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技術 新規の官能性1,3−ベンゼンジオール及び肝性脳症を治療するためのそれらの使用方法

出願人 カンナライフ・サイエンシーズ・インコーポレイテッド
発明者 ダグラス・イー・ブレネマンウィリアム・アルビン・キニーマーク・マクドネルディーン・ペトカナス
出願日 2015年1月9日 (5年1ヶ月経過) 出願番号 2016-547058
公開日 2017年3月16日 (2年11ヶ月経過) 公開番号 2017-507119
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 関連科 スプレーディスペンサ エアロゾルディスペンサ 物理的要因 使用原 アジ化塩 ポリアニオン塩 基準マーカー
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(2017年3月16日)のものです。
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図面 (3)

課題・解決手段

本発明の薬学的組成物は、肝性脳症及び関連状態治療において疾患修飾作用を有する新規官能性1,3−ベンゼンジオールを含む。本発明の薬学的組成物は、新規の神経保護薬をさらに含む。

概要

背景

肝性脳症HE)は、学習能力欠陥及び長期記憶障害を含む神経精神障害である。検査されないまま放置されると、HEは、肝性昏睡(hepatic coma)(肝性昏睡(coma hepaticum)とも称される)に進行し、最終的には死に至ることがある(Cordoba,2011)。HEの原因には、前頭前野線条体、及び海馬への損傷が含まれる(Aria et al.,2013)。肝性脳症は、通常肝臓により取り除かれる血流中の有害物質蓄積によって引き起こされる。肝機能障害及び肝疾患フリーラジカル及び酸化ストレスの生成に関連することが以前に実証されている(Bailey and Cunningham,1998)。これらのフリーラジカル及び酸化ストレスの蓄積は、認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死に寄与する。

フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防による神経保護が肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防するという新たな概念が存在する。フリーラジカル及び酸化ストレスによって引き起こされる損傷を阻止することによって神経保護薬として作用することができる化合物が、肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスが、てんかん神経障害性疼痛外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止低酸素性虚血性脳症てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病アルツハイマー病ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症ALS)を含むが、これらに限定されないさらなる病理学的状態に寄与することも知られている。神経保護薬として作用することができる化合物が、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療に有用である。

概要

本発明の薬学的組成物は、肝性脳症及び関連状態の治療において疾患修飾作用を有する新規官能性1,3−ベンゼンジオールを含む。本発明の薬学的組成物は、新規の神経保護薬をさらに含む。

目的

本明細書で使用される場合、「神経保護薬」という用語は、神経保護を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
- 件
牽制数
- 件

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請求項1

次式(I):を有する化合物水和物、溶媒和物薬学的に許容される塩、プロドラッグ鏡像異性体、及びそれらの複合体等)であって、式中、Aが及びよりなる群から選択され、zが、0、1、又は2であり、Aがである場合、R1が及びよりなる群から選択され、Aがであり、zが0である場合、R1がであり、Aがであり、zが1である場合、R1がであり、Aがであり、zが2である場合、R1が及びよりなる群から選択され、R1がである場合、nが0ではなく、R1がである場合、nが0ではなく、R1がである場合、nが0ではなく、R2がであり、Wが、(CH2)mであり、mが、1又は2であり、Yが、(CH2)qであり、qが、1又は2であり、nが、0、1、2、又は3であり、bが、0、1、2、又は3であり、dが、0、1、2、又は3であり、R3が、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、SO2R8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、R4a及びR4bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、R4cが、水素及びOHよりなる群から選択され、R5が、水素、C1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−C(R9aR9b)NR7aR7b、及びC(R9aR9b)OR10よりなる群から選択され、R5も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、R6が、C1〜6アルキルであり、R6も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、R7a及びR7bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、R7a及びR7bも各々独立して、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、R8が、水素、C1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、R8も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、R9a及びR9bが各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜7分岐状アルキル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4−OH−Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3−インドール)、CH2(5−imidazole)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、及びCH2CH2CONH2よりなる群から選択され、R10が、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択される、化合物。

請求項2

式(II):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項3

式(III):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項4

式(IV):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項5

式(V):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項6

式(VI):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項7

式(VII):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項8

式(VIII):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項9

式(IX):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項10

式(X):を有する請求項1に記載の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、鏡像異性体、及びそれらの複合体等)。

請求項11

5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イルエチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニルベンゼン−1,3−ジオール、1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジルアゼチジン−1−イル)エタノン、3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸エチルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

請求項12

1〜10個の重水素原子同位体標識された式(I)の化合物。

請求項13

有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む、組成物

請求項14

少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。

請求項15

肝性脳症治療又は予防するための方法であって、対象に有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与して、肝性脳症を治療又は予防することを含む、方法。

請求項16

前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項15に記載の方法。

請求項17

肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法であって、対象に有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与して、前記疾患又は状態を治療又は予防することを含む、方法。

請求項18

前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項17に記載の方法。

請求項19

病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患を治療又は予防するための方法であって、対象に有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与して、前記疾患を治療又は予防することを含み、前記疾患が任意に、てんかん神経障害性疼痛外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止低酸素性虚血性脳症てんかん性脳症、パーキンソン病アルツハイマー病ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症ALS)よりなる群から選択される、方法。

請求項20

前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項19に記載の方法。

請求項21

病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患を治療又は予防するか、又は前記疾患に関連する状態を治療又は予防するための方法であって、対象に有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を投与して、前記疾患又は状態を治療又は予防することを含み、前記疾患又は状態が任意に、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)よりなる群から選択される、方法。

請求項22

前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む組成物で投与される、請求項21に記載の方法。

技術分野

0001

関連出願の相互参照
本出願は、2014年1月13日出願の米国仮出願第61926869号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

0002

本発明は、新規官能性1,3−ベンゼンジオール及び肝性脳症及び関連状態治療に有用な方法について記載する。本発明は、肝性脳症に関連する疾患の治療に有用な新規の化学型についてさらに記載する。本発明は、神経保護薬として有用な新規の化学型についてさらに記載する。

背景技術

0003

肝性脳症(HE)は、学習能力欠陥及び長期記憶障害を含む神経精神障害である。検査されないまま放置されると、HEは、肝性昏睡(hepatic coma)(肝性昏睡(coma hepaticum)とも称される)に進行し、最終的には死に至ることがある(Cordoba,2011)。HEの原因には、前頭前野線条体、及び海馬への損傷が含まれる(Aria et al.,2013)。肝性脳症は、通常肝臓により取り除かれる血流中の有害物質蓄積によって引き起こされる。肝機能障害及び肝疾患フリーラジカル及び酸化ストレスの生成に関連することが以前に実証されている(Bailey and Cunningham,1998)。これらのフリーラジカル及び酸化ストレスの蓄積は、認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死に寄与する。

0004

フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防による神経保護が肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防するという新たな概念が存在する。フリーラジカル及び酸化ストレスによって引き起こされる損傷を阻止することによって神経保護薬として作用することができる化合物が、肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスが、てんかん神経障害性疼痛外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止低酸素性虚血性脳症てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病アルツハイマー病ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症ALS)を含むが、これらに限定されないさらなる病理学的状態に寄与することも知られている。神経保護薬として作用することができる化合物が、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療に有用である。

発明が解決しようとする課題

0005

疾患修飾性であるだけでなく、HEを罹患する患者の治療にも有効な神経保護薬が長年にわたって切実に必要とされている。本発明は、フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを予防する必要性、ならびにHEに関連する神経損傷を予防する必要性に対処する。本発明は、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する必要性にさらに対処する。本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を予防するための新たな治療、ならびにそれを予防するための手段に対する長年にわたる切実な必要性にも対処する。

課題を解決するための手段

0006

本発明は、式(I):



の化合物(水和物、溶媒和物薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びそれらの複合体等)である新規の官能性1,3−ベンゼンジオールを対象とし、式中、
Aが、









、及び



よりなる群から選択され、
zが、0、1、又は2であり、
Aが



である場合、R1が









及び



よりなる群から選択され、
Aが



であり、zが0である場合、R1が



であり、
Aが



であり、zが1である場合、R1が



であり、
Aが



であり、zが2である場合、R1が









及び



よりなる群から選択され、
R1が



である場合、nが0ではなく、
R1が



である場合、nが0ではなく、
R1が



である場合、nが0ではなく、
R2が



であり、
Wが、(CH2)mであり、
mが、1又は2であり、
Yが、(CH2)qであり、
qが、1又は2であり、
nが、0、1、2、又は3であり、
bが、0、1、2、又は3であり、
dが、0、1、2、又は3であり、
R3が、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、SO2R8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
R4a及びR4bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
R4cが、水素及びOHよりなる群から選択され、
R5が、水素、C1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
−C(R9aR9b)NR7aR7b、及びC(R9aR9b)OR10よりなる群から選択され、
R5も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R6が、C1〜6アルキルであり、
R6も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R7a及びR7bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
R7a及びR7bも各々独立して、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
R8も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R9a及びR9bが各々独立して、よりなる群から選択され、水素、C1〜6アルキル、C3〜7分岐状アルキル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4−OH−Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3−インドール)、CH2(5−imidazole)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、及びCH2CH2CONH2.
R10が、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択される。

0007

本発明の化合物は、式(I)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0008

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子同位体標識された式(I)の化合物をさらに含む。

0009

本発明の化合物は、式(II):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0010

本発明の化合物は、式(II)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0011

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(II)の化合物をさらに含む。

0012

本発明の化合物は、式(III):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0013

本発明の化合物は、式(III)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0014

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(III)の化合物をさらに含む。

0015

本発明の化合物は、式(IV):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0016

本発明の化合物は、式(IV)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0017

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IV)の化合物をさらに含む。

0018

本発明の化合物は、式(V):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0019

本発明の化合物は、式(V)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0020

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(V)の化合物をさらに含む。

0021

本発明の化合物は、式(VI):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0022

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VI)の化合物をさらに含む。

0023

本発明の化合物は、式(VI)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0024

本発明の化合物は、式(VII):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0025

本発明の化合物は、式(VII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0026

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VII)の化合物をさらに含む。

0027

本発明の化合物は、式(VIII):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0028

本発明の化合物は、式(VIII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0029

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VIII)の化合物をさらに含む。

0030

本発明の化合物は、式(IX):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0031

本発明の化合物は、式(IX)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0032

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IX)の化合物をさらに含む。

0033

本発明の化合物は、式(X):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0034

本発明の化合物は、式(X)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0035

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(X)の化合物をさらに含む。

0036

本発明はさらに、有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物に関する。

0037

本発明は、肝性脳症を治療又は予防するための方法にも関し、本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。

0038

本発明はなおさらに、肝性脳症を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。

0039

本発明は、肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法にも関する。本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。

0040

本発明はなおさらに、肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。

0041

本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法にも関し、本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。

0042

本発明はなおさらに、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。

0043

本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患に関連する疾患又は状態、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法にも関する。本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。

0044

本発明はなおさらに、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患に関連する疾患又は状態、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。

0045

本発明はさらに、本発明の官能性1,3−ベンゼンジオールを製造するためのプロセスに関する。

0046

これら及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び添付の特許請求の範囲を読むことにより当業者には明らかになるであろう。本明細書における全ての百分率比率、及び割合は、別途明記されない限り、重量によるものである。全ての温度は、別途明記されない限り、摂氏温度(℃)である。引用される全ての文書は、その関連部分において参照により本明細書に組み込まれるが、いかなる文書の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものと見なされるべきではない。

図面の簡単な説明

0047

図1は、CD1マウス(N=3/時点)における単回IV及びPO投与後のKLS−13019(実施例2)の平均血漿濃度時間プロファイルである。
図2は、CD1マウス(N=3/時点)における単回10mg/kgPO投与後のKLS−13019(実施例2)の平均血漿濃度−時間プロファイルである。

0048

本発明の官能性1,3−ベンゼンジオールは、フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患、例えば、肝性脳症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性頭部損傷、脳卒中、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、及びてんかん性脳症等を治療及び予防することができる。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防が神経組織の損傷及び死を予防し、神経組織の損傷及び死に関連する認知障害、学習能力欠陥、及び記憶障害も予防することが見出されている。理論によって限定されるものではないが、本開示の神経保護薬がフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患を改善するか、緩和するか、さもなければその制御を引き起こすと考えられている。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患としては、肝性脳症、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)が挙げられるが、これらに限定されない。

0049

本明細書を通して、組成物が特定の成分を有するか、含む(include)か、又は含む(comprise)と記載される場合、又はプロセスが特定のプロセスステップを有するか、含む(include)か、又は含む(comprise)と記載される場合、本教示の組成物が列挙される成分から本質的になるか、又はそれからなることも企図され、本教示のプロセスが列挙される処理ステップから本質的になるか、又はそれからなることも企図される。

0050

本出願において、要素又は成分が列挙される要素又は成分の一覧に包含され、かつ/又はその一覧から選択されると言われる場合、その要素又は成分が列挙される要素又は成分のうちのいずれか1つであり得、列挙される要素又は成分のうちの2つ以上よりなる群から選択され得ることを理解されたい。

0051

本明細書における単数形の使用は、別途具体的に述べられていない限り、複数形を含む(逆も同様である)。加えて、「約」という用語が定量値の前で使用される場合、本教示は、別途具体的に述べられていない限り、その特定の定量値自体も含む。

0052

本教示が動作可能に保たれる限り、ステップの順序又はある特定の行為を行う順序が重要ではないことを理解されたい。さらに、2つ以上のステップ又は行為が同時に実行されてもよい。

0053

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素臭素フッ素、及びヨウ素を意味するものとする。

0054

本明細書で使用される場合、特に示さない限り、「アルキル」及び/又は「脂肪族」は、単独で使用されるか、又は置換基の一部として使用されるかにかかわらず、1〜20個の炭素原子又はこの範囲内の任意の数、例えば、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の炭素鎖を指す。指定された数の炭素原子(例えば、C1〜6)は独立して、アルキル部分における炭素原子の数又はより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分を指すものとする。アルキル基の非限定的な例としては、メチルエチル、n−プロピルイソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に置換されてもよい。置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルクロロメチルトリフルオロメチルアミノメチル、1−クロロエチル、2−ヒドロキシエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−カルボキシプロピル等が挙げられる。(C1〜6アルキル)2アミノ等の複数のアルキル基を有する置換基では、これらのアルキル基は、同一であっても異なってもよい。

0055

本明細書で使用される場合、「アルケニル」基及び「アルキニル」基という用語は、単独で使用されるか、又は置換基の一部として使用されるかにかかわらず、2個以上、好ましくは2〜20個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖がその鎖内に少なくとも1つの二重結合を有し、アルキニル鎖がその鎖内に少なくとも1つの三重結合を有する。アルケニル基及びアルキニル基は、任意に置換されてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、3−プロペニル、1−プロペニル(2−メチルエテニルも)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルも)、ブテン−4−イル等が挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例としては、2−クロロエテニル(2−クロロビニルも)、4−ヒドロキシブテン−1−イル、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−4−エン−2−イル、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−3,5−ジエン−2−イル等が挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニルプロプ−2−イニルプロパルギルも)、プロピン−1−イル、及び2−メチル−ヘキサ−4−イン−1−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−3−イニル、6−ヒドロキシ−6−メチルヘプト−3−イン−2−イル、5−ヒドロキシ−5−エチルヘプト−3−イニル等が挙げられる。

0056

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、例えば、3〜14個の環炭素原子、好ましくは3〜7個若しくは3〜6個の環炭素原子、又はさらには3〜4個の環炭素原子を有し、かつ1つ以上の(例えば、1、2、若しくは3つの)二重又は三重結合を任意に含有する、環化アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、単環式(例えば、シクロヘキシル)であっても多環式(例えば、縮合架橋、及び/又はスピロ環系を含有するもの)であってもよく、これらの炭素原子は、その環系内又は外に位置する。シクロアルキル基の任意の好適な環位は、定義された化学構造共有結合していてもよい。シクロアルキル環は、任意に置換されてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、2−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニルシクロペンチルシクロペンテニルシクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルシクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5−ジメチルシクロペンチル、3,5−ジクロロシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキサ−1−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−1H−インデニル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル、デカヒドロアズレニルビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、及びドデカヒドロ−1H−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、二環式炭化水素環である炭素環式環も含み、この非限定的な例としては、ビシクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。

0057

ハロアルキル」は、1個以上のハロゲンで置換される特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含み、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置き換えられている(例えば、−CF3、−CF2CF3)。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて1個以上の置換基で任意に置換されてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基トリフルオロメチル基トリクロロメチル基ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。

0058

アルコキシ」という用語は、基−O−アルキルを指し、アルキル基は上記で定義される通りである。アルコキシ基は、任意に置換されてもよい。C3〜C6環式アルコキシという用語は、3〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の酸素原子を含有する環(例えば、テトラヒドロフランテトラヒドロ−2H−ピラン)を指す。C3〜C6環式アルコキシ基は、任意に置換されてもよい。

0059

単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6個の炭素員の不飽和芳香族単環式環又は10〜14個の炭素員の不飽和芳香族多環式環として本明細書で定義される。アリール環は、例えば、1個以上の水素原子を置き換えることができる1つ以上の部分で各々任意に置換されたフェニル環又はナフチル環であってもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルナフチレン−1−イル、ナフチレン−2−イル、4−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−メチルフェニル、2−アミノ−4−フルオロフェニル、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、2−シアノフェニル、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル、3−メトキシフェニル、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル、及び6−シアノ−ナフチレン−1−イルが挙げられる。アリール基としては、例えば、芳香族及び/又は飽和若しくは部分飽和環の1個以上の炭素原子において置換されてもよい、1個以上の飽和又は部分飽和炭素環(例えば、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル、インダニル)で縮合されたフェニル環又はナフチル環も挙げられる。

0060

アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、基−アルキル−アリールを指し、このアルキル基及びアリール基は、本明細書で定義される通りである。本発明のアラルキル基は、任意に置換されてもよい。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、フルオレニルメチル等が挙げられる。

0061

複素環式」及び/又は「複素環」及び/又は「ヘテロシリル」という用語は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、3〜20個の原子を有する1個以上の環として本明細書で定義され、少なくとも1個の環内の少なくとも1個の原子が、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から選択されるヘテロ原子であり、さらにこのヘテロ原子を含む環が非芳香族である。2個以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子を持つ環は、アリール(例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニルクロマニル)であってもよい。例示的な複素環基は、3〜14個の環原子を有し、それらのうちの1〜5個が、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基における1個以上のN原子又はS原子は、酸化されてもよい。複素環基は、任意に置換されてもよい。

0062

単一の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラリルアゼチジニルピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリルチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダトイニル、テトラヒドロフラニルピロリジニルモルホリニルピペラジニルピペリジニルジヒドロラニル、テトラヒドロピラニルピペリジン−2−オニルバレロラクタム)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。2個以上の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリルが挙げられる。

0063

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、5〜20個の原子を有する1個以上の環として本明細書で定義され、少なくとも1個の環内の少なくとも1個の原子が、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から選択されたヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも1個が芳香族である。2個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子を持つ環は、炭素環(例えば、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン)又はアリール(例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル)であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、5〜14個の環原子を有し、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択される1〜5個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基における1個以上のN原子又はS原子は、酸化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよい。単一の環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラゾイル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニルチアゾイル、1H−イミダゾイル、オキサゾイル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、2−フェニルピリミジニル、ピリジニル、3−メチルピリジニル、及び4−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。2個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾイル、ベンズチアゾイル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、7H−プリニル、9H−プリニル、6−アミノ−9H−プリニル、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、2−フェニルベンゾ[d]チアゾイル、1H−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル、キノキサリニル、5−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、8−ヒドロキシ−キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられる。

0064

上記のヘテロアリール基の1つの非限定的な例は、1〜5個の炭素環原子、及び窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも1個の追加の環原子(好ましくは、ヘテロ原子である1〜4個の追加の環原子)を有する、C1〜C5ヘテロアリールである。C1〜C5ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イル、イソオキサゾリン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、及びピリジン−4−イルが挙げられるが、これらに限定されない。

0065

特に示さない限り、2個の置換基が一緒になって、指定数の環原子を有する環を形成する(例えば、R2及びR3が、それらが結合する窒素(N)と一緒になって、3〜7個の環員を有する環を形成する)とき、その環は、炭素原子、及び任意に、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択される1個以上の(例えば、1〜3個の)追加のヘテロ原子を有してもよい。この環は、飽和又は部分飽和であってもよく、かつ任意に置換されてもよい。

0066

本発明の目的で、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、ならびにスピロ環式環二環式環等は、ヘテロ原子含有環に対応する環族に属すると見なされる。例えば、式:



を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的で、複素環式単位と見なされる。式:



を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的で、ヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方にヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優位であり、その環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、式:



を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンは、本発明の目的で、ヘテロアリール単位と見なされる。

0067

用語又はそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも、その名称は、本明細書に提供される制限を含むと解釈されるものとする。例えば、「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称(例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ)に現れるときはいつでも、その名称は、「アルキル」及び「アリール」に対して上記に示される制限を含むと解釈されるものとする。

0068

「置換された」という用語が本明細書全体を通して使用される。「置換された」という用語は、非環状又は環状であるかにかかわらず、本明細書で以下に定義されるような1個の置換基又はいくつかの(例えば、1〜10個の)置換基によって置き換えられる1個以上の水素原子を有する部分として本明細書で定義される。これらの置換基は、一度に単一の部分の1個又は2個の水素原子を置き換えることができる。加えて、これらの置換基は、2個の隣接炭素上の2個の水素原子を置き換えて、該置換基、新しい部分、又は単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位は、ハロゲン、ヒドロキシル等を含む。2個の水素原子の置き換えは、カルボニルオキシイミノ等を含む。隣接炭素原子からの2個の水素原子の置き換えは、エポキシ等を含む。「置換された」という用語は、ある部分が置換基によって置き換えられた水素原子のうちの1個以上を有することができることを示すために、本明細書全体を通して使用される。ある部分が「置換された」と記載されるとき、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは、置換C1アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換C1アルキルであり、4−ヒドロキシフェニルは、置換芳香族環であり、(N,N−ジメチル−5−アミノ)オクタニルは、置換C8アルキルであり、3−グアニジノプロピルは、置換C3アルキルであり、2−カルボキシピリジニルは、置換ヘテロアリールである。

0069

単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、及びヘテロアリール基は、任意に置換され得る。任意に置換された基はそのように示される。

0070

以下は、ある部分上の水素原子を置換することができる置換基の非限定的な例、ハロゲン(塩素(Cl)、臭素(Br)、フッ素(F)及びヨウ素(I))、−CN、−NO2、オキソ(=O)、−OR11、−SR11、−N(R11)2、−NR11C(O)R11、−SO2R11、−SO2OR11、−SO2N(R11)2、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)2、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜14シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、これらのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、及びR11から独立して選択される1〜10個(例えば、1〜6若しくは1〜4個)の基で置換され、式中、R11は、各出現において、独立して、水素、−OR12、−SR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R12)2、−SO2R12、−S(O)2OR12、−N(R12)2、−NR12C(O)R12、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、アリール、複素環、又はヘテロアリールであるか、又は2つのR11単位が、それらが結合する原子(複数可)と一緒になって、任意に置換された炭素環若しくは複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、3〜7個の環原子を有し、R12は、各出現において、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、アリール、複素環、若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR12単位が、それらが結合する原子(複数可)と一緒になって、任意に置換された炭素環若しくは複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、好ましくは3〜7個の環原子を有する。

0071

いくつかの実施形態では、これらの置換基は、



から選択され、式中、各R13は、独立して、水素、任意に置換されたC1〜C6直鎖若しくは分岐状アルキル(例えば、任意に置換されたC1〜C4直鎖若しくは分岐状アルキル)、若しくは任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル(例えば、任意に置換されたC3〜C4シクロアルキル)であるか、又は2つのR13単位が一緒になって、3〜7個の環原子を含む環を形成し得る。ある特定の態様では、各R13は、独立して、水素、ハロゲン若しくはC3〜C6シクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6直鎖若しくは分岐状アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルである。

0072

本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。この記載が、そのような群及び範囲の構成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5、及びC5〜C6アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。

0073

本発明の目的で、「化合物」、「類似体」、及び「物質組成物」という用語は、全ての鏡像異性型、ジアステレオマー型、塩等を含む、本明細書に記載される新規の官能性1,3−ベンゼンジオールを同等にうまく表し、「化合物」、「類似体」、及び「物質組成物」という用語は、本明細書全体を通して同義に使用される。

0074

本明細書に記載される化合物は、不斉原子キラル中心とも称される)を含有することができ、これらの化合物のうちのいくつかは、1個以上の不斉原子又は中心を含有することができ、したがって、光学異性体(鏡像異性体)及びジアステレオマーを生じさせることができる。本明細書に開示される本教示及び化合物は、そのような鏡像異性体及びジアステレオマー、ならびに鏡像異性体的に純粋なラセミ及び分解R及びS立体異性体、ならびにR及びS立体異性体及びその薬学的に許容される塩の他の混合物を含む。光学異性体は、当業者に既知標準的な手順によって純粋な形態で得られ得、それらの手順には、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられるが、これらに限定されない。本教示はまた、アルケニル部分(例えば、アルケン及びイミン)を含有する化合物のシス及びトランス異性体を包含する。また、本教示が全ての考えられる位置異性体及びこれらの混合物を包含し、それらは、当業者に既知であり、かつカラムクロマトグラフィ薄層クロマトグラフィ、及び高速液体クロマトグラフィを含むがこれらに限定されない、標準的な手順によって純粋な形態で得られ得ることも理解される。

0075

酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機及び無機塩基を使用して形成され得る。モノアニオン塩及びポリアニオン塩の両方が、脱プロトン化のために利用可能な酸性水素の数に応じて企図される。塩基で形成される好適な塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等の金属塩、例えば、ナトリウムカリウム、若しくはマグネシウム塩モルホリンチオモルホリン、ピペリジン、ピロリジンモノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミン(例えば、エチル−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、若しくはジメチルプロピルアミン)、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン(例えば、モノ、ジ、若しくはトリエタノールアミン)で形成されるもの等のアンモニア塩及び有機アミン塩が挙げられる。無機塩基の特定の非限定的な例としては、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、及びNa3PO4が挙げられる。分子内塩も形成され得る。同様に、本明細書に開示される化合物が酸性部分を含有するとき、塩は、有機及び無機酸を使用して形成され得る。例えば、塩は、以下の酸、酢酸プロピオン酸乳酸ベンゼンスルホン酸安息香酸カンファースルホン酸クエン酸酒石酸コハク酸ジクロロ酢酸エテンスルホン酸ギ酸フマル酸グルコン酸グルタミン酸馬尿酸臭化水素酸塩酸イセチオン酸、乳酸、マレイン酸リンゴ酸マロン酸マンデル酸メタンスルホン酸粘液酸ナフタレンスルホン酸硝酸シュウ酸、パモン酸、パントテン酸リン酸フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸、ならびに他の既知の薬学的に許容される酸から形成され得る。

0076

任意の構成要素又は任意の式において任意の可変物が2回以上出現するとき、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している(例えば、N(R12)2、において、各R12は、他と同じでもよく、又は異なってもよい)。置換基及び/又は可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。

0077

本明細書で使用される場合、「治療する」及び「治療すること」及び「治療」という用語は、患者が罹患している疑いのある状態を部分的又は完全に軽減すること、阻止すること、改善すること、及び/又は緩和することを指す。

0078

本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」及び「有効用量」は、所望の生物学的活性又は効果を導く物質又は量を指す。

0079

本明細書で使用される場合、「神経保護」という用語は、死及び/又は損傷からの脳、中枢神経系、又は末梢神経系内のニューロンの保護を意味するものとする。好ましくは、ニューロンは、酸化ストレス又は過剰なグルタミン酸によって引き起こされる死又は損傷から保護される。

0080

本明細書で使用される場合、「神経保護薬」という用語は、神経保護を提供する化合物を意味するものとする。

0081

記述される場合を除いて、「対象」又は「患者」という用語は、同義に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類等の哺乳動物、ならびにウサギネズミ、及びマウス、及び他の動物等の実験動物を指す。したがって、本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者又は対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法に従う治療のために対象患者識別するために、認められたスクリーニング方法が用いられて、標的とされる、若しくは疑いのある疾患若しくは状態に関連するリスク要因を決定するか、又は対象における既存の疾患若しくは状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法は、例えば、標的とされる、又は疑いのある疾患又は状態に関連し得るリスク要因を決定するための従来の精密検査を含む。これら及び他の常法は、臨床医が、本発明の方法及び化合物を使用して、治療を必要としている患者を選択することを可能にする。

0082

本発明の新規の官能性1,3−ベンゼンジオール
本発明の化合物は、官能性1,3−ベンゼンジオールであり、式:



を有する、その全ての鏡像異性型及びジアステレオマー型ならびに薬学的に許容された塩を含み、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及びそれらの複合体を含み、式中、
Aが









及び



よりなる群から選択され、
zが、0、1、又は2であり、
Aが



である場合、R1が









及び



よりなる群から選択され、
Aが



であり、zが0である場合、R1が



であり、
Aが



であり、zが1である場合、R1が



であり、
Aが



であり、zが2である場合、R1が









及び



よりなる群から選択され、
R1が



である場合、nが0ではなく、
R1が



である場合、nが0ではなく、
R1が



である場合、nが0ではなく、
R2が



であり;
Wが、(CH2)mであり、
mが、1又は2であり、
Yが、(CH2)qであり、
qが、1又は2であり、
nが、0、1、2、又は3であり、
bが、0、1、2、又は3であり、
dが、0、1、2、又は3であり、
R3が、COR5、CO2R6、CONR7aR7b、SO2NR7aR7b、SO2R8、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
R4a及びR4bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
R4cが、水素及びOHよりなる群から選択され、
R5が、水素、C1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
−C(R9aR9b)NR7aR7b、及びC(R9aR9b)OR10よりなる群から選択され、
R5も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R6が、C1〜6アルキルであり、
R6も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R7a及びR7bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
R7a及びR7bも各々独立して、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R8が、水素、C1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
R8も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
R9a及びR9bが各々独立して、よりなる群から選択され、水素、C1〜6アルキル、C3〜7分岐状アルキル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4−OH−Ph)、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(NH2)NH、CH2(3−インドール)、CH2(5−imidazole)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、及びCH2CH2CONH2.
R10が、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択される、化合物。

0083

本発明の化合物は、式(I)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0084

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(I)の化合物をさらに含む。

0085

本発明の化合物は、式(II):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0086

本発明の化合物は、式(II)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0087

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(II)の化合物をさらに含む。

0088

本発明の化合物は、式(III):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0089

本発明の化合物は、式(III)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0090

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(III)の化合物をさらに含む。

0091

本発明の化合物は、式(IV):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0092

本発明の化合物は、式(IV)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0093

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IV)の化合物をさらに含む。

0094

本発明の化合物は、式(V):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0095

本発明の化合物は、式(V)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0096

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(V)の化合物をさらに含む。

0097

本発明の化合物は、式(VI):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0098

本発明の化合物は、式(VI)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0099

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VI)の化合物をさらに含む。

0100

本発明の化合物は、式(VII):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0101

本発明の化合物は、式(VII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0102

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VII)の化合物をさらに含む。

0103

本発明の化合物は、式(VIII):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0104

本発明の化合物は、式(VIII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0105

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VIII)の化合物をさらに含む。

0106

本発明の化合物は、式(IX):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0107

本発明の化合物は、式(IX)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0108

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IX)の化合物をさらに含む。

0109

本発明の化合物は、式(X):



を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。

0110

本発明の化合物は、式(X)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。

0111

本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(X)の化合物をさらに含む。

0112

いくつかの実施形態では、Aは



である。

0113

いくつかの実施形態では、Aは



である。

0114

いくつかの実施形態では、Aは



である。

0115

いくつかの実施形態では、Aは



である。

0116

いくつかの実施形態では、zは、0である。

0117

いくつかの実施形態では、zは、1である。

0118

いくつかの実施形態では、zは、2である。

0119

いくつかの実施形態では、R1は



である。

0120

いくつかの実施形態では、R1は



である。

0121

いくつかの実施形態では、R1は



である。

0122

いくつかの実施形態では、R1は



である。

0123

いくつかの実施形態では、R2は



である。

0124

いくつかの実施形態では、nは、0である。

0125

いくつかの実施形態では、nは、1である。

0126

いくつかの実施形態では、nは、2である。

0127

いくつかの実施形態では、nは、3である。

0128

いくつかの実施形態では、bは、0である。

0129

いくつかの実施形態では、bは、1である。

0130

いくつかの実施形態では、bは、2である。

0131

いくつかの実施形態では、bは、3である。

0132

いくつかの実施形態では、dは、0である。

0133

いくつかの実施形態では、dは、1である。

0134

いくつかの実施形態では、dは、2である。

0135

いくつかの実施形態では、dは、3である。

0136

いくつかの実施形態では、Wは、(CH2)である。

0137

いくつかの実施形態では、Wは、(CH2)2である。

0138

いくつかの実施形態では、mは、1である。

0139

いくつかの実施形態では、mは、2である。

0140

いくつかの実施形態では、Yは、(CH2)である。

0141

いくつかの実施形態では、Yは、(CH2)2である。

0142

いくつかの実施形態では、qは、1である。

0143

いくつかの実施形態では、qは、2である。

0144

いくつかの実施形態では、R3は、COR5である。

0145

いくつかの実施形態では、R3は、CO2R6である。

0146

いくつかの実施形態では、R3は、CONR7aR7bである。

0147

いくつかの実施形態では、R3は、SO2NR7aR7bである。

0148

いくつかの実施形態では、R3は、SO2R8である。

0149

いくつかの実施形態では、R3は、任意に置換されたヘテロアリールである。

0150

いくつかの実施形態では、R4aは、水素である。

0151

いくつかの実施形態では、R4aは、C1〜6アルキルである。

0152

いくつかの実施形態では、R4bは、水素である。

0153

いくつかの実施形態では、R4bは、C1〜6アルキルである。

0154

いくつかの実施形態では、R4cは、OHである。

0155

いくつかの実施形態では、R4cは、水素である。

0156

いくつかの実施形態では、R5は、水素である。

0157

いくつかの実施形態では、R5は、C1〜6アルキルである。

0158

いくつかの実施形態では、R5は、任意に置換されたヘテロアリールである。

0159

いくつかの実施形態では、R5は、−C(R9aR9b)NR7aR7bである。

0160

いくつかの実施形態では、R5は、−C(R9aR9b)OR10である。

0161

いくつかの実施形態では、R5は、任意に置換されたC1〜6アルキルである。

0162

いくつかの実施形態では、R6は、C1〜6アルキルである。

0163

いくつかの実施形態では、R6は、任意に置換されたC1〜6アルキルである。

0164

いくつかの実施形態では、R7aは、水素である。

0165

いくつかの実施形態では、R7aは、C1〜6アルキルである。

0166

いくつかの実施形態では、R7aは、任意に置換されたC1〜6アルキルである。

0167

いくつかの実施形態では、R7bは、水素である。

0168

いくつかの実施形態では、R7bは、C1〜6アルキルである。

0169

いくつかの実施形態では、R7bは、任意に置換されたC1〜6アルキルである。

0170

いくつかの実施形態では、R8は、水素である。

0171

いくつかの実施形態では、R8は、C1〜6アルキルである。

0172

いくつかの実施形態では、R8は、任意に置換されたヘテロアリールである。

0173

いくつかの実施形態では、R8は、任意に置換されたC1〜6アルキルである。

0174

いくつかの実施形態では、R9aは、水素である。

0175

いくつかの実施形態では、R9aは、C1〜6アルキルである。

0176

いくつかの実施形態では、R9aは、C3〜7分岐状アルキルである。

0177

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2OHである。

0178

いくつかの実施形態では、R9aは、CH(OH)CH3である。

0179

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2Phである。

0180

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2(4−OH−Ph)である。

0181

いくつかの実施形態では、R9aは、(CH2)4NH2である。

0182

いくつかの実施形態では、R9aは、(CH2)3NHC(NH2)NHである。

0183

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2(3−インドール)である。

0184

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2(5−イミダゾール)である。

0185

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CO2Hである。

0186

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CH2CO2Hである。

0187

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CONH2である。

0188

いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CH2CONH2である。

0189

いくつかの実施形態では、R9bは、水素である。

0190

いくつかの実施形態では、R9bは、C1〜6アルキルである。

0191

いくつかの実施形態では、R9bは、C3〜7分岐状アルキルである。

0192

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2OHである。

0193

いくつかの実施形態では、R9bは、CH(OH)CH3である。

0194

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2Phである。

0195

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2(4−OH−Ph)である。

0196

いくつかの実施形態では、R9bは、(CH2)4NH2である。

0197

いくつかの実施形態では、R9bは、(CH2)3NHC(NH2)NHである。

0198

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2(3−インドール)である。

0199

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2(5−イミダゾール)である。

0200

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CO2Hである。

0201

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CH2CO2Hである。

0202

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CONH2である。

0203

いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CH2CONH2である。

0204

いくつかの実施形態では、R10は、水素である。

0205

いくつかの実施形態では、R10は、C1〜6アルキルである。

0206

本発明の化合物は、式(III):



を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩形態を含み、式中、R3、R4c、Y、W、及びnの非限定的な例は、本明細書で以下の表1に定義される。

0207

本発明の化合物は、式(II):



又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、R1及びnの非限定的な例は、本明細書で以下の表2に定義される。

0208

本発明の化合物は、式(IX)

又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、R3、Y、W、及びdの非限定的な例は、本明細書で以下の表3に定義される。

0209

本発明の化合物は、式(X):



又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、R3、Y、W、及びbの非限定的な例は、本明細書で以下の表4に定義される。

0210

本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式:



を有する化合物は、化学名5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニルベンゼン−1,3−ジオールを有する。

0211

本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式:



を有する化合物は、化学名1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを有する。

0212

本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式:



を有する化合物は、化学名エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸を有する。

0213

本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、好適な任意の置換基の例は、特許請求される発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基又は置換基の組み合わせのいずれかを含有してもよい。

0214

プロセス
本発明はさらに、本発明の1つ以上の賦形剤を製造するためのプロセスに関する。

0215

本教示の化合物は、当業者に既知の標準的な合成方法及び手順を用いることによって、市販の出発材料、文献で既知の化合物、又は容易に製造される中間体から、本明細書に概説される手順に従って製造できる。有機分子の製造ならびに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連科学文献から、又は当該分野の標準的な教科書から容易に得られ得る。典型的な、又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質モル比溶媒、圧力等)が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、別段の指定がない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって、当業者によって決定され得る。有機合成の当業者であれば、提示される合成ステップの本質及び順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で異なり得ることを認識するであろう。

0216

本明細書に記載されるプロセスは、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従って監視され得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1H又は13C)、赤外分光法分光光度法(例えば、UV可視)、質量分析法等の分光学的手段によって、又は高圧液体クロマトグラフィHPLC)、ガスクロマトグラフィGC)、ゲル浸透クロマトグラフィ(GPC)、又は薄層クロマトグラフィ(TLC)等のクロマトグラフィによって監視され得る。

0217

本化合物の製造は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis、2d.Ed.(Wiley&Sons,1991)で見ることができ、その開示全体が、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

0218

本明細書に記載される反応又はプロセスは、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施され得る。好適な溶媒は、典型的には、反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及び得る温度で、反応物質、中間体、及び/又は生成物と実質的に反応しない。所与の反応は、1つの溶媒又は2つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が選択され得る。

0219

これらの教示の化合物は、有機化学の分野において既知の方法によって製造できる。これらの教示の化合物の製造で使用される試薬は、商業的に入手され得るか、あるいは文献に記載される標準的な手順によって製造できる。例えば、本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームに例示される方法に従って製造できる。

0220

化合物の製造のための一般的合成スキーム
本発明の化合物の製造で使用される試薬は、商業的に入手され得るか、あるいは文献に記載される標準的な手順によって製造できる。本発明に従って、属する化合物は、以下の反応スキームのうちの1つによって生成できる。

0221

式(I)の化合物は、スキーム1〜48に概説されるプロセスに従って製造できる。
スキームI

0222

式(1)の適切に置換された化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンジクロロメタンクロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム水素化ホウ素ナトリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウム水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応して、式(2)の化合物をもたらす。次いで、式2の化合物は、式(3)の化合物に変換され、式中、LGは、以下の方法のうちの1つによるヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である。式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、要素と反応して、LGがヨウ素原子である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、臭素と反応して、LGが臭素原子である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、四臭化炭素と反応して、LGが臭素原子である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミンジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応して、LGがメタンスルホン酸である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、トルエンスルホニルクロリドと反応して、LGがトルエンスルホン酸である式(3)の化合物をもたらす。
スキーム2

0223

式(3)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム水素化カリウムリチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(4)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(5)の化合物をもたらす。式(5)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(6)の化合物をもたらす。あるいは、式(5)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(6)の化合物をもたらす。
スキーム3

0224

式(6)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼントルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(8)の化合物をもたらす。
スキーム4

0225

式(3)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(9)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(10)の化合物をもたらす。式(10)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(11)の化合物をもたらす。あるいは、式(10)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(11)の化合物をもたらす。
スキーム5

0226

式(11)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(12)の化合物をもたらす。
スキーム6

0227

式(3)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(13)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(14)の化合物をもたらす。式(14)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(15)の化合物をもたらす。あるいは、式(14)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(15)の化合物をもたらす。
スキーム7

0228

式(15)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(16)の化合物をもたらす。
スキーム8

0229

式(17)の化合物(式中、Xは、ハロゲンである)、既知の化合物、又は既知の方法によって作製される化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式(18)の化合物をもたらす。式(18)の化合物(式中、Xは、ハロゲンである)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(19)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(20)の化合物をもたらす。
スキーム9

0230

式(20)の化合物は、メタノールエタノール酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(21)の化合物をもたらす。次いで、式(21)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式(22)の化合物をもたらす。
スキーム10

0231

式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(23)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(24)の化合物をもたらす。式(24)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(25)の化合物をもたらす。あるいは、式(24)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(25)の化合物をもたらす。次いで、式(25)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(26)の化合物をもたらす。
スキーム11

0232

式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(27)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(28)の化合物をもたらす。式(28)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(29)の化合物をもたらす。あるいは、式(28)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(29)の化合物をもたらす。次いで、式(29)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(30)の化合物をもたらす。
スキーム12

0233

式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(31)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(32)の化合物をもたらす。式(32)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(33)の化合物をもたらす。あるいは、式(32)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(33)の化合物をもたらす。次いで、式(33)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(34)の化合物をもたらす。
スキーム13

0234

式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(35)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(36)の化合物をもたらす。式(36)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(37)の化合物をもたらす。あるいは、式(36)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(37)の化合物をもたらす。次いで、式(37)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(38)の化合物をもたらす。
スキーム14

0235

式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等等の塩基の存在下で、式(39)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(40)の化合物をもたらす。式(40)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(41)の化合物をもたらす。あるいは、式(40)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(41)の化合物をもたらす。次いで、式(41)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(42)の化合物をもたらす。
スキーム15

0236

式(43)の化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、炭酸カリウム炭酸ナトリウム炭酸リチウム重炭酸ナトリウム重炭酸カリウム重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩化ベンジルと反応して、式(44)の化合物をもたらす。次いで、式(44)の化合物は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応して、式(45)の化合物をもたらす。次いで、式(45)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化リンと反応して、式(46)の化合物をもたらす。次いで、式(46)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式(47)の化合物をもたらす。
スキーム16

0237

式(48)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸と反応して、式(49)の化合物をもたらす。次いで、式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(50)の化合物と反応して、式(51)の化合物をもたらす。
スキーム17

0238

式(47)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(51)の化合物と反応して、式(52)の化合物をもたらす。式(52)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(53)の化合物をもたらす。次いで、式(53)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(54)の化合物をもたらす。
スキーム18

0239

式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(55)の化合物と反応して、式(56)の化合物をもたらす。
スキーム19

0240

式(56)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物と反応して、式(57)の化合物をもたらす。式(57)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(58)の化合物をもたらす。次いで、式(58)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(59)の化合物をもたらす。
スキーム20

0241

式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(60)の化合物と反応して、式(61)の化合物をもたらす。
スキーム21

0242

式(61)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物と反応して、式(62)の化合物をもたらす。式(62)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(63)の化合物をもたらす。次いで、式(63)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(64)の化合物をもたらす。
スキーム22

0243

式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、任意に重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(65)の化合物と反応して、式(66)の化合物をもたらす。
スキーム23

0244

式(66)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物と反応して、式(67)の化合物をもたらす。式(67)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(68)の化合物をもたらす。次いで、式(68)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(69)の化合物をもたらす。
スキーム24

0245

式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(70)の化合物と反応して、式(71)の化合物をもたらす。
スキーム25

0246

式(71)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物等と反応して、式(72)の化合物をもたらす。式(72)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(73)の化合物をもたらす。次いで、式(73)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(74)の化合物をもたらす。
スキーム26

0247

式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(75)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、R3は、任意に置換されたヘテロアリールであり、LGは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である)と反応して、式(76)の化合物をもたらす。式(76)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(77)の化合物をもたらす。あるいは、式(76)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(77)の化合物をもたらす。次いで、式(77)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(78)の化合物をもたらす。
スキーム27

0248

式(79)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(80)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、LGは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である)と反応して、式(81)の化合物をもたらす。次いで、式(81)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式(82)の化合物を提供する。
スキーム28

0249

式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(83)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(84)の化合物をもたらす。式(84)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(85)の化合物をもたらす。あるいは、式(84)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(85)の化合物をもたらす。次いで、式(85)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(86)の化合物をもたらす。
スキーム29

0250

式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(87)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(88)の化合物をもたらす。式(88)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(89)の化合物をもたらす。あるいは、式(88)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(89)の化合物をもたらす。次いで、式(89)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(90)の化合物をもたらす。
スキーム30

0251

式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(91)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(92)の化合物をもたらす。式(92)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(93)の化合物をもたらす。あるいは、式(92)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(93)の化合物をもたらす。次いで、式(93)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(94)の化合物をもたらす。
スキーム31

0252

式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(95)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(96)の化合物をもたらす。式(96)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(97)の化合物をもたらす。あるいは、式(96)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(97)の化合物をもたらす。次いで、式(97)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(98)の化合物をもたらす。
スキーム32

0253

式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(99)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(100)の化合物をもたらす。式(100)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(101)の化合物をもたらす。次いで、式(101)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(102)の化合物をもたらす。
スキーム33

0254

式(103)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、Mtは、MgCl、MgBr、ZnCl、Li等の金属塩である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(19)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(104)の化合物をもたらす。次いで、式(104)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式(105)の化合物をもたらす。
スキーム35

0255

式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(23)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(106)の化合物をもたらす。式(106)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(107)の化合物をもたらす。あるいは、式(106)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(107)の化合物をもたらす。次いで、式(107)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(108)の化合物をもたらす。
スキーム36

0256

式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(27)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(109)の化合物をもたらす。式(109)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(110)の化合物をもたらす。あるいは、式(109)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(110)の化合物をもたらす。次いで、式(110)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(111)の化合物をもたらす。
スキーム37

0257

式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(31)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(112)の化合物をもたらす。式(112)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(113)の化合物をもたらす。次いで、式(113)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(114)の化合物をもたらす。
スキーム38

0258

式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(35)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(115)の化合物をもたらす。式(115)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(116)の化合物をもたらす。あるいは、式(115)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(116)の化合物をもたらす。次いで、式(116)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(117)の化合物をもたらす。
スキーム39

0259

式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(39)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(118)の化合物をもたらす。式(118)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(119)の化合物をもたらす。あるいは、式(118)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(119)の化合物をもたらす。次いで、式(119)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(120)の化合物をもたらす。
スキーム40

0260

式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(75)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、R3は、任意に置換されたヘテロアリールであり、LGは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である)と反応して、式(121)の化合物をもたらす。式(121)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(122)の化合物をもたらす。あるいは、式(121)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(122)の化合物をもたらす。次いで、式(122)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(123)の化合物をもたらす。
スキーム41

0261

式(3)の化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、アジ化ナトリウムアジ化リチウムアジ化カリウム、アジ化テトラメチルアンモニウム等のアジ化塩と反応して、式(124)の化合物をもたらす。次いで、式(124)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にベンゼン塩化ルテニウム(II)、ビス(2,2′−ビピリジン)−(5−アミノフェナントロリンルテニウムビス(ヘキサフルオロホスフェート)、ビス(シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)、ビス(シクロペンタジエニルルテニウムジカルボニル二量体、カルボニルジヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)、塩化クロロペンタアンミンルテニウム(II)、シスージクロロビス(2,2′−ビピリジン)ルテニウム(II)、ジクロロテトラキス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)等のルテニウム触媒の存在下で、任意に臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)等の銅(I)塩の存在下で、アセチレン(125)と反応して、式(126)の化合物をもたらす。式(126)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(127)の化合物をもたらす。あるいは、式(126)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(127)の化合物をもたらす。式(127)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(128)の化合物をもたらす。
スキーム42

0262

式(79)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基等の塩基の存在下で、式(129)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、LGは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基であり、PGは、tert−ブチルオキシカルボニルカルボベンジルオキシ等の保護基である)と反応して、式(130)の化合物をもたらす。次いで、式(130)の化合物の保護基は、式(130)の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸と反応させることによって除去されて、式(131)の化合物をもたらす。あるいは、次いで、式(130)の化合物の保護基は、式(130)の化合物を、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中で、活性炭上のパラジウム、酸化白金等の触媒の存在下で、水素と反応させることによって除去されて、式(131)の化合物をもたらす。あるいは、次いで、式(130)の化合物の保護基は、式(130)の化合物を、水、メタノール、テトラヒドロフラン1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基と反応させることによって除去されて、式(131)の化合物をもたらす。
スキーム43

0263

次いで、式(131)の化合物は、式(131)の化合物を、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等対応するスルホニルクロリドと反応させることによって、式(132)の化合物(式中、LG1は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基である)に変換されて、式(132)の化合物をもたらす。次いで、式(132)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(133)の化合物(式中、Mは、ナトリウム、リチウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム等の対イオンである)と反応して、式(134)の化合物をもたらす。
次いで、式(134)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にベンゼン塩化ルテニウム(II)、ビス(2,2′−ビピリジン)−(5−アミノフェナントロリン)ルテニウムビス(ヘキサフルオロホスフェート)、ビス(シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)、ビス(シクロペンタジエニルルテニウムジカルボニル)二量体、カルボニルジヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)、塩化クロロペンタアンミンルテニウム(II)、シスージクロロビス(2,2′−ビピリジン)ルテニウム(II)、ジクロロテトラキス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)等のルテニウム触媒の存在下で、任意に臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)等の銅(I)塩の存在下で、アセチレン(125)と反応して、式(135)の化合物をもたらす。
スキーム44

0264

式(135)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(136)の化合物をもたらす。あるいは、式(135)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(136)の化合物をもたらす。式(136)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(137)の化合物をもたらす。
スキーム45

0265

次いで、式(132)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(138)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式(139)の化合物をもたらす。式(139)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(140)の化合物をもたらす。あるいは、式(139)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(140)の化合物をもたらす。式(140)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(141)の化合物をもたらす。
スキーム46

0266

次いで、式(132)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(142)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式(143)の化合物をもたらす。式(143)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(144)の化合物をもたらす。あるいは、式(143)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(144)の化合物をもたらす。式(144)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(145)の化合物をもたらす。
スキーム47

0267

式(3)の化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基等の塩基の存在下で、式(146)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(147)の化合物をもたらす。式(147)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(148)の化合物をもたらす。あるいは、式(147)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(148)の化合物をもたらす。式(148)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(149)の化合物をもたらす。
スキーム48

0268

式(150)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式(151)の化合物をもたらす。式(151)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(152)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式(153)の化合物をもたらす。式(153)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(154)の化合物をもたらす。あるいは、式(153)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(154)の化合物をもたらす。式(154)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(155)の化合物をもたらす。
スキーム49

0269

式(156)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(157)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物(式中、LGは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基である)と反応して、式(158)の化合物をもたらす。次いで、式(158)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等と反応して、式(146)の化合物をもたらす。

0270

以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を製造するための代表的な方法を提供する。当業者であれば、本発明の化合物を製造するために、当業者に既知の適切な試薬、出発材料、及び精製方法を置き換える方法を理解するであろう。

0271

1H−NMRスペクトルをVarian Mercury 300−MHz NMR上で得た。210〜400 nmの2996ダイオードアレイ検出器を有するWaters Alliance 2695HPLC/MS(Waters Symmetry C18、4.6×75mm、3.5μm)を用いて、質量スペクトルデータを決定した。Phenomenex Luna 5μ C18(2)、100A、AXIA Packed、250×21.2mm HPLCカラムを備えたShimadzu LC−8A HPLCシステムを使用して、分取HPLC精製を実施した。15mL/分の速度で30分間の水及びメタノールを使用した勾配溶離(66%の水/メタノールからメタノール中20%の水)を用い、回収のために220nMの識別された化合物に対してUV検出器を設定した。

0272

実施例
実施例1〜3は、代表的な式(I)の化合物を製造するための方法を提供する。当業者であれば、本発明の追加の化合物を製造するために、当業者に既知の適切な試薬、出発材料、及び精製方法を置き換える方法を理解するであろう。

0273

実施例1:5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールの合成

0274

ステップ1:2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノールの合成:
テトラヒドロフラン(25mL)中のLiAlH4(0.43g、11.33mmol、1.1当量)の懸濁液に、内温度を30℃未満で維持する速度で、テトラヒドロフラン(20mL)中の(3,5−ジメトキシ−フェニル)−酢酸(2g、10.19mmol、1.0当量)の溶液滴加し、混合物をさらに30分間撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィ分析は、(3,5−ジメトキシ−フェニル)−酢酸の消費を示した。水(1mL)をゆっくりと添加して反応停止処理し、続いて、15%の水性KOH(1mL)及び水(3mL)を添加した。形成された固体濾過し、濾過されたケーキをテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色油として粗2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノールを得て、それをさらなる精製なしで使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.41−6.31(m、3H)、3.71(s、6H)、3.59(m、2H)、2.66(t、J=7.2Hz、2H)。

0275

ステップ2:1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼンの合成:
ジクロロメタン(80mL)中のトリフェニルホスフィン(4.56g、17.38mmol、1.5当量)、ヨウ素(4.41g、17.37mmol、1.5当量)及びイミダゾール(1.97g、28.93mmol、2.5当量)の混合物中に、ジクロロメタン(25mL)中の2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノール(2.11g、11.57mmol、1.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた混合物を45分間室温撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィ分析は、2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノールの完全な消費を示した。NaHSO3(100mL)の水溶液を添加して反応停止処理した。水相ジエチルエーテル(3×100mL)によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼンを得た。原料をカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色油として1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼンを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.39−6.36(m、3H)、6.36(s、6H)、3.36(t、J=8.1Hz、2H)、3.14(t、J=7.8Hz、2H)。

0276

ステップ3:1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾルの合成:
N,N−ジメチルアセトアミド(72mL)中の2H−1,2,3−トリアゾル(0.28g、4.05mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(60%、0.2g、5.0mmol、1.2当量)を添加し、30分間室温で撹拌した。1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(1.2g、4.1mmol、1.0当量)を添加し、結果として得られた混合物を14時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。水(100mL)を添加して反応停止処理した。水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。酢酸エチル相を塩水(3×50mL)で逆洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.64(s、1H)、7.31(s、1H)、4.63(t、J=7.2Hz、2H)、3.75(s、6H)、3.16(t、J=7.2Hz、3H)。

0277

ステップ4:5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオールの合成:
40% HBr/酢酸(1:1)(6mL)中の1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾル(0.13g、0.56mmol、1.0当量)の溶液を、窒素の保護下で12時間還流させた。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、飽和NaHCO3の溶液で処理して、pHを5〜6に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×5mL)によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオールを得た。粗5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオールを、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。H−NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.76(s、1H)、7.66(s、1H)、6.09(m、3H)、4.64(t、J=7.0Hz、2H)、3.05(t、J=7.0Hz、2H)。

0278

ステップ5:5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールの合成:
テトラヒドロフラン/ジクロロメタン(4:1)(10mL)の混合溶媒中の5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオール(200mg、0.98mmol、1.0当量)及びp−トルエンスルホン酸(74mg、0.43mmol、0.4当量)の混合物に、4−(R)−イソプロペニル−1−(S)−メチル−シクロヘキサ−2−エノール(223mg、1.46mmol、1.5当量)をゆっくり添加した。反応混合物はまた懸濁液であった。次いで、酢酸(2mL)を添加し、反応物を0.5時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。飽和NaHCO3溶液の添加によって、pH値を約7に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCを通して精製して、5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールを得た。LCMS(ESI):m/z 340(M+1)、m/z 362(M+Na)。H−NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.63(s、1H)、7.61(s、1H)、6.04(s、2H)、5.26(s、1H)、4.61(t、J=6.9Hz、2H)、4.45(d、J=3Hz、2H)、4.00−3.92(m、1H)、3.00−2.90(m、3H)、2.30−2.00(m、2H)、1.80−1.70(m、2H)、1.68(s、3H)、1.64(s、3H)。

0279

実施例2:1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノン(KLS−13019)の合成:

0280

ステップ1:(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニルホスホニウムブロミドの合成:
トルエン(100mL)中の1−ブロモメチル−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(12g、51.92mmol、1.0当量)及びトリフェニルホスフィン(15g、57.18mmol、1.1当量)の溶液を4時間還流させた。薄層クロマトグラフィ分析は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、結果として得られた固体を濾過によって回収した。固体を1時間メタノール/石油エーテル(1:20、220mL)中で超音波分解し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(3×20mL)によって洗浄して、白色固体として粗生成物(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを得た。粗(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.94−7.89(m、3H)、7.79−7.65(m、12H)、6.43(s、1H)、6.12(t、J=2.4Hz、2H)、5.08(s、1H)、5.03(s、1H)、3.50(s、6H)。

0281

ステップ2:3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成

0282

無水テトラヒドロフラン(150mL)中の(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(23.07g、46.76mmol、2.0当量)の懸濁液に、0℃で、ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中2.5M、21mL、52.5mmol、2.2当量)を滴加した。20分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4g、23.36mmol、1.0当量)の溶液を滴加した。冷却槽を添加後に除去し、反応混合物を1時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの消費を示した。水(200mL)を添加して反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/15)によって生成して、経時的に固化した淡黄色油として純生成物3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.38−6.36(m、1H)、6.27(s、2H)、6.21(s、1H)、4.85−4.83(m、2H)、4.66−4.64(m、2H)、3.80(s、6H)、1.50(s、9H)。

0283

ステップ3:3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成

0284

窒素でパージした後、酢酸エチル(800mL)中の3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.5g、14.73mmol、1.0当量)及び炭素上の10%のパラジウム(4g)の懸濁液を、4時間室温で、水素雰囲気バルーン)下で撹拌した。薄層クロマトグラフィは、3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの完全な消費を示した。炭素触媒上のパラジウムをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.32−6.29(m、3H)、4.03−3.97(m、2H)、3.78(s、6H)、3.67−3.62(m、2H)、2.86−2.76(m、3H)、1.47(s、9H)。

0285

ステップ4:3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジンの合成:

0286

窒素の保護下で、化合物3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5g、4.88mmol、1.0当量)、トリフルオロ酢酸(10mL)、及びジクロロメタン(30mL)の混合物を、40分間0℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタンス(dichloromethance)(20mL)中に溶解した。溶液を水性NaHCO3でpH=8〜9に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、白色固体として粗生成物3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジンを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.35(s、1H)、6.28(s、2H)、4.09(t、J=10.5Hz、2H)、3.83(t、J=7.2Hz、2H)、3.78(s、6H)、3.28−3.10(m、1H)、2.94(d、J=8.1Hz、2H)。

0287

ステップ5:1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンの合成

0288

ジクロロメタン(20mL)中の3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン(1.0g、4.83mmol、1当量)、トリエチルアミン(0.98g、9.68mmol、2当量)及び塩化アセチル(0.46g、5.8mmol、1.2当量)の混合物を、1時間室温で撹拌した。水を添加して反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.35−6.30(m、3H)、4.30−4.00(m、2H)、3.90−3.70(m、8H)、3.00−2.80(m、3H)、1.86(s、3H)。

0289

ステップ6:1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンの合成

0290

ジクロロエタン(30mL)中のBBr3(7.7g、30.84mmol、8.0当量)の溶液を、−5〜0℃で、20分間窒素下で、ジクロロメタン(100mL)中の1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノン(0.96g、3.86mmol、1.0当量)の溶液にゆっくり添加した。結果として得られた反応混合物を、さらに2.5時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。NH4Cl(80mL)の水溶液を添加して反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを得た。H−NMR(300MHz、CD3OD)δ 6.14(m、3H)、4.28−4.20(m、1H)、4.00−3.95(m、1H)、3.95−3.85(m、1H)、3.60−3.50(m、1H)、2.95−2.80(m、1H)、2.78(m、2H)、1.86(s、3H)。

0291

ステップ7:1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノン(KLS−13019)の合成:

0292

ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(4:1、50mL)中の1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノン(350.0mg、1.58mmol、1当量)及びBF3−Et2O(673mg、4.74mmol、3当量)の溶液に、15分間室温で、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(4:1、3mL)中の4−(R)−イソプロペニル−1−(S)−メチル−シクロヘキサ−2−エノール(241mg、1.58mmol、1当量)の溶液を添加した。添加後、混合物をさらに50分間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンの20〜30%の変換を示した。反応をその時点で停止した。NaHCO3(20mL)の水溶液を添加して反応停止処理した。水層を酢酸エチル/テトラヒドロフラン(1:1)(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィを通して精製して、70〜80%の純度を有する粗生成物1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを得て、中間体1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを回収した。粗1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを、分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製して、1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを得た。続いて、同じ手順を使用して、回収した1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを化合物1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンに変換した。2つのバッチを組み合わせて、1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを得た。LCMS(ESI):m/z 356(M+1)、m/z 378(M+Na)。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.35−6.15(br s、2H)、6.15−5.95(br s、1H)、5.55(s、1H)、4.65(s、1H)、4.55(s、1H)、4.25−4.15(m、1H)、4.15−4.00(m、1H)、3.95−3.85(m、1H)、3.85−3.65(m、2H)、2.90−2.70(m、3H)、2.45−2.35(m、1H)、2.30−2.00(m、3H)、1.90−1.80(m、7H)、1.67(s、3H)。

0293

実施例3:エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸の合成。

0294

ステップ1:3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルの合成:

0295

ジクロロメタン中の30%トリフルオロ酢酸中の3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.3g、25.1mmol、1当量)の溶液を、2時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの消失を示した。ロータリーエバポレータ上で反応混合物を乾燥するまで濃縮して、粗アゼチジン−3−オンを得た。粗アゼチジン−3−オンをテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、クロロギ酸エチル(2)(4.07g、37.7mmol、1.5当量)で処理した。結果として得られた混合物に、0℃で、水(20mL)中のK2CO3(10.4g、75.3mmol、3当量)の水溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、塩水(30mL)によって逆洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体として3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.77(s、4H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)。

0296

ステップ2:3,5−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルの合成:
N、N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の3,5−ジヒドロキシ安息香酸(8.0g、51.9mol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(28.6g、0.2076mol)を添加した。混合物を30分間室温で撹拌した。N、N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の塩化ベンジル(21.6g、171.3mmol、3.3当量)の溶液が添加され、結果として得られた懸濁液を一晩70℃で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィによって監視した。出発材料が消費された後、水(50mL)を添加して反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を10%塩水(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶色固体として粗生成物3,5−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.50−7.28(m、17H)、6.84(s、1H)、5.37(s、2H)、5.09(s、4H)。

0297

ステップ3:(3,5−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノールの合成:
テトラヒドロフラン(100mL)中のLiAlH4(14g、0.368 mol、4当量)の懸濁液に、20分間、テトラヒドロフラン(100mL)中の3,5−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステル(39g、0.092mol、1当量)の溶液を添加し、結果として得られた混合物を1時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。次いで、反応混合物に、水(40mL)、15%KOH水溶液(40mL)、及び水(120mL)を順にゆっくり添加した。結果として得られた固体を濾過した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/8)を通して精製し、所望の生成物(3,5−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノールを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.50−7.30(m、10H)、6.66−6.50(m、3H)、5.06(s、4H)、4.65(d、J=6.0Hz、2H)。

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