1-4アルキルから選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

0012

本明細書は、また、部分的に、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容されるアジュバント希釈剤または担体を含む、医薬組成物を記載する。

0013

本明細書は、また、部分的に、治療に使用される式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

0014

本明細書は、また、部分的に、ENaC媒介病態の処置または予防のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

0015

本明細書は、また、部分的に、ENaC媒介病態の処置または予防のための薬剤の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を記載する。

0016

本明細書は、また、部分的に、ENaC媒介病態に罹患しているかまたはそのリスクがある哺乳類における該病態の処置または予防方法であって、該処置を必要とする哺乳類に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法を記載する。

0017

本発明のさらなる態様は、本明細書を読むことにより当業者には明らかである。

0018

本発明の化合物は、塩形態または非塩形態(すなわち、遊離塩基)で存在し得、本発明は、塩形態および非塩形態の両方を包含する。

0019

本明細書に記載の化合物は、酸付加塩を形成し得る。一般に、酸付加塩は、種々の無機酸または有機酸を用いて製造することができる。かかる塩は、典型的には、当該技術分野において公知の種々の方法を用いて、例えば、該化合物を酸(例えば、化学量論量の酸)と混合することによって形成され得る。この混合は、水、有機溶媒(例えば、エーテル酢酸エチルエタノールメタノールイソプロパノールまたはアセトニトリル)、または水性有機性合物中にて生じ得る。

0020

本発明の別の態様において、酸付加塩は、例えば、トリフルオロ酢酸塩ギ酸塩酢酸塩または塩酸塩である。

0021

当業者は、例えばBerge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に記載されているような医薬的塩を製造する一般的な原理および技術を知っている。

0022

本明細書に記載の化合物および塩は、1個以上のキラル(すなわち、不斉)中心を含み得る。本明細書における構造または名称キラリティーを示さない限り、該構造または名称は、この構造または名称に対応するいずれかの単一の立体異性体(すなわち、いずれかの単一のキラル異性体)および立体異性体の混合物(例えば、ラセミ体)を含むものとする。いくつかの実施態様において、単一の立体異性体は、例えばキラルクロマトグラフィー分離を用いて、異性体の混合物(例えば、ラセミ体)から単離することによって得られる。他の実施態様において、単一の立体異性体は、例えばキラル出発物質からの直接合成によって得られる。

0023

固体結晶形態である場合、式(I)で示される化合物は、別の化学物質との共晶の形態であり得、本発明は、このような共晶の全てを包含する。

0024

本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物)および非溶媒和形態として存在することができ、本発明は、このような溶媒和物の全てを包含する。

0025

本明細書に記載の化合物および塩は、種々の互変異性体形態で存在し得、本発明は、このような互変異性体の全てを包含する。「互変異性体」とは、水素原子の移動によって生じる平衡状態で存在する構造異性体のことである。

0026

本明細書に記載の化合物および塩は、同位体標識(または「放射能標識」)され得る。この場合、1個以上の原子が、自然界において典型的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている。取り込むことができる放射性核種の例としては、2H(ジューテリウムについて「D」とも記載される)、3H(トリチウムについて「T」とも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18Oおよび36Clが挙げられる。使用される放射性核種は、その放射能標識誘導体の特定の用途に依存する。例えば、インビトロでの受容体標識および競合アッセイについては、3Hまたは14Cがしばしば有用である。放射線画像用途については、11Cがしばしば有用である。いくつかの実施態様において、放射性核種は3Hである。いくつかの実施態様において、放射性核種は14Cである。いくつかの実施態様において、放射性核種は11Cである。

0027

アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、C1-8アルキル、C1-6アルキル、C1-4アルキルまたはC5-6アルキルである。アルキル基の例は、メチルエチル、n−プロピルイソプロピルn−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチルおよびn−オクチルであり、例えばメチルまたはn−ヘキシルである。

0028

ヘテロシクリルは、独立して窒素酸素または硫黄から選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員または6員非芳香族環;またはそのN−オキシド、またはそのS−オキシドもしくはS−ジオキシドである。ヘテロシクリルの一例は、1個または2個の窒素原子を含む5員または6員非芳香族環;またはそのN−オキシド、またはそのS−オキシドもしくはS−ジオキシドであり、例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル、例えばピペリジン−4−イルである。誤解を避けるために、ヘテロシクリル環置換基は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して結合され得る。

0029

用語「医薬上許容される」は、部分(例えば、塩、投与剤形または賦形剤)が対象とされる患者における使用に適していることを特徴付けるために使用される。

0030

一の特定に態様において、R1は、式(I)の残部との結合点に対して2位でフェニル基に置換される。

0031

さらなる態様において、R1はC1-4アルキルである。

0032

さらなる態様において、R1はメチルである。

0033

さらなる態様において、mは1である。

0034

さらにさらなる態様において、Aは、フェニルまたはピペリジニルから選択される。

0035

さらなる態様において、Aはフェニルである。

0036

さらなる態様において、Aはピペリジニルである。

0037

別の態様において、Xは−C(=O)−NR4−である。

0038

さらなる態様において、Xは−C(=O)−NH−である。

0039

一の態様において、基Xが−C(=O)−NR4−である場合、XのカルボニルがAと結合し、Xのアミノ基が(CH2)nと結合する。別の態様において、基Xが−C(=O)−NR4−である場合、Xのアミノ基がAと結合し、Xのカルボニル基が(CH2)nと結合する。

0040

一の態様において、基Xが−O−C(=O)−NR5−である場合、Xのエーテル酸素がAと結合し、Xのアミノ基が(CH2)nと結合する。別の態様において、基Xが−O−C(=O)−NR5−である場合、Xのアミノ基がAと結合し、Xのエーテル酸素が(CH2)nと結合する。

0041

別の態様において、基Xは、式(I)で示される化合物の残部との結合点に対して4位で基Aに置換される。

0042

別の態様において、nは2である。

0043

さらなる態様において、R2はC1-8アルキルである。

0044

さらにさらなる態様において、R2はn−ヘキシルである。

0045

別の態様において、R3はC5アルキル−OHであり、該C5アルキル基はさらにさらなる3個の−OH基によって置換されている。

0046

別の態様において、R3はC6アルキル−OHであり、該C6アルキル基はさらにさらなる4個の−OH基によって置換されている。

0047

さらなる態様において、R3は、



から選択される。

0048

別の態様において、R3は、



から選択される。

0049

さらなる態様において、R3は、



から選択される。

0050

別の態様において、R3は、(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル、(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル、(2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルまたは(2R,3S,4S)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチルから選択される。

0051

さらなる態様において、R3は、(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル、(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルまたは(2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルから選択される。

0052

別の態様において、R5は水素である。

0053

さらなる態様において、R1はC1-4アルキルであり;mは1または2であり;Aはフェニルまたはピペリジニルであり;Xは−C(=O)−、−C(=O)−NR4−または−O−C(=O)−NR5−から選択され;nは、2または3であり;R2は水素またはC1-8アルキルであり;R3はC5-6アルキル−OHであり、ここで、該C5-6アルキル基はさらにさらなる3個または4個の−OH基によって置換されており;R4およびR5はどちらも水素である。

0054

さらなる態様において、R1はC1-4アルキルであり;mは1であり;Aはフェニルまたはピペリジニルであり;Xは−C(=O)−NH−であり;nは2であり;R2はC1-8アルキルであり;R3は



から選択される。

0055

さらなる態様において、R1はC1-4アルキルであり;mは1であり;Aはフェニルであり;Xは−C(=O)−NH−であり;nは2であり;R2はC1-8アルキルであり;R3は



から選択される。

0056

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、下記式(Ia):



において星印(*)を付けた炭素中心でR立体化学を呈する。

0057

本発明の化合物の例は、
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(2−(2−メチルベンジル)−3−(((1−(3−((2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル(2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(3−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(3−(ヘキシル(2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(4−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(2−(2−メチルベンジル)−3−((1−(3−(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(3−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバミン酸4−((3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピルアミノ)メチル)フェニル;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル(2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル(2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−(3−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)フェネチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
またはそれらの医薬上許容される塩
である。

0058

本発明の化合物のさらなる例は、
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(2−(2−メチルベンジル)−3−(((1−(3−(((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(2−(2−メチルベンジル)−3−((1−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバミン酸4−((3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピルアミノ)メチル)フェニル;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3S,4S)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(3−(3−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)フェネチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
またはそれらの医薬上許容される塩
である。

0059

本発明の化合物のさらなる例は、
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−(((1−(3−(((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−((1−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバミン酸4−(((R)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピルアミノ)メチル)フェニル;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)フェネチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((S)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((S)−3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3S,4S)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−(3−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)フェネチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド;
またはその医薬上許容される塩
である。

0060

本発明のさらなる特徴は、具体的な実施例のいずれかが個別にディスクレームされることを条件として上記の実施態様のいずれかである。例えば、さらなる特徴は、本発明の化合物の例の上記リストから選択される化合物のいずれかが個別にディスクレームされることを条件として上記実施態様のいずれかである。

0061

いくつかの実施態様において、当該化合物は、下記の実施例に挙げられている少なくとも1つの化合物を除く式(I)で示される化合物である。説明するために、このようないくつかの実施態様において、当該化合物は、実施例X(ここで、Xは1、2、3などで有り得る)に記載された化合物を除く式(I)で示される化合物である。他の実施態様において、当該化合物は、実施例Y(ここで、Yは1、2、3などで有り得る)に記載された化合物を除く式(I)で示される化合物である。

0062

式(I)で示される化合物は、スキーム1に従って、式(II)で示される化合物から製造され得る(ここで、R1、R2、R3、A、X、mおよびnは、式(I)において定義したとおりであり、p=m−1である)。



スキーム1:
a)NaH(OAc)3、AcOH、THFまたはNaBH4、MeOH

0063

別法として、式(I)で示される化合物は、スキーム2に記載される方法で製造され得る(ここで、R1、R2、R3、A、X、mおよびnは、式(I)において定義したとおりであり、Yは、ハロゲンであり、例えば、塩素臭素またはヨウ素であり、p=m−1である)。



スキーム2:
a)NaHまたはK2CO3またはCs2CO3またはDIEA、DMF

0064

別法として、式(I)で示される化合物は、スキーム3に記載されるように、ヘキソースまたはペントースのような適切なポリヒドロキシルアルキルアルデヒド(R3−アルデヒド)の還元アルキル化によって最終工程でR3を導入することによって製造され得る(ここで、R1、R2、R3、A、X、mおよびnは、式(I)において定義したとおりである)。R3中に存在するポリヒドロキシアルキル鎖は、例えばP. G. M. Wuts, Th. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 2006に記載されているように、好適なアルコール保護基によって保護され得る。さらにまた、当業者によって認識されるように、また、本明細書の実施例で記載するように、式(II)で示される化合物中に存在するさらなるアミノ基は、例えばWuts and Greene(上記)に記載されているような、好適なアミノ保護基、例えば二炭酸ジ−tertブチル(Boc)またはフルオレニルメチルオキシカルボニルFMoc)保護基によって保護され得る。



スキーム3:
a)NaBH(OAc)3またはNaBH3CN、AcOH、THFまたはNaBH4、MeOH

0065

式(II)で示される化合物は、スキーム5に記載されるような方法によって(J. C. D. Mueller-Hartwieg, L. La Vecchia, H. Meyer, A. K. Beck, D. Seebach, Org. Synth. 85 (2008), 295)、またはスキーム4およびスキーム6に示される方法によって、エナンチオ選択的に製造され得る(ここで、R1は、式(I)において定義したとおりである)。



スキーム4:
a)i)L−プロリン、DMF、ii)NaBH4、MeOH;b)フタルイミド、PPh3、DEAD、THF;c)CH3NH2、EtOH、d)Boc2O、DCM、TEA;e)Pd(OH)2、H2、MeOH、70psi;f)(3−クロロ−5−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ピラジン−2,6−ジアミンDIPEA、NMP;g)TFA、DCM;h)NaOH、THF。



スキーム5:
a)BuLi、THF;b)TiCl4、TEA、DCM;c)LiOH、H2O2、THF、H2O;d)(COCl)2、NH4OH、DCM;e)BH3*THF;f)NMP;g)TFA、DCM;h)NaOH、THF。



スキーム6:
a)炭酸ジアリルリパーゼPS−CアマノII、MTBE;b)酸(例えば、D−酒石酸エステル)、再結晶;c)10M NaOH、MTBE;d)(BOC)2O、MTBE;e)LiBH4、Pd(PPh3)4、THF;f)CDI;iPrOAc;g)TFA、DCM;h)NaOH、THF。

0066

スキーム4、スキーム5およびスキーム6は、式(II)で示される化合物の(R)エナンチオマーを得る方法を記載している。これらのスキームに記載されている反応は、同様に、反絶対配置を有する出発物質、または異なる立体特異性を有する酵素を使用することによって、関連する(S)エナンチオマーを得るために用いられ得る。

0067

別法として、(S)配置を有する式(II)で示される化合物は、スキーム7に示されるように製造され得る。



スキーム7:
a)CDI;iPrOAc;b)LiBH4、Pd(PPh3)4、THF。

0068

スキーム6の工程(a)に記載される方法は、炭酸ジアリルを使用するジアミン(III):



の酵素媒介非対称化を含む。

0069

この反応の好適な酵素としては、リパーゼ、特にCandida AntarcticaまたはPseudomonas Cepaciaに由来するリパーゼが挙げられる。好適な酵素としては、IMCALB(Candida Antartica Lipase B)、IMM CALBY(Candida Antartica Lipase B)、Novozym 435(Candida Antartica Lipase B)、アマノリパーゼPS−C1(Pseudomonas Cepacia Lipase)、アマノリパーゼPS−IM(Pseudomonas Cepacia Lipase)およびアマノリパーゼPS−D(Pseudomonas Cepacia Lipase)が挙げられ、例えば、アマノリパーゼPS−C1、アマノリパーゼPS−DおよびアマノリパーゼPS−IMである。該反応は、tert−ブチルジメチルエーテル(TBME)、テトラヒドロフラン(THF)、メチル−THF(MeTHF、例えば、2−メチル−THF)、ヘプタン類シクロヘキサンおよびトルエンを包含する種々の極性溶媒および非極性溶媒ならびにそれらの混合物、例えばMeTHF中にて行うことができる。該反応は、様々な温度、例えば0℃〜50℃、例えば15℃〜35℃、例えば約30℃で行うことができる。得られた粗生成物のエナンチオマー過剰率は、当業者に公知の分割法によって、例えば酒石酸塩からの結晶化によって、増大させることができる。

0070

本発明のさらなる態様において、式(IV):



[式中、R1は上記で定義したとおりである]
で示される化合物(例えば、(R)−(3−アミノ−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸アリル化合物)の製造方法であって、炭酸ジアリルの存在下でのジアミン(III)の酵素媒介非対称化を含み、その後、エナンチオマー分割を行ってもよい、方法が提供される。さらなる態様において、該酵素は、Candida AntarcticaまたはPseudomonas Cepaciaのいずれかに由来するもの、例えば、IMMCALB(Candida Antartica Lipase B)、IMM CALBY(Candida Antartica Lipase B)、Novozym 435(Candida Antartica Lipase B)、アマノリパーゼPS−C1(Pseudomonas Cepacia Lipase)、アマノリパーゼPS−IM(Pseudomonas Cepacia Lipase)およびアマノリパーゼPS−D(Pseudomonas Cepacia Lipase)から選択される。別の態様において、該酵素は、アマノリパーゼPS−C1、アマノリパーゼPS−DおよびアマノリパーゼPS−IMから選択され、例えばアマノリパーゼPS−IMである。

0071

本発明の別の態様において、(R)−(3−アミノ−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸アリル化合物が提供される。

0072

さらなる態様において、医薬中間体としての(R)−(3−アミノ−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸アリル化合物の使用が提供される。さらなる態様において、式(I)で示される化合物の製造における中間体としての(R)−(3−アミノ−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸アリル化合物の使用が提供される。

0073

本発明の化合物の製造法は、下記の実施例においてさらに詳しく記載する。

0074

本明細書に記載の化合物および塩は、一般に、動物、特に哺乳類における種々の障害を治療する方法において用いることができる。哺乳類としては例えばヒトが挙げられる。

0075

本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、医薬製剤として、特にENaCの調節剤として活性を有し、呼吸器疾患骨および関節の疾患、ならびに他の自己免疫障害およびアレルギー性障害の処置に使用することができる。

0076

本発明の化合物またはその医薬上許容される塩で処置され得る病態としては、以下に記載するような呼吸器の疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない:気道の閉塞性疾患(間欠性および持続性ならびにあらゆる重症度喘息気管支喘息アレルギー性喘息内因性喘息外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤性アスピリン誘発性およびNSAID誘発性を包含する)喘息および粉塵誘発性喘息を包含する)、ならびに気道過敏症の他の原因を包含する);慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を包含する);肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎肺線維症原因不明線維化性肺胞炎特発性間質性肺炎特発性肺線維症抗悪性腫瘍薬療法および慢性感染症結核ならびにアスペルギルス症および他の真菌感染症を包含する)に伴う線維症を包含する);肺移植合併症;肺脈管構造血管炎性障害および血栓性障害、ならびに肺高血圧症鎮咳作用(気道の炎症性状態および分泌性状態に伴う慢性咳嗽ならびに医原性咳嗽の処置を包含する);急性鼻炎および慢性鼻炎薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を包含する);通年性アレルギー性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎神経性鼻炎花粉症)を包含する);鼻ポリープ症急性ウイルス感染症感冒、ならびにRSウイルスインフルエンザコロナウイルスSARSを包含する)およびアデノウイルスに起因する感染症を包含する);急性肺損傷;または成人呼吸窮迫症候群(ARDS)。

0077

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩で処置され得る呼吸器の疾患としては、慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎(感染性気管支炎および好酸球性気管支炎を包含する);気管支拡張症;嚢胞性線維症;鎮咳作用(気道の炎症性状態および分泌性状態に伴う慢性咳嗽、ならびに医原性咳嗽の処置を包含する);間欠性および持続性ならびにあらゆる重症度の喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤性(アスピリン誘発性およびNSAID誘発性を包含する)喘息および粉塵誘発性喘息を包含する)、ならびに気道過敏症の他の原因が挙げられる。

0078

さらに本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩で処置され得る病態としては、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、喘息、慢性気管支炎および気管支拡張症が挙げられる。

0079

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩で処置され得る病態は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。

0080

本発明の一の態様において、COPDの処置のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

0081

本発明のさらなる態様において、COPD処置薬の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

0082

本発明のさらなる態様において、COPDに罹患しているかまたはそのリスクがある哺乳類におけるCOPDの処置または予防方法であって、該処置を必要とする哺乳類に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。

0083

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩で処置され得る病態は嚢胞性線維症(CF)である。

0084

本発明の一の態様において、CFの処置のための式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

0085

本発明のさらなる態様において、CF処置薬の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

0086

本発明のさらなる態様において、CFに罹患しているかまたはそのリスクがある哺乳類におけるCFの処置または予防方法であって、該処置を必要とする哺乳類に式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。

0087

本明細書に記載の化合物または塩が障害の処置に投与される場合、「治療有効量」とは、該障害の症状または他の有害な作用の減少または完全な緩和;該障害の治癒;該障害の進行の逆転、完全な停止、または遅延;または該障害の悪化のリスクの減少に十分な量である。

0088

併用療法が用いられるいくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物または塩の量および他の医薬活性剤の量は、合わせた場合に、動物患者における標的障害を処置するのに治療上有効である。これに関連して、合わせた量は、合わせた場合にそれらが該障害の症状または他の有害な作用の減少または完全な緩和;該障害の治癒;該障害の進行の逆転、完全な停止、または遅延;または該障害の悪化のリスクの減少に十分であるならば、「治療有効量」である。典型的には、このような量は、例えば該化合物または塩について本明細書に記載されている用量範囲および他の医薬活性剤の承認または公表されている用量範囲から始めて、当業者によって決定され得る。

0089

哺乳類(例えば、ヒト)の治療的処置のために本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、当該成分は、通常、標準的な製剤プラクティスに従って医薬組成物として製剤化される。したがって、別の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩(活性成分)と医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。

0090

さらなる態様において、本発明は、活性成分を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、組成物調製方法を提供する。投与様式に依存して、該医薬組成物は、活性成分を、例えば0.05〜99%w(重量%)、例えば0.05〜80%w、例えば0.10〜70%w、例えば0.10〜50%w(重量%はすべて、全組成物に基づくものである)含む。

0091

本発明の医薬組成物は、例えば局所(例えば、肺および/もしくは気道、または皮膚へ)、吸入、経口、直腸または腹腔内投与によって処置するのが望ましい病態について標準的な方法で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該技術分野で知られている手段によって製剤化され得る。本発明の好適な医薬組成物は、例えば活性成分0.1mg〜1gを含有する単位投与量経口投与するのに適したものである。

0092

各患者は、0.0001mgkg-1〜10m/gkg-1、例えば0.005mgkg-1〜5mgkg-1の範囲の用量の活性成分を、例えば1日1〜4回、投与される。

0093

本発明の実施態様において、吸入投与経口吸入および経鼻吸入を包含する)用に処方される、式(I)で示される化合物を医薬上許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む医薬組成物が提供される。

0094

式(I)で示される化合物は、好適な送達装置を使用して、例えばドライパウダー吸入器定量噴霧式吸入器ネブライザーまたは経鼻送達装置から、投与され得る。このような装置は周知である。

0095

ドライパウダー吸入器は、式(I)で示される化合物を単独でまたは医薬上許容される担体と合わせて投与するために使用され得、後者の場合、微粉末としてまたは規則混合物(ordered mixture)として使用され得る。ドライパウダー吸入器は、単回投与または複数回投与であり得、ドライパウダーまたは粉末含有カプセルを利用し得る。

0096

したがって、一の実施態様において、式(I)で示される化合物、または式(I)で示される化合物を含有する医薬組成物は、ドライパウダー吸入器(DPI)によって投与される。

0097

DPIは、「受動式」もしくは呼吸駆動式であってもよく、または粉末が患者の吸入以外の何らかのメカニズム(例えば、圧縮空気の内部供給)によって分散される場合には「能動的」であってもよい。現在、2つのタイプの受動式ドライパウダー吸入器が入手可能である:単回投与用(single-dose)、複数回投与用(multiple unit dose)またはマルチドーズ型(multidose)(リザーバー吸入器。単回投与用装置において、個々の投与は、通常、ゼラチンカプセルで施され、使用前に吸入器に充填し、その例としては、Spinhaler(登録商標)(Aventis)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、Inhalator(登録商標)(Boehringer)およびEclipse(Aventis)の装置が挙げられる。複数回投与用吸入器は、複数のゼラチンカプセルとして、またはブリスター中に多数の個別に包装された投薬を含有し、その例としては、Diskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Diskus(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Nexthaler(登録商標)(Chiesi)およびAerohaler(登録商標)(Boehringer)装置が挙げられる。マルチドーズ型装置において、薬物はバルク粉末リザーバー中に貯蔵され、そこから個々の投与量が計量され、該リザーバーの例としては、Genuair(登録商標)(AstraZeneca)、Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Easyhaler(登録商標)(Orion)、Novolizer(登録商標)(ASTA Medica)、Clickhaler(登録商標)(Innovata Biomed)、Spiromax(登録商標)(Teva)およびPulvinal(登録商標)(Ciiesi)装置が挙げられる。

0098

DPIのための吸入用医薬組成物は、微粉活性成分(一般に、10μm以下、例えば5μm以下、例えば1〜5μmの空気動力学的直径を有する)と担体物質(例えば、単糖二糖もしくは多糖糖アルコール、または別のポリオール)とを混合することによって調製され得る。好適な担体は、糖、例えば、ラクトースグルコースラフィノースメレジトースラクチトールマルチトールトレハロースシュークロースマンニトール;およびデンプンである。好適には、活性成分の粒子は、担体粒子に付着して規則相互作用粉末混合物を形成する。担体粒子は、20〜1000μm、さらに一般的には50〜500μmの質量中央径を有し得る。

0099

別法として、吸入用医薬組成物は、微粉末(例えば、微粉活性成分および微粉担体粒子からなる)を吸入手順の間に壊れる球体に加工することによって調製され得る。

0100

次に、粉末混合物は、必要に応じて、個々が所望の用量の活性成分を含有しているハードゼラチンカプセル内に分散され得る。別法として、該粉末混合物は、マルチドーズ型吸入器(例えば、Genuair(登録商標)またはTurbuhaler(登録商標))のリザーバー中に充填され得る。

0101

さらなる実施態様において、式(I)で示される化合物は、定量噴霧式吸入器、特に加圧式定量噴霧式吸入器(pMDI)によって投与される。pMDIは、加圧容器内に活性成分を好適な溶液または懸濁液として含んでいる。該活性成分は、pMDI装置のバルブを作動させることによって送達される。作動は、手動または呼吸駆動で行われる。手動によって作動するpMDIにおいて、該装置は、使用者が例えばpMDI装置の好適な放出機構を押すことによって吸入するように、使用者が作動させる。呼吸駆動式pMDIは、患者がpMDIのマウスピースを介して吸入すると作動する。これは、装置の作動が患者の吸入時に合わせられるので好都合であり得、活性成分のより一貫性のある用量をもたらすことができる。pMDI装置の例としては、例えば、Rapihaler(登録商標)(AstraZeneca)が挙げられる。

0102

pMDI用の吸入用医薬組成物は、溶媒(例えば、エタノール)、界面活性剤滑沢剤または安定化剤などのさらなる賦形剤(excipient)を用いるかまたは用いずに好適な噴霧剤に式(I)で示される化合物を溶解するかまたは分散させることによって調製され得る。好適な噴霧剤としては、炭化水素クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン(例えば、ヘプタフルオロアルカン)噴霧剤、またはこのような噴霧剤の混合物が挙げられる。好ましい噴霧剤は、P134aおよびP227であり、これらはそれぞれ、単独で、または他の噴霧剤および/または界面活性剤および/または他の賦形剤と合わせて使用され得る。

0103

さらなる実施態様において、式(I)で示される化合物は、スペーサーと合わせて定量噴霧式吸入器によって投与される。好適なスペーサーは周知であり、Nebuchamber(登録商標)(AstraZeneca)またはVolumatic(登録商標)(GlaxoSmithKline)が挙げられる。

0104

さらなる実施態様において、式(I)で示される化合物は、ネブライザーによって投与される。好適なネブライザーは周知であり、eFlow(登録商標)(PARIGmbH)が挙げられる。

0105

ネブライザー用の吸入用医薬組成物は、式(I)で示される化合物を好適な水性媒体に分散させるかまたは好ましくは溶解することによって調製され得る。当該組成物は、例えば好適なpHおよび/または浸透圧調整剤、界面活性剤および保存剤を含むこともできる。例えば、ネブライザーからの吸入に適した組成物は、塩化ナトリウム(9mg/g);乾燥クエン酸(0.0735mg/g);クエン酸ナトリウム(0.19mg/g);塩化ベンザルコニウム(0.1mg/g)、EDTAエチレンジアミン四酢酸、0.1mg/g)およびポリソルベート80(0.3mg/g)を含む水性媒体(Mill−Q水中mg/g)に分散させた式(I)で示される化合物を含む。

0106

さらなる実施態様において、式(I)で示される化合物は、好適な経鼻送達装置、例えば、スプレーポンプまたはMDIからのスプレーとして経鼻投与される。別法として、当該化合物は、好適なDPI装置、例えばRhinocort(登録商標)、Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)を使用して粉末として経鼻投与される。

0107

スプレーポンプまたはMDI経鼻送達装置用の吸入用医薬組成物は、式(I)で示される化合物を好適な水性媒体に分散させるかまたは好ましくは溶解することによって調製され得る。当該組成物は、例えば好適なpHおよび/または浸透圧調整剤、界面活性剤、保存剤、滑沢剤、フレーバー剤または粘度調整剤を含むこともできる。必要な場合、鼻腔からの吸収を増強する添加剤は、例えば好適な生体接着ポリマーを含むことができる。経鼻送達に適した乾燥粉末組成物は、DPI送達に関して上記したものと同じである。しかしながら、該化合物の肺への侵入を制限して該化合物を鼻腔内に保持するのが望ましい場合には、より大きな粒度の、例えば約10μm超、例えば10μm〜50μmの平均粒径を有する化合物を使用することが必要である。

0108

したがって、本発明は、また、本発明の吸入用医薬組成物を含有する吸入装置(例えば、ドライパウダー吸入器、特に複数回投与用ドライパウダー吸入器、またはpMDI吸入器)を提供する。

0109

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と第2の活性成分が、同時に、連続的に、または混合して投与される場合の、上記の1つ以上の病状の処置のための併用療法に関する。このような組合せは、1種類以上のさらなる活性成分と併用され得る。

0110

本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、以下に定義されるような下記のものから選択される少なくとも1種類のさらなる活性成分を含む医薬組成物(例えば、CFまたはCOPDのような本明細書に記載の疾患または病態の1つの治療用医薬として用いるための)が提供される:
a)βアドレナリン受容体アゴニスト
b)ムスカリン受容体アンタゴニスト
c)ムスカリン受容体アンタゴニストとβアドレナリン受容体アゴニストのジョイント
d)toll様受容体アゴニスト(例えば、TLR7アゴニストまたはTLR9アゴニスト)
e)アデノシンアンタゴニスト
f)グルココルチコイド受容体アゴニストステロイド系または非ステロイド系);
g)p38アンタゴニスト;
h)IKK2アンタゴニスト;
i)PDE4アンタゴニスト;
j)ケモカイン受容体機能の調節剤(例えば、CCR受容体アンタゴニスト、CCR2B受容体アンタゴニスト、CCR5受容体アンタゴニスト、CXCR2受容体アンタゴニストまたはCXCR3受容体アンタゴニスト);
k)CRTh2アンタゴニスト;または
l)浸透圧調節物質、例えば、高張食塩水のようなイオン性浸透圧調節物質。

0111

本発明は、さらにまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなβアドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ1〜4を包含する)との組合せに関する:テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、サルブタモールアルブテロール)(例えば、硫酸塩として)、プロカテロール(例えば、塩酸塩として)、ピルブテロール(例えば、酢酸塩として)、オルシプレナリンメタプロテレノール)(例えば、硫酸塩として)、ミルテロール(例えば、塩酸塩として)、レボサルブタモールレブアルブテロール)(例えば、塩酸塩として)、アベジテロール、イソプレナリンイソプロテレノール)(例えば、塩酸塩として)、インダカテロール(例えば、マレイン酸塩として)、ビランテロール(例えば、トリフェナテート(トリフェニル酢酸)塩として)、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩、例えばフマル酸塩二水和物として)、カルモテロールビトルテロール(例えば、メシル酸塩として)、オロダテロール、ベドラドリン(例えば、硫酸塩として)、バンブテロール(例えば、塩酸塩として)、アルホルモテロール(例えば、酒石酸塩として)、PF−610355(2−[3−[2−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(メタンホンアミド)フェニル]エチル]アミノ]−2−メチル−プロピル]フェニル]−N−[[3−(4−ヒドロキシフェニル)フェニル]メチル]アセトアミド)、N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]−3−[2−(1−ナフチル)エトキシ]プロパンアミド、N−シクロヘキシル−3−[2−(3−フルオロフェニル)エチルアミノ]−N−[2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチルアミノ]エチル]プロパンアミド、またはN−シクロヘキシル−N−[2−[2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチルアミノ]エチル]−3−[2−[3−(1−メチルピラゾール−4−イル)フェニル]エトキシ]プロパンアミド。

0112

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばM1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば、選択的M3アンタゴニスト)との組合せに関する:チオトロピウム(例えば、臭化物塩として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物塩として)、イプラトロピウム(例えば、臭化物塩として)、グリコピロニウム臭化物(例えば、立体異性体のラセミ混合物として、またはR,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−立体異性体として、またはR,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−立体異性体の2つ以上を含む混合物として)、アクリジニウム(例えば、臭化物塩として)、GSK573719(3−[2−[3−(5−シクロヘキシルオキシカルボニル−チオフェン−2−イル)−ウレイド]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−1−メチル−ピペリジニウム)、BEA2180BR(ヒドロキシ−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−エン−3−イルエステル)(例えば、臭化水素酸塩として)、1−フェニルシクロヘプタンカルボン酸[(3R)−1−[2−オキソ−2−(2−ピリジルアミノ)エチル]キヌクリジン−1−イウム−3−イル](例えば、臭化物塩として)、または2−[(4−クロロフェニル)メトキシ]エチル−[[2−[(R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル]オキサゾール−5−イル]メチル]−ジメチルアンモニウム(例えば、ナパジシル酸塩として)。

0113

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えば、M1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば選択的M3アンタゴニスト)と下記のようなβアドレナリン受容体アゴニストとのジョイントである薬剤との組合せに関する:PF4348235([N−[2−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)フェニル]カルバミン酸1−[9−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(メタンスホンアミド)フェニル]エチル]アミノ]ノニル]−4−ピペリジル])、3−[2−[2−クロロ−3−[[8−(2−エチルチアゾール−4−カルボニル)−11−オキサ−3,8−ジアゾスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル]メチル]フェニル]エトキシ]−N−シクロペンチル−N−[2−[2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチルアミノ]エチル]プロパンアミド、N−ブチル−N−[2−[2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)エチルアミノ]エチル]−3−[2−[3−[2−[8−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−11−オキサ−3,8−ジアゾスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル]エチル]フェニル]エトキシ]プロパンアミド、または7−[(1R)−2−[2−[2−フルオロ−5−[[8−(2−イソプロピルチアゾール−4−カルボニル)−11−オキサ−3,8−ジアゾスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル]メチル]フェニル]エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−2−オン

0114

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなtoll様受容体アゴニスト(TLR7またはTLR9のアゴニストを包含する)との組合せに関する:ロキソリビン(7−アリル−2−アミノ−9−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−1H−プリン−6,8−ジオン)、2−[3−[[3−(6−アミノ−2−ブトキシ−8−オキソ−7H−プリン−9−イル)プロピル−(3−モルホリノプロピル)アミノ]メチル]フェニル]酢酸メチル(例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩またはジマレイン酸塩として)、2−[4−[[2−アミノ−4−メチル−6−(ペンチルアミノ)ピリミジン−5−イル]メチル]フェニル]酢酸4−(ジメチルアミノ)ブチル(例えば、ジサッカリン塩、ジフマル酸塩、ジ−1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩またはモノ安息香酸塩として)、または5'-TCGAACGTTCGA AGA TGA TGA T(国際公開第2004/0158179号においてSEQID 171として記載されている)。

0115

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなアデノシンアンタゴニストとの組合せに関する:レガデノソン、ATL−313(4−[3−[6−アミノ−9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プリン−2−イル]プロパ−2−イニル]ピペリジン−1−カルボン酸メチル)、またはアパデノソン(4−[3−[6−アミノ−9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(エチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−2−イル]プリン−2−イル]プロパ−2−イニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル)。

0116

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなグルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)との組合せに関する:トリアムシノロントリアムシノロンアセトニドプレドニゾンフロ酸モメタゾンエタボンロテプレドノールプロピオン酸フルチカゾンフロ酸フルチカゾンフルオシノロンアセトニド、シペシルデキサメタゾン、デスイソブチリルシクレソニドプロピオン酸クロベタゾール、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ブデソニドジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、(1R,3aS,3bS,10aR,10bS,11S,12aS)−1−{[(シアノメチル)チオ]カルボニル}−7−(4−フルオロフェニル)−11−ヒドロキシ−10a,12a−ジメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イル2−フロ酸、(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)−10b−フルオロ−1−{[(フルオロメチル)スルファニル]カルボニル}−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−11−ヒドロキシ−2,10a,12a−トリメチル−1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a−テトラデカヒドロシクロペンタ[5,6]ナフト[1,2−f]インダゾール−1−イルメトキシ酢酸、2,2,2−トリフルオロ−N−[(1S,2R)−2−[1−(4−フルオロフェニル)インダゾール−5−イル]オキシ−2−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル]アセトアミド、3−[5−[(1R,2S)−1−(4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−2−(2,2−ジフルオロプロパノイルアミノ)プロポキシ]インダゾール−1−イル]−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド、3−[5−[(1R,2S)−2−(2,2−ジフルオロプロパノイルアミノ)−1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)プロポキシ]インダゾール−1−イル]−N−[(3R)−1,1−ジオキソチオラン−3−イル]ベンズアミド、または3−[5−[(1R,2S)−2−(2,2−ジフルオロプロパノイルアミノ)−1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)プロポキシ]インダゾール−1−イル]−N−[(3R)−テトラヒドロフラン−3−イル]ベンズアミド。

0117

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなp38アンタゴニストとの組合せに関する:PH797804(3−[3−ブロモ−4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシ)−6−メチル−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル]−4,N−ジメチル−ベンズアミド)、ロスマピモド、PF03715455(1−[5−tert−ブチル−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)ピラゾール−3−イル]−3−[[2−[[3−[2−(2−ヒドロキシエチルスルファニル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル]スルファニル]フェニル]メチル]尿素)、N−シクロプロピル−4−メチル−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−キナゾリン−3−イル]ベンズアミド、またはN−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−[3−[[1−[2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−2−オキソ−ピラジン−1−イル]ベンズアミド。

0118

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを包含するメチルキサンタニンのようなホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤または下記のような選択的PDEアイソザイム阻害剤(PDE4阻害剤またはアイソフォームPDE4Dの阻害剤を包含する)との組合せに関する:テトミラストロフルミラストオグレミラストイブジラスト、GPD−1116(3−ベンジル−5−フェニル−1H−ピラゾロ[4,3−c][1,8]ナフチリジン−4−オン)、ロノミラスト、NVPABE171(4−[8−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル)−1,7−ナフチリジン−6−イル]安息香酸)、RPL554(2−[(2E)−9,10−ジメトキシ−4−オキソ−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)イミノ−6,7−ジヒドロピリミド[6,1−a]イソキノリン−3−イル]エチル尿素)、CHF5480((2S)−2−(4−イソブチルフェニル)プロパン酸[(Z)−2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)ビニル])、またはGSK256066(6−[3−(ジメチルカルバモイル)フェニル]スルホニル−4−(3−メトキシアニリノ)−8−メチル−キノリン−3−カルボキサミド)。

0119

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、5−(2−イソプロピルイソインドリン−5−イル)−3−[1−(2−メトキシエチルスルホニル)−4−ピペリジル]−1H−インドール−7−カルボン酸のようなIKK2アンタゴニストとの組合せに関する。

0120

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなケモカイン受容体機能の調節剤との組合せに関する:CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10またはCCR11(C−Cファミリーに関する)のアンタゴニスト、例えばCCR1、CCR2BまたはCCR5受容体アンタゴニスト;CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4またはCXCR5(C−X−Cファミリーに関する)、例えばCXCR2またはCXCR3受容体アンタゴニスト;またはC−X3−Cファミリーに関するCX3CR1。例えば、本発明は、本発明の化合物と、PS−031291(ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド]1−[(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド])、CCX−354(1−[4−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)ピペラジン−1−イル]−2−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]エタノン)、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ナバリシン(2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−3−[[2−[[(1R)−1−(5−メチル−2−フリル)プロピル]アミノ]−3,4−ジオキソ−シクロブテン−1−イル]アミノ]ベンズアミド)、SB656933(1−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−3−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−3−ピペラジン−1−イルスルホニル−フェニル)尿素)、N−[1−[(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(1−メチルスルホニル−4−ピペリジル)プロピル]−4−ピペリジル]−N−エチル−2−(4−メチルスルホニルフェニル)アセトアミド、N−[2−[(2S)−3−[[1−[(4−クロロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ]−4−ヒドロキシ−フェニル]アセトアミド、2−[2−クロロ−5−[(2S)−3−(5−クロロスピロ[3H−ベンゾフラン−2,4'−ピペリジン]−1'−イル)−2−ヒドロキシ−プロポキシ]−4−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−2−メチル−プロパン酸、N−[2−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチルスルファニル]−6−[(1R,2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチル−プロポキシ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド、またはN−[2−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチルスルファニル]−6−[[(1R,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−メチル−プロピル]アミノ]ピリミジン−4−イル]アゼチジン−1−スルホンアミドとの組合せに関する。

0121

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキゲナーゼ活性タンパク質FLAP)アンタゴニストとの組合せに関する:TA270(4−ヒドロキシ−1−メチル−3−オクチルオキシ−7−シナノイルアミノ−2(1H)−キノリノン)、PF−4191834(2H−ピラン−4−カルボキサミド、テトラヒドロ−4−[3−[[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ]フェニル]−)、セチロートン、CMI977(1−[4−[(2S,5S)−5−[(4−フルオロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフラン−2−イル]ブタ−3−イニル]−1−ヒドロキシ−尿素)、フィフラポン(3−[3−tert−ブチルスルファニル−1−[[4−(6−エトキシ−3−ピリジル)フェニル]メチル]−5−[(5−メチル−2−ピリジル)メトキシ]インドール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸)、GSK2190915(1H−インドール−2−プロパン酸、3−[(1,1−ジメチルエチル)チオ]−1−[[4−(6−メトキシ−3−ピリジニル)フェニル]メチル]−α,α−ジメチル−5−[(2−ピリジニル)メトキシ]−)、リコフェロン、キフラポン(3−[3−tert−ブチルスルファニル−1−[(4−クロロフェニル)メチル]−5−(2−キノリルメトキシ)インドール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン酸)、ベリフラポン((2R)−2−シクロペンチル−2−[4−(2−キノリルメトキシ)フェニル]酢酸)、ABT080(4,4−ビス[4−(2−キノリルメトキシ)フェニル]ペンタン酸)、ジロートンザフィルルカスト、またはモンテルカスト

0122

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなCRTh2アンタゴニストまたはDP2アンタゴニストとの組合せに関する:ACT129968(2−[2−[(5−アセチル−2−メトキシ−フェニル)メチルスルファニル]−5−フルオロ−ベンゾイミダゾール−1−イル]酢酸)、AMG853(2−[4−[4−(tert−ブチルカルバモイル)−2−[(2−クロロ−4−シクロプロピル−フェニル)スルホニルアミノ]フェノキシ]−5−クロロ−2−フルオロ−フェニル]酢酸)、AM211(2−[3−[2−[[ベンジルカルバモイル(エチル)アミノ]メチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メトキシ−フェニル]酢酸)、2−[4−アセトアミド−3−(4−クロロフェニル)スルファニル−2−メチル−インドール−1−イル]酢酸、(2S)−2−[4−クロロ−2−(2−クロロ−4−エチルスルホニル−フェノキシ)フェノキシ]プロパン酸、2−[4−クロロ−2−[2−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)スルホニル−フェニル]フェノキシ]酢酸、または(2S)−2−[2−[3−クロロ−4−(2,2−ジメチルピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−4−フルオロ−フェノキシ]プロパン酸。

0123

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなMK2(MAPKAPキナーゼ2)アンタゴニストとの組合せに関する:バレスプラビド(varesplabid)、PF−3644022((10R)−10−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−9,10,11,12−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[5',6':4,5]チエノ[3,2−f]キノリン−8−オン)、または4−ベンゾイル−D−フェニルアラニル−D−セリル−D−トリプトフィル−D−セリル−2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−D−フェニルアラニル−3−シクロヘキシル−D−アラニル−D−アルギニル−D−アルギニル−D−アルギニル−D−グルタミニル−D−アルギニル−D−アルギニン

0124

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、下記のようなミエロペルオキシダーゼアンタゴニストとの組合せに関する:レスベラトロールピセタノール、3−[[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル]−2−チオキソ−7H−プリン−6−オン、または1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン。

0125

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と浸透圧調節物質との組合せに関する。本明細書で使用する場合、「浸透圧調節物質」は、浸透圧的に活性な小分子であり、イオン性および非イオン性の両方の浸透圧調節物質を包含することが意図される。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、高張食塩水のようなイオン性浸透圧調節物質との組合せが提供される。

0126

本発明のさらにさらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、上記で定義したような下記のものから選択される少なくとも1種類のさらなる活性成分を含む医薬組成物(例えば、CFまたはCOPDのような本明細書に記載の疾患または病態の1つの処置用医薬として用いるための)が提供される:
a)βアドレナリン受容体アゴニスト;
b)ムスカリン受容体アンタゴニスト;
c)ムスカリン受容体アンタゴニストとβアドレナリン受容体アゴニストのジョイント;または
d)グルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系);または
e)浸透圧調節物質、例えば、高張食塩水のようなイオン性浸透圧調節物質。

0127

さらに本発明のさらなる態様において、少なくとも1種類のさらなる活性成分はβアドレナリン受容体アゴニストである。別の態様において、少なくとも1種類のさらなる活性成分はムスカリン受容体アンタゴニストである。さらなる態様において、少なくとも1種類のさらなる活性成分はグルココルチコイド受容体アゴニスト(ステロイド系または非ステロイド系)である。さらなる態様において、少なくとも1種類のさらなる活性成分はムスカリン受容体アンタゴニストとβアドレナリン受容体アゴニストのジョイントである。さらなる態様において、少なくとも1種類のさらなる活性成分は浸透圧調節物質である。

0128

下記の実施例において本明細書に記載の化合物をさらに説明する。これらの実施例は、単に説明のために記載されるのであって、限定するものではない。

0129

略語

0130

一般的な方法
NMRスペクトルは、Bruker Avance、Avance IIまたはAvance III分析計にて400、500または600MHzのプロトン周波数で記録した。270MHzのプロトン周波数が報告された場合にはJEOL EX−270分析計を使用した。内部基準としてクロロホルム−δ(H 7.26ppm)、アセトン(H 2.04ppm)、ジクロロメタン−d2(H 5.32ppm)、CH3OD(H 3.30ppm)またはDMSO−d6(H 2.49ppm)の中心ピークを使用した。当該技術分野では周知であるが、分析物の濃度の変動および添加物(例えば、NMRアッセイ標準またはトリフルオロ酢酸)の有無のような試料調製における変動の結果として化学シフトのわずかな変動が生じることもある。

0131

LC/MS実験は、ESIモードのWaters Xevo Q−ToF Mass Spectrometerを装備したWaters Acquity UPLCシステムを用いて行った。LCは2つのセットアップで行った:1)BEH C18カラム(1.7μm 2.1×50mm)とともにpH10の水性46mM炭酸アンモニウムアンモニアバッファー(A)とMeCN(B)との勾配液(2〜95%Bで5分間)を流速1.0mL/分で用いた;2)HSSC18カラム(1.8μm 2.1×50mm)とともにpH3の水性10mMFA/1mMギ酸アンモニウムバッファー(A)とMeCN(B)との勾配液(2〜95%Bで5分間)を流速1.0ml/分で用いた。

0132

エナンチオマー過剰率(%ee)として示される光学純度は、Agilent 1100シリーズクロマトグラフを使用してキラルHPLCによって測定した。方法A:Chiralpak IC 250×4.6mm(5μm)を装備したシステム移動相として、ヘプタン/iPrOH/エタノールアミン(60:40:0.1)を流速1mL/分で使用した。注入容量は10μLであり、化合物検出は、268nmでUVによって行った。方法B:Chiralpak IC 150×4.6mm(3μm)を装備したシステム。移動相として、CO2、120バール(A)とMeOH(0.5%DEA)(B)をA/B比80/20で流速4mL/分で使用した。注入容量は5μLであった。

0133

分取HPLCは、MS検出器一体化しており、X-BridgeまたはSunfireからのPrep C18 OBD 5μm 19×150mmカラムを装備したWaters FractionLynxシステムで行った。別法として、UV検出器を一体化しており、Kromasil C8 10μm、20×250 IDまたは50×250 IDmmを装備したGilson GX−281を使用した。溶離液として、水/MeCN/AcOH(95/5/0.1)または水/0.05%TFAまたは水/0.1%NH4HCO3(A)とMeCN(B)との勾配液を用いた。

0134

分取SCFは、MS検出器を一体化しており、Waters Viridis 2−EPまたはPhenomenex Luna Hilic、30×250mm、5μmを装備したWaters Prep100 SCFシステムを用いて行った。溶離液として、CO2(100g/分、120バール、40℃)(A)とMeOH/NH3(20mM)またはMeOH(5%FA)またはMeOH(B)との勾配液を用いた。

0135

特記しない限り、出発物質は市販されているもの、またはすでに文献に記載されているものであった。全ての溶媒および市販試薬は、実験用のものであり、特記しない限り、受け取ったままで使用した。

0136

下記の実施例に記載される化学名は、ChemDraw(Ultra 11)ネーミングパッケージソフトウェアを用いて作成した。ネーミングパッケージソフトウェアの種類が異なれば同一化合物に対して異なる名称が作成される可能性があることは当業者に認識されている。例示目的のためだけであるが、ACD/Name 2012ネーミングパッケージソフトウェアを用いて作成した下記の実施例1〜16の化学名はそれぞれ以下のとおりである:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[(2R)−2−(2−メチルベンジル)−3−({[1−(3−{[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル]アミノ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}アミノ)プロピル]ピラジン−2−カルボキサミド;
1−デオキシ−1−[(2−{[4−({[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−キシリトール
1−デオキシ−1−{[2−({[4−({[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}アミノ)エチル](ヘキシル)アミノ}−D−グルシトール
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[(2R)−3−({[1−(3−{ヘキシル[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル]ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[(2R)−3−({[1−(3−{ヘキシル[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル]アミノ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル]ピラジン−2−カルボキサミド;
1−デオキシ−1−[{4−[4−({[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−イル]−4−オキソブチル}(ヘキシル)アミノ]−D−グルシトール;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[(2R)−2−(2−メチルベンジル)−3−({[1−(3−{[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}アミノ)プロピル]ピラジン−2−カルボキサミド;
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[(2R)−3−({[1−(3−{ヘキシル[(2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル}アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル]ピラジン−2−カルボキサミド;
1−デオキシ−1−[(2−{[4−({[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−マンニトール;
1−デオキシ−1−[(2−{[4−({[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−グルシトール;
1−デオキシ−1−{[2−({[4−({[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]カルボニル}アミノ)エチル](ヘキシル)アミノ}−D−グルシトール;
1−デオキシ−1−[(2−{[4−(2−{[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}エチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−グルシトール;
1−デオキシ−1−[(2−{[4−(2−{[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}エチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−キシリトール;
1−デオキシ−1−[(2−{[4−({[(2S)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−キシリトール;
5−デオキシ−5−[(2−{[4−({[(2S)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−キシリトール;
1−デオキシ−1−[(2−{[3−(2−{[(2R)−3−{[(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(2−メチルベンジル)プロピル]アミノ}エチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)(ヘキシル)アミノ]−D−グルシトール。

0137

実施例1
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−(((1−(3−(((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0138

工程1
(R)−(3−(4−(((3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



(R)−3,5−ジアミノ−N−(3−アミノ−2−(2−メチルベンジル)プロピル)−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド(318mg、0.91mmol)(中間体A)、3−(4−ホルミルピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(440mg、1.08mmol)(中間体F)および酢酸(80μL、1.40mmol)の乾燥THF(6mL)中混合物を周囲温度で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(340mg、1.60mmol)を添加し、該反応混合物を40℃でさらに1.5時間撹拌した。水を添加し、該混合物を5分間撹拌し、溶媒を蒸発除去した。残留物質をEtOAcと水に分配した。該水相に10%NaHCO3(aq)を添加してpH8〜9にした。各相を分取し、水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた黄色有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発除去した。粗生成物を分取HPLC(Kromasil C8;H2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2)によって精製した。関連のある画分を合わせ、真空濃縮した。10%NaHCO3(aq)を添加し、水相をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留した粘着性の油をDCM/ヘプタンに溶解し、蒸発させた後、標記化合物固体として得た(196mg(29%、純度87%))。
LC/MS: m/z 739 [M+H]+

0139

工程2
(R)−3,5−ジアミノ−N−(3−(((1−(3−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド



(R)−3−(4−((3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(196mg、0.27mmol)(工程1から)をDCM(5mL)に溶解し、ピペリジン(0.5mL)で処理した。該溶液を周囲温度で3時間撹拌し、次に、蒸発させて黄色固体を得た。

0140

該粗物質をTHF(5mL)およびDIPEA(280μL、1.60mmol)に溶解し、THF(1mL)中の(BOC)2O(0.141mL、0.61mmol)で処理した。該混合物を周囲温度で撹拌した。3時間後、LC/MSによって、モノBoc保護生成物への変換はごくわずかであり、大部分が未反応アミンのままであったことが示された。大過剰量のDIPEAおよびBOC2(O)を添加し、該混合物を周囲温度で1時間撹拌した。MeCN(2〜3ml)を添加して溶解度を上昇させ、該混合物を50℃で2時間加熱し、次に、週末にかけて周囲温度にした。

0141

揮発性物質真空下にて蒸発させ、残留物をEtOAcと水に分配させた。0.5Mクエン酸の添加により水相を酸性化した。ブラインを添加して相の分離を助けた。有機相を水およびブラインで洗浄した。

0142

溶媒を蒸発除去し、残留物をDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン、30〜100%EtOAc勾配液)によって精製した。溶媒を蒸発させて、ジBOC保護標記化合物を得た(96mg)。

0143

得られたジBOC保護物質(96mg)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(0.5mL)で処理し、該溶液を周囲温度で2.5時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、分取HPLC(Kromasil C8;16分間にわたってH2O/MeCN/HCO2H 95/5/0.2〜60/40/0.2)によって精製した。凍結乾燥して、標記化合物を固体として得た(64mg、45%)。
LC/MS: m/z 517 [M+H]+
1H NMR(500MHz, MeOD) δ 1.13 - 1.34 (m, 2H), 1.83 - 2.06 (m, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.59 - 2.93 (m, 9H), 3.08 - 3.23 (m, 3H), 3.32 - 3.37 (m, 1H), 3.67 - 3.74 (m, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 1H), 4.52 - 4.6 (m, 1H), 7.11 - 7.22 (m, 4H), 8.51 (s, 0.4H,ギ酸残基).

0144

工程3
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−(((1−(3−(((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



(R)−3,5−ジアミノ−N−(3−(((1−(3−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド(900mg、1.74mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。(2R,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンタナール(261mg、1.74mmol)を添加し、次に、水5滴を添加した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(328mg、5.22mmol)を添加し、酢酸の添加によってpHを約7.0に調整した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。揮発性物質を除去し、得られた粗生成物を分取HPLC(20分間にわたってH2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2〜60/40/0.2)によって精製した。関連のある画分を回収し、凍結乾燥した。標記化合物を2M HCl(4ml)に溶解し、凍結乾燥し、この手順を3回繰り返して、標記化合物のHCl塩を得た(144mg、11%)。
1H NMR(500MHz, MeOD) δ 1.30 (ddd, 2H), 1.84 - 2.13 (m, 3H), 2.32 - 2.45 (m, 4H), 2.62 - 2.77 (m, 2H), 2.81 - 2.98 (m, 7H), 3.15 (dd, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.58 - 3.83 (m, 6H), 3.95 (t, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.55 (s, 1H), 7.05 - 7.33 (m, 4H).

0145

実施例2
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0146

方法A
工程1
((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル



(S)−(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体E、1.23g、1.73mmol)、(2R,3S,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンタナール(0.521g、3.47mmol)およびDIPEA(0.303mL、1.73mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.327g、5.20mmol)および酢酸(0.099mL、1.73mmol)を添加し、50℃で3日間撹拌し続けた。該反応を室温に冷却し、8%NaHCO3(aq)の添加によってクエンチし、15分間撹拌し、次に、真空濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)および8%NaHCO3(aq)(50mL)に溶解し、振盪し、相を分取した。水相をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。該化合物を、20分間にわたってH2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2バッファー中20〜60%アセトニトリルの勾配液を流速100mL/分で使用してKromasil C8カラム(10μm 250×50 IDmm)による分取HPLCによって精製した。該化合物を268nmでUVによって検出した。該化合物を回収し、凍結乾燥させて、((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(1.21g、83%)を白色固体として得た。
LC/MS: m/z 843.5 [M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 0.74 - 0.85 (m, 3H), 1.12 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.45 (m, 11H), 2.20 (s, 3H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.39 - 2.66 (m, 6H), 2.9 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 3.51 (m, 12H), 3.53 - 3.6 (m, 1H), 3.6 - 3.72 (m, 1H), 4.2 - 4.68 (m, 5H), 6.97 (bs, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 6H), 7.72 (d, 2H), 7.78 - 7.99 (m, 1H), 8.21 - 8.36 (m, 1H).

0147

工程2
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド・二塩酸塩



MeOH(20mL)を入れた氷浴冷却フラスコ塩化アセチル(5.69mL、80.0mmol)を滴下した。該混合物を5分間撹拌し、((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(1.21g、1.43mmol)を添加した。該反応を室温で1.5時間撹拌し、次に、真空下にて蒸発させた。残留物を水に溶解し、凍結乾燥させて、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド・二塩酸塩(1.17g、100%)を淡い色(pale)の固体として得た。
LC/MS: m/z 743.4 [M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 0.8 - 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.33 (m, 6H), 1.62 - 1.74 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.3 - 2.41 (m, 1H), 2.59 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.85 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.09 - 3.51 (m, 11H), 3.56 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 2H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.14 - 4.29 (m, 2H), 4.58 (s, 4H), 7 - 7.21 (m, 6H), 7.62 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.27 (t, 1H), 8.91 - 9 (m, 1H), 9.16 (d, 2H), 9.52 (d, 1H).

0148

工程3
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド・二塩酸塩(1.17g、1.43mmol)を水(15ml)に溶解し、10%Na2CO3(aq)の添加によって約pH11まで塩基性化した。該生成物をEtOAc(5×70mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させて、半固体/油を得た。残留物をアセトニトリル/水に溶解し、凍結乾燥させて、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド(1.02g、96%)を淡い色の固体として得た。
LC/MS: m/z 743.5 [M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 0.75 - 0.85 (m, 3H), 1.12 - 1.26 (m, 6H), 1.31 - 1.43 (m, 2H), 1.94 - 2.05 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.35 - 2.49 (m, 5H), 2.54 - 2.65 (m, 4H), 3.14 - 3.23 (m, 1H), 3.25 - 3.4 (m, 5H), 3.4 - 3.49 (m, 2H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.62 - 3.78 (m, 3H), 4.26 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.51 (d, 1H), 6.96 (bs, 2H), 7.03 - 7.14 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.24 - 8.37 (m, 2H).

0149

方法B
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



5Lフランジ型フラスコに4−ホルミル−N−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)エチル)ベンズアミド(中間体I、133g、有効108.5g、0.26mol)のEtOH(1500mL)、(R)−3,5−ジアミノ−N−(3−アミノ−2−(2−メチルベンジル)プロピル)−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド(中間体A、108.8g、0.31mol)、EtOH(230mL)およびDIPEA(64.4mL、0.37mol)中溶液を充填した。該混合物を40℃に1時間加熱した。該透明溶液にAcOH(45.4ml、0.79mol)を加えた。該溶液を40℃で20分間撹拌した。これにNaCNBH3(23.2g、0.37mol)を10分間にわたって滴下し、ガスが発生した。該混合物を40℃で一夜撹拌した。該反応を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(3100mL)で注意してクエンチし、室温で1時間撹拌した。該混合物を10%MeOH/EtOAc(2×5000mL)および10%MeOH/DCM(5000mL)で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮して、粗物質271gを得た。NMR分析により、純度が約80%であり、NaCNBH3シグナルが存在することが示された。残留物をDCM(12L)およびIPA(770ml)に溶解した。該混合物をNaHCO3飽和水溶液(2700ml)および水(770ml)の混合物で洗浄した。水相をDCM(1200ml)で抽出した。有機相を合わせ、真空濃縮して、黄色固体として298g(有効191g、97%)を得た。HPLC−MSによって、純度が88.0%であることが示された。1H NMRによって、純度が約60%であり、IPAが約27重量%であり、中間体Aが約8重量%であることが示された。

0150

このようにして得られた粗物質(290g、235mmol)を温MeOH(750mL)で希釈し、混合物から共沸混合物を蒸発させながらアセトニトリル(15L)を連続添加した。溶媒約10Lを蒸発させた後、ゴム沈殿物を含有する残存混合物を室温でさらに4日間撹拌した。

0151

ゴム様残留物から液相をデカントした。残留物にアセトニトリル2.5Lを添加し、1時間撹拌した後、アセトニトリルをデカントした。このようにして得られた粗物質(約175g)を、HPLCクロマトグラフィー[CelluCoat 250×100mm、10μm;移動相:MeOH/MeCN/TEA=95:5:0.1;注入量:1.0g/サイクル;サイクル時間:3.5分]によって最終精製した。標記化合物の収量:148g(77%)。
LC/MS: m/z 743.5 [M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO;アトロプ異性ピークの場合、主たるアトロプ異性体シフトだけを報告する) δ 0.80 (t, 3H), 1.34 - 1.4 (m, 2H), 1.09 - 1.24 (m, 6H), 1.34 - 1.4 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.36 - 2.42 (m, 1H), 2.43 - 2.49 (m, 4H), 2.51 - 2.54 (m, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 4H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 3.23 - 3.3 (m, 3H), 3.35 - 3.4 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.43 - 3.49 (m, 1H), 3.54 - 3.59 (m, 1H), 3.62 - 3.7 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.52 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.31 - 8.35 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 13.91, 19.04, 22.08, 26.48, 26.61, 31.27, 34.23, 37.42, 38.60, 41.55, 50.84, 53.06, 53.44, 54.55, 57.43, 62.65, 69.23, 71.12, 72.61, 112.95, 117.12, 125.54, 125.83, 126.89, 127.72, 129.63, 130.03, 132.85, 135.82, 138.74, 144.02, 152.69, 154.14, 165.55, 166.01
キラルHPLC(方法A;ヘプタン/IPA/TEA 75:25:0.1):98.9%ee、Rt=14.75分(R)、18.63分(S)。

0152

実施例3
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0153

工程1:
2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エチルカルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



100mL丸底フラスコにN−(2−アミノエチル)カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチル・塩酸塩(1.50g、4.71mmol、1.0当量)、(2R,4aR,7R,8R,8aS)−2−フェニル−ヘキサヒドロ−2H−ピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオール(1.51g、5.63mmol、1.20当量)、メタノール(30mL)を入れた。上記の混合物を30分間撹拌した後、NaBH3CN(590mg、9.39mmol、2.00当量)、AcOH(570mg、9.49mmol、2.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次に、ヘキサナール(530mg、5.29mmol、1.50当量)を添加し、次に、さらにNaBH3CN(450mg、7.16mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、次に、真空濃縮した。得られた混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。固体を濾過した。これにより、標記化合物1.6g(73%)を淡黄色(light yellow)の油として得た。
LC/MS: m/z 619 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): 1.80 - 1.92 (m, 3H), 1.15 - 1.40 (m, 6H), 1.41 - 1.72 (m, 2H), 2.88 - 3.15 (m, 5H), 3.33 - 3.43 (m, 2H),3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 3.85 - 4.12 (m, 3H), 4.22 - 4.40 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 7.33 - 7.65 (9H, m), 7.67 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).

0154

工程2:
(1R,2S)−3−((2−アミノエチル)(ヘキシル)アミノ)−1−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロパン−1,2−ジオール



50mL丸底フラスコにN−(2−[[(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロピル](ヘキシル)アミノ]エチル)カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(1.6g、2.59mmol、1.0当量)、メタノール(10mL)、ジエチルアミン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。残留物をシリカゲルカラム負荷し、アンモニア/MeOH(1:100)で溶離した。これにより、標記化合物600mg(59%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 397 [M+H]+

0155

工程3:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



50mL丸底フラスコにDCM(5mL)中の(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(中間体B、400mg、0.60mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(177mg、1.75mmol、3.0当量)、トリホスゲン(173mg、0.58mmol、1.0当量)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を水(3×10mL)で洗浄した。得られた混合物を真空濃縮して、中間体クロロホルムアミドを得(DCMに溶解し)、トリエチルアミン(177mg、1.75mmol、3.0当量)および(1R,2S)−3−[(2−アミノエチル)(ヘキシル)アミノ]−1−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロパン−1,2−ジオール(347mg、0.88mmol、1.50当量)のDCM(5mL)中溶液に滴下し、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(10:1)を用いて分取TLCによって精製した。これにより、標記化合物145mg(22%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 1090 [M+H]+

0156

工程4:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



8mLバイアルに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(144mg、0.13mmol、1.0当量)、エタノール(0.5mL)、4M HCl(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。これにより、標記化合物120mg(粗物質)を黄色の油としてを得た。
LC/MS: m/z 1002 [M+H]+

0157

工程5:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



50mL丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチルカルバモイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸9H−フルオレン−9−イル)メチル(120mg、0.12mmol、1.0当量)、ジエチルアミン(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。粗生成物(100mg)を、以下の条件を用いて分取HPLCによって精製した(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10)):カラム、XBridge Prep C18 OBD Column,5um,19×150mm;移動相、0.05%TFA含有水およびACN(15分間にわたってACN23.0%から33.0%まで);検出器、MS,UV 254nm。これにより、標記化合物8mg(7%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 780 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): 0.91 - 0.95 (m, 3H), 1.27 - 1.38 (m, 8H), 1.81 -1.97 (m, 5H), 2.36 (s, 4H), 2.62-2.69(m, 1H), 2.86-2.96 (m, 7H), 3.31-3.55 (m, 3H), 3.63-3.68 (m, 6H), 3.70-3.83 (m, 6H), 4.05-4.17 (m, 3H) , 7.13-7.20 (m, 4H)

0158

実施例4
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0159

工程1:
3−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)プロパン酸ベンジル



100mL丸底フラスコに3−アミノプロピン酸4−メチルベンゼン−1−スルホン酸ベンジル(2.00g、5.69mmol、1.0当量)、(2R,4aR,7R,8R,8aS)−2−フェニル−ヘキサヒドロ−2H−ピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオール(2.29g、8.54mmol、1.5当量)、メタノール(30mL)を入れた。30分後、NaBH3CN(720mg、11.46mmol、2.00当量)、AcOH(680mg、11.32mmol、2.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過した。溶媒を真空下にて除去して、標記化合物1.9g(77%)を無色の油として得、そのまま次工程で使用した。
LC/MS: m/z 967 [M+H]+

0160

工程2:
3−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパン酸ベンジル



100mL丸底フラスコに3−[[(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロピル]アミノ]プロパン酸ベンジル(1.90g、粗物質)、ヘキサナール(660mg、6.59mmol、1.5当量)、メタノール(30mL)を入れた。30分後、NaBH3CN(550mg、8.75mmol、2.0当量)およびAcOH(530mg、8.83mmol、2.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過した。残留物をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離した。これにより、3−[[(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロピル](ヘキシル)アミノ]プロパン酸ベンジル1.3g(57%)を淡黄色の油として得た。
LC/MS: m/z 516 [M+H]+

0161

工程3:
3−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパン酸



100mL丸底フラスコに3−[[(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロピル](ヘキシル)アミノ]プロパン酸ベンジル(1.3g、2.52mmol、1.0当量)、Pd/C(5重量%、700mg)、エタノール(20mL)を入れた。上記の混合物に、H2(g)。得られた溶液をH2雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空濃縮した。これにより、3−[[(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロピル](ヘキシル)アミノ]プロパン酸0.5g(47%)を無色の油として得た。
LC/MS: m/z 426 [M+H]+

0162

工程4:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



50mL丸底フラスコに3−[[(2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−[(2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル]プロピル](ヘキシル)アミノ]プロパン酸(381.49mg、0.90mmol、3.00当量)、(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(中間体B、200.0mg、0.30mmol、1.0当量)、HATU(170.5mg、0.45mmol、1.5当量)、DIEA(57.9mg、0.45mmol、1.5当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。上記の混合物に水を添加し、該懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。該混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾液を真空下にて蒸発させた。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製した。関連のある画分を回収し、揮発性物質を除去した後、標記化合物200mg(62%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 1076 [M+H]+

0163

工程5:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



50mL丸底フラスコに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程4、200mg、0.19mmol、1.0当量)およびHClの溶液(エタノール中4M、2mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、粗標記化合物200mgを黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 987 [M+H]+

0164

工程6:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



25mL丸底フラスコに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程5200mg、0.20mmol、1.00当量)、メタノール(6mL)、ジエチルアミン(3mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件を用いて分取HPLCによって精製した(分取HPLC−019):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBD Column,5um,19×150mm;移動相、0.05%TFA含有水およびMeCN(8分間にわたってMeCN22.0%から30.0%まで、1分間にわたって100%まで、1分間にわたって100%を保持、2分間にわたって22%まで下げる);検出器、UV 254/220nm。これにより、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−[(2R)−3−([[1−(3−[ヘキシル[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル]アミノ)−2−[(2−メチルフェニル)メチル]プロピル]ピラジン−2−カルボキサミド;トリフルオロ酢酸38mg(21%)を黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 0.95 - 0.97 (m, 3H), 1.22 - 1.50 (m, 8H), 1.70 - 2.10 (m, 5H), 2.30 - 2.51 (m, 4H), 2.63 - 2.81 (m, 2H), 2.88 - 3.16 (m, 7H) , 3.16 - 3.20 (m, 2H), 3.34 - 3.78 (m, 5H), 3.51-3.87 (m, 7H), 3.95 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.25 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 4H).
LC/MS: m/z 765 [M+H]+

0165

実施例5
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0166

工程1:
(S)−(1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



フラスコ(25mL)に(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル(ピペリジン−4−イルメチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(中間体B、300mg、0.45mmol)、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(100mg、0.53mmol)、DIPEA(145mg、1.13mmol)、HATU(342mg、0.9mmol)およびDMF(10mL)を充填した。該反応を室温で6時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、水(3×25mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。沈殿物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(20:1、v/v)を用いてシリカゲルカラムによって精製して、標記化合物(280mg、67%)を淡黄色の固体として得た。
LC/MS: m/z 839 [M+H]+

0167

工程2:
(S)−(1−(3−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



50mL丸底フラスコに(S)−(1−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程1、216mg、0.26mmol、1.0当量)および塩化水素(メタノール中4M、5mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、粗標記化合物190mgを黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 739 [M+H]+

0168

工程3:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



50mL丸底フラスコに(S)−(1−(3−アミノプロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程2、190mg、0.26mmol、1.0当量)、(3R,4S,5R)−オキサン−2,3,4,5−テトロール(39mg、0.26mmol、1.0当量)、メタノール(6mL)を入れた。30分後、0℃でNaBH3CN(66mg、1.05mmol、4.0当量)を徐々に添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。次に、ヘキサナール(39mg、0.39mmol、1.0当量)を添加し、次に、さらにNaBH3CN(66mg、1.05mmol、4.0当量)を添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得、さらなる精製を行わずにそのまま次工程で使用した。
LC/MS: m/z 957 [M+H]+

0169

工程4:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



50mL丸底フラスコに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程3、230mg、0.24mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、ジエチルアミン(0.5mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。粗生成物を以下の条件を用いて分取HPLCによって精製した(分取HPLC−019):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBD Column,5um,19×150mm;移動相、0.05%TFA含有水およびMeCN(8分間にわたってMeCN18.0%から35.0%まで、1分間にわたって100.0%まで、1分間にわたって100.0%を保持、2分間にわたって18.0%まで下げる);検出器、UV 254/220nm。これにより、標記化合物36.9mg(16%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 735 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 0.96 (d, 3H), 1.26-1.40 (m, 8H), 1.81-2.01(m, 5H), 2.37 (s, 4H), 2.62-2.94 (m, 9H), 3.17-3.47 (m, 7H), 3.55-3.78 (m, 6H), 3.98 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 7.14-7.21 (m, 4H).

0170

実施例6
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0171

工程1:
(S)−((1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



50mL丸底フラスコにDMF(10mL)中の(S)−(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(ピペリジン−4−イルメチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(中間体B、900mg、1.35mmol)、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(821mg、4.04mmol)、HATU(2305mg、6.06mmol)、およびDIEA(1.06mL、6.06mmol)を入れて黄色溶液を得た。得られた溶液を25℃で16時間撹拌した。該反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、連続的に水(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中20〜70%EtOAc勾配液で溶離した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標記化合物(834mg、73%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 853 [M+H]

0172

工程2:
(S)−(1−(4−アミノブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



(S)−((1−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程1、834mg、0.98mmol)をHCl(4M)のメタノール溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下にて蒸発させて、標記化合物を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 753 [M+H]+

0173

工程3:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



25mL丸底フラスコに(S)−(1−(4−アミノブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程2、250mg、0.33mmol、1.0当量)、アセタール保護D−グルコース(2R,4aR,7R,8R,8aS)−2−フェニル−ヘキサヒドロ−2H−ピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオール(133mg、0.50mmol、1.5当量)およびメタノール(5mL)を入れた。該混合物を30分間撹拌し、次に、NaBH3CN(41mg、0.65mmol、2.0当量)およびAcOH(40mg、0.67mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下にて除去して、(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル210mg(粗物質)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 1005 [M+H]+

0174

工程4:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(210mg、粗物質)をMeOH(5mL)に溶解し、ヘキサナール(42mg、0.42mmol、2.00当量)を添加し、次に、NaBH3CN(26mg、0.41mmol、2.00当量)およびAcOH(25mg、0.42mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に、真空濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、標記化合物152mg(67%)を黄色の粗油として得た。
LC/MS: m/z 1089 [M+H]+

0175

工程5:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



25mL丸底フラスコに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程4、152mg、0.14mmol、1.00当量)、HCl(エタノール中4M、5mL)およびエタノール(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、粗標記化合物138mgを黄色の油として得た。
LC/MS: m/z 1002 [M+H]+

0176

工程6:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



25mL丸底フラスコに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(4−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)ブタノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程4、138mg、0.14mmol、1.0当量)、ジエチルアミン(2mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。粗生成物(110mg)を以下の条件を用いて分取HPLCによって精製した:カラム、XSelect CSH Prep C18 OBD Column,5um,19×150mm;移動相、0.05%TFA含有水およびMeCN(8分間にわたってMeCN23%から30%まで、1分間にわたって100%まで、1分間にわたって100%に保持、2分間にわたって23.0%まで下げる);検出器、uv 254/220nm。標記化合物のトリフルオロ酢酸塩15.7mg(13%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 779.5 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): 0.92- 0.96 (m, 3H), 1.21 - 1.39 (m, 8H), 1.78 -2.03 (m, 7H), 2.36 (s, 4H), 2.61-2.69 (m, 4H), 2.87-2.93 (m, 5H), 3.13-3.31 (m, 5H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.63-3.77 (s, 6H), 3.78-3.96 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H) , 4.84-4.86 (m, 1H) , 7.13-7.20 (m, 4H).

0177

実施例7
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−((1−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0178

工程1:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



25mL丸底フラスコにメタノール(5mL)中の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンチル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド(実施例5/工程2、20mg、0.27mmol、1.0当量)およびアセタール保護D−グルコース(2R,4aR,7R,8R,8aS)−2−フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオール(218mg、0.81mmol、3.0当量)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。NaBH3CN(34mg、0.54mmol、2.0当量)、AcOH(30mg、0.50mmol、2.0当量)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。水でクエンチし、抽出後処理(extractive work up)し、溶媒を除去した後、粗標記化合物220mgを黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 992 [M+H]+

0179

工程2:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



25mL丸底フラスコに(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程1、200mg、0.20mmol、1.0当量)、エタノール(1.5mL)およびHCl(エタノール中4M、5mL)を入れた。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、次に、真空濃縮した。粗標記化合物180mgを黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 904 [M+H]+

0180

工程3:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−2−(2−メチルベンジル)−3−((1−(3−((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



25mL丸底フラスコにN−[(2S)−3−[(3,5−ジアミノ−6−クロロ−3,4−ジヒドロピラジン−2−イル)ホルムアミド]−2−[(2−メチルフェニル)メチル]プロピル]−N−[[1−(3−[[(2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]プロパノイル)ピペリジン−4−イル]メチル]カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(工程2、180mg、0.20mmol、1.0当量)、ジエチルアミン(2mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した後、真空濃縮した。粗生成物(150mg)を、下記の条件を用いて分取HPLCによって精製した:カラム、XBridge Prep C18 OBD Column,5um,19×150mm;移動相、0.05%TFA含有水およびACN(15分間にわたってACN16.0%から26.0%まで);検出器、MS,UV 254/220nm。これにより、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩15.5mg(10%)を黄色固体として得た。
LC/MS: m/z 681.4 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): 1.12- 1.43 (m, 2H), 1.87 - 2.12(m, 3H), 2.14(s, 4H),2.62-2.75(m, 2H),2.87-2.93(m, 7H), 3.01-3.19 (m, 3H), 3.31-3.37(m, 1H), 3.77-3.80 (m, 5H),3.87-3.95(m, 2H), 4.07-4.58(s, 1H) , 4.80-4.96(d, 1H) , 7.13-7.20(m, 4H).

0181

実施例8
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

0182

工程1:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(((2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



ヘキサナール(45.5mg、0.45mmol)および((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)((1−(3−(((2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル[実施例7/工程1に記載の手順と類似の手順によって製造した;代わりにアセタール保護D−マンニトール(2R,4aR,7S,8R,8aS)−2−フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオールから出発](300mg、0.30mmol)のMeOH(20mL)中混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(57.0mg、0.91mmol)を滴下した。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=25:1)によって精製して、((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)((1−(3−(((2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(270mg、83%)を黄色のゴムとして得た。
LC/MS: m/z 1076 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 0.89 - 1.19 (m, 8H), 1.23 - 1.37 (m, 11H), 1.59 - 1.65 (m, 4H), 2.16 - 2.21 (m, 6H), 2.62 - 3.04 (m, 14H), 3.34 - 3.68 (m, 2H), 3.87 - 3.96 (m, 4H), 4.11 - 4.27 (m, 4H), 4.70 - 4.80 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.07 - 7.29 (m, 4H), 7.31 - 7.50 (m, 7H), 7.50 - 7.53 (m, 4H), 7.78 (d, 2H).

0183

工程2:
(S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル



((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)((1−(3−(((2R,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((2R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(270mg、0.25mmol)をエタノール(5mL)中のHCl(4M、aq、15mL)に添加した。25℃で2時間撹拌した後、該混合物を減圧下にて濃縮して、標記化合物(200mg、81%)を黄色の油として得た。
LC/MS: m/z 987 [M+H]+

0184

工程3:
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド



DMF(6mL)中の((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバミン酸(9H−フルオレン−9−イル)メチル(工程2、200mg、0.20mmol)にジエチルアミン(3mL)を添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。粗生成物を分取HPLC(カラム:X Bridge C18、19×150mm、5um;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;流速:20mL/分;勾配液:10分間にわたってB30%からB70%まで;254nm、溶媒液として)によって精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−(((1−(3−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド(23.5mg)を黄色のゴムとして得た。
LC/MS: m/z 765.4 [M+H]+
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 0.94 (t, 3H), 1.29 - 1.40 (m, 8H), 1.80 - 2.04 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 7H), 3.15 - 3.30 (m, 4H), 3.31 - 3.69 (m, 4H), 3.71 - 3.83 (m, 6H), 4.03 - 4.06 (m, 2H), 4.86 - 4.87(m, 1H),7.13 - 7.20 (m, 1H).

0185

実施例9
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド・二塩酸塩

0186

工程1
((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル



(S)−(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(中間体E、500mg、0.70mmol)、(3S,4S,5S,6R)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2,3,4,5−テトラオール(254mg、1.41mmol)およびDIPEA(0.123mL、0.70mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(133mg、2.11mmol)および酢酸(0.040mL、0.70mmol)を添加し、18時間撹拌し続け、次に、50℃で30時間撹拌した。該反応を室温に冷却し、3M HCl(aq)の添加によりクエンチし、15分間撹拌し、次に、真空濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)および8%NaHCO3(aq)(50mL)に溶解し、振盪し、相を分取した。水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空下にて蒸発させた。該化合物を、20分間にわたってH2O/MeCN/AcOH 95/5/0.2バッファー中20〜60%アセトニトリル勾配液を流速100mL/分で用いて、Kromasil C8カラム(10μm 250×50IDmm)にて分取HPLCによって精製した。該化合物を268nmでUVによって検出した。該化合物を回収し、凍結乾燥させて、標記化合物(195mg、32%)を無色の固体として得た。
LC/MS: m/z 873.6 [M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 0.76 - 0.85 (m, 3H), 1.13 - 1.27 (m, 6H), 1.3 - 1.44 (m, 11H), 2.21 (s, 3H), 2.24 - 2.38 (m, 1H), 2.39 - 2.53 (m, 4H), 2.57 - 2.66 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.91 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 3.41 (m, 8H), 3.43 - 3.49 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 3H), 4.23 - 4.55 (m, 5H), 6.97 (bs, 2H), 7.04 - 7.18 (m, 6H), 7.72 (d, 2H), 7.78 - 7.99 (m, 1H), 8.27 - 8.37 (m, 1H).

0187

工程2
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド・二塩酸塩



MeOH(5mL、124mmol)を入れた氷浴冷却バイアルに塩化アセチル(1.42mL、20mmol)を滴下した。該混合物を5分間撹拌し、次に、((S)−3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)(4−((2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)カルバミン酸tert−ブチル(190mg、0.22mmol)を添加した。該反応を室温で1.5時間撹拌し、次に、真空下にて蒸発させた。残留物を水に溶解し、凍結乾燥させて、標記化合物(184mg、100%)を淡い色の固体として得た。
LC/MS: m/z 773.4 [M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 0.81 - 0.89 (m, 3H), 1.2 - 1.33 (m, 6H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.3 - 2.41 (m, 1H), 2.6 - 2.73 (m, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 3H), 3.27 - 3.45 (m, 5H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.76 (m, 5H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 4.03 - 4.48 (m, 7H), 6.88 - 7.23 (m, 6H), 7.63 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.26 (t, 1H), 8.93 - 9.02 (m, 1H), 9.13 - 9.34 (m, 2H), 9.55 (bs, 1H).

0188

実施例10
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−((R)−3−((4−((2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)−2−(2−メチルベンジル)プロピル)ピラジン−2−カルボキサミド

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い技術

関連性が強い 技術一覧

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ