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課題・解決手段

ソフト型グリコピロレート類を含む局所用製剤は、多汗症罹患したヒトなどの被験体における過剰発汗状態処置するために有用である。好ましくは、少なくとも1種のソフト型抗コリン作動性薬剤が、多汗症などの状態から生じる過剰な発汗阻害することができる、無水製剤において、有効量または有効濃度で提供される。本明細書中に記載されるような局所用組成物を使用して、多汗症などの状態を含む過剰発汗を処置または阻害または緩和する方法も、本発明の一部として包含される。

概要

背景

最近、ソフト型抗コリン作動薬類似体が、多汗症処置において局所的に適用され得ることが発見された。多汗症は、体の冷却に必要とされる発汗を超えた、過剰かつ制御不可能な発汗によって特徴付けられる特発性疾患状態である。汗腺の過機能およびこれらのコリン作動性刺激の妨害が、この状態の可能性のある原因として記載されている。

多汗症は、1種または数種の解剖学的領域、とりわけ手、腋窩、脚または顔に最も多く関係するが、これは、全身にさえ関係し得る。腋窩多汗症は、最も一般的な形態であり、次いで手掌多汗症である。アルミニウムおよび他のポリカチオンに基づく制汗剤は、単独では通常この過剰な発汗の処置において効果的ではない。経口薬剤は、場合によっては有効であるが、副作用を有し得る。

他の治療代替法としては、ボツリヌス毒素注射、イオン導入および内視鏡胸部交感神経切除などの外科的手順が挙げられる。ボツリニン(botulinin)毒素注射は、痛みを伴い、高価でありかつ所望の利益を達成するために6カ月ごとに繰り返される必要性が存在する。イオン導入は、限定された有効性を有し、腋窩領域に対して使用することができず、外科的手術は、影響を受けた個体の約40%〜90%において持続的な利益を与えるが、侵襲性であり、通常の麻酔を必要とし、副作用の可能性を伴わないことはない。胸部交感神経切除を経験した50%ものヒトは、胴体および大腿部代償的でかつ苛立たしい発汗を発症する。

高い発汗低減活性、長期持続を有し、より少ない副作用を伴う、非侵襲性で、簡便でかつ効果的な治療法は、多汗症を処置するための歓迎される代替法である。グリコピロレートエステルなどのソフト型抗コリン作動薬類似体を含む局所用製剤は、多汗症の治療における使用について提案されているが、しかしながら、法的規制を満たすか、またはこのような製品のための市販で存続可能な製品寿命を提供することができる、安定でかつ薬学的に許容可能な製剤は、達成困難である。したがって、当該分野において必要とされるものは、ソフト型抗コリン作動薬類似体を含む局所的に投与される組成物のための安定で、薬学的に許容可能でかつ市販で存続可能な製剤である。

概要

ソフト型グリコピロレート類を含む局所用製剤は、多汗症に罹患したヒトなどの被験体における過剰発汗状態を処置するために有用である。好ましくは、少なくとも1種のソフト型抗コリン作動性薬剤が、多汗症などの状態から生じる過剰な発汗を阻害することができる、無水製剤において、有効量または有効濃度で提供される。本明細書中に記載されるような局所用組成物を使用して、多汗症などの状態を含む過剰発汗を処置または阻害または緩和する方法も、本発明の一部として包含される。

目的

グリコピロレートのエステルなどのソフト型抗コリン作動薬類似体を含む局所用製剤は、多汗症の治療における使用について提案されているが、しかしながら、法的規制を満たすか、またはこのような製品のための市販で存続可能な製品寿命を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

過剰発汗の低減または緩和のための無水局所用組成物であって、該組成物は、a)式:(式中、Rは、メチルまたはエチルである)を有する、活性成分としての1種またはそれより多くのソフト型グリコピロレート類似体、およびb)1種またはそれより多くの非水性の薬学的に許容可能な溶媒を含み、該組成物は、水性溶媒または水性緩衝剤を含む組成物と比較して、より高い貯蔵安定性を有する、組成物。

請求項2

前記化合物は、(式中、Rは、メチルまたはエチルである)を有する、請求項1に記載の無水局所用組成物。

請求項3

Rがエチルである、請求項1に記載の組成物。

請求項4

Rがメチルである、請求項1に記載の組成物。

請求項5

前記化合物が、R、SおよびRSから選択される、2位ならびに1’位および3’位における立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である、請求項1に記載の組成物。

請求項6

前記化合物が、2位においてR立体異性配置を有し、そして、R、SおよびRSから選択される、1’位および3’位における立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である、請求項2に記載の組成物。

請求項7

前記化合物が、(i)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチルピロリジニウムブロマイド、(ii)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(iii)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(iv)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(v)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(vi)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(vii)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(viii)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(ix)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(x)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xii)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xiii)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xiv)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、(xv)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドおよび(xvi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。

請求項8

前記組成物の約0.1%〜約30%の濃度で活性成分を含む、請求項1に記載の組成物。

請求項9

適用のための正確な用量を計量する、複数用量容器へと包装される、請求項1に記載の組成物。

請求項10

適用のための正確な用量を送達する、単回または単位用量容器へと包装される、請求項1に記載の組成物。

請求項11

前記非水性溶媒エタノールである、請求項1に記載の組成物。

請求項12

制汗剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。

請求項13

前記制汗剤がアルミニウム塩である、請求項10に記載の組成物。

技術分野

0001

多様な抗コリン作動性化合物およびこれらの化合物についての製剤は、以前に記載されている。グリコピロレートは、四価アンモニウム抗コリン作動薬の中の1つであり、これは、血液脳関門横断することができないため、CNSに関連した副作用を低減させたが、しかしながら、グリコピロレートは、主に未変化薬物または活性代謝物として除去されるため、この局所投与は、しばしば一般的な望ましくない抗コリン作動薬の全身性副作用と関連する。抗コリン作動薬の治療指数を増大させるために、ソフト型薬物アプローチは、多様なリード化合物から開始する多数の異なる設計において適用されている。

0002

ソフト型抗コリン作動性両性イオンは、米国特許第8,568,699号ならびにその関連特許である米国第8,071,639号、第7,538,219号および第7,417,147号において記載されている。ソフト型抗コリン作動性エステルは、米国特許第8,628,759号ならびにその関連特許である米国第8,147,809号、第7,576,210号および第7,399,861号において記載されている。米国特許第8,568,699号および米国特許第8,628,759号ならびにそれらの関連特許である米国第8,147,809号、米国第8,071,639号、第7,576,210号、第7,538,219号、第7,417,147号および第7,399,861号のそれぞれは、本明細書により参照によってそれらの全体が援用される。

背景技術

0003

最近、ソフト型抗コリン作動薬類似体が、多汗症処置において局所的に適用され得ることが発見された。多汗症は、体の冷却に必要とされる発汗を超えた、過剰かつ制御不可能な発汗によって特徴付けられる特発性疾患状態である。汗腺の過機能およびこれらのコリン作動性刺激の妨害が、この状態の可能性のある原因として記載されている。

0004

多汗症は、1種または数種の解剖学的領域、とりわけ手、腋窩、脚または顔に最も多く関係するが、これは、全身にさえ関係し得る。腋窩多汗症は、最も一般的な形態であり、次いで手掌多汗症である。アルミニウムおよび他のポリカチオンに基づく制汗剤は、単独では通常この過剰な発汗の処置において効果的ではない。経口薬剤は、場合によっては有効であるが、副作用を有し得る。

0005

他の治療的代替法としては、ボツリヌス毒素注射、イオン導入および内視鏡胸部交感神経切除などの外科的手順が挙げられる。ボツリニン(botulinin)毒素注射は、痛みを伴い、高価でありかつ所望の利益を達成するために6カ月ごとに繰り返される必要性が存在する。イオン導入は、限定された有効性を有し、腋窩領域に対して使用することができず、外科的手術は、影響を受けた個体の約40%〜90%において持続的な利益を与えるが、侵襲性であり、通常の麻酔を必要とし、副作用の可能性を伴わないことはない。胸部交感神経切除を経験した50%ものヒトは、胴体および大腿部代償的でかつ苛立たしい発汗を発症する。

0006

高い発汗低減活性、長期持続を有し、より少ない副作用を伴う、非侵襲性で、簡便でかつ効果的な治療法は、多汗症を処置するための歓迎される代替法である。グリコピロレートのエステルなどのソフト型抗コリン作動薬類似体を含む局所用製剤は、多汗症の治療における使用について提案されているが、しかしながら、法的規制を満たすか、またはこのような製品のための市販で存続可能な製品寿命を提供することができる、安定でかつ薬学的に許容可能な製剤は、達成困難である。したがって、当該分野において必要とされるものは、ソフト型抗コリン作動薬類似体を含む局所的に投与される組成物のための安定で、薬学的に許容可能でかつ市販で存続可能な製剤である。

課題を解決するための手段

0007

本発明は、多汗症を罹患しているヒトなどの被験体における過剰な発汗状態を処置するための局所用製剤に関係する。好ましくは、本発明の組成物は、多汗症などの状態から結果として生じる過剰な発汗を阻害することができる有効量または有効濃度で、少なくとも1種のソフト型抗コリン作動性薬剤を含む。例えば、本発明の1つの好ましい実施形態は、式(1):



を有する少なくとも1種の化合物(式中、Rは、メチルまたはエチルであり、前記化合物は、2位および1’および3’位においてR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である)を含む、局所用組成物である。

0008

本発明の局所用組成物の1つの好ましい実施形態は、以下の立体特異的な式(2):



を有する少なくとも1種の化合物(式中、Rは、メチルまたはエチルであり、前記化合物は、2位におけるR立体異性配置を有し、1’および3’位(アステリスクによって示される)においてR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である)を含む。

0009

本発明は、1種またはそれより多くの前記の式の化合物および1種またはそれより多くの薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、局所用薬学的組成物をさらに包含する。本発明の組成物は、1種またはそれより多くの前記の化合物および必要に応じて発汗抑制剤(例えば塩化アルミニウム)などの別の活性剤をさらに含む。

0010

明細書中に記載されるような局所用組成物を使用して、多汗症などの状態を含む過剰発汗を処置または阻害または緩和する方法も、本発明の一部として包含される。

0011

本発明の組成物は、固体もしくは半固体粉末ゲルクリームローション発泡体溶液懸濁物エアロゾル貼付剤ワイプまたはエマルションなどとして製剤化され得、好ましくは多汗症の処置、予防または緩和のための局所適用のために製剤化される。より好ましくは、本発明の組成物は、無水局所用ゲルとして製剤化され、これは、当該組成物のための優れた安定性または増大した製品寿命、ならびに当該組成物において別個保存剤についての必要性を最小化または排除する利益を含む、一定の利点を提供し得る。

0012

本発明の局所用無水ゲル組成物についてのさらなる利点としては、早い乾燥時間、皮膚または衣類における限定された残留、および製品を一適用あたりの一定量に分配することを容易にすることなどの性質が挙げられる。本発明の製剤は、いくつかの抗コリン作動薬(本明細書中に記載されるある化合物など)が有し得る粘着性性質を、さらに覆い得る。

0013

1つの好ましい製剤は、70〜99.9%の非水溶媒(例えば、エタノールイソプロパノールメタノールなどのアルコールなど)において、約0.1%〜約30%の当該化合物を含む。本発明の製剤は、ゲル化または粘度調整賦形剤(これ自体は無水物または非水であり得る)を含む、1種またはそれより多くのさらなる賦形剤をさらに含み得る。

0014

被験体における多汗症を処置、予防または緩和するための方法は、
a)薬学的に許容可能なビヒクルと約0.1%〜約30%の式(1):



(式中、Rは、メチルまたはエチルである)
を有する化合物とを含む、局所用かつ無水の組成物を提供する工程、および
b)この組成物を、多汗症などの過剰発汗に罹患している被験体に局所的に投与する工程
を含み得る。

0015

被験体における多汗症を処置、予防または緩和するための方法の別の実施形態は、
a)薬学的に許容可能なビヒクルと約0.1%〜約30%の式(2):



(式中、Rは、メチルまたはエチルであり、前記化合物は、2位におけるR立体異性配置を有し、1’および3’位においてR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物である)
を有する化合物とを含む、局所用かつ無水の組成物を提供する工程、および
b)この組成物を、多汗症などの過剰発汗に罹患している被験体に局所的に投与する工程
を含み得る。

0016

好都合なことに、この方法は、最大で約48時間にわたる過剰発汗の低減を提供することができる。さらに驚くべきことに、この化合物の局所投与は、基底状態と比較して少なくとも約六(6)時間にわたる発生の低減を予想外に提供することができ、これは、量によると、同等濃度のグリコピロレートを含む組成物の投与からの結果として生じる汗発生の(同様に基底状態と比較した)低減と実質的に同等である。グリコピロレートのソフト型エステル類似体は、実質的に同等の活性を提供するために、グリコピロレートの最大で5〜10倍の濃度を必要とすると以前に考えられていた。

0017

本発明の方法は、好ましくはこの化合物のヒト被験体への投与によって行われる(この被験体の発汗低減を必要とする皮相解剖学的領域における皮膚へと局所的に適用される)。好ましくは、この組成物の適用または投与のための解剖学的領域は、被験体の手掌領域、足底領域、鼠蹊領域、腋窩領域および顔面領域から選択される。

0018

対象の方法は、汗発生を約25%〜約99%、好ましくは約30%〜約90%、より好ましくは少なくとも50%低減させることができ、これは、多汗症を処置するための指標についての臨床的に顕著な終点であり得る。

0019

前述のとおり、本方法は、固体もしくは半固体、粉末、ゲル、クリーム、ローション、発泡体、溶液、懸濁物、エアロゾル、貼付剤、ワイプまたはエマルションなどとして製剤化された組成物を利用することができ、好ましくは約0.1%〜約30%濃度の当該化合物、より好ましくは約1%〜約20%濃度の当該化合物、最も好ましくは約2%〜約10%濃度の当該化合物を含む。

0020

本発明にしたがう方法は、本発明の組成物を、必要とする(prn)被験体に局所的に投与することを含み得る。投与は、好ましくは1週間あたり少なくとも1回、より好ましくは1週間あたり少なくとも3〜4回(例えば1日おき)であるか、または毎日1回(QD)(例えば、就寝前(典型的に夜間)または被験体が起床する後(典型的に午前中、好ましくは風呂またはシャワーの後)、毎日2回(BID)(例えば10〜12時間ごと)、毎日3回(TID)(例えば6〜9時間ごと)、毎日4回(QID)(例えば3〜5時間ごと)、好ましい上限が1日あたり約6〜8用量または適用、などのより高い頻度で投与され得る。

0021

驚くべきことに、本方法は、単回または複数回適用後、汗発生を約4時間〜約24時間の期間にわたって、好ましくは約6時間〜約12時間の期間にわたって低減させることができる。

0022

本発明の好ましい組成物は、
活性成分として1種またはそれより多くのソフト型グリコピロレート類似体と、
1種またはそれより多くの非水溶媒と
を含む。

0023

本明細書中で記載されるように、本発明の製剤は、好ましくはゲルである。したがって、より好ましい組成物は、
活性成分として1種またはそれより多くのソフト型グリコピロレート類似体と、
1種またはそれより多くの非水でかつ薬学的に許容可能な溶媒と、
1種またはそれより多くのゲル化剤もしくは粘度調整剤
を含む。

0024

好ましくは、ソフト型グリコピロレート類似体は、ソフト型抗コリン作動性エステルである。好ましい非水溶媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの低分子量アルコールであり得る。

0025

好都合なことに、アルコール溶媒は、自己保存性組成物を提供し得、当該自己保存性組成物は、保存剤無添加の組成物への微生物安定性を提供し得る。

0026

アルコールおよび他の成分は、微生物増殖を阻害することもでき、組成物への消臭性質を提供することもできる。

0027

本発明にしたがう組成物のさらなる利点は、被験体に局所的に適用される場合に、素早く乾燥する組成物を提供するために(とりわけ、体熱により生成される限定された温度で)揮発性である非水溶媒によって提供され得る。

0028

好ましいゲル化剤または粘度調整剤は、改変セルロース(例えば市販のKlucel(登録商標)などのヒドロキシプロピルセルロース(HPC))であり得、当該改変セルロースは、好ましくは約100〜約10,000cpsの組成物の粘度を提供し得る。

0029

詳細な説明
この明細書を通じて、以下の定義、一般的主張および例示が適用可能である。

0030

本明細書中で参照される特許、公開された出願および科学的文献は、当業者の知識を確立し、そして各々が参照によって援用されることを明確かつ別個に示されたのと同じ程度において、それらの全体が参照により援用される。本明細書中で参照されるいずれの参考文献と本明細書の特定の教示との間のいかなる矛盾も、後者を優先して解決されるものとする。同様に、語またはの当該分野で理解されている定義と本明細書中ではっきりと教示される語または句との間のいかなる矛盾も、後者を優先して解決されるものとする。

0031

本明細書中で使用される場合、移行句においても請求項の主要部においても、用語「含む」および「含んでいる」は、開放的な(open−ended)意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、当該用語は、句「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を包含する」と同義的に解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「含む」は、当該プロセスが少なくとも列挙された工程を包含するが、追加の工程を包含し得ることを意味する。組成物の文脈において使用される場合、用語「含む」は、組成物が、少なくとも列挙される特性または成分を包含するが、追加の特性または成分も包含し得ることを意味する。

0032

用語「本質的に〜からなる」または「本質的に〜から構成される」は、部分的に閉鎖的な意味を有し、つまりこれらは、プロセスまたは組成物の必須の性質を実質的に変化させる工程または特性または構成要素(例えば、本明細書中で記載される化合物または組成物の所望の性質を顕著に妨害する工程または特性または構成要素)の包含を許可しない(すなわち、プロセスまたは組成物は、特定の工程または材料ならびに本発明の基本的性質および新規の性質に実質的に影響を及ぼさないものに限定される)。

0033

用語「からなる」および「構成する」は、閉鎖的な術語であり、列挙される工程または特性または構成要素の包含についてのみを認める。

0034

本明細書中で使用される場合、単数形「a」「an」および「the」は、内容が明らかに違うように示さない限り、これらが参照する用語の複数形も明確に含む。

0035

用語「約」は、本明細書中で、およそ〜、〜の範囲において、おおよそ〜、または〜周辺を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲に関連して使用される場合、これは、示される数値の上および下に境界を広げることによってその範囲を修飾する。一般的に、用語「約」または「およそ」は、本明細書中で、主張する値の上および下に20%の変動で数値を改変するために使用される。

0036

本明細書中で使用される場合、変数についての数値範囲の記載は、変数が、その範囲内の任意の値に等しいものであり得ることを意味するように意図される。したがって、本来的に不連続である変数について、変数は、数値範囲の任意の整数値(範囲の端点を含む)に等しいものであり得る。同様に、本来的に連続である変数について、変数は、数値範囲の任意の実数値(範囲の端数を含む)に等しいものであり得る。一例として、0と2との間の値を有するように記載される変数は、本来的に不連続である変数については0、1または2であり得、本来的に連続である変数については0.0、0.1、0.01、0.001または任意の他の実数値であり得る。

0037

明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈が明らかに違うように指示しない限り、複数の参照物を含む。本明細書中で使用される場合、明確に違うように示されない限り、語「または」は、「および/または」の「包括的な」意義において使用され、「いずれか/または」の「排他的な」意義ではない。

0038

本明細書中で使用される専門的用語および科学的用語は、違うように定義されない限り、本発明の属する分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書中で、当業者に公知である多様な方法論および材料に対して参照がなされる。標準的な参照は、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics、10th Ed.、McGraw Hill Companies Inc.、New York(2001)を含めた一般的な薬理学原理を示すように機能する。

0039

本明細書中で使用される場合、「処置する」は、本発明の化合物を含む組成物が投与された個体において、当該化合物または組成物を投与されていない個体の症状と比較して、症状を低減させること、妨げることまたは症状の発症を阻害すること、制御すること、阻害すること、緩和することおよび/または後退させることを意味する。従事者は、本明細書中に記載される組み合わせ物、組成物、投薬形態および方法が、この後の治療を決定するための熟練の従事者(外科医または獣医)による連続的な臨床評価付随して使用されることを理解する。このような評価は、特定の処置用量を増加させるか、低減させるかまたは継続するかどうかということ、および/または投与の様式を変化させるかどうかということの評価において補助しかつ情報を与える。

0040

本化合物または組成物は、本発明の化合物を含む組成物が投与された個体において、当該化合物または組成物を投与されていない個体の症状と比較して、症状を予防することまたは症状の発症を予防することもできる。

0041

本明細書中で記載される方法は、これらの利益を経験し得る任意の被験体/患者での使用を意図する。したがって、用語「被験体」ならびに「患者」、「個体」および「温血動物」としては、ヒトならびに非ヒト被験体(過剰発汗を経験し得る動物など)が挙げられる。

0042

本発明の組成物における有用な化合物としては、式(1):



の化合物(式中、Rは、メチルまたはエチルである)が挙げられる。

0043

この化合物は、2位ならびに1’位および3’位におけるR、SもしくはRS立体異性性配置を有し得るか、またはそれらの混合物であり得る。

0044

キラル中心2に関するR配置を有する本発明の化合物は、特に興味深い。例えば、本発明の組成物において有用な好ましい化合物は、立体異性の式(2):



(式中、Rは、メチルまたはエチルであり、前記化合物は、2位においてR立体異性配置を有し、1’位および3’位(アステリスクによって示される)においてR、SもしくはRS立体異性配置を有するか、またはそれらの混合物であり得る)を有する。

0045

以下の化合物は、本発明の組成物における使用のために特に興味深い:
(i)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチルピロリジニウムブロマイド
(ii)3−[2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iii)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iv)3−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(v)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vi)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vii)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(viii)3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ix)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(x)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xii)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiii)1’(R)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiv)1’(R)−3’(S)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xv)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドおよび
(xvi)1’(S)−3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド。

0046

上記化合物は、米国仮特許出願第61/952,505号において、正確ではあるが異なる命名要で当初は記載された化合物と同一であることが特される。当該化合物は、
(i)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ii)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iii)(2R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(iv)(2R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(v)(2R,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vi)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(vii)3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(viii)(2R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(ix)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(x)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xi)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xii)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiii)(2R,1’R,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xiv)(2R,1’S,3’S)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド、
(xv)(2R,1’R,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイドおよび
(xvi)(2R,1’S,3’R)3−(2−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−メトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド
として以前にそれぞれ記載された。

0047

上記化合物(i)〜(xvi)は、単独で使用することができ、または2種もしくはそれより多くの上記化合物は、単一組成物において組み合わせて使用することができる。本化合物を作製するための多様な方法が、当該分野において記載されている。

0048

抗コリン作動的に有効量のこのような薬剤は、神経効果器部位におけるアセチルコリンムスカリン性コリン作動性受容体への結合をブロックすることによって、アセチルコリンの作用を阻害する。抗コリン作動性応答を誘発する方法を必要とする被験体は、抗コリン作動性薬剤を用いた処置に応答する状態に罹患した被験体であり、これは、過剰な発汗または多汗症に罹患した被験体を含む。

0049

本発明の組成物中に含まれる化合物は、それ自体で、または本発明にしたがう他の不活性もしくは活性物質と組み合わせて使用され得る。これらは、特に塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート(aluminum chlorhydrate)などの制汗活性物質を含む。

0050

本発明の化合物が他の活性物質と共同で使用されるか否かに拘らず、典型的に抗コリン作動的に有効量の化合物とそれのための無毒性の薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物の形態で投与される。薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤は、当該分野において周知である。キャリアは、アルコール、ゼラチンアラビアゴムラクトース微結晶性セルロースデンプンデンプングリコール酸ナトリウムリン酸水素カルシウムステアリン酸マグネシウムタルカムコロイド状二酸化ケイ素などの、投与に適切な任意の不活性材料有機もしくは無機、粉末、液体または気体であり得る。

0051

驚くべきことに、有利な性質を有する好ましい製剤は、水または水性のキャリアを当該製剤に添加しない場合の結果であることが発見されている。したがって、本発明の好ましい組成物は、無水製剤である。用語「無水」は、組成物中に水または水性の賦形剤が添加されないことを意味する。最終製剤解析は、1種もしくはそれより多くの活性化合物または1種もしくはそれより多くの賦形剤の吸湿性、製剤中の1種もしくはそれより多くの成分の水和物形態の存在、あるいは他の内因性の水の存在に起因して水の存在を認め得る。しかしながら、水または水性の賦形剤、キャリアまたは他の成分は、特に添加されないため、本発明の製剤は、「無水物」であると見なされ、理解される。

0052

したがって、遊離または非結合の水が添加されないため、本発明の組成物は、「実質的に水不含」であり、実質的に水性賦形剤不含であるが、制汗剤として使用されるアルミニウムクロロハイドレートなどの成分の水和物形態は、このような無水製剤に含まれ得る。

0053

このような組成物は、(上に記載されるような)他の薬学的に活性を有する薬剤および/または溶媒、安定化剤湿潤剤乳化剤緩衝剤結合剤崩壊剤芳香剤潤滑剤、流動促進剤付着防止剤噴射剤などの古典的な添加物も含み得る。

0054

例えば不活性成分などのキャリアは、化合物が可溶性であるかまたは少なくともわずかに可溶性である、溶媒(例えばエタノール、イソプロパノールなどのアルコール)であり得るか、または溶媒を含み得る。組成物の見かけのpHは、酸性(すなわち見かけ上pH<7)であることが望ましい。化合物が、わずかに、適度にまたは高度に水に不溶性である場合、無毒性でかつ薬学的に許容可能な有機溶媒または共溶媒が使用され得る。例えば、イソプロピルアルコール、エタノールなどのアルコールが、単独または別の非水性溶媒との共溶媒として使用され得る。

0055

本発明の新規の組成物は、粉末、溶液、ローション、クリーム、ゲル、半固体スティック発泡剤スプレー、エアロゾル、溶液、懸濁剤もしくは乳化剤、貼付剤、ワイプなどの固体、半固体または液体形態として製剤化され得、好ましくは局所投与のために製剤化される。単なる例示として、多汗症を処置するために、無水制汗剤スティック、ゲル、スプレー、クリーム、溶液、発泡剤、乳化剤などとして製剤化される局所用調製物が好ましいものであり得る。

0056

代替的に、本発明の組成物は、リポソームまたはミセル送達系(小単層ラメラベシクル巨大単層ラメラベシクルおよび複層ラメラベシクルなど)の形態で投与され得る。リポソームは、多様なリン脂質コレステロールステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類)から形成され得る。

0057

製剤の調製において、他の成分と組み合わせる前に適切な粒子サイズを提供するために、活性を有する化合物を挽くことが必須であり得る。活性を有する化合物が実質的に不溶性である場合、これは通常200メッシュよりも小さい粒子サイズまで挽かれる。

0058

適切な局所用賦形剤のいくつかの例としては、アルコール、アロエベラゲル、へキシレングリコールプロピレングリコールジメチコンPGE、アラントイングリセリンビタミンA油およびビタミンE油、ミネラルオイル、PPG2、ミリスチルプロピオネートラクトース、デキストローススクロースソルビトールマンニトール、デンプン、アカシアゴムリン酸カルシウムアルギネート類、トラガカント、ゼラチン、シリカカルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロースならびにメチルセルロースが挙げられる。

0059

製剤は、さらに潤滑剤(タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなど)、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤(安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシなど)、甘味剤および香味剤を含み得る。本発明の組成物は、当該分野において公知である手順を利用することによって、被験体への投与後および/または適用後に活性を有する成分の即効性、改変性、持続性または遅延性の放出または活性を提供するために製剤化され得る。

0060

組成物は、さらに1種またはそれより多くの必要に応じた添加物(着色剤香料など)を含み得る。実施において、これらの必要に応じた添加物のそれぞれは、活性を有する化合物と適合性であるべきである。適合性の添加物は、本明細書中に記載される様式において、化合物の使用または化合物の分解における結果を妨げない添加物である。

0061

本発明における使用のための他の適切な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesなどの刊行物において見出すことができる。

0062

例示の目的のために、液体製剤用量は、別段主張されない限り、パーセント溶液(g/100ml)またはパーセント濃度(w/v)に基づき表現される。固体製剤用量について、別段主張されない限り、パーセント濃度は、mg/mgまたはw/w濃度として表現され得る。当業者は、記載される型の製剤の文脈におけるパーセント濃度について容易に理解するだろう。

0063

一般的に、本発明の化合物の治療的有効量または抗コリン作動的有効量は、約0.1%溶液(1mg/ml)〜約100%溶液(1,000mg/ml)である。好ましくは、局所用組成物用量は、約0.1%濃度〜約30%濃度であり、最も好ましくは、約3%〜約6%(例えば処置領域あたり約5%)の化合物を含む、およそ0.5〜約1.0mlの組成物の用量適用体積を使用することである。

0064

本発明の化合物の正確な用量は、その効力、投与の様式、適用領域、被験体の年齢および体重ならびに処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。毎日の用量は、単回または毎日1回〜4回もしくはそれよりも多くの複数回で投与され得る。

0065

就寝前の投与は、夜間または1日の特定の時間もしくは時刻を意味しない。むしろ、就寝以前または就寝前は、組成物が、好ましくは一般的にヒトの通常の休息または睡眠(典型的に4〜10時間)期間の前の約1〜2時間以内に投与されることを意味する。就寝前投与時間は、本発明の活性を有する化合物の好ましい応答または活性を提供することができる。

0066

本発明の組成物の投与は、同じ濃度のグリコピロレートを含む組成物の投与と比較して、被験体において実質的に同一の応答または同様の臨床(発汗低減)応答を提供することができる。したがって、この発見の結果は、組成物中の本化合物が、同様のまたは実質的に同一の臨床応答を示すグリコピロレート組成物の濃度の5倍〜10倍の濃度で存在することを必要とすることを示唆した、以前に刊行された散瞳研究の観点から驚くべきものである。

0067

加えて、最初の用量の後の約6〜10時間以内の第2の用量の投与も、好ましい投与方法または投薬レジメンであり得る。

0068

多汗症を処置するための局所的組成物は、液体溶液、半固体または固体であり得る。溶液は、通常の方法(例えば賦形剤の添加)で調製され、必要に応じて乳化剤および/もしくは分散剤を使用して、p−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤またはエチレンジアミン四酢酸アルカリ金属塩などの安定剤を含み得、有機溶媒が、必要に応じて溶媒和剤もしくは溶解補助剤として使用され、バイアルアンプルボトルチューブ注射器などに移される。

0069

しかしながら、本発明の無水組成物は、製剤中に含まれるさらなる保存剤についての必要性を最小化または除外する利点を有し得る。したがって、本発明の組成物の1つの好ましい実施形態は、実質的に「保存剤不含」の組成物である。「保存剤不含」は、この組成物が、いくらか保存性質を提供し得るアルコールまたは他の有機溶媒を含むが、その保存剤性質のために特に添加されるさらなる保存剤成分が、組成物に添加されないことを意味する。

0070

さらなる賦形剤が、本発明の組成物において使用され得、さらなる賦形剤としては、例えば、パラフィン(例えば石油留分)、野菜油(例えば、ピーナッツ油またはゴマ油)、単官能アルコールまたは多官能アルコール(例えば、エタノールまたはグリセロール)、天然鉱物粉末などのキャリア(例えば、カオリン類粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散ケイ酸およびケイ酸塩類)、糖類(例えば、ショ糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン亜硫酸蒸解廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容可能な有機溶媒が挙げられる。

0071

本発明の組成物は、公知の技術を使用して製剤化することができ、必要な場合には、保存剤を含む、一般的に公知の賦形剤を用いて製剤化されるものとして通常許容される。例えば、特許文献は、ソフト型グリコピロレート化合物が、水に可溶性または少なくとも部分的に水に可溶性であることを記載している。したがって、ソフト型抗コリン作動薬類似体(例えばエステル)などのソフト型グリコピロレート化合物は、緩衝剤(水性または水に基づく)溶液において製剤化可能であるとして、早期に記載されていた。しかしながら、本発明は、製剤に添加される水性の組成物が、組成物中に見出される不純物を増大し得、活性を有する化合物の安定性を減少させ得、そして結果的に活性成分としてソフト型抗コリン作動薬類似体を含む無水製剤と比較して、生成物の製品寿命を減少させ得るという発見を考慮する。

0072

さらに、水性または水に基づく組成物において製剤化されるソフト型抗コリン作動薬類似体について見出される減少した安定性および増大した不純物は、組成物中に含まれる追加の保存剤を示唆するか、または必要とさえもする。

0073

処置される被験体による保存剤薬品への曝露を減少させる一般的な選好または必要性に加えて、抗酸化剤アスコルビン酸などの一定の保存剤は、水性調製物で局所的に適用される場合、さらなる不利益を有し得る。例えば、アスコルビン酸を含む水性調製物は、当該調製物への曝露後2、3時間〜数時間後に、個体の皮膚においてピンク色の残留物を生じさせることが見出された。

0074

したがって、アスコルビン酸不含の組成物などの保存剤不含の組成物は、被験体の皮膚における適用の後および残留の間に、無色の調製物を維持するというさらなる利点を提供し得る。クエン酸を含む組成物は、当該組成物の皮膚への適用後、ピンク色の残留物を生じさせず、したがって、本発明の組成物は、抗酸化剤としてクエン酸を含み得る。

0075

以下の実験データは、水性または水に基づく組成物が、当該組成物中に認められる増大した不純物の存在および当該組成物の減少した安定性をもたらし、これは、当該組成物を含む製品についての低減した製品寿命を導き得ることを実証する。十分な製品寿命は、法的認可、ならびに局所用ゲル組成物についての市場成功のための利点因子であり得る。

0076

以下に提示される実験データは、本発明にしたがう無水局所用ゲルを含む製品について、認められる不純物の低減および増大した安定性も実証する。

0077

実施例1−水性製剤
水性または水に基づく局所用製剤は、水と反応しヒドロゲルを形成するゲル形成構成要素の利用可能性の観点で最も一般的である。以下の実施例は、参考の簡便性のために「BBI−4000」として示される化合物、3’(R)−[2(R)−シクロペンチルフェニルヒドロキシアセトキシ]−1’−メチル−1’−エトキシカルボニルメチル−ピロリジニウムブロマイド(上記リストにおける化合物(vii))を使用して行われる。

0078

以下の表Iは、調製し、不純物試験および安定性試験に供した、BBI−4000(ソフト型抗コリン作動性エステル)を含む水性製剤中に含まれる構成要素を示す。

0079

HPLC法を、ソフト型抗コリン作動薬類似体および関連する物質(不純物)をアッセイするために、工業用試験室において開発した。
機器
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムクロマトグラフィーデータシステム
・XBridge Shield RP18、4.6x150mm、3.5μm HPLCカラム
・0.00001gまで計量可能な分析用天秤
超音波バス
体積測定フラスコ、1,5mL
・注射器フィルター:25mm、0.45μm、HPFMillex−HV(Milliporeまたは適切な代替物
試薬消耗品媒体および溶液:
・BBI−4000標準
・水(HPLCグレード
アセトニトリル(can)(Optimaグレード)
トリフルオロ酢酸(TFA)(Fisher)
移動相「A」:水中0.1% TFA
・移動相「B」:アセトニトリル中0.1% TFA
自動サンプラー洗浄(1:1 水:アセトニトリル)
・希釈剤:アセトニトリル
BBI−4000標準調製(希釈剤中2mg/mL):
標準は、1mL体積測定用フラスコにおいて2.0±0.1mgのBBI−4000を計量することによって、デュプリケートで調製した。アセトニトリルで溶解し、体積まで希釈し、そして転倒によって混合した。
サンプル調製(BBI−4000ゲル):
ゲルサンプルを、5−mL体積測定用フラスコにおいて2mg/mLの標的濃度でデュプリケートで調製した。1.5ml H2Oを添加し、混合して、サンプルを分散させた。アセトニトリルで体積まで希釈し、注射器フィルターを通じてアリコット濾過した。
HPLC条件
液体クロマトグラフィーシステムを、以下の通りに設定した:
HPLCカラム:XBridge Shield RP18、4.6x150mm、3.5μm
カラム温度:25±1℃
サンプル温度:周囲
流動速度:1.5mL/分
注入体積:10μL
UV検出:220nm
作動時間:20分間

0080

異なるpH値での製剤についてのアッセイを行い、その結果は、以下の表IIにおいて40℃での「0時間」および7日目について示される。

0081

したがって、安定性試験の「0時間」から、実質的な数の関連する物質(不純物および分解生成物)が同定された。7日目までにアッセイ数が減少し、これは、BBI−4000の分解およびある程度の分解生成物が、目立って増大した(RRT 0.84およびRRT 0.80)ことを示し、この製剤システムの安定性の欠如を示す。pHの調節は、それのみでは、緩衝系製剤においてより低い割合の分解を提供したが、この課題を解決しなかった。

0082

7日間にわたる冷蔵、25℃(RT)および40℃での安定性について試験した第2の実験を、水性緩衝システムにおいて2%のソフト型グリコピロレートエステル(SGE)を含む調製物を使用して行った。この実験は、同じ傾向または同様の結果を示した。

0083

したがって、pHに依存することなく、水または水性緩衝剤が存在する場合、SGEは、比較的素早く分解され、1週間未満で実質的に低減する。

0084

実施例2−無水製剤
無水製剤を調製するために、水または水性溶液が調製物に添加されないことは、特筆される。未処理の材料、賦形剤などは、乾燥しておらず、いずれの乾燥プロセスにも供しないため、残留水分としてある程度の水が存在し得る。

0085

無水製剤は、変化する量または比率の、エタノール(溶媒)、へキシレングリコール(保湿剤)およびヒドロキシプロピルセルロース(HPC、ゲル化剤)に基づく。各製剤に、以下の通りの識別番号を与えた:
69−1=抗酸化剤不含
73−2=抗酸化剤不含であるが、ポリソルベート80を含む
72−2=プロピレングリコールおよびポリソルベート80を添加した
78−1および78−2=異なる量のHPC
79−1=抗酸化剤/酸性化剤としてアスコルビン酸を含む
79−2=抗酸化剤としてビタミンEを含む
84−1=抗酸化剤/酸性化剤としてクエン酸を含む

0086

表IIIにおいて示される製剤を有する製剤84−1は、良好な安定性を示し、インビボで試験した。

0087

最大14日間の反復用量研究
Gottingen Minipigにおける14日間の皮膚および全身性の毒性ならびに毒物動態研究を行い、上記の製剤79−1および84−1に基づく製剤を使用して完了させたが、これらは、許容性を試験するために比較的高濃度活性薬物を有していた。とりわけ、この研究において使用された調製物の組成物は、活性成分としてBBI−4000(ビヒクルのみの対照を除く)、ゲル化剤としてヒドロキシプロピルセルロース、緩和剤としてヘキシレングリコール、抗酸化剤/pH調節物としてアスコルビン酸またはクエン酸および無水ビヒクルとしてエタノールを含む。

0088

1頭のオス動物および1頭のメス動物の3つの群が、主試験において包含され、群1はビヒクルを受容し、群2は10%濃度でBBI−4000ゲルを受容し、群3は20%濃度でBBI−4000ゲルを受容した。全ての群は、連続する14日間にわたって1日1回2mLのゲル製剤を受容し、当該ゲル製剤は、背面において体表面積のおよそ10%に適用した。

0089

本研究は、1、2、3、5、7、10および14日目における毎日の適用部位の観察ならびに(存在する場合)紅斑および浮腫スコア化心拍数および瞳孔サイズ評価を含む毎日の一般的試験を包含する。心拍数および瞳孔サイズの頻繁な観察は、何らかの潜在的な全身性抗コリン作動薬効果を同定することを意図した。剖検の間に主要な器官を評価し、処置済および未処置皮膚についての組織病理評価を完了させた。化学的解析および血液学的解析のための血液サンプル、ならびにPKサンプルを回収した。

0090

この結果は、当該組成物が十分に許容され、いずれの動物の処置済の皮膚においても紅斑の形跡も浮腫の証拠も存在しないことを示した。毎日の観察は、心拍数においてもいずれかの他のパラメーターにおいてもいずれの異常も報告しなかった。瞳孔サイズ評価は、全ての動物において全ての時間において正常として報告された。血液の化学的パラメーターおよび血液学的パラメーターは、正常の範囲内であると報告された。剖検は、いずれの動物においてもいかなる異常も明らかにしなかった。

0091

BBI−4000を含む無水組成物を用いて処置した皮膚についての組織病理学的解析は、目立ったものでなく、未処置の皮膚およびビヒクル処置した皮膚と同一であった。異なる群由来の全ての皮膚サンプルは、処置に関連していないようである、重要でない非特異的な変化を伴い同様であった。全ての群由来および未処置領域由来のほとんどの皮膚サンプルの表皮において、穏やかで表在性の炎症を報告したが、これは、この知見が、薬物にも組成物にも関連しないが、動物の飼育に関係することを示唆する。

0092

この研究において皮膚に適用された推定BBI−4000用量は、群3について40mg/kg/日および群2について20mg/kg/日であった。

0093

PK解析は、BBI−4000の、可変性用量関連の全身性曝露を明らかにした。最も高い濃度は、20%のBBI−4000濃度を受容したミニブタにおける14日目の用量後の2時間において観察された。カルボン酸代謝物についてのほとんどのPK値は、定量の最低限界(このアッセイについてはLLOQ=4.75ng/mL)よりも下であり、この代謝物の短い半減期と一致する。群1(ビヒクル)は、予想通りに、LLOQよりも上のいずれの値も報告しなかった。

0094

本研究の間に、赤味を帯びた製剤残留物が、アスコルビン酸を含む製剤を受容した全ての動物の皮膚において観察されたことが特筆された。この残留物は、皮膚から拭き取ることで除去することができたが、このタイプの残存物は、ヒト被験体に対して許容されない。したがって、さらなる製剤を評価した。アスコルビン酸を除き、クエン酸およびジメチコノールブレンド20を添加した新たな製剤を用いて、2頭の新たなブタにおいて新たな実験を行った。クエン酸を含有する製剤の試験も十分に許容され、赤味を帯びた残留物もピンク色の残留物も観察されなかった。

0095

表IVに示される以下の製剤を、安定性について試験した。

0096

「0」時間において決定された不純物レベルは、以下の表Vにおいて示される。

0097

加速条件40℃下での7日目において決定された不純物レベルは、以下の表VIにおいて示される。

0098

全ての製剤は良好な安定性を示したが、しかしながら、抗酸化剤であるプロピルガレートまたはBTHが製剤中に存在しない製剤において、より少ない不純物が同定された。

0099

製剤番号84−1を使用し、加速(40℃)、室温(25℃)および冷蔵(約4℃)の3種の温度で試験したさらなる安定性試験が、3ヶ月間の時間枠にわたって完了している。製剤番号84−1は、特に以下の調製指示を使用して調製した。
a)適切な容器においてヘキシレングリコールとエタノールとを組み合わせ、混合する。
b)クエン酸を添加し、混ぜて溶解させる。
c)活性剤(BBI−4000)を添加し、混ぜて溶解させる。
d)KlucelMFを添加し、混ぜて溶解させ、生成物の粘度を増大させる。
e)最後にジメチコノールブレンド20を添加し、暫時分散させる。
f)工程a)からe)の混合物を均質化する。少量のバッチについては、均質化は、マイクロエマルション針と連結した2本の注射器の間を通過/混合させることによって行い得る。より多量のバッチについては、オーバーヘッドホモジナイザーまたはインラインホモジナイザーが必要となり得る。

0100

3ヶ月間の安定性研究の結果は、以下の表VIIにおいて提供される。

0101

実施例3−臨床研究
この製剤を試験するための臨床研究を計画し、当該研究は、以下を含み得る。

0102

この研究の目的は、
多汗症の被験体におけるBBI−4000の安全性を評価すること、および
腋窩多汗症の被験体において局所的に適用した場合のBBI−4000の、重量的に評価した発汗生成および多汗症疾患重症度スケール(HDSS)における処置効果を評価することである。

0103

腋窩多汗症の被験体において実施するのは、単施設無作為化二重盲検ビヒクル対照スプリットボディー研究である。この研究は、以下の通りの最大で2つの連続コホートからなる。
コホート1は、スプリットボディー設計にしたがう6〜12人の被験体において、ビヒクルに対してBBI−4000 5%ゲルを比較する(すなわち、一方のはBBI−4000 5%ゲルを受容し、他方はビヒクルを受容する)。
コホート2は、コホート1から良好な許容性および顕著な用量制限毒性事象がないことが保証された後に開始され、並行設計にしたがう18人の被験体において、ビヒクルに対するBBI−4000 10%ゲル、ビヒクルに対するBBI−4000 5%ゲルを比較する。

0104

全てのコホートにおいて、試験医薬品は、連続する14日間にわたって1日1回投与される。各コホートについての来院は、スクリーニング(−3日目〜−7日目)ベースライン(1日目)、3日目、8日目、15日目および16日目に予定される。

0105

被験体は、研究認可のために適格であるために以下の基準の全てを満たさなければならない。
良好な一般的健康にある18〜45男性または女性被験体。
以下の基準を満たす原発性腋窩多汗症の診断
HDSSスコアが3または4
ベースラインにおける重量測定試験が、休息状態で5分間(室温、25℃)に各腋によって少なくとも50mgの発汗生成を示す
両側および対称性
少なくとも6ヶ月間の持続
記載されたインフォームドコンセント書式を理解し、署名する能力(これは、処置の前に得られなければならない)
医療保険相互運用性と説明責任に関する法令HIPAA)委任書式を理解し、署名する能力(これは、被験体の個別の同定可能な健康情報の使用および開示を許可する)
研究薬物投与を含む全ての研究に関連した手順を理解し、従う能力。

0106

BBI−4000を含む組成物またはビヒクルのみを含む組成物は、晩(就寝直前)に毎日1回適用される。被験体は、無作為化スケジュールにしたがい、腋全体をカバーする対応する研究製品の0.5mLを適用する。被験体は、試験薬物投与の6時間以内にシャワーを浴びる、入浴する、または腋領域においていずれかの他の製品を適用するべきではない。

0107

有効性は、ベースラインから処置終了までの発汗生成の重量的な測定における変化、およびベースラインから処置終了までのHDSSにおける変化を測定することで評価される。局所的許容性評価(大きさ、乾燥度、紅斑、炎症および痛み)も行われる。

実施例

0108

本発明のある好ましい実施形態および代替的な実施形態は、本発明を開示する目的のために示されるが、一方で開示される実施形態に対する改変が、当業者に想到され得る。したがって、この明細書は、本発明ならびに本発明の主旨および範囲から乖離していない本発明の改変の全ての実施形態をカバーする。

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