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課題・解決手段

本発明は、ドーパミン再吸収抑制剤として有効である下記式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩、及びこの化合物の使用方法を提供する。

概要

背景

ドーパミンは、視床下部脳下垂体副腎軸の機能と感覚系辺縁系及び運動系情報統合に重要な役割を果たすモノアミン神経伝達物質である。ドーパミン神経伝達の終了のための主な機序は、Na+/Cl−−依存性原形質膜輸送体によって放出されたドーパミンの再吸収を通したものである(非特許文献1)。周辺イオン条件により、ドーパミン輸送体は内部に向かうドーパミン輸送(即ち、「再吸収」)及び外部に向かうドーパミン輸送(即ち、「放出」)の両者の媒介体として作用することができる。ドーパミン輸送体の機能的意義は、再吸収を通して、シナプスでドーパミン作用を終了することによってドーパミン神経伝達を調節することにある(非特許文献2)

ドーパミン再吸収の抑制結果、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸DOPAC)及びホモバニリン酸HVA)の濃度を変更することなく、シナプス空間内ドーパミン及び3−メトキシチラミン(3MT)の濃度が増加した。このような性質中枢ドーパミン経路の機能増加で現れ、「行動断念」テストを受けた動物で、常同運動発現自発運動増加及び動けない期間の減少のような行動修正によって客観的に評価される。

ドーパミン再吸収を抑制するその性質によって、化合物注意欠陥活動性障害ADHD)のような多動性障害をはじめとして多様な症状に使用できる。

このような症状は、多くの場合に、中枢ドーパミン系の機能障害を含む。したがって、ドーパミン再吸収抑制は、ドーパミン伝達が改善できる合成/放出されたドーパミンの経済的な使用につながり得る。

2010年、病気及び関連健康問題の国際統計分類10次改訂版(the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10))の第V章は、精神及び行動障害分類に関するものであり、ここに、ADHDの兆候は「多動性障害」に分類されている。この多動性障害は、不注意であり、規則を守ることができなく、過剰活動をすることを含んでおり、早発性認知関与を必要とする活動持続性欠如及び一つのことを仕上げることができなく、一つの行動から他の行動へと移る傾向を特徴とする障害群と定義される。多動性障害(F90)は、次のような下位分類の障害を含む:
F90.0活動性及び注意力障害
F90.1多動性の行動障害
F90.8 その他の多動性障害
F90.9 特定されなかった多動性障害

フェニールエチルアミン誘導体は、中枢神経系(CNS)疾患を管理するのに有用な治療薬物部類である。

例えば、特許文献1及び2は、下記式で表されるカルバメート化合物CNS障害治療するのに効果的と記述した:

特許文献3は、コリン作動性機能向上及び鎮痛剤として有用なアミノカルボニルカルバメート化合物を開示した。

概要

本発明は、ドーパミン再吸収抑制剤として有効である下記式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩、及びこの化合物の使用方法を提供する。

目的

ドーパミン輸送体の機能的意義は、再吸収を通して、シナプスでドーパミン作用を終了することによってドーパミン神経伝達を調節することにある

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

下記式(I)[式中、Xは、独立して、ハロアルキルアルコキシ又はニトロであり、mは、0、1、2、3又は4であり、nは、1又は2であり、R1及びR2は、独立して、H−又はアルキルであり、R3は、H−、アルキル又はアラルキルであり、R4は、H−又はアリールであり、R1、R2、R3及びR4の少なくとも一つは、H−ではない。]で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項2

Xが、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はニトロであり、R1及びR2が、独立して、H−又はC1−C4アルキルであり、R3が、H−、C1−C4アルキル又はC6−C10アリール−C1−C4アルキルであり、R4が、H−又はC6−C10アリールである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項3

下記式(II)[式中、Xは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はニトロであり、mは、0、1、2、3又は4であり、nは、1又は2であり、R1及びR2は、独立して、H−又はアルキルであり、R4は、H−又はアリールであり、R1、R2及びR4の少なくとも一つは、H−ではない。]で示される化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項4

Xが、H−、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はニトロであり、R1及びR2が、独立して、H−又はC1−C4アルキルであり、R4が、H−又はC6−C10アリールである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項5

Xが、独立して、ハロ、メチル、tert−ブチルエトキシ又はニトロである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項6

R1及びR2が、独立して、H−、メチル又はイソプロピルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項7

R4が、H−又はフェニルである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項8

R4が、H−である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項9

nが、1であり、R4が、H−である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項10

下記よりなる群から選択される、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピルアミノカルボニルカルバメート;2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(2−クロロフェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;及び2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート。

請求項11

実質的に純粋な立体異性体である、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

下記よりなる群から選択される、請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:(2R)−2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;及び(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート。

請求項13

塩が塩酸塩である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項14

下記式(III)[式中、Xは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はニトロであり、mは、0、1、2、3又は4であり、nは、1又は2であり、R1及びR2は、独立して、H−又はアルキルであり、R3は、H−、アルキル又はアラルキルであり、R1、R2及びR3の少なくとも一つはH−ではない。]で示される化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項15

Xが、H−、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はニトロであり、R1及びR2が、独立して、H−又はC1−C4アルキルである、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項16

Xが、独立して、ハロ、メチル、tert−ブチル、エトキシ又はニトロである、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項17

R1及びR2が、独立して、H−、メチル又はイソプロピルである、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項18

R3が、C1−C4アルキル又はC6−C10アリール−C1−C4アルキルである、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項19

R3が、メチル、エチル又はベンジルである、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項20

nが、1であり、R3は、H−である、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項21

下記よりなる群から選択される、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート;2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;及び2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート。

請求項22

実質的に純粋な立体異性体である、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項23

下記よりなる群から選択される、請求項22に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;及び(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート。

請求項24

塩が塩酸塩である、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

請求項25

治療上の有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物

請求項26

経口剤形である、請求項25に記載の医薬組成物。

請求項27

ADHDの治療に有効である有効成分を更に含む、請求項25に記載の医薬組成物。

請求項28

治療上の有効量の請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物投与することを特徴とする、ドーパミン再吸収と関連した疾患の治療方法

請求項29

ドーパミン関連疾患が、注意欠陥活動性障害(ADHD)である、請求項28に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、一般に抑制活性を有する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、疾患を治療するための前記化合物の使用方法及びその製造方法に関する。特に、本発明は、ドーパミン再吸収抑制剤及び/又は精神刺激剤として有用なアミノカルボニルカルバメート化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものである。

背景技術

0002

ドーパミンは、視床下部脳下垂体副腎軸の機能と感覚系辺縁系及び運動系情報統合に重要な役割を果たすモノアミン神経伝達物質である。ドーパミン神経伝達の終了のための主な機序は、Na+/Cl−−依存性原形質膜輸送体によって放出されたドーパミンの再吸収を通したものである(非特許文献1)。周辺イオン条件により、ドーパミン輸送体は内部に向かうドーパミン輸送(即ち、「再吸収」)及び外部に向かうドーパミン輸送(即ち、「放出」)の両者の媒介体として作用することができる。ドーパミン輸送体の機能的意義は、再吸収を通して、シナプスでドーパミン作用を終了することによってドーパミン神経伝達を調節することにある(非特許文献2)

0003

ドーパミン再吸収の抑制結果、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸DOPAC)及びホモバニリン酸HVA)の濃度を変更することなく、シナプス空間内ドーパミン及び3−メトキシチラミン(3MT)の濃度が増加した。このような性質中枢ドーパミン経路の機能増加で現れ、「行動断念」テストを受けた動物で、常同運動発現自発運動増加及び動けない期間の減少のような行動修正によって客観的に評価される。

0004

ドーパミン再吸収を抑制するその性質によって、化合物は注意欠陥活動性障害ADHD)のような多動性障害をはじめとして多様な症状に使用できる。

0005

このような症状は、多くの場合に、中枢ドーパミン系の機能障害を含む。したがって、ドーパミン再吸収抑制は、ドーパミン伝達が改善できる合成/放出されたドーパミンの経済的な使用につながり得る。

0006

2010年、病気及び関連健康問題の国際統計分類10次改訂版(the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10))の第V章は、精神及び行動障害分類に関するものであり、ここに、ADHDの兆候は「多動性障害」に分類されている。この多動性障害は、不注意であり、規則を守ることができなく、過剰活動をすることを含んでおり、早発性認知関与を必要とする活動持続性欠如及び一つのことを仕上げることができなく、一つの行動から他の行動へと移る傾向を特徴とする障害群と定義される。多動性障害(F90)は、次のような下位分類の障害を含む:
F90.0活動性及び注意力障害
F90.1多動性の行動障害
F90.8 その他の多動性障害
F90.9 特定されなかった多動性障害

0007

フェニールエチルアミン誘導体は、中枢神経系(CNS)疾患を管理するのに有用な治療薬物部類である。

0008

例えば、特許文献1及び2は、下記式で表されるカルバメート化合物がCNS障害を治療するのに効果的と記述した:

0009

特許文献3は、コリン作動性機能向上及び鎮痛剤として有用なアミノカルボニルカルバメート化合物を開示した。

0010

米国特許第5,705,640号
米国特許第5,756,817号
米国特許第5,077,289号

先行技術

0011

Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3): 187-231
Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22

発明が解決しようとする課題

0012

本発明の目的は、ドーパミン再吸収抑制剤、及び/又は精神刺激剤として有用な化合物、前記化合物を含む医薬組成物、疾患治療のための化合物の使用方法及びその製造方法を提供する。

課題を解決するための手段

0013

本発明は、下記式(I)



[式中、Xは、独立して、ハロアルキルアルコキシ又はニトロであり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
nは、1又は2であり、
R1及びR2は、独立して、H−又はアルキルであり、
R3は、H−、アルキル又はアラルキルであり、
R4は、H−又はアリールであり、
R1、R2、R3及びR4の少なくとも一つは、H−ではない。]
で示される新規化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

0014

前記式(I)の化合物は、ドーパミン再吸収を抑制するのに有用である。

0015

一部の実施態様で、式(I)の化合物は、下記式(II)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩から選ばれる:



(式中、X、m、n、R1、R2、及びR4は前記定義と同義である。)

0016

一部の実施態様で、式(I)の化合物は、式(III)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩から選ばれる:



(式中、X、m、n、R1、R2、及びR3は、前記定義と同義である。)

0017

別の実施態様で、一つ以上の本願に記載された化合物の治癒的有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

0018

また別の実施態様で、式(I)、(II)又は(III)で示される化合物の治癒的有効量を投与することによって、これを必要とする哺乳動物でドーパミン再吸収と関連した疾患を治療する方法が提供される。一実施態様で、ドーパミン再吸収と関連した疾患は注意欠陥過活動性障害(ADHD)である。

0019

下記説明は、単なる単に例示であり、本発明の開示、適用又は用途を制限することを意図したものではない。

0020

定義
「アルコキシ」は、RO−であり、ここで、Rはアルキルである。アルコキシ基の非制限的な例は、メトキシエトキシ及びプロポキシを含む。

0021

「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖飽和ヒドロカルビル基を意味する。一実施態様で、アルキル基は、1〜12個の炭素原子を有する。一部の実施態様で、アルキルは、C1−C10アルキル基又はC1−C4アルキル基である。アルキル基の例は、メチルエチルプロピルイソプロピルブチルイソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルヘプチルオクチル、ノニル及びデシルを含むが、これらに制限されない。

0022

「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族である単環、二環又は三環炭素環を意味する。一実施態様で、アリールは6〜12個の炭素原子を有する。一部の実施態様で、アリールはC6−C10アリール基である。

0023

「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。

0024

「ハロ」は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、フルオロ(−F)又はヨード(−I)を意味する。

0025

「薬学的に許容される」とは、一般に医薬製剤としての使用に安全と認識されたか、このような使用に関して国家又は州政府規制機関によって公式承認されたか、又は動物、特にヒトへの使用のために米国薬局方又はその他普遍的に認められる薬局方に羅列されている、医薬製剤としての使用に適したことを意味する。

0026

「薬学的に許容される担体」とは、単独又は共に、本発明の化合物又は化合物が製剤化及び/又は投与される担体又は賦形剤を提供し、ここで、全ての成分又は担体が全体的に薬学的に許容される希釈剤補助剤、賦形剤又は担体を意味する。

0027

「薬学的に許容される塩」とは、所望の薬理学的活性増進させることができる塩を意味する。薬学的に許容される塩の例は、無機又は有機酸で形成された酸付加塩金属塩及びアミン塩を含む。無機酸で形成された酸付加塩の例は、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸及びリン酸との塩を含む。有機酸で形成された酸付加塩の例は、例えば、酢酸プロピオン酸ヘキサン酸ヘプタン酸シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸ピルビン酸乳酸マロン酸コハク酸リンゴ酸マレイン酸フマル酸酒石酸クエン酸安息香酸、o−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸マンデル酸メタンスルホン酸エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸2−ヒドロキシエタンスルホン酸ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸p−トルエンスルホン酸カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エンカルボン酸グルコヘプトン酸、4,4'−メチレンビス(3−ヒドロキシ−2−ナプト)酸、3−フェニルプロピオン酸トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸グルタミン酸ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸ステアリン酸及びムコン酸との塩を含む。金属塩の例は、ナトリウムカリウムカルシウムマグネシウムアルミニウム、鉄及び亜鉛イオンとの塩を含む。アミン塩の例は、アンモニア及びカルボン酸と塩を形成するのに十分に強い有機性窒素塩基との塩を含む。

0028

「治療上の有効量」とは、疾患を治療するための対象に投与された場合、前記疾患の治療を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上の有効」とは、化合物、疾患及びその重篤度、治療対象年齢、体重などによって異なる。

0029

該当する場合、本願には互変異性体ラセミ体鏡像異性体ジアステレオマーアトロプ異性体、及び同位元素異形等の許容可能な異性体が含まれる。多様な実施態様で、式(I)の化合物は鏡像異性体である。

0030

化合物
本発明は、式(I)で示される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する:



[式中、Xは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ又はニトロであり、
mは、0、1、2、3又は4であり、
nは、1又は2であり、
R1及びR2は、独立して、H−又はアルキルであり、
R3は、H−、アルキル又はアラルキルであり、
R4は、H−又はアリールであり、
R1、R2、R3及びR4の少なくとも一つは、H−ではない。]

0031

一実施態様で、Xは、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はニトロであり、R1及びR2は、独立して、H−又はC1−C4アルキルであり、R3は、H−、C1−C4アルキル又はC6−C10アリール−C1−C4アルキルであり、R4は、H−又はC6−C10アリールである。

0032

Xは、式(I)のフェニル基に付着する一つ以上の置換基であり、ここで、mはX置換の数である。したがって、フェニル基は、Xから選ばれる置換基を最大4個有する。一実施態様で、Xは、独立して、ハロ、メチル、tert−ブチル、エトキシ及びニトロから選ばれる。

0033

nは、アルキレンリンカーの炭素原子の数を表し、言い換えれば、n=1及びn=2は、それぞれ、−CH2−及び−CH2CH2−を表す。

0034

一実施態様で、R1及びR2は、独立して、H−、メチル又はイソプロピルである。

0035

一実施態様で、R3はメチル、エチル又はベンジルである。特定実施態様で、R3はメチルである。

0036

一実施態様で、R4は、H−又はフェニルである。特定実施態様で、R4はH−である。

0037

特定実施態様で、式(I)の化合物は下記化合物を含むが、これらに制限されない:
2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート
2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート
2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;及び
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート。

0038

式(I)の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び同位元素異形等の許容される全ての異性体を含む。一部実施態様で、式(I)の化合物は立体異性体である。特定実施態様で、立体異性体は、実質的に鏡像異性体的に純粋であり、例えば、本質的に化合物のR鏡像異性体からなる。鏡像異性体化合物の例は、下記化合物を含むが、これらに制限されない:
(2R)−2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;及び
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート。

0039

他の実施態様で、式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される:



(式中、X、m、n、R1、R2、及びR4は前記定義と同義であり、R1、R2及びR4の少なくとも一つはH−ではない。)。

0040

一実施態様で、Xは、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はニトロであり、R1及びR2は、独立して、H−又はC1−C4アルキルであり、R4は、H−又はC6−C10アリールである。

0041

一実施態様で、Xは、独立して、ハロ、メチル、tert−ブチル、エトキシ又はニトロである。特定実施態様で、Xは、クロロ、フルオロ、メチル、tert−ブチル、エトキシ又はニトロである。

0042

一実施態様で、R1及びR2は、独立して、H−、メチル又はイソプロピルである。特定実施態様で、R1はメチルであり、R2はH−であり、又はR1はメチルであり、R2はメチルであるか、又はR1はイソプロピルであり、R2はH−である。

0043

一実施態様で、R4は、H−又はフェニルである。

0044

式(II)の例は、下記化合物を含むが、これらに制限されない:
2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;及び
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート。

0045

式(II)の化合物は、許容される全ての異性体を含む。一部実施態様で、式(II)の化合物は、鏡像異性体である。特定実施態様で、立体異性体は実質的に鏡像異性体的に純粋であり、例えば、本質的に化合物のR鏡像異性体からなる。鏡像異性体化合物の例は、下記化合物を含むがこれらに制限されない:
(2R)−2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;及び
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート。

0046

また別の実施態様で、式(III)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される:



(式中、X、m、n、R1、R2、及びR3は前記定義と同義であり、R1、R2及びR3の少なくとも一つはH−ではない。)

0047

一実施態様で、Xは、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ又はニトロであり、R1及びR2は、独立して、H−又はC1−C4アルキルであり、R3は、H−、C1−C4アルキル又はC6−C10アリール−C1−C4アルキルである。

0048

一実施態様で、Xは、独立して、ハロ、メチル、tert−ブチル、エトキシ又はニトロだ。特定実施態様で、Xはクロロ、フルオロ、メチル、tert−ブチル、エトキシ又はニトロだ。

0049

一実施態様で、R1及びR2は、独立して、H−、メチル又はイソプロピルである。

0050

一実施態様で、R3は、H−、C1−C4アルキル又はC6−C10アリール−C1−C4アルキル、特にメチル、エチル又はベンジルである。特定実施態様で、R3はメチルである。

0051

式(III)の例は、下記化合物を含むが、これらに制限されない:
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;
2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート;
2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;及び
2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート.

0052

式(III)の化合物の化合物は、許容される全ての異性体を含む。一部実施態様で、式(III)の化合物は鏡像異性体である。特定実施態様で、立体異性体は実質的に鏡像異性体的に純粋であり、例えば、本質的に化合物のR鏡像異性体からなる。鏡像異性体化合物の例は下記化合物を含むが、これらに制限されない:
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;
(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;及び
(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート。

0053

また別の実施態様で、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。一部実施態様で、前記化合物は、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート、例えば、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメートの鏡像異性体である。

0054

化合物の合成
一部実施態様で、式(I)の化合物は、後記する反応式I又はIIの合成方法によって製造することができる。

0055

最終生成物(I)の立体化学は、出発物質(II)のそれのみに依存することに注目しなければならない;S−鏡像異性体を有する出発物質(II)は、S−鏡像異性体を有する生成物(I)のみを提供し、R−鏡像異性体を有する出発物質(II)は、R−鏡像異性体を有する生成物(I)のみを提供する。

0056

R3及びR4がH−である場合、目的化合物は、下記反応式Iに記載された合成方法によって製造することができる:
(反応式I)



反応式Iに示されるように、2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オール(II)をジクロロメタン中で、シアン酸ナトリウム及びメタンスルホン酸と反応して、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート(III)を提供する。

0057

反応式Iに記載された反応条件細部事項は以下通りである。

0058

化合物(II)を化合物(III)に転換するための出発物質(II)の濃度は、約0.05〜0.1モールであり、シアン酸ナトリウム約6当量及びメタンスルホン酸約7当量である。この反応は好ましくは、0℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中で行われる。

0059

反応式Iで、HXは、塩基性質素原子薬理学的に有用な塩を形成し得る酸を表す。化合物(III)から化合物(IV)を製造するために用いられた無水酸の具体的な例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸などが挙げられる。追加酸は["Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19.]を参照することができる。このような製造は、THFなどのエーテル性溶媒メタノールなどのアルコール溶媒酢酸エチルなどのエステル溶媒芳香族溶媒及びこれらの任意組成の混合物として例示することができる反応媒体中で行われる。エチルエーテル、プロピルエーテルイソプロピルエーテルブチルエーテル、イソブチルエーテルをはじめとしたエーテル性溶媒が付加溶液として推奨される。

0060

R3がH−でなく、R4がH−である場合、目的化合物は、下記反応式IIに記載された合成方法によって製造することができる:
(反応式II)



反応式IIに示されるように、2−アミノ−3−フェニルプロピルカルバメート(V)をジクロロメタン中で、シアン酸ナトリウム及びメタンスルホン酸と反応して、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート(VI)を提供する。

0061

反応式IIに記載された反応条件の細部事項は以下通りである。

0062

化合物(V)を化合物(VI)に転換するための出発物質(II)の濃度は、約0.05〜0.1モールであり、シアン酸ナトリウム約4当量及びメタンスルホン酸約5当量である。この反応は好ましくは、0℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中で行われる。

0063

反応式IIで、HXは、塩基性質素原子と薬理学的に有用な塩を形成し得る酸を表す。

0064

R3及びR4がH−でない場合、目的化合物は反応式IIIに記載された合成方法によって製造することができる:
(反応式III)



反応式IIIに示されるように、2−アミノ−3−フェニルプロピルカルバメート(V)を式R4NCOのイソシアネートと反応して、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート(VIII)を提供する。

0065

反応式IIIに記載された反応条件の細部事項は以下通りである。

0066

化合物(V)を化合物(VIII)に転換するための出発物質(II)の濃度は、約0.05〜0.1モールでありイソシアネート、R4NCO約6当量及びメタンスルホン酸約3当量である。この反応は好ましくは、0℃〜室温の温度で、ジクロロメタン中で行われる。

0067

反応式IIIで、HXは塩基性質素原子と薬理学的に有用な塩を形成しうる酸を表す。

0068

医薬組成物
一実施態様で、本願に記載された一つ以上の化合物の外に薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。多様な実施態様で、担体は、希釈剤、補助剤、賦形剤、その他の添加剤又は単独又は共に組成物を製剤化又は投与することができる担体を提供する添加剤の組み合わせを含む。組成物は、所望の投与経路のための任意の適切な形態であってもよい。組成物が経口投与される場合、錠剤カプセル固体−又は液体充填)、粉末顆粒シロップ及びその他の液体、エリキシル吸入剤トローチ剤、Lozenges(トローチ剤)及び溶液を制限なく含む任意の適した経口伝達可能な投薬形態が用いられる。注射組成物又は静脈内注入剤が、また、溶液、懸濁液及びエマルジョンの形態で提供される。

0069

特定実施態様で、医薬組成物は、経口用剤形である。式(I)の化合物は、経口的によく吸収されるので、一般に非経口投与手段を利用する必要がない。経口投与のために、化合物は好ましくは、薬学的に許容される担体とともに剤形化される。担体対化合物の割合は、剤形の薬理効果に影響を及ぼす決定的な要素ではなく、その割合は製剤化条件に応じて相当異なる。錠剤化時、多様な食用薬学担体又はこれらの混合物がその中に含まれてもよい。適した担体は、例えば、ラクトース第二リン酸カルシウム及び/又はコーンスターチの混合物である。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤をはじめとするその他の薬学的に許容される成分がさらに添加されていてもよい。

0070

本発明に係る医薬組成物は、例えば、効能を増加させるか、副作用を減少させるために一つ以上の追加治療剤を含むことができる。一実施態様で、医薬組成物は、アデロール(Adderall)、コンサータ(Concerta)、デキセドリン(Dexedrine)、フォカリン(Focalin)、メタデート(Metadate)、メチリン(Methylin)、リタリン(Ritalin)、Vyvanse、デイトラーナ(Daytrana)、及びQuillivantとともにADHDの治療に効果的な一つ以上の有効成分を含む。

0071

医学有用性
本発明のまた別の側面は、一つ以上の式(I)の化合物及びその塩の治療上の有効量を動物に投与することを特徴とする、前記動物でドーパミン再吸収と関連した疾患を抑制又は治療する方法を提供することである。ドーパミン再吸収と関連した疾患は、例えば、ADHDのような多動性障害を含む。一実施態様で、疾患を抑制又は治療する方法は、一つ以上の式(I)の化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を動物に投与する段階を含む。

0072

本発明の方法は、ヒトへの使用に特に適しているが、他の動物、特に、哺乳動物に用いてもよい。

0073

ADHD治療時、精神刺激剤は、過度運動活動を低下し、集中力を向上させる。精神刺激剤処理後、ADHD患者身体活動の低下は、主観的評価尺度及びアクトメーター(actometer)、呼吸熱量測定及びマイクロ波運動活動量検出器のような客観的尺度を利用した研究で支持される。
ADHDに対する1次治療は、刺激剤薬物の投与であり、研究はドーパミン制御に重点を置いた。映像実験メチルフェニデート作用部位として主に尾状核被殻(caudatoputamen)でドーパミン輸送体を確認した。ADHD患者で、単光子放出コンピュータ断層撮影SPECT)及び陽電子放出断層撮影(PET)研究は、ドーパミン及びドーパミン受容体高濃度で含む領域である基底核代謝活性の低下を立証した。ADHD児童脳脊髄液カテコラミン代謝物評価はドーパミン代謝物であるホモニルリン酸と過剰活動度と間の正の相関関係を示す映像研究を立証する。中枢ドーパミン活性は、運動及び認知系の両方の機能に重要である。

0074

ドーパミン再吸収抑制剤としての治療用途で、本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、一日に0.7〜7,000mgの投与量で患者に投与される。体重約70kgの健常な成人の場合、投与量は、体重1kg当たり0.01〜100mgの一日投与量に変換される。しかし、用いられる具体的な投与量は、患者の要求、患者状態の深刻性及び化合物の活性により変わる。特定状況に対する最適の投与量の決定は臨床的に行わられるべきであり、当該分野の技術内である。

0075

本発明の化合物は、ADHDのようなドーパミン再吸収と関連した疾患を治療するのに有用な精神刺激効能を有する。

0076

本発明を説明するために記載されたものであり、限定するものとして解釈してはいけない下記の実施例を参照することによって、本発明をよく理解できるはずである。

0077

実施例1:2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オール(1.984mmol)をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸(0.9mL、7当量)及びシアン酸ナトリウム(774mg、6当量)を氷浴で添加した。生成された反応混合物を1日間、撹拌した。水を添加して反応を終了し、1N NaOH溶液を用いて、反応混合物をpH7−8に中和した。有機層をジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空濃縮して、オイルを得た。これをジクロロメタンに溶解し、溶液をエチルエーテル中のHCl溶液で処理した。生成された沈殿をろ過して、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.79(br, 1H), 8.26(br, 3H), 7.33(m, 5H), 7.18(br, 2H), 4.19(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.93(m, 2H)

0078

実施例2:(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールを反応物として用い、実施例1に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.19(br, 3H), 7.33(br, 5H), 7.17(br, 2H), 4.18(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.94(m, 2H)

0079

実施例3:(2R)−2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに、(2R)−2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オールを反応物として用い、実施例1に与えられた過程に従って、(2R)−2−(イソプロピルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.87(s,1H), 9.64(br,1H), 9.10(br,1H), 7.33(m, 5H), 7.16(br, 2H), 4.25(dd,1H), 4.04(dd,1H), 3.67(br,1H), 3.51(br, 1H), 2.92(dd,1H), 2.49(dd,1H), 1.25(s, 6H).

0080

実施例4:(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに、(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロパン−1−オールを反応物として用い、実施例1に与えられた過程に従って、(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 11.29(br, 1H), 10.05(s,1H), 7.34(m, 5H), 7.23(br, 2H), 4.33(dd,1H), 3.99(dd,1H), 3.84(br,1H), 3.41(s, 6H), 2.97(dd,1H), 2.94(dd,1H).

0081

実施例5:(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパン−1−オール・HClを反応物として用い、実施例1に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.71(br, 1H), 8.50(br, 3H), 7.48(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.15(br, 2H), 4.22(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.14(m, 2H)

0082

実施例6:(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール・HClを反応物として用い、実施例1に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.23(br, 3H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 2H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.09(m, 2H)

0083

実施例7:(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩



2−アミノ−3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロパン−1−オール・HClを反応物として用い、実施例1に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.25(br, 3H), 7.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.18(br, 2H), 4.26(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 2.96(m, 2H)

0084

実施例8:(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメート(11.932mmol)をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸(3.1mL、4当量)及びシアン酸ナトリウム(5.39g、3当量)を水浴で添加した。生成された反応混合物を1日間撹拌した。水を添加して反応を終了し、1N NaOH溶液を用いて反応混合物をpH8−9に塩基化した。有機層をジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空で濃縮してオイルを得た。これをジクロロメタンに溶解し、溶液をエチルエーテル中のHCl溶液で処理した。生成された沈殿をろ過して、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)

0085

実施例9:2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.41(br, 3H), 7.38(m, 4H), 7.16(br, 2H), 4.23(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.96(m, 2H)

0086

実施例10:2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.82(br, 1H), 8.20(br, 3H), 7.37(m, 6H), 4.26(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.70(m, 1H), 2.95(m, 2H)

0087

実施例11:2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.81(br, 1H), 8.37(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.18(br, 2H), 4.24(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.11(m, 2H)

0088

実施例12:2−アミノ−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−(4−tert−ブチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.78(br, 1H), 8.33(br, 3H), 7.25(m, 5H), 4.21(m, 1H), 3.99(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.92(m, 2H), 1.27(s, 9H)

0089

実施例13:2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.77(br, 1H), 8.34(br, 3H), 7.26(m, 6H), 4.24(dd, 1H), 4.01(dd, 1H), 3.65(m, 1H), 3.00(m, 2H)

0090

実施例14:(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 9.88(br, 1H), 9.32(br, 2H), 7.29(m, 7H), 4.32(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.65(s, 3H)

0091

実施例15:(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−(ジメチルアミノ)−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 11.20(br, 1H), 7.82(br, 1H), 7.34(m, 6H), 4.24(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.92(m, 2H), 2.87(s, 6H)

0092

実施例16:(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルベンジルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)ベンジルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.15(br, 3H), 7.92(br, 1H), 7.58(br, 1H), 7.28(m, 8H), 6.93(m, 2H), 5.03(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.62(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.65(m, 1H

0093

実施例17:(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルエチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)エチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.31(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.31(m, 6H), 4.30(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.75(m, 3H), 3.00(m, 2H), 1.08(t, 3H)

0094

実施例18:(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.54(br, 3H), 7.80(br, 1H), 7.40(m, 6H), 4.20(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.16(m, 2H), 3.12(s, 3H)

0095

実施例19:2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H).

0096

実施例20:(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 7.10(d, 2H), 6.92(d, 2H), 6.01(br, 2H), 4.3(d, 2H), 3.6(dd, 1H), 3.16(s, 3H), 2.77(d, 2H), 2.0(br, 2H).

0097

実施例21:(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.52(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(m, 3H), 4.26(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.18(m, 5H)

0098

実施例22:(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.36(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.52(m, 4H), 4.20(m, 2H), 3.82(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.09(m, 2H)

0099

実施例23:(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)

0100

実施例24:2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、2−アミノ−3−フェニルプロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.55(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.32(m, 6H), 4.30(dd, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.72(m, 1H), 3.18(dd, 1H), 3.14(s, 3H), 2.90(dd, 1H)

0101

実施例25:(2R)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.39(br, 3H), 8.22(d, 2H), 7.82(br, 1H), 7.62(d, 2H), 7.46(br, 1H), 4.32(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.12(s, 3H)

0102

実施例26:(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.34(br, 3H), 7.82(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.16(s, 4H), 4.26(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.28(s, 3H)

0103

実施例27:(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−3−(4−エトキシフェニル)プロピル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.45(br, 3H), 7.84(br, 1H), 7.24(br, 1H), 7.19(d, 2H), 6.89(d, 2H), 4.26(m, 1H), 4.01(m, 3H), 3.66(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.31(t, 3H)

0104

実施例28:(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルメチルカルバメートの代わりに、(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチルメチルカルバメートを反応物として用い、実施例8に与えられた過程に従って、(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル(アミノカルボニル)メチルカルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 8.41(br, 3H), 7.85(br, 1H), 7.42(br, 1H), 7.27(m, 5H), 4.42(dd, 1H), 4.24(dd, 1H), 3.42(m, 1H), 3.14(s, 3H), 2.74(t, 2H), 1.96(m, 2H)

0105

実施例29:(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート及びその塩酸塩



(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピルカルバメート(2.397mmol)をジクロロメタンに溶解し、メタンスルホン酸(0.47mL、3当量)及びフェニルイソシアネート(1.56mL、6当量)を水浴添加した。生成された反応混合物を1日間、撹拌した。水を添加して反応を終了し、1N NaOH溶液を用いて反応混合物をpH7−8に中和した。有機層をジクロロメタンで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空で濃縮して、オイルを得た。これをジクロロメタンに溶解し、溶液をエチルエーテル中のHCl溶液で処理した。生成された沈殿をろ過して、(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル(アニリノカルボニル)カルバメート;塩酸塩を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ 10.29(br, 1H), 9.79(br, 1H), 8.46(br, 3H), 7.34(m, 10H), 4.32(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.04(m, 2H)

0106

実施例30:ドーパミン輸送体結合分析
ラット(SD−ラット、ORINTBio INC.、雄、200−250g)を断頭犠牲した。直ちに線条体を除去し、使用するまで−80℃で保管した。操作当日、線条体を解凍し、50mMトリス−HCl及び120mM NaClを含有する緩衝液(pH7.7)20体積に懸濁させた。次いで、懸濁液を20分間、17,700rpmで遠心分離した。ペレットを緩衝液20体積に再懸濁し、20分間、17,700rpmで遠心分離した。この手順を再度繰り返した。得られたペレットを数mLの緩衝液に再懸濁して、均質化した。受容体供給源の濃度を文献[Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265-275]によって決定した。

0107

ドーパミン輸送体分析プロトコル
ドーパミン再吸収輸送体結合分析を文献[Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524]、及び[Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44]に記載された方法により行った。受容体供給源は、ラット線条体膜であり;放射性リガンドは、GBR12935[プロリルレン−2,3−3H](DuPont-Nen, Boston, Mass.)(250μCi)(終濃度1.0nM)であり;非特異的結合のために、高親和性ドーパミン吸収抑制剤である1−[2−[ビス(4−フルオロフェニル)メトキシ]エチル]−4−[3−フェニルプロピル]ピペラジンジヒドロクロリド(GBR12909)(Research Biochemicals International, USA)を10μMで使用し;基準化合物は、マレイン酸ノミフェンシン(Research Biochemicals International, USA)であった。反応は、120mM NaClを含有する50mMトリス−HCl(pH7.7)で、25℃で45分間行った。次いで、ガラス繊維フィルター上で急速真空ろ過して、反応を終結した。フィルター捕集された放射能を測定し、ドーパミン吸収部位試験化合物特異的相互作用対照値と比較して決定した。結果を表1に示した。

0108

本願に記載された通りに、本発明の化合物は、ドーパミン輸送体に対して結合親和性を有することが確認された。前記結果は、化合物が非正常的ドーパミン再吸収による疾患を治療又は抑制するのに有用である可能性があることを示唆する。

0109

実施例31:運動活性検査
精神刺激活性を、運動活性検査(LMA)を介して調べた。LMAは、精神刺激剤の効果を予測するために開発された行動試験である。LMAは、敏感で、特定的であるため、精神刺激剤に対する魅力的な検査である。メチルフェニデート、アンフェタミン及びその他の多くの精神刺激剤をはじめとする主部類の精神刺激剤は、全部LMAで歩行活動を増進させる。
16匹のマウス(3週齢のCrjBgi:CD−1(ICR)及び8週齢のC57BL/6)をORIENTBio INC.(韓国、京畿道)から購入した。マウスを無作為配分法によって対照群と薬物処理群(群当たり8匹のマウス)と分けた。各群を空いたケージに入れ、40−60%の相対湿度及び12時間明/12時間暗の照明周期と19−25℃の環境条件下で飼育した。と水は無制限供給した。順応一週間後、LMA検査を行った。LMA検査の開始前に、マウスをLMA室で1時間以上適応させた。適応後、試験化合物(10又は30mg/kg)を腹腔内注射で薬物−処理群に投与した。腹腔内投与30分後、LMAを自動フォトビーム、Opto−Varimax(登録商標)(Columbus Instruments, Ohio, US)を用いて測定し、コンピュータに記録した。各マウスに対する総歩行数を10分間記録した。

0110

対照群及び薬物−処理群に対する統計平均値を計算し、対照群に対する百分率変化を決定した。低下率(%)で示した本発明の一部化合物の対照群に対する百分率変化を表2に示した。

実施例

0111

前述した通り、本発明の化合物は、ADHDのようなドーパミン再吸収と関連した疾患を治療するのに有用な精神刺激効果を有することが確認された。

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