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課題・解決手段

本発明は、P2X7受容体(P2X7)拮抗作用を有する式(I)の新規置換チアゾール及びオキサゾール化合物に関するものである。本発明の化合物は、動物、特にヒトにおいて、P2X7受容体活性に関連する疾患の治療または予防に有用である。

概要

背景

P2X7は、P2X変力受容体族に属する。P2X7は、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸ATP)によって活性化される。P2X7は、特異的局在性(特に、CNS及び免疫担当細胞)によって、それを活性化するために要求されるATPの高濃度(mM範囲)によって及び延長された、または、反復された刺激で大きな孔を形成するその能力によって他のPX2族メンバーから区別される。P2X7は、イオンチャンネル内蔵型受容体であり、様々な型の細胞、主として、炎症及び/または免疫過程、特にマクロファージマスト細胞及びリンパ球(T及びB)に関与することが公知のものに存在する。細胞外ヌクレオチド、例えば、ATPによるP2X7受容体の活性化によって、インターロイキン−1β(1Λ‐1β)の放出及び巨細胞(マクロファージ/ミクログリア)形成、脱顆粒(マスト細胞)及びL−選択脱落(リンパ球)を引き起こす。P2X7受容体は、また、抗原提示細胞ケラチノサイト唾液腺房細胞(耳腺細胞)、肝細胞赤血球赤白血病細胞、単球線維芽細胞骨髄細胞ニューロン、及びメサンギウム細胞に位置する。P2X7受容体は、また、神経系の痛みセンサであることが公知である。P2X7欠損マウスを使用する実験は、これらのマウスアジュバンド発炎症の痛み及び部分的な神経結紮誘発神経障害性痛みの両方から保護されているので、痛みの発達におけるP2X7の役割を示した。また、P2X7、または、IL‐Iβのようなその下流エフェクタは、アルツハイマー病などの、複数の神経障害病態生理学に関連する証拠がそろってきている(非特許文献1)。P2X7は、CNS内での神経伝達においてシナプス後及び/またはシナプス前ニューロン及びグリアでのその活性化を通して重要な作用を有すると考えられる。in−situハイブリッド形成法を使用して、P2X7受容体mRNAラットの脳に広く分布していることがデータとして現れている。特に、高P2X7mRNA発現エリアが、前嗅核、大脳皮質梨状皮質(Pir)、外側中隔核(LS)、CA1、CA3、CA4の海馬錐体細胞層橋核外側楔状束核及び前庭神経内側核に見られた。P2X7ハイブリッド形成シグナルは、また、三叉神経運動核顔面神経核舌下神経核及び脊髄前角運動ニューロンに観察された。

したがって、様々な疾病状態治療でのP2X7拮抗薬の使用には治療根拠がある。これらの状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病ハンチントン病筋萎縮側索硬化症脊髄損傷脳虚血頭蓋骨損傷、髄膜炎睡眠障害、気分及び不安障害てんかんHIV誘発神経炎症、及びCNS損傷、及び慢性神経障害及び炎症通などのCNSに関連する疾病を含むが、限定されない。さらに、関節リウマチ、骨リウマチ乾癬アレルギー性皮膚炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患気道過敏性敗血性ショック気管支炎糸球体腎炎過敏性大腸症候群脂肪肝症候群肝線維症皮膚損傷肺気腫筋ジストロフィー線維症アテローム性動脈硬化火傷クローン病潰瘍性大腸炎加齢性黄斑変性症悪性腫瘍成長及び転移シェーグレン症候群、筋原白血病糖尿病骨粗しょう症虚血性心疾患を含むが、限定されない末梢性炎症性疾患及び自己免疫疾患は、全て、P2X7受容体の関与が暗示されている例である。P2X7の臨床的意義の観点から、P2X7受容体の機能を調節する化合物の同定は新規治療薬の開発につながる魅力的な手段である。

P2X7阻害剤は、下記のような様々な特許出願に記載されている。特許文献1はP2X7受容体のベンザミド阻害剤及び炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。

特許文献2は、ヘテロアリールアミド類似体及びP2X7受容体介在状態でのそれらの使用を開示している。

特許文献3は、キノリン及びイソキノリン置換P2X7受容体拮抗薬及びP2X7受容体介在状態でのそれらの使用を開示している。

概要

本発明は、P2X7受容体(P2X7)拮抗作用を有する式(I)の新規な置換チアゾール及びオキサゾール化合物に関するものである。本発明の化合物は、動物、特にヒトにおいて、P2X7受容体活性に関連する疾患の治療または予防に有用である。化1

目的

本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリア及び治療に有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

下記の式(I)で表される化合物:但し、上記式において、nは1または2であり、Yは酸素または硫黄を示し、R1及びR2は、各々、水素重水素ハロゲン、C1〜C4アルキルヒドロキシメチルフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルなどの、ヒドロキシまたはハロゲンで随意置換された)、C3〜C6シクロアルキル(ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された)、または、C1〜C4アルキロキシからなる群から別々に選択され、R3及びR4は、各々、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキロキシ、NR9R10、但し、R9及びR10は、水素またはC1〜C4アルキル、または、2−チアゾリジン−1、1−ジオンであり;または、二つのR3基または共に取り上げられたR3及びR4基は窒素原子を含む六員複素環を形成し;R5は水素、ハロゲンから選択されるか、または、ハロゲン、C1〜C4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルキロキシで随意に置換されたピリミジン−2−イルピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イルから選択された複素環であり、R7は水素またはC1〜C4アルキルであり、化2の基は、随意に置換されたアゼチジンピロリジンピペリジンモルホリンオキサゼパン、または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環であり、但し、R6は、各々、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6スピロシクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキロキシ、アリールヘタリール、C1〜C4アリールオキシまたはC1〜C4アリールアルコキシからなる群から別々に選択され、但し、上記式において、アリールまたはヘタリール基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはC1〜C4アルキロキシで随意に置換される;式(I)はそのいずれかの立体化学的異性体を含む;または、それらの薬学的に許容可能な塩。

請求項2

R7は水素であり、nは1である式(I)の化合物。

請求項3

R1及びR2は水素であり、または、一つが水素であり、もう一つはヒドロキシまたはフッ素で随意に置換されたメチルエチルプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシまたはフッ素で随意に置換されたC3〜C6シクロアルキルであることを特徴とする請求項1または2に記載の式(I)の化合物。

請求項4

R5は水素であり、R3及びR4は、各々、別々に水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキロキシ、NR9R10であり、但し、R9及びR10は別々に水素またはC1〜C4アルキル、または、2−チアゾリジン−1、1−ジオン;または、二つのR3基またはR3及びR4は共に窒素原子を含む六員複素環の形態をとるものであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項5

R4は水素であり、メタ位のR3は水素であり、及び、オルト位のR3は、ハロゲン、または、C1〜C4アルキルからなる群から選択され、及び、R5は、ハロゲンで随意に置換されたピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イルから選択された複素環であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項6

環Aは下記の化3からなる群から選択され、但し、上記式において、R6は、水素、ハロゲン、ベンジロキシまたはフェノキシフェニルピラゾール、ハロゲンで随意に置換された、好ましくは、フルオロで置換されたC3〜C6シクロアルキルであることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項7

下記の表に記載の化合物からなる群から選択された請求項1に記載の式(I)の化合物:

請求項8

式(II)の化合物を式(III)、または、式(IIIa)の化合物と反応させる段階、(但し、上記式において、n、Y、環A及びR1、R2及びR6は請求項1に定義の通りである)(但し、上記式において、R3、R4及びR5は請求項1に定義の通りである)(但し、上記式において、R3、R4及びR5は請求項1に定義の通りであり、Wは適切な脱離基である)と反応させる段階、及び、場合によっては、得られた式(I)の化合物をその添加塩転化させる段階、及び/または、その立体化学的に異性体を調製する段階、を含む請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法

請求項9

請求項1〜7に記載の式(1)の化合物及び薬学的に許容可能な希釈剤及び/またはキャリアを含む医薬組成物

請求項10

医薬として使用される請求項1〜7に記載の式(I)の化合物。

請求項11

P2X7介在症状または疾患の治療用の請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項12

神経変性疾患認知症精神疾患神経障害痛慢性痛HIV誘発神経炎症及びCNS損傷てんかん筋骨格系炎症過程肝線維症胃腸管疾患泌尿生殖器系疾患、眼疾患慢性閉塞性肺疾患COPD)、がん及び増殖性疾患の予防及び/または治療に使用される請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

技術分野

0001

本発明は、P2X7受容体(P2X7)拮抗作用を有する化1の新規置換チアゾールまたはオキサゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物の化学的調製方法及び動物、特にヒトにおけるP2X7受容体活性に関連する疾患の治療または予防でのそれらの使用に関するものである。

背景技術

0002

P2X7は、P2X変力受容体族に属する。P2X7は、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸ATP)によって活性化される。P2X7は、特異的局在性(特に、CNS及び免疫担当細胞)によって、それを活性化するために要求されるATPの高濃度(mM範囲)によって及び延長された、または、反復された刺激で大きな孔を形成するその能力によって他のPX2族メンバーから区別される。P2X7は、イオンチャンネル内蔵型受容体であり、様々な型の細胞、主として、炎症及び/または免疫過程、特にマクロファージマスト細胞及びリンパ球(T及びB)に関与することが公知のものに存在する。細胞外ヌクレオチド、例えば、ATPによるP2X7受容体の活性化によって、インターロイキン−1β(1Λ‐1β)の放出及び巨細胞(マクロファージ/ミクログリア)形成、脱顆粒(マスト細胞)及びL−選択脱落(リンパ球)を引き起こす。P2X7受容体は、また、抗原提示細胞ケラチノサイト唾液腺房細胞(耳腺細胞)、肝細胞赤血球赤白血病細胞、単球線維芽細胞骨髄細胞ニューロン、及びメサンギウム細胞に位置する。P2X7受容体は、また、神経系の痛みセンサであることが公知である。P2X7欠損マウスを使用する実験は、これらのマウスアジュバンド発炎症の痛み及び部分的な神経結紮誘発神経障害性痛みの両方から保護されているので、痛みの発達におけるP2X7の役割を示した。また、P2X7、または、IL‐Iβのようなその下流エフェクタは、アルツハイマー病などの、複数の神経障害病態生理学に関連する証拠がそろってきている(非特許文献1)。P2X7は、CNS内での神経伝達においてシナプス後及び/またはシナプス前ニューロン及びグリアでのその活性化を通して重要な作用を有すると考えられる。in−situハイブリッド形成法を使用して、P2X7受容体mRNAラットの脳に広く分布していることがデータとして現れている。特に、高P2X7mRNA発現エリアが、前嗅核、大脳皮質梨状皮質(Pir)、外側中隔核(LS)、CA1、CA3、CA4の海馬錐体細胞層橋核外側楔状束核及び前庭神経内側核に見られた。P2X7ハイブリッド形成シグナルは、また、三叉神経運動核顔面神経核舌下神経核及び脊髄前角運動ニューロンに観察された。

0003

したがって、様々な疾病状態の治療でのP2X7拮抗薬の使用には治療根拠がある。これらの状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病ハンチントン病筋萎縮側索硬化症脊髄損傷脳虚血頭蓋骨損傷、髄膜炎睡眠障害、気分及び不安障害てんかんHIV誘発神経炎症、及びCNS損傷、及び慢性神経障害及び炎症通などのCNSに関連する疾病を含むが、限定されない。さらに、関節リウマチ、骨リウマチ乾癬アレルギー性皮膚炎、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患気道過敏性敗血性ショック気管支炎糸球体腎炎過敏性大腸症候群脂肪肝症候群肝線維症皮膚損傷肺気腫筋ジストロフィー線維症アテローム性動脈硬化火傷クローン病潰瘍性大腸炎加齢性黄斑変性症悪性腫瘍成長及び転移シェーグレン症候群、筋原白血病糖尿病骨粗しょう症虚血性心疾患を含むが、限定されない末梢性炎症性疾患及び自己免疫疾患は、全て、P2X7受容体の関与が暗示されている例である。P2X7の臨床的意義の観点から、P2X7受容体の機能を調節する化合物の同定は新規な治療薬の開発につながる魅力的な手段である。

0004

P2X7阻害剤は、下記のような様々な特許出願に記載されている。特許文献1はP2X7受容体のベンザミド阻害剤及び炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を開示する。

0005

特許文献2は、ヘテロアリールアミド類似体及びP2X7受容体介在状態でのそれらの使用を開示している。

0006

特許文献3は、キノリン及びイソキノリン置換P2X7受容体拮抗薬及びP2X7受容体介在状態でのそれらの使用を開示している。

0007

国際公開第2009/108551号
国際公開第2009/132000号

先行技術

0008

J.I.Diaz−Hernandez et al.、Neurobiol Aging 2012、1816−1828:In vivo P2X7 inhibition reduce Aβ plaques in AD through GSK3β

発明が解決しようとする課題

0009

しかしながら、P2X7に効果的に拮抗することができ、脳を含むP2X7媒介病理の部位である様々な標的器官投与することができる化合物への満たされていないニーズが今なお存在している。そのような化合物をここに提供する。

0010

本発明の様々な実施態様を下記に示す。

課題を解決するための手段

0011

本発明は、下記の化1(式(I))のチアゾールまたはオキサゾール化合物、または、そのいずれかの立体化学的異性体を含む、それらの薬学的に許容可能な塩に関する:

0012

0013

但し、上記式において、
nは1または2であり、
Yは酸素または硫黄を示し、
R1及びR2は、各々、水素重水素ハロゲン、C1〜C4アルキルヒドロキシメチルフルオロメチルジフルオロメチルトリフルオロメチルなどの、ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された)、C3〜C6シクロアルキル(ヒドロキシまたはハロゲンで随意に置換された)、または、C1〜C4アルキロキシからなる群から別々に選択され、R3及びR4は、各々、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキロキシ、NR9R10、但し、R9及びR10は、水素またはC1〜C4アルキル、または、2−チアゾリジン−1、1−ジオンであり;または、二つのR3基または共に取り上げられたR3及びR4基は窒素原子を含む六員複素環を形成し;
R5は水素、ハロゲンから選択されるか、または、ハロゲン、C1〜C4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはC1〜C4アルキロキシで随意に置換されたピリミジン−2−イルピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イルから選択された複素環であり、
R7は水素またはC1〜C4アルキル、好ましくはメチル、および、エチルであり、

0014

0015

化2の基は、随意に置換されたアゼチジンピロリジンピペリジンモルホリンオキサゼパン、または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン環であり、但し、R6は、各々、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C6スピロシクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキロキシ、アリールヘタリール、C1〜C4アリールオキシまたはC1〜C4アリールアルコキシからなる群から別々に選択され、但し、上記式において、アリールまたはヘタリール基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキロキシで随意に置換され;
二つの基R6は、同一の炭素原子に結合されることがあり。

0016

前記の定義で使用するとき、
交換可能に使用できる「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」という語は、フルオロクロロ、ブロモ、またはヨード置換基を参照する。

0017

前記に使用した「立体化学的に異性体」の語は、式(I)の化合物が示すことができるあらゆる可能な異性体を意味する。特に別の表記または指摘がなければ、化合物の化学的表記は、全ての可能な立体化学的に異性体の混合物を意味し、前記混合物は基本分子構造のジアステロマー及び光学異性体を含む。特に、立体中心は、R−またはS−
構造を有することがあり、二価の環状の(部分的に)飽和基上の置換基は、シスまたはトランス型立体配置のどちらかを備えることがある。

0018

式(I)(化1)の化合物の立体化学的に異性体は、明らかに、本発明の範囲に含まれるよう意図されている。

0019

式(I)の化合物及びその調製に使用される中間体の絶対的な立体化学構造は、
例えば、X線回折のような周知の方法を使用して、当業者には容易に測定される。

0020

さらに、式(I)の化合物及びその調製に使用される中間体には、多形を示すものがある。本発明は、前記に記載した条件の処理において有用な特性を有するいずれの多形相も含むことが理解されるべきである。

0021

前記のような薬学的に許容可能な塩とは、式(I)の化合物が形成することができる治療効果のある非毒性酸添加塩からなることを意味する。これらの薬学的に許容可能な酸添加塩と、塩基形態をそのような適切な酸と処理することによって、便利に得ることができる。適切な酸とは、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸硫酸硝酸リン酸及び類似の酸のような無機酸、または、例えば、酢酸プロパン酸ヒドロキシ酢酸乳酸ピルビン酸シュウ酸(すなわち、エタン二酸)、マロン酸コハク酸(すなわち、ブタン二酸)、マレイン酸フマル酸リンゴ酸酒石酸クエン酸メタンスルフィン酸トリフルオロメタンスルフィン酸エタンスルフィン酸ベンゼンスルフィン酸、p‐トルエンスルフィン酸、シクラミン酸サリチル酸p‐アミノサリチル酸、パモン酸及び類似の酸のような有機酸からなる。

0022

反対に、塩形態は、適切な塩基での遊離塩基形態への処理によって変換できる。

0023

式(I)の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在することがある。「溶媒和」という語は、ここでは、本発明の化合物及び一つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子集合を記載するために使用される。

0024

本発明の好ましい一実施態様は、前記のような式(I)の化合物に関し、但し、上記式において、Y及びR1〜R6は前記の通りであり、R7は水素であり、及び、nは1である。

0025

本発明の別の実施態様は、前記のような式(I)の化合物に関し、但し、上記式において、n、Y及びR3〜R7は前記の通りであり、及び、R1及びR2は両方とも水素であり、または、一つは水素であり、もう一つはヒドロキシ基またはフッ素で随意に置換されたメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ基またはフッ素で随意に置換されたC3〜C6シクロアルキルである。

0026

本発明のまた別の実施態様は、前記のような式(I)の化合物に関し、但し、上記式において、n、Y及びR1、R2、R6は前記の通りであり、及び、R5は水素であり、R7は水素であり、及び、R3及びR4は、各々、水素、ハロゲン、好ましくはClまたはF、C1〜C4アルキル、好ましくはメチル、C1〜C4アルキロキシ、好ましくはメトキシ、NR9R10、但し、R9及びR10は、水素またはC1〜C4アルキル、または、2−チアゾリジン−1,1−ジオンであり、または、二つのR3基は共に窒素原子を含む六員複素環の形態をとるものである。

0027

本発明のまた別の実施態様は、前記のような式(I)の化合物に関し、但し、上記式において、n、Y及びR1、R2、R6は前記の通りであり、及び、R7は水素であり、R4は水素であり、メタ位のR3は水素であり、及び、オルト位のR3は、ハロゲン、好ましくはClまたはF、C1〜C4アルキル、好ましくはメチルからなる群から選択され、及び、R5は、ハロゲンで随意に置換されたピリミジン−2−イル、ピリジン−2−イルまたはピラジン−2−イルから選択された、好ましくは、フルオロで随意に置換されたピリミジン−2−イルである複素環である。

0028

本発明のまた別の実施態様は、前記のような式(I)の化合物に関し、但し、上記式において、n、Y及びR1〜R5は前記の通りであり、R7は水素であり、及び、環Aは下記の化3からなる群から選択され、

0029

0030

但し、上記式において、R6は、ハロゲンで随意に置換された、好ましくは、フルオロで随意に置換された水素、ハロゲン、ベンジロキシまたはフェノキシフェニルピラゾール、C3〜C6シクロアルキルである。

0031

最も好ましくは、本発明による式(I)の化合物は、下記の表1からなる群から選択される。

0032

0033

一般的に、式(I)の化合物は、下記の式(II)の化合物を下記の式(III)の化合物、または、下記の式(IIIa)と反応させることによって得られる:

0034

0035

但し、上記式において、n、Y、A及びR1、R2及びR6は前記の通りであり;

0036

0037

但し、上記式において、R3、R4及びR5は前記の通りであり;

0038

0039

但し、上記式において、R3、R4及びR5は前記の通りであり、Wは適切な脱離基であり ;

0040

及び、場合によっては、得られた式(I)の化合物をその添加塩転化させる、及び/または、その立体化学的に異性体を調整する。

0041

式(II)の化合物の式(III)のとの反応は、少なくとも一つの反応−不活性溶媒で、及び、場合によっては少なくとも一つの適切なカップリング試薬及び/または適切なその塩基の存在かで実施される。有効量の反応促進剤を添加することによって式(III)のカルボン酸を活性化することが好都合であることがある。そのような反応促進剤の非限定的な例としては、カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシル−カロボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロキシベンゾトリアゾールベンゾトリアゾリル−オキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、テトラピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、または、その官能基誘導体があり、D.Hudsonによって記載されているようなものである(J.Org.Chem.(1988)、53、617)。

0042

式(IIIa)の化合物におけるWは適切な脱離基であり、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロであり、場合によっては、Wはまたスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホニルオキシベンゼンスルホニルオキシ及び類似の反応性脱離基であることがある。式(II)の化合物の式(III)の化合物との反応は、例えば、アセトニトリルジメチルアセトアミド、N−メチル−ピロリドンまたはDMFのような反応−不活性溶媒で、及び、場合によっては、例えば、炭酸ナトリウム炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で実施される。攪拌によって反応速度を高める。反応は、好ましくは、室温及び反応混合物還流温度の間の範囲の温度で実施されることがある。

0043

式(III)及び式(IIIa)の化合物は当業者には公知であり、または、実施例に記載した方法によって調製される。

0044

式(II)の化合物は、下記のスキームによって調製される:

0045

0046

一級アミン(II)は、窒素水素結合反応において、各ニトリル誘導体(IV)の還元によって得られる。そのような反応の非限定的な例としては:
触媒としてニッケルプラチナパラジウム及びコバルトのような金属及びラネーニッケル酸化プラチナ酸化パラジウムまたはラネーコバルトのようなその誘導体の存在下の水素または水素源
リチウムアルミニウム水素化物ジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBAL)、水素化ホウ素またはその官能基誘導体;
との反応がある。

0047

反応は、好ましくは、メタノールテトラヒドロフラン、酢酸、ジエチルエーテル、トルエンまたはメタノールアンモニア溶液のような適切な溶媒で、‐78℃からRT(室温)の範囲の温度で実施される。

0048

式(IV)の化合物(但し、R1、R2及びR6は式(I)で定義された通りである)は、アルデヒドから、好ましくは、0℃からRTの範囲の温度で、AcOHまたはMeCNのような溶媒で、シアン化物(V)源、例えば、TMSCNまたはその官能基誘導体の存在下で、各複素環中間体とのストレッカー(Strecker)反応によって調製される。

0049

0050

あるいは、式(II)の化合物は、また前記のような二段階手順によって調製される。式(IV)の化合物の、好ましくは0℃からRTの範囲の温度で、MeOHのような溶媒で、塩化ニッケル(II)六水和物または塩化コバルト(II)六水和物及びBoc2Oの存在下で、式(IV)の化合物の還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムとの反応で、式(VIII)のBoc−保護一級アミンが得られる。適切な酸、好ましくはTFAによる脱保護で、化合物(II)が得られる。

0051

式(VI)の化合物の例を、以下のスキームに示す:

0052

0053

攪拌は、ストレッカー縮合反応を高める。出発原料及びいくつかの中間体は公知の化合物であり、市販されている、または、通常は当業者には公知の従来の反応手順によって調製される。

0054

前記方法は、さらに場合によっては、キラル補助基ベースとする合成(炭水化物キラルアミンまたは環状ケチミンを使用する)及び/または触媒非対称ストレッカー合成グアニジンキラルシッフ塩基またはBINOLをベースとする触媒を使用する)を使用する不斎反応を含む。

0055

前記の方法で調製した式(I)の化合物は、また別の、下記の当業者には公知の分解方法から分離されるエナンチオマーラセミ混合物の形態で合成される。ラセミ体で得られるそれらの式(I)の化合物は、適切なキラル酸との反応によって対応するジアストレオマー塩形態に転化されることがある。前記ジアストレオマー塩形態は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、アルカリによってそこからエナンチオマーが遊離される。式(1)の化合物のエナンチオマー体を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液相クロマトグラフィーを含む。前記の純な立体化学的に異性体は、また、反応が立体特異的に起きるならば、適切な出発原料の対応する純な立体化学的に異性体から抽出される。好ましくは、特定の立体異性体を所望するとき、前記化合物は立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純な出発原料を使用することが有利である。

0056

式(I)の化合物、薬学的に許容可能な塩及びその立体異性体は、薬理学的実施例に示すようなP2X7受容体拮抗特性を有する。式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に転化する、当業者には公知の群変換反応の別の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸またはアルコールへの加水分解アミドの対応するカルボン酸またはアミンへの加水分解であり;一級アミンは、第二級または第三級アミンに変換されることがあり;二重結合は、水素添加され、対応する単結合になることがある。出発原料及びいくつかの中間体は公知の化合物であり、市販されている、または、通常は当業者には公知の従来の反応手順によって調製される。前記の方法で調製した式(I)の化合物は、また別の、下記の当業者には公知の分解方法から分離されるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される。ラセミ体で得られるそれらの式(I)の化合物は、適切なキラル酸との反応によって対応するジアストレオマー塩形態に転化されることがある。前記ジアストレオマー塩形態は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化によって分離され、アルカリによってそこからエナンチオマーが遊離される。式(1)の化合物のエナンチオマー体を分離する別の方法は、キラル固定相を使用する液相クロマトグラフィーを含む。前記の純な立体化学的に異性体は、また、反応が立体特異的に起きるならば、適切な出発原料の対応する純な立体化学的に異性体から抽出される。好ましくは、特定の立体異性体を所望するとき、前記化合物は立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純な出発原料を使用することが有利である。式(I)の化合物及び出発原料及び/または本明細書に記載する中間体は、反応条件に敏感ないくつかの基を保護するのに有用である。本発明の化合物の調製で実施される反応及び保護される官能基に応じた適切な保護剤の選択と同様に、任意の保護の有効性の評価は、当業者には公知の範囲にある。任意の保護基の除去は従来の技術によって実施される。有機化学における保護基の使用の一般的な参考文献としては、Theodora W. Greene及びPeter G.M.Wuts“Protective groups in organic synthesis”、John Wiley & Sons,Inc.、IIEd.、1991を参照のこと。

0057

式(I)の化合物の塩の調製は公知の方法によって実施される。したがって、本発明の式(I)の化合物は、特にP2X7受容体によって媒介される状態または疾患の治療用医薬として、とりわけ、P2X7受容体拮抗作用が有用である。続いて、本発明の化合物は、特にP2X7受容体によって媒介される状態または疾患の治療用医薬の製造に、とりわけ、P2X7受容体拮抗作用が有用である

0058

本発明は、また、P2X7受容体が媒介する状態または疾患から選択された状態または疾患の治療用医薬の製造に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提案するものである。一実施態様では、本発明は、P2X7受容体が媒介する状態または疾患から選択された状態または疾患の医薬としての使用または治療での使用に式(I)の化合物を提案する。さらに、本発明は、また哺乳類対象のP2X7受容体活性によって媒介される状態の治療法を提案するものであり、その方法はそのような治療が必要な哺乳類薬剤的に有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。前記の作用機構の観点から、本発明の化合物は、アルツハイマー病及びレビー小体認知症前頭側頭型認知症及びタウオパチーなどの他の認知症;多発性硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群;HIV誘発神経炎症;本態性振戦;他の脊髄小脳変性症及びシャルコー・マリー・ツース病などの様々な起源神経変性疾患の治療に有効である。本発明の化合物は、また、単純部分発作、複雑部分発作、二次性般化発作を含み、さらに、欠神発作間代性けいれん発作、間代性けいれん発作、強直発作、強直間代性発作及び無緊張発作を含むてんかんのような神経学的疾患の治療及びてんかん重積症(Status Epilepticus(SE))の予防及び治療に有効である。

0059

本発明の化合物は、また、認知障害及び精神障害の治療に有効である。精神障害とは、大うつ、ジストニア躁病双極性障害I型双極性障害、II型双極性障害など)、循環病高速循環、超日周期循環、躁病、軽躁病統合失調症、統合失調症型疾患、統合失調性感情障害人格障害多動挙動のある、または、ない注意欠陥妄想性障害、短期精神病共有精神病性障害、一般的な病状による精神病性障害、物質誘発精神病性障害、または他の特定されない精神病性障害、全般性不安障害などの不安障害、パニック障害外傷後ストレス障害衝動調節障害恐怖性障害、解離状態及びさらに煙草麻薬及びアルコール中毒を含むが、それらに限定されるわけではない。特に、双極性障害、精神病、不安障害及び中毒である。

0060

本発明の化合物は、HIV感染によって誘発される神経炎症及びCNS損傷、及び、HIV関連の神経認知欠陥の予防または治療に有効である。本発明の化合物は、神経障害痛の予防または治療に有効である。神経障害痛症候群は、糖尿病性神経障害坐骨神経痛非特異性腰痛;多発性硬化症痛;線維筋痛;HIV関連神経障害痛;帯状疱疹後神経痛及び三叉神経痛モートン神経痛灼熱痛などの神経痛;及び、身体外傷、切断、幻肢、癌、毒または慢性炎症性疾患を原因とする神経痛;視床症候群で観察されるような中枢性疼痛反射性交感神経性ジストロフィーとも呼ばれる複合性局所疼痛症候群(Complex Regional Pain Syndromes(CRPS))のような中枢神経系及び末梢神経系の混合した疼痛を含むが、それらに限定されるわけではない。

0061

本発明の化合物は、また、慢性痛の治療に有効である。慢性痛は、炎症または炎症関連疾患骨関節炎、関節リウマチ、急性損傷、外傷、上背部の痛みまたは腰痛を原因とする慢性痛(系統的、局所的または神経根障害のような主疾患から起きる)、骨痛(骨関節炎、骨粗しょう症、がん細胞の骨転移または未知の理由による)、骨盤痛、脊髄損傷関連痛心臓性胸痛非心臓性胸痛脳卒中後の中枢性疼痛、筋筋膜痛、鎌状赤血球疼痛、がん性疼痛、ファブリ病AIDS性疼痛、老人性疼痛または頭痛顎関節症候群、痛風、線維症または胸部出口症候群、特に関節リウマチまたは骨関節炎を原因とする疼痛を含むが、それに限定されるわけではない。

0062

本発明の化合物は、また、急性損傷、疾患、スポーツ医学損傷、手根管症候群、火傷、筋骨格捻挫及び捻挫、筋捻挫、頚腕痛症候群、消化不良胃潰瘍十二指腸潰瘍月経困難症子宮内膜症または手術心臓切開またはバイパス手術など)、術後痛腎臓結石痛、胆のう痛、胆石痛、分娩痛または歯痛を原因とする疼痛の治療に有効である。

0063

本発明の化合物は、また、偏頭痛緊張性頭痛変容性偏頭痛または進行性頭痛、群発性頭痛のような頭痛、及び、感染症代謝異常、または、他の全身病から起きるような二次性頭痛、及び、前記の一次性及び二次性頭痛の悪化から起きる他の急性頭痛、発作性偏頭痛などの治療に有効である。

0064

本発明の化合物は、また、めまい耳鳴り筋肉けいれん、及び、循環器疾患心不整脈心筋梗塞または狭心症高血圧心虚血、脳虚血など)、内分泌疾患(末端肥大症または潜在性糖尿病など)、疾患の病態生理学が過多な、または、分泌過多な、またはさもなければ、内因性物質カテコールアミンホルモンまたは成長因子)の細胞分泌を含む内分泌疾患(末端肥大症または潜在性糖尿病など)を含むが、それに限定されない他の疾患の治療に有効である。

0065

本発明の化合物は、また、炎症性肝疾患、例えば、慢性ウイルスB型肝炎、慢性ウイルス性C型肝炎アルコール性肝障害原発性ウイルス肝硬変自己免疫性肝炎、肝線維症、非アルコール性脂肪肝及び肝移植拒絶のような肝疾患の選択的治療に有効である。

0066

本発明の化合物は、体組織全体に影響を与える炎症過程を抑制する。したがって、下記に例をリストにして示す筋肉骨格組織の炎症過程の治療に有効であるが、そのリストは全部の標的疾患を包括しているわけではない。そのリストとは、強直性脊椎炎頸部関節炎、線維筋痛、通風若年性関節リウマチ腰仙骨関節炎、骨関節炎、骨粗しょう症、乾癬性関節炎リウマチ疾患などの関節炎疾患;皮膚及び関連組織に影響を与える疾患:湿疹、乾癬、皮膚炎及び日焼けのような炎症性状態呼吸系疾患:ぜんそく、アレルギー性鼻炎及び呼吸困難症候群、ぜんそく及び気管支炎などの炎症が関与する肺疾患;慢性閉塞性肺疾患;免疫及び内分泌系疾患:結節性動脈周囲炎甲状腺炎再生不良性貧血強皮症重症筋無力症、多発性硬化症及び他の脱髄疾患脳脊髄炎サルコイドーシス腎炎症候群ベーチェット症候群多発性筋炎歯肉炎である。

0067

本発明の化合物は、また、炎症性大腸炎(Inflammatory Bowel Disorders(IBD))のような胃腸(Gastrointestinal(GI))系障害の治療に有効であり、胃腸系障害は潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎直腸炎セリアック病腸疾患顕微鏡的またはコラーゲン蓄積大腸炎好酸球胃腸炎、または、直腸結腸切除術及び回腸直腸吻合術後に起きる回腸嚢炎、及び、幽門けいれん、神経性消化不良、けいれん性結腸、けいれん性大腸炎、腸けいれん、腸管神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、緩下性大腸炎及び機能性消化不良のような腹痛及び/または腹部疾患に関連する疾患を含む過敏性大腸症候群を含むが、それらに限定されるわけではなく:しかし、また、萎縮性胃炎痘瘡胃炎、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胸やけ、及び、例えば、ヘリコバクターピロリによるGI系への他の損傷、胃食道逆流疾患糖尿病性不全まひのような胃不全まひ;及び、非潰瘍性消化不良(Non−ulcerative dyspepsia(NUD))などの他の機能性腸疾患嘔吐下痢及び内蔵炎症の治療に有効である。

0068

本発明の化合物は、また、過活動膀胱前立腺炎(慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎)、プロスタニア間質性膀胱炎尿失禁及び良性前立腺過形成付属器炎骨盤炎症、バルトリン腺炎及び膣炎などの泌尿器系疾患の治療に有効である。特に、過活動膀胱及び尿失禁に有効である。

0069

本発明の化合物は、また、網膜炎網膜症ブドウ膜炎及び眼組織の急性損傷、加齢性黄斑変性症または緑内障結膜炎などの眼科疾患の治療に有効である。

0070

本発明の化合物は、また、制限型及び過食瀉下型の亜型を含む神経性摂食障害;瀉下型または非瀉下型の亜形を含む神経性過食症肥満強迫性摂食障害;むちゃ食い障害;および、他の特定されない摂食障害の治療に有効である。

0071

本発明の化合物は、また、アレルギー性皮膚炎、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患(Chronic obstructive pulmonary disease(COPD))、気管支炎、敗血性ショック、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、アテローム性動脈硬化、悪性細胞の成長及び転移、筋原細胞白血病、糖尿病、髄膜炎、骨粗しょう症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患静脈瘤、緑内障の治療に有効である。

0072

本明細書で使用する「治療する」および「治療」という語は、そのような語が適用される障害または状態、または、そのような疾患、障害または状態の逆進、軽減、進行の抑制、または予防の治療的、緩和的及び予防的治療を意味する。

0073

また、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリア及び治療に有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。

0074

本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分として、有効量の塩基または酸添加塩形態の特定の化合物を密接混合物において少なくとも一つの少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせる。そのキャリアは、投与のための所望の調製形態によって、多種多様の形態をとることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口投与直腸投与経皮投与または非経口投与に適した単位投与量剤形であることが望ましい。

0075

例えば、経口投与剤形組成物を調製するには、懸濁液、シロップエリキシル剤及び溶液のような経口液体調製の場合、通常の液体医薬キャリアのいずれか、例えば、水、グリコールオイル、アルコールなど;、または、粉末ピルカプセル及びタブレットの場合、でんぷん砂糖カオリン潤滑剤、バインダ崩壊剤などの固体医薬キャリアを使用する。タブレット及びカプセルは、投与が容易なため、最も好ましい経口投与単位剤形であり、その場合、明らかに、固体医薬キャリアが使用される。非経口注入組成物では、医薬キャリアは、主として、減菌水を含むが、有効成分の溶解度を向上させるために他の成分を含むことがある。

0076

注射可能な溶液は、例えば、食塩水グルコース溶液または両方の混合物からなる医薬キャリアを使用することによって調製される。注射可能な懸濁液は、また、適切な液体キャリア懸濁化剤などを使用することによって調製される。経皮投与に適した組成物では、医薬キャリアは、場合によっては、浸透促進剤、及び/または、皮膚に明らかな有害作用を引き起こさない、少量の適した添加剤に組み合わされた、適切な湿潤剤を含むことがある。前記添加剤は、有効成分の皮膚への投与を容易にする、及び/または、所望の組成物を調製するのに役立つように選択される。これらの局所組成物は、例えば、経皮貼布、スポットオンまたは軟膏などの様々な方法で投与される。式(I)の化合物の添加塩は、対応する塩形態を越えるそれらの増大する水溶性化によって、水性組成物の調製に明らかにより適している。

0077

投与の容易さと投与量の均一性のため、投与量単位形態で本発明の医薬組成物を処方することは特に有利である。

0078

本明細書で使用される「投与量単位形態」とは、単位投与量として適した物理的に不連続な単位であり、各単位は必要な医薬キャリアと組み合わせて、所望の治療効果を生むように計算された所定の量の有効成分を含む。そのような投与量単位形態の例としては、タブレット(分割錠またはコーティング錠を含む)、カプセル、ピル、パウダーパックウエハース、注射可能な溶液または懸濁液、小さじ一杯分、大さじ一杯分など、及びその分離されたものの複合物である。

0079

経口投与用には、本発明の医薬組成物は、結合剤(例えば、前もってゼラチン化されたトウモロコシでんぷんポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)、フィラー(例えば、ラクトース微結晶セルロースリン酸カルシウムなど)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムタルクシリカなど)、崩壊剤(例えば、ジャガイモでんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウムなど)、湿潤剤(例えば、ら売ラウリルスルホ酢酸ナトリウム)などのような薬学的に許容可能な賦形剤及びキャリアを使用して、従来の方法で調製される固形の剤形、例えば、タブレット(内服錠及びチュアブル錠の両方)、カプセルまたはジェルキャップの形態をとることがある。そのようなタブレットは、また、当業者には周知の方法でコーティングされる。

0080

経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であることがあり、または、水との混合用乾燥製品及び/または使用前の他の適した液体キャリアとして処方することもできる。そのような液体調製物は、場合によっては、懸濁液(例えば、ソルビトールシロップメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水素化食用脂)、懸濁剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性キャリア(例えば、アーモンドオイル、油性エステルまたはエチルアルコール)、甘味料香味料マスキング剤及び保存料(例えば、メチルまたはプロピルp−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸)のような他の薬学的に許容可能な添加剤を使用して、従来の方法で調製される。

0081

薬学的に許容可能な、本発明の医薬組成物に有用な甘味料は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、ナトリウムチクロアリタルヌ、ジヒドロカルコン甘味料、モネリンステビオシドスクラロース(4’,1’,6’−トリクロロ−4,1’,6’−トリデオキシガラクトスクロース)または、好ましくは、サッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリンのような少なくとも一つの強い甘味料、及び場合によっては、ソルビトールマントールフルクトーススクロースマルトースイソマルトグルコース、水素化グルコースシロップキリトール、キャラメルまたは蜂蜜のような少なくとも一つのバルク甘味料を含む。強い甘味料は、通常、低濃度で使用される。例えば、ナトリウムサッカリンの場合、前記濃度は、最終処方の約0.04〜0.1%(重量/容積)の範囲にある。バルク甘味料は、約10〜35%、好ましくは、約10〜15%(重量/容積)の範囲のより高い濃度で有効に使用される。低用量処方の苦い風味の成分を隠すことができる薬学的に許容可能な香味料は、好ましくは、チェリーラズベリーブラックカラントまたはストロベリー香味料のようなフルーツ香味料を含む。二つの香味料を組み合わせて、極めて良好な結果が得られることがある。高用量処方では、Caramel Chocolate、Mint Cool、Famtasyなどのより強い薬学的に許容可能な香味料が必要とされることがある。

0082

各香味料は、最終組成物中に、約0.05〜1%(重量/容積)の範囲で存在することがある。好ましくは、前記強い甘味料の組み合わせが使用される。好ましくは、処方状況で、味及び/または色の変化またはロスが全くない香味料が使用される。

0083

式(I)の化合物は、注射、便利なことには、静脈内、筋肉内、または皮下注射、例えば、ボーラス注入法または連続静脈内注入による非経口投与用に処方される。注射用処方は、単位剤形、例えば、アンプルまたは添加保存料を含む複数回の投薬分容器で提供される。それらは、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとることがあり、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び/または分散剤のような処方剤を含むことがある。あるいは、有効成分は、適した賦形剤、例えば、無菌ピロ減−自由水と使用前に混合するためにパウダーの形態をとることがある。

0084

式(I)の化合物は、また、例えば、ココアバター及び/または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む坐薬または停留浣腸のような直腸組成物に処方されることがある。

0085

リガンド依存性イオンチャネルの媒介に関連する疾患の治療における技術者は、下記に示す試験結果から式(I)の化合物の治療的に有効量を容易に決定するであろう。一般的に、治療的に有効量は、治療する患者の体重1kg当たり約0.001〜50mg、より好ましくは約0.01〜10mgの範囲にあると考えられる。治療的に有効な投与量を一日に適切な間隔をあけて二回から複数回のサブ投与量で投与するのが適切であろう。前記のサブ投与量は、単位剤形として、例えば、各々が一単位剤形当たり有効成分を約0.1〜1000mg、特に約1〜500mgを含むように処方される。

0086

前記に使用したように、化合物の「治療的に有効量」とは、化合物が人間または動物に投与されるとき、人間または動物において識別できるP2X7受容体拮抗反応を起こす十分に高いレベルになる化合物量である。

0087

当業者には周知のように、投与の正確な投与量及び頻度は、使用される特定の式(I)の化合物、治療される特定の疾患、治療される疾患の重症度、特定の患者の年齢、体重及び漸進的な身体条件、及び、患者が摂取しているときは他の医薬によって変化する。また、前記の「治療的に有効量」は、治療される患者の反応によって及び/または本発明の化合物を処方する科学者の評価によって低下または増加する。したがって、前記の一日の有効量の範囲は、単にガイドラインである。

0088

命名法及び構造
一般的に、本明細書で使用される命名法は、ChemSketch(商標)(ACDLabs)に基づき、IUPAC体系的命名法によって生まれた。本明細書で示す化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して、作成した。本明細書で、構造内の炭素、酸素、硫黄、または、窒素原子に現れる開放原子価はいずれも、他の記載が無いかぎり、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環は窒素原子上の開放原子価と共に示されており、R1,R2、R3などのような変数はヘテロアリール環上に示され、そのような変数は開放原子価窒素と結合または接合されている。キラル中心は構造内に存在するが、キラル中心に特定の立体化学は示されておらず、キラル中心と組み合わされた両方のエナンチオマーは構造によって包含される。本明細書で示した原子はそのような原子の自然に発生するアイソトープを全て包含するものとされる。したがって、例えば、本明細書で示す水素原子は、重水素、トリチウムを含むものとし、炭素原子は13C及び14Cアイソトープを含むものとする。

0089

略称
図式及び実施例の記載で使用する略称を下記に示す:
AcOH:酢酸
Anh:無水
AcONa:酢酸ナトリウム
Boc:炭酸−tert−ブチル
Boc2O: ニ炭酸ジ−tert−ブチル
CC::クロマトグラフィーカラム
ASTジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIBAL:水素化ジイソプロピルアルミニウム
DIPEA:ジイソプロピルエチレンアミン
DMAP:ジメチルアミノピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
ESI:エレクトロスプレーイオン化
HBTU:N,N,N’.N’,−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾーレ−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
hs:時間
Hrs:時間(複数)
M:モル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
Min:分(複数)
Ni−Raney:ラネーニッケル
MR核磁気共鳴
rt:室温
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC薄膜クロマトグラフィ
TMSCN:トリメチルシリルシアン化物
PLC−超性液体クロマトグラフィー質量分析
XPhos:4,5−ビスジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンタン

図面の簡単な説明

0090

本願明細書の実施例に記載の予備培養期間1〜8における化合物濃度を高める工程を示す図である。

実施例

0091

実験部
下記の実施例は、本発明を説明するものである。明らかに他のことが記載されていなければ、全ての項目(特にパーセンテージ及び量)は重量に関する。

0092

A中間体の合成
実施例A.1
a)化10で表される中間体(1)の調製

0093

0094

2−ブロモマロンアルデヒド(1.5g、9.94mmol、1eq)及びチオアセトアミド(0.83g、11.05mmol、1.11eq)をDCM(10mL)中に懸濁し、0℃まで冷却し;次にDIPEA(1.75mL、10.05mmol、1.01eq)を滴下した。生成した色の溶液を3日間室温で攪拌した。次に、水(50mL)で希釈し、有機相回収した。水相はDCM(10mL)で三回抽出した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。茶色の残留物をEt2O(20mL)中に溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)及びブライン(20mL)で二回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、茶色のオイルとして純な表題生成物(0.40g、収率31%)を調製した。

0095

実施例A2
a)化11で表される中間体(2a)の調製

0096

0097

エチル−2‐アミノ−4−(トリフルオロメチル)−チアゾール−カルボン酸塩(1.15g、4.79mmol、1eq)を1,3−ジオキサン(27mL)中に溶解させ、イソアミルニトリル(1.51g、12.93mmol、2.7eq)を滴下した。反応混合物を80℃で加熱し、1時間後、TLC(80/20石油エーテル/EtOAc)によって、出発原料の完全な転化が観察された。溶媒を真空内で除去して、粗生成物を直接相でフラッシュクロマトグラフィー(95/5→90/10 石油エーテル/EtOAc)によって精製し、黄色のオイルとして純な生成物2a(0.94g、収率87%)を調製した。

0098

a)化12で表される中間体(2b)の調製

0099

0100

中間体2a(0.82g、3.66mmol、1eq)をアルゴン雰囲気下で乾燥DCM(18mL)中に溶解させ、−70℃に冷却した。次に、DCM(4.1g、4.910mmol、1.12eq)中の1M DIBALを10分にわたって滴下し、混合物を80℃で加熱し、1.5時間同温で攪拌した。反応混合物を0℃にし、水(0.186mL)、15%NaOH(0.186mL)及び第二部分の水(0.186mL)を連続して添加し、アルミニウム塩の完全な沈澱まで混合物を攪拌した(5分)。混合物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(20/80→50/50 DCM/石油エーテル)によって精製し、黄色のオイルとして純な中間体2b(0.3g、収率45%)を調製した。

0101

実施例A.3
a)化13で表される中間体(3a)の調製

0102

0103

p‐トルエンスルホン酸一水和物(0.03g、0.16mmol、0.08eq)をトルエン(5.5mL)中の4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルバルデヒド
(0.25g、1.97mmol、1.1eq)及び1,2−エタノール(0.38mL、6.88mmol、3.5eq)の混合物に添加する。フラスコディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを装着し、混合物を6時間加熱して、還流させる。周囲温度に冷却後、10%Na2CO3溶液(15mL)で急冷する。水相を酢酸エチルで抽出する(10mL×3)。混合抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(100%DCM→30/70EtOAc/DCM)で精製して、黄色のオイルとして純な中間体3a(0.29g、収率86%)を調製した。

0104

b)化14で表される中間体(3b)の調製

0105

0106

ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム(1.28mL、2.05mmol、1.5eq)を−70℃でアルゴン雰囲気下で乾燥THF(4.5mL)中の中間体3aの溶液(0.23g、1.37mmol、1eq)に滴下した。生成した黒みがかった溶液を−70℃で30分間攪拌し、次に乾燥THF中の1.05M四塩化炭素を同温で滴下した。一時間後、NH4Clの飽和水溶液(1mL)で反応を急冷し、室温にした。混合物を水(10mL)及びAcOEt(10mL)間で分配し、水相をAcOEt(10mL×3)で抽出した。混合抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(100%DCM→5/95EtOAc/DCM 0%)で精製して、黒みがかったオイルとして中間体3b(0.208g、収率74%)を調製した。

0107

c)化15で表される中間体(3c)の調製

0108

0109

ヘキサン中の1.6Mn−ブチルリチウム(0.632mL、1.01mmol、1.2eq)を−70℃でアルゴン雰囲気下で乾燥THF(2.4mL)中の中間体3bの溶液(0.10g、0.51mmol、1eq)に滴下した。生成した黒みがかった溶液を−70℃で30分間攪拌した。酸化ジュウテリウム(2mL)で反応を急冷し、室温にした。混合物をブライン(10mL)及びAcOEt(10mL)間で分配し、水相をAcOEt(10mL×2)で抽出した。混合抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を直接相シリカゲルカラム(20/80 ACOEt/DCM )で精製して、黄色オイルとして中間体3c(0.79g、収率90%)を調製した。

0110

c)化16で表される中間体(3d)の調製

0111

0112

水性5.0M HCl(0.19mL、0.96mmol、2.5eq)をTHF(1mL)中の中間体3cの溶液(0.07g、0.38mmol、0eq)に添加した。生成した混合物を室温で1.5時間間攪拌した。酸化ジュウテリウム(2mL)で反応を急冷し、室温にした。混合物をブライン(10mL)及びAcOEt(10mL)間で分配し、水相をAcOEt(10mL×2)で抽出した。混合有機抽出物飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として中間体3d(0.37g、収率74.7%)を調製した。

0113

実施例A.4
化17で表される中間体(4)の調製

0114

0115

マイクロ波バイアル(容量20mL)内で、3−カルボキシ−4−クロロフェニルボロン酸(0.210g、1mmol、1.0eq)、2−クロロ−5−フルオロ—1,3−ピリジン(0.175g、1.25mmol、1.25eq)、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.02mmol、0.02eq)及び炭酸セシウム(0.5g、1.5mmol、1.5eq)を脱気5/1DMF/H2O溶液(2.5mL)中に懸濁した。バイアル密封し、窒素で流し、5分間、機械的に攪拌した。次に混合物を、マイクロ波反応器内で、4時間の間80℃で加熱した。生成した黄色の懸濁液を真空内で蒸発させ、水(20mL)を添加し、連続して、1/1 DCM/AcOEt(20mL)及び37%HCl(10mL)を添加した。混合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色粉末として中間体4(0.214g、収率85%)を調製した。

0116

同様な方法を使用して、3−カルボキシ−4−メトキシフェニルボロン酸を出発原料として、式(5)で表される「中間体5(0.248g、収率99%)が調製され、及び、3−カルボキシ−4−フルオロフェニルボロン酸を出発原料として、式(6)で表される中間体6(0.248g、収率99%)が調製された。

0117

同様な方法を使用して、しかし、2−クロロ−5−フルオロ—1,3−ピリジンを2−クロロピラジンに置き換えて、式(7)で表される中間体7(0.2235g、収率99%)が調製された。

0118

0119

0120

0121

実施例A.5
化21で表される中間体(8)の調製

0122

0123

マイクロ波バイアル(容量20mL)内で、3−カルボキシ−4−クロロフェニルボロン酸(0.218g、0.92mmol、2.0eq)、2−クロロ−6−メチルピリジン(0.05mL、0.46mmol、1.eq)、酢酸パラジウム(0.017g、0.08mmol、0.17eq)、Xホス(0.09g、0.157mmol、0.34eq)、及び炭酸ナトリウム(0.147g、3mmol、3eq)を脱気10/1ジオキサン/H2O溶液(2.5mL)中に懸濁した。バイアルを密封し、窒素で流し、5分間、機械的に攪拌した。次に混合物を、マイクロ波反応器内で、2時間の間80℃で加熱した。生成した黒色の懸濁液を真空内で蒸発させ、水(20mL)を添加し、連続して、1/1 DCM/AcOEt(20mL)及び37%HCl(10mL)を添加した。生成した溶液を分液漏斗に注ぎ、水相を分離し、蒸発させた。生成した白色粉末をMeOH(3mL)で処理し、濾過し、最終的に蒸発させ、白色粉末として中間体8(0.11g、収率95%)を調製した。

0124

実施例A.6
化22で表される中間体(9)の調製

0125

0126

トリフェニルホスフィン(1.69g、6.46mmol、1.3eq)を乾燥THF(8.5mL)中の4−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン(1.00g、4.97mmol、1eq)及びフェノール(0.51g、5.47mmol、1.1eq)の混合物に添加し、次に、DIAD(1.27mL、6.46mmol、1.3eq)に10分間ゆっくりと添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、次に溶媒を蒸発させ、及び、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤石油エーテル/EtOAc 95/5〜90/10)によって精製した。 4−フェノキシ−N−boc−ピペリジンが淡いピンクのオイル(0.72g、2.61mmol、収率52%)として得られた。

0127

4−フェノキシ−N−boc−ピペリジン(0.72g、2.61mmol、1eq)をジオキサン中のHclの4M溶液に溶解させ、及び、溶液を2時間、室温で攪拌した。溶液を蒸発させ、及び、残留物を高真空下で乾燥させた。次に、残留物をMeCN(5mL)とともに粉砕し、濾過し、MeCN(1〜2mL)で洗浄し、中間体(9)が白色固体(0.45g、2.09mmol、収率81%)として得られた。

0128

実施例A.7
化23で表される中間体(10)の調製

0129

0130

4−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン(1.18g、4.97mmol、1eq)を乾燥THF(10mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却し、次にNaH(0.248g、鉱油中での60%分散、5.96mmol、1.2eq)をポーション添加した。懸濁液を室温で30分間激しく攪拌した。次に、臭化ベンジル(1.18g、4.97mmol、1.3eq)を滴下し、混合物を加熱して、還流させた。一時間後、NaH(0.103g、鉱油中での60%分散、2.48mmol、0.5eq)及び臭化ベンジル(0.423g、2.48mmol、0.5eq)を連続して添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。付加部分のNaH(0.207g、鉱油中での60%分散、5mmol、1eq)をさらに添加し、反応混合物を1時間還流し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水性飽和NH4Cl(50mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(30mL×3)。混合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤90/10石油エーテル/EtOAc)によって精製し、純な4−ベンジロキシ−N−boc−ピペリジン(1.4g、4.83mmol、収率97%)が無色のオイルとして得られた。 4−ベンジロキシ−N−boc−ピペリジン(1.4g、4.83mmol、1eq)をジオキサン(10mL)に溶解させた。ジオキサン中の4M HCl溶液(5mL)を滴下し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。次に、ジオキサン中の4M HCl溶液(3mL)を添加し、反応混合物をさらに室温で一晩攪拌した。最後に、溶媒を真空で除去し、純な中間体(10)がオフホワイト色の固体(1g、4.38mmol、収率99%)として得られた。

0131

実施例A.8
化24で表される中間体(11)の調製

0132

0133

エチルオキサゾール−5−カルボン酸塩(1g、7.09mmol、1eq)をEtOH(14mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。ホウ化水素ナトリウム(0.54g、14.17mmol、2eq)を攪拌しながらポーション添加し、次に、混合物を室温まで温めた。室温で一晩攪拌した後、TLC(95/5 DCM/MeOH)によって転化は完了した。混合物を0℃に冷却し、ガス発生が停止する(pH5〜6)まで2N HClを滴下した。得られた懸濁液を減圧で濃縮し、溶離剤として混合物DCM/MeOH=95/5を使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって残留物を精製した。純な中間体(11)が無色のオイル(0.49g、収率70%)として得られた。

0134

実施例A.9
化25で表される中間体(12)の調製

0135

0136

適したエチルオキサゾール−5−カルボン酸塩誘導体(1.1g、7.09mmol、1eq)をEtOH(14mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。NaBH4(14.17mmol、2eq)を攪拌しながらポーション添加し、次に、混合物を室温まで温めた。2時間後、TLC(95/5 DCM/MeOH)によって転化は完了した。混合物を0℃に冷却し、ガス発生が停止する(pH5〜6)まで2N HClを滴下した。得られた懸濁液を減圧で濃縮し、溶離剤として混合物DCM/MeOH=95/5を使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって残留物を精製した。純な中間体(12)が無色のオイル(0.46g、収率58%)として得られた。

0137

実施例A.10
化26で表される中間体(13)の調製

0138

0139

エチル−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−5−カルボン酸塩(0.50g、2.22mmol、1eq)をアルゴン雰囲気下で乾燥DCM(11mL)中に溶解させ、−70℃に冷却した。次に、DCM(2.5mL、2.49mmol、1.12eq)中の1M DIBALを10分にわたって滴下し、混合物を1.5時間同温で攪拌した。反応混合物を0℃にし、水(0.10mL)、15%NaOH(0.10mL)及び第二部分の水(0.25mL)を連続して添加し、アルミニウム塩の完全な沈澱まで混合物を攪拌した(5分)。混合物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後、粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(30/70DCM/石油エーテル→100%DCM)によって精製し、黄色のオイルとして純な中間体13(0.3g、収率75%)を調製した

0140

実施例A.11
化27で表される中間体(14)の調製

0141

0142

2−ブロモマロンアルデヒド(0.71g、4.70mmol、1eq)及びプロパンチオアセトアミド(0.42g、4.71mmol、1eq)をDCM(10mL)中に懸濁し、0℃まで冷却し;次にDIPEA(0.82mL、4.71mmol、1eq)を二つの部分で添加した。生成した茶色の溶液を2日間室温で攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をEt2O(20mL)中に溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)及びブライン(20mL)で二回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(20/80 EtOAc/石油エーテル)によって精製し、茶色のオイルとして純な中間体14(0.13g、収率20%)を調製した

0143

実施例A.12
a)化28で表される中間体(15a)の調製

0144

0145

THF(25mL)中のシクロプロパンカルボキサミド(0.5g、5.87mmol、1eq)、カルボン酸ナトリウム(0.62g、5.87mmol、1eq)及びローソン(Lawesson’s)試薬(2.37g、5.87mmol、1eq)を2.5時間還流させた。溶媒を真空で除去し、組成物を水(20mL)及びジエチルエーテル(20mL)間で分配した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として中間体(15a)(0.44g、収率74%)を調整した。

0146

b)化29で表される中間体(15b)の調製

0147

0148

乾燥THF(2mL)中に溶解させた2−ブロモマロンアルデヒド(0.66g、4.35mmol、1eq)を乾燥DCM(10mL)中の中間体15aの溶液(0.44g、4.35mmol、1eq)に添加した。混合物を−15℃に冷却し;次にDIPEA(0.76mL、4.35mmol、1eq)をポーション添加した。生成した黄色の溶液を室温で4日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をEt2O(20mL)に溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)及びブライン(20mL)で二回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(10/90 EtOAc/石油エーテル)によって精製し、茶色のオイルとして純な中間体15b(0.25g、収率38%)を調製した。

0149

実施例A.13
a)化30で表される中間体(16)(トリフルオロ酢酸塩)の調製

0150

0151

乾燥DCM(7.5mL)中の1−boc−2−メチルピペリジン−4−one(0.55g、2.6mmol、1eq)を 0℃に冷却し、DAST(0.68mL、5.2mmol、2eq)を滴下した。反応混合物を一晩10℃で攪拌し、次に、DCM(10mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液(10mL)、水中の5%クエン酸溶液及び、最後に、ブライン(10mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(10/90 EtOAc/石油エーテル)によって精製し、白色固体として純な1−N−boc−4,4−ジフルオロメチルピペリジン0.53gを得た。

0152

TFA(2mL、26mmol、10eq)を攪拌しながらDCM(8mL)中の1−N−boc−4,4−ジフルオロメチルピペリジン(0.53g、2.25mmol)に添加し、氷浴で冷却した。反応混合物を室温に温めて、補足の30分間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、TFA塩として中間体16、0.73g(二段階を終えての収率70%)を得た。

0153

実施例A.14
a)化31で表される中間体(17a)の調製

0154

0155

乾燥THF中のシクロブタンカルボン酸溶液(1.91mL、16.6mmol、1eq)を塩化チオニル(4mL、50mmol、3eq)で処理して、2時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、DCM(5mL)で希釈し、減圧で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(31mL)に溶解させ、0℃の水酸化アンモニウム攪拌溶液(59mL)に滴下し、この温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を分液漏斗に注ぎ、EtOAc(15mL×2)で抽出した。結合有機抽出物を0.1MHCl水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として純な中間体17a(0.31g、収率16%)を調製した。

0156

b)化32で表される中間体(17b)の調製

0157

0158

THF(16mL)中の中間体17a(0.31g、3.17mmol、1eq)、カルボン酸ナトリウム(0.34g、3.17mmol、1eq)及びローソン(Lawesson’s)試薬(1.38g、3.17mmol、1eq)を3時間還流させた。溶媒を真空で除去し、粗組成物を水(20mL)及びジエチルエーテル(20mL)間で分配した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、黄色のオイルとして中間体(17b)(0.36g、収率99%)を調整した。

0159

b)化33で表される中間体(17c)の調製

0160

0161

THF(5mL)中に溶解させた2−ブロモマロンアルデヒド(0.51g、3.15mmol、1eq)を、乾燥DCM(8mL)中の中間体19の溶液(0.36g、3.15mmol、1eq)に添加した。混合物を−15℃に冷却し;次にDIPEA(0.55mL、3.15mmol、1eq)をアルゴン雰囲気下でポーション添加した。生成した茶色の溶液を室温で2日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をEt2O(20mL)に溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)及びブライン(20mL)で二回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(20/80 EtOAc/石油エーテル)によって精製し、黄色のオイルとして純な中間体17c(0.13g、収率26%)を調製した。

0162

実施例A.15
a)化34で表される中間体(18a)の調製

0163

0164

水中の28%水酸化アンモニウム溶液(31mL)を、0℃でアセトニトリル(15.5mL)中の塩化ブチリル(0.97mL、9.3mmol、1eq)の攪拌溶液に添加した。15分後、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。結合有機抽出物を0.1MHCl水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として純な中間体18a(0.32g、収率40%)を調製した。

0165

b)化35で表される中間体(18b)の調製

0166

0167

THF(1mL)中の中間体18a(1.24g、14mmol、1eq)、カルボン酸ナトリウム(1.48g、14mmol、1eq)及びローソン(Lawesson’s)試薬(5.66g、14mmol、1eq)を3時間還流させた。溶媒を真空で除去し、粗組成物を水(20mL)及びジエチルエーテル(20mL)間で分配した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、黄色の液体として中間体(18b)(1.23g、収率89%)を調整した。

0168

c)化36で表される中間体(18c)の調製

0169

0170

THF(15mL)中に溶解させた2−ブロモマロンアルデヒド(1.88g、12mmol、1eq)を、乾燥DCM(30mL)中の中間体18bの溶液(1.23g、12mmol、1eq)に添加した。混合物を−15℃に冷却し;次にDIPEA(2.16mL、12mmol、1eq)をアルゴン雰囲気下でポーション添加した。生成した茶色の溶液を室温で3日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をEt2O(20mL)に溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)及びブライン(20mL)で二回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(20/80 EtOAc/石油エーテル)によって精製し、黄色の液体として純な中間体18c(0.46g、収率25%)を調製した。

0171

実施例A.16
a)化37で表される中間体(19a)の調製

0172

0173

4,4−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(1g、6.09mmol、1eq)を乾燥THF(37mL)に溶解させ、−70℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で4−メチルモルホリン(0.67mL、6.09mmol、1eq)で処理した。次に、ブチルクロロギ酸塩(0.79mL、6.09mmol、1eq)を−70℃で滴下した。15分後、水(7.4mL)中の28%水酸化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を室温まで加熱した。溶媒を減圧で除去し、残留物をEtOAcに溶解させ、水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、白色固体として中間体19a(0.86g、収率86%)を調製した。

0174

b)化38で表される中間体(19b)の調製

0175

0176

THF(26mL)中の中間体19a(0.86g、5.29mmol、1eq)、カルボン酸ナトリウム(0.56g、5.29mmol、1eq)及びローソン(Lawesson’s)試薬(2.14g、5.29mmol、1eq)を3時間還流させた。溶媒を真空で除去し、粗組成物を水(20mL)及びジエチルエーテル(20mL)間で分配した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、オフホワイト色の固体として中間体19b(1.09g、収率99%)を調整した。

0177

c)化39で表される中間体(19c)の調製

0178

0179

THF(10mL)中に溶解させた2−ブロモマロンアルデヒド(0.97g、6.11mmol、1eq)を、乾燥DCM(15mL)中の中間体19bの溶液(1.09g、6.11mmol、1eq)に添加した。混合物を−15℃に冷却し、次にDIPEA(1.06mL、6.11mmol、1eq)をアルゴン雰囲気下でポーション添加した。生成した茶色の溶液を室温で1日間攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、茶色の残留物をEt2O(20mL)に溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)及びブライン(20mL)で二回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させた。粗生成物を直接相フラッシュクロマトグラフィー(40/70 EtOAc/石油エーテル)によって精製し、無色の液体として純な中間体19c(0.34g、収率24%)を調製した。

0180

実施例A.17
a)化40で表される中間体(20a)の調製

0181

0182

乾燥トルエン(12mL)中の2−ブロモ−5−ホルミル−1,3−チアゾール(0.384g、2mmol、1eq)、p‐トルエンスルホン酸(0.031g、0.16mmol、0.08eq)及びエチレングリコール(0.334mL、6mmol、3eq)の混合物をディーン−スターク(Dean−Stark)装置を使用して、3時間還流させた。次に溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(100%石油エーテル→20/80EtOAc/石油エーテル)で精製して、無色のオイルとして中間体20a(0.33g、収率70%)を調製した。

0183

b)化41で表される中間体(20b)の調製

0184

0185

中間体20a(0.33g、1.4mmol、1eq)を乾燥THF(2mL)に溶解させ、−70℃に冷却した。次に、ヘキサン中の1.6M n−BuLi溶液(0.96mL、1.54mmol、1.1eq)をアルゴン雰囲気下で滴下した。50分後、DMF(0.08mL、3mmol、1.6eqを−70℃で滴下し、反応物はこの温度で50分間攪拌した。次に、NH4Cl(水性飽和溶液、10mL)を添加して、反応を室温に温めた。つぎに、反応混合物をDCM(20mL×2)で抽出した。結合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、最終的に蒸発させ、オレンジ色のオイルとして中間体20b(0.225g、収率87%)を回収した。

0186

c)化42で表される中間体(20c)の調製

0187

0188

ホウ化水素ナトリウム(0.046g、1.215mmol、1eq)をメタノール(2mL)中の中間体20b(0.225g、1.215mmol、1eq)の攪拌溶液に0℃で、窒素雰囲気下でポーション添加した。反応を30分間、0℃で攪拌し、次に溶媒を減圧で蒸発させた。残留物を2/1 EtOAc/DCM(10mL)及び水(10mL)間で分配し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、オレンジ色のオイルとして中間体20c(0.19g、収率84%)を回収した。

0189

d)式(20d)で表される中間体(20d)の調製

0190

0191

tert−ブチルジフェニルシリル塩化物(0.030g、1.01mmol、1eq)を、0℃で窒素雰囲気下で、乾燥DCM(1.5mL)中の中間体20c(0.19g、1mmol、1eq)及びイミダゾール(0.072g、1.05mmol、1.05eq)の磁気的に攪拌した溶液に添加した。2時間後、反応を室温まで温め、NaHCO3飽和溶液(5mL)に注いだ。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物(0.47g)をTHF(10mL)中に溶解させ、室温で5N HCl(3mL)で処理した。2時間後、反応混合物を、NaHCO3飽和溶液(3mL)で塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。結合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、無色のオイルとして中間体20d(0.194g、収率51%)を回収した。

0192

実施例A.18
a)化44で表される中間体(21a)の調製

0193

0194

塩化スルフリル(1.23mL、15.2mmol、1.01eq)を0℃でエチル−4,4−ジフルオロアセトアセテート(2.5g、15.0mmol、1eq)に滴下し、一晩、室温で攪拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水混合物(20mL)に注いだ。粗生成物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色のオイルとして2−クロロ−4,4−ジフルオロアセトアセテート中の粗生成物3.2gを得た。粗生成物をエタノール(10mL)中に溶解させ、チオ尿素(3.2g、30mmol、2eq)で処理し、マイクロ波反応器で一時間、101℃で加熱した。次に、溶媒を真空で除去し、残留物を飽和NaHCO3(10mL)及びEtOAc(10mL)に分配した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、真空で乾燥させ、黄色のオイルとして中間体21aを1.37g(収率41%)を回収した。

0195

b)化45で表される中間体(21b)の調製

0196

0197

中間体21a(1.37g、6.16mmol、1eq)をジオキサン(35mL)中に溶解させ、亜硝酸イソアミル(2.24mL、16.64mmol、2.7eqを添加して、反応混合物を1時間、80℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル10/90)で精製して、黄色の固体として中間体21b(1.02g、収率80%)を回収した。

0198

c)化46で表される中間体(21c)の調製

0199

0200

中間体21b(0.758g、3.66mmol、1eq)をアルゴン雰囲気下で乾燥DCM(18.5mL)に溶解させ、−75℃に冷却した。DCM中の1Mジイソブチルアルミニウム水素化物(4.1mL、4.1mmol、1.12eq)を滴下し、反応混合物を−70℃で攪拌した。1時間後、DCM中の1Mジイソブチルアルミニウム水素化物(2.5mL、2.5mmol、0.68eq)を滴下し、反応混合物をさらに1時間、−70℃で攪拌した。反応混合物を0℃に温め、水(0.264mL)、15%NaOH(0.264mL)及び水(0.66mL)で、この順番に処理した。次に、5分間、0℃で攪拌し、その後、30分間室温で攪拌した。水(0.24mL)、続いて、15%NaOH(0.130mL)を連続して添加し、沈殿物が形成されるまで、反応混合物を室温で攪拌した。混合物を濾過し、次に溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/石油エーテル80/20→100%DCM)で精製して、中間体21cを含む黄色のオイル(純度70%)を回収し、中間体21cとして使用した。

0201

チアゾール中間体のための一般的な手順
段階a)α−アミノニトリルの調製
方法a1)
アルデヒド(2.21mmol、1eq)を氷AcOH(6.8mL)に溶解させた。AcONa(3.315mmol、1.5eq)及びアミン(2.652mmol、1.2eq)を連続的にN2下で、室温で攪拌しながら添加した。黄色の溶液を1時間攪拌して、次に0℃に冷却した。TMSCN(4.42mmol、2eq)を滴下し、混合物が室温に温まるようにした。続く数時間の間に、必要ならば、1当量のTMSCN(1.1mmol×2)を二つのポーションで添加した。UPLC−MSによって転化が終了したとき、水(5mL)を添加し、溶液を蒸発させた。NaHCO3飽和溶液(20mL)を残留物に添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。結合有機相を乾燥させ(無水Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を石油エーテル/AcOEtを使用するフラッシュクロマトグラフィ(SiO2)によって精製し、純なα−アミノニトリルを得た(平均収率65)。

0202

方法a1を使用して、A0013_15_01(収率59%)、A0013_24_01(収率60%)、A0011_48_01(収率71%)を、各々、2−チアゾールカルボキシアルデヒド及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩並びにモルホリンから出発して、調製した;中間体A0013_23_01(収率60%)、A0015_24_01(収率60%)を、各々、4−チアゾール−カルボアルデヒド及び4,4−ジフルオロピペリジン、ホモモルホリン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0015_04_01(収率65%)、A0013_41_01(収率83%)、A0013_41_02(収率50%)、A0013_83_01(収率64%)、A0015_85_01(収率79%)、A0016_13_01(収率74.5%)を、各々、5−チアゾール−カルボアルデヒド及びモルホリン、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、中間体10、中間体9並びにピペリジンから出発して、調製した;中間体A0015_48_01(収率50%)、A0015_47_01(収率85%)、A0015_46_01(収率22%)、A0018_42_01(収率83%)、A0018_41_01(収率90%)、A0017_69_01(収率72%)及びA0017_70_01(収率81%)を、各々、チアゾール−4−メチル−5−イルカルボアルデヒド及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩、モルホリン、中間体10、中間体9、3,3−ジフルオロピペリジン塩酸塩並びに3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0012_57_01(収率79%)、A0012_58_01(収率69%)及びA0018_14_01(収率73%)を、各々、中間体1及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン並びに中間体10から出発して、調製した;中間体A0018_57_01を中間体2b及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0018_72_01を中間体3d及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0018_91_01(収率71%)を中間体13及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0020_17_01(収率84%)を中間体14及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0020_25_01(収率67%)を中間体15b及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0020_10_02(収率45%)を中間体1b及びホモモルホリン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0021_05_01(収率81%)を4−メチル−5−チアゾールカルボアルデヒド及び2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンから出発して、調製した;中間体A0021_06_02(収率87%)を4−メチル−5−チアゾールカルボアルデヒド及び2−(2,4−ジフルオロフェニル)モルホリンから出発して、調製した;中間体A0021_06_04(収率95%)を4−メチル−5−チアゾールカルボアルデヒド及び2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)モルホリンから出発して、調製した;中間体A0021_06_03(収率77%)をメチル−5−チアゾールカルボアルデヒド及び5−オキサ−8−アザスピロ[3,5]ノナンから出発して、調製した;中間体A0020_33_01(収率61%)をメチル−5−チアゾールカルボアルデヒド及び中間体16から出発して、調製した;中間体A0016_39_01(収率72%)を中間体17c及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0016_40_01(収率64%)を中間体18c及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0017_98_01(収率19%)を中間体1及び中間体16から出発して、調製した;中間体A0016_46_01(収率51%)を中間体19c及びモルホリンから出発して、調製した;中間体A0016_45_01(収率45%)を中間体19c及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;中間体A0020_60_01(収率42%)を中間体20d及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;A0018_98_01(収率39%)を中間体21c及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;A0016_55_05(収率67%)を2−tert−ブチル−1,3−チアゾール−5−カルボアルデヒド及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;A0021_41_01(収率79%)を4−シクロプロピル−1,3−チアゾール−5−カルボアルデヒド及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して、調製した;A0016_96_01(収率58%)を中間体21c及びモルホリンから出発して、調製した;

0203

0204

方法a2)
アルデヒド(1.33mmol、1eq)を乾燥MeCN(3mL)に溶解させ、氷AcOH(≒10滴)を室温で、窒素雰囲気下で添加した。10分後、アミン(1.33mmol、1eq)を滴下し、生成したオレンジ色の溶液を室温で、30分間攪拌した。次に、混合物を氷浴で0℃に冷却し、TMSCN(2mmol、1.5eq)を滴下した。アルデヒドが完全に転化するまで(通常≒1.5時間)、室温で攪拌を続行した。NaHCO3飽和水溶液で反応を急冷し、溶媒を真空で除去した。生成した水性混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、結合有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。最後に、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(希釈剤50/50石油エーテル/EtOAc)で精製して、純なα−アミノニトリルを調製した。

0205

方法a2)を使用して、中間体A0015_02_01(収率67%)を4−チアゾール−カルボアルデヒド及びモルホリンから出発して、調製した。同様に、A0015_01_01(収率53%)を4−チアゾール−カルボアルデヒド及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから出発して、調製した。

0206

0207

段階b)ジアミンの調製
方法b1)
α−アミノニトリル(0.478mmol、1eq)をMeOH中の3M NH3(16mL、100eq)に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ(55mm長 CatCart)を備えるH−Cube(登録商標)連続流装置で、0.7mL/分の流を使用して、溶液を水素化した。基質によって、水素の圧力は30〜60バール、及び、温度は30〜40℃の範囲で可変である。適切な反応時間(一般的には2時間)後、溶液を蒸発させ、全く精製せずに、次の段階でそのようなものとして使用する一級アミンを調製した。

0208

方法b1を使用して、中間体A0013_31_01(収率91%)はA0015_02_01から出発して、調製され;中間体A0015_11_01(収率34%)はA0015_01_01から出発して、調製され;中間体A0015_25_01(収率27%)はA0015_24_01から出発して、調製され;中間体A0013_30_01(収率64%)はA0013_23_01から出発して、調製され;中間体A0013_33_01(収率55%)はA0013_41_01から出発して、調製され;中間体A0013_40_01(収率41%)はA0015_04_01から出発して、調製され;中間体A0013_54_03(収率65%)はA0013_41_01から出発して、調製され;中間体A0017_01_01(収率45%)はA0013_83_01から出発して、調製され;中間体A0016_09_01(収率39%)はA0015_85_01から出発して、調製され;中間体A0016_17_01(収率9%)はA0016_13_01から出発して、調製され;中間体A0015_52_01(収率50%)はA0015_48_01から出発して、調製され;中間体A0015_56_01(収率76%)はA0015_47_01から出発して、調製され;中間体A0015_54_01(収率75%)はA0015_46_01から出発して、調製され;中間体A0017_59_01(収率84%)はA0018_42_01から出発して、調製され;中間体A0017_58_01(収率76%)はA0018_41_01から出発して、調製され;中間体A0017_73_01(収率88%)はA0017_69_01から出発して、調製され;中間体A0017_72_01(収率86%)はA0017_70_01から出発して、調製され;中間体A0018_58_01(収率81%)はA0018_57_01から出発して、調製され;中間体A0018_75_01(収率77%)はA0018_72_01から出発して、調製され;中間体A0021_07_01(収率91%)はA0021_05_01から出発して、調製され;中間体A0021_07_02(収率74%)はA0021_06_02から出発して、調製され;中間体A0021_07_04(収率52%)はA0021_06_04から出発して、調製され;中間体A0021_07_03(収率33%)はA0021_06_03から出発して、調製され;A0020_66_01(収率81%)はA0016_39_01から出発して、調製され;A0020_69_01(収率70%)はA0016_40_01から出発して、調製され;A0016_47_01(収率66%)はA0016_45_01から出発して、調製され;A0020_63_01(収率86%)はA0020_60_01から出発して、調製され;A0016_59_01(収率88%)はA0016_55_05から出発して、調製された。

0209

0210

方法b2)
方法b2は、二段階手順からなる:
段階b2−1
α−アミノニトリル(1eq)、Boc2O(2eq)及び塩化ニッケル(II)六水和物を乾燥メタノール(0.75mL)に吸収させ、0℃に冷却する。次に、ホウ化水素ナトリウム(7eq)を、45分にわたって攪拌しながら、ポーション的に添加し、反応混合物を室温に戻らせた。補足の0.5時間の攪拌後、溶媒を真空で除去し、生成した固体を飽和水性重炭酸ナトリウム(10mL)及びEtOAc(10mL)で処理する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。生成したN−Boc−α−アミノニトリルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

0211

段階b2−1に記載した方法を使用して、中間体A0013_16_01(収率35%)はA0013_15_01から出発して、調製され;中間体A0013_26_01(収率28%)はA0013_24_01から出発して、調製され;中間体A0011_52_01(収率51%)はA0011_48_01から出発して、調製された。

0212

0213

段階b2−
N−Boc−α−アミノニトリルを1/1 DCM/TFA(1〜2mL)に溶解させ、反応が完了するまで室温で攪拌した。次に、溶媒を真空で除去し、純なα−アミノニトリルを、次の合成段階で全く精製せずに使用する、そのTFA塩として提供した。

0214

段階b2−2に記載した方法を使用して、中間体A0013_28_01はA0013_16_01から出発して、調製され;中間体A0013_28_03はA0013_26_01から出発して、調製され;中間体A0011_55_01はA0011_52_01から出発して、調製された。

0215

0216

方法b3)
α−アミノニトリル(1eq)を窒素雰囲気下で乾燥THFに溶解させ、氷浴で溶液を0℃に冷却する。乾燥THF中の1M LiAlH4懸濁液を滴下し、反応混合物を30分間0℃で攪拌した。この手順は、TLCによって観察してニトリルの完全な消費まで反復される(一般的に3回)。ガス発生が完了するまで、0℃でMeOHをゆっくり添加することによって反応を急冷する。混合物は蒸発し、粗生成物はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(希釈剤DCM/MeOH/NH4OH)によって精製され、オイルとして純なα−アミノニトリルが調製される。

0217

方法b3を使用して、中間体A0012_61_02(収率45%)はA0012_57_01から出発して、調製され;中間体A0012_63_01(収率45%)はA0012_58_01から出発して、調製され;中間体A0018_16_01(収率42%)はA0018_14_01から出発して、調製され;中間体A0018_93_01(収率14%)はA0018_91_01から出発して、調製され;中間体A0020_19_01(収率41%)はA0020_17_01から出発して、調製され;中間体A0020_26_01(収率42%)はA0020_25_01から出発して、調製され;中間体A0020_37_01(収率49%)はA0020_10_02から出発して、調製され;A0020_38_01(収率38%)はA0020_33_01から出発して、得られ;A0020_31_01(収率50%)はA0017_98_01から出発して、得られ;A0016_57_01(収率40%)はA0021_41_01から出発して、得られる。

0218

0219

方法b4)
化47で表される中間体A0022_01_01の調製

0220

0221

A0016_96_01(0.10g、0.405mmol)を窒素雰囲気下で乾燥DCM(4mL)中に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。DCM中の(1M)DLBAL−H(1.6mL、1.62mmol、4eq)を同温で滴下し、反応を30分間攪拌した。反応をMeOH中の(1M)HCl(3mL)の添加によって停止し、濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物をNaHCO3飽和溶液(10mL)中に溶解させ、DCM(10mL×3)及びEtOAc(10mL×3)で抽出した。結合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、茶色の固体としてA0022_01_01(0.069g、収率65%)を回収した。

0222

実施例A.20
化48で表される中間体A0016_17_01の調製

0223

0224

中間体A0016_13_01(0.235g、1.134mmol、1eq)をMeOH(11mL)中に溶解させ、無色の溶液を氷浴で0℃に冷却した。CoCl26H2O(405mg、1.7mmol、1.5eq)を添加し、紫色の溶液を得た。次に、NaBH4(0.214g、5.67mmol、5eq)をポーション添加した(激しい泡立ち注意)。すぐに黒みがかった混合物が得られた。同温で一時間後、TLCによって出発原料のほとんど完全な転化が観察された(95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OH)。NaBH4(0.107g、2.5mmol、2.2eq)を添加し、一時間後、NH4OHの添加によって反応は急冷した。

0225

MeOHで洗浄するセライトパッド上で混合物を濾過した。溶液を蒸発させ、残留物をDCM(15mL)中で懸濁させた。DCMで洗浄するセライトパッド上で混合物を濾過した。溶液を蒸発させ、粗生成物(黒みがかったオイル、TLCによる複合混合物)を95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OHを使用するフラッシュクロマトグラフィー(SNAP(商標登録)、10g、SiO2、Biotage)によって精製し、黒みがかったオイルとしてA0016_17_01(0.022g、収率9%)を調整した。

0226

実施例A.21
5−オキサゾリル誘導体の一般的な手順
段階a)α—アミノニトリルの調製
方法a1)
適切なオキサゾールアルコール中間体11または中間体12(0.858mmol、1eq)をDCM(1.5mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。デス−マーチン(Dess−Martいん)ペルヨージナン(0.943mmol、1.1eq)を添加し、混合物を同温で攪拌させた。数分後、白色の懸濁液が生成し、30分後、TLC(95/5 DCM/MeOH)によって転化が完了した。アルデヒド中間体は単離されなかった。氷AcOH(5mL)、AcONa(1.93mmol、2.25eq)及び適切なアミン(1.54mmol、1.8eq)を連続して懸濁液に添加し、混合物を室温に温めた。1.5時間後、TMSCN(2.57mmol、3eq)を添加し、混合物を同温で一晩攪拌した。次に、揮発性物質を蒸発させ、NaHCO3飽和溶液(40mL)を残留物に添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、混合有機相を乾燥させ(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮した。9/1〜4/6の範囲で変化する石油エーテル及びAcOEtの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって、粗生成物を精製した。無色のオイルとして、純なα−アミノニトリルを得た(収率53%)。

0227

同様な手順を使用して、中間体A0015_60_01(収率45%)、A0015_64_01(収率51%)、A0015_65_01(収率40%)及びA0017_43_01(収率37%)を、中間体11から出発して、各々、モルホリン、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンまたは中間体10を使用して調製した;中間体A0016_31_01(収率45%)、A0016_29_01(収率67%)及びA0016_30_01(収率71%)を、中間体12から出発して、各々、モルホリン、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩または1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用して調製した

0228

0229

方法a2)
化49で表される中間体A0017_46_05の調製

0230

0231

2,4−ジメチルオキサゾール−カルバルデヒド(0.1g、0.88mmol、1eq)を氷AcOH(2mL)に溶解させた。AcONa(1.91mmol、2.4eq)及び4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(0.151g、0.96mmol、1.2eq)をN2下で、室温で攪拌しながら添加した。黄色の溶液を2時間攪拌して、次に0℃に冷却した。TMSCN(0.3mL、2.4mmol、3eq)を滴下し、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応をMeOHの添加によって停止させ、溶媒を蒸発によって除去した。

0232

粗生成物をDCMに溶解させ、NaHCO3飽和溶液(20mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。混合有機相を乾燥させ(無水Na2SO4)、蒸発させた。100%石油エーテル→1/1 粗生成物を石油エーテル/酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、純な表題のα−アミノニトリルA0017_46_05を調製した(0.237g、収率79%)。

0233

段階b)α—ジアミンの調製
方法b1)
α−アミノニトリル(1eq)をMeOH(100eq)中の3M NH3に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ(30mm CatCart(登録商標)、ThalesNano)を備えるH−Cube(登録商標)連続流装置で、1mL/分の流を使用して、溶液を水素化した。基質によって、水素圧は30〜60バールの間で、温度は30〜40℃の間で可変である。適切な時間後(一般的に2時間)、溶液を蒸発させ、全く精製せずに、次の段階で使用される純な一級アミンを調製した(平均収率75%)。

0234

同様な手順を使用して、中間体A0015_61_01(収率83%)、A0015_66_01(収率83%)、A0015_67_02(収率79%)及びA0017_67_01(収率80%)を、各々、A0015_60_01、A0015_64_01、A0015_65_01及びA0017_43_01から出発して、調製した。中間体A0017_27_01(収率65%)、A0017_28_01(収率77%)及びA0017_34_01(収率73%)を、各々、A0016_31_01、A0016_29_01及びA0016_30_01から出発して、調製した。

0235

0236

方法b2)
化50で表される中間体A0017_53_01の調製

0237

0238

α−アミノニトリルA0017_46_05(0.22g、0.86mmol、1eq)をMeOH(100eq)中の3M NH3に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ(30mm CatCart(登録商標)、ThalesNano)を備えるH−Cube(登録商標)連続流装置で、1mL/分の流を使用して、溶液を水素化した。基質によって、水素圧は50バールで、温度は30〜40℃の間である。3時間後、水素化を停止し、溶液を蒸発させ、全く精製せずに、次の段階で使用される一級アミンA0017_53_01を調製した(0.175g、収率78%)。

0239

実施例B.1
方法a)
最終製品A0015_08_01、A0015_10_02及びA0015_12_01の調製
2−クロロ−6−フルオロ安息香酸(0.28mmol、1eq)及びHBTU(0.281mmol、1eq)の混合物を乾燥DMF(1.4mL)中に溶解させた。淡黄色の溶液を密封した管内で、N2下で0℃に冷却し、DIPEA(1.125mmol、4eq)を滴下した。16時間後、同温で、乾燥DMF(1.4mL)中の一級アミン(A0013_40_01またはA0013_54_03またはA0013_33_01、0.281mmol、1eq)を滴下した。次に混合物を室温まで温め、適切な時間(30分〜1時間)後、反応を完了した。溶媒を蒸発させ、残留物をNaHCO3飽和溶液(20mL)及びDCM(15mL)間で分配した。さらに、DCM(15mL×2)で、水相を抽出し、混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を85/15 DCM/EtOAcまたは50/50石油エーテル/酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製した。残留物を調製LC−MSによって精製した(分析部を参照)。結合回収分画を少量(1〜2mL)まで蒸発させた。TFA対イオンの除去は、PL−HCO3 MP SPEカートリッジ(Agilent Technologies、0.1g、6mL容量)を使用して実施された。最後に、Martin Christ装置でフリーズドライを実施し、表題の化合物A0015_08_01、A0015_10_02またはA0015_12_01を調製した(カップリング段階での平均収率69%)。

0240

類似手順を使用して、下記の化合物:
A0013_29_01は、A0013_28_01から出発して調製され;
A0013_29_03は、A0013_28_03から出発して調製され;
A0015_09_02は、A0011_54_01から出発して調製され;
A0013_29_02は、A0013_30_01から出発して調製され;
A0013_32_01は、A0013_31_01から出発して調製され;
A0015_13_01は、A0015_11_01から出発して調製され;
A0015_28_03は、A0015_25_01及びシュウ酸から出発して調製され;
A0017_05_01は、A0017_01_01から出発して調製され;
A0016_10_01は、A0016_09_01から出発して調製され;
A0016_20_03は、A0016_17_01から出発して調製され;
A0015_55_01は、A0015_52_01から出発して調製され;
A0015_58_02は、A0015_56_01から出発して調製され;
A0015_57_02は、A0015_54_01から出発して調製され;
A0012_60_01は、A0012_61_02から出発して調製され;
A0012_64_01は、A0012_63_01から出発して調製され;
A0015_62_03は、A0015_61_01から出発して調製され;
A0015_68_02は、A0015_66_01から出発して調製され;
A0015_69_02は、A0015_67_01から出発して調製され;

0241

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を2,6−ジメチル安息香酸取り換えて、下記の化合物:
A0013_42_05は、A0013_40_01から出発して調製され;
A0013_55_05は、A0013_54_03から出発して調製され;
A0013_58_03は、A0013_33_01から出発して調製され;
A0017_05_03は、A0017_01_01から出発して調製され;
A0016_11_02は、A0016_09_01から出発して調製され;
A0015_73_01は、A0015_52_01から出発して調製され;
A0015_72_01は、A0015_56_01から出発して調製され;
A0015_71_02は、A0015_54_01から出発して調製され;
A0012_62_02は、A0012_61_02から出発して調製され;
A0012_65_01は、A0012_63_01から出発して調製され;
A0016_24_02は、A0015_66_01から出発して調製され;
A0016_25_02は、A0015_67_02から出発して調製され;

0242

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を5−アミノ−2−クロロ安息香酸に取り換えて、下記の化合物:
A0013_42_04は、A0013_40_01から出発して調製され;
A0013_55_04は、A0013_54_03から出発して調製され;
A0013_58_02は、A0013_33_01から出発して調製される。

0243

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を2−クロロ—6−メチル安息香酸に取り換えて、下記の化合物:
A0013_42_02は、A0013_40_01から出発して調製され;
A0013_55_02は、A0013_54_03から出発して調製され;
A0013_58_01は、A0013_33_01から出発して調製され;
A0017_05_02は、A0017_01_01から出発して調製され;
A0012_62_01は、A0012_61_02から出発して調製され;
A0012_66_01は、A0012_63_01から出発して調製され;
A0021_26_04は、A0021_07_02から出発して二つのジアステレオマーとして調製され;
A0021_26_03は、調製LC−MSによって(分析部を参照)A0021_26_04から出発して二つのジアステレオマーとして調製される。

0244

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を中間体4に取り換えて、下記の化合物:
A0013_82_01は、A0013_54_03から出発して調製され;
A0016_23_02は、A0015_56_01から出発して調製され;
A0017_13_01は、A0015_54_03から出発して調製され;
A0016_26_02は、A0015_66_01から出発して調製され;
A0017_37_04は、A0017_28_01から出発して調製され;
A0017_37_05は、A0017_27_01から出発して調製され;
A0017_37_06は、A0017_34_01から出発して調製され;
A0017_50_01は、A0012_61_02から出発して調製され;
A0017_55_01は、A0017_53_01から出発して調製され;
A0017_75_02は、A0017_73_01から出発して調製され;
A0017_75_01は、A0017_72_01から出発して調製され;
A0018_60_01は、A0018_58_01から出発して調製され;
A0018_76_01は、A0018_75_01から出発して調製され;
A0017_83_01は、A0017_58_01から出発して調製され;
A0018_94_01は、A0018_93_01から出発して調製され;
A0020_21_01は、A0020_19_01から出発して調製され;
A0021_17_01は、A0020_26_01から出発して調製され;
A0021_24_01は、A0020_37_01から出発して調製され;
A0021_09_01は、A0021_07_03から出発して調製され;
A0021_10_01は、A0021_07_04から出発して調製され;
A0021_24_02は、A0020_38_031から出発して、TFA対イオンの除去せずに調製され;
A0021_39_01は、A0020_69_01から出発して調製され;
A0020_67_01は、A0020_66_01から出発して調製され;
A0020_32_01は、A0020_31_01から出発して調製され;
A0016_67_01は、A0016_57_01から出発して調製され;
A0016_64_01は、A0016_59_01から出発して調製され;
A0016_53_01は、A0016_48_01から出発して調製され;
A0016_50_01は、A0016_47_031から出発して調製される。

0245

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を中間体5に取り換えて、化合物A0017_81_03は、A0015_56_01から出発して得られる。

0246

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を中間体6に取り換えて、化合物A0017_81_02は、A0015_56_01から出発して得られ;化合物A0018_88_01は、A0012_61_02から出発して得られ;化合物A0020_21_02は、A0020_26_01から出発して得られ;化合物A0021_09_02は、A0021_07_03から出発して得られ;化合物A0021_10_02は、A0021_07_04から出発して得られ;化合物A0021_38_02は、A0020_66_01から出発して得られる。

0247

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を中間体7に取り換えて、化合物A0017_85_01は、A0015_56_01から出発して得られ;化合物A0018_89_01は、A0012_61_02から出発して得られる。

0248

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を中間体8に取り換えて、化合物A0018_69_01は、A0015_56_01から出発して得られ;化合物A0018_89_02は、A0012_61_02から出発して得られる。

0249

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を5−キノリンカルボン酸に取り換えて、化合物A0016_21_02は、A0015_56_01から出発して調製され;化合物A0021_26_02は、A0021_07_02から出発して得られ;A0021_38_01は、A0020_66_01から出発して得られ;A0021_39_02は、A0020_69_01から出発して得られ;化合物A0016_54_01は、A0016_48_01から出発して得られ;A0016_68_01は、A0016_57_01から出発して得られ;A0016_65_01は、A0016_59_01から出発して得られる。

0250

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を2,3−ジメトキシ安息香酸に取り換えて、下記の化合物:
A0017_09_03は、A0013_54_03から出発して調製され;
A0017_37_01は、A0017_28_01から出発して調製され;
A0017_37_02は、A0017_27_03から出発して調製され;
A0017_37_03は、A0017_34_01から出発して調製された。

0251

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を2−クロロ−4−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリニル)−安息香酸に取り換えて、化合物A0016_60_01は、A0015_56_01から出発して調製される。

0252

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を7−フルオロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボン酸に取り換えて、化合物A0016_61_01は、A0015_56_01から出発して調製された。

0253

方法b)
2−クロロ−6−フルオロ塩ベンゾイル(0.013mL、0.09mmol、1.05eq)を乾燥DCM(1mL)中の一級アミン(0.08mmol)及びTEA(0.063mL、0.45mmol、5eq)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に2%KOH及びDCM間で分配した。有機層をNa2SO4(乾燥)上で乾燥し、濾過し、最後に蒸発させ、最終粗生成物を提供し、調製LC−MSによって精製する(分析部を参照)。結合回収分画を少量(1〜2mL)まで蒸発させた。TFA対イオンの除去は、PL−HCO3 MP SPEカートリッジ(Agilent Technologies、0.1g、6mL容量)を使用して実施された。最後に、Martin Christ装置でフリーズドライを実施し、遊離塩基最終製品を提供した。

0254

A0017_33_01は、A0017_28_01から出発して調製され;
A0017_33_02は、A0017_27_01から出発して調製され;
A0017_60_02は、A0017_59_01から出発して調製され;
A0017_60_01は、A0017_58_01から出発して調製され;
A0018_17_01は、A0018_16_01から出発して調製され;
A0017_68_01は、A0017_67_01から出発して調製され;
A0017_74_02は、A0017_73_01から出発して調製され;
A0018_59_01は、A0018_58_01から出発して調製され;
A0018_95_01は、A0018_93_01から出発して調製され;
A0020_20_01は、A0020_19_01から出発して調製され;
A0020_27_01は、A0020_26_01から出発して調製され;
A0021_07_11は、A0021_07_01から出発して調製され;
A0021_07_22は、A0021_07_02から出発して調製され;
A0021_07_44は、A0021_07_04から出発して調製され;
A0021_07_33は、A0021_07_03から出発して調製され;
A0021_25_02は、TFA対イオンの除去なしで、A0020_38_01から出発して調製され;
A0021_40_01は、A0020_69_01から出発して調製され;
A0020_68_01は、A0020_66_01から出発して調製され;
A0016_52_01は、A0016_48_01から出発して調製され;
A0016_49_01は、A0016_47_01から出発して調製され;
A0016_63_01は、A0016_59_01から出発して調製され;
A0017_66_01は、A0016_57_01から出発して調製され;
A0022_02_01は、A0022_01_01から出発して調製され;
A0017_60_01は、A0017_58_01から出発して調製された。

0255

類似手順を使用して、しかし、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸を2,6−ジフルオロ塩化ベンゾイル−に取り換えて、A0017_09_02を、A0013_54_03から出発して調製された。

0256

実施例B.2
化51で表される中間体A0020_65_01の調製

0257

0258

中間体4(0.056g、0.22mmol、1.2eq)及びHBTU(0.08g、0.281mmol、1.15eq)の混合物を乾燥DMF(3mL)中に溶解させた。淡黄色の溶液を密封した管内で、N2下で0℃に冷却し、DIPEA(0.093mL、0.55mmol、3eq)を滴下した。1時間後、同温で、乾燥DMF(1mL)中のA0020_63_01(0.095g、0.18mmol、1eq)を滴下した。次に混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をNaHCO3飽和溶液(20mL)及びDCM(15mL)間で分配した。さらに、DCM(15mL×2)で、水相を抽出し、混合有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物(0.17g)を50/50石油エーテル/酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、中間体A0020_65_01を調製した(0.01g、収率66%)。

0259

化52で表される中間体A0020_71_01の調製

0260

0261

A0020_65_01(0.09g、0.120mmol、1eq)を乾燥THF(2mL)中に溶解させ、室温でTHF中の1M フッ化テトラブチルアンモニウム(1.32mL、1.32mmol、1.2eq)で処理した。1時間後、NH4Cl飽和溶液(1mL)を添加し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をNaHCO3飽和溶液(4mL)及びDCM(4mL)間で分配した。結合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物(0.08g)を回収し、それを調製LC−MSによって精製し(分析部を参照)、白色の固体としてA0020_71_01を回収した(0.01g、収率16%)。

0262

実施例B.3
化53で表される中間体A0018_81_01の調製

0263

0264

A0016_23_02(0.33g、0.067mmol、1eq)を乾燥THF(0.7mL)中に溶解させ、アルゴン雰囲気下で0〜5℃に冷却する。NaH(鉱油中の60%懸濁液、0.003g、0.074mL、1.1eq)を一つのポーションで添加し、生成する黄色の溶液を0℃で30分間攪拌した。次に、乾燥DMF(0.1mL)中のヨウ化メチル溶液(0.0086g、0.061mmol、0.9eq)を添加し、反応混合物を0℃で2分間、さらに室温で30分間攪拌した。水(0.1mL)及びMeOH(1mL)を添加することによって、反応を停止した。溶媒を減圧下で蒸発によって除去した。残留物をDCM(3mL)中に溶解させ、水(3mL)中の5%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム(3mL)及びブライン(3mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物0.043gを回収し、それを調製LC−MSによって精製して(分析部を参照)、白色の固体としてA0018_81_01を回収した(19mg、収率28%)。

0265

実施例B.4
化54で表される化合物A0021_11_01(トリフルオロ酢酸塩)の調製

0266

0267

A0018_98_01(0.040g、0.136mmol、1eq)をMeOH(4.5mL)中に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ(55mm長 CatCart)を備えるH−Cube(登録商標)連続流装置で、0.7mL/分の流を使用して、溶液を水素化した。水素圧は50バールで、温度は35℃である。1時間後、溶液をシュウ酸(0.037g、0.408mmol、3eq)で処理し、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテル(1mL)を添加することによって粗生成物を結晶化した。生成した固体を3回ジエチルエーテルで洗浄して、そのまま使用する淡黄色の粉末が得られた。

0268

粗生成物である黄色のシュウ酸塩をTHF(2mL)中に懸濁させ、2−クロロ−5−フルオロ−塩化ベンゾイル(0.077g、0.4mmol、2.94eq)を添加し、続いて、NaHCO3飽和水溶液(1mL)を添加した。生成した混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水層をDCM(10mL×2)によって抽出した。混合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル50/50)によって精製し、粗生成物であるオイル(30mg)を回収し、調製LC−MSによって精製した(分析部を参照)。回収した分画を少量(1〜2mL)まで蒸発させた。TFA対イオンの除去は、PL−HCO3 MP SPEカートリッジ(Agilent Technologies、0.1g、6mL容量)を使用して実施された。Martin Christ装置によってフリーズドライを実施し、白色の固体を得た。それをジエチルエーテル(1mL)に溶解し、シュウ酸(1.5eq)で処理し、生成した固体を濾過し、ジエチルエーテル(5mL×3)で洗浄し、トリフルオロ酢酸塩としてA0021_11_01を調製した(0.019g、収率23%)。

0269

実施例B.5
化55で表される化合物A0021_24_04(トリフルオロ酢酸塩)の調製

0270

0271

A0018_98_01(0.07g、0.238mmol、1eq)をMeOH(3mL)中に溶解させ、ラネーニッケルカートリッジ(55mm長 CatCart)を備えるH−Cube(登録商標)連続流装置で、1mL/分の流を使用して、溶液を水素化した。水素圧は40バールで、温度は35℃である。1.5時間後、溶液をシュウ酸(0.15g、1.66mmol、6.9eq)で処理し、溶媒を減圧下で除去し、白色の粉末が得られた。その粉末は、主にシュウ酸塩として一級アミンを含むものとして使用された。

0272

中間体4(0.033g、0.13mmol、1.1eq)及びHBTU(0.049g、0.13mmol、1.1eq)の混合物を乾燥DMF(0.5mL)中に溶解させた。淡黄色の溶液を密封した管内で、N2下で0℃に冷却し、乾燥TEA(0.105mL、0.75mmol、3eq)を滴下した。2.5時間後、同温で、乾燥DMF(1mL)中の一級アミンシュウ酸塩A0020_63_01(0.033g、0.13mmol、1eq)を滴下し、反応を0℃で15分間、次に、室温で、一晩攪拌した。水(0.1mL)を添加することによって反応を急冷し、蒸発させた。粗生成物をDCM(3mL)に溶解させ、炭酸ナトリウム水性飽和溶液(23mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル50/50)によって精製し、A0021_24_04を含む固体0.011gが得られた。

0273

A0018_98_01(0.07g、0.238mmol)から出発して、手順を反復し、A0021_24_04を含む固体0.012gが得られた。A0021_24_04を含む二つのバッチを結合し、調製LC−MSによって精製した(分析部を参照)。結合した分画を少量(1〜2mL)まで蒸発させた。最後に、Martin Christ装置によってフリーズドライを実施し、トリフルオロ酢酸塩としてA0021_24_04を調製した(0.015g、収率10%)。

0274

下記表10は、実施例B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5のような記載した実験手順によって調製され、テストした最終化合物のリストである。

0275

0276

分析部
精製システム
調製HPLC−MS
HPLCシステムWaters with Pump Waters 2525、Sample Manager Waters 2767、515 LC Pump 付きColumn流体オーガナイザ、PDA Waters 2996及びESI源及び単一の四重極検出器付き質量分析計ZQ Micromass。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相A:水(MilliQ)0.1% TFA;移動相B:アセトニトリル(Chromasolv Sigma−Aldrich)0.1% TFAであり、各化合物について特異的に流出入グラジエント状態を設定した。下記の二つの調製カラムを使用した:親油性化合物用にはX−Bridge C18 Waters 100×19mm 5μm及び高極性化合物用にはAtlantis C18 Waters 100×19mm 5μmであった。注入量20〜900μlを使用し、流量は20ml/分であった。対イオンの除去は、PL−HCO3 MPカートリッジ、HPLC希釈剤からのTFAの除去及びTFA塩の遊離塩基化用の四級アミンSAX(HCO3形態)装置を使用して実施された。フリーズドライは、Martin Christ装置で実施された。

0277

ラセミ酸塩分離
方法1:ラセミ酸塩化合物34は、脱気器オートサンプラ、カラムオーヴン(40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(使用する波長220nm)を備えるAgilent 1100モジュールを使用して処理され、十分な純度の両方のエナンチオマーを回収した。逆相HPLC半調製は Chiral C18 カラムCyclobond I 2000 HP−RSI Supelco(5μm、4.6×150mm)で、流量1.2ml/分で実施された。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相A:水(MilliQ)0.1% TFA;移動相B:アセトニトリル(Chromasolv Sigma−Aldrich)0.1% TFAであり、それらを使用して、20分間、B10%でアイクラチック流出入を実施した。注入量20μlには、溶液2.2mg/mLを使用した。

0278

方法2:ラセミ酸塩化合物34は、場合によっては、WATERSUV/Visible Detector 2489(240及び360nmの二波長を使用)を備えるWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535を使用して処理され、十分な純度の両方のエナンチオマーを回収した。正常相HPLC分析は、Chiral Kromasil 5−Amycoatカラム(5μm、4.6×250mm)で、流量1.0ml/分で実施された。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相A:ヘキサン(HPLCSigma−Aldrich用Chromasolv);移動相B:イソプロパノール(HPLC Sigma−Aldrich用Chromasolv)であり、それらを使用して、20分間、B40%でアイソクラチック流出入を実施した。注入量100μlには、溶液10.0mg/mLを使用した。

0279

方法3:ラセミ酸塩化合物61は、場合によっては、WATERSUV/Visible Detector 2489(240及び360nmの二波長を使用)を備えるWATERS Quaternary Gradient Mobile 2535を使用して処理され、十分な純度の両方のエナンチオマーを回収した。正常相HPLC分析は、Chiral Kromasil 5−Amycoatカラム(5μm、4.6×250mm)で、流量1.0ml/分で実施された。下記の二つの移動相が使用され、すなわち、移動相A:ヘキサン(HPLCSigma−Aldrich用Chromasolv);移動相B:エタノール(HPLC Sigma−Aldrich用Chromasolv)であり、それらを使用して、90分間、B15%でアイソクラチック流出入を実施した。注入量100μlには、溶液10.0mg/mLを使用した。

0280

化合物75及び76は、ラセミ酸塩34からの単一のエナンチオマーとして得られた。

0281

化合物127及び128は、ラセミ酸塩61からの単一のエナンチオマーとして得られた。

0282

LCM
LCMSの一般的な手順
HPLC測定は、脱気器、オートサンプラ、カラムオーヴン(40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(使用する波長は215nm)及び下記の各方法に記載されたカラムを備えるAgilent 1100モジュールを使用して実施された。カラムからの流量は質量分析計まで分割される。MS検出器(イオントラップアナライザEsquire 3000 plus Burker)は、エレクトロスプレーイオン化源と共に形成されている。質量スペクトルは、0.2秒間に50〜1500でスキャンすることによって得られた。毛細血管ニードル電圧は、正イオン化モードで4kVであり、源の温度は365℃に維持された。噴霧ガスとして窒素を使用し、流量は10l/分であった。データ収集は、Data Analysis Brunker Programによって実施された。

0283

LCMS−手順1
一般的な手順に加えて:逆相HPLCをDiscovery C18 Supelco(5μm、4.6×150mm)で、流量1.0ml/分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相A:水(MilliQ)0.05% TFA;移動相B:アセトニトリル(Chromasolv Sigma−Aldrich)0.05% TFAであり、それらを使用して、15分間、B20%から90%、0.9分間100%B及び0.1分間20%Bのグラジエント状態の流出入を実施し、これらの状態を4分間保持して、カラムを再平衡化した。5μlの注入量を使用した。

0284

LCMS−手順2
一般的な手順に加えて:逆相HPLCをDiscovery C18 Supelco(5μm、4.6×150mm)で、流量1.0ml/分で実施した。下記の二つの移動相を使用し、すなわち、移動相A:水(MilliQ)0.05% TFA;移動相B:アセトニトリル(Chromasolv Sigma−Aldrich)0.05% TFAであり、それらを使用して、15分間、B5%から50%、0.9分間100%B及び0.1分間5%Bのグラジエント状態の流出入を実施し、これらの状態を4分間保持して、カラムを再平衡化した。5μlの注入量を使用した。

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