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技術 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程

出願人 ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
発明者 フックストラ,ウィリアム,ジェー.クヌエッペル,ダニエルレンガ,ジムホワイトカー,グレッグサレンバーガー,マイケル,ティー.
出願日 2015年3月19日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2016-557621
公開日 2017年5月25日 (3年5ヶ月経過) 公開番号 2017-512780
状態 特許登録済
技術分野 ピリジン系化合物 複数複素環系化合物 農薬・動植物の保存
主要キーワード 電子対受容体 評定尺度 幾何学的形態 工業用グレード コムギ葉枯病菌 スルホニルシアニド ねじ口 第一葉
関連する未来課題
重要な関連分野

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課題・解決手段

明細書中で、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する。

概要

背景

米国特許出願番号第13/527,387号、第13/527,426号、および第13/528,283号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および/または化学的中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。

概要

本明細書中で、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する。なし

目的

本明細書では、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

式IVの化合物を作製する方法であって、式IIIの化合物であって、式中、R2が、−CO2Et、−C(O)Me、−C(O)Ph、および−SO2(4−MePh)から選択される式IIIの化合物を、R2—CNと接触させるステップを含む、方法。

請求項2

前記式IIIの化合物をR2—CNと接触させるステップを、90℃〜130℃で行う、請求項1に記載の方法。

請求項3

式IIの化合物を、アジ化ナトリウムおよび溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項4

前記溶媒が、ジメチルホルムアミドおよびメタノールから選択される、請求項3に記載の方法。

請求項5

前記式IIの化合物をアジ化ナトリウムおよび溶媒と接触させるステップを、40℃〜60℃で行う、請求項3に記載の方法。

請求項6

式Iの化合物を、トリメチルスルホキソニウムヨージドおよび塩基と接触させることをさらに含む、請求項3に記載の方法。

請求項7

前記塩基が水素化ナトリウムである、請求項6に記載の方法。

請求項8

R2が、−CO2Etであり、式IVの化合物を水酸化ナトリウムと接触させ、混合物を形成するステップと、前記混合物を塩酸と接触させるステップとをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項9

R2が、−C(O)Meおよび−C(O)Phのうちの1つであり、前記式IVの化合物を塩基および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項10

前記溶媒がエタノールである、請求項9に記載の方法。

請求項11

塩基が、水酸化ナトリウムおよびピペリジンのうちの1つである、請求項9に記載の方法。

請求項12

前記式IVの化合物を塩基および溶媒と接触させるステップを、60℃〜90℃で行う、請求項9に記載の方法。

請求項13

R2が−SO2(4−MePh)であり、式IVの化合物をZnおよび酸と接触させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項14

前記酸が酢酸である、請求項13に記載の方法。

請求項15

式Vの化合物であって、式中、R1が、‐N3またはであり、R2が、−CO2Et、−C(O)Me、−C(O)Ph、または−SO2(4−MePh)である、化合物。

請求項16

植物病原性生物による攻撃から植物を保護するため、または植物病原性生物により被害を受けた植物を処置するための、請求項1に記載の式IVの化合物の使用方法であって、式IVの化合物または前記化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、前記植物の近くの領域、葉、根、および種に適用することを含む、方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、2014年3月19日に出願の米国仮特許出願番号第61/955,661号の利益を主張するものであり、この文献は本明細書中参照として明示的に援用されている。

0002

本明細書では、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する。

背景技術

0003

米国特許出願番号第13/527,387号、第13/527,426号、および第13/528,283号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および/または化学的中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。

発明が解決しようとする課題

0004

本明細書中では、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する。一実施形態では、本明細書中では、式IV



の化合物であって、式中、
R2が、−CO2Et、−C(O)Me、−C(O)Ph、または−SO2(4−MePh)から選択される、
化合物を調製する工程であって、
III



をR2—CNと接触させることを含む、工程を提供する。

0005

別の実施形態では、IIIは、II



アジ化ナトリウムおよび溶媒と接触させることにより調製され得る。

0006

別の実施形態では、IIは、I



トリメチルスルホキソニウムヨージドおよび塩基と接触させることにより調製され得る。

0007

別の実施形態では、VI



は、R2が−CO2Etである式IVの化合物を水酸化ナトリウムと接触させることと、IVおよび水酸化ナトリウムの混合物塩酸と接触させることとにより調製され得る。

0008

別の実施形態では、VIは、R2が−C(O)Meおよび−C(O)Phのうちの1つである式IVの化合物を、塩基および溶媒と接触させることにより調製され得る。

0009

別の実施形態では、VIは、R2が−SO2(4−MePh)である式IVの化合物を、Znおよび酸と接触させることにより調製され得る。

0010

用語「シアノ」は、−C≡N置換基を指す。

0011

用語「ヒドロキシル」は、−OH置換基を指す。

0012

用語「アミノ」は、−NH2置換基を指す。

0013

用語「アルキルアミノ」は、−N(H)−R置換基を指す。

0014

用語「ジアルキルアミノ」は、−NR2置換基を指す。

0015

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、Br、およびIと定義される1つまたは複数のハロゲン原子を指す。

0016

用語「ニトロ」は、−NO2置換基を指す。

0017

用語「ルイス酸」は、電子対受容体であるいずれかの物質を指す。

0018

用語「有機金属系」は、金属を含む有機化合物、特に、金属原子炭素原子直接結合している化合物を指す。

0019

本開示にわたり、式V、IV、III、およびIIの化合物に対する言及は、光学異性体および塩をも含むと読み取られる。特に、式V、IV、III、およびIIの化合物が、分枝鎖アルキル基を含む場合、このような化合物は、その光学異性体およびラセミ体を含むことが理解される。例示的な塩として、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩などが挙げられ得る。さらに、式V、IV、III、およびIIの化合物は、互変異性形態を含み得る。

0020

文書に開示される特定の化合物は、1つまたは複数の異性体として存在することができる。1つの異性体が他の異性体よりも活性であり得ることは、当業者に明らかである。本開示で開示される構造は、明確にするために1つのみの幾何学的な形態で描かれているが、その分子のすべての幾何学的形態および互変異性の形態を表すように意図されている。

0021

上記に記載の実施形態は、単なる例示と意図されており、当業者は、単なる慣例的な実験を使用して、特定の化合物、材料、および手法の多くの均等物を認識し、または確認することができる。このようなすべての均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲内に含まれている。

0022

詳細な説明
本明細書中に提供される2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールは、実施例1〜7に示される4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチルピリジン−3−イル)オキシベンゾニトリルから調製され得る。

0023

実施例1:4−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製



無水THF/DMSO(1:1、それぞれ39mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(2.67g、12.11mmol)の磁気により攪拌中溶液に、N2雰囲気下で水素化ナトリウム(0.485g、12.11mmol)を添加した。反応混合物を室温(rt)で1時間攪拌し、次に0℃に冷却した。THF(39mL)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(4.00g、9.32mmol)を、5℃未満の温度(内部温度プローブ)を維持するためにゆっくりと添加した。反応を0℃で30分間維持し(TLCは、生成物への完全な変換を示した)、飽和炭酸水素ナトリウムを添加して反応をクエンチした。鹹水を添加し、混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機相ヘキサン希釈し、鹹水(2×)および水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、琥珀色の油として表題化合物(3.980g、96%)を得た: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 − 7.62 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.48 − 7.35 (m, 2H), 7.13 − 7.02 (m, 2H), 6.92 − 6.80 (m, 1H), 6.75 (ddd, J = 10.0, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.03 − 2.96 (m, 1H);ESIMS m/z 401 ([M+H]+).

0024

実施例2:4−((6−(3−アジド−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製



方法A:DMF(43.7mL)中の4−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(3.5g、8.74mmol)およびアジ化ナトリウム(1.705g、26.2mmol)の溶液を、50℃で17時間加熱した。この反応物を、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ、混合物をEt2O(3×)で抽出した。合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、褐色の油としての表題化合物(3.353g、69%)を得た: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.43 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H);ESIMS m/z 444 ([M+H]+)

0025

方法B:MeOH(6.00mL)中の4−((6−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)オキシラン−2−イル)ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.480g、1.199mmol)、アジ化ナトリウム(0.234g、3.60mmol)および塩化アンモニウム(0.192g、3.60mmol)の溶液を、50℃で17時間加熱した。反応物を、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ、混合物をEt2O(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、黄色の油として表題化合物(410mg、62%)を得た。

0026

実施例3:エチル1−(3−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−カルボキシラートの調製



4−((6−(3−アジド−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.500g、0.902mmol)およびエチルカルボノシアニダート(0.134mL、1.353mmol)の混合物を、ねじ口バイアルの中で、16時間120℃で適切に加熱した。LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。粗製物の1H NMR解析は、生成物への80%の変換を示した。反応混合物をDCMで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色の油として表題化合物(266mg、54%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.80 (m, 3H), 5.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (薄膜) 2228, 1740 cm−1;ESIMS m/z 444 ([M+H]+).

0027

実施例4:4−((6−(3−(5−アセチル−1H−テトラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製



4−((6−(3−アジド−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.500g、0.902mmol)およびアセチルシアニド(0.096mL、1.353mmol)の混合物を、ねじ口バイアルの中で、16時間120℃で適切に加熱した。粗製物の1H NMRは、生成物への44%の変換を示した。反応混合物をDCMで希釈し、クロマトグラフィーシリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン)を行って、黄色の油としての表題化合物(104mg、23%)を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H); IR (薄膜) 2229, 1714 cm−1;ESIMS m/z 513 ([M+H]+)

0028

実施例5:4−((6−(3−(5−ベンゾイル−1H−テトラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製



4−((6−(3−アジド−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.200g、0.361mmol)およびシアン化ベンゾイル(0.064mL、0.541mmol)の混合物を、ねじ口バイアルの中で、16時間120℃で適切に加熱した。粗製物の1H NMRは、生成物への47%の変換を示した。反応混合物をDCMで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、黄色の油として表題化合物(73mg、32%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.72 (m, 3H), 7.66 (app d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 12.0, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 14.3, 1.0 Hz, 1H); IR (薄膜) 2229, 1670 cm−1;ESIMS m/z 575 ([M+H]+).

0029

実施例6:4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(5−トシル−1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製



4−((6−(3−アジド−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(1.700g、3.07mmol)および4−メチルベンゼンスルホニルシアニド(0.834g、4.60mmol)の混合物を、バイアルの中で16時間、100℃で適切に加熱した。反応物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、淡黄色のフォームとしての表題化合物(1.109g、57%)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); IR (薄膜) 3107, 2229, 1158 cm−1;ESIMS m/z 626 ([M+H]+)

0030

実施例7:4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製



方法A:室温のエチルエステルけん化脱炭酸、および抽出による
室温のEtOH(0.203mL)および水(2.032mL)中の、エチル1−(3−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−カルボキシラート(0.097g、0.179mmol)の溶液に、2Nの水酸化ナトリウム(0.447mL、0.894mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌した。次に反応物を1NのHClで酸性化すると、灰白色沈殿物が形成された。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、淡黄色の油としての表題化合物(83mg、99%)を得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 14.4, 1.5 Hz, 1H);ESIMS m/z 469 ([M−H]−)

0031

方法B:エチルエステルのけん化/脱炭酸およびろ過による
室温のEtOH(0.238mL)および水(2.380mL)中のエチル1−(3−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1H−テトラゾール−5−カルボキシラート(0.142g、0.262mmol)の溶液に、2Nの水酸化ナトリウム(0.654mL、1.309mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌した。反応物を1NのHClで酸性化すると、灰白色の沈殿物が形成され、これをろ過により単離し、水で洗浄した。この固体真空下で2時間乾燥させ、白色の結晶性の固体として表題化合物(106mg、86%)を得た。

0032

方法C:ピペリジンによる脱アシル化による
室温のEtOH(0.220mL)中の4−((6−(3−(5−アセチル−1H−テトラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.045g、0.088mmol)の溶液に、ピペリジン(8.69μl、0.088mmol)を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。生成物は、18時間後に形成し始めたが、一部の出発材料は残ったままであった。反応物を40℃で24時間加熱した。LCMSは、出発材料の完全な消費を示した。1NのHClを添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物(37mg、67%)を得た。

0033

方法D:水酸化ナトリウムによる脱アシル化による
室温のEtOH(0.439mL)中の4−((6−(3−(5−アセチル−1H−テトラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.045g、0.088mmol)の溶液に、10%の水酸化ナトリウム水溶液(0.070mL、0.176mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌し、その後、TLC解析は、出発材料の完全な消費を示した。1NのHClを添加すると、灰白色の沈殿物が形成された。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物を得た(33mg、76%)。

0034

方法E:水酸化ナトリウムによる脱ベンゾイルによる
室温のEtOH(0.454mL)中の4−((6−(3−(5−ベンゾイル−1H−テトラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.058g、0.091mmol)の溶液に、10%の水酸化ナトリウム(0.073mL、0.182mmol)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌した後、TLC解析は、出発材料の完全な消費を示した。1NのHClを添加すると、灰白色の沈殿物が形成された。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の油としての表題化合物(39mg、91%)を得た。

0035

方法F:脱スルホニルによる
酢酸(3.20mL)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(5−トシル−1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.100g、0.160mmol)の溶液に、亜鉛粉末(0.105g、1.601mmol)を添加した。反応物を60℃で5時間加熱した後、LCMSは、生成物への53%の変換を示した。さらにZnを添加し、反応物を90℃で3時間加熱した。反応物を、セライトプラグを介してろ過し、酢酸で洗浄した。混合物を1mlに濃縮し、水を添加した。混合物をNaHCO3飽和水溶液で注意深く中和し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製し、無色の油として表題化合物(33mg、44%)を得た。

0036

生物学的な実施例
実施例A:殺真菌性活性の評価:コムギ葉枯病コムギ葉枯病菌(Mycosphaerella graminicola);アナモルフ(Anamorph):セプトリアトリチシ(Septoria tritici);バイエルコードSEPTTR
以下の表1に示される工業用グレードの材料をアセトンに溶解し、次に、110ppmのトリトンX−100を含む9倍量の水と混合した。殺真菌剤の溶液を、自動化ブース噴霧器を使用してコムギの実生流れ落ちるように適用した。噴霧されたすべての植物を、空気で乾燥させた後、さらに処理した。すべての殺真菌剤を、すべての標的疾患に対するその活性に関して、上述の方法を使用して評価した。

0037

コムギ植物変種Yuma)を、ポットあたり7〜10個の実生を用いて、第一葉が完全に展開するまで、50%の鉱質土壌/50%のソイルレスメトロミックス中、温室で種から成長させた。これらの植物に、殺真菌剤での処置の前または後のいずれかで、セプトリア・トリチシ(Septoria tritici)の水性胞子懸濁液接種した。接種後、植物を、100%の相対湿度で維持し(20℃で、結露した暗室に1日、次に、結露した明室に2〜3日間)、胞子を発させ、葉に感染させた。次に、20℃に設定した温室に植物を移して、疾患を発症させた。疾患の症状が、無処置植物の第1葉に完全に表れた際に、感染レベルを、0〜100%の疾患重症度尺度で評価した。パーセント疾患対照を、無処置植物に対する処置植物の疾患重症度の比率を使用して計算した。結果を、以下の表1に示す。

0038

実施例B:殺真菌活性の評価:コムギの赤さび病(コムギ赤さび病菌(Puccinia triticina);異名:Puccinia recondita f. sp. tritici;バイエルコードPUCCRT)
コムギ植物(変種Yuma)を、ポットあたり7〜10個の実生を用いて、第一葉が完全に展開するまで、50%の鉱質土壌/50%のソイルレスメトロミックス中、温室で種から成長させた。これらの植物に、殺真菌剤の処置の前または後のいずれかで、コムギ赤さび病菌(Puccinia triticina)の水性胞子懸濁液を接種した。接種後、植物を、100%の相対湿度を伴う22℃の結露した暗室で保存して、胞子を発芽させ、葉に感染させた。次に、24℃に設定した温室に植物を移して、疾患を発症させた。殺真菌剤の処方、適用、および疾患の評価は、実施例Aに記載される手法に従った。結果を以下の表1に示す。

0039

表1の各事例では、セプトリアおよびプッチニア評定尺度は以下の通りである。

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