図面 (/)

この項目の情報は公開日時点(2017年4月13日)のものです。
また、この項目は機械的に抽出しているため、正しく解析できていない場合があります

図面 (7)

課題・解決手段

本開示は、例えば血液透析による血液浄化に好適であり、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンを効果的に保持する半透性膜に関する。本膜は、デキストランふるい曲線によって求められた、9.0kDから14.5kDの間の分子の保持開始(MWRO)および55kDから130kDの間の分画分子量(MWCO)を特徴とし、工業的に実現可能な方法によって、乾燥する前の塩による処理を排除して調製され得る。したがって、本発明は、膜の製造方法および医学的適用における膜の使用にも関する。

概要

背景

現在の透析膜は、血液中電解質含量と透析流体とのバランスをとりながら、慢性腎不全患者の血液からの尿毒症毒素および過剰な水の除去を実現するように設計されている。尿毒症性毒素は、それらのサイズ(図1)、および小さい水溶性化合物(例えば尿素およびクレアチニン)、タンパク質が結合した溶質(例えばp−クレシルスルフェート)および中分子(例えばb2−ミクログロブリンおよびインターロイキン−6)における物理化学的特性に従って、通常、分類されている。小分子の除去は、主に血流と透析流体流の間の濃度差による拡散によって起こるが、中分子の除去は、主に限外濾過による対流によって実現される。拡散および対流の程度は、処置モード血液透析血液濾過または血液透析濾過)および現時点利用可能な膜タイプ(低流束膜、高流束膜、タンパク質漏出膜または高カットオフ膜)に依存する。

膜のふるい性質、即ち溶質に対するその透過性は、孔径によって決まり、流体流一緒に膜を通って引きずられ得る溶質について最大サイズを定めるものである。所与物質ふるい係数は、濾液中の物質の濃度と供給物(即ち、血液または血漿)中の物質の濃度の比として単純に記載されることが可能であり、したがって、0から1の間の値である。溶質のサイズがその分子量に比例するとすれば、膜の性質を説明する一般的な方法は、ふるい係数を分子量の関数として表すふるい曲線を作成することによるものである。本明細書で互換的に使用される「分画分子量」もしくは「MWCO」または「公称分画分子量」という表現は、膜の保持能力を表す値であり、膜が90%の阻止率を有し、ふるい係数0.1に相当する場合の溶質の分子質量を指す。または、MWCOは、膜が分子の10%を通過させる場合の溶質(例えばデキストランまたはタンパク質など)の分子質量として記載されることが可能である。曲線の形状は、孔径分布ならびに膜およびこの孔構造外観物理的形態にかなりの程度まで依存し、当該物理的形態は、別の方法では不適切にしか表現できない。したがって、ふるい曲線は、膜の性能をよく説明するだけでなく、特定の目視不可能な膜の構造を説明するものでもある。

血液浄化用膜インビトロ特性決定は、小分子および中分子ならびにアルブミン除去率の測定を含む。この目的のため、濾過実験は、様々なマーカー溶質を用いて行われ、マーカー溶質の中で、デキストランは、非毒性、安定性、不活性があり、広範囲の分子量で利用可能であるため、広く使用されてきた(Michaels AS、Analysis and Prediction of Sieving Curves for Ultrafiltration Membranes:A Universal Correlation? Sep Sci Technol.1980;15(6):1305−1322。Leypoldt JK、Cheung AK、Characterization of molecular transport in artificial kidneys.Artif Organs.1996;20(5):381−389)。デキストランはほぼ直線状の鎖であるため、それらのサイズは分子量が同じタンパク質のサイズに相当しない。しかし、デキストランのコイル状の鎖の半径が計算されると、比較が可能である。したがって、多分散系デキストラン混合物について測定されたふるい曲線は、膜の標準的な特性決定技術と考えることができ、最近の複数の刊行物がこの方法を分析している(Bakhshayeshi M、KananiDM、Mehta Aら、Dextran sieving test for characterization of virus filtration membranes.J Membr Sci.、2011;379(1−2):239−248。Bakhshayeshi M、Zhou H、Olsen C、Yuan W、Zydney AL、Understandingdextran retention data for hollow fiber ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2011;385−386(1):243−250。Hwang KJ、Sz PY、Effect of membrane pore size on the performance of cross−flow microfiltration ofBSA/dextran mixtures.J Membr Sci.2011;378(1−2):272−279、11。Peeva PD、Million N、Ulbricht M、Factors affecting the sieving behavior of anti−fouling thin−layer cross−linked hydrogel polyethersulfone composite ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2012;390−391:99−112。Boschetti−de−Fierro Aら、Extended characterization of a new class of membranes for blood purification:The high cut−off membranes.Int J Artif Organs 2013;36(7)、455−463)。

従来の透析膜は、これらの透過性に依存して、「低流束」または「高流束」として分類される。タンパク質漏出膜と呼ばれる第3のグループも、一部の販路入手可能である。これら3つの膜グループは、Wardによって2005年にレビューに記載された(Ward RA、Protein−leaking membranes for hemodialysis:a new class of membranes in search of an application? J Am Soc Nephrol.2005;16(8):2421−2430)。デバイスの中に使用される高流束膜、例えば、Polyflux(登録商標)170H(Gambro)、Revaclear(登録商標)(Gambro)、Ultraflux(登録商標)EMIC2(Fresenius Medical Care)、Optiflux(登録商標)F180NR(Fresenius Medical Care)は、市場に出て現在で数年になる。デバイスの中に使用される高流束膜は、主にポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜であり、これらの製造方法は、例えば、US5,891,338およびEP2113298A1に記載されている。別の既知の膜は、Bellco Societa unipersonale a r.l.製Phylther(登録商標)HF17Gフィルター中に使用されている。これは一般に高流束膜と呼ばれ、ポリフェニレン系である。ポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜において、ポリマー溶液は、疎水性ポリマーとして10から20重量%の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホンおよび2から11重量%の親水性ポリマー(ほとんどの場合PVP)を含むことが多く、前記PVPは、一般に、低分子および高分子PVP成分からなる。その結果得られる高流束タイプ膜は、一般に、80〜99重量%の前記疎水性ポリマーおよび1〜20重量%の前記親水性ポリマーからなる。膜の製造中、紡糸口金の温度は、一般に、25〜55℃の範囲である。ポリマー組合せ、プロセスパラメーターおよび性能データは、他に、記載された参考文献類から取得することができ、または公的に入手可能なデータシート類から取得することができる。「高流束膜」という表現は、本明細書で使用された場合、Boschettiら(2013)によるデキストランふるい測定によって測定された5kDaから10kDaの間のMWROおよび25kDaから65kDaの間のMWCOを有する膜を指す。平均孔半径は3.5から5.5nmの範囲であり、孔径は、Boschetti−de−Fierroら(2013)およびGranathら(1967)、Molecular weight distribution analysis by gel chromatography on sephadex.J Chromatogr A.1967;28(C):69−81によるデキストランふるい係数に基づいたMWCOから決定される。高流束膜と低流束膜の主な差違は、水透過性の高さおよびβ2−ミクログロブリンのような小分子から中分子を除去する能力である。

一方、タンパク質漏出膜は、水透過性が低流束膜の水透過性と類似しており、小分子から中分子を除去する能力が高流束膜と類似しており、アルブミン損失は高流束膜のアルブミン損失より一般に多い。

最近、「高カットオフ」膜と呼ばれる第4のタイプが登場し、高カットオフ膜は上記の膜に加えて新たなグループを形成している。このタイプの膜はWO2004/056460A1に最初に開示され、そこに、主に敗血症関連の炎症メディエーターを排除することによる敗血症の処置を対象とした初期の一定の高カットオフ膜が記載されている。高カットオフタイプの膜を利用している高機能の透析装置で現在市販されているものは、例えば、HCO1100(登録商標)、septeX(商標)およびTheralite(登録商標)であり、これらは全てGambro Lundia ABから入手可能である。前記高機能の高カットオフ膜の公知の使用は、敗血症の処置(EP2281625A1)、慢性炎症(EP2161072A1)、アミロイドーシスおよび横紋筋融解ならびに貧血の処置(US2012/0305487A1)、これまでに最も探求された治療である骨髄腫患者の処置(US7,875,183B2)を含む。処置セッション1回当たりアルブミンが40gまで損失するため、高カットオフ膜は、これまで急性適用にしか使用されてこなかったが、おそらく、アルブミン置換と併用しておよび/または標準的高流束透析装置に加えてもしくはこれと交互に、高カットオフ膜を慢性適用に使用する有益性を深慮した医師もいた。「高カットオフ膜」または「複数の高カットオフ膜」という表現は、本明細書で使用された場合、15から20kDaの間のMWROおよび170〜320kDaの間のMWCOを有する膜を指す。膜はまた、膜の選択層表面で孔半径が8〜12nmの間であることも特徴とし得る。誤解を避けるために、所与の膜のMWROおよびMWCOの測定は、本明細書で使用された場合、Boschetti−de−Fierroら(2013)の方法に従っている;当該参考文献の「材料および方法」の項および本明細書の実施例3を参照されたい。したがって、「デキストランふるいによって測定されたとおり」または「デキストランふるいに基づいた」という表現も、Boschetti−de−Fierroら(2013)に記載され、本明細書でさらに記載されたデキストランふるい法を指す(実施例3)。高カットオフ膜の製造方法は、例えば、上記の参考文献類に記載されている。WO2004/056460A1に既に開示されているように、高カットオフ膜の生成の重要な要素は、ほぼ同じ組成のポリマーで高流束膜を製造するための紡糸条件と比較して、紡糸工程の温度、即ち、紡糸口金の温度、紡糸軸の温度および凝固槽の温度を注意深く制御することである。加えて、Theralite(登録商標)膜などの最新の高カットオフ膜を製造するには、ポリマー溶液中の水と溶媒の比(H2O/溶媒)も低めの値にわずかに変更されるが、その他では、前記溶液中のポリマー含量は、例えばRevaclear(登録商標)膜などの高流束膜の製造に使用される場合と類似または同じとすることができる。

従来技術の膜および本発明による膜を説明するために使用されたMWCO値およびMWRO値は、血液または血漿が接触する前に測定された。なぜなら、合成膜のふるい性質は、このような接触に際して変化する場合があるからである。この事実は、タンパク質が膜表面に接着することに起因する可能性があり、したがって、膜の材料および媒体の特性に関連している。タンパク質が膜表面に接着すると、タンパク質層が膜の上に作られる。この二次的な層は、膜への物質輸送障害としても作用し、この現象は一般にファウリングと呼ばれている。上記参考文献に従う血液浄化用膜の一般分類および典型的な性能は表Iに要約されている。

既に述べたように、ふるい曲線は関連情報を2つの観点でもたらす:曲線の形状は孔径分布を表し、分子量軸上のその位置は孔のサイズを示す。分画分子量(MWCO)は、ふるい曲線の分析を1つの観点のみに、即ち、ふるい係数が0.1である孔のサイズに限定する。膜の特性決定を強化するために、本発明による膜の特性を明らかにするのに保持開始分子量(molecular weight retention onset)(MWRO)が本明細書で使用されている。MWCOおよびMWROの両方を使用することによって、本発明の膜が、従来技術の膜といかに違っているかが明らかになる。従来技術の膜の典型的な代表例について、MWCOおよびMWROは同じ条件で測定された。

MWROは、ふるい係数が0.9である分子量と定義される(Boschetti−de−Fierroら(2013)の図4を参照)。これ以外はMWCOと類似しているが、ふるい係数が下がり始める点を示す。ふるい曲線上の2点を定めると、S字形曲線のより優れてより簡潔な特性決定が可能になり、孔径の指標が得られ、孔径分布の指標も得られ、このため膜を測定する最も適切な物理的パラメーターの指標が得られる。したがって、本明細書で互換的に使用された「保持開始分子量」、「MWRO」または「公称保持開始分子量」という表現は、膜が10%の阻止率を有する、または換言すると、膜が溶質の90%を通過させ、ふるい係数0.9に相当する場合の、溶質の分子質量を指す。分子量画分からのデキストランのデータも、分子のサイズに直接関係しており、膜中の孔径の間接的な測定値である。したがって、MWROも膜の物理的性質に直接関係している。この値は、どこで孔径分布が始まるかに関するある参照値解釈することができ、一方MWCOはどこで孔径分布が終わるかを示す。

デキストランふるい曲線を、これに基づいたMWCO値およびMWRO値のそれぞれと一緒に使用すると、現存の透析装置の低流束タイプ、高流束タイプ、タンパク質漏出タイプまたは高カットオフタイプ(Boschetti−de−Fierroら(2013)の図5を参照)と、本明細書に記載されている新規で改良された膜とを差違化することが可能になる。例えば、現在の透析処置の標準である高流束透析装置と比較すると、低流束透析装置は、低MWROおよび低MWCOのグループ中に表される(図2)。他の2つの既知の系統、即ちタンパク質漏出透析装置および高カットオフ透析装置は、異なる特性を有する。タンパク質漏出透析装置は主に高MWCOおよび低MWROを特徴とするが、高カットオフの系統はMWROおよびMWCOの両方についてインビトロ値が高いため、大きく区別され得る(表II)。

現在知られている高カットオフ膜と高流束膜との間にギャップが存在することは、Boschettiら(2013)の図5から明らかであるが、このことは、現時点で入手可能な膜でこれまで対処することができなかった。しかし、このギャップに位置することになる膜が極めて望ましい。なぜなら、そのような膜は、現在の高カットオフ膜において実現されますます重要性増している、大きい尿毒症性溶質の除去と、例えば慢性適用における高カットオフ膜の有益な特性の有用性が一層広がることに現在は制約を課している、アルブミンおよび他の必須タンパク質の十分な保持との間をつなぐことになるからである。しかしこれまでに、そのような膜を製造する継続的な試みはなされているが(例えばEP2253367A1を参照)、そのような膜は、報告されていないし調製もされていない。これまでに、MWROおよびMWCOに関して上記の期待を実現することができた利用可能な膜はない。前記ギャップに届きつつある膜(EP2253367A1)は、工業生産として実現不可能な方法でしか調製することができなかった。

概要

本開示は、例えば血液透析による血液浄化に好適であり、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンを効果的に保持する半透性膜に関する。本膜は、デキストランふるい曲線によって求められた、9.0kDから14.5kDの間の分子の保持開始(MWRO)および55kDから130kDの間の分画分子量(MWCO)を特徴とし、工業的に実現可能な方法によって、乾燥する前の塩による処理を排除して調製され得る。したがって、本発明は、膜の製造方法および医学的適用における膜の使用にも関する。

目的

WO2004/056460A1に既に開示されているように、高カットオフ膜の生成の重要な要素は、ほぼ同じ組成のポリマーで高流束膜を製造するための紡糸条件と比較して、紡糸工程の温度、即ち、紡糸口金の温度、紡糸軸の温度および凝固槽の温度を注意深く制御することである

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ライセンス契約や譲渡などの可能性がある特許掲載中! 開放特許随時追加・更新中 詳しくはこちら

請求項1

10から20重量%の少なくとも1種の疎水性ポリマー成分、5から10重量%の少なくとも1種の親水性ポリマー成分および少なくとも1種の溶媒を含むポリマー溶液から調製された半透性膜において、前記膜が、血液が前記膜に接触する前にデキストランふるいによって測定された9.0kDaから14.0kDaの間の分子の保持開始(MWRO)および55kDaから130kDaの間の分画分子量(MWCO)を有し、前記半透性膜の製造中に、前記膜が、乾燥する前に塩溶液で処理されないことを特徴とする、半透性膜。

請求項2

前記少なくとも1種の疎水性成分が、ポリスルホン(PS)、ポリエーテルスルホン(PES)およびポリアリールエーテルスルホン(PAES)からなる群から選択され、前記少なくとも1種の親水性成分が、ポリビニルピロリドンPVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリプロピレンオキシドポリエチレンオキシドとのコポリマー(PPO−PEO)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の膜。

請求項3

前記膜が、9.0kDaから12.5kDaの間の分子の保持開始(MWRO)および55kDaから110kDaの間の分画分子量(MWCO)を有することを特徴とする、請求項1または請求項2に記載の膜。

請求項4

血流量QB=400ml/分および限外濾過速度UF=25ml/分で、DINENISO8637:2014に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、0.01から0.2の間であることを特徴とする、請求項1から3のいずれかに記載の膜。

請求項5

血流量QB=400ml/分および限外濾過速度UF=25ml/分で、DINENISO8637:2014に従ってウシ血漿において測定されたミオグロビンの平均ふるい係数が、0.8から1の間であることを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の膜。

請求項6

血流量QB=400ml/分および限外濾過速度UF=25ml/分で、DINENISO8637:2014に従ってウシ血漿において測定されたβ2−Mの平均ふるい係数が、0.8から1の間であることを特徴とする、請求項1から5のいずれかに記載の膜。

請求項7

前記膜の選択層の、デキストランふるいに基づいたMWCOから導出された平均有効孔径半径)が、5.0nm超、7.0nm未満であることを特徴とする、請求項1から6のいずれかに記載の膜。

請求項8

前記膜の内径が200μm未満であり、壁厚が40μm未満であることを特徴とする、請求項1から7のいずれかに記載の中空糸膜

請求項9

請求項1から8のいずれかに記載の膜を製造する方法であって、a)少なくとも1種の疎水性ポリマー成分および少なくとも1種の親水性ポリマーを少なくとも1種の溶媒に溶解して、温度22℃で3000から7400mPasの粘度を有するポリマー溶液を形成するステップ;b)前記ポリマー溶液を、2つの同心の開口部を有する紡糸ノズルの、外側の環状スリットを通して押し出し、少なくとも1種の溶媒および水を含む中心流体を、前記ノズルの内側の開口部を通して押し出すステップであって、前記ノズルが56℃から59℃の温度を有し、前記中心流体が54重量%から55重量%の水および45重量%から46重量%の溶媒からなる、ステップ;c)前記ポリマー溶液を、53℃から56℃の温度を有する紡糸軸に通過させて23℃から28℃の温度を有する沈殿槽中に入れるステップであって、前記スリット開口部と前記沈殿槽との間の距離が500mmから1200mmの間であり、前記紡糸軸内の蒸気空気混合物相対湿度が60%から100%の間であるステップ;d)得られた前記膜を洗浄するステップ;e)前記膜を乾燥させ、場合によって、前記膜を水蒸気処理滅菌するステップを含む方法。

請求項10

請求項1から8のいずれかに記載の膜または請求項9に従って調製された膜を含む、血液透析デバイス

請求項11

血液透析のための、請求項1から8のいずれかに記載の膜または請求項9に従って調製された膜の使用。

技術分野

0001

本開示は、例えば血液透析による血液浄化に好適であり、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンを効果的に保持する半透性膜に関する。本発明は、簡素化された膜の製造方法および医学的適用における膜の使用にも関する。

背景技術

0002

現在の透析膜は、血液中電解質含量と透析流体とのバランスをとりながら、慢性腎不全患者の血液からの尿毒症毒素および過剰な水の除去を実現するように設計されている。尿毒症性毒素は、それらのサイズ(図1)、および小さい水溶性化合物(例えば尿素およびクレアチニン)、タンパク質が結合した溶質(例えばp−クレシルスルフェート)および中分子(例えばb2−ミクログロブリンおよびインターロイキン−6)における物理化学的特性に従って、通常、分類されている。小分子の除去は、主に血流と透析流体流の間の濃度差による拡散によって起こるが、中分子の除去は、主に限外濾過による対流によって実現される。拡散および対流の程度は、処置モード(血液透析、血液濾過または血液透析濾過)および現時点利用可能な膜タイプ(低流束膜、高流束膜、タンパク質漏出膜または高カットオフ膜)に依存する。

0003

膜のふるい性質、即ち溶質に対するその透過性は、孔径によって決まり、流体流一緒に膜を通って引きずられ得る溶質について最大サイズを定めるものである。所与物質ふるい係数は、濾液中の物質の濃度と供給物(即ち、血液または血漿)中の物質の濃度の比として単純に記載されることが可能であり、したがって、0から1の間の値である。溶質のサイズがその分子量に比例するとすれば、膜の性質を説明する一般的な方法は、ふるい係数を分子量の関数として表すふるい曲線を作成することによるものである。本明細書で互換的に使用される「分画分子量」もしくは「MWCO」または「公称分画分子量」という表現は、膜の保持能力を表す値であり、膜が90%の阻止率を有し、ふるい係数0.1に相当する場合の溶質の分子質量を指す。または、MWCOは、膜が分子の10%を通過させる場合の溶質(例えばデキストランまたはタンパク質など)の分子質量として記載されることが可能である。曲線の形状は、孔径分布ならびに膜およびこの孔構造外観物理的形態にかなりの程度まで依存し、当該物理的形態は、別の方法では不適切にしか表現できない。したがって、ふるい曲線は、膜の性能をよく説明するだけでなく、特定の目視不可能な膜の構造を説明するものでもある。

0004

血液浄化用膜インビトロ特性決定は、小分子および中分子ならびにアルブミンの除去率の測定を含む。この目的のため、濾過実験は、様々なマーカー溶質を用いて行われ、マーカー溶質の中で、デキストランは、非毒性、安定性、不活性があり、広範囲の分子量で利用可能であるため、広く使用されてきた(Michaels AS、Analysis and Prediction of Sieving Curves for Ultrafiltration Membranes:A Universal Correlation? Sep Sci Technol.1980;15(6):1305−1322。Leypoldt JK、Cheung AK、Characterization of molecular transport in artificial kidneys.Artif Organs.1996;20(5):381−389)。デキストランはほぼ直線状の鎖であるため、それらのサイズは分子量が同じタンパク質のサイズに相当しない。しかし、デキストランのコイル状の鎖の半径が計算されると、比較が可能である。したがって、多分散系デキストラン混合物について測定されたふるい曲線は、膜の標準的な特性決定技術と考えることができ、最近の複数の刊行物がこの方法を分析している(Bakhshayeshi M、KananiDM、Mehta Aら、Dextran sieving test for characterization of virus filtration membranes.J Membr Sci.、2011;379(1−2):239−248。Bakhshayeshi M、Zhou H、Olsen C、Yuan W、Zydney AL、Understandingdextran retention data for hollow fiber ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2011;385−386(1):243−250。Hwang KJ、Sz PY、Effect of membrane pore size on the performance of cross−flow microfiltration ofBSA/dextran mixtures.J Membr Sci.2011;378(1−2):272−279、11。Peeva PD、Million N、Ulbricht M、Factors affecting the sieving behavior of anti−fouling thin−layer cross−linked hydrogel polyethersulfone composite ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2012;390−391:99−112。Boschetti−de−Fierro Aら、Extended characterization of a new class of membranes for blood purification:The high cut−off membranes.Int J Artif Organs 2013;36(7)、455−463)。

0005

従来の透析膜は、これらの透過性に依存して、「低流束」または「高流束」として分類される。タンパク質漏出膜と呼ばれる第3のグループも、一部の販路入手可能である。これら3つの膜グループは、Wardによって2005年にレビューに記載された(Ward RA、Protein−leaking membranes for hemodialysis:a new class of membranes in search of an application? J Am Soc Nephrol.2005;16(8):2421−2430)。デバイスの中に使用される高流束膜、例えば、Polyflux(登録商標)170H(Gambro)、Revaclear(登録商標)(Gambro)、Ultraflux(登録商標)EMIC2(Fresenius Medical Care)、Optiflux(登録商標)F180NR(Fresenius Medical Care)は、市場に出て現在で数年になる。デバイスの中に使用される高流束膜は、主にポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜であり、これらの製造方法は、例えば、US5,891,338およびEP2113298A1に記載されている。別の既知の膜は、Bellco Societa unipersonale a r.l.製Phylther(登録商標)HF17Gフィルター中に使用されている。これは一般に高流束膜と呼ばれ、ポリフェニレン系である。ポリスルホン系またはポリエーテルスルホン系の膜において、ポリマー溶液は、疎水性ポリマーとして10から20重量%の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホンおよび2から11重量%の親水性ポリマー(ほとんどの場合PVP)を含むことが多く、前記PVPは、一般に、低分子および高分子PVP成分からなる。その結果得られる高流束タイプ膜は、一般に、80〜99重量%の前記疎水性ポリマーおよび1〜20重量%の前記親水性ポリマーからなる。膜の製造中、紡糸口金の温度は、一般に、25〜55℃の範囲である。ポリマー組合せ、プロセスパラメーターおよび性能データは、他に、記載された参考文献類から取得することができ、または公的に入手可能なデータシート類から取得することができる。「高流束膜」という表現は、本明細書で使用された場合、Boschettiら(2013)によるデキストランふるい測定によって測定された5kDaから10kDaの間のMWROおよび25kDaから65kDaの間のMWCOを有する膜を指す。平均孔半径は3.5から5.5nmの範囲であり、孔径は、Boschetti−de−Fierroら(2013)およびGranathら(1967)、Molecular weight distribution analysis by gel chromatography on sephadex.J Chromatogr A.1967;28(C):69−81によるデキストランふるい係数に基づいたMWCOから決定される。高流束膜と低流束膜の主な差違は、水透過性の高さおよびβ2−ミクログロブリンのような小分子から中分子を除去する能力である。

0006

一方、タンパク質漏出膜は、水透過性が低流束膜の水透過性と類似しており、小分子から中分子を除去する能力が高流束膜と類似しており、アルブミン損失は高流束膜のアルブミン損失より一般に多い。

0007

最近、「高カットオフ」膜と呼ばれる第4のタイプが登場し、高カットオフ膜は上記の膜に加えて新たなグループを形成している。このタイプの膜はWO2004/056460A1に最初に開示され、そこに、主に敗血症関連の炎症メディエーターを排除することによる敗血症の処置を対象とした初期の一定の高カットオフ膜が記載されている。高カットオフタイプの膜を利用している高機能の透析装置で現在市販されているものは、例えば、HCO1100(登録商標)、septeX(商標)およびTheralite(登録商標)であり、これらは全てGambro Lundia ABから入手可能である。前記高機能の高カットオフ膜の公知の使用は、敗血症の処置(EP2281625A1)、慢性炎症(EP2161072A1)、アミロイドーシスおよび横紋筋融解ならびに貧血の処置(US2012/0305487A1)、これまでに最も探求された治療である骨髄腫患者の処置(US7,875,183B2)を含む。処置セッション1回当たりアルブミンが40gまで損失するため、高カットオフ膜は、これまで急性適用にしか使用されてこなかったが、おそらく、アルブミン置換と併用しておよび/または標準的高流束透析装置に加えてもしくはこれと交互に、高カットオフ膜を慢性適用に使用する有益性を深慮した医師もいた。「高カットオフ膜」または「複数の高カットオフ膜」という表現は、本明細書で使用された場合、15から20kDaの間のMWROおよび170〜320kDaの間のMWCOを有する膜を指す。膜はまた、膜の選択層表面で孔半径が8〜12nmの間であることも特徴とし得る。誤解を避けるために、所与の膜のMWROおよびMWCOの測定は、本明細書で使用された場合、Boschetti−de−Fierroら(2013)の方法に従っている;当該参考文献の「材料および方法」の項および本明細書の実施例3を参照されたい。したがって、「デキストランふるいによって測定されたとおり」または「デキストランふるいに基づいた」という表現も、Boschetti−de−Fierroら(2013)に記載され、本明細書でさらに記載されたデキストランふるい法を指す(実施例3)。高カットオフ膜の製造方法は、例えば、上記の参考文献類に記載されている。WO2004/056460A1に既に開示されているように、高カットオフ膜の生成の重要な要素は、ほぼ同じ組成のポリマーで高流束膜を製造するための紡糸条件と比較して、紡糸工程の温度、即ち、紡糸口金の温度、紡糸軸の温度および凝固槽の温度を注意深く制御することである。加えて、Theralite(登録商標)膜などの最新の高カットオフ膜を製造するには、ポリマー溶液中の水と溶媒の比(H2O/溶媒)も低めの値にわずかに変更されるが、その他では、前記溶液中のポリマー含量は、例えばRevaclear(登録商標)膜などの高流束膜の製造に使用される場合と類似または同じとすることができる。

0008

従来技術の膜および本発明による膜を説明するために使用されたMWCO値およびMWRO値は、血液または血漿が接触する前に測定された。なぜなら、合成膜のふるい性質は、このような接触に際して変化する場合があるからである。この事実は、タンパク質が膜表面に接着することに起因する可能性があり、したがって、膜の材料および媒体の特性に関連している。タンパク質が膜表面に接着すると、タンパク質層が膜の上に作られる。この二次的な層は、膜への物質輸送障害としても作用し、この現象は一般にファウリングと呼ばれている。上記参考文献に従う血液浄化用膜の一般分類および典型的な性能は表Iに要約されている。

0009

0010

既に述べたように、ふるい曲線は関連情報を2つの観点でもたらす:曲線の形状は孔径分布を表し、分子量軸上のその位置は孔のサイズを示す。分画分子量(MWCO)は、ふるい曲線の分析を1つの観点のみに、即ち、ふるい係数が0.1である孔のサイズに限定する。膜の特性決定を強化するために、本発明による膜の特性を明らかにするのに保持開始分子量(molecular weight retention onset)(MWRO)が本明細書で使用されている。MWCOおよびMWROの両方を使用することによって、本発明の膜が、従来技術の膜といかに違っているかが明らかになる。従来技術の膜の典型的な代表例について、MWCOおよびMWROは同じ条件で測定された。

0011

MWROは、ふるい係数が0.9である分子量と定義される(Boschetti−de−Fierroら(2013)の図4を参照)。これ以外はMWCOと類似しているが、ふるい係数が下がり始める点を示す。ふるい曲線上の2点を定めると、S字形曲線のより優れてより簡潔な特性決定が可能になり、孔径の指標が得られ、孔径分布の指標も得られ、このため膜を測定する最も適切な物理的パラメーターの指標が得られる。したがって、本明細書で互換的に使用された「保持開始分子量」、「MWRO」または「公称保持開始分子量」という表現は、膜が10%の阻止率を有する、または換言すると、膜が溶質の90%を通過させ、ふるい係数0.9に相当する場合の、溶質の分子質量を指す。分子量画分からのデキストランのデータも、分子のサイズに直接関係しており、膜中の孔径の間接的な測定値である。したがって、MWROも膜の物理的性質に直接関係している。この値は、どこで孔径分布が始まるかに関するある参照値解釈することができ、一方MWCOはどこで孔径分布が終わるかを示す。

0012

デキストランふるい曲線を、これに基づいたMWCO値およびMWRO値のそれぞれと一緒に使用すると、現存の透析装置の低流束タイプ、高流束タイプ、タンパク質漏出タイプまたは高カットオフタイプ(Boschetti−de−Fierroら(2013)の図5を参照)と、本明細書に記載されている新規で改良された膜とを差違化することが可能になる。例えば、現在の透析処置の標準である高流束透析装置と比較すると、低流束透析装置は、低MWROおよび低MWCOのグループ中に表される(図2)。他の2つの既知の系統、即ちタンパク質漏出透析装置および高カットオフ透析装置は、異なる特性を有する。タンパク質漏出透析装置は主に高MWCOおよび低MWROを特徴とするが、高カットオフの系統はMWROおよびMWCOの両方についてインビトロ値が高いため、大きく区別され得る(表II)。

0013

0014

現在知られている高カットオフ膜と高流束膜との間にギャップが存在することは、Boschettiら(2013)の図5から明らかであるが、このことは、現時点で入手可能な膜でこれまで対処することができなかった。しかし、このギャップに位置することになる膜が極めて望ましい。なぜなら、そのような膜は、現在の高カットオフ膜において実現されますます重要性増している、大きい尿毒症性溶質の除去と、例えば慢性適用における高カットオフ膜の有益な特性の有用性が一層広がることに現在は制約を課している、アルブミンおよび他の必須タンパク質の十分な保持との間をつなぐことになるからである。しかしこれまでに、そのような膜を製造する継続的な試みはなされているが(例えばEP2253367A1を参照)、そのような膜は、報告されていないし調製もされていない。これまでに、MWROおよびMWCOに関して上記の期待を実現することができた利用可能な膜はない。前記ギャップに届きつつある膜(EP2253367A1)は、工業生産として実現不可能な方法でしか調製することができなかった。

0015

米国特許第5,891,338号明細書
欧州特許出願公開第2113298号明細書
国際公開第2004/056460号
欧州特許出願公開第2281625号明細書
欧州特許出願公開第2161072号明細書
米国特許出願公開第2012/0305487号明細書
米国特許第7,875,183号明細書
欧州特許出願公開第2253367号明細書

先行技術

0016

Michaels AS、Analysis and Prediction of Sieving Curves for Ultrafiltration Membranes:A Universal Correlation? Sep Sci Technol.1980;15(6):1305−1322
Leypoldt JK、Cheung AK、Characterization of molecular transport in artificial kidneys.Artif Organs.1996;20(5):381−389
Bakhshayeshi M、KananiDM、Mehta Aら、Dextran sieving test for characterization of virus filtration membranes.J Membr Sci.、2011;379(1−2):239−248
Bakhshayeshi M、Zhou H、Olsen C、Yuan W、Zydney AL、Understandingdextran retention data for hollow fiber ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2011;385−386(1):243−250
Hwang KJ、Sz PY、Effect of membrane pore size on the performance of cross−flow microfiltration ofBSA/dextran mixtures.J Membr Sci.2011;378(1−2):272−279、11
Peeva PD、Million N、Ulbricht M、Factors affecting the sieving behavior of anti−fouling thin−layer cross−linked hydrogel polyethersulfone composite ultrafiltration membranes.J Membr Sci.2012;390−391:99−112
Boschetti−de−Fierro Aら、Extended characterization of a new class of membranes for blood purification:The high cut−off membranes.Int J Artif Organs 2013;36(7)、455−463
Ward RA、Protein−leaking membranes for hemodialysis:a new class of membranes in search of an application? J Am Soc Nephrol.2005;16(8):2421−2430
Granathら(1967)、Molecular weight distribution analysis by gel chromatography on sephadex.J Chromatogr A.1967;28(C):69−81

発明が解決しようとする課題

0017

(要旨)
本発明の目的は、ふるい性質が強化されており、現在の膜では対処することができていない、慢性患者に対するアルブミン損失が許容範囲でありながら、中位および大きい尿毒症性溶質を除去することを可能にし、特に、EP2243367A1に開示されているような、乾燥する前の塩溶液での膜の処理をせずに、工業的に実現可能な製造方法で調製され得る種類の膜を開発することであった。本発明において、膜が血液または血液製剤と接触する前にデキストランふるい曲線によって求められた、9.0kDaから14.0kDaの間の分子の保持開始(molecular retention onset)(MWRO)および55kDaから130kDaの間の分画分子量(MWCO)を特徴とし、当該半透性膜の製造中に、前記膜が、乾燥する前に塩溶液で処理されないことを特徴とする半透性膜が開示されている。

課題を解決するための手段

0018

結果として、新規で工業的に製造可能な膜は、腎不全罹患している患者への慢性適用において安全に使用するために、尿毒症性溶質の除去範囲を大幅に拡大しながら、アルブミンを十分に保持する(図1)。本発明に関する膜は、ポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリアリールエーテルスルホン系の合成膜であり、さらに、親水性成分、例えば、PVPおよび場合によって低量のさらなるポリマー、例えば、ポリアミドまたはポリウレタンを含む。本発明は、紡糸温度が、所与のポリマー組成を有する、ポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリ(アリール)エーテルスルホン系の合成高流束膜を得るために選択される紡糸温度と比較して高くされ、同時に、中心溶液中のH2Oと溶媒との比を、他でポリスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリ(アリール)エーテルスルホン系の合成高カットオフ膜を得るために使用される比と比較して増加させることによる、このような膜の調製方法も対象とする。EP2243367A1に開示されているような類似の膜とは対照的に、本膜は、本発明の膜を、乾燥ステップの前に塩溶液で処理せずに調製され得る。これにより、工業規模で使用され得る方法が利用可能になったことに加えて、MWCOおよびMWROに関して、より一層明白な利点を示す膜が得られる。本発明は、血液浄化用途における、特に進行した腎不全および永久的腎不全を処置するための血液透析法における、膜の使用方法も対象とする。

図面の簡単な説明

0019

種々の血液浄化用膜および操作モードによって除去される小分子溶質、中分子溶質および大分子溶質を比較した全体略図である。HDは血液透析を表す。HDFは血液透析濾過を表す。最大分子は高カットオフ膜(血液透析モード)によって除去される。血液透析モードにおける高流束膜は、HDにおいて、小分子および一定の中分子を除去することが可能であるが、他方で同じ膜が、血液透析濾過モードにおいて、より大きい中分子を除去する。本発明による膜は、IL−6およびλ−FLCなどの大分子も除去することが可能であり、これが、血液透析モードにおいて可能なのである。例えばアルブミンのような必須タンパク質は実質的に保持される。
MWRO(保持開始分子量)がMWCO(分画分子量)に対してプロットされている、デキストランふるい測定の結果を示す図である。各測定点は所与の膜の3回のデキストランふるい測定値を表す。デキストランふるい測定は実施例3に従って実施した。各MWCO値およびMWRO値を測定し、所与の膜についての平均値を、示したグラフ記入した。三角形(▲)の印がつけられ、サイズの異なる2つの四角形の中に含まれる膜は、本発明による膜であり、概して、実施例1に開示されているものに従って調製された。四角形の外側のデータ点は従来技術の膜であり、従来技術の膜は、低流束膜(●;a〜c)、高流束膜(○;1〜13)、高カットオフ膜(△;α、β、γ、φ)またはいわゆるタンパク質漏出膜(▼)である。本発明による膜(▲;A〜G)が、MWCOに対するMWROの表示において、従来技術の高流束膜と高カットオフ膜の間に位置する膜のグループを形成することがグラフから明らかである。各膜、これらの調製方法および/またはそれらのアイデンティティは実施例1にさらに詳細に記載される。
実施例3による濾過実験の実験装置の略図であって、(1)デキストラン溶液プール、(2)供給ポンプ、(3)圧力計、供給側Pin、(4)圧力計、未透過物(retentate)側Pout、(5)圧力計、濾液側PUF、(6)濾液ポンプ(10ml/分未満にて)、(7)加熱/撹拌板を示す略図である。
異なる種類から採られた膜の選択物についてのデキストランふるい曲線を見本として示す図である。本発明による膜A(実施例1.1)のふるい曲線(−)は、従来技術の高カットオフタイプ膜(膜βおよび膜φ、それぞれ実施例1.8および1.11)との比較において、例えば高流束膜6(実施例1.17)と対照すると、分子量がより高い分子をより効果的に除去する能力がほぼ同じであることを示している。同時に、膜Aは、膜βおよび膜φより勾配が急であり、高カットオフ膜と比較してアルブミンの保持がより効果的であることを示している。
本発明による膜Aの走査型電子顕微鏡写真を見本として示す図である。使用された拡大率は各図に示されている。図5Aは中空糸膜外形を示し、一方、図5Bは膜の断面の接写を示し、膜の全体構造を見ることができる。図5Cおよび図5Dはさらなる拡大率での膜壁を表しており、内側の選択層を見ることができる。図5Eは膜の内側の選択層を示し、一方、図5Fは中空糸膜の外表面を示す。
本発明による膜Fの走査型電子顕微鏡写真を見本として示す図である。使用された拡大率は各図に示されている。図6Aは中空糸膜の外形を示し、一方、図6Bは膜の断面の接写を示し、膜の全体構造を見ることができる。図6Cおよび図6Dはさらなる拡大率での膜壁を表しており、内側の選択層を見ることができる。図6Eは膜の内側の選択層を示し、図6Fは中空糸膜の外表面を示す。

0020

分子量が500〜60,000Daの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。これらの溶質は、低流束透析では十分に排除されない。高流束透析は、一部は内部濾過によって中分子を排除する。高分子量の毒素(図1)が、例えば、慢性炎症および関連する心血管疾患免疫機能不全、貧血などを含む複数の透析併存疾患の原因であり、慢性血液透析患者死亡リスクにも影響を及ぼすという仮説を、実際にここ数年にわたる多くの観察研究は裏付けている。血液透析濾過(HDF)による高流束透析の対流性構成要素を増強することは可能である。しかし、後希釈HDFの場合、一般的な通常値を超えて血流量を増加させると、多くの通常の患者において血管アクセスの適性に関する問題を引き起こす恐れがあり、したがって、必要とする全ての患者に利用できるわけではない。前希釈HDFは、注入をより多く、限外濾過速度をより速くすることを可能にする。しかし、対流によるクリアランスの観点からのこの利点は、拡散および対流に利用可能な溶質濃度の希釈によって妨害され、その結果、累積的な移送は減少する。したがって、HDFモードで使用した場合の高流束膜と同等にまたはそれより多く、中分子および大分子さえも輸送することを強化し、同時にアルブミンおよび大きい必須タンパク質、例えば凝固因子成長因子およびホルモンなどを効率的に保持することを、血液透析モードにて可能にする新規な膜を開発することが、ますます関心を惹いている。要するに、このような望ましい膜は、生理学的な糸球体限外濾過を、現在既に利用可能な膜と比較してさらに一層良好に再現するべきである。

0021

血液透析モードにおける血液浄化に好適であり、血液透析濾過と同等にまたはそれより多く、大きい分子を除去する能力が高く、同時にアルブミンが効率的に保持される半透性膜が今般提供される。膜は、デキストランふるいによって測定された9.0kDaから14.0kDaの間の分子の保持開始(MWRO)および55kDaから130kDaの間の分画分子量(MWCO)を特徴とする(図2)が、但し、EP2243367A1に開示されているような、乾燥する前に塩溶液で膜を処理することによって調製された膜は除外される。このため、本発明の一態様によれば、膜は、デキストランふるい測定によって測定された9000から14000ダルトンの間のMWROを特徴とし、これは、本発明による膜が、分子量が9.0から14.0kDaの分子の90%を通過させる能力を有することを示す。注目すべきは、前記MWROが血液透析(HD)モードにおいて実現されることである。前記分子量範囲の分子は、一般に中分子と呼ばれる分子群に属し、この分子群を効率的に除去することができるのは、当該膜以外では、アルブミン損失を幾分犠牲にする一定の高カットオフ膜またはHDFモードで使用される一定の高流束膜のみである。本発明の別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された55kDaから130kDaダルトンの間のMWCOをさらに特徴とし、これは、膜が、アルブミン(67kDa)などの大きい血液成分および前記アルブミンより大きい分子を効果的に保持することが可能であることを示す。逆に、高流束膜の平均MWRO範囲は、デキストランふるいによって測定された約4kDaから10kDaの範囲にあり、デキストランふるいによって測定された約19kDaから約65kDaのMWCOと組み合わされている。高カットオフ膜は、デキストランふるいによって測定されたかなり高い約150〜320kDaのMWCOおよびデキストランふるいによって測定された15〜20kDaの間のMWROを特徴とする。

0022

本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、デキストランふるいによって測定された9.0kDaから12.5kDaの範囲のMWROおよびデキストランふるいによって測定された55kDaから110kDaの範囲のMWCOを有する。本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、デキストランふるいによって測定された9.0kDaから12.5kDaの範囲のMWROおよびデキストランふるいによって測定された68kDaから110kDaの範囲のMWCOを有する。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された10kDaから12.5kDaの範囲のMWROおよびデキストランふるいによって測定された68kDaから90kDaの範囲のMWCOを有する。本発明のさらに別の態様によれば、膜は、デキストランふるいによって測定された10.0kDa超、12.5kDa未満のMWROおよびデキストランふるいによって測定された65.0kDa超、90.0kDa未満のMWCOを有する。

0023

既に述べたように、本発明の膜は、アルブミン損失および分子量がより高い他の重要な血液成分の損失を制御することが可能である。一般に、本発明の膜は、有効膜面積1.8m2を有する透析フィルター中で、インビトロで(総タンパク質濃度60±5g/lのウシ血漿、QB=300ml/分、TMP=300mmHg)25分後にタンパク質損失を最大1.0から2.0g/lに制限する。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜は、有効膜面積1.8m2を有する透析フィルター中で、インビトロで(総タンパク質濃度60±5g/lのウシ血漿、QB=300ml/分、TMP=300mmHg)25分後にタンパク質損失を最大1.2から1.4g/lに制限する。本発明の別の態様によれば、本発明の膜は、前記膜を含む血液透析フィルターを用いて、血流量が200〜600ml/分の間で、透析液流量が300〜1000ml/分の間で、限外濾過速度が0から30ml/分の間での処置(240分±20%)1回当たりのアルブミン損失を最大10gに制限する(実施例5)。本発明の一態様によれば、同一条件でのアルブミン損失は7gに制限される。本発明のさらに別の態様によれば、同一条件でのアルブミン損失は4gに制限される。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜を含む血液透析装置で使用される限外濾過速度は、0から20ml/分の間である。本発明の別の実施形態によれば、本発明の膜を含む血液透析装置で使用される限外濾過速度は、0から15ml/分の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、限外濾過速度は0ml/分である。本発明の別の実施形態による本発明の膜を含む血液透析装置で使用される血流量範囲は、350〜450ml/分の間の範囲であり、透析液流量は、500から800ml/分の間からの範囲である。

0024

血液から除去される必要があるまたは保持される必要がある、タンパク質などの溶質の膜通過は、場合によって、ふるい係数Sを用いて表される。ふるい係数Sは、S=(2CF)/(CBin+CBout)によって計算され、CFは濾液中の溶質の濃度であり、CBinは試験用デバイス血液入口側での溶質の濃度であり、CBoutは試験用デバイスの血液出口側での溶質の濃度である。ふるい係数S=1は非制限的な輸送を示し、S=0では輸送が全くない。所与の膜について、各溶質は各溶質特定のふるい係数を有する。例えば、本発明による膜は、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で(実施例4も参照)、DIN EN ISO8637:2014に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、0.01から0.2の間である。本発明の別の態様によれば、本発明による膜は、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で、DIN EN ISO8637:2014に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、0.02から0.1の間である。本発明のさらに別の態様によれば、本発明による膜は、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で、DIN EN ISO8637:2014に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、0.02から0.08の間である。本発明の別の態様によれば、本発明による膜は、QB=600ml/分およびUF=120ml/分で、EN1283に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、0.01から0.1の間である。本発明のさらに別の態様によれば、本発明による膜は、QB=600ml/分およびUF=120ml/分で、EN1283に従ってウシ血漿において測定されたアルブミンの平均ふるい係数が、0.01から0.06の間である。

0025

本発明による半透性血液透析膜は、少なくとも1種の親水性ポリマーおよび少なくとも1種の疎水性ポリマーを含む。一実施形態において、前記少なくとも1種の親水性ポリマーおよび少なくとも1種の疎水性ポリマーは、透析膜の表面上に共存領域として存在する。本発明の一実施形態によれば、ポリマー溶液は、ポリマー組成に低量で添加される追加の疎水性ポリマー、例えばポリアミドなどを含有してもよい。

0026

疎水性ポリマーは、ポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES)、ポリスルホン(PSU)およびポリエーテルスルホン(PES)またはこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。本発明の特定の実施形態において、疎水性ポリマーは、ポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES)およびポリスルホン(PSU)からなる群から選択される。親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)およびポリプロピレンオキシドポリエチレンオキシドとのコポリマー(PPO−PEO)からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)およびポリビニルアルコール(PVA)からなる群から選択されてもよい。本発明の特定の一実施形態において、親水性ポリマーはポリビニルピロリドン(PVP)である。

0027

本発明による膜は、平膜または中空糸膜として製造され得る。平膜は、当技術分野において公知の方法に従って製造され得る。好ましくは、本発明による透析膜は、非対称フォーム状もしくはスポンジ状の構造および/または指状の構造を有する中空糸膜であって、この中空糸最内側層分離層が存在する中空糸膜である。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜は、非対称のスポンジ状構造を有する(図6)。本発明の別の実施形態において、本発明の膜は、少なくとも3層の非対称の指状構造を有し、分離層は0.5μm未満の厚みを有する。一実施形態において、分離層は、Boschetti−de−Fierroら(2013)およびGranathら(1967)によるデキストランふるい係数に基づいたMWCOから決定された約5.0から7.0nmの間の、血液が接触する前の平均有効孔径(半径)を有する孔チャネルを含有する。この膜タイプの、血液が接触する前の平均有効孔径(半径)は、一般に5.0nm超、7.0nm未満であり、とりわけ、5.0nm超、6.7nm未満である。中空糸膜中の次の層は第2の層であり、スポンジ構造の形態を有し、前記第1の層の支持体としての役目を果たす。好ましい実施形態において、第2の層は、約1から15μmの厚みを有する。第3の層は、指状構造の形態を有する。これは、一方で、枠組みのように力学的安定性を付与し、他方で、空隙の体積が大きいため、膜を通す分子の輸送に対して極めて低い抵抗を付与する。第3の層は、本発明の一実施形態において、20から30μmの厚みを有する。本発明の別の実施形態において、膜は中空糸膜の外表面である第4の層も含む。この第4の層は、約1から10μmの厚みを有する。容易に理解され得ることであるが、上記の範囲の組合せは、本発明による中空糸膜の壁厚の上記の範囲内で、常に、合計すると壁厚になる。

0028

本発明による膜の製造は転相法に従い、ポリマーまたはポリマーの混合物が溶媒に溶解されて、ポリマー溶液を形成する。溶液は紡糸の前に脱気され濾過される。ポリマー溶液の温度は、紡糸ノズル(またはスリットノズル)の通過中に調整され、当該紡糸ノズル(または当該スリットノズル)の温度は調節されることが可能で、厳密にモニターされる。ポリマー溶液は、前記紡糸ノズル(中空糸用)またはスリットノズル(平膜用)を通して押し出され、いわゆる紡糸軸を通過してから、ポリマーの非溶媒および場合によって濃度が20重量%までの溶媒も含有する前記沈殿槽中に入る。中空糸膜を調製するために、ポリマー溶液は、好ましくは2つの同心の開口部を有するノズルの、外側の環状スリットを通って押し出される。同時に、中心流体は、紡糸ノズルの内側の開口部を通って押し出される。紡糸ノズルの出口で、中心流体はポリマー溶液と接触し、この時点で沈殿初期状態になる。沈殿プロセスとは、ポリマー溶液の溶媒を中心流体の非溶媒と交換することである。この交換によって、ポリマー溶液は流体から固相にその相を転換する。固相において、孔構造および孔径分布は、溶媒/非溶媒交換キネティクスによって作られる。このプロセスは、ポリマー溶液の粘度に影響を及ぼす一定の温度で作用する。本発明による膜を調製するために、紡糸ノズルの温度、ならびにその結果としてのポリマー溶液および中心流体の温度、ならびに紡糸軸の温度は注意深く制御されるべきである。原則として、本発明の膜は、比較的広い温度範囲で調製され得る。したがって、温度は、30から70℃の間の範囲としてもよい。しかし、本発明の膜を製造するために、最終的な温度は、ポリマー組成、ならびにほぼ同じポリマー組成で他に標準的な高流束膜を製造するために使用される温度および本発明による膜の製造の開始点として使用され得る温度を考慮に入れて選択されるべきである。一般に、本発明の膜を得るために効果的に影響され得る2つのパラメーターがある。第1に、紡糸ノズルでの温度は、ほぼ同じポリマー組成を有する一般的な高流束タイプ膜を製造するために使用される温度と比較して、0.5℃から4℃の範囲内でわずかに上昇させるべきであり、これに対応して、ポリマー溶液の温度が上昇する。第2に、中心溶液中の含水量は、わずかに0.5重量%から4重量%の範囲で減少させるべきであり、好ましくはわずかに0.5重量%から3重量%の範囲で減少させるべきである。本発明による膜を調製するためのポリマー組成は、高流束膜、例えば膜6を調製するための典型的なポリマー組成と完全に同一である必要はないことは明らかなはずである。したがって、本文脈において使用された「ほぼ同じポリマー組成」などの表現は、同じ基本の組成物、例えば、一方のPS、PESまたはPAESと他方のPVPとの組合せを、高流束タイプ膜および/または本発明の膜の製造に通常使用される濃度で有するポリマー組成を指す。

0029

既に述べたように、温度は紡糸溶液の粘度に影響を及ぼし、これにより、溶媒と非溶媒との交換を通して孔形成プロセスのキネティクスを決定する。本発明による膜を調製するための紡糸溶液の粘度は、一般に、22℃で3000から7400mPasの範囲とするべきである。本発明の一実施形態によれば、粘度は4900から7400mPasの範囲(22℃)である。本発明のさらに別の実施形態によれば、粘度は4400から6900mPasの範囲(22℃)である。フォーム状もしくはスポンジ状の構造は、上記の範囲内の低めの値で得ることもできるが、このような構造とするために、粘度は、例えば、15000mPasまでの値に増加させることができる。

0030

本発明による膜を調製するための別の態様は、中心流体の温度に関する。中心流体は、一般に、水、グリセロールおよび他のアルコール類から選択される、45から60重量%の沈殿媒体および40から55重量%の溶媒を含む。換言すると、中心流体は親水性ポリマーを全く含まない。中心流体の温度は、紡糸ノズルを通過する際に決定されるため、原則として、前記ノズル用に選択された温度と同じである。本発明の一実施形態によれば、中心流体は水およびNMPから構成され、水は50から58重量%の濃度で存在する。

0031

本発明のさらなる実施形態によれば、外側のスリット開口部を通って出てくるポリマー溶液は、沈殿している糸の外側で、湿り蒸気空気混合物曝露される。好ましくは、紡糸軸内の湿り蒸気/空気混合物の温度は50℃から60℃の間である。本発明の一実施形態によれば、紡糸軸内の温度は53℃から58℃の範囲である。スリット開口部と沈殿槽との間の距離は変化させてもよいが、一般に、500mmから1200mmの範囲にあるべきであり、ほとんどの場合、900mmから1200mmの間にあるべきである。本発明の一実施形態によれば、相対湿度は>99%である。

0032

本発明の別の態様によれば、紡糸軸を通過した後、中空糸は、一般に、温度が12℃から30℃である水からなる沈殿槽に入る。本発明による膜を調製するために、沈殿槽の温度は、他で高流束膜または高カットオフ膜を調製するために選択される温度と比較して、わずかに1から10℃上昇させてもよい。本発明の一実施形態によれば、本発明の膜を得るために、2℃から10℃の上昇が推奨できる場合があり、より特定すると6℃までの上昇が推奨できる場合がある。

0033

本発明の特定の一実施形態によれば、沈殿槽の温度は、23℃から28℃の間である。本発明による膜は、次に、連続した水槽中で洗浄されて廃物成分が除去され、次に、例えば、150℃から280℃の間の温度でオンライン乾燥に直接施され得る。

0034

既に述べたことを例示するためであるが、本発明による膜は、例えば、以下のように製造され得る。ポリ(アリール)エーテルスルホン系、ポリエーテルスルホン系またはポリスルホン系およびPVP系の組成物について、紡糸ノズルの温度は、例えば、56℃から59℃の範囲となるように選択され得る。次に、紡糸軸の温度は、本発明による膜を確実に得るために53℃から56℃の範囲である。好ましくは、紡糸ノズルの温度は57℃から59℃の範囲であり、より好ましくは57℃から58℃の範囲であり、次に、紡糸軸内の温度は54℃から56℃の範囲である。いずれの場合も、調製後の紡糸溶液の粘度は、22℃で3000から7400mPasの範囲であるべきである。このような組成物は、例えば、12から15重量%の間のポリ(アリール)エーテルスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、5から10重量%の間のPVP、72から81重量%の間の溶媒、例えばNMP、および2から3重量%の間の水を含んでもよい。したがって、典型的な組成物は、14重量%のポリ(アリール)エーテルスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、7重量%のPVP、77重量%の溶媒および2重量%の水を含む。同時に、中心溶液は、例えば、54.0から55重量%の水、およびそれぞれ46.0から45.0重量%の溶媒、例えばNMPを含むべきである。例えば、中心溶液は、54.5%の水および45.5の溶媒、例えばNMPを含有してもよい。

0035

紡糸速度は、得られる膜の性質に影響を及ぼす場合が多い。安定な製造プロセスを依然としてもたらす、より速い紡糸速度の方が経済的理由からは望ましくとも、本件の場合、速度は、本発明から逸脱せずに、約10から60m/分の比較的広い範囲となるように選択されてもよい。したがって、本発明の一実施形態によれば、本発明による膜を得るための紡糸速度は30から50m/分の範囲である。本発明の別の実施形態によれば、本発明による血液透析装置を実現するために使用される膜を得るための紡糸速度は40から55m/分の範囲である。

0036

本発明の一実施形態によれば、膜を調製するために使用されるポリマー溶液は、好ましくは10から20重量%の疎水性ポリマー、2から11重量%の親水性ポリマー、ならびに水および溶媒、例えばNMPを含む。場合によって、低量の第2の疎水性ポリマーが、ポリマー溶液に添加され得る。本発明による膜を調製するための紡糸溶液は、好ましくは、疎水性ポリマーとして12から15重量%の間のポリエーテルスルホンまたはポリスルホン、および5から10重量%のPVPを含み、前記PVPは、低分子および高分子のPVP成分からなるものでもよい。したがって、紡糸溶液中に含有される総PVPは、22から34重量%の間、好ましくは25から30重量%の間の高分子量成分、および66から78重量%の間、好ましくは70から75重量%の間の低分子量成分からなるものでもよい。高分子量PVPおよび低分子量PVPの例は、例えば、それぞれ、PVPK85/K90およびPVPK30である。溶媒は、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミドDMAC)、ジメチルスルホキシド(DMSO)ジメチルホルムアミドDMF)、ブチロラクトンおよび前記溶媒の混合物を含む群から選択されてもよい。本発明の一実施形態によれば、溶媒はNMPである。

0037

既に述べたように、本発明による膜を製造するために使用される親水性ポリマーと疎水性ポリマーの、タイプ、量および比は、他で当技術分野において公知の高流束膜の製造に使用されるものと、類似または同じであってもよい。しかし、本発明による膜を得るために、ポリマー溶液中の水と溶媒の比(H2O/溶媒)を、標準的な高流束のレシピと比較してわずかに低い値に調整し、即ちポリマー溶液中の水の総濃度を約0.5重量%から4重量%だけわずかに減少させ、それに応じて、それぞれの溶媒の総濃度をわずかに増加させることによって、溶媒の量を調整することが重要である。換言すると、所与のポリマー組成において、標準的な高流束膜に使用されるポリマー組成と比較して、水の量はわずかに減少させ、溶媒の量は、同時に同率でわずかに増加させる。

0038

本発明による膜を得る代替的方法として、手始めに、高カットオフ膜を調製するための既知のレシピおよびプロセスを選択することも可能である。この場合、水および溶媒を含むポリマー組成は、一般に、膜αおよび膜βについて示したような高カットオフ膜を調製するために通常使用される組成とほぼ同じのままである。しかし、中心溶液中のH2Oと溶媒の比は、例えば膜αまたは膜βのような高カットオフ膜を調製するために使用される通常の中心溶液と比較して、増加させるべきである。即ち、含水量は、わずかに約0.5重量%から4.0重量%増加させる。

0039

中心溶液中の含水量をわずかに増加させると同時に、紡糸ノズルおよび紡糸軸の温度を適合させるべきである。含水量を増加させると、一般にそれと同時に、紡糸口金および紡糸軸の温度を、高カットオフタイプ膜を製造するために使用されるそれぞれの温度に対して、4℃まで適切に調整し、好ましくは約0.5℃から3℃の間まで適切に調整する。本発明による膜のMWRO値およびMWCO値に関して目指す特性に依存して、中心溶液の含水量を変化させると同時に、例えば、紡糸口金および紡糸軸の温度を、4℃まで、好ましくは0.5℃から3℃上昇させることができ、図2に示された四角形の右上隅に位置することになる幾分開気孔膜種が得られる。中心溶液の含水量を変化させると同時に、紡糸口金および紡糸軸の温度をそれぞれ約0.5℃から3℃、好ましくは0.5℃から2℃だけわずかに低下させる場合もあり、この場合、図2に示された四角形の左下隅に位置することになる、本発明による、開気孔が少なく、より高流束様の膜種が得られる。

0040

したがって、本発明の一態様によれば、本発明による膜は、少なくとも1種の疎水性ポリマー成分および少なくとも1種の親水性ポリマーを少なくとも1種の溶媒に溶解して、温度22℃で3000から7400mPasの粘度を有するポリマー溶液を形成し、前記ポリマー溶液を、2つの同心の開口部を有する紡糸ノズルの、外側の環状スリットを通して押し出し、少なくとも1種の溶媒および水を含む中心流体を、ノズルの内側の開口部を通して押し出し、ポリマー溶液を紡糸軸に通過させて沈殿槽中に入れ、この場合、スリット開口部と沈殿槽の間の距離は500mmから1200mmの間であり、好ましくは900mmから1200mmの間であり、紡糸軸内の蒸気/空気混合物の相対湿度は60%から100%の間であり、得られた膜を洗浄し、前記膜を乾燥させ、場合によって、前記膜を水蒸気処理滅菌することによって得ることができ、この場合、中心溶液中の含水量は、同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される含水量と比較して、0.5重量%から4重量%の間だけ増加させ、紡糸ノズルおよび紡糸軸の温度は、同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される温度と比較して、3℃まで、好ましくは0.5℃から2℃まで低下させ、もしくは同じポリマー組成を有する高カットオフ膜を調製するために使用される温度と比較して、0.5℃から4℃、好ましくは0.5℃から3℃増加させ、または実質的に同じままとする。

0041

洗浄後の膜は、いずれの塩浴にも浸漬させずに、乾燥ステップ、例えばオンライン乾燥を直接行うことができ、次いで、好ましくは121℃超の温度で少なくとも21分間蒸気滅菌される。しかし、膜および/またはこれを含むフィルターデバイスを滅菌するための、当技術分野において公知の他の方法を使用することも可能である。

0042

例えば、ポリ(アリール)エーテルスルホンおよびPVPに基づく本発明による膜は、調製後、2.0重量%から4.0重量%の間のPVPおよび合計でそれぞれ100%になる量のポリ(アリール)エーテルスルホンを含む。

0043

本発明による中空糸膜は、様々な内径および外径で製造されることが可能であり、このような中空糸膜の壁厚は、一定の範囲にわたって変化してもよい。当技術分野において公知の高カットオフ膜、Theralite(登録商標)およびHCO1100(登録商標)は、糸の内径が比較的大きい215μmであり、壁厚が50μmである。例えばRevaclear(登録商標)400フィルターに使用されているような既知の高流束膜は、内径が190μmであり、壁厚が35μmであり、またはFX CorDiax血液透析濾過器の場合、内径が210μmである。本発明による膜は、好ましくは壁厚が55μm未満で調製され、一般に、壁厚が30から49μmで調製される。しかし、膜は、壁厚が40μm未満で製造されることが可能であり、一般に、約30から40μmの範囲で製造されることが可能であり、例えば壁厚が35μmで製造されることが可能である。本発明の中空糸膜の内径は、本発明に関する十分な効率のために、170μmから200μmの範囲であってもよいが、一般に、200μm未満に減少させてもよく、または190μm未満にさえ減少させてもよく、例えば約175μmから185μmに減少させてもよい。

0044

本発明による血液透析装置に使用される膜は、血流速度が400ml/分から600ml/分の間で、EN1283(QBは最大、UF=20%)に従ってウシ血漿(総タンパク質60±5g/l総タンパク質)において測定されたβ2−Mの平均ふるい係数が0.7から1の間であることをさらに特徴とすることができる(実施例4)。本発明の別の実施形態によれば、同一条件でのβ2−Mのふるい係数は0.8から1の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのβ2−Mのふるい係数は0.9から1の間である。本発明の別の実施形態によれば、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で、DIN EN ISO8637:2014に従って測定されたβ2−Mのふるい係数は0.8から1の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのβ2−Mのふるい係数は0.9から1の間である。

0045

膜はまた、血流速度が400ml/分から600ml/分の間で、EN1283(QBは最大、UF=20%)に従ってウシ血漿において測定されたミオグロビンの平均ふるい係数が0.7から1の間であることを特徴とすることもできる(実施例4)。本発明の別の実施形態によれば、同一条件でのミオグロビンのふるい係数は0.8から1の間であり、より特定すると0.9から1の間である。本発明の別の実施形態によれば、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で、DIN EN ISO8637:2014に従って測定されたミオグロビンのふるい係数は0.8から1の間である。本発明のさらに別の実施形態によれば、同一条件でのミオグロビンのふるい係数は0.9から1の間である。

0046

それらのMWROとMWCOとの特定の組合せによって、本発明による膜は、血液透析による、慢性腎不全の処置だけでなく急性腎不全の処置にも特に有益である。それらの新たな特徴により、中分子量から大分子量を有する尿毒症性分子図1)の、血液透析による高効率な除去が可能になるのに対して、現状技術の膜が類似の性能を実現するのはHDF処置モードにおいてのみである。

0047

本発明による膜を含むデバイスで使用され得る血流速度は、200ml/分から600ml/分の範囲である。本発明による膜と一緒に使用するための透析液流速は、300ml/分から1000ml/分の範囲である。通常、300ml/分から500ml/分の血流速度、500ml/分から800ml/分の透析流速および0から15ml/分のUF速度が使用される。例えば、使用される標準的な流速は、QB=300ml/分、QD=500ml/分およびUF=0ml/分である。

0048

業者には容易に理解されることであるが、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、様々な置換および変更が本明細書に開示された本発明になされてもよい。

0049

本発明の理解をさらに容易にするために、本発明は、以下に非限定的な例によって例示される。

0050

[実施例1]
膜の調製
1.1 膜A
2種の溶液、即ちN−メチルピロリドン中に溶解した疎水性ポリマー成分および親水性ポリマー成分からなるポリマー溶液、およびN−メチル−ピロリドン(NMP)と水との混合物である中心溶液を、膜の形成のために使用した。ポリマー溶液は、ポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES 14.0重量%)およびポリビニルピロリドン(2重量%のPVP K85および5重量%のPVP K30、ポリマー溶液中の総PVP濃度は7重量%)を含有した。溶液はさらに、NMP(77.0重量%)および水(2.0重量%)を含有した。温度22℃で測定したポリマー溶液の粘度は、5500から5700mPasの間であった。紡糸口金を59℃の温度まで加熱した。中心溶液は水(54.5重量%)およびNMP(45.5重量%)を含有した。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用した。中心溶液を59℃まで予熱し、2種成分用中空糸紡糸口金に向けてポンプ送りした。ポリマー溶液は、外径が500mmおよび内径が350mmの環状スリット/180mmの中心溶液スリットを通過して紡糸口金を出た。中心流体は、環状のポリマー溶液管の中心で紡糸口金を出て、内側からポリマー溶液の沈殿を開始し、中空糸の内径を画定した。2種の成分(ポリマー溶液および中心流体)は、室内雰囲気から隔てられた空間に、同時に入っていった。この空間は紡糸軸と呼ばれる。蒸気(約100℃)と空気(22℃)との混合物を紡糸軸内に注入した。紡糸軸内の温度を、蒸気と空気の比によって56℃に調整した。蒸気の相対湿度は99%超である。紡糸軸の長さは1050mmとした。重力およびモーター駆動ローラーを用いて、中空糸を上から下へ、紡糸口金から紡糸軸を通して水槽の中に引き出した。水槽の温度は垂直方向で25℃であった。紡糸速度は45m/分であった。次いで、中空糸を、温度が約25℃から約76℃まで上昇して行く連続した水槽に導いた。水洗槽を出てくる湿った中空糸膜を、引き続くオンライン乾燥ステップで乾燥した。中空糸を、束の形状で紡糸車に集めた。一部のバッチでは、追加のテクスチャー付与テップを加えてから束を調製した。代替として、実施例2によるハンドバンドル(hand bundle)を、さらなる実験図2も参照)用に形成した。実施例1.1による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図5に示されている。膜は指状構造を有する。膜Aの内径は180μmになるように調整し、壁厚は35μmになるように選択した。

0051

1.2 膜B
膜Bは、実施例1.1の膜Aと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。58℃に調整した紡糸口金の温度、55℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して58℃に調整した。

0052

1.3 膜C
膜Cは、実施例1.1の膜Aと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。57℃に調整した紡糸口金の温度および54℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して57℃に調整した。

0053

1.4 膜D
膜Dは、実施例1.1と同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。この場合、5071mPasとしたポリマー粘度に関してのみ違いを設けた。中心流体の温度は紡糸ノズルに応じるものとした。

0054

1.5 膜E
膜Eは、実施例1.1に記載されたものと同じポリマー溶液および中心溶液に基づいており、実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。この場合、得られたふるいデータは、実施例1.1に従って調製された膜について得られたデータとわずかに異なっていた。

0055

1.6 膜F
スポンジ状膜構造を得るために、ポリマー溶液は、実施例1.1から1.5とは異なり、わずかに異なる組成物を含有していたが、これ以外は実施例1.1に記載されているものに倣って製造された。溶液は、ポリ(アリール)エーテルスルホン(PAES 14.0重量%)およびポリビニルピロリドン(2重量%のPVPK85および5重量%のPVPK30)を含有した。溶液はさらに、NMP(73.0重量%)および水(6.0重量%)を含有した。紡糸口金を温度57℃まで加熱した。中心溶液は、水(49.0重量%)およびNMP(51.0重量%)を含有した。中心溶液を57℃に維持した。紡糸軸内の温度を55℃に調整した。紡糸軸の長さは1000mmとした。紡糸速度は45m/分であった。実施例1.6による外表面および中空糸の走査顕微鏡写真が図6に示されている。膜Fの内径は180μmになるように調整し、壁厚は35μmになるように選択した。

0056

1.7 膜G
膜Gは、実施例1.6に記載されたもの(膜F)と同じポリマー溶液に基づいており、実施例1.6に記載されているものに倣って製造された。58℃に調整した紡糸口金の温度および56℃に調整した紡糸軸の温度に関してのみ、違いを設けた。中心溶液の温度を、紡糸ノズルを介して58℃に調整した。膜Gの内径は180μmになるように調整し、壁厚は35μmになるように選択した。

0057

1.8 比較例:高カットオフ膜β
従来技術による高カットオフ膜β(図2を参照)を調製するために使用したポリマー溶液は、膜Aの調製(実施例1.1)に使用したポリマー溶液と同一であった。しかし、使用した中心溶液は、53.0重量%の水および47.0重量%のNMPを含有した。膜形成プロセスの間、ポリマーおよび中心溶液を紡糸口金に接触させ、膜を沈殿させた。紡糸速度は45m/分であった。規定した一定の温度状態を、プロセスを補助するために適用し、紡糸口金を温度58℃に維持した。沈殿した中空糸を、蒸気を充填した(>99%相対湿度)高さ1050mmの紡糸軸に通して落下させた。軸内の温度は54℃に安定化させた。最後に、糸を約4重量%のNMPの水中溶液を含有する洗浄槽に入れ、この槽を温度20℃に維持した。膜を、追加の2つの水槽(75℃および65℃)中で、向流(250l/時間)でさらに洗浄した。膜の乾燥をオンラインで実施し、残留水を除去した。糸の内径は215μmであり、壁厚は50μmであった。

0058

1.9 比較例:高カットオフ膜α
従来技術に従って高カットオフ膜αを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製(実施例1.8)に使用したポリマー溶液と同一であった。実施例1.8より遅くした紡糸速度(29m/分)およびこの場合は省略したオンライン乾燥ステップに関して違いがあった。

0059

1.10 比較例:高カットオフ膜γ
従来技術に従って高カットオフ膜γを調製するために使用した、ポリマー溶液および中心溶液ならびにプロセスは、膜βの調製(実施例1.8)に使用したポリマー溶液と同一であった。紡糸速度(34m/分)に関して違いを設け、紡糸軸の温度(56℃)に関して違いを設けた。

0060

1.11 比較例:高カットオフ膜φ
膜φ(図2)は、Phylther(登録商標)血液透析装置(Phylther(登録商標)HF22SD(2.2m2、Bellco、イタリア))から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0061

1.12 比較例:高流束膜1
膜1(図2)は、PES−21Dαeco血液透析装置(ニプロ株式会社、日本)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜(Polynephron(登録商標))である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例3に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0062

1.13 比較例:高流束膜2
膜2(図2)は、APS21EA血液透析装置(2.1m2、旭化成メディカル株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が45μmおよび内径が180μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0063

1.14 比較例:高流束膜3
膜3(図2)は、Phylter(登録商標)HF17G(1.7m2、Bellco、イタリア))から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリフェニレン系である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0064

1.15 比較例:高流束膜4
膜4(図2)は、ポリスルホン系で、壁厚が35μmおよび内径が185μmのFX−S220フィルター(2.2m2、フレゼニウスメディカルケアジャパン株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0065

1.16 比較例:高流束膜5
膜5(図2)は、ポリスルホン系で、壁厚が40μmおよび内径が200μmのOptiflux(登録商標)F180NRフィルター(1.8m2、Fresenius Medical Care North America)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0066

1.17 比較例:高流束膜6
膜6(図2)は、EP2113298A1の実施例1に従って調製された中空糸膜を指す。紡糸口金および紡糸軸の温度は、それぞれ56℃および53℃になるように選択し、紡糸軸の高さは、実施例1.1において選択された高さと同じ高さに調整した。水槽の温度を20℃に調整した。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

0067

1.18 比較例:高流束膜7
膜7(図2)は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPEPA(登録商標)膜(PVPを伴うポリエステル系ポリマーアロイ)を含むFDY−210GWフィルター(2.1m2、日機装株式会社製)から抽出された中空糸膜を指す。この透析装置は、広域のふるい係数プロファイルを必要とする適用のために開発された。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0068

1.19 比較例:高流束膜8
膜8(図2)は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPEPA(登録商標)膜(ポリエステル系ポリマーアロイ)を含むFDY−21GWフィルター(2.1m2、日機装株式会社製)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0069

1.20 比較例:高流束膜9
膜9(図2)は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPEPA(登録商標)膜(ポリエステル系ポリマーアロイ)を含むFLX−21GWフィルター(2.1m2、日機装株式会社製、PVPを含まない)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0070

1.21 比較例:高流束膜10
膜10(図2)は、PES−21SEαeco血液透析装置(ニプロ株式会社、日本)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0071

1.22 比較例:高流束膜11
膜11(図2)は、ポリアリールエーテルスルホン(PAES)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が50μmおよび内径が215μmのPolyflux(登録商標)170Hフィルター(1.7m2、Gambro Lundia AB)に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

0072

1.23 比較例:高流束膜12
膜12(図2)は、EMiC(登録商標)2フィルター(1.8m2、Fresenius Medical Care Deutschland GmbH製)から抽出された中空糸膜を指す。個々の中空糸はポリスルホン系であり、壁厚が35μmおよび内径が220μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0073

1.24 比較例:高流束膜13
膜13(図2)は、PES−21Sαeco血液透析装置(ニプロ株式会社、日本)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリエーテルスルホン系の膜である。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0074

1.25 比較例:低流束膜a
膜a(図2)は、ポリアリールエーテルスルホン(PAES)、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリアミドのブレンド系で、壁厚が50μmおよび内径が215μmであるPolyflux(登録商標)21Lフィルター(2.1m2、Gambro Lundia AB)に使用されている中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュール中に組み入れた。

0075

1.26 比較例:低流束膜b
膜b(図2)は、APS21E血液透析装置(2.1m2、旭化成メディカル株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が45μmおよび内径が200μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0076

1.27 比較例:低流束膜c
膜c(図2)は、APS21EL血液透析装置(2.1m2、旭化成メディカル株式会社)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸膜はポリスルホン系の膜であり、壁厚が45μmおよび内径が200μmである。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0077

1.28 比較例:タンパク質漏出膜
タンパク質漏出膜(図2、(▼))は、壁厚が30μmおよび内径が210μmのいわゆるPMMA膜(ポリ(メタクリル酸メチル))を含むFiltryzerBK−1.6Fフィルター(1.6m2、東レ株式会社製)から抽出された中空糸膜を指す。これらの中空糸を、さらなる試験用に、実施例2に従って、標準化されたミニモジュールを調製するために使用した。

0078

[実施例2]
フィルター、ハンドバンドルおよびミニモジュールの調製
フィルターは、糸の束を透析装置ハウジング内に導入することによって調製され得る。束をポリウレタンと一緒に注封し、両端を切断し、透析装置の両側でヘッダーをハウジングに固定し、透析装置を熱水すすぎ、空気で乾燥させる。この最後の乾燥ステップ中に、有効膜面積m2当たり約10gから30gの間の一定量の残留水が透析装置に残される。ラベル付けおよび個装の後、透析装置を、オートクレーブに入れて121℃にて少なくとも21分間、個装内で蒸気滅菌することができる。

0079

紡糸工程の後でハンドバンドルの調製が、以下のミニモジュールでの性能試験用に糸の束を調製するために必要である。最初のプロセスステップは、糸の束を規定された長さの23cmに切断することである。次のプロセスステップは、糸の両端を融解することからなる。光学制御により、確実に、全ての糸が十分融解されているようにする。次いで、糸の束の両端を注封キャップの中に移す。注封キャップを力学的に固定し、注封管を、注封キャップを覆って取り付ける。次いで、糸をポリウレタンと一緒に注封する。ポリウレタンが硬化してから、注封された膜束を規定された長さに切断し、乾燥状態保管する。

0080

ミニモジュール(ハウジングに入れた糸の束)を同様に調製する。ミニモジュールは確実に糸を保護し、蒸気滅菌に使用することができる。ミニモジュールの製造は、以下の特定のステップを含む:
(A)方程式
A=π×di×l×n
(式中、diは糸の内径[cm]であり、nは糸の数量を表し、lはハウジング(17cm)内の糸の長さを表す。)による360cm2の公称表面積Aについて、必要な糸の数を計算する、
(B)糸の束を規定された長さに切断する、
(C)糸の束を融解プロセスの前にハウジング内に移す。

0081

[実施例3]
デキストランふるい測定
3.1デキストラン溶液
Fluka(Mwは6、15〜20、40、70、100、200、500kDa)およびSigma−Aldrich(Mwは9〜11kDa)によって供給されるデキストランの画分(両者ともSigma−Aldrich Co.LLC、St.Louis、USAから)を、さらに精製せずに使用した。異なる分子量画分を有するデキストランの溶液を、各画分当たり1g/lの濃度でMillipore水(即ち、ISO3696によって定義されているタイプ1超純水)中に組み合わせると、総濃度が8g/lになった。

0082

3.2デバイスおよび試料調製
本発明による膜の特性を明らかにし、それらを従来技術から公知の膜と比較するために、異なる膜表面積または糸の数を有することによって引き起こされるデバイス間の違いを排除する必要があった。したがって、表面積が280cm2から300cm2の標準化されたミニモジュールを、本発明による膜または従来技術による膜から製造した。従来技術の膜が完全なフィルターデバイスの部分であった場合、それらの膜を前記デバイスから抽出し、それらでミニモジュールを調製した。各ミニモジュールは、170mmの公称長さ、およそ120mmから150mmの有効長(PU注封を除く)および10mmの内径を有するものとした。糸の内径は170μmから220μmの間の範囲であり、壁厚は30μmから50μmの間であった(使用した特定の膜に依存、詳細は実施例1.1〜1.28を参照)。このため、充填密度も23%から31%の間で変化した。全ミニモジュールを、濾過実験の前に、水に30分間浸漬させた。血液と接触した後に特性が明らかにされるべきミニモジュールは、他で提案されているように(Kunas GA、 Burke RA、 Brierton MA、Ofsthun NJ.The effect of blood contact and reuse on the transport properties of high−flux dialysis membranes.ASAIO J.1996;42(4):288−294)、最初に血液(ウシ、32%のヘマトクリット、60g/lのタンパク質含量および1600単位/lのヘパリン)を40分間潅流させなければならず、その後、水で30分から60分間すすがなければならない。

0083

3.3デキストランふるい係数試験
濾過実験を、一定剪断速度(γ=750s−1)にて、限外濾過速度を:

0084

として計算した血液側入口の流束QBinの20%に設定して行った。式中、QBinは血液側入口での流束で、単位はml/分であり;nはミニモジュール中の糸の数であり;diは糸の内径で単位はcmであり、γは上記の一定剪断速度である。実験装置のスキーム図3に示されている。図に見られるように、濾過条件は、血液透析に典型的な条件とは対照的に、逆濾過を含まない。さらに、調べた全ての膜のペクレ数は、0.1kDaから1kDaの範囲の分子についてさえ3を優に超えているため、選択した条件は濾過状態を確実なものにしている。デキストラン溶液を37℃±1℃で再循環させた。供給物(血液側入口)、未透過物(血液側出口)および濾液(透析液出口)の各試料を15分後に採取した。各試料の相対濃度および分子量をゲル透過クロマトグラフィーによって分析した。分析は、RI検出器(G1362、Agilent製)およびTSKgelカラム(PWXL−Guard Column、G3000PWXL、G4000PWXL;Tosoh、Tessenderlo、ベルギー)を備えた高速液体クロマトグラフィーHPLC)デバイス(HP1090AまたはAgilent1200;Agilent、Santa Clara、CA、USA)で行った。各試料を、Schleicher and Schnell、Einbeck、ドイツ製の0.45μmフィルタータイプOE67を通して濾過した。較正を、デキストラン標準品(Fluka)に対して行った。ふるい係数SCは、方程式:

0085

に従って計算され、式中、CFは濾液中の溶質の濃度であり、Cpは透過物中の溶質の濃度であり、CRは未透過物中の溶質の濃度である。

0086

3.4デキストランふるい係数試験の結果

0087

0088

[実施例4]
アルブミン、β2−Mおよびミオグロビンのふるい係数
分子量が500〜60,000Daの範囲のペプチドおよび低分子タンパク質から主になる中分子は、腎不全内に蓄積し、尿毒症性中毒状態の一因となっている。分子量が11,000のβ2−ミクログロブリン(β2−MGまたはβ2−M)は、これらの中分子の代表と考えられるミオグロビンは約17kDaaの分子量(MW)を有し、これは既に大き過ぎて、既知の高流束透析装置では同程度には血液から排除されないが、高カットオフ透析装置では容易に除去される。最後に、MWが約67kDaaのアルブミンは、膜のふるい特性を説明するのに重要な要素である。なぜなら、アルブミンは、慢性血液透析用の膜を通ることをかなりの程度まで許容されるべきではないからである。

0089

前記タンパク質のふるい係数は、本発明による膜A、膜6および膜βについて、EN1283(QBは最大、UF=20%)に従って、ウシ血漿において、QB=600ml/分およびUF=120ml/分で測定された。さらなる測定は、QB=400ml/分およびUF=25ml/分で、DIN EN ISO8637:2014に従って行われた(表IV参照)。使用されたウシ血漿の総タンパク質濃度は60±2g/lであった。ウマ心臓由来のミオグロビン(M1882)をSigma−Aldrich Co.LLCから購入した。精製されたβ2−M(PHP135)を、Bio−Rad AbD Serotec GmbHまたはLee Bio Solutions(St Louis、MO、U.S.A.)から得て、ウシ血漿中に希釈した。得られた試験溶液は次の最終濃度を有していた:ウシ血漿中に含有されているアルブミン、ミオグロビン(100mg/l)、β2−M(3mg/l)。試験溶液を37±1℃で静かに撹拌した。実施例2に記載された各ミニモジュールを0.9%NaCl溶液プライミングした。試験の装置はDIN EN ISO8637:2014に従った。試験溶液の最終タンパク質濃度は60±5g/lであった。表IVは、使用された血流量および限外濾過速度ならびに得られた平均ふるい係数をまとめている。

0090

0091

[実施例5]
模擬処置におけるアルブミン損失の測定
模擬処置は、例えば、AK200(商標)S透析機を用いて実施される。処置中、1mlの試料を、系の透析液側から、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後、150分後、180分後、210分後および240分後に確保し、試料中のアルブミン濃度を単位mg/lで測定する(BSA、ウシ血清アルブミン)。アルブミン損失は、SigmaPlotソフトウェアを用いて、タイプf(x)=y0+ae−bxの回帰曲線確立することによって計算される。アルブミン損失は、0分から240分の回帰曲線F(x)、即ちF(x)=bxy0−ae−bxの組み込みによって計算することができる。

実施例

0092

模擬処置は、以下のように行われる。0.9%NaCl(500ml)の入ったバッグを透析モニターに連結させる。血液ポンプ始動させ、試験フィルターを、QB=100ml/分、QD=700ml/分、UF=0.1ml/分にて、前記塩化ナトリウム溶液すすぐ。その後、透析装置を、規定の透析液流を使用して充填する。ウシ血液(5000±50ml)を容器中に供給し、38±1℃の水槽中に入れる。最初に5mlのヘパリンを添加し、その後は1時間毎に添加する。血液を、処置の間中注意深く撹拌する。試験はHDモードでもHDFモードでも行うことができる。標準的なパラメーターは、QB=400ml/分、QD=500ml/分、UF=10ml/分である。UFが>0ml/分である場合、置換流体を使用しなければならない。血流、透析液流およびUF速度を始動し、試料を透析液側からそれぞれの時間に採取する。試料中のアルブミン濃度は、既知の方法に従って測定することができる。

ページトップへ

この技術を出願した法人

この技術を発明した人物

ページトップへ

関連する挑戦したい社会課題

関連する公募課題

該当するデータがありません

ページトップへ

技術視点だけで見ていませんか?

この技術の活用可能性がある分野

分野別動向を把握したい方- 事業化視点で見る -

(分野番号表示ON)※整理標準化データをもとに当社作成

ページトップへ

おススメ サービス

おススメ astavisionコンテンツ

新着 最近 公開された関連が強い技術

この 技術と関連性が強い人物

関連性が強い人物一覧

この 技術と関連する社会課題

関連する挑戦したい社会課題一覧

この 技術と関連する公募課題

該当するデータがありません

astavision 新着記事

サイト情報について

本サービスは、国が公開している情報(公開特許公報、特許整理標準化データ等)を元に構成されています。出典元のデータには一部間違いやノイズがあり、情報の正確さについては保証致しかねます。また一時的に、各データの収録範囲や更新周期によって、一部の情報が正しく表示されないことがございます。当サイトの情報を元にした諸問題、不利益等について当方は何ら責任を負いかねることを予めご承知おきのほど宜しくお願い申し上げます。

主たる情報の出典

特許情報…特許整理標準化データ(XML編)、公開特許公報、特許公報、審決公報、Patent Map Guidance System データ