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技術 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換−ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程

出願人 ダウアグロサイエンシィズエルエルシー
発明者 フックストラ,ウィリアム,ジェー.チョイ,ナクイェンディーミシス,カールクヌエッペル,ダニエルレンガ,ジムサレンバーガー,マイケル,ティー.ホワイトカー,グレッグジュー,ユアンミングスタフソン,ギャリー,ディー.
出願日 2015年3月19日 (5年8ヶ月経過) 出願番号 2016-557564
公開日 2017年3月23日 (3年8ヶ月経過) 公開番号 2017-507982
状態 特許登録済
技術分野 ピリジン系化合物 触媒を使用する低分子有機合成反応 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 複数複素環系化合物
主要キーワード 電子対受容体 幾何学的形態 窒素ライン 窒素注入口 温度プローブ グリニャール溶液 冷却槽 オーバーヘッドスターラー
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年3月23日)のものです。
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課題・解決手段

明細書中、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよび1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−置換−ピリジン−2−イル)エタノン、ならびにその調製工程を提供する。

概要

背景

米国特許出願番号第13/527,387号、第13/527,426号、および第13/528,283号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および/または化学的中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。

概要

本明細書中、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよび1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−置換−ピリジン−2−イル)エタノン、ならびにその調製工程を提供する。なし

目的

本明細書中2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換−ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する

効果

実績

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請求項1

式VIの化合物を作製する方法であって、酢酸の存在下で式Vの化合物あって、式中、R1が、から選択される式Vの化合物を、オルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムと接触させるステップを含む、方法。

請求項2

前記接触させるステップを、室温〜90℃の間で行う、請求項1に記載に記載の方法。

請求項3

前記接触させるステップが、アセトニトリルをさらに含む、請求項2に記載の方法。

請求項4

式IVの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。

請求項5

前記式IVの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップが、メタノールおよびエタノールから選択される溶媒をさらに含む、請求項4に記載の方法。

請求項6

前記式IVの化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させるステップを、室温〜60℃の間で行う、請求項5に記載の方法。

請求項7

前記金属が、Zn、Sn、Ni、Pt、およびPdから選択される、請求項4に記載の方法。

請求項8

前記金属が、ZnおよびSnから選択される、請求項4に記載の方法。

請求項9

式IIIの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。

請求項10

前記塩基が、炭酸カリウムおよび水酸化カリウムから選択される、請求項9に記載の方法。

請求項11

前記式IIIの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項9に記載の方法。

請求項12

前記溶媒が、エタノールおよびジメチルホルムアミドから選択される、請求項11に記載の方法。

請求項13

前記式IIIの化合物をニトロメタンおよび塩基と接触させるステップを、室温〜40℃の間で行う、請求項9に記載の方法。

請求項14

式IIの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。

請求項15

前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンと、マグネシウムn−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの1つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項14に記載の方法。

請求項16

前記式IIの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項14に記載の方法。

請求項17

前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの1つである、請求項16に記載の方法。

請求項18

前記式IIの化合物をあらかじめ形成された有機金属と接触させるステップが、−78℃〜−50℃で行われる、請求項14に記載の方法。

請求項19

式IIaの化合物であって、式中、R2およびR3が、−OCH3、−CH3、−CH2CH3から選択されるか、または共に結合してモノフォリン環を形成する式IIaの化合物を、あらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。

請求項20

前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、n−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの1つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項19に記載の方法。

請求項21

前記式IIaの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項19に記載の方法。

請求項22

前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの1つである、請求項19に記載の方法。

請求項23

前記式IIaの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、約0℃で行う、請求項19に記載の方法。

請求項24

式IIの化合物をアミンルイス酸、および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項19に記載の方法。

請求項25

前記アミンが、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンジメチルアミンジエチルアミン、およびモルフォリンから選択される、請求項24に記載の方法。

請求項26

前記ルイス酸が、ジメチルアルミニウムクロリドである、請求項24に記載の方法。

請求項27

前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項24に記載の方法。

請求項28

前記式IIの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップを、約15℃未満の温度を維持するように行う、請求項24に記載の方法。

請求項29

式Iの化合物をエチル2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップをさらに含む、請求項24に記載の方法。

請求項30

前記金属が銅である、請求項29に記載の方法。

請求項31

Iをエチル2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項29に記載の方法。

請求項32

前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびその混合物から選択される、請求項31に記載の方法。

請求項33

6‐ブロモピリジン‐3‐オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップをさらに含む、請求項29に記載の方法。

請求項34

6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップが、塩基をさらに含む、請求項33に記載の方法。

請求項35

前記塩基が、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのうちの1つである、請求項34に記載の方法。

請求項36

前記6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項33に記載の方法。

請求項37

前記溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのうちの1つである、請求項36に記載の方法。

請求項38

前記6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップを、65℃〜100℃の間で行う、請求項33に記載の方法。

請求項39

6−ブロモピリジン−3−オールを2,2,2‐トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートと接触させるステップをさらに含む、請求項29に記載の方法。

請求項40

式IIIの化合物を作製する方法であって、式IIの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを含む、方法。

請求項41

前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、n−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの1つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項40に記載の方法。

請求項42

前記式IIの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項40に記載の方法。

請求項43

前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの1つである、請求項40に記載の方法。

請求項44

前記式IIの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、−78℃〜−50℃で行う、請求項40に記載の方法。

請求項45

式IIaの化合物であって、式中R2およびR3が、−OCH3、−CH3、−CH2CH3から選択され、または共に結合してモルフォリン環を形成する、式IIaの化合物を、あらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項40に記載の方法。

請求項46

前記あらかじめ形成された有機金属試薬が、1−ブロモ‐2,4‐ジフルオロベンゼンと、マグネシウム、n−ブチルリチウム、およびイソプロピルマグネシウムクロリドのうちの1つとの金属ハロゲン交換反応により形成される、請求項45に記載の方法。

請求項47

前記式IIaの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップが、非プロトン性溶媒をさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項48

前記非プロトン性溶媒が、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランのうちの1つである、請求項45に記載の方法。

請求項49

前記式IIaの化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させるステップを、約0℃で行う、請求項45に記載の方法。

請求項50

式IIの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップをさらに含む、請求項45に記載の方法。

請求項51

前記アミンが、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびモルフォリンから選択される、請求項50に記載の方法。

請求項52

前記ルイス酸が、ジメチルアルミニウムクロリドである、請求項50に記載の方法。

請求項53

前記溶媒が、ジクロロメタンである、請求項50に記載の方法。

請求項54

前記式IIの化合物をアミン、ルイス酸、および溶媒と接触させるステップを、約15℃未満の温度を維持するように行う、請求項50に記載の方法。

請求項55

式Iの化合物をエチル2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップをさらに含む、請求項50に記載の方法。

請求項56

前記金属が銅である、請求項55に記載の方法。

請求項57

前記Iをエチル2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項55に記載の方法。

請求項58

前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびその混合物から選択される、請求項57に記載の方法。

請求項59

6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップをさらに含む、請求項55に記載の方法。

請求項60

前記6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップが、塩基をさらに含む、請求項59に記載の方法。

請求項61

前記塩基が、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのうちの1つである、請求項60に記載の方法。

請求項62

前記6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップが、溶媒をさらに含む、請求項59に記載の方法。

請求項63

前記溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのうちの1つである、請求項62に記載の方法。

請求項64

前記6−ブロモピリジン−3−オールを5‐クロロ‐2‐フルオロピリジンおよび2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンのうちの1つと接触させるステップを、65℃〜100℃の間で行う、請求項59に記載の方法。

請求項65

6−ブロモピリジン−3−オールを2,2,2‐トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートと接触させるステップをさらに含む、請求項55に記載の方法。

請求項66

式VIIの化合物であって、式中、R1が、であり、R2が、エトキシ;2,4−ジフルオロフェニル;−N(OCH3)(CH3);−N(CH3)(CH3);−N(CH2CH3)(CH2CH3);またはであり、R3が‐OHであり、R4がニトロメチル;またはアミノメチルであり、あるいはR3およびR4が、共にカルボニルを形成してもよく、ただし、R2が、2,4‐ジフルオロフェニルまたはエトキシであり、かつR3およびR4が共にカルボニルを形成する場合、R1はBrではない、式VIIの化合物。

請求項67

式VIIIの化合物であって、式中R1が、である、式VIIIの化合物。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本願は、2014年3月19日に出願の米国特許仮出願第61/955,680号の利益を主張するものであり、この文献は本明細書中参照として明示的に援用される。

0002

本明細書中2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよびその調製工程を提供する。別の実施形態では、本明細書中、1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−置換−ピリジン−2−イル)エタノンおよびその調製工程を提供する。

背景技術

0003

米国特許出願番号第13/527,387号、第13/527,426号、および第13/528,283号は、特に、特定の金属酵素阻害剤化合物および殺真菌剤としてのその使用を記載している。各出願の開示は、本明細書中参照として明示的に援用されている。これらの特許は、それぞれ、金属酵素阻害する殺真菌剤を作製する様々な経路を記載している。たとえば、時間および費用効果の改善を提供する試薬および/または化学的中間体の使用により、金属酵素を阻害する殺真菌剤および関連する化合物を調製するための、より直接的かつ有効な方法を提供することが好ましい場合がある。

発明が解決しようとする課題

0004

本明細書中、2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換−ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよび1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−置換−ピリジン−2−イル)エタノン、ならびにその調製工程を提供する。一実施形態では、本明細書中、式VI



の化合物であって、式中、R1が、



およびBrから選択される、式VIの化合物の調製工程であって、
酢酸の存在下で、式V



の化合物をオルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムと接触させることを含む、工程を提供する。

0005

別の実施形態では、式Vの化合物は、式IV



の化合物を、金属と、酢酸および塩酸から選択される酸と接触させることにより、調製され得る。

0006

別の実施形態では、式IVの化合物は、式III



の化合物を、ニトロメタンおよび塩基と接触させることにより、調製され得る。

0007

別の実施形態では、式IIIの化合物は、式II



の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることにより、調製され得る。

0008

別の実施形態では、式IIIの化合物は、式IIa



の化合物をあらかじめ形成された有機金属試薬と接触させることにより、調製され得る。

0009

別の実施形態では、式IIaの化合物は、式II



の化合物を、アミンルイス酸、および溶媒と接触させることにより、調製され得る。

0010

別の実施形態では、式IIの化合物は、式I



の化合物をエチル2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタートおよび金属と接触させることにより、調製され得る。

0011

用語「シアノ」は、−C≡N置換基を指す。

0012

用語「ヒドロキシル」は、−OH置換基を指す。

0013

用語「アミノ」は、−NH2置換基を指す。

0014

用語「アルキルアミノ」は、−N(H)−R置換基を指す。

0015

用語「ジアルキルアミノ」は、−NR2置換基を指す。

0016

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、Br、およびIと定義される1つまたは複数のハロゲン原子を指す。

0017

用語「ニトロ」は、−NO2置換基を指す。

0018

用語「ルイス酸」は、電子対受容体であるいずれかの物質を指す。

0019

用語「有機金属系」は、金属を含む有機化合物、特に、金属原子炭素原子直接結合している化合物を指す。

0020

本開示にわたり、式VII、VI、V、およびIVの化合物に対する言及は、光学異性体および塩をも含むと読み取られる。特に、式VII、VI、V、またはIVの化合物が分枝鎖アルキル基を含む場合、このような化合物は、その光学異性体およびラセミ体を含むことが理解される。例示的な塩として、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩などが挙げられ得る。さらに、式VII、VI、V、およびIVの化合物は、互変異性形態を含み得る。

0021

文書に開示される特定の化合物は、1つまたは複数の異性体として存在することができる。1つの異性体が他の異性体よりも活性であり得ることは、当業者に明らかである。本開示で開示される構造は、明確にするため、1つのみの幾何学的な形態で描かれているが、その分子のすべての幾何学的形態かつ互変異性の形態を表すように意図されている。

0022

上記に記載の実施形態は、単なる例示と意図されており、当業者は、単なる慣例的な実験を使用して、特定の化合物、材料、および手法の多くの均等物を認識するか、または確認することができる。このようなすべての均等物は本発明の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲内に含まれている。

0023

詳細な説明
本明細書中提供される2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−1−(5−置換−ピリジン−2−イル)−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロパン−2−オールおよび1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2,2−ジフルオロ−2−(5−置換−ピリジン−2−イル)エタノンは、実施例1〜8に示されるように、6−ブロモピリジン−3−オールから調製され得る。

0024

実施例1:4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシベンゾニトリル(1)の調製



方法A:窒素下の無水DMSO(57.5mL)中の6−ブロモピリジン−3−オール(5.0g、28.7mmol)および4−フルオロベンゾニトリル(3.48g、28.7mmol)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(14.04g、43.1mmol)を添加した。反応混合物を、75℃で18時間攪拌した。反応物氷水に注いだ。1NのHClを使用して、溶液を穏やかに酸性(pH=6)にするようにpHを調節した。結果として得られる沈殿物をろ過し、水、次いで最小量のエーテル洗浄して、褐色の固体としての表題化合物(6.292g、76%)を得た。

0025

方法B:窒素下のDMF(150mL)中の6−ブロモピリジン−3−オール(17.3g、100mmol)および4−フルオロベンゾニトリル(12.1g、120mmol)の攪拌溶液に、Cs2CO3(32.5g、120mmol)を添加した。反応混合物を、85〜90℃で10〜15時間攪拌した。HPLCは、この反応が完了したことを示した。10〜15℃(氷浴)に冷却した反応混合物に水(450mL)を入れて、生成物沈殿させた。結果として得られた沈殿物をろ過し、アセトニトリル‐水(1:4)で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、白色の固体として表題化合物(25g、91%)を得た。生成物を、室温で2〜3時間EtOH(50mL)中でスラリーにして、副生成物を除去した。懸濁物をろ過して、白色の固体として表題化合物(23.5g、85%)を回収した。

0026

同様に、この反応を、炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを使用したことを除き、実施例1の方法Aに記載するように行った。

0027

以下の表1aの化合物1〜3は、スキーム1に表される反応および実施例1に記載の手法に従って作製した。化合物1〜3の特徴のデータを、表1bに示す。

0028

実施例2:2−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジンの調製

0029

6−ブロモピリジン−3−オール(32.5g、187mmol)および炭酸セシウム(70.6g、217mmol)を、温度プローブオーバーヘッドスターラー、および上部を窒素ラインに接続した滴下漏斗を備える1Lの3つ首モートフラスコに入れた。9℃の冷却槽に入れた後に、固体にDMF(325mL)を加えた。2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(30.8mL、50.6g、212mmol)を、他の成分の不均一な混合物に、27分にわたりシリンジにより添加すると、温度は、15℃から20℃に上昇した。紫色の溶液を、1時間40分攪拌した後、10℃の水浴で再度冷却した。水(650mL)を添加した後、溶液を室温に冷却した。混合物を、3:1の比率ヘキサン酢酸エチルの各回200mLで5回抽出した。合わせた有機相を、各回に150mLの水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、この油を各回100mLのヘキサンで2回濃縮して、白色の固体としての表題化合物(47.21g、99%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 19F NMR −73.87;ESIMS m/z 256 ([M+H]+).

0030

実施例3:エチル2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセタート(5)の調製



方法A:粗製物4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルを、トルエン共沸して乾燥させて、出発材料が含み得るいかなる微量の水も除去した。無水DMSO(33.7mL)中、エチル 2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタート(3.08mL、23.99mmol)および銅(2.98g、46.9mmol)の磁気攪拌混合物を室温で1時間攪拌し、次に、4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(5.57g、20.25mmol)を一度に添加した。反応混合物を60℃で3日間攪拌した。反応は、TLCにより完了したと決定された。熱源を除去し、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、20分間攪拌した。反応物を、セライトプラグを介してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を、飽和NH4Cl(3×)で洗浄し、残りのいかなる銅も除去した。溶液を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油として粗製生成物(5.947g、83%)を生成した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、無色の油として表題化合物(2つのロット(3.897g、59.9%、99%の純度)および(804mg、11.23%、90%の純度))を得た。

0031

方法B:無水DMF(50mL)中、4−((6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(27.5g、20mmol)、エチル2‐ブロモ‐2,2‐ジフルオロアセタート(4.47g、22mmol)、銅(2.67g,42mmol)、およびメタンスルホン酸(38mg、0.4mmol)の磁気攪拌混合物を、40〜45℃で攪拌した。反応は、HPLCにより完了した。反応混合物を室温に冷却し、次にトルエン(200mL)で希釈し、室温で0.5時間攪拌した後、セライトを介してろ過し、さらにトルエンで洗浄した。ろ液を20%のNH4Cl(50mL)および水(25mL×2)で洗浄した。有機相を、減圧下で追加的なアセトニトリルを用いて濃縮して、水を除去した。この溶液を濃縮し、真空下で乾燥させて、褐色の油としての表題化合物(5.3g、83%)を得た。

0032

以下の表3aの化合物5〜10を、スキーム3に表す反応および実施例3に記載される手法に従って作製した。化合物5〜10の特徴のデータを、表3bに示す。

0033

実施例4:2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(11)の調製

0034

オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、窒素注入口(nitrogen inlet)、および滴下漏斗を備え、氷水浴で冷却した1Lの3つ首丸底フラスコに、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.15g、63mmol)およびジクロロメタン(63mL)を入れた。ジメチルアルミニウムクロリド(63mL、63mmol、ヘキサン中1Mの溶液)の溶液をゆっくりと添加し、温度を15℃未満に維持した。添加が完了した後、氷水浴を除去し、反応物を室温まで1時間温めた。CH2Cl2(21mL)中のエチル2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセタート(13.37g、42mmol)の溶液を、5〜10分間にわたり添加し、混合物を室温で3〜5時間攪拌し、反応をHPLCにより示される完了まで進行させた。反応物を5℃に冷却し、10%の酒石酸カリウムナトリウム溶液(400mL)をゆっくりと添加することによりクエンチした。酒石酸カリウムナトリウムを添加した後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。有機層を分離した後、水層を追加的なCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を10%のNaHCO3および水で洗浄した。有機層を濃縮し、ヘプタン交換し、生成物を凝固させた。生成物をろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、淡黄色の固体としての表題化合物(12g、86%)を得た。

0035

以下の表4aの化合物11〜18を、スキーム4に表される反応および実施例4に表される手法に従って作製した。化合物11〜18を、表4bに示す。

0036

実施例5:4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(19)の調製

0037

N2雰囲気下、THF(50mL)中のマグネシウム(2.43g、100mmol)の磁気攪拌混合物に、45℃でTHF(25mL)中の1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(19.30g、11.3mL、100mmol)の溶液の一部を添加した。溶液を、50〜55℃で0.5時間攪拌し、30℃に冷却した。残りの溶液を、30〜40℃で1時間にわたりゆっくりと入れ、次にこの混合物をさらに室温で1〜2時間攪拌した。

0038

0℃のTHF(75mL)中の2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(16.6g、50mmol)の溶液に、上記の新しく調製したグリニャール溶液をゆっくりと添加し、次に混合物を0.5時間攪拌した。HPLCによる反応の完了後、反応混合物を5℃に冷却し(氷水浴)、次に、6NのHCl(10mL)および20%のNH4Cl(200mL)を添加した。生成物を、CH2Cl2(400mL)で抽出した。有機層を、さらなる20%のNH4Cl、10%のK2CO3および水で洗浄した。分離した有機層を濃縮し、EtOHと交換して、表題化合物(19.3g、100%)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次のステップで使用した。

0039

同様に、この反応を、イソプロピルマグネシウムクロリドアリールブロミドの反応により、アリールマグネシウムブロミド試薬を作製することを除き、実施例5に記載されるように行った。

0040

以下の表5aの化合物19〜23を、スキーム5に記載した反応および実施例5に記載した手法に従って作製した。化合物19〜23の特徴のデータを、表5bに示す。

0041

実施例6:4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(19)の調製

0042

−78℃、N2雰囲気下で、Et2O(21mL)中の1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン(0.923mL、8.17mmol)の磁気攪拌混合物に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.27mL、8.17mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後、Et2O(15mL)中のエチル2−(5−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2,2−ジフルオロアセタート(2.00g、6.28mmol)を添加し、反応物を−60℃〜−50℃で1時間攪拌した。反応物を、反応混合物が酸性となるまで2NのHClでクエンチした。反応物を室温に温め、次に混合物を、NaHCO3の飽和水溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗製生成物を、真空下のロータリーエバポレーターで4時間乾燥させて、黄色の油としての表題化合物(2.515g、88%)を得た。

0043

表6aの化合物19および25を、スキーム6に表される反応および実施例6に記載の手法に従って作成した。化合物25の特徴のデータを、表6bに表す。

0044

実施例7:4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(26)の調製

0045

方法A:ニトロメタン(1.016mL、18.84mmol)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.385g、0.897mmol)の磁気攪拌溶液に、N2雰囲気下で炭酸カリウム(0.285g、2.063mmol)を添加した。反応混合物を40℃で2時間攪拌した。反応物を、水(15mL)中の酢酸(2.0mL)でクエンチした。混合物をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を鹹水、NaHCO3飽和水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、黄色の油として表題化合物(427mg、99%)を得た。

0046

方法B:室温のEtOH(150mL、190プルーフ)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mmol)およびK2CO3(6.9g、50mmol)の混合物に、ニトロメタン(9.16g、150mmol)を入れ、懸濁物を室温で攪拌した。−10℃に冷却した反応混合物に、20%のNH4Cl(150mL)を添加した。固体が形成されるまで混合物を攪拌し、次に、さらに20%のNH4Cl(300mL)を添加した。懸濁物を、室温で1〜2時間攪拌した。生成物を、ろ過を介して単離し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(19.3g、86%)を得た。

0047

同様に、この反応を、炭酸カリウムに代わり水酸化カリウムを使用し、未希釈のニトロメタンに代わりジメチルホルムアミドを溶媒として使用することを除き、実施例7、方法Aに記載されるように行った。

0048

以下の表7aの化合物26〜31は、スキーム7に表される反応および実施例7に記載される手法に従って作製した。化合物26〜31の特徴のデータを、表7bに表す。

0049

実施例8:4−((6−(3−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(32)の調製

0050

方法A:亜鉛粉末による還元による:酢酸(3.68mL)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.412g、0.921mmol)の溶液に、亜鉛粉末(0.602g、9.21mmol)を添加した。反応物を室温で攪拌した。1時間後、LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応物をセライトのプラグを介してろ過し、酢酸で洗浄した。ろ液を、アセトニトリルとの同時蒸発により1mLに濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で中和した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、所望の生成物の酢酸塩を得た。残渣をCH2Cl2で希釈し、有機相をNaHCO3飽和水溶液、鹹水で洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の泡として表題化合物(296mg、77%)を得た。

0051

方法B:塩化スズ(II)による還元による:エタノール(4.65mL)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.208g、0.465mmol)(29mgのニトロメタン=0.47mmolが混入)の磁気攪拌溶液に、HCl(0.848mL、27.9mmol)中の塩化スズ(II)無水物(0.529g、2.79mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、NaHCO3飽和水溶液で中和した。混合物をセライトでろ過しつつ、EtOAcで洗浄した。ろ液を、EtOAcで抽出して、合わせた有機相を、鹹水および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%のMeOH/DCM)による精製で、淡黄色の油としての表題化合物(62mg、31.9%)を得た。

0052

方法C:亜鉛粉末による還元による。23℃でAcOH(40mL)中のZn(13.08g、200mmol)を含むフラスコ(500mL)に、MeOH(160mL)中の4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−ニトロプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(8.95g、20mmol)の溶液を、30〜35℃で20分間ゆっくりと添加した。混合物を室温で攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、セライトを介してろ過し、さらなるCH2Cl2ですすいだ。結果として得られる溶液を、10%のNH4Cl溶液で洗浄した。分離した後、水層を追加的なCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を、10%のKOH(100mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層をアセトニトリルと共に濃縮し、粗製の表題化合物を、さらなる精製を用いることなく次のステップで使用した。

0053

以下の表8aの化合物32〜37を、スキーム8に表される反応および実施例8に表される手法に従って作製した。化合物32〜37の特徴のデータを、表8bに示す。

0054

実施例9:4−((6−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシ−3−(1H−テトラゾール−1−イル)プロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(38)の調製

0055

方法A:酢酸(0.288mL)中の4−((6−(3−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.060g、0.144mmol)の磁気攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(0.019g、0.288mmol)およびオルトギ酸トリエチル(0.072mL、0.431mmol)を添加した。反応混合物を90℃で5時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、次に、NaHCO3飽和水溶液を添加することにより塩基性にし、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、淡黄色の油として表題化合物(45mg、63.2%)を得た。

0056

方法B:アセトニトリル中の4−((6−(3−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(20mmol)の磁気攪拌溶液に、AcOH(80mL)、アジ化ナトリウム(2.6g、40mmol)およびオルトギ酸トリエチル(8.89g、60mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌し、35℃〜40℃に20時間加熱した。HPLCにより反応が完了した後、反応混合物をさらなるアセトニトリルおよびMeOHと共に濃縮した。結果として残った油を、MeOH(40mL)に溶解し、次に溶液を、ゆっくりと室温の水(300mL)に入れた。沈殿した固体を、水(300mL)に室温でいれた。沈殿した固体を室温で2〜3時間攪拌した。懸濁物をろ過し、水で洗浄した。このケーキを真空下、室温で乾燥させて、表題化合物を得た(9.02g、94%)。

0057

以下の表9aの化合物38〜43を、スキーム9に表される反応および実施例9に表される手法に従って作製した。化合物38〜43の特徴のデータを、表9bに示す。

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