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技術 運動失調性障害の予防または治療での使用におけるピリダジン誘導体

出願人 武田薬品工業株式会社
発明者 アーモンド、サラ
出願日 2015年3月6日 (4年4ヶ月経過) 出願番号 2016-555645
公開日 2017年3月16日 (2年4ヶ月経過) 公開番号 2017-507156
状態 特許登録済
技術分野 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード エアパフ 例示的実施 条件反応 初期トレーニング 遠心性線維 連合学習 トーン音 アマンタジン塩
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図面 (1)

課題

本発明は、運動失調障害の予防または治療において使用するための化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。

解決手段

式(I)(式中、R1及びR2は明細書の定義に従う)の化合物、及びその薬学的に許容される塩。

概要

背景

運動失調とは中枢神経系障害であり、患者随意運動をする筋肉協調させることができない。運動失調の典型的な症状は、歩行障害平衡障害四肢協調障害及び発話の変化である。大半の運動失調障害では、運動失調は、小脳皮質及びその求心性若しくは遠心性線維の結合が損傷または変性することに起因し、典型的に侵される脳領域は、小脳後索錐体路及び基底核である。損傷は傷害または病気後天性運動失調の場合と同様)の結果発症し得るが、または小脳若しくは脊髄が変性するために発症する(遺伝性運動失調の場合と同様)。

後天性運動失調の原因として可能性の高いものは広範囲にわたり、それらには、重度の頭部損傷(例えば、車の衝突事故または転倒で発生するような種類の損傷);髄膜炎または脳炎など細菌性感染症ウイルス性感染症;脳卒中、出血または一過性脳虚血発作など脳への血液供給破壊する状態;脳性麻痺多発性硬化症;長期の持続的なアルコール誤用甲状腺の活動低下;及び癌が挙げられる。

遺伝性運動失調は遺伝子異常により引き起こされ、フリードライヒ運動失調症及び毛細血管拡張性運動失調症の原因である変異のような常染色体劣性、または脊髄小脳失調症のいくつかの原因である変異のような常染色体優性であり得る。

脊髄小脳失調症(SCA)は、小脳が損傷されることにより起こる運動失調症一群である(Duenas et al., “Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias”, Brain,2006,129,1357−1370)。小脳は平衡及び協調を制御する。したがって、SCAに罹患した個体は、しばしば平衡及び協調の喪失を経験し、最初に、運動または歩き方(歩行)に変化が現われることが多い(H.Y.Zoghbi, “Spinocerebellar ataxias”, Neurobiology of Disease,2000,7(5),523−527)。

SCAは遺伝的に受け継がれる。現在のところ、少なくとも31種類の型のSCAが知られている。これらは、SCA1〜8型及びSCA10〜32型として知られる(現在、SCA9と関連する病態はないが名称は残されている)。SCAは、遺伝子の変異の型にしたがい3群に大別できる。第1群は、伸長ポリグルタミン運動失調症である(SCA1、2、3、6、7及び17)。第2群は、非翻訳リピート運動失調症(SCA8、10及び12)である。第3群は、他の遺伝子変異が原因の運動失調症である(SCA5、13、14及び27)(Soong&Paulson, “Spinocerebellar ataxias: an update”, Current Opinion in Neurology,2007,20,438−446)。

伸長ポリグルタミン脊髄小脳失調症の群では、欠陥のある遺伝子の異常は、アミノ酸グルタミンをコードするCAG配列に関している。正常な遺伝子ではCAG配列は6〜35回繰り返されるが、SCAではこれらのリピートは伸長されて40〜100回まで繰り返される(Zoghbi、2000年)。これらのリピートは、遺伝子のコード領域に見られ、タンパク質は長く伸びたアミノ酸グルタミンを含有する。これらのタンパク質には「毒性」があると考えられる。CAGのリピート数が多いほど、SCAは早期に発症し、また発症するSCAはより重篤である(Soong&Paulson,2007)。

非翻訳領域リピート脊髄小脳失調症の群では、前述の群の場合と同じくヌクレオチド配列が異常に繰り返されるが、そのリピートは遺伝子の非コード領域において見られ、これらの異常がどのようにSCAを引き起こすのかは不明のままである。

最後に、SCA5、13、14及び27を含む脊髄小脳失調症の第3群では、ヌクレオチド塩基欠失若しくは挿入またはあるヌクレオチド塩基と別のヌクレオチド塩基との交換といった通常の遺伝子変異により異常が引き起こされ、それにより、特定のタンパク質にとって不適切なアミノ酸が産生されてしまう(Soong&Paulson,2007)。N−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)型グルタミン酸受容体及びグルタミン酸媒介性シグナル伝達障害が、ヒト及び動物モデルにおける脊髄小脳失調症の病因及び進行に関与していることが示唆されてきた。D−セリンNMDA受容体内在性調節因子であり、Saigohら(“The stereo−specific effect of D−serine ethylester and the D−cycloserine in ataxic mutant mice”, Brain Research,1998,808,42−47)は、D−セリン誘導体、D−セリンエチルエステル及びD−シクロセリンが、遺伝性運動失調変異または化学的誘導した運動失調変異を導入したマウスにおいて運動失調を改善する作用を有すること、また、NMDA受容体が小脳内の内在性D−セリン濃度の上昇を誘発することを示した。

D−アミノ酸オキシダーゼ(DAAO)は最初に報告された酵素の1つであり、次にフラボタンパク質が1930年代半ばに発見された。DAAOはD−アミノ酸を対応するα−ケト酸に変換する。この変換は、DAAOが、D−アミノ酸からイミノ酸還元されたフラビン生成物との複合体への脱水素反応触媒することにより行われる。その後、還元されたフラビンは二酸素で(再)酸化され、FADoxとH2O2を生じ、イミノ酸は自発的に加水分解してケト酸とNH4+になる。

DAAOは、ほとんどの生物及び哺乳類組織に存在する。DAAOの作用の一つは、神経伝達物質D−セリンを触媒することである。この酵素の作用を阻害することにより、内在性D−セリンの濃度が上昇することが予想される。これに関し、Hashimotoら(“Mice lacking D−amino acid oxidase activity displayed marked attenuation of stereotypy and ataxia induced by MK−801”, Brain Research,2005,1033(2),210−215)は、MK−801(自発運動亢進常同及び運動失調を含む挙動を化学的に誘導するNMDA受容体拮抗薬)の処置を受けた変異DAAO−/−マウスで、同様の処置を受けた野生型DAAO+/+マウスと比較し、運動失調の抑制がみとめられたことを示した。

さらに、国際出願公開番号WO03/047558(Genset S.A.)では、運動失調の治療における特定のDAAO阻害剤の使用を示唆しているが、この出願には当該阻害剤のそのような作用の成否を確認する試験データは含まれていない。

概要

本発明は、運動失調性障害の予防または治療において使用するための化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。式(I)(式中、R1及びR2は明細書の定義に従う)の化合物、及びその薬学的に許容される塩。なし

目的

本発明は、先に定義したような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における使用を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

運動失調障害の予防または治療に使用するための式(I)、[式中、R1は、水素若しくはフッ素原子またはトリフルオロメチル基を表し;R2は、基-X−Y−R3を表し;X及びYは各々互いに独立して、結合、酸素原子または基−C(O)、−S(O)n、−C(O)NR4、−S(O)2NR4、−NR4、または−CR4R5−を表すが、X及びYの両方が同時に結合を表すことはなく、かつ、X及びYの両方がともに結合ではない場合、X及びYの少なくとも一方は−CR4R5−を表し;nは0、1または2であり;各R4は互いに独立して、水素原子またはC1−C6アルキル基若しくはC1−C6ハロアルキル基を表し;各R5は互いに独立して、水素原子、C1−C6アルキル基若しくはC1−C6ハロアルキル基または=CH−を表し;R3は、3〜10員の飽和または不飽和の炭素環若しくは複素環式の環系を表し、かかる環系自体は、任意選択で、ハロゲン基ヒドロキシル基シアノ基オキソ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルコキシカルボニル基アミノ基、−CON(R6)2基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、C3−C6シクロアルキルメチル基、−[O]p−(CH2)q−O−R7及び4〜6員の飽和または不飽和の複素環(任意選択で、C1−C4アルキル基及びC1−C4アルコキシ基から選択される少なくとも1つの置換基置換される)から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;各R6は互いに独立して、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;pは0または1であり;qは1、2、3または4であり;かつR7は、C1−C6アルキル基を表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

請求項2

脊髄小脳失調性障害またはフリードライヒ運動失調症の予防または治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。

請求項3

4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチルピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(4−フルオロフェニルエチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチルピリジン−2−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;6−[(4−クロロベンジルスルファニル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメトキシフェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;6−(2−シクロヘキシルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(2−シクロプロピルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(2−シクロペンチルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−{2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−ベンジル−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−(1−フェニルシクロプロピル)ピリダジン−3(2H)−オン;4−[2−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル;6−[2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;6−(4−(ジフルオロメトキシフェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(3−(ジフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;6−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン-3(2H)−オン;6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)-4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(3−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン;4−ヒドロキシ−6−[2−(オキサン−4−イル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン;6−{[(4−フルオロフェニル)メチル](メチル)アミノ}−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン;6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン;6−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(1−フェニルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;6−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;4−ヒドロキシ−6−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;6−{2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;6−{2−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;6−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;6−{2−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−3−オン;6−{2−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;4−ヒドロキシ−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェネチル)ピリダジン−3(2H)−オン;3,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−((3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリダジン;4−ヒドロキシ−6−{2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;6−{2−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;6−{2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;から選択される請求項1または請求項2に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。

請求項4

化合物が6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項5

化合物が4−ヒドロキシ−6−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項6

化合物が6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項7

化合物が6−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。

請求項8

運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における、請求項1に定義されるような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

請求項9

請求項1に定義されるような治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者投与することを含む、運動失調性障害の治療または運動失調性障害のリスク低減方法

請求項10

運動失調性障害の予防または治療に使用するための、請求項1に定義されるような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤若しくは担体とともに含む、医薬組成物

請求項11

請求項12

運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における、請求項1に定義されるような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む、医薬組成物の使用。

請求項13

医薬組成物が、D−セリン、D−セリンエチルエステル、D−シクロセリン、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、ブスピロン、アセタゾラミド、トピラマート、ジバルプロエクスナトリウム、L−ドパ、プロプラノロール、プリミドン、クロナゼパム、レベチラセタム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バクロフェン、オンダンセトロン、チザニジンまたはプラミペキソールをさらに含む、請求項12に記載の使用。

請求項14

請求項1に定義されるような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む治療的有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、運動失調性障害の治療または該障害のリスクの低減方法。

請求項15

医薬組成物が、D−セリン、D−セリンエチルエステル、D−シクロセリン、アマンタジン、アマンタジン塩酸塩、ブスピロン、アセタゾラミド、トピラマート、ジバルプロエクスナトリウム、L−ドパ、プロプラノロール、プリミドン、クロナゼパム、レベチラセタム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バクロフェン、オンダンセトロン、チザニジンまたはプラミペキソールをさらに含む、請求項14に記載の方法。

技術分野

0001

本発明は、運動失調障害、特にフリードライヒ運動失調症及び脊髄小脳失調症の予防または治療における酵素D−アミノ酸オキシダーゼの特定の阻害剤の使用に関する。

背景技術

0002

運動失調とは中枢神経系障害であり、患者随意運動をする筋肉協調させることができない。運動失調の典型的な症状は、歩行障害平衡障害四肢協調障害及び発話の変化である。大半の運動失調障害では、運動失調は、小脳皮質及びその求心性若しくは遠心性線維の結合が損傷または変性することに起因し、典型的に侵される脳領域は、小脳後索錐体路及び基底核である。損傷は傷害または病気後天性運動失調の場合と同様)の結果発症し得るが、または小脳若しくは脊髄が変性するために発症する(遺伝性運動失調の場合と同様)。

0003

後天性運動失調の原因として可能性の高いものは広範囲にわたり、それらには、重度の頭部損傷(例えば、車の衝突事故または転倒で発生するような種類の損傷);髄膜炎または脳炎など細菌性感染症ウイルス性感染症;脳卒中、出血または一過性脳虚血発作など脳への血液供給破壊する状態;脳性麻痺多発性硬化症;長期の持続的なアルコール誤用甲状腺の活動低下;及び癌が挙げられる。

0004

遺伝性運動失調は遺伝子異常により引き起こされ、フリードライヒ運動失調症及び毛細血管拡張性運動失調症の原因である変異のような常染色体劣性、または脊髄小脳失調症のいくつかの原因である変異のような常染色体優性であり得る。

0005

脊髄小脳失調症(SCA)は、小脳が損傷されることにより起こる運動失調症一群である(Duenas et al., “Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias”, Brain,2006,129,1357−1370)。小脳は平衡及び協調を制御する。したがって、SCAに罹患した個体は、しばしば平衡及び協調の喪失を経験し、最初に、運動または歩き方(歩行)に変化が現われることが多い(H.Y.Zoghbi, “Spinocerebellar ataxias”, Neurobiology of Disease,2000,7(5),523−527)。

0006

SCAは遺伝的に受け継がれる。現在のところ、少なくとも31種類の型のSCAが知られている。これらは、SCA1〜8型及びSCA10〜32型として知られる(現在、SCA9と関連する病態はないが名称は残されている)。SCAは、遺伝子の変異の型にしたがい3群に大別できる。第1群は、伸長ポリグルタミン運動失調症である(SCA1、2、3、6、7及び17)。第2群は、非翻訳リピート運動失調症(SCA8、10及び12)である。第3群は、他の遺伝子変異が原因の運動失調症である(SCA5、13、14及び27)(Soong&Paulson, “Spinocerebellar ataxias: an update”, Current Opinion in Neurology,2007,20,438−446)。

0007

伸長ポリグルタミン脊髄小脳失調症の群では、欠陥のある遺伝子の異常は、アミノ酸グルタミンをコードするCAG配列に関している。正常な遺伝子ではCAG配列は6〜35回繰り返されるが、SCAではこれらのリピートは伸長されて40〜100回まで繰り返される(Zoghbi、2000年)。これらのリピートは、遺伝子のコード領域に見られ、タンパク質は長く伸びたアミノ酸グルタミンを含有する。これらのタンパク質には「毒性」があると考えられる。CAGのリピート数が多いほど、SCAは早期に発症し、また発症するSCAはより重篤である(Soong&Paulson,2007)。

0008

非翻訳領域リピート脊髄小脳失調症の群では、前述の群の場合と同じくヌクレオチド配列が異常に繰り返されるが、そのリピートは遺伝子の非コード領域において見られ、これらの異常がどのようにSCAを引き起こすのかは不明のままである。

0009

最後に、SCA5、13、14及び27を含む脊髄小脳失調症の第3群では、ヌクレオチド塩基欠失若しくは挿入またはあるヌクレオチド塩基と別のヌクレオチド塩基との交換といった通常の遺伝子変異により異常が引き起こされ、それにより、特定のタンパク質にとって不適切なアミノ酸が産生されてしまう(Soong&Paulson,2007)。N−メチル−D−アスパラギン酸NMDA)型グルタミン酸受容体及びグルタミン酸媒介性シグナル伝達障害が、ヒト及び動物モデルにおける脊髄小脳失調症の病因及び進行に関与していることが示唆されてきた。D−セリンNMDA受容体内在性調節因子であり、Saigohら(“The stereo−specific effect of D−serine ethylester and the D−cycloserine in ataxic mutant mice”, Brain Research,1998,808,42−47)は、D−セリン誘導体、D−セリンエチルエステル及びD−シクロセリンが、遺伝性運動失調変異または化学的誘導した運動失調変異を導入したマウスにおいて運動失調を改善する作用を有すること、また、NMDA受容体が小脳内の内在性D−セリン濃度の上昇を誘発することを示した。

0010

D−アミノ酸オキシダーゼ(DAAO)は最初に報告された酵素の1つであり、次にフラボタンパク質が1930年代半ばに発見された。DAAOはD−アミノ酸を対応するα−ケト酸に変換する。この変換は、DAAOが、D−アミノ酸からイミノ酸還元されたフラビン生成物との複合体への脱水素反応触媒することにより行われる。その後、還元されたフラビンは二酸素で(再)酸化され、FADoxとH2O2を生じ、イミノ酸は自発的に加水分解してケト酸とNH4+になる。

0011

DAAOは、ほとんどの生物及び哺乳類組織に存在する。DAAOの作用の一つは、神経伝達物質D−セリンを触媒することである。この酵素の作用を阻害することにより、内在性D−セリンの濃度が上昇することが予想される。これに関し、Hashimotoら(“Mice lacking D−amino acid oxidase activity displayed marked attenuation of stereotypy and ataxia induced by MK−801”, Brain Research,2005,1033(2),210−215)は、MK−801(自発運動亢進常同及び運動失調を含む挙動を化学的に誘導するNMDA受容体拮抗薬)の処置を受けた変異DAAO−/−マウスで、同様の処置を受けた野生型DAAO+/+マウスと比較し、運動失調の抑制がみとめられたことを示した。

0012

さらに、国際出願公開番号WO03/047558(Genset S.A.)では、運動失調の治療における特定のDAAO阻害剤の使用を示唆しているが、この出願には当該阻害剤のそのような作用の成否を確認する試験データは含まれていない。

0013

本発明の一態様では、運動失調性障害、特に脊髄小脳失調性障害の予防または治療において使用するための式(I)の化合物

0014

0015

[式中、
R1は、水素若しくはフッ素原子またはトリフルオロメチル基を表し;
R2は、基−X−Y−R3を表し;
X及びYは、各々互いに独立して、結合、酸素原子または基−C(O)、−S(O)n、 −C(O)NR4、−S(O)2NR4、−NR4、

0016

0017

若しくは−CR4R5−、を表すが、X及びYの両方が同時に結合を表すことはなく、かつ、X及びYの両方がともに結合ではない場合、X及びYの少なくとも一方は−CR4R5−を表し;
nは0、1または2であり;
各R4は互いに独立して、水素原子またはC1−C6アルキル基若しくはC1−C6ハロアルキル基を表し;
各R5は互いに独立して、水素原子、C1−C6アルキル基若しくはC1−C6ハロアルキル基または=CH−を表し;
R3は、3〜10員の飽和または不飽和の炭素環若しくは複素環式の環系を表し、かかる環系自体は、任意選択で、ハロゲン基ヒドロキシル基シアノ基オキソ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6ヒドロキシアルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C1−C6アルコキシカルボニル基アミノ(−NH2)基、−CON(R6)2基、C1−C6アルキルアミノ基、ジ−(C1−C6アルキル)アミノ基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキルオキシ基、C3−C6シクロアルキルメチル基、−[O]p−(CH2)q−O−R7基及び4〜6員の飽和若しくは不飽和の複素環(任意選択で、C1−C4アルキル及びC1−C4アルコキシから選択される少なくとも1つの置換基置換される)から選択される少なくとも1つの置換基で置換され;
各R6は互いに独立して、水素原子またはC1−C6アルキル基を表し;
pは、0または1であり;
qは、1、2、3または4であり;かつ
R7は、C1−C6アルキル基を表す]
またはその薬学的に許容される塩が提供される。

0018

別の態様では、本発明は、先に定義したような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造における使用を提供する。

0019

さらに別の態様では、本発明は、先に定義したような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に治療的有効量投与することを含む、運動失調性障害を治療するか、または該障害のリスクを低減する方法を提供する。

0020

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はWO2013/027000により既知であり、その記載内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。式(I)の化合物は、放射線による画像解析から、脳の小脳領域に集中していること、そのために、主に小脳及び脊髄でその作用を発揮することがわかっている。したがって、式(I)の化合物は運動失調性障害の治療において有用である可能性が高い。

0022

本明細書で使用する場合、任意の障害を「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treatment)」という用語は、一実施形態では、障害を改善すること(すなわち、障害の発症若しくはその障害の臨床症状の少なくとも1つを遅らせるか、または停止させるか、または抑制すること)を指す。

0023

別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treatment)」とは、患者が識別できないかもしれない身体的パラメータを含めて少なくとも1つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。

0024

さらに別の実施形態では、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」または「治療(treatment)」とは、身体的に(例えば、識別できる症状の安定化)、または生理学的に(例えば、身体的パラメータの安定化)、または双方において障害を調節することを指す。

0025

したがって、「治療」は、例えば、歩行、平衡、四肢協調及び/または発話の改善;または運動失調性障害の症状を発症するまでの期間の延長を含む、運動失調性障害に関連する症状の軽減が含まれ得る。本明細書で使用する場合、任意の特定の障害の「予防」という用語は、その障害の任意の症状が明らかになる前に患者に本発明の化合物を投与することを指す。

0026

本明細書で使用する場合、前述の治療により患者に生物学的、医学的、または生活の質において有益性がもたらされる場合、かかる患者は治療を「必要としている」。

0027

「治療的有効量」の本発明の化合物という時、かかる用語は、患者の生物学的または医療上の反応、例えば、酵素活性の低下若しくは阻害を誘発する、または症状を改善する、病態を回復させる、障害の進行を緩徐にさせるか若しくは遅延させる、または障害を予防する量の本発明の化合物を指す。

0028

本発明の一実施形態では、式(I)の化合物は、
4−ヒドロキシ−6−(2−フェニルエチルピリダジン−3(2H)−オン
6−[2−(4−フルオロフェニルエチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチルピリジン−2−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[(4−クロロベンジルスルファニル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメトキシフェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−(2−シクロヘキシルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(2−シクロプロピルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(2−シクロペンチルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−[2−(4−メトキシシクロヘキシル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−{2−[3−(ジフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−ベンジル−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−(1−フェニルシクロプロピル)ピリダジン−3(2H)−オン;
4−[2−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)エチル]ベンゾニトリル
6−[2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−(4−(ジフルオロメトキシフェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(3−(ジフルオロメトキシ)フェネチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−((シクロヘキシルメチル)(メチル)アミノ)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(3−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(シクロヘキシルメチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(2−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(3−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(4−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(3−メチルベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−[2−(オキサン−4−イル)エチル]ピリダジン−3(2H)−オン;
6−{[(4−フルオロフェニル)メチル](メチル)アミノ}−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(2,6−ジフルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン;
6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシ−ピリダジン−3(2H)−オン;
6−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(1−フェニルエチル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
6−(シクロプロピルメチル)−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
4−ヒドロキシ−6−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
6−{2−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
6−{2−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
6−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
6−{2−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−3−オン;
6−{2−[3,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
4−ヒドロキシ−6−(3−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェネチル)ピリダジン−3(2H)−オン;
3,4−ビス(ベンジルオキシ)−6−((3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリダジン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;
6−{2−[3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オン;及び
6−{2−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロピリダジン−3−オンから選択される。

0029

本発明の別の実施形態では、式(I)の化合物は、
6−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;
4−ヒドロキシ−6−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピリダジン−3(2H)−オン;
6−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン;及び
6−(2−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシピリダジン−3(2H)−オン
から選択される。

0030

式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩を単独で使用してよいが、一般に、式(I)の化合物/塩(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント希釈剤または担体とともに存在する医薬組成物の形態で投与されるであろう。

0031

したがって、さらなる態様では、本発明は、運動失調性障害の予防または治療において使用するために、先に定義したような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む医薬組成物を提供する。

0032

別の態様では、本発明は、先に定義したような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体とともに含む医薬組成物を、運動失調性障害の予防または治療で使用するための薬品の製造に使用することを提供する。

0033

さらなる別の態様では、本発明は、先に定義したような式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体ととともに含む治療的有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、運動失調性障害を治療するか、または該障害のリスクを低減する方法を提供する。

0034

本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩)は、運動失調性障害の予防または治療に使用される他の化合物と併用して投与され得る。

0035

したがって、本発明はさらに、運動失調性障害を予防または治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を別の治療剤若しくは薬剤併用投与する併用治療に関する。

0036

このような治療剤は、D−セリン、D−セリンエチルエステル、D−シクロセリン、アマンタジンまたはアマンタジン塩酸塩(「シンメトレル(Symmetrel)」)、ブスピロン(「ブスパル(Buspar)」)、アセタゾラミド(「ダイアモックス(Diamox)」)、トピラマート(「トパマックス(Topamax)」)、ジバルプロエクスナトリウム(「デパコテ(Depakote)」)、L−ドパ(「シネメット(Sinemet)」)、プロプラノロール(「インデラル(Inderal)」)、プリミドン(「マイソリン(Mysoline)」)、クロナゼパム(「クロノピン(Klonopin)」)、レベチラセタム(「ケプラ(Keppra)」)、カルバマゼピン(「テグトール(Tegretol)」)、ガバペンチン(「ニューロンティン(Neurontin)」)、バクロフェン(「リオレサール(Lioresal)」)、オンダンセトロン(「ゾフラン(Zofran)」)、チザニジン(「ザナフレックス(Zanaflex)」)及びプラミペキソール(「ミラペックス(Mirapex)」)から選択され得る。

0037

併用治療には、本発明の化合物と1種以上の他の治療剤との定量配合が含まれ得る。別法として、併用治療には、本発明の化合物である第1の活性成分調製物と、第2の活性成分調製物(例えば、先に記載の治療剤)とを同時、順次または別々にそれを必要とする患者に投与することが含まれ得る。

0038

本発明の医薬組成物及び併用剤は、全身性、例えば、錠剤カプセルシロップ粉末または顆粒の形態の経口投与によって;または注射用滅菌溶液、懸濁液若しくはエマルジョンの形態の非経口投与静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸注を含む)によって;または坐剤形態の直腸投与によって投与され得る。

0039

好ましくは、医薬組成物及び併用剤は、錠剤、丸剤及びカプセルなどの単位剤形である。

0040

錠剤のような固形組成物を調製するには、本発明の化合物と、医薬担体、例えば、コーンスターチ乳糖ショ糖ソルビトールタルクステアリン酸ステアリン酸マグネシウムリン酸二カルシウムまたはゴム、及び他の製薬希釈剤、例えば、水とを混合して、本発明の化合物の均一混合物を含有する固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と言う場合、本発明の化合物(主要活性成分)が組成物全体に均等に分散しており、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルのような有効な単位剤形に容易に等分され得ることを意味する。その後、この固形予備配合組成物を、本発明の化合物を0.1〜約500mg含有している上記の種類の単位剤形に細分する。錠剤または丸剤を当技術分野で公知の方法に従いフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのいずれを行ってもよい。

0041

経口投与用液体形態の本発明の医薬組成物には、水溶液、好適に香味したシロップ、水溶性若しくは油性懸濁液、及び綿実油ゴマ油ココナツ油、ピーナッツ油若しくはダイズ油などの食用油で香味したエマルジョンが挙げられる。水溶性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカントアカシアアルギン酸塩デキストランナトリウムカルボキシメチルセルロースメチルセルロースポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成及び天然ゴムが挙げられる。

0042

好適な医薬製剤を選択及び調製する従来課題は、例えば、“Pharmaceutics− The Science of Dosage Form Design”, M.E.Aulton, Churchill Livingstone,1988に記載されている。

0043

運動失調性障害の予防または治療において使用するのに必要な本発明の化合物及び、存在する場合、1つ以上の他の治療剤の量は、選択する本発明の特定の化合物または他の治療剤(複数可)に応じて異なるだけではなく、投与経路、治療病態の性質、並びに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には、患者の担当医師または薬剤師自由裁量によることは認識されよう。経口投与の場合、本発明の化合物の日用量は、体重1キログラムあたり0.01マイクログラム(μg/kg)から体重1キログラムあたり100ミリグラム(mg/kg)の範囲である。

0044

ここで、以下の例示的実施例を参照して本発明をさらに説明する。

0045

実施例1
歩行試験
フリードライヒ運動失調症(FRDA)は常染色体劣性神経変性疾患であり、FXN遺伝子のイントロン1内部のGAAリピート伸長の変異により引き起こされ、フラタキシンタンパク質レベルが低下する。正常な個人は5〜40のGAAリピート配を有するが、罹患した個人は約70〜1000を超えるGAAリピート配列を有する。フラタキシンは、鉄−硫黄クラスター及びヘム生合成に関与するミトコンドリアのタンパク質である。フラタキシンの発現が低下すると、主に後根神経節及び小脳歯状核のニューロンで酸化ストレス、ミトコンドリアの鉄蓄積及びそれに続く細胞死をもたらす。FRDAは、白色人種の50,000人に1人が罹患する最も一般的な遺伝性運動失調であり、神経変性心筋症糖尿病及び骨格変形により特徴づけられる(Pandolfo M., “Friedreich Ataxia”, Arch Neurol.,2008,10,1296−1303)。

0046

動物モデル
FRDA分子疾患のメカニズムと治療について調べるため、ヒトFXN YACトランスジェニックマウスモデル確立した:YG8sRは、YG8Rを繁殖させて(Anjomani Virmouni, S., “Cellular, molecular and functional characterisation of YAC transgenic mouse models of Friedreich ataxia”,PLoS One,2014,9,1−13に記載される)120〜220のGAAリピート配列を持たせたモデルである。

0047

TaqMan qPCRアッセイを用いてYG8Rマウスの系統のFXN導入遺伝子複製数を測定したところ、YG8R系統にはFXN導入遺伝子が2コピーあることが示された。YG8sRマウスの系統ではFXN導入遺伝子が1コピー未満であることが示され、FXN導入遺伝子の1コピーが欠失した可能性が高いことを示唆している。染色体中期及び間期蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)解析によりすべての導入遺伝子の単一組み込み部位が確認された(Anjomani Virmouni, S.,2013, Brunel University School of Health Sciences and Social Care PhD Thesis “Genotype and phenotype characterisation of Friedreich ataxia mouse models and cells”, http://bura.brunel.ac.uk/handle/2438/7831を参照のこと)。

0048

方法
雄と雌のマウスを使用し、いずれも試験時4〜5月齢であった。長さ90cm、直径22mmの木製梁を使用して梁歩行試験を行った。梁の一端は60Wランプを備えた幅の狭い支持体に取り付けられ、もう一端には暗くしたエスケープボックスを配置し、ベンチ表面から50cm上の高さに水平に置いた。協調能力は、マウスが梁を渡ってエスケープボックスに入るまでに要した時間を計測して評価した。マウスは初期トレーニングを2セッション受け、その後、梁を渡る能力を4回評価した(テスト1)。マウスが梁を渡る潜時を記録した。その後、マウスに、ビヒクル(1%ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(「Tween80(商標)」として市販されている)/0.5%メチルセルロースの水溶液を用量10mL/kgで投与)または上述の式(I)の化合物であるDAAO阻害剤(用量0.3、1.0または3.0mg/kgを上記ビヒクルに懸濁させ、用量10mL/kgで投与)を経口投与し、ホームケージに戻した。5時間後、再度、マウスの梁を渡る能力を4回評価し、梁を渡る潜時を記録した(テスト2)。

0049

1群がマウス10匹からなる4群を試験した。
群Aには、ビヒクルのみを投与し対照群とした。
群Bには、DAAO阻害剤を0.3mg/kgの用量で投与した。
群Cには、DAAO阻害剤を1.0mg/kgの用量で投与した。
群Dには、DAAO阻害剤を3.0mg/kgの用量で投与した。

0050

得られた結果を以下の表1に示す。

0051

0052

結果の統計解析から、式(I)のDAAO阻害剤を処置されたマウスでは、ビヒクルのみを処置されたマウスと比較して、3mg/kgにおける有意な能力改善が示された(p<0.05)。

0053

実施例2
遅延瞬目反射条件付け試験
瞬目反射条件付け(EBC)は古典的条件付けの一形態であり、学習及び記憶の基礎となる神経の構造とメカニズムの研究に広く使用されている。その課題は、聴覚または視覚刺激条件刺激(CS))と、瞬きを引き起こす無条件刺激(US)(例えば、角膜への軽いエアパフ、または軽いショック)とを、例えば、Weeks, A. et al., “Eye−blink classical conditioning is associated with changes in synaptic ultrastructure in the interpositus nuclei of the rabbit cerebellum”, Learning&Memory,2007,14,385−389に記載のように組み合わせて構成される。

0054

未処置動物は初めUSの発生に追従する、反射性無条件反射(UR)(例えば、瞬きまたは瞬膜の伸長)を起こす。CS−USの組み合わせを繰り返すと関連づけが形成され、学習による瞬き、すなわち条件反応(CR)が生じ、USが発生する前に瞬きをする。

0055

実験的EBC課題には遅延型痕跡型の2種類がある。遅延EBC(dEBC)では、先にCSを発生させてからUSを発生させ、この2種の刺激は重なりあい同時に終了する。痕跡EBC(tEBC)では、先にCSを発生させてからUSを発生させて、CS終了とUS発生の間に刺激のない時間(痕跡間隔)がある。これらの課題はいずれも小脳を必要とするが、痕跡課題では海馬も必要となる(例えば、Takehara, K., “Time−dependent reorganization of the brain components underlying memory retention in trace eyeblink conditioning”, J.Neurosci.,2003,23,9896−9905及びSquire, L.R., “The medial temporal lobe”, Annu. Rev. Neurosci.,2004,27,279−306を参照のこと)。

0056

EBCにおける小脳の役割についての最初のエビデンスはMcCormick, D.A. et al, “Cerebellum: essential involvement in the classically conditioned eyelid response”, Science,1984,223,296−299によってもたらされた。McCormickらは、皮質及び深部小脳核の両方を含む片側性小脳病変永久的にCRを消去することを見出した。

0057

条件付け瞬目反射の学習障害は、脊髄小脳失調症の型6(SCA6)、型3(SCA3)、及びフリードライヒ運動失調症(FRDA)を含む小脳変性疾患のある患者において多セッションにわたり安定した所見である(Timmann, D., “Eyeblink conditioning in patients with hereditary ataxia: a one−year follow−up study」、Exp Brain Res,2005,162(3),332−45を参照のこと)。

0058

dEBC方法
3月齢の雄C57Bl6マウスの眼輪筋記録電極を、また眼窩上神経上に刺激電極を埋め込んだ。古典的条件付けのため、条件刺激(CS)として350−msのトーン音を動物に提示し、刺激終了時、無条件刺激(US)として眼窩上神経に電気パルスを与えた。古典的条件付けは遅延パラダイムを使用して成立させた。これには、トーン音(350ms、2kHz、85〜90dB)をCSとして提示した。USの構成は、1ミリ秒インターパルス間隔を間に挟んだパルス一組とした。各パルスの持続時間は0.1ミリ秒であった。CS終了時USを提示した。合計で馴化2回、条件付け10回、及び消去5回のセッションを各動物に行った。この方法のさらなる詳細は、論文Gruart A., “Involvement of the CA3−CA1 synapse in the acquisition of associative learning in behaving mice”, J Neurosci.,2006,26,1077−1087の記載に見ることができる。

0059

本発明のDAAO阻害化合物連合学習に対する作用を、異なる対照及びスコポラミン投与群と比較した。スコポラミンは、げっ歯類動物において恒常的に学習障害を引き起こすことが示されている非選択的ムスカリン様受容体拮抗薬である(Klinkenberg, A., “The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: A review of animal behavioral studies」Neuroscience and Biobehavioral Reviews,2010,34,1307−1350を参照のこと)。

0060

マウス14匹からなる未処置の対照群以外は1群がマウス15匹からなる9群に試験を行った。

0061

群Aにはビヒクル1(0.5%メチルセルロース水溶液)を経口投与し;
群Bにはビヒクル1に溶解させた式(I)のDAAO阻害剤の溶液を用量0.1mg/kgで経口投与し(溶液1);
群Cにはビヒクル1に溶解させた式(I)のDAAO阻害剤(群Bと同一のもの)の溶液を用量1.0mg/kgで経口投与し(溶液2);
群Dにはビヒクル2を皮下投与し(蒸留水);
群Eにはビヒクル2に溶解させたスコポラミン溶液を用量0.3mg/kgで皮下投与し(溶液3);
群Fには溶液1を経口投与し、溶液3を皮下投与し;
群Gには溶液2を経口投与し、溶液3を皮下投与し;
群Hにはビヒクル1を経口投与し、ビヒクル2を皮下投与し;
群Iは未処置の対照群とした。

0062

得られた結果を以下の表2に示す。

0063

実施例

0064

表2のデータは、式(I)のDAAO阻害化合物を用量1mg/kgで投与(群C)することにより、未処置群及びビヒクル投与対照群(群A、D、H及びI)に対し、条件付けされた眼瞼反応の獲得率が改善されたことを示している。さらに、式(I)のDAAO阻害剤を用量1mg/kgで投与することにより、条件付けされた眼瞼反応の発生に対するスコポラミン(0.3mg/kg)投与の作用を有意に逆転させた(群E及びGと、例えば群Iとの比較)。

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