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技術 TRPM8拮抗剤としてのアザスピロ誘導体

出願人 ラクオリア創薬株式会社
発明者 宍戸祐二大見仁安藤一男
出願日 2015年3月16日 (6年5ヶ月経過) 出願番号 2016-557355
公開日 2017年3月23日 (4年5ヶ月経過) 公開番号 2017-507981
状態 特許登録済
技術分野 その他のN系縮合複素環2 蛋白脂質酵素含有:その他の医薬 他の環と縮合した1,3ージアゾール環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 複数複素環系化合物 化合物または医薬の治療活性 N,O含有複素環式化合物 窒素含有縮合複素環(3)
主要キーワード シンボル文字 観察ボックス 感知しうる 手持式 マイクロ波システム ステンレス鋼プレート アセトン試験 水溶性試験
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この項目の情報は公開日時点(2017年3月23日)のものです。
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図面 (1)

課題・解決手段

本発明は、式(I)のアザスピロ誘導体または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびTRPM8受容体を介した種々の障害治療におけるそれらの使用に関する。

概要

背景

一過性受容体電位(TRP)チャネルは、最大のイオンチャネル群のひとつであり、6つのサブファミリー(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPPおよびTRPML)に分けられる。TRPチャネルは、種々の物理的刺激(たとえば、温度、モル浸透圧濃度機械的刺激)および化学的刺激によって活性化される選択的陽イオンチャネルである。TRPM8は、TRPチャネルファミリー一員である。TRPM8受容体は、2002年にクローン化され(非特許文献1;非特許文献2)、低温およびメントール感受性があることが見出され、このことから、冷メントール受容体-1(CMR-1)として命名された。TRPM8は、メントールやイシリンのような化学剤によるものはもちろん、非侵害性刺激(15〜28℃)および侵害性冷刺激(<15℃)の両方の範囲で温度変化感知しうる

TRPM8は、AデルタおよびC線維を含む一次侵害受容ニューロン局在し、炎症を媒介する二次伝達物質シグナルによっても調節される(非特許文献3;非特許文献4)。TRPM8がAデルタにもC線維にも局在することは、これらのニューロンが変化した病的状態において、灼熱感を伴うことの多い疼痛を引き起こす低温感受性異常が発症することの根拠となる(非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9)。また、Gauchanらにより、オキサリプラチン誘導した冷アロディニアマウスモデルにおいて、一次求心性神経におけるTRPM8の発現が増大したことが報告されている(非特許文献10)。第3世代のプラチナベース化学療法剤であるオキサリプラチンは、寒冷暴露によって増悪する重篤感覚性神経毒症状を患者に引き起こす。最近、Glenmark社のグループは、小分子TRPM8作動薬は、マウスにおけるオキサリプラチン誘発性冷感アロディニアに対して侵害防御的に足をなめる行動用量依存的に阻害したことを報告した(非特許文献11)。

化学的または熱的な冷却によって誘発される寒冷不耐症や矛盾灼熱感は、広範囲臨床的障害で見られる症状と酷似している。このことは、新規抗痛覚過敏剤または抗アロディニア剤として、TRPM8調節剤を開発することの強い理論的根拠となる。TRPM8は、脳、象牙芽細胞膀胱消化管、血管、前立腺および免疫細胞において発現していることも知られており、広範囲な疾患を調節して治療できる可能性がある。

国際特許出願WO 2006/040136(特許文献1)には、その意図するところによれば、泌尿器障害を治療するための冷メントール受容体-1(CMR-1)拮抗剤としての、置換4-ベンジルオキシ-フェニルメチルアミド誘導体が記載されている。国際特許出願WO 2006/040103(特許文献2)には、その意図するところによれば、呼吸器疾患または障害の治療および/または予防のための方法ならびに医薬組成物が記載されている。最近、アムジェン社の国際特許出願WO 2014/025651(特許文献3)には、その意図するところによれば、片頭痛および神経障害性疼痛の治療のためのTRPM8阻害剤としてクロマン化合物および誘導体が記載されている。

TRPM8受容体拮抗活性を有する本発明の化合物は、上記先行技術と構造的に全く異なっている。

WO 2010/037081(特許文献4)およびUS005739336A(特許文献5)は、スピロピペリジン誘導体を開示している。しかし、両特許に開示された化合物の化学構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。さらに、両特許に開示された化合物は、それぞれメラノコルチン受容体阻害剤および選択的5HT2c受容体拮抗薬に関するものであり、TRPM8受容体拮抗薬とは全く異なっている。

WO 2012/174342(特許文献6)およびWO 2011/148962(特許文献7)は、スピロ[シクロヘキサン-オキサゾリジノン]誘導体を開示する。しかし、両特許に開示された化合物の化学構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。さらに、両特許に開示された化合物は、それぞれTRPV4拮抗薬および抗菌剤にするものであり、TRPM8受容体拮抗薬とは全く異なっている。WO 2005/044978(特許文献8)の発明は、活性化されたαIIbβ3(アルファIIbベータ3)受容体拮抗薬に関するスピロ誘導体を開示しているが、化学構造および生物学的活性の両面で本発明とは異なっている。
したがって、TRPM8受容体拮抗活性を有する本発明のアザスピロ誘導体は、従来技術に開示されていない。

概要

本発明は、式(I)のアザスピロ誘導体または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびTRPM8受容体を介した種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。

目的

本発明は、
[1]以下の式(I)の化合物



(式中、
Aは、アリールおよびヘテロアリール
Bは、アリールおよびヘテロアリール;
Lは、化学結合酸素硫黄、-NR4-、-(CRCRD)t-、-O(CRCRD)t-、-(CRCRD)tO-、-N(R4)(CRCRD)t-、-(CRCRD)tN(R4)-、-N(R4)(CRCRD)tO-、および -O(CRCRD)t N(R4)-からなる群から独立に選ばれ;

Xは、-CH2-、酸素、硫黄、およびNHからなる群から独立に選ばれ;
RAおよびRBは、(1)水素、(2)ハロゲン、(3) (C1-C10)アルキル、(4) (C3-C10)シクロアルキルおよび(5) (C1-C10)ハロアルキルからなる群から独立に選ばれ;またはRAおよびRBは、オキソ基(=O)を形成してもよく;またはRAおよびRBは、酸素原子硫黄原子、および窒素原子から独立に選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3)ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

RCおよびRDは、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) (C1-C10)アルキル、(4) (C3-C10)シクロアルキルおよび(5) (C1-C10)ハロアルキルからなる群から独立に選ばれ;または、RCおよびRDは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立に選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

R1は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3)アミノ、(4)シアノ、(5) ヒドロキシ、(6) (C1-C10)アルキル、(7) (C3-C10)シクロアルキル、(8) (C1-C10)ハロアルキル、(9) (C1-C10)アルコキシおよび(10) (C1-C10)ハロアルコキシからなる群から独立に選ばれ;同じ炭素または異なった炭素上の2つのR1は、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる原子を含んでもよい3〜8員環を形成することが可能であり;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシ、および(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) アミノ、(4) -NH(C1-C6)アルキル、(5) -N[(C1-C6)アルキル]2 ここでアルキルは同じかまたは異なる、(6) シアノ、(7) ヒドロキシ、(8)ニトロ、(9) (C1-C6)アルキルチオ、(10) (C1-C10)アルキル、(11) (C3-C10)シクロアルキル、(12) (C1-C10)アルコキシ、(13) (C1-C10)ハロアルキルおよび(14) (C1-C10)ハロアルコキシからなる群から独立に選ばれ;

R3は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) シアノ、(4) ニトロ、(5) ヒドロキシ、(6) (C1-C6)アルキルチオ、(7) (C1-C6)アルキルスルフィニル、(8) (C1-C6)アルキルスルホニル、(9) -NR5R6、(10) -C(=O)NR5R6、(11)トリ(C1-C6)アルキルシリル、(12) (C1-C10)アルキル、(13) (C3-C10)シクロアルキル、(14) (C1-C6)アルコキシ(C0-C6)アルキル、(15) (C3-C10)シクロアルコキシ、(16) -C(=O)(C1-C6)アルキル、(17) -C(=O)O(C1-C6)アルキルおよび(18) -C(=O)OHからなる群から独立に選ばれ;ここで (C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ(C0-C6)アルキルおよび(C3-C10)シクロアルコキシは、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) シアノ、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシ、(8) (C1-C10)ハロアルコキシおよび (9) -NR6R5 から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
ここでR5およびR6は、それらの結合した窒素原子とともに3〜10員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれる原子を含んでも良い)を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

R4、R5およびR6は、(1) 水素、(2) (C1-C10)アルキル、(3) (C3-C10)シクロアルキル、(4) (C1-C10)ハロアルキル、(5) ヒドロキシ(C1-C10)アルキル、(6) (C1-C10)アルコキシ(C1-C10)アルキル、(7) H2N-(C1-C10)アルキル、(8) [(C1-C10)アルキル]NH-(C1-C10)アルキル、(9) [(C1-C10)アルキル]2N-(C1-C10)アルキル、(10) (C1-C10)アルキルカルボニルおよび(11) (C1-C10)アルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれ;

pは、1、2、3または4であり;
qは、1、2、3または4であり;qが2以上のとき、R1は同じかまたは異なっており、
rは、1、2、3または4であり;rが2以上のとき、R2は同じかまたは異なっており、
sは、1、2、3、4、5、6または7であり;sが2以上のとき、R3は同じかまたは異なっており、
tは、1、2または3であり;tが2以上のとき、RCおよびRDは同じかまたは異なっている)または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;


[2]Aが6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールである[1]に記載された化合物
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;


[3]Aが、ベンゼンピリジンピリダジンピラジンピリミジントリアジンチオフェンフランピロールイミダゾールピラゾールチアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾール、およびトリアゾールからなる群から独立に選ばれる、[1]または[2]に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;


[4]3-(2-(2,5-ジメチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
3-(2-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(4-(2-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコノニトリル
3-(2-(1-(3-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(1-(3-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(6-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコリノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2,5-ジメチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピラジン-2-カルボニトリル
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(6-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコリノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-8-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-2-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イソキノリン-8-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イソキノリン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(6-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(6-(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)イソニコチノニトリル
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソインドリン-4-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-インダゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(6-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル
3-(2-(4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(3-フルオロ-4-(キノリン-8-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-3-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(5-(3-クロロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンズアミド
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-インダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(フタラジン-1-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル;
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(イソキノリン-8-イル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;
3-(2-(5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(4-メトキシピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-2,4-ジメチルチオフェン-3-イル)ベンズアミド;
3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピリダジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
4'-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル;
2-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ニコチノニトリル;
3-(2-(4-((3-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2'-(アミノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(6-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2,5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシ-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ピコリノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-メトキシピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-3-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-(2-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
2-(4'-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アセトニトリル
3-(2-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ピリダジン-4-カルボニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
4-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ニコチノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2-フルオロ-4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;および
2-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ニコチノニトリル
から選ばれる、[1]〜[3]のいずれか一項に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;


[5]TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための[1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用;


[6]前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛術後疼痛骨関節炎リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛神経障害痛覚過敏象牙質知覚過敏神経損傷偏頭痛群発性および緊張性頭痛虚血過敏性腸症候群レイノー病神経変性線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患喘息慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱尿失禁神経因性排尿筋過活動または排尿筋反射特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、[5]に記載の使用;


[7]ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の[1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物投与することを含む方法;


[8]前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;象牙質知覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;レイノー病;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患、肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、[7]に記載の方法;


[9][1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物;


[10]他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、[9]に記載の医薬組成物;


[11]TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、[1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;および


[12][1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
2件
牽制数
0件

この技術が所属する分野

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請求項1

式(I)の化合物(式中、Aは、アリールおよびヘテロアリール;Bは、アリールおよびヘテロアリール;Lは、化学結合酸素硫黄、-NR4-、-(CRCRD)t-、-O(CRCRD)t-、-(CRCRD)tO-、-N(R4)(CRCRD)t-、-(CRCRD)tN(R4)-、-N(R4)(CRCRD)tO-、および -O(CRCRD)t N(R4)-からなる群から独立に選ばれ;Xは、-CH2-、酸素、硫黄、およびNHからなる群から独立に選ばれ;RAおよびRBは、(1)水素、(2)ハロゲン、(3) (C1-C10)アルキル、(4) (C3-C10)シクロアルキルおよび(5) (C1-C10)ハロアルキルからなる群から独立に選ばれ;またはRAおよびRBは、オキソ基(=O)を形成してもよく;またはRAおよびRBは、酸素原子硫黄原子、および窒素原子から独立に選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3)ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基置換されていてもよく;RCおよびRD は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) (C1-C10)アルキル、(4) (C3-C10)シクロアルキルおよび(5) (C1-C10) ハロアルキルからなる群から独立に選ばれ;または、RCおよびRDは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立に選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;R1は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3)アミノ、(4)シアノ、(5) ヒドロキシ、(6) (C1-C10)アルキル、(7) (C3-C10)シクロアルキル、(8) (C1-C10)ハロアルキル、(9) (C1-C10)アルコキシおよび(10) (C1-C10)ハロアルコキシからなる群から独立に選ばれ;同じ炭素または異なった炭素上の2つのR1は、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる原子を含んでもよい3〜8員環を形成することが可能であり;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシ、および(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) アミノ、(4) -NH(C1-C6)アルキル、(5) -N[(C1-C6)アルキル]2 ここでアルキルは同じかまたは異なる、(6) シアノ、(7) ヒドロキシ、(8)ニトロ、(9) (C1-C6)アルキルチオ、(10) (C1-C10)アルキル、(11) (C3-C10)シクロアルキル、(12) (C1-C10)アルコキシ、(13) (C1-C10)ハロアルキルおよび(14) (C1-C10)ハロアルコキシからなる群から独立に選ばれ;R3は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) シアノ、(4) ニトロ、(5) ヒドロキシ、(6) (C1-C6)アルキルチオ、(7) (C1-C6)アルキルスルフィニル、(8) (C1-C6)アルキルスルホニル、(9) -NR5R6、(10) -C(=O)NR5R6、(11)トリ(C1-C6)アルキルシリル、(12) (C1-C10)アルキル、(13) (C3-C10)シクロアルキル、(14) (C1-C6)アルコキシ(C0-C6)アルキル、(15) (C3-C10)シクロアルコキシ、(16) -C(=O)(C1-C6)アルキル、(17) -C(=O)O(C1-C6)アルキル および(18) -C(=O)OHからなる群から独立に選ばれ;ここで (C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ(C0-C6)アルキルおよび(C3-C10)シクロアルコキシは、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) シアノ、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシ、(8) (C1-C10)ハロアルコキシおよび (9) -NR6R5 から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;ここでR5およびR6は、それらの結合した窒素原子とともに3〜10員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれる原子を含んでも良い)を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;R4、R5およびR6は、(1) 水素、(2) (C1-C10)アルキル、(3) (C3-C10)シクロアルキル、(4) (C1-C10)ハロアルキル、(5) ヒドロキシ(C1-C10)アルキル、(6) (C1-C10)アルコキシ(C1-C10)アルキル、(7) H2N-(C1-C10)アルキル、(8) [(C1-C10)アルキル]NH-(C1-C10)アルキル、(9) [(C1-C10)アルキル]2N-(C1-C10)アルキル、(10) (C1-C10)アルキルカルボニルおよび(11) (C1-C10)アルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれ;pは、1、2、3または4であり;qは、1、2、3または4であり;qが2以上のとき、R1は同じかまたは異なっており、rは、1、2、3または4であり;rが2以上のとき、R2は同じかまたは異なっており、sは、1、2、3、4、5、6または7であり;sが2以上のとき、R3は同じかまたは異なっており、tは、1、2または3であり;tが2以上のとき、RCおよびRD は同じかまたは異なっている)または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ

請求項2

Aが6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールである請求項1に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。

請求項3

Aが、ベンゼンピリジンピリダジンピラジンピリミジントリアジンチオフェンフランピロールイミダゾールピラゾールチアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾール、およびトリアゾールからなる群から独立に選ばれる、請求項1または請求項2に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。

請求項4

3-(2-(2,5-ジメチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;6-(4-(2-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコノニトリル;3-(2-(1-(3-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(1-(3-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(6-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;6-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコリノニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(2,5-ジメチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピラジン-2-カルボニトリル;3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(6-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコリノニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-8-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-2-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イソキノリン-8-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イソキノリン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(6-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(6-(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)イソニコチノニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソインドリン-4-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-インダゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(6-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;3-(2-(4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(3-フルオロ-4-(キノリン-8-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-3-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(5-(3-クロロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンズアミド;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-インダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(フタラジン-1-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル;3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(イソキノリン-8-イル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;3-(2-(5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(4-メトキシピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-2,4-ジメチルチオフェン-3-イル)ベンズアミド;3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピリダジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;4'-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル;2-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ニコチノニトリル;3-(2-(4-((3-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(2'-(アミノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(6-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(2,5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシ-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(2-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)フェニル)-2-オキソエチル)1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;6-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ピコリノニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-メトキシピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-3-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-(2-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;2-(4'-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アセトニトリル;3-(2-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ピリダジン-4-カルボニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;4-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ニコチノニトリル;8,8-ジフルオロ-3-(2-(2-フルオロ-4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;8,8-ジフルオロ-3-(2-(2-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;および2-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ニコチノニトリルから選ばれる、請求項1および請求項3のいずれか一項に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。

請求項5

TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害治療用薬剤を製造するための請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用。

請求項6

前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛術後疼痛骨関節炎リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛神経痛神経障害痛覚過敏象牙質知覚過敏神経損傷偏頭痛群発性および緊張性頭痛虚血過敏性腸症候群レイノー病神経変性線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患喘息慢性閉塞性COPDを含む気道疾患肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱尿失禁神経因性排尿筋過活動または排尿筋反射特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。

請求項7

ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物投与することを含む方法。

請求項8

前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;象牙質知覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;レイノー病;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患、肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項7に記載の方法。

請求項9

請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物

請求項10

他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。

請求項11

TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。

請求項12

請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。

技術分野

0001

本発明は、TRPM8受容体調節剤として作用するアザスピロ誘導体に関する。本発明はまた、新規アザスピロ誘導体の製造方法、ならびに、広範囲な疾患、症候群、および障害治療のための、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療のための上記誘導体の使用に関する。

背景技術

0002

一過性受容体電位(TRP)チャネルは、最大のイオンチャネル群のひとつであり、6つのサブファミリー(TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPPおよびTRPML)に分けられる。TRPチャネルは、種々の物理的刺激(たとえば、温度、モル浸透圧濃度機械的刺激)および化学的刺激によって活性化される選択的陽イオンチャネルである。TRPM8は、TRPチャネルファミリー一員である。TRPM8受容体は、2002年にクローン化され(非特許文献1;非特許文献2)、低温およびメントール感受性があることが見出され、このことから、冷メントール受容体-1(CMR-1)として命名された。TRPM8は、メントールやイシリンのような化学剤によるものはもちろん、非侵害性刺激(15〜28℃)および侵害性冷刺激(<15℃)の両方の範囲で温度変化感知しうる

0003

TRPM8は、AデルタおよびC線維を含む一次侵害受容ニューロン局在し、炎症を媒介する二次伝達物質シグナルによっても調節される(非特許文献3;非特許文献4)。TRPM8がAデルタにもC線維にも局在することは、これらのニューロンが変化した病的状態において、灼熱感を伴うことの多い疼痛を引き起こす低温感受性異常が発症することの根拠となる(非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9)。また、Gauchanらにより、オキサリプラチン誘導した冷アロディニアマウスモデルにおいて、一次求心性神経におけるTRPM8の発現が増大したことが報告されている(非特許文献10)。第3世代のプラチナベース化学療法剤であるオキサリプラチンは、寒冷暴露によって増悪する重篤感覚性神経毒症状を患者に引き起こす。最近、Glenmark社のグループは、小分子TRPM8作動薬は、マウスにおけるオキサリプラチン誘発性冷感アロディニアに対して侵害防御的に足をなめる行動用量依存的に阻害したことを報告した(非特許文献11)。

0004

化学的または熱的な冷却によって誘発される寒冷不耐症や矛盾灼熱感は、広範囲な臨床的障害で見られる症状と酷似している。このことは、新規な抗痛覚過敏剤または抗アロディニア剤として、TRPM8調節剤を開発することの強い理論的根拠となる。TRPM8は、脳、象牙芽細胞膀胱消化管、血管、前立腺および免疫細胞において発現していることも知られており、広範囲な疾患を調節して治療できる可能性がある。

0005

国際特許出願WO 2006/040136(特許文献1)には、その意図するところによれば、泌尿器障害を治療するための冷メントール受容体-1(CMR-1)拮抗剤としての、置換4-ベンジルオキシ-フェニルメチルアミド誘導体が記載されている。国際特許出願WO 2006/040103(特許文献2)には、その意図するところによれば、呼吸器疾患または障害の治療および/または予防のための方法ならびに医薬組成物が記載されている。最近、アムジェン社の国際特許出願WO 2014/025651(特許文献3)には、その意図するところによれば、片頭痛および神経障害性疼痛の治療のためのTRPM8阻害剤としてクロマン化合物および誘導体が記載されている。

0006

TRPM8受容体拮抗活性を有する本発明の化合物は、上記先行技術と構造的に全く異なっている。

0007

WO 2010/037081(特許文献4)およびUS005739336A(特許文献5)は、スピロピペリジン誘導体を開示している。しかし、両特許に開示された化合物の化学構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。さらに、両特許に開示された化合物は、それぞれメラノコルチン受容体阻害剤および選択的5HT2c受容体拮抗薬に関するものであり、TRPM8受容体拮抗薬とは全く異なっている。

0008

WO 2012/174342(特許文献6)およびWO 2011/148962(特許文献7)は、スピロ[シクロヘキサン-オキサゾリジノン]誘導体を開示する。しかし、両特許に開示された化合物の化学構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。さらに、両特許に開示された化合物は、それぞれTRPV4拮抗薬および抗菌剤にするものであり、TRPM8受容体拮抗薬とは全く異なっている。WO 2005/044978(特許文献8)の発明は、活性化されたαIIbβ3(アルファIIbベータ3)受容体拮抗薬に関するスピロ誘導体を開示しているが、化学構造および生物学的活性の両面で本発明とは異なっている。
したがって、TRPM8受容体拮抗活性を有する本発明のアザスピロ誘導体は、従来技術に開示されていない。

0009

WO 2006/040136
WO 2006/040103
WO 2014/025651
WO 2010/037081
US005739336A
WO 2012/174342
WO 2011/148962
WO 2005/044978

先行技術

0010

McKemy, D.D.ら Nature 416, 52-58, 2002
Peier, A.D., Cell 108, 705-715, 2002
Abe, J.ら Neurosci Lett, 397(1-2), 140-144, 2006
Premkumar, L.S.ら J. Neurosci, 25(49), 11322-11329, 2005
Kobayashi, K.ら J Comp Neurol, 493(4), 596-606, 2005
Roza, Cら Pain, 120(1-2), 24-35, 2006
Xing, H.ら J Neurophysiol, 95(2), 1221-30, 2006
European Journal of Pharmacology, Volume 716, Issues 1-3, 61-76, 2013
PAIN, Volume 152, Issue 10, 2211-2223, 2011
Gauchan, P.ら Neurosci Lett, 458, 93-95, 2009
Sachin, S. Chaudhariら Bioorg. Med. Chem, 21, 6542-6553, 2013

発明が解決しようとする課題

0011

当該技術分野において、TRPM8受容体による調節の影響を受ける哺乳動物の疾患、症候群、または病態の治療であって、前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛術後疼痛骨関節炎リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛神経障害痛覚過敏象牙質知覚過敏神経損傷偏頭痛群発性および緊張性頭痛虚血過敏性腸症候群レイノー病神経変性線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患喘息慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱尿失禁神経因性排尿筋過活動または排尿筋反射特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害を含む;治療に使用することができるTRPM8拮抗剤が必要とされている。

0012

TRPM8拮抗剤は、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。また、TRPM8拮抗剤は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性、かつ製剤化が容易な物理的形態で存在するであろう。特に、本発明の化合物としては、TRPM8受容体と強く結合し、かつ拮抗剤としての機能活性を示すものが望ましい。本発明は、優れたTRPM8拮抗活性を有する新規化合物を提供する。

課題を解決するための手段

0013

当該技術分野で開示された他の化合物に関して、本発明の化合物は、低い毒性、良好な吸収および分布、良好な溶解性、低い血漿タンパク結合、少ない薬物−薬物相互作用、良好な代謝安定性HERGチャンネルにおける阻害活性の減少、および/またはQT延長の軽減を示し得る。

0014

本発明は、
[1]以下の式(I)の化合物



(式中、
Aは、アリールおよびヘテロアリール
Bは、アリールおよびヘテロアリール;
Lは、化学結合酸素硫黄、-NR4-、-(CRCRD)t-、-O(CRCRD)t-、-(CRCRD)tO-、-N(R4)(CRCRD)t-、-(CRCRD)tN(R4)-、-N(R4)(CRCRD)tO-、および -O(CRCRD)t N(R4)-からなる群から独立に選ばれ;

Xは、-CH2-、酸素、硫黄、およびNHからなる群から独立に選ばれ;
RAおよびRBは、(1)水素、(2)ハロゲン、(3) (C1-C10)アルキル、(4) (C3-C10)シクロアルキルおよび(5) (C1-C10)ハロアルキルからなる群から独立に選ばれ;またはRAおよびRBは、オキソ基(=O)を形成してもよく;またはRAおよびRBは、酸素原子硫黄原子、および窒素原子から独立に選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3)ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

RCおよびRDは、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) (C1-C10)アルキル、(4) (C3-C10)シクロアルキルおよび(5) (C1-C10)ハロアルキルからなる群から独立に選ばれ;または、RCおよびRDは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から独立に選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含んでもよい3〜8員環を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

R1は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3)アミノ、(4)シアノ、(5) ヒドロキシ、(6) (C1-C10)アルキル、(7) (C3-C10)シクロアルキル、(8) (C1-C10)ハロアルキル、(9) (C1-C10)アルコキシおよび(10) (C1-C10)ハロアルコキシからなる群から独立に選ばれ;同じ炭素または異なった炭素上の2つのR1は、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれる原子を含んでもよい3〜8員環を形成することが可能であり;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシ、および(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

R2は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) アミノ、(4) -NH(C1-C6)アルキル、(5) -N[(C1-C6)アルキル]2 ここでアルキルは同じかまたは異なる、(6) シアノ、(7) ヒドロキシ、(8)ニトロ、(9) (C1-C6)アルキルチオ、(10) (C1-C10)アルキル、(11) (C3-C10)シクロアルキル、(12) (C1-C10)アルコキシ、(13) (C1-C10)ハロアルキルおよび(14) (C1-C10)ハロアルコキシからなる群から独立に選ばれ;

R3は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) シアノ、(4) ニトロ、(5) ヒドロキシ、(6) (C1-C6)アルキルチオ、(7) (C1-C6)アルキルスルフィニル、(8) (C1-C6)アルキルスルホニル、(9) -NR5R6、(10) -C(=O)NR5R6、(11)トリ(C1-C6)アルキルシリル、(12) (C1-C10)アルキル、(13) (C3-C10)シクロアルキル、(14) (C1-C6)アルコキシ(C0-C6)アルキル、(15) (C3-C10)シクロアルコキシ、(16) -C(=O)(C1-C6)アルキル、(17) -C(=O)O(C1-C6)アルキルおよび(18) -C(=O)OHからなる群から独立に選ばれ;ここで (C1-C10)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ(C0-C6)アルキルおよび(C3-C10)シクロアルコキシは、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) シアノ、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシ、(8) (C1-C10)ハロアルコキシおよび (9) -NR6R5 から独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;
ここでR5およびR6は、それらの結合した窒素原子とともに3〜10員環(酸素、硫黄および窒素から選ばれる原子を含んでも良い)を形成してもよく;ここで該環は、(1) 水素、(2) ハロゲン、(3) ヒドロキシ、(4) (C1-C10)アルキル、(5) (C3-C10)シクロアルキル、(6) (C1-C10)ハロアルキル、(7) (C1-C10)アルコキシおよび(8) (C1-C10)ハロアルコキシから独立に選ばれる1〜6個の置換基で置換されていてもよく;

R4、R5およびR6は、(1) 水素、(2) (C1-C10)アルキル、(3) (C3-C10)シクロアルキル、(4) (C1-C10)ハロアルキル、(5) ヒドロキシ(C1-C10)アルキル、(6) (C1-C10)アルコキシ(C1-C10)アルキル、(7) H2N-(C1-C10)アルキル、(8) [(C1-C10)アルキル]NH-(C1-C10)アルキル、(9) [(C1-C10)アルキル]2N-(C1-C10)アルキル、(10) (C1-C10)アルキルカルボニルおよび(11) (C1-C10)アルキルスルホニルからなる群から独立に選ばれ;

pは、1、2、3または4であり;
qは、1、2、3または4であり;qが2以上のとき、R1は同じかまたは異なっており、
rは、1、2、3または4であり;rが2以上のとき、R2は同じかまたは異なっており、
sは、1、2、3、4、5、6または7であり;sが2以上のとき、R3は同じかまたは異なっており、
tは、1、2または3であり;tが2以上のとき、RCおよびRDは同じかまたは異なっている)または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ

0015

[2]Aが6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールである[1]に記載された化合物
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;

0016

[3]Aが、ベンゼンピリジンピリダジンピラジンピリミジントリアジンチオフェンフランピロールイミダゾールピラゾールチアゾールイソチアゾールオキサゾールイソオキサゾール、およびトリアゾールからなる群から独立に選ばれる、[1]または[2]に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;

0017

[4]3-(2-(2,5-ジメチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
3-(2-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(4-(2-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコノニトリル
3-(2-(1-(3-クロロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(1-(3-フルオロフェニル)-2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(6-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコリノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-(ヒドロキシメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-メチルピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2,5-ジメチル-1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピラジン-2-カルボニトリル
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(6-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ピコリノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-8-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-2-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イソキノリン-8-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イソキノリン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(6-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(6-(メチル(フェニル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)イソニコチノニトリル
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソインドリン-4-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-インダゾール-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(6-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル
3-(2-(4-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(3-フルオロ-4-(キノリン-8-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-3-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(5-(3-クロロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンズアミド
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-インダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(フタラジン-1-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル;
3-(2-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(イソキノリン-8-イル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-1,3-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)ベンゾニトリル;
3-(2-(5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(4-メトキシピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(5-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-2,4-ジメチルチオフェン-3-イル)ベンズアミド;
3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピリダジン-3-イルオキシ)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
4'-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボニトリル;
2-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ニコチノニトリル;
3-(2-(4-((3-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(2'-(アミノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(6-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-イル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2,7-ナフチリジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)-2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2,5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-メトキシ-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-2-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(2-(4-(2-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
6-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ピコリノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(3-メトキシピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-3-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2'-(2-ヒドロキシエチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
2-(4'-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)アセトニトリル
3-(2-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
3-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェノキシ)ピリダジン-4-カルボニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-オキソ-2-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
4-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ニコチノニトリル;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2-フルオロ-4-(4-メチルピリダジン-3-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;
8,8-ジフルオロ-3-(2-(2-フルオロ-4-(3-(ヒドロキシメチル)ピラジン-2-イル)フェニル)-2-オキソエチル)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン;および
2-(4-(2-(8,8-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-イル)アセチル)フェニル)ニコチノニトリル
から選ばれる、[1]〜[3]のいずれか一項に記載された化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;

0018

[5]TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための[1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用;

0019

[6]前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;象牙質知覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;レイノー病;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患、肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、[5]に記載の使用;

0020

[7]ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の[1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法;

0021

[8]前記病態または障害が、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;象牙質知覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;レイノー病;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患、肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、[7]に記載の方法;

0022

[9][1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物;

0023

[10]他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、[9]に記載の医薬組成物;

0024

[11]TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、[1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ;および

0025

[12][1]〜[4]のいずれか一項に記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。

0026

TRPM8受容体活性を介した病態または障害としては、TRPM8関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

発明の効果

0027

本発明の化合物は、TRPM8受容体拮抗活性示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、TRPM8受容体以外のタンパク質に対する低い結合親和性、少ない薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示しうる。

0028

本明細書において、基またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての、用語「アルキル」は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。用語「C1-C4アルキル」は、少なくとも1個、多くとも4個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキル基を指す。このようなアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルが挙げられる。上記アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシプロポキシ、iso-プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびtert-ブトキシが挙げられる。

0029

本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環基または二環基を意味し、シクロプロピルシクロブチルシクロペンチルシクロヘキシルシクロヘプチルノルボラニル、およびアダマンチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。

0030

次に、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルは、次のとおりである。

0031

「ハロゲン」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を指し、「ハロ」という用語は、上記ハロゲン、すなわち、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)およびヨード(−I)を指す。

0032

本明細書において、用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、3-フルオロプロピル、4-フルオロブチルクロロメチルトリクロロメチルヨードメチル、およびブロモメチルなどの基を含むが、これらに限定されない。

0033

本明細書において、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル-O-を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシトリフルオロメトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、およびブロモメトキシなどの基を含むが、これらに限定されない。

0034

本明細書において、用語「アルコキシ」は、O-アルキル基を意味し、この「アルキル」は上記で定義された通りである。

0035

本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含む飽和した3〜16員環を意味する。本発明では、ヘテロシクリルが融合、架橋またはスピロ環式を含む単環式二環式および三環式であってもよい。そのようなヘテロシクリル基は、アゼチジニル、1,4-ジオキサニルピロリジニルピペリジニルピペラジニルモルホリニルテトラヒドロフラニルチオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、2-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-ピペリジニル、2-オキソ-イミダゾリジニル、2-オキソ-オキサゾリジニル、キヌクリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクチル、およびこれらのN−オキシドおよびこれらのS-オキシドなどが挙げられる。

0036

本明細書において、用語「アリール」は、炭素原子からなる不飽和および部分的に飽和した6〜15員環を意味する。そのような不飽和アリールの例としては、フェニル、ナフチルインダニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、および1,2-ジヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。

0037

本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ原子含有環がヘテロシクリル環またはシクロアルキル環のように非芳香環縮合している5〜15員環、好ましくは6〜15員環、およびアリール環は、ヘテロシクリル環のようにヘテロ原子を含む非芳香環と縮合している5〜15員環、好ましくは6〜15員環を意味する。
すなわち、本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、以下を意味する;
1)不飽和および部分的に飽和した炭素原子および窒素、リン、酸素および硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子からなる、5〜15員環、好ましくは6〜15員環。
2)不飽和および部分的に飽和した5〜15員環、好ましくは6〜15員環、そのようなヘテロシクリル環またはシクロアルキル環などの非芳香族環は、上記で定義されたヘテロアリールに縮合している。
3) アリール環がヘテロシクリル環に縮合している不飽和および部分的に飽和である5〜15員環、好ましくは6〜15員環。そのようなヘテロアリールの例としては、チオフェニル、チアゾリルイソオキサゾリルピラゾリルテトラゾリル、フラニル、ピロリル、イミダゾリルオキサゾリルイソチアゾリルトリアゾリルチアジアゾリル、ピリジルピリミジルピリダジニルピラジニルトリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリルインダゾリルベンゾイミダゾリル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、キノリルイソキノリル、キナゾリニルフタラジニル、キノキサリニルナフチリジニルピリドピリミジニル、およびこれらのN−オキシドおよびこれらのS-オキシドを含むが、これらに限定されない。

0038

そのようなヘテロアリールの例としては、下記の環からなるヘテロアリール環ラジカルも挙げられる。

0039

本明細書において、用語「C0」は、直接結合を意味する。

0040

本発明の化合物の環上の置換基は、化学的に許される限り、どんな原子にも存在してもよい。

0041

本明細書において、用語「保護基」は、T. W. Greeneら(John Wiley & Sons, 2006)により著されたProtective Groups in Organic Synthesis第4版に記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。

0042

本明細書において、用語「治療する」および「治療」は、これらの用語が適用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の1以上の症状の、回復緩和、進行の阻止、または予防を包含する、治癒的、緩和的、および予防的治療を指す。

0043

本明細書において、詞「a」または「an」は、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。

0044

明細書中で、シンボル文字は対応する英語の単語を記載している。
たとえば、α、β、およびδは、それぞれアルファ、ベータ、およびデルタである。

0045

「本発明の化合物」の範囲内には、式(I)の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物水和物、錯体多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。

0046

式(I)の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式(I)の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977に記載されている塩、たとえば、塩酸臭化水素酸硫酸硝酸リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩;および、コハク酸マレイン酸ギ酸酢酸トリフルオロ酢酸プロピオン酸フマル酸クエン酸酒石酸安息香酸p-トルエンスルホン酸メタンスルホン酸ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式(I)の化合物には、1当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウムカリウムリチウムカルシウムマグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないかもしれない式(I)の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式(I)の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。

0047

たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、H Bundgaardが著したDesign of Prodrugs(Elsevier、1985年)に記載されているように、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「pro-部分」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。

0048

(i)式(I)の化合物がアルコール官能基(-OH)を含む場合、水酸基インビボ(in vivo)で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる。水酸基に生体内で変換可能な該部分は、加水分解および/または、たとえばエステラーゼなどの酵素によって、生体内で水酸基に形を変えうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいものは、水酸基の水素を、たとえば、水素をアシルオキシアルキル、1-(アルコキシカルボニルオキシ)アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換できる部分である。
(ii)式(I)の化合物がアミノ基、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、-NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3などである。

0049

上述の実施例及び実施例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。

0050

式(I)の化合物、その塩およびそのプロドラッグは、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに可変量の水および/または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。

0051

薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式(I)の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。

0052

加えて、式(I)の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式(I)の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、インビボにて式(I)の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式(I)の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の1以上を行うことが可能となる:(a)インビボでの化合物の作用発現を変更する;(b)インビボでの化合物の作用期間を変更する;(c)インビボでの化合物の運搬または分布を変更する;(d)インビボでの化合物の溶解度を変更する;および(e)化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的開裂される修飾化合物が挙げられる。ホスフェート類、アミド類エステル類チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。

0053

式(I)の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式(I)の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマージアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式(I)の化合物の立体異性体などのあらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。

0054

本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。

0055

本発明はまた、1個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、3H、11C、14C、18F、123Iおよび125Iが挙げられる。これらの同位体および/または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体(3H)および炭素14同位体(14C)は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放射断層撮影)において特に有用であり、125I同位体は、SPECTシングルフォトンエミッションCT)において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素(2H)などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび/または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。

0056

TRPM8に対する本発明の化合物の作用強度および有効性は、本明細書に記載されているように、ヒトクローン化受容体に対して行われるレポーターアッセイによって測定することができる。本明細書に記載の機能評価アッセイを用いることにより、式(I)の化合物がTRPM8受容体の拮抗活性を有することが実証されている。

0057

式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、TRPM8受容体を介して媒介される状態または障害の治療に用いられる。特に、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、特に、炎症、疼痛および泌尿器疾患または障害の治療のため、広い範囲の疾患、症候群、および障害の治療に有用である。たとえば、前記病態または障害は、慢性疼痛;冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛;術後疼痛;骨関節炎;リウマチ性関節炎痛;がん性疼痛;神経痛;神経障害;痛覚過敏;象牙質知覚過敏;神経損傷;偏頭痛;群発性および緊張性頭痛;虚血;過敏性腸症候群;レイノー病;神経変性;線維筋痛症;脳卒中;かゆみ;不安およびうつを含む精神疾患;喘息、慢性閉塞性肺、COPDを含む気道疾患、肺高血圧症を含む炎症性障害;他のストレス関連障害を含む不安;および排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、および下部尿路症状を含む泌尿器疾患または障害;およびこれらの組み合わせを含む、1以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害である。

0058

上記疾患、症候群、および障害それぞれに対する化合物(I)の活性は、当業者に周知の適切なモデルを用いて確認されうる。たとえば、式(I)の化合物の神経因性疼痛に対する活性は、冷アロディニアモデルや静的アロディニアモデルなどの絞扼性神経損傷(CCI)誘導モデルで確認されている。

0059

本明細書において、上記のように「治療」とは、確定した症状の軽減だけでなく、予防も含むものとして解される。

0060

好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤カプセル剤、経口液体製剤散剤顆粒剤ロゼンジ剤復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤(たとえば、アルファ化トウモロコシデンプンポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(たとえば、ラクトース微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム);打錠用滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウムタルクまたはシリカ);崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム);許容される湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。

0061

経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤(たとえば、ソルビトールシロップセルロース誘導体または硬化食用脂)、乳化剤(たとえば、レシチンまたはアカシア)、非水性ベヒクル(たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール精製植物油などの食用油を包含してもよい)、保存剤(たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。

0062

非経口投与のための流体単位用量形態は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の活性成分は、使用前に好適なベヒクル(たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水)で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプル充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。

0063

ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、1種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、1種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。

0064

式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。

0065

式(I)の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み(たとえば、皮下または筋肉内)または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式(I)の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料(たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい)またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。

0066

鼻腔内投与のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与(眼およびを含む)、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、(口または鼻を介した)吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤クリーム剤ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤(たとえば、点眼剤点耳剤または点鼻剤)の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および/またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。

0067

TRPM8拮抗剤は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、1種の他の薬理学的に活性な化合物または2種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、TRPM8拮抗剤、特に上記の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる1以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい:

0072

・鎮静作用を有するH1拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミンピリラミンプロメタジンクロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;
・鎮静薬、たとえばグルテチミドメプロバメートメタカロン、またはジクロラルフェナゾン;

0074

NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン((+)-3-メトキシ-N-メチルモルフィナン)、またはその代謝物であるデキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミンメマンチンピロロキノリンキニン、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸ブジピン、EN-3231(MorphiDex(登録商標):モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤)、トピラマートネラメキサン、またはNR2B拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジルトラキソプロジル、または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン

0077

抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピンラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩

0078

タキキニン(NK)拮抗薬、具体的には、NK-3、NK-2、またはNK-1拮抗薬、たとえば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6,3-ジオン(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(MK-869、アプレピタント)、ラネピタント、ダピタント、または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);

0081

コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール

0083

バニロイド受容体作動薬(たとえば、レシニフェラトキシン)または拮抗剤(たとえば、カプサゼピン);

0084

・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)アゴニストまたはアンタゴニスト;

0085

・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール

0086

・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン

0088

5-HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5-HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタンスマトリプタンナラトリプタンゾルミトリプタン、またはリザトリプタン

0089

・5-HT2A受容体拮抗薬、たとえば、R(+)-α-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニルエチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)

0090

コリン作動薬ニコチン)鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、またはニコチン;

0091

トラマドール(Tramadol)(登録商標);

0092

・PDEV阻害薬、たとえば、5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド

0093

・α-2-デルタリガンド、たとえば、ガバペンチンプレガバリン、3-メチルガバペンチン、(3-(アミノメチル)-ビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-イル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-6-イル]酢酸、3-((1-(アミノメチル)シクロヘキシル)メチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-((1H-テトラゾール-5-イル)メチル)シクロヘプチル]メチルアミン、(3S,4S)-(1-(アミノメチル)-3,4-ジメチルシクロペンチル)酢酸、(3S,5R)-3-(アミノメチル)-5メチルオクタン酸、(3S,5R)-3アミノ-5-メチルノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチルオクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルヘプタン酸、および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチルオクタン酸;

0095

代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬;

0096

セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチンノルフルオキセチン(フルオキセチンのデスメチル代謝物)、フルボキサミンパロキセチンシタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラムエスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン

0097

ノルアドレナリンノルエピネフリン再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリンロフェプラミンミルタザピン(mirtazapine)、オキサプロチリン、フェゾラミントモキセチンミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン(Vivalan(登録商標))、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、(S,S)-レボキセチン;

0098

デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシンクロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチンミルナシプラン、およびイミプラミン;

0099

誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬、たとえば、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-l-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[{1-イミノエチル}アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド

0101

プロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬、たとえば、N-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;

0102

ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ−クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)、またはDPC-11870;

0103

・5-リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ−メチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138)、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1,4-ベンゾキノンCV-6504);

0106

・5-HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン
化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、5-フルオロウラシルロイコボリンパクリタキセル
カルシトシン遺伝子関連タンパクCGRP);
ブラジキニン(BK1およびBK2)拮抗薬;
電位依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬(Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8);
電位依存性カルシウムチャネル遮断薬 (N-型, T-型) ;
・P2X(イオンチャネル型ATP受容体)拮抗薬;
酸感受性イオンチャネル(ASIC1a、ASIC3)拮抗薬;
アンジオテンシンAT2拮抗薬;
ケモカインCCR2B受容体拮抗薬;
カテプシン(B、S、K)阻害薬;
シグマ1受容体作動薬または拮抗薬;

0107

・カルシウム/マグネシウム

0108

牛車気丸

0109

およびこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物。

0110

このような組み合わせは治療で、相乗活性を含む重要な利点を提供する。

0111

当該組成物は、投与方法に応じて、0.1〜99重量%、好ましくは10〜60重量%の本発明の活性物質を含有してもよい。上記障害の治療に使用する本発明の化合物の一回投与量は、通常のように、障害の重篤度、患者・患畜の体重、および他の類似の因子によって異なるであろう。

0112

式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量としては、1日1回または1日1回以上、たとえば、平均的なヒト(70 kg)に対して1日2、3、または4回の投薬において、該活性成分が約0.05 mg〜約3000 mg、特に好ましくは約1 mg〜約1000 mg、より好ましくは約10 mg〜約500 mgの範囲の一回投与量が挙げられ;当業者には明らかなことではあるが、本発明の活性化合物の治療有効量は、治療の対象となる疾患、症候群、病態、および障害によって異なる。

0113

経口投与用のための医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物を、約0.01、約10、約50、約100、約150、約200、約250、および約500ミリグラム含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。

0114

有利には、式(I)の化合物は、1日1回投与してもよく、1日の総用量を2、3、または4回に分けて投与してもよい。

0115

式(I)の化合物の最適投与用量は、容易に決定することができるが、投与する化合物の種類、投与方法、製剤の強度、および疾患、症候群、病態、または障害の進行度によって異なる。加えて、年齢、体重、食事および投与時間を含む、治療対象者に関連した種々の要因により、適切な治療レベルを達成するため、一回投与量を調整する必要が生じる。

0116

したがって、上記の用量は、平均的な場合を例示している。用量範囲がより高いもしくはより低いほうが有利な場合も個別に存在し得、このような場合も本発明の範囲内であることは言うまでもない。

0117

式(I)の化合物の使用を必要とする対象に該化合物を使用する場合、式(I)の化合物は、上記の組成物形態もしくは投薬計画のいずれかにしたがって、または、当該技術分野において確立された組成物形態および投薬計画にしたがって投与されてもよい。

0118

TRPM8イオンチャネルの拮抗剤として、式(I)の化合物は、動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体における、TRPM8受容体による調節の影響を受ける疾患、症候群、病態、または障害の治療方法および予防方法に有用である。このような方法は、このような治療または予防が必要な動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体に、治療有効量の式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、この投与からなり、かつ実質的にこの投与からなる。具体的には、式(I)の化合物は、疼痛;疼痛を生じる疾患、症候群、病態もしくは障害;または肺機能不全もしくは血管機能不全の予防または治療に有用である。より具体的には、式(I)の化合物は、治療有効量の式(I)の化合物を該化合物による治療が必要な個体に投与することによる、炎症性疼痛炎症性過敏状態;神経因性疼痛;不安;うつ病;および、末梢血管疾患血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病、および冠動脈疾患を含む、寒冷により増悪した心血管疾患の予防または治療に有用である。

0119

炎症性疼痛としては、炎症性腸疾患内臓痛、偏頭痛、術後疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛腰痛関節痛腹痛胸痛陣痛筋骨格系疾患、皮膚病歯痛発熱熱傷日光皮膚炎、蛇咬症、毒蛇咬症、クモ咬症、虫刺症、神経因性膀胱間質性膀胱炎尿路感染症鼻炎接触性皮膚炎過敏症、かゆみ、湿疹咽頭炎粘膜炎腸炎、過敏性腸症候群、レイノー病、胆嚢炎膵炎乳房切除疼痛症候群月経痛子宮内膜症、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、またはクモ膜炎を含む疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。

0120

炎症性疼痛の一つとして、炎症性痛覚過敏が挙げられ、これはさらに、炎症性体性痛覚過敏と炎症性内臓痛覚過敏とに大別されうる。炎症性体性痛覚過敏は、熱的、機械的、かつ/または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。炎症性内臓痛覚過敏は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。

0121

炎症性痛覚過敏としては、炎症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚病、術後疼痛、頭痛、歯痛、熱傷、日光皮膚炎、虫刺症、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触性皮膚炎/過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、レイノー病、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態が挙げられる。

0122

本発明の態様の一つは、熱的、機械的、かつ/または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性体性痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。

0123

本発明のさらなる態様は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性内臓痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ/または実質的にこの工程からなる方法に関する。

0124

本発明のさらなる態様は、冷刺激に対する過敏症を有する神経因性冷アロディニアの治療方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ/または実質的にこの工程からなる方法に関する。

0125

炎症性過敏状態としては、尿失禁、良性前立腺肥大症、咳、喘息、鼻炎および鼻過敏症、かゆみ、接触性皮膚炎および/または皮膚アレルギー、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。

0126

神経因性疼痛としては、がん、神経障害、脊椎および末梢神経手術脳腫瘍外傷性脳損傷(TBI)、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛(三叉神経痛舌咽神経痛帯状疱疹後神経痛および灼熱痛)、狼瘡サルコイドーシス末梢神経障害両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脊髄損傷付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS)、パーキンソン病多発性硬化症坐骨神経炎顎関節神経痛、末梢神経炎、多発神経炎断端痛、幻肢痛骨折口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛(Charcot’s pain)、複合性局所疼痛症候群I型およびII型CRPSI/II)、神経根障害ギラン-バレー症候群知覚異常大腿神経痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー(Gombault)神経炎、ニューロン炎頸腕神経痛、脳神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、特発性神経痛肋間神経痛乳房神経痛モートン神経痛鼻毛様体神経痛、後頭神経痛紅神経痛スルーダー神経痛、蝶口蓋神経痛眼窩上神経痛外陰部痛、およびビデアン神経痛を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。

0127

神経因性疼痛の一つとして、神経因性冷アロディニアが挙げられ、これは、冷刺激に対する過敏症を有する神経障害付随アロディニア状態を特徴とする。神経因性冷アロディニアとしては、神経因性疼痛または神経痛、脊椎および末梢神経の手術または外傷に起因する疼痛、外傷性脳損傷(TBI)、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発神経炎、複合性局所疼痛症候群I型およびII型(CRPSI/II)および神経根障害を含む、疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因するアロディニアが挙げられる。

0128

不安としては、社会不安、心的外傷後ストレス障害恐怖症社会恐怖症、特定の恐怖症、パニック障害強迫性障害急性ストレス障害分離不安障害、および全般性不安障害が挙げられる。

0129

うつ病としては、大うつ病双極性障害季節性感情障害産後うつ病、躁うつ病、および双極性うつ病が挙げられる。

0130

一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる:
AcOH:酢酸
aq.: 水の(aqueous)
BINAP: 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
tBuXPhos: 2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
CDI:カルボニルジイミダゾール
Cs2CO3:炭酸セシウム
DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DavePhos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2 '?(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル
DABCO: 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
デス-マーチンペルヨージナン: 1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
ESI:エレクトロスプレーイオン化
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
eq.:当量
HPLC高速液体クロマトグラフィー
INT:中間体
IPE:イソプロピルエーテル
K2CO3:炭酸カリウム
K3PO4:リン酸カリウム
KO t-Bu:カリウムtert-ブトキシド
LC:液体クロマトグラフィー
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LG:脱離基
tR: 保持時間
Me:メチル
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
min: 分
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム
NaO t-Bu:ナトリウムtert-ブトキシド
MHz:メガヘルツ
mp:融点
MS:質量分析計
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
NMR:核磁気共鳴
Oxone (登録商標):ペルオキシモノ硫酸カリウム
PG:保護基
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2: パラジウム(II)アセテート
PdCl2(dppf) CH2Cl2: [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
PdCl2(Amphos)2: ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
PEPPSI(商標)-IPr: [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4 :テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3:オキシ塩化リン(V)
quant.: 定量的
rt: 室温
sat.:飽和
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
THP: 2-テトラヒドロピラニル
p-TsOH:p-トルエンスルホン酸
XPhos: 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2 ',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン

0131

塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム水酸化ナトリウム水酸化カリウム水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類;水素化リチウム水素化ナトリウム水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類;ナトリウムメトキシドナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類;炭酸リチウム炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミントリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、2,6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、キノリン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU)、ルチジンコリジンなどのアミン類リチウムアミドナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。

0132

この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、DCM、クロロホルム四塩化炭素ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテルジイソプロピルエーテル、THF、ジオキサンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類;DMF、DMA、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類;N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルピペリジン、ピリジン、4-ピロリジノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリンなどのアミン類;メタノール、エタノール、プロパノールイソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類;アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホランなどのスルホキシド類アセトンジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMA、DMSO、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、DCM、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。

0133

本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行った。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィーTLC)でモニターしたが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、TCL(Merckシリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2F254プレコートHPTLCプレート)、マススペクトロメトリー、または核磁気共鳴(NMR)のうちの少なくとも1種の技法によって確認した。マイクロ波反応は、Intiator(登録商標)Sixty(Biotage社)によって行った。収率は、例示のためだけに示す。カラムクロマトグラフィーステムは、山善フラッシュクロマトグラフィーおよびBiotage(SP1, Isolera one)で行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(230〜400メッシュASTM))、Fuji Silysia Chromatorex(登録商標)DM2035(アミノタイプ、30〜50μm)、Biotage silica(32〜63 mm、KP-Sil)、Biotage amino bounded silica(45〜75 mm、KP-NH)、Wakogel(登録商標)C-300HGT、Hi-Flash (登録商標)カラム(山善、シリカゲル、40 μm、60 Å)、Hi-Flash (登録商標) カラム(山善、アミノ、40μm、60 Å) を用いて実施した。中間体およびサンプルのLC-MS分析は、ZQ 2000質量分析計および2996 PDA検出器を備えたWaters 2695 AllianceHPLCを用いて実施した。分析条件(方法-A、方法-B、方法-C、方法-D、方法- E、および方法- F)は以下である。

0134

0135

HPLC(分取LC-MS)を用いた化合物の精製は、以下の装置と条件で実施する。
装置;ウォーターズ(Waters)MS-trigger AutoPurification(登録商標)システム
カラム;ウォーターズ XTerra C18, 19X50 mm, 5μm粒子
方法A:メタノールまたはアセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液
方法B:メタノールまたはアセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液
低分解能マススペクトルデーター(ESI)は、以下の装置と条件で得る:装置;ZQまたはZMDマススペクトロメーターUV検出器付きウォーターズアライアンス(Alliance) HPLC システム。LC/MS/MSデータは、HPLC(Agilent 1100シリーズ)とオートサンプラー(AMRCTC-PAL)を備えたトリプル四重極質量分析計(AB SCIEXのAPI4000)で決定する。NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用いて27 0MHz((JEOL JNM-LA 270分光計)、または300 MHz(JEOL JNM-LA300分光計)または600 MHz (Bruker Avance 600)で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシランTMS)に対して、parts per million(ppm)で示す。使用した慣用略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br.=ブロードなどである。化学記号は、M(モルリットル)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)の通常の意味を示す。製造したそれぞれの化合物は、一般にChemBioDraw(Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)によって命名する。

0136

HPLC保持時間を決定する条件:
方法:QC1
装置:TUV検出器とZQ質量分析計を備えたWaters ACQUITY Ultra Performance LC
カラム:Waters ACQUITY C18、2.1x100mm、1.7μm粒子サイズ
カラム温度:60℃
流速:0.7 ml /分
実行時間:3分
UV検出:210 nm
MS検出:ESI陽イオン陰イオンモード
移動相
A1:10 mM酢酸アンモニウム
B1:アセトニトリル
濃度勾配プログラム:(QC_neutral_full_3分)

方法:QC2
装置: ZQ2000質量分析計と2996PDA検出器とを備えたWaters 2795 AllianceHPLC
カラム:XBridge C18, 2.1 x 50 mm, 3.5μm粒子サイズ
カラム温度:45℃
流速:1.2 ml /分
実行時間:4.5分
UV検出:210から400 nmの走査
MS検出:ESI陽イオン/陰イオンモード
移動相:
A: 水
B: MeCN
C: 1% HCO2H水溶液
D: 1% NH3水溶液

濃度勾配プログラム:

0137

式(I)のアザスピロ誘導体はすべて、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例合成の部分および中間体合成の部分に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法によって製造することができる。本発明はまた、式(I)のアザスピロ誘導体を製造するための上記方法うちの1以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。

0138

他に記述のない限り、以下の一般的方法における、記述子は、上記式(I)のアザスピロ誘導体において定義したとおりである。

0139

スキーム-1:式(III)の化合物から式(I)の化合物の合成

0140

このスキーム-1では、一般式(I)のアザスピロ化合物は、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(II)のアザスピロ化合物と式(III)のアルファ-ハロケトン化合物とのN-アルキル化反応によって調製することができる。好ましい塩基は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物アルコキシド炭酸塩、ハライド、または水素化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム;TEA、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類;または、2,6-ルチジン、ピリジンもしくは4-ジメチルアミノピリジンから選ばれるが、これらに限定されない。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、THF、1,4-ジオキサンなどのエーテル類;アセトン;N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO;DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ピリジン;および、これらの混合物が挙げられる。この反応は、−80℃〜200℃、好ましくは、−10℃〜150℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜4日間、好ましくは、10分〜24時間である。マイクロ波オーブンは、必要に応じて反応速度を増加させるために使用することができる。

0141

スキーム-2:式(III)の化合物から化合物式(I)の化合物の合成

0142

スキーム-2において、一般式(IV)の化合物は、不活性溶媒(例えば、メタノール)中で適切な還元試薬(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)を用いて、化合物(III)から調製されるる。次いで、一般式(V)の化合物は、スキーム-1の一般合成方法に記載のN-アルキル化にしたがって、化合物(IV)から製造されうる。最後に、一般式(I)の化合物は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で適切な酸化試薬(例えば、デス-マーチン試薬)を用いて、化合物(V)から調製されうる。

0143

スキーム-3:式(VI)の化合物から式(I-a)の化合物の合成

0144

スキーム-3において、一般式(I-a)の化合物は、有機溶媒または水-有機共溶媒の混合物中、適切な遷移金属触媒の存在下、および塩基の存在下または非存在下、カップリング条件下で、ボロン(またはボロン酸エステル)化合物は、式(VII)の化合物と、式(VI)のハライド化合物とのクロスカップリング反応によって調製されうる。R'wBの表現では、R'はOH、O-低級アルキルまたはフッ素を意味し、wは2または3であり、Bはホウ素原子である。置換基の具体的な表現として、B(OH)2、B(O-低級アルキル)2、B(低級アルキル)2、カリウムトリフルオロボレート(BF3-)(BF3K)が記載されているが、B(O-低級アルキル)2は、低級アルキル基との間で環を形成してもよい。また、一般式の化合物(1-a)も、式(VI)のハライド化合物から変換した式(VIII)のボロン(またはボロン酸エステル)化合物と式(IX)のハライド化合物から、同じクロスカップリング反応によって調製されうる。式(VII)および(VIII)のボロン酸(またはボロン酸エステル)化合物は、単離された試薬またはクロスカップリング反応のためにその場で(in situ)で生成される試薬として利用される。
適切な遷移金属触媒の例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
無水溶媒および水−有機溶媒の共溶媒混合物のための好適な有機溶媒の例としては、THF;1,4-ジオキサン;DME;DMF; アセトニトリル;メタノールまたはエタノールなどのアルコール;DCM、1,2-ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素;およびジエチルエーテルが挙げられる。この反応は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよびリン酸カリウムなどの塩基の存在下または非存在下に行われうる。この反応は、好適な添加剤の存在下または非存在下に行われうる。そのような添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ-2-フリルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、2-(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルアルシンテトラブチルアンモニウムクロリドテトラブチルアンモニウムフルオリド酢酸リチウム塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウムメトキシドまたはナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム,炭酸セシウム、トリリン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および/またはヨウ化ナトリウムが挙げられる。反応は0℃〜200℃、より好ましくは、20℃〜150℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分〜96時間、より好ましくは、30分〜24時間である。あるいは、この反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は100℃〜200℃、好ましくは、120℃〜150℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜3時間、好ましくは、15分〜1時間である。上記のスズキ‐ミヤハラカップリングの他、R'wB置換基のかわりにトリアルキルすずを用いたスティルクロスカップリング反応および亜鉛-ハロゲンを用いたネギシカプリング(ここでR'wB置換基のかわりにハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素が用いられる)が使われうる。

0145

スキーム-4:式(X)および(XI)の化合物から式(III)の化合物の合成

0146

スキーム-4の工程-1において、一般式(III)のアルファ-ハロケトン化合物を適切なハロゲン化試薬を用いて、化合物(X)のアルファ-ハロゲン化反応(式中、HalはCl、Br、Iである)によって調製されうる。適切なハロゲン化試薬としては、たとえば、臭素、塩素、ヨウ素、塩化スルフリル臭化水素N-ブロモスクシンイミドNBS)、臭化銅(II)、5,5-ジブロモ-2,2-ジメチル-4, 6-ジオキソ-1,3-ジオキサン、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド、およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩などが挙げられる。適当な有機溶媒としては、たとえば、酢酸、25%臭化水素-酢酸溶液、48%臭化水素酸溶液、二硫化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素が使用されうる。反応時間は、約5分〜96時間であり、一般的に約30分〜24時間である。反応温度は、約0oC〜250oCであり、一般に約30oC〜150oCである。また、スキーム-4の工程-2において、一般式(III)のアルファ-ハロケトン化合物は、Tetrahedron Letters, 38, 3175, 1997に記載された手順にしたがって、エステル化合物(XI)から調製されうる。典型的には、式(III)の化合物は、テトラヒドロフラン(THF)中、-78oCでヨードクロロメタンおよびリチウムジイソプロピルアミド(LDA)の条件下で、エステル化合物(XI)との反応により調製されうる。

0147

スキーム-5:式(XII)の化合物から式(XIII)の化合物の合成

0148

スキーム-5において、一般式(XIII)のアルファ-ハロケトン化合物は、不活性溶媒(たとえば、ジクロロメタン)中で、クロロアセチルクロリドおよび適切なルイス酸(たとえば、塩化アルミニウム)を用いたピロール化合物(XII)のフリーデル-クラフツ反応により調製されうる。

0149

スキーム-6:式(XIV)の化合物から式(XV)の化合物の合成

0150

スキーム-6において、一般式(XV)の化合物(一般式(II):RAおよびRBはオキソであり、XはNHである)は、文献(たとえばChem. Rev., 46 (3), pp 403-470, 1950)に記載された方法論(ブヘラ-ベルクス反応)によって一般式(XIV)の化合物から調製されうる。典型的には、式(XV)の化合物は、エタノール/水(1:1 v/v)中、70oCで20時間、シアン化カリウム(またはシアン化トリメチルシリル)と炭酸アンモニウムの条件下で式(XIV)のケトン化合物との反応によって調製されうる。

0151

スキーム-7:式(XIV)の化合物から式(XVII)の化合物の合成

0152

スキーム-7で、式(XVII)の化合物(一般式(II):RAとRBがオキソであり、XはOである)は、一般式(XVI)のシアノヒドリン化合物から調製されうる。式(XVI)の化合物は、トリメチルシリルシアニドおよび触媒のヨウ化亜鉛(II)条件、続いて工程-1で酸性条件下、O-トリメチルシリル部分の脱保護により一般式(XIV)のケトン化合物から調製されうる。さらに、式(XVI)の化合物は、Synthesis, p 697 (1991)に記載の手順にしたがって、式(XVII)の2,4-オキサゾリジンジオン誘導体に変換されうる。典型的には、式(XVII)の化合物は、式(XVI)の化合物とイソシアン酸クロロスルホニルとの反応、続いて工程-2の酸加水分解により調製されうる。

0153

スキーム-8:式(XVIII)の化合物から式(XX)の化合物の合成

0154

スキーム-8で、一般式(XX)(一般式(II):RAおよびRBは水素であり、XはOである)は、一般式(XVIII)の化合物(式(XVI)の中間体化合物)から調製されうる。一般式(XIX)の化合物は、この工程-1において、たとえば、ボラン-ジメチルスルフィド錯体などの還元試薬を用いて還元反応の条件下で調製されうる。また、一般式(XIX)の化合物は、この工程-2において1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)との反応により、式(XX)のオキサゾリジン-2-オン誘導体に変換されうる。

0155

スキーム-9:式(XIV)の化合物から式(XXIV)の化合物の合成

0156

スキーム-9で、一般式(XXIV)(一般式(II):RAはアルキルであり;RBは水素またはアルキルであり、XはOである)は、一般式(XIV)の化合物から調製されうる。一般式(XXIII)の化合物は、亜鉛金属およびα-ブロモ酢酸エステル誘導体から製造される活性化試薬(XXI)とこの工程-1の一般式(XIV)の化合物とのレフォルマトスキー反応、続く一般式(XXII)の化合物のアルカリ加水分解によって調製されうる。さらに、一般式(XXIII)の化合物は、この工程-2でジフェニルホスホリルアジド(DPPA)との反応により式(XXIV)のオキサゾリジン-2-オン誘導体に変換することができる。

0157

スキーム-10:式(XXV)および式(XXVII)の化合物から式(XXVIII)の化合物の合成

0158

スキーム-10において、一般式(XXVIII)の化合物は、式(XXVI)(工程-1)の化合物と式(XXV)のハライド化合物の反応により調製されうる。あるいは一般式(XXVIII)の化合物は、式(IX)(工程-2)の化合物と式(XXVII)のフェノール化合物との反応により、パラジウムカップリング反応求核置換反応およびウルマン反応から選択された手順を使用して調製されうる。カップリング反応は、有機溶媒または水-有機共溶媒混合物中、適切なパラジウム触媒リガンドおよび塩基を組み合わせることにより行われうる。適切な遷移金属触媒の例としては、パラジウム(II)アセテート、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。無水溶媒および水-有機共溶媒混合物に適した有機溶媒の例としては、THF;DME;1,4-ジオキサン;DMF;アセトニトリル、およびメタノール、エタノール、tert-ブチルアルコールなどのアルコール類が挙げられる。適切な塩基の例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。この反応は、適切なリガンド剤の存在下で行われうる。そのようなリガンド剤の例としては、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2 '-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンキサントホス)および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル(XPhos)が挙げられる。求核置換反応は、塩基の存在下、カップリング条件下で、有機溶媒または水-有機共溶媒混合物中で行われうる。適切な有機溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル-2-ピロリジノンが挙げられる。適切な塩基の例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、およびカリウムtert-ブトキシドが挙げられる。また、ウルマン反応は、有機溶媒中、適切な銅試薬、リガンドおよび塩基を用いてカップリング条件下で行われうる。適切な銅試薬としては、たとえば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、および塩化銅(I)が用いられうる。適切なリガンドおよび塩基としては、たとえばN,N-ジメチルグリシン、L-プロリン、N,N'-ジメチルエチレンジアミンおよびトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミンなどのリガンド、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウムと炭酸セシウムなどのような塩基が挙げられる。適切な有機溶媒の例としては、THF、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびN-メチル-2-ピロリジノンが挙げられる。これらの反応は、20oC〜200oC、より好ましくは100oC〜160oCの温度で行われうる。反応時間は一般的に、5分間〜96時間、より好ましくは30分〜24時間である。代替的な場合として、反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下でマイクロ波システム中で行われうる。反応は、好ましくは100oC〜200oCの温度範囲で、より好ましくは120oC〜150oCの温度範囲で行われうる。反応時間は一般的に、10分〜3時間、好ましくは15分〜1時間である。

0159

スキーム-11:式(XXV)の化合物から式(XXXII)の化合物の合成

0160

スキーム-11において、一般式(XXXII)の化合物は、スキーム-10での一般的な合成方法にしたがって、式(XXV)のハライド化合物と式(XXIX)、(XXX)または(XXXI)の化合物とをパラジウムカップリング反応、求核置換反応またはウルマン反応から選択された手順を使用して調製されうる。

0161

中間体の製造

0162

中間体-1-1-A (INT-1-1-A): 8,8-ジフルオロ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

0163

4,4-ジフルオロシクロヘキサン(3.00 g, 22.37 mmol)、シアン化カリウム(2.91 g, 44.7 mmol)および炭酸アンモニウム(8.60 g, 89.0 mmol)の混合物をエタノール/水 (1:1 v/v, 90 mL)中、70oCで20時間加熱する。室温に冷却後、有機溶媒(エタノール)を減圧で半分の量になるまで留去する。残渣を冷水(250 mL)で希釈し、60分間撹拌する。沈殿した固体をろ過し、五酸化リンを用いて真空ポンプで40oC(内部温度)で乾燥し、表題化合物(3.75 g, 淡灰固体)を得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ10.77 (br.s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.20-1.65 (m, 8H).

0164

次のヒダントイン誘導体(INT-1-2-A)は、既知または表1の合成されたケトン誘導体から手順(INT-1-1-A)にしたがって製造する。

0165

0166

中間体-1-3-A (INT-1-3-A): 8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン

0167

表題化合物は、無水ベンゼン中、4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル(495 mg, 3.07 mmol)、イソシアン酸クロロスルホニル(281 μL, 3.23 mmol)およびトリエチルアミン(450 μL, 3.23 mmol)からSynthesis, p 697 (1991)に記載された手順にしたがって製造し、生成物(600 mg, 95%収率) を淡黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ12.01 (br.s, 1H), 2.25-1.85 (m, 8H).

0168

中間体-1-4-A (INT-1-4-A): 8,8-ジフルオロ-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0169

1-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩(5.15 g, 25.5 mmol)、CDI(12.42 g, 77 mmol)およびトリエチルアミン(7.68 mL, 51.1 mmol)のTHF (100 mL)中の混合物を75oCで20時間加熱する。ここへ2 MNaOH水溶液(6当量)を加え、混合物を室温で5時間撹拌する。混合物をDCMで抽出(3回)し、合わせた有機抽出物を減圧で留去して黄色油状物を得る。粗生成物をDCM (300 mL)に溶解し、 2 M HCl水溶液(1回)で洗い、飽和NaHCO3溶液、食塩水、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、粗生成物(淡黄色固体),を得る。これは残渣をヘキサン中65-100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(3.34 g, 68%収率)を白色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ5.79 (br.s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.35-1.75 (m, 8H).

0170

中間体-1-5-A (INT-1-5-A): 8,8-ジフルオロ-2-アザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン

0171

<工程-1>:中間体-1-5-1 (INT-1-5-1): 2-シアノ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシリデン)酢酸エチル

0172

4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(1.00 g, 7.46 mmol)、2-シアノ酢酸エチル(1.10 g, 9.69 mmol)、モレキュラーシーブ4オングストローム(1.00 g)およびEt3N (2.08 mL, 14.91 mmol)の混合物をDCM (10 mL)中、室温で1日撹拌する。混合物をろ過し、濃縮する。残った油状物をさらに精製することなく、次の段階に用いる。MS (ESI) m/z: 228.3 (M-H)- .

0173

<工程-2>:中間体-1-5-2 (INT-1-5-2): 1-(シアノメチル)-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル

0174

INT-1-5-1(7.46 mmol, 4,4-ジフルオロシクロヘキサノンからの粗製の混合物)およびシアン化カリウム(1.46 g, 22.38 mmol)の混合物をEtOH (20 mL)-H2O (4 mL)中、75oCで1日撹拌する。溶媒を留去した後、残った油状物をNaHCO3溶液で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.01 g, 2段階で74%収率)を灰白色固体として得る。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ2.75 (s, 2H), 2.32-2.05 (m, 6H), 2.92-2.77 (m, 2H).

0175

<工程-3>:中間体-1-5-A (INT-1-5-A): 8,8-ジフルオロ-2-アザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン

0176

H2SO4 (0.3 mL)中のINT-1-5-2 (200 mg, 1.09 mmol)および酢酸(1.5 mL)の混合物を125oCで1日撹拌する。混合物を氷水注ぐ。次いで混合物を2 MNaOH水溶液で中和しDCMで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(80 mg, 36%収率)を灰白色固体として得る。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ8.08 (br s, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.41-2.06 (m, 4H), 1.96-1.69 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 202.2 (M-H)-.

0177

中間体-1-6-A (INT-1-6-A): 8,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0178

<工程-1>:中間体-1-6-1 (INT-1-6-1):
2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル) -プロパン酸エチル

0179

4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(1.00 g, 7.46 mmol)、2-ブロモプロパン酸エチル(1.35 g, 7.46 mmol)、亜鉛末(561 mg, 8.57 mmol)の混合物をジオキサン(20 mL)中100oCで1日撹拌する。混合物をセライトパッドを用いてろ過する。溶媒を留去した後、残った油状物をヘキサン中0-30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.50 g, 85%収率)を淡黄色油状物として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H,), 3.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.75-1.82 (m, 6H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

0180

<工程-2>:中間体-1-6-2 (INT-1-6-2):
2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)プロパン酸

0181

INT-1-6-1 (1.50 g, 6.35 mmol)、2 MNaOH水溶液(5 mL, 10 mmol)の混合物をTHF(10 mL)中60oCで5時間撹拌する。混合物を2 MHCl水溶液酸性にしDMCで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物(1.43 g)を粗製の油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 207.1 (M-H)-.

0182

<工程-3>:中間体-1-6-A (INT-1-6-A): 8,8-ジフルオロ-4-メチル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0183

INT-1-6-2 (1.43 g, 粗製の混合物)、アジドリン酸ジフェニル(2.27 g, 8.24 mmol)、TEA (1.44 mL, 10.3 mmol)の混合物をトルエン(30 mL)中100oCで2時間撹拌する。混合物を2 MNaOH水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(507 mg, 2段階で39%収率)を淡黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ5.61 (br s, 1H), 3.66 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.38-1.95 (m, 6H), 1.88-1.59 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 206.1 (M+H)+.

0184

中間体-1-7-A (INT-1-7-A): 8,8-ジフルオロ-4,4-ジメチル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0185

<工程-1>:中間体-1-7-1 (INT-1-7-1):
2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルプロパン酸エチル

0186

4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(1.00 g, 7.46 mmol)、2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(1.45 g, 7.46 mmol)、亜鉛末(561 mg, 8.57 mmol)の混合物をジオキサン(20 mL)中85oCで2日撹拌する。混合物をセライトパッドを用いてろ過する。溶媒を留去した後、残った油状物をヘキサン中0-30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.14 g, 61%収率)を淡黄色油状物として得る。
MS (ESI) m/z: 249.1 (M-H)-.

0187

<工程-2>:中間体-1-7-2 (INT-1-7-2):
2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチルプロパン酸

0188

INT-1-7-1(1.14 g, 4.55 mmol)、4 MNaOH水溶液(5 mL, 20 mmol)の混合物をTHF(5 mL)中90oCで2日撹拌する。IPEにより所望しない原料を除いた後、水層を2 MHCl水溶液で酸性にし、DCMで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、表題化合物(0.77 g, 76%収率)を粗製の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 221.1 (M-H)-.

0189

<工程-3>:中間体-1-7-A (INT-1-7-A): 8,8-ジフルオロ-4,4-ジメチル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0190

INT-1-7-2 (770 mg, 3.46 mmol)、アジドリン酸ジフェニル(1.14 g, 4.16 mmol)、TEA (0.724 mL, 5.20 mmol)の混合物をトルエン(15 mL)中85oCで1日撹拌する。混合物を2 M NaO水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(567 mg, 75%収率)を淡黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ5.80 (br s, 1H), 2.33-2.02 (m, 6H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 220.2 (M+H)+.

0191

中間体-1-8-A (INT-1-8-A): 8,8-ジフルオロ-4-イソプロピル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0192

<工程-1>:中間体-1-8-1 (INT-1-8-1):
2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルブタン酸エチル

0193

4,4-ジフルオロシクロヘキサノン(1.00 g, 7.46 mmol)、2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル(1.56 g, 7.46 mmol)、亜鉛末(561 mg, 8.57 mmol)の混合物をジオキサン(20 mL)中85oCで2日撹拌する。溶媒を留去した後、ろ液を減圧で濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.46 g, 74%収率)を淡黄色油状物として得る。

0194

<工程-2>:中間体-1-8-2 (INT-1-8-2):
2-(4,4-ジフルオロ-1-ヒドロキシシクロヘキシル)-3-メチルブタン酸

0195

INT-1-8-1 (1.25 g, 4.73 mmol)、6 MNaOH水溶液(5 mL, 30 mmol)の混合物をEtOH (5 mL)中80oCで1日撹拌する。IPEにより所望しない原料を除いた後、水層を2 MHCl水溶液で酸性にし、DCMで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、表題化合物(0.88 g, 68%収率)を粗製の固体として得る。
MS (ESI) m/z: 235.1 (M-H)-.

0196

<工程-3>:中間体-1-8-A (INT-1-8-A): 8,8-ジフルオロ-4-イソプロピル-1-オキサ-3-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン

0197

INT-1-8-2 (880 mg, 3.72 mmol)、アジドリン酸ジフェニル(1.23 g, 4.47 mmol)、TEA (0.779 mL, 5.59 mmol)の混合物をトルエン(15 mL)中85oCで1日撹拌する。混合物を2 MNaOH水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出する。有機層を水および食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(476 mg, 55%収率)を淡黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ6.37 (br s, 1H), 3.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 5H), 1.98-1.73 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 234.2 (M+H)+.

0198

中間体-2-1-A (INT-2-1-A): 5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-メチルイソオキサゾール

0199

3-メチルイソオキサゾール-5-アミン(1.50 g, 15.29 mmol)、ヘキサン-2,5-ジオン(1.75 g, 15.29 mmol)およびp-TsOH・一水和物(291 mg, 1.53 mmol)の混合物をエタノール(25 mL)中80oCで15時間加熱する。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止する。水層を酢酸エチルで抽出(2回)し、合わせた溶液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をヘキサン中5-10%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(2.13 g, 79%収率)を暗赤色固体として得る。
1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ5.92 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 6H).

0200

次のピロール誘導体(INT-2-2-AおよびINT-2-6-A)は、既知または表2の合成されたアニリン誘導体から中間体2-1-Aの手順にしたがって製造する。

0201

0202

中間体-3-1-A (INT-3-1-A): 2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4 -カルボン酸エチル

0203

表題化合物は、アニリン(3.73 g, 40.1 mmol)および2-アセトアミド-3-オキソブタン酸エチル(2.50 g, 13.4 mmol)からWO 2011/005052に記載された手順にしたがって製造する。精製をヘキサン-EtOAc (1:3 v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、生成物(4.06 g, 62%収率)を淡褐色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ 7.60-7.50 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z: 245.2 (M+H)+.

0204

次のイミダゾール誘導体(INT-3-2-AからINT-3-4-A)は、既知または表3の合成されたアニリン誘導体および2-アセトアミド-3-オキソブタン酸エチルから中間体3-1-Aの手順にしたがって製造する。

0205

0206

中間体-3-5-A (INT-3-5-A): 1,4-ジメチル-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル

0207

1,4-ジメチル-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(500 mg, 1.58 mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(214 mg, 1.74 mmol)、Pd(PPh3)4 (183 mg, 0.158 mmol)および2M Na2CO3水溶液(3.2 mL, 6.32 mmol)の混合物をDME (5 mL)中、120oCで30分マイクロ波を照射する。冷却後、反応混合物をセライトパッドを用いてろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗う。ろ液および洗液を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残渣をヘキサン中10-100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(25 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(136 mg, 35%収率)を褐色非晶質固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ9.07 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.

0208

中間体-4-1-A ( INT-4-1-A):
2-クロロ-1-(2,5-ジメチル-1-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-1H-ピロール-3-イル)エタノン

0209

5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-3-メチルイソオキサゾール(2120 mg, 12.03 mmol)(INT-2-1-A)の撹拌したDCM(40 mL)溶液に2-クロロアセチルクロリド(1.15 mL, 14.44 mmol)を氷冷した注射器で加える。ここへ粉砕した塩化アルミニウム(3210 mg, 24.06 mmol)を同じ温度で一度に加え、混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応を氷水で次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH>8に調整することにより停止し、混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをDCMで洗う。有機層を分離し、水層をDCMで抽出(2 回)する。合わせた有機溶液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物を得る。これをヘキサン中10-40%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、所望の化合物を得る。最後に、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、表題化合物を(983 mg, 32%収率)を淡黄褐色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ6.31 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 253.17 (M+H)+ .

0210

次のアルファ-クロロアセチル誘導体(INT-4-2-AからINT-4-12-A)は、既知または表4の合成されたピロール誘導体から中間体4-1-Aの手順にしたがって製造する。

0211

0212

中間体-5-1-A (INT-5-1-A): 2-クロロ-1-(2,5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)エタノン

0213

2, 5-ジメチル-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(INT-3-1-A)(600 mg, 2.46 mmol)およびクロロヨードメタン(1300 mg, 7.37 mmol)の無水THF (20 mL)溶液にLDA(1.09 M THF溶液; 6.76 mL, 7.34 mmol)を-80oCで加え、得られた混合物を同じ温度で1.5時間撹拌する。次いで混合物を2 MNaOH水溶液で中和しDCMで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。混合物を、飽和NH4Cl溶液(20 mL)で反応を停止し、DCMで抽出(3回)する。合わせた有機溶液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物を得る。これをヘキサン中30-40% EtOAcで溶出するシリカゲル(45 g)カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(385 mg, 63%収率)を淡黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.62-7.52 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 249.2 (M+H)+.

0214

次のアルファ-クロロメチルケトン誘導体(INT-5-2-AからINT-5-19-A)は、既知または表5の合成されたエステル誘導体から中間体5-1-Aの手順にしたがって製造する。

0215

0216

ケトン誘導体を経由したハロゲン化
(方法-A):ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩を用いた塩素化
中間体-6-1-A (INT-6-1-A: 1-(5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-クロロエタノン

0217

1-(5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)エタノン(480 mg, 2.38 mmol)のTHF(8 mL)中の溶液にベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩(1.24 g, 3.56 mmol)を室温で一度に加える。混合物を70oCで2時間加熱する(黄色から暗褐色懸濁液)。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、2 MHCl水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をヘキサン中10-50% EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(498 mg, 89 %収率)を得る。

0218

(方法-B)臭化銅(II)を用いた臭素化
中間体-6-3-A (INT-6-3-A): 2-ブロモ-1-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)エタノン

0219

臭化銅(II)(1.05 g, 4.69 mmol)および1-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)エタノン(500 mg, 2.34 mmol)の混合物を酢酸エチル(10 mL)中、4時間加熱還流する。室温に冷却後、混合物をシリカゲルのパッドを通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗う。合わせた有機分取液を留去し、表題化合物(41 mg, 6%収率)を得る。

0220

(方法-C) 25%のHBr-酢酸溶液中の臭素を用いた臭素化
中間体-6-4-A (INT-6-4-A): 2-ブロモ-1-(5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン臭化水素酸塩

0221

1-(5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン(260 mg, 1.20 mmol)および25% HBr中の臭素(201 mg, 1.26 mmol)の混合物を酢酸(5 mL)中、60oCで2時間撹拌する。混合物を濃縮する。残った固体をIPEですりつぶし、表題化合物(451 mg, 定量的収率)を得る。

0222

次のアルファ-ハロメチルケトン誘導体(INT-6-1-AからINT-6-15-A)は、既知または表6の合成されたメチルケトン誘導体から方法(A-C)の手順にしたがって製造する。

0223

0224

中間体-6-2 (INT-6-2): 1-(4-メチル-5-フェニルチアゾール-2-イル)エタノン

0225

炭酸カリウム(1.47g, 10.62 mmol)、酢酸パラジウム(2 mmol %)(32 mg, 0.142 mmol)、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスフィン(4 mol %)(104 mg, 0.283 mmol)、およびピバル酸(30 mol %)(217 mg, 2.13 mmol)を空気中で量し、磁気攪拌棒を有するねじ口付きの容器に置く。容器中の空気をアルゴンで追い出し、DMA(24 mL)を加える。1-(4-メチルチアゾール-2-イル)エタノン(1.00 g, 7.08 mmol)およびブロモベンゼン(1.11 g, 7.08 mmol)を加える。反応混合物を次いで100oCで16時間激しく撹拌する。溶液を次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗い、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で留去する。粗生成物をヘキサン中10-50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、対応する生成物を得る。生成物を酢酸エチル-ヘキサン混合液で洗い、表題化合物(586 mg, 38%収率)を得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.48-7.40 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

0226

中間体-6-3 ( INT-6-3): 1-(1,4-ジメチル-5-フェニル-1H-ピロール-2-イル)エタノン

0227

N,N-ジメチルアセトアミド(0.714 mL, 7.71 mmol)を0-5 oCで冷却し、ここに三塩化ホスホリル(0.699 mL, 7.71 mmol) をゆっくりと滴下して加える。次いで得られた混合物を室温で20分撹拌する。反応混合物を1, 2-ジクロロエタン(30 mL)で希釈し、0oCまで冷却する。冷却反応混合物に1,3-ジメチル-1H-ピロール(1.20 g, 7.01 mmol)の1,2-ジクロロエタン溶液(30 mL)を、滴下して加える。反応混合物をさらに30分加熱還流する。得られた反応物を室温まで冷却し、酢酸ナトリウム三水和物水溶液(25 mL 水中10 g)で希釈する。反応物をさらに30分加熱還流し、二層に分離する。水層をジクロロメタン(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機溶液を水(1 x 50 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥する。ろ過し、濃縮し、表題化合物(1.43 g)を粗製の油状物として得る。反応混合物からの溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を得る。粗生成物をヘキサン中0-30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(1.23 g, 83 %収率)を得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.51-7.37 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).

0228

中間体-6-4 (INT-6-4): 1-(5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0229

<工程-1>:中間体-6-4-1(INT-6-4-1): 1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0230

1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン(3.67 g, 29.6 mmol)のMeCN(50 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(5.52 g, 31.0 mmol)を加える。混合物を60oCで1日撹拌する。溶媒を留去した後、残った固体をヘキサン中0-50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(3.83 g, 64%収率)を褐色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.00 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 205.1 (M+H)+.

0231

<工程-2>:中間体-6-4-2 (INT-6-4-2): 1-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0232

1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン(INT-6-4-1)(500 mg, 2.46 mmol)、トリメチルボロキシン(1.55 g, 12.3 mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(101 mg, 0.12 mmol)の混合物を1,4-ジオキサン(10 mL)-飽和NaHCO3溶液(10 mL)中、80oCで1日撹拌する。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(140 mg, 41%収率)を黄色油状物として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ6.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 139.2 (M+H)+.

0233

<工程-3>:中間体-6-4 (INT-6-4): 1-(5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0234

1-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン(INT-6-4-2)(220 mg, 1.59 mmol)のMeCN(5 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(312 mg, 1.75 mmol)を加える。混合物を60oCで1時間撹拌する。溶媒を減圧で留去した後、残った固体をヘキサン中0-25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(270 mg, 78%収率)を淡黄色油状物として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ3.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+.

0235

中間体-6-5 ( INT-6-5): 1-(5-ブロモ-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0236

<工程-1>:中間体-6-5-1 (INT-6-5-1): 1-(4-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0237

1-(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン(INT-6-4-1)(500 mg, 2.46 mmol)、シクロプロピルボロン酸(635 mg, 7.39 mmol)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(101 mg, 0.12 mmol)の混合物をジオキサン(10 mL)-飽和NaHCO3溶液(10 mL)中、2日還流する。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出(2回)する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残った油状物をヘキサン中0-50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(103 mg, 26%収率)を黄色油状物として得る。
1H-NMR(600MHz, CDCl3): δ6.70 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 165.2 (M+H)+.

0238

<工程-2>:中間体-6-5 (INT-6-5):1-(5-ブロモ-4-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0239

1-(4-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン(INT-6-5-1)(103 mg, 0.63 mmol)のMeCN(5 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(128 mg, 0.72 mmol)を加える。混合物を60oCで30分撹拌する。溶媒を減圧で留去した後、残った固体をヘキサン中0-25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(96 mg, 63%収率)を淡黄色油状物として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ3.94 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 4H).
MS (ESI) m/z: 243.1 (M+H)+.

0240

中間体-6-6 (INT-6-6): 1-(5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン

0241

5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール(500 mg, 4.29 mool)および塩化アセチル(0.31 mL, 4.29 mmol)のDCM (30 mL)溶液にDIPEA(1.50 mL, 8.58 mmol)を0oCで加える。混合物を室温で1日撹拌する。混合物を2 MNaOH水溶液で反応を停止し、DCMで抽出する。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残った固体をヘキサン中0-30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(172 mg, 25%収率)を灰白色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ7.11 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 159.2 (M+H)+.

0242

中間体-6-15 (INT-6-15): 1-(4-(ピリダジン-3-イルオキシ)フェニル)エタノン

0243

1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(283 mg, 2.08 mmol)、3-クロロピリダジン(238 mg, 2.08 mmol)および炭酸カリウム(574 mg, 4.16 mmol)の混合物をDMF(5 mL)中、140oCで60分マイクロ波反応装置(Biotage Initiator)で照射する。冷却後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗う。ろ液および洗液を水および食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残渣をDCM中10-80%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(25 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(58 mg, 13%収率)を白色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ9.07 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 215.1 (M+H)+.

0244

次のアルファ-ブロモメチルケトン誘導体(INT-6-16-AからINT-6-31-A)は、既知または表7の合成されたメチルケトン誘導体から中間体6-4-A (方法C)または中間体6-1-A(方法A)の手順にしたがって製造する。

0245

0246

ケトン誘導体の合成
中間体-6-19 (INT-6-19): 1-(4-(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)エタノン

0247

<工程-1>:中間体-6-
19-1 (INT-6-19-1): 1-(4-((2-ニトロフェニル)アミノ)フェニル)エタノン

0248

2-クロロ-3-ニトロピリジン(951 mg, 6.00 mmol)、1-(4-アミノフェニル)エタノン(811 mg, 6.00 mmol)、ヨウ化ナトリウム(90 mg, 0.60 mmol)、ラセミのBINAP(224 mg, 0.36 mmol)、酢酸パラジウム(81 mg, 0.36 mmol)および炭酸カリウム(1659 mg, 12.0 mmol)の混合物をトルエン(30 mL)中、100oCで20時間加熱する。室温に冷却後,混合物をEtOAcおよび水 で希釈し、セライトパッドを通してろ過する。ろ過ケーキをEtOAcで洗い、ろ液および洗液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、粗生成物を得る。粗生成物をDCM中3-5%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(1273 mg, 82%収率)を色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, CDCl3): δ10.36 (br.s, 1H), 8.62-8.54 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 2H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 2.61 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 258.1 (M+H)+.

0249

<工程-2>:中間体-6-19-2( INT-6-19-2): 1-(4-((2-アミノフェニル)アミノ)フェニル)エタノン

0250

INT-6-19-1 (2.6 g, 10.11 mmol)、鉄 (3.39 g, 60.6 mmol)および塩化アンモニウム固体(1.62 g, 30.3 mmol)の混合物をEtOH/水(4/1 v/v)(50 mL)中、2.5時間加熱還流する。室温に冷却後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をEtOAcと2 MNaOH水溶液に分離する。有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、表題化合物(2.22 g, 97%収率)を褐色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 228.1 (M+H)+ .

0251

<工程-3>:中間体-6-19-3 (INT-6-19-3): N-(2-((4-アセチルフェニル)アミノ)フェニル)アセトアミド

0252

INT-6-19-2 (2.22 g, 9.77 mmol)、無水酢酸(1.05 g, 10.26 mmol)およびトリエチルアミン(2.97 g, 29.3 mmol)の混合物をDCM(40 mL)中、室温で4時間撹拌する。混合物を減圧で濃縮し、表題化合物を得る。表題化合物をさらに精製することなく、次の段階に用いる。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ9.56 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.76-7.71 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 7.3, 4.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+.

0253

<工程-4>:中間体-6-19 (INT-6-19):
1-(4-(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)エタノン

0254

INT-6-19-3 (2.63 g, 9.77 mmol)の酢酸(40 mL)溶液を100oCで15時間撹拌する。冷却後、反応混合物を減圧で濃縮する。残った油状物をEtOAcで希釈し、混合物を飽和NaHCO3溶液でpH>10に塩基性とする。抽出した有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残った固体をDCM中10-100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(2.32 g, 95%収率)を薄茶色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ8.25 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.9, 5.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 252.1 (M+H)+.

0255

中間体-6-18 (INT-6-18): 1-(4-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)エタノン

0256

INT-6-19-2 (1.49 g, 6.56 mmol)およびトリエトキシメタン(30 mL, 180 mmol)の混合物を15時間加熱還流する。冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機溶液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残った油状物をDCM中10-80%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(50 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(1.32 g, 85%収率)を淡褐色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ9.07 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.27-8.17 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 238.1 (M+H)+.

0257

中間体-6-20 (INT-6-20): 1-(4-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル)エタノン

0258

60%水素化ナトリウム(170 mg, 4.34 mmol)のDMF(15 mL)中の混合物に1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(310 mg, 2.61 mmol)を0oCで加える。加えた後、混合物に1-(4-フルオロフェニル)エタノン(300 mg, 2.17 mmol)を0oCで加え、混合物を60oCで一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を水で反応を停止し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残渣をDCM中20% MeOHで溶出するシリカゲル(25 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(100 mg, 19%収率)を黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ8.99 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 2.67 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 238.3 (M+H)+.

0259

中間体-6-21 (INT-6-21): 1-(6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタノン

0260

1-(6-クロロピリジン-3-イル)エタノン(593 mg, 3.81 mmol)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール(150 mg, 1.27 mmol)およびK2CO3(702 mg, 5.08 mmol)の混合物をDMSO(10 mL)中、180oCで30分マイクロ波反応装置(Biotage Initiator)を照射する。冷却後、反応混合物を水で反応を停止し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮する。残渣をDCM中10-100%酢酸エチルで溶出するシリカゲル(25 g)カラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製し、表題化合物(217 mg, 72%収率)を黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 2.68 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 238.1 (M+H)+.

0261

中間体-6-22 (INT-6-22): 1-(6-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)エタノン

0262

表題化合物は、1-(6-クロロピリジン-3-イル)エタノン(200 mg, 1.29 mmol)および2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(57 mg, 0.428 mmol)からINT-6-21の手順にしたがって製造し、生成物(43 mg, 40%収率)を黄色固体として得る。
1H-NMR(270MHz,DMSO-d6): δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
MS (ESI) m/z: 252.0 (M+H)+.

0263

中間体-6-23 (INT-6-23): 1-(4-(2,5-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)エタノン

0264

<工程-1>:中間体-6-23-1 (INT-6-23-1): 1-(4-((6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)エタノン

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