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課題・解決手段

本発明は、抗真菌組成物を提供し、具体的には、植物および動物における真菌感染症治療に使用される、抗真菌活性剤とAOX阻害剤との組み合わせを含む抗真菌製剤に関する。

概要

背景

ミトコンドリア細胞原動力であるため、生物エネルギー保存をもたらすプロセスの阻害は、それらの生存能力に対して主要な影響を有する。したがって、最も成功している分類農業用殺真菌薬は、ミトコンドリア呼吸鎖を特異的に標的化する一連の特定の阻害剤である。中心的な呼吸鎖構成要素であるユビキノール酸化を標的化する、ストロビルリンとして知られる阻害剤は、植物における病害制御の標準を改善している。ストロビルリンは、複合体III(bc1複合体)のユビキノール結合部位に結合することによって、真菌呼吸、ひいては真菌呼吸にとって必要不可欠であるATP合成を阻害する。

国際公開第2013/160670号は、微生物代替オキシダーゼ(AOX)および/またはシトクロムbc1複合体の阻害に使用される様々な異なる化合物を開示している。国際公開第2013/160670号に開示される化合物のうちの1つ(すなわち、コレトクロリンB)は、AOXおよびシトクロムbc1複合体の特に有効な阻害を有することが示された。しかしながら、国際公開第2013/160670号に記載される抗真菌化合物の有効性にも関わらず、動物における真菌感染症治療のための農薬または抗寄生虫医薬品のいずれかに使用される、より強力な抗真菌組成物に対する継続する必要性が存在し続ける。

概要

本発明は、抗真菌組成物を提供し、具体的には、植物および動物における真菌感染症の治療に使用される、抗真菌活性剤とAOX阻害剤との組み合わせを含む抗真菌製剤に関する。

目的

本発明に係る化合物を患者に提供する

効果

実績

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請求項1

抗真菌剤および式Iを有する化合物を含む抗真菌組成物:式中、R1が、F、O、NH2またはCNで一置換または多置換されていてもよい、1〜4個のC原子を有する、ニトリル基アルキル基アルケニル基アミン基アルコキシ基アルデヒド基ケトン基カルボン酸基エステル基またはアミド基から選択され、R1中、1以上の隣接しないCH2基は、いずれの場合も互いに独立して、−O−、−NH−、−CO−、−COO−、または−OCO−で置き換えられてもよく、R2が、水素またはヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基であり、R3が、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはアルキレンであり、R4が、水素またはヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基であり、R5が、ハロゲン基であり、かつR6が、HまたはC1〜C4アルキル基であり、但し、R2およびR4のうち少なくとも一方が、ヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基である。

請求項2

前記抗真菌剤が、フェニルアミド殺真菌薬ファミリー一員ストロビルリンファミリーの一員、脱メチル化阻害剤、CuPC33、ボスカリドジフェンコンコゾール、およびピラクロストロビンからなる抗真菌剤の群より選択される、請求項1に記載の抗真菌組成物。

請求項3

前記ストロビルリンファミリーの一員が、アゾキシストロビンである、請求項2に記載の抗真菌組成物。

請求項4

R1が、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択される基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項5

R2が、短鎖アルキル基、例えば、メチル基エチル基またはプロピル基であり、好ましくはR2がヒドロキシル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項6

R3が、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、6〜15個のC原子、8〜12個のC原子または8〜10個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであり、R3が、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つのメチル基で置換されている6〜15個のC原子を有する分岐ジエンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項7

R4がメチル基、エチル基またはプロピル基であり、好ましくはR4がヒドロキシル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項8

R5が塩素基臭素基、フッ素基またはヨウ素基であり、好ましくはR5が塩素基である、請求項1〜7のいずれかに記載の抗真菌組成物。

請求項9

R6がメチル基、エチル基またはプロピル基であり、好ましくはR4がメチル基である、請求項1〜8のいずれかに記載の抗真菌組成物。

請求項10

R1が、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択され、この際R2が、ヒドロキシル基であり、R3が、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであり、R4が、ヒドロキシル基であり、R5が、塩素原子であり、かつR6が、HまたはC1〜C4アルキル基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項11

R1が、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択され、かつR2が、ヒドロキシル基であり、R3が、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、6〜15個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであり、R4が、ヒドロキシル基であり、R5が、塩素原子であり、かつR6が、HまたはC1〜C4アルキル基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項12

R1が、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択され、かつR2が、ヒドロキシル基であり、R3が、8〜10個のC原子を有するアルキレン鎖であり、かつ少なくとも1つのメチル基、好ましくは少なくとも2つのメチル基で置換されており、R4が、ヒドロキシル基であり、R5が、塩素原子であり、かつR6が、メチル基である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項13

R1が、CHOであり、R2が、ヒドロキシル基であり、R3が、8〜10個のC原子を有するアルキレン鎖であり、かつ少なくとも1つのメチル基、好ましくは少なくとも2つのメチル基で置換されており、R4が、ヒドロキシル基であり、R5が、塩素原子であり、かつR6が、メチル基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項14

式Iを有する化合物がコレトクロリンBである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項15

請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗真菌組成物を含む、農薬組成物

請求項16

請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗真菌組成物の、農薬としての使用。

請求項17

植物の農芸化学的病害または感染症治療、改善または予防する方法であって、そのような治療を必要とする植物を、農芸化学的に有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物と接触させることを含む、方法。

請求項18

前記植物を、請求項1〜14のいずれか1項に記載の前記抗真菌組成物と接触させることを含む、請求項17に記載の方法。

請求項19

治療にまたは薬剤として使用される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項20

真菌感染症の治療に使用される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗真菌組成物。

請求項21

前記病害または感染症が、クララフラキシニア葉枯病菌、立枯病菌、イネ熱病菌、イネいもち病菌リゾクトニア・ソラニ、ボトリティス・シネレア、フシクラジウム・エフスム(クラドスポリウムカリイゲナムおよびフシクラドスポリウム・エフスムと同義)、キヤリーヤ・イリノイネンシス、ポドスフェラ・フスカミクロドキウム・ニバーレ、ミクロドキウム・マジャスコムギ枯病菌、タペシアアクルミス、マイコスファエレラ・フィジエンシス、メタリジウム・アニプリエ、糸状菌子嚢菌アスペルギルス属、ブルメリア属、カンジダ属クリプトコッカス属エンセファリトゾーン属、フサリウム属、レプスフェリア属、マグナポルテ属、フィトフトラ属、プラズモパラ属、ニューシスチス属、ピリキュラリア属、フィチウム属、プッシニア属、リゾクトニア属、リコフィトン属、ウスチラゴ属、ならびにサッカロミケス菌種からなる群から選択される生物に起因する、請求項16もしくは19〜20のいずれか1項に記載の抗真菌組成物の使用、または請求項17もしくは18に記載の方法。

請求項22

前記病害または感染症が、サッカロミケス菌種またはカンジダ菌種などの酵母に起因する、請求項16もしくは19〜20のいずれか1項に記載の抗真菌組成物の使用、または請求項17もしくは18に記載の方法。

請求項23

請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む、抗真菌医薬組成物

請求項24

請求項23に記載の抗真菌医薬組成物の製造方法であって、治療上有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物を、薬学的に許容される賦形剤と接触させることを含む、方法。

技術分野

0001

本発明は、抗真菌組成物に関し、具体的には、植物および動物における真菌感染症治療に使用される、抗真菌活性剤の組み合わせを含む抗真菌製剤に関する。

背景技術

0002

ミトコンドリア細胞原動力であるため、生物エネルギー保存をもたらすプロセスの阻害は、それらの生存能力に対して主要な影響を有する。したがって、最も成功している分類農業用殺真菌薬は、ミトコンドリア呼吸鎖を特異的に標的化する一連の特定の阻害剤である。中心的な呼吸鎖構成要素であるユビキノール酸化を標的化する、ストロビルリンとして知られる阻害剤は、植物における病害制御の標準を改善している。ストロビルリンは、複合体III(bc1複合体)のユビキノール結合部位に結合することによって、真菌呼吸、ひいては真菌呼吸にとって必要不可欠であるATP合成を阻害する。

0003

国際公開第2013/160670号は、微生物代替オキシダーゼ(AOX)および/またはシトクロムbc1複合体の阻害に使用される様々な異なる化合物を開示している。国際公開第2013/160670号に開示される化合物のうちの1つ(すなわち、コレトクロリンB)は、AOXおよびシトクロムbc1複合体の特に有効な阻害を有することが示された。しかしながら、国際公開第2013/160670号に記載される抗真菌化合物の有効性にも関わらず、動物における真菌感染症の治療のための農薬または抗寄生虫医薬品のいずれかに使用される、より強力な抗真菌組成物に対する継続する必要性が存在し続ける。

0004

したがって、本発明者らは、多数の異なる殺真菌薬との組み合わせで、国際公開第2013/160670号に記載される化合物のうちのいくつかを含む一連の新規な製剤を調製し、結果として得られる抗真菌活性試験した。驚くべきことに、彼らは、各組み合わせ製剤における2つの化合物の間の相乗的効果を観察した。

0005

したがって、本発明の第1の態様によれば、抗真菌剤および式Iを有する化合物を含む抗真菌組成物が提供される:

0006

0007

式中、R1が、F、O、NH2またはCNで一置換または多置換されていてもよい、1〜4個のC原子を有する、ニトリル基アルキル基アルケニル基アミン基アルコキシ基アルデヒド基ケトン基カルボン酸基エステル基またはアミド基から選択され、R1中、1以上の隣接しないCH2基は、いずれの場合も互いに独立して、−O−、−NH−、−CO−、−COO−、または−OCO−で置き換えられてもよく、
R2が、水素またはヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基であり、
R3が、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはアルキレンであり、
R4が、水素またはヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基であり、
R5が、ハロゲン基であり、かつ
R6が、HまたはC1〜C4アルキル基であり、
但し、R2およびR4のうち少なくとも一方が、ヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基である。

0008

この抗真菌剤は、フェニルアミド殺真菌薬ファミリー一員、ストロビルリンファミリーの一員、脱メチル化阻害剤、CuPC33、ボスカリドジフェンコンコゾール(Difenconcozole)、およびピラクロストロビンからなる抗真菌剤の群から選択されてもよい。

0009

好ましくは、フェニルアミド殺真菌薬ファミリーの一員は、メタラキシルである。したがって、好ましい一実施形態において、本組成物は、メタラキシルおよび本明細書に定義される化合物(I)を含む。

0010

好ましくは、ストロビルリンファミリーの一員は、アゾキシストロビンである。したがって、別の好ましい実施形態において、本組成物は、アゾキシストロビンおよび本明細書に定義される化合物(I)を含む。

0011

式Iを有する化合物は、好ましくは、AOXおよび/またはシトクロムbc1複合体の阻害剤であることが理解されるであろう。化合物(I)の任意の基がアルキル基である際、それは、C1、C2、C3またはC4アルキル基、例えば、メチル基エチル基プロピル基またはブチル基であってもよい。任意で、アルキル基は、1個以上のヘテロ原子、例えば、窒素酸素硫黄リンまたはハロゲン置換されていてもよい。

0012

R1は、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択される基であってもよい。

0013

R2は、短鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基であってもよい。しかしながら、好ましくは、R2は、ヒドロキシル基である。

0014

R3は、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、6〜15個のC原子、8〜12個のC原子、または8〜10個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであってもよい。例えば、R3は、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つのメチル基で置換されている、6〜15個のC原子を有する分岐ジエンであってもよい。

0015

R4は、メチル基、エチル基、またはプロピル基であってもよい。しかしながら、好ましくは、R4は、ヒドロキシル基である。

0016

R5は、塩素基臭素基、フッ素基、またはヨウ素基であってもよい。好ましくは、R5は、塩素基である。

0017

R6は、メチル基、エチル基またはプロピル基であってもよい。しかしながら、好ましくは、R6は、メチル基である。

0018

式Iを有する化合物の一実施形態において、
R1は、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択され、かつ
R2は、ヒドロキシル基であり、
R3は、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであり、
R4は、ヒドロキシル基であり、
R5は、塩素原子であり、
R6は、HまたはC1〜C4アルキル基である。

0019

式Iを有する化合物の別の実施形態において、
R1は、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択され、かつ
R2は、ヒドロキシル基であり、
R3は、C1〜C2アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、6〜15個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであり、
R4は、ヒドロキシル基であり、
R5は、塩素原子であり、
R6は、HまたはC1〜C4アルキル基である。

0020

式Iを有する化合物の好ましい一実施形態において、
R1は、CHO、CH2OH、CN、CH3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)CH3、CF2CH3、CH2CH3、CH2OAc、COOH、およびCOOCH3から選択され、かつ
R2は、ヒドロキシル基であり、
R3は、8〜10個のC原子を有するアルキレン鎖であり、かつ少なくとも1つのメチル基、好ましくは少なくとも2つのメチル基で置換されており、
R4は、ヒドロキシル基であり、
R5は、塩素原子であり、
R6は、メチル基である。

0021

好ましくは、式Iを有する化合物において、
R1は、CHOであり、
R2は、ヒドロキシル基であり、
R3は、8〜10個のC原子を有するアルキレン鎖であり、かつ少なくとも1つのメチル基、好ましくは少なくとも2つのメチル基で置換されており、
R4は、ヒドロキシル基であり、
R5は、塩素原子であり、
R6は、メチル基である。この式Iを有する化合物は、図1に表されるコレトクロリンBとして知られることが理解されるであろう。

0022

いくつかの好ましい実施形態において、R1は、CHO基ではない。

0023

好ましくは、本抗真菌組成物は、0.1〜20μM、0.5〜15μM、または1〜10μMの抗真菌剤を含む。

0024

好ましくは、本抗真菌組成物は、0.1〜10μM、0.5〜5μM、または0.8〜2μMの式Iを有する化合物を含み、これは、最も好ましくは、コレトクロリンBである。

0025

抗真菌剤および式Iを有する化合物を含む第1の態様の本抗真菌組成物は、好ましくは、農薬である。

0026

したがって、第2の態様において、第1の態様に係る本抗真菌組成物を含む農薬組成物が提供される。

0027

第3の態様において、第1の態様に係る本抗真菌組成物の、農薬としての使用が提供される。

0028

第4の態様において、植物の農芸化学的病害または感染症を治療、改善または予防する方法であって、そのような治療を必要とする植物を、農芸化学的に有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物と接触させることを含む、方法が提供される。

0029

第3の態様の使用または第4の態様の方法は、好ましくは、植物を、農芸化学的に有効な量の第1の態様の組成物と接触させることを含む。

0030

第4の態様の方法によって治療され得る農芸化学的病害は、クララフラキシニア葉枯病菌、立枯病菌、稲熱病菌、イネいもち病菌リゾクトニア・ソラニ、ボトリティス・シネレア、フシクラジウム・エフスム(Fusicladium effusum)(クラドスポリウムカリイゲナム(Cladosporium caryigenum)およびフシクラドスポリウム・エフスムと同義)、キヤリーヤ・イリノイネンシス、ポドスフェラ・フスカミクロドキウム・ニバーレ、ミクロドキウム・マジャスコムギ枯病菌、タペシアアクルミス、マイコスファエレラ・フィジエンシス、ならびにメタリジウム・アニプリエからなる生物の群から選択される生物に起因しうる

0031

本明細書で言及される各生物がAOXを有することが理解されるであろう。

0032

葉枯病菌および立枯病菌はコムギ病原菌(立枯病)であること、イネいもち病菌(Magnaporthe griseaおよびMagnaporthe oryzae)はイネいもち病およびドクムギの葉枯病を引き起こし得ること、リゾクトニア・ソラニはジャガイモ黒あざ病を引き起こし得ること、ボトリティス・シネレア(その最も顕著な宿主ワインブドウであるものの、多くの植物種に影響を与える死体栄養性真菌)は灰色かび病を引き起こし得ること、フシクラジウム・エフスム(クラドスポリウム・カリイゲナムおよびフシクラドスポリウム・エフスムと同義はペカン黒星病として知られ、商業用ペカンの最も壊滅的な病害であること、キヤリーヤ・イリノイネンシスは米国東部における生産関与すること、ポドスフェラ・フスカはスペインにおけるウリ類うどんこ病の主要な病因であり、世界のウリ類の生産の最も重要な制限要因の1つであること、ミクロドキウム・ニバーレおよびミクロドキウム・マジャスはオオムギデュラムコムギ軟質コムギを攻撃し得、フランスの全ての地域に存在すること、コムギふ枯病菌は葉枯病およびふ枯病を引き起こし得ること、ならびにタペシア・アクホルミスは眼点病を引き起こし得ることが理解されるであろう。マイコスファエレラ・フィジエンシスは、バナナの真菌病害である黒シガトカ病(バナナ斑葉病)を引き起こす。さらに、害虫管理のための代替手段として、昆虫病原性真菌であるメタリジウム・アニソプリエにおける農芸化学的関心がますます高まっている。

0033

クララ・フラキシニアは、クララトネリ立ち枯れ病を引き起こすことが理解されるであろう。

0034

第2の態様の農薬組成物は、抗真菌剤および式Iを有する化合物が混合される1種以上の溶媒を含んでもよい。組成物中の溶媒の量は、1%〜99%、または30%〜80%の範囲であり得る。好適な溶媒としては、例えば、非極性水非混和性の溶媒、または極性非プロトン性水混和性有機溶媒が挙げられる。非極性溶媒としては、例えば、置換もしくは非置換の脂肪族または芳香族炭化水素、および植物油エステルまたはこれらの混合物が挙げられる。芳香族炭化水素の非限定的な例としては、ベンゼンもしくはトルエンキシレン、1,2,4−トリメチルベンゼンナフタレンなどの置換ベンゼン誘導体またはこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、溶媒は、ナフタレンと1,2,4−トリメチルベンゼンとの混合物を含む。別の実施形態において、溶媒は、10%未満のナフタレンおよび1.7%未満の1,2,4−トリメチルベンゼンを含有する重芳香族ナフサ溶媒であるAromatic150である。

0035

非極性で水非混和性の溶媒として、アルキルエステルも使用できる。植物油は、様々なアルコールによってエステル化され、植物油のアルキルエステルを形成し得る。これらの植物油の脂肪酸は、5〜20個または6〜15個の炭素原子を有する。植物油のアルキルエステルとしては、非限定的に、キャノーラナタネ)、亜麻仁油ベニバナ油キク科ベニバナ)、ダイズ豆油、およびヒマワリ油メチルエステルエチルエステル、およびブチルエステルが挙げられる。一実施形態において、溶媒は、メチルエステルの混合物である。メチルエステルの非限定的な具体例は、Stepan Company(22W.Frontage Road,Northfield,Illinois)によって製造されるAgent2416−21である。

0036

水混和性、極性、非プロトン性の溶媒としては、例えば、乳酸アルキル乳酸イソプロピル炭酸アルキル、ポリエチレングリコールポリエチレングリコールアルキルエーテルポリプロピレングリコール、およびポリプロピレングリコールアルキルエーテル、またはこれらの混合物が挙げられ得る。

0037

第2の態様の農薬組成物は、1種以上のアジュバントを含んでもよい。アジュバントは、例えば、除草性能を改良または改善し得る。アジュバントは、配合の時点で組成物に添加されても、治療前アプリケータによって混合物に添加されてもよい。アジュバントとしては、例えば、界面活性剤乳化剤)、作物油(crop oil)、成長促進剤分散剤適合剤発泡活性化剤発泡抑制剤補正剤、および噴霧着色剤色素)が挙げられる。アジュバントは、任意の所望される量で存在してもよい。例えば、製剤は、1%〜3%のアジュバント、3%〜8%のアジュバント、8%〜16%のアジュバント、17%〜30%のアジュバント、または30%以上(例えば、40%以上)のアジュバントを含有してもよい。

0038

農薬組成物は、1種以上の界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は、溶液中の抗真菌剤および式Iを有する化合物の溶解度を増大し得る。界面活性剤はまた、噴霧剤保持、液滴拡散、および乾燥速度にも影響を与え得る。界面活性剤は、陰イオン性または非イオン性であってもよい。陰イオン性界面活性剤の例としては、14〜22個の炭素原子を有する長鎖アルコールリン酸モノエステルおよびジエステルならびにこれらの塩、14〜22個の炭素原子を有する長鎖アルコールのアルキレンオキシド付加生成物のリン酸モノエステルおよびジエステルならびにこれらの塩、14〜22個の炭素原子を有するアルキル硫酸塩、14〜22個の炭素原子を有するアルコールのポリエチレンアルキルエーテル硫酸塩、14〜22個の炭素原子を有するアルカンスルホン酸塩、および14〜22個の炭素原子を有するオレフィンスルホン酸塩が挙げられる。

0039

好適な非イオン性界面活性剤としては、例えば、エトキシ化脂肪酸アルコールエトキシレートトリスチリルフェノールエトキシレートエトキシ化ソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの混合物が挙げられる。エトキシ化脂肪酸としては、Uniqema(前ICISurfactants)製SunaptolRTM CA350(35個のエトキシ単位を有するヒマシ油エトキシレート)、HenkelKGaA製Mergital RTM EL33(33個のエトキシ単位を有するヒマシ油エトキシレート)、Henkel KGaA製Eumulgin RTM C03373(30個のエトキシ単位を有するキャノーラ油エトキシレート)、およびUniqema製UkanilRTM2507(ヒマシ油エトキシレート)などの、少なくとも25個、好ましくは、27〜37個のエトキシ単位を有するヒマシ油エトキシレートまたはキャノーラ油エトキシレートが挙げられる。

0040

界面活性剤は、任意の所望される量で存在し得る。例えば、界面活性剤は、製剤中、約0.1〜約30重量%の量で存在し得る。特定の一実施形態において、界面活性剤は、製剤中、約1〜約9重量%の量で存在する。別の実施形態において、界面活性剤は、製剤中、約10〜約20重量%の量で存在する。

0041

農薬組成物は、1種以上の乳化剤を含んでもよい。乳化剤は、典型的には乳剤の良好な分散を保持するために使用される界面活性剤の1種類である。乳化剤の非限定的な例としては、Agent2201−76、Agent2416−20、Emulpon CO−360、T−Det C−40(登録商標)、およびAgnique(商標)SBO−IOが挙げられる。Agent2201−76は、Stepan Company(22W.Frontage Road,Northfield,Illinois)によって製造され、非イオン性および陰イオン性界面活性剤の混和物(82%)である。Agent2201−76中の成分は、アルキルベンゼンスルホン酸塩および脂肪酸エトキシレート、芳香族石油炭化水素1−ヘキサノール、ならびにナフタレンである。Agent2416−20もまた、Stepan Company(22W.Frontage Road,Northfield,Illinois)によって製造され、非イオン性および陰イオン性界面活性剤の混和物(35〜37%)である。Agent2416−20もまた、芳香族石油炭化水素(57〜58%)およびナフタレン(6〜7%)を含む。Emulpon CO−360は、Akzo Nobel Chemicals Ltd.(525West Van Buren,Chicago,Illinois)によって製造され、エトキシ化ヒマシ油(100重量%)およびオキシラン(0.001重量%未満)を含有する。T−Det C−40(登録商標)は、Harcros Organics(5200Speaker Road.,P.O.Box2930,KansasCity,Kansas)またはAkzo Nobel Chemicals Ltd.(525West Van Buren,Chicago,Illinois)から購入することができ、これは非イオン性乳化剤であり、エトキシ化(ポリエトキシ化)ヒマシ油の混和物である。Agnique(商標)SBO−IOは、Monheim,Germanyを本部とするCognix GmbHによって製造され、エトキシ化ダイズ豆油としてアルコキシル化トリグリセリドを含有する。

0042

除草製剤の有効性を向上させるために、作物油または作物油濃縮物を使用してもよい。いかなる特定の理論によって拘束されることを望まないが、作物油は、水よりも長く葉表面を湿性に保つことで、除草剤浸透するためのより長い時間を可能にし、これにより植物(例えば、雑草)に進入する除草剤の量を増大すると考えられる。作物油は、植物(例えば、雑草)による除草剤の取り込みを改善し得る。したがって、作物油は、除草有効性または活性を改善、改良、増大、または促進し得る。作物油は、製剤中、1重量%〜40重量%または1重量%〜20重量%含まれてもよい。作物油は、石油または野菜油のいずれに由来してもよい。作物油の非限定的な例としては、ダイズ豆油および石油系油が挙げられる。

0043

本発明の農薬組成物は、通例の製剤であってもよい。非限定的な例としては、溶液、乳剤、懸濁液、湿潤性粉末粉末粉塵ペースト可溶性粉末顆粒ペレット、乳剤、油性スプレーエアロゾル活性化合物含浸する天然および合成材料、極微細カプセル(例えば、ポリマー物質中)が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、乳剤、可溶性粉末、顆粒、粉塵、油性スプレーまたはエアロゾルの形態である。

0044

当該農薬組成物は、任意で接着性コーティングを含んでもよい。そのようなコーティングは、抗真菌剤および式Iを有する化合物が、対象とする環境、例えば、治療される植物に接着するのを補助するものを含む。接着性コーティングとしては、カルボキシメチルセルロース、粉末、顆粒、またはラテックスなどの様々な形態の天然および合成ポリマーが挙げられる。他の接着性コーティングとしては、アラビアゴムポリビニルアルコールおよびポリビニルアセテートが挙げられる。セファリンおよびレシチンなどのリン脂質、ならびに合成リン脂質もまた、接着性コーティングの例である。さらなる添加剤は、鉱物または野菜油であってもよい。

0045

農薬組成物には、着色剤も含まれてもよい。非限定的な例は、酸化鉄酸化チタンおよびプルシアンブルーなどの無機顔料アリザリン染料アゾ染料、および金属フタロシアニン染料などの有機染料、ならびに鉄、マンガンホウ素、銅、コバルトモリブデンおよび亜鉛の塩などの微量栄養素である。

0046

本発明に係る農薬組成物は、レディミックスのもの(ready−mixes)の形態で適用されてもよい。除草組成物についても、個々に配合され、使用時に混合されてもよく、すなわち、タンク混合物(tank mixes)の形態で適用されてもよい。本発明の組成物は、それ自体で、またはそれらの製剤の形態で、およびさらには除草剤との混合物、レディミックスのものまたはタンク混合物としても使用されてもよい。また、本組成物は、他の殺真菌薬、殺虫剤殺ダニ剤殺線虫剤忌避剤成長物質植物栄養素、および土壌構造を改善する薬剤などの他の活性化合物と混合されてもよい。特定の適用目的のために、具体的には出芽後に適用されるとき、植物が耐えうる鉱物または野菜油などの製剤(例えば、市販品「Oleo DuPont1IE」)、または例えば、アンモニウム硫酸塩またはアンモニウムチオシアン酸塩などのアンモニウム塩がさらなる添加剤として含まれてもよい。

0047

本組成物は、それ自体で、それらの製剤の形態で、またはすぐに使える(ready−to−use)もしくは濃縮された液体、溶液、懸濁液、乳剤、もしくは粉末、ペースト、顆粒およびペレットなどの固体などの濃縮形態の希釈によってそれらから調製された形態で使用されてもよい。これらは、例えば、灌水微粒化、粉塵化または散乱によって、通例の様式で分散される。

0048

本発明の組成物は、1種以上の安定剤、活性成分、および任意でアジュバント、希釈剤、または溶媒を混合または懸濁させることによって生成されてもよい。特定の実施形態において、本発明の組成物は、例えば、まず1種以上の抗真菌剤および/または式Iを有する化合物を、希釈剤または溶媒とともに混合または懸濁させることによって生成され得る。次に、抗真菌剤および式Iを有する化合物を含有する結果得られる混合物に、適切な量のアジュバントが組み合わせられる。抗真菌剤および式Iを有する化合物は、最後に添加され、製剤がほとんどまたは完全に均質になるまで混和され得る。

0049

本農薬組成物で治療され得る植物は、本明細書において、一般に「作物植物(crop plants)」と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「作物植物」という用語は、任意の食用または非食用植物装飾用を含む)、商業的使用のために植付され、栽培される、商業的価値を有する植物種を含む。したがって、作物植物は、有花植物および無花植物、木、野菜植物芝生、ならびに地表植被を含む。非限定的な具体例としては、キャノーラ、亜麻エンドウマメレンズマメマメ、リノラ(linola)、マスタードヒヨコマメヒマワリ、ジャガイモ、実生アルファルファタマネギ、ダイズ豆、および芝草が挙げられる。「植物」という用語は、発芽力のある種、抽水実生、ならびに根および地表部分(例えば、葉、、花、果実、枝、葉片、根など)を含む確立した植生を含むことが意図される。本明細書で使用される「芝生」という用語は、それらが所望される領域、または意図的に計画され、維持される領域(例えば、芝地)に成長する草を指す。芝生はまた、地表面層草床および草の根からなる芝土を指す。

0050

抗真菌剤および式Iを有する化合物の適用率は、例えば、農薬組成物で治療される作物によって変動する。一般に、適用率は、0.01kg/ha〜5.00kg/haまたは0.03kg/ha〜3.00kg/haの抗真菌剤および/または式Iを有する化合物であってもよい。

0051

また、本発明者らは、本発明の阻害剤が、AOX酵素を含む動物またはヒト真菌病原菌の感染症を治療するために、有効に使用され得ることを見出している。

0052

したがって、第5の態様において、治療にまたは薬剤として使用される、第1の態様に係る抗真菌組成物が提供される。

0053

第6の態様において、真菌感染症の治療に使用される、第1の態様に係る抗真菌組成物が提供される。

0054

第7の態様において、患者における真菌感染症を治療、改善または予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物を投与することを含む方法が提供される。

0055

第8の態様において、微生物代替オキシダーゼ(AOX)および/またはシトクロムbc1複合体の活性を阻害する方法であって、微生物代替オキシダーゼ(AOX)および/またはシトクロムbc1複合体を、治療上有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物と接触させることを含む方法が提供される。

0056

当該抗真菌組成物は、任意の真菌感染症を治療するために使用されることが好ましい。例えば、本組成物が有効である真菌は、子嚢菌などの糸状菌を含み得る。本組成物が有効である真菌の例は、アスペルギルス属、ブルメリア属、カンジダ属クリプトコッカス属エンセファリトゾーン属、フサリウム属、レプスフェリア属、マグナポルテ属、フィトフトラ属、プラズモパラ属、ニューシスチス属、ピリキュラリア属、フィチウム属、プッシニア属、リゾクトニア属、リコフィトン属、およびウスチラゴ属からなる属の群から選択されてもよい。

0057

真菌の好ましい例は、アスペルギルス属およびカンジダ属からなる属の群から選択されてもよい。真菌は、アスペルギルスフラバス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニデュランスクロコウジカビ、アスペルギルス・パラシティクス、アスペルギルス・テレウスうどんこ病菌カンジダアルビカンス、カンジダ・クルゼイ、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・トロピカリスクリプトコッカスネオフォルマンス、エンセファリトゾーン・クニクリ、フサリウム・ソラニ、レプトスフェリアノドルム、稲熱病菌、フィトフトラ・カプシシ、フィトフトラ・インフェスタンス、プラズモパラ・ビチコラ、ニューモシスチス・イロベチイ、プッシニア・コロナタ、プッシニア・グラミニス、ピリキュラリア・オリゼ、フィチウム・ウルチマ、リゾクトニア・ソラニ、トリコフィトンインターギターレ、トリコフィトン・ルブルム、およびウスチラゴ・メイディスからなる種の群から選択されてもよい。

0058

実施例2に記載するように、コレトクロリンBおよびアゾキシストロビンを含む製剤は、酵母、AOXが発現されている出芽酵母(S. cerevisiae)に対して驚くべき相乗的特徴を示した。

0059

したがって、真菌のさらに好ましい例としては、子嚢菌門からのものなどの酵母、またはサッカロミケス菌属、例えば、出芽酵母(S. cerevisiae)、またはカンジダ菌属、およびヒトに感染することが知られるC.アルビカンスが挙げられる。

0060

当該抗真菌組成物は、腸疾患リーシュマニア症カンジダ症などのヒト病原菌に関連する病害、およびコンタクトレンズの使用に関連する病害を治療するために使用されてもよい。

0061

トリパノソーマクリプトスポリジウムパルバム、およびブラストシスチス・ホミニスは腸疾患を引き起こし得ること、リーシュマニア症はリーシュマニ寄生虫によって引き起こされること、カンジダ症はカンジダ・アルビカンス(鵞口瘡として一般的に知られる)によって引き起こされること、ならびにコンタクトレンズの使用に関連する病害は自由生活原虫アカントアメーバによって引き起こされ得ることが理解されるであろう。

0062

抗真菌剤および式Iを有する化合物は、同時に(例えば、本発明の第1の態様に係る組成物として)または経時的に投与されてもよい。経時的に投与される場合、抗真菌剤および式Iを有する化合物は、同時に治療される患者内において治療上活性であるべきである。

0063

本発明に係る抗真菌剤および式Iを有する化合物で真菌性病害を治療することは、かような治療が驚くべき相乗的作用をもたらすため、特に有用である。さらに、単剤治療において必要とされるよりも低用量を使用して、満足な治療がもたらされ得る。これは、高用量の抗真菌剤および式Iを有する化合物に関連するあらゆる有害な副作用が取り除かれる、または低減されるという利点を有する。

0064

抗真菌剤および式Iを有する化合物は、既存の医学的状態を治療するために使用され得るが、予防的治療医学的に必要であると考えられる際に使用されてもよい。

0065

本発明に係る抗真菌剤および式Iを有する化合物は、特に組成物が使用される様式によって、多数の異なる形態を有する抗真菌組成物中で組み合わされてもよい。したがって、例えば、抗真菌組成物は、粉末、錠剤カプセル、液体、軟膏クリームゲルヒドロゲル、エアロゾル、噴霧剤、ミセル溶液経皮パッチリポソーム懸濁液の形態、または治療を必要とする人間または動物に投与され得る任意の他の好適な形態であってもよい。本発明に係る薬剤の賦形剤は、それが与えられる患者が良好に耐えうるものであるべきであることが理解されるであろう。

0066

抗真菌剤および式Iを有する化合物を含む薬剤は、多数の方法で使用されてもよい。例えば、経口投与が必要とされ得る場合、抗真菌剤および式Iを有する化合物は、例えば、錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口摂取され得る組成物中に含有されてもよい。本発明の化合物を含む組成物は、吸入によって(例えば、鼻腔内に)投与されてもよい。組成物はまた、局所使用のために配合されてもよい。例えば、ゲル、クリームまたは軟膏は、例えば、治療部位、すなわち、既存のまたは潜在的な真菌感染症の部位に隣接して、皮膚に適用されてもよい。

0067

また、抗真菌剤および式Iを有する化合物は、徐放デバイスまたは遅延放出デバイス中に組み込まれてもよい。かようなデバイスは、例えば、皮膚上または皮下に挿入されてもよく、薬剤は数週間またはさらには数ヶ月にわたって放出され得る。このデバイスは、治療部位に少なくとも隣接して配置されてもよい。かようなデバイスは、本発明に従って使用される化合物を用いた長期的治療(これは通常、例えば、少なくとも連日投与などの頻繁な投与を必要とする)が必要される場合に特に有利である。

0068

好ましい一実施形態において、抗真菌剤および式Iを有する化合物は、血流内または直接治療を必要とする部位内に注入することで患者に投与してもよい。注入は、静脈内(ボーラスもしくは輸注)、または皮下(ボーラスもしくは輸注)、または皮内(ボーラスもしくは輸注)であってもよい。

0069

必要とされる抗真菌剤および式Iを有する化合物の量は、それらの生物活性および生物学的利用能によって決定され、次いで投与様式、各化合物生理化学的特性、およびそれが単剤治療または組み合わせ治療のいずれで使用されるかに依存することが理解されるであろう。また、投与の頻度は、治療される患者内での抗真菌剤および式Iを有する化合物の半減期によって影響を受けるであろう。投与される最適な投与量は、当業者によって決定されてもよく、使用される特定の化合物、医薬組成物の強度、投与様式、および治療される真菌感染症の進行とともに変動するであろう。対象の年齢、体重、性別食事、および投与時間を含む、治療される特定の患者に応じた追加の要因は、投与量を調節する必要性をもたらすであろう。

0070

一般に、どの化合物が使用されるかに応じて、微生物感染症を治療、改善、または予防するために、体重の0.01μg/kg〜体重の0.5g/kgの間の1日用量で、本発明に係る抗真菌剤および式Iを有する化合物は使用され得る。より好ましくは、抗真菌剤および式Iを有する化合物の1日用量は、体重の0.01mg/kg〜体重の500mg/kの間、より好ましくは体重の0.1mg/kg〜200mg/kgの間、および最も好ましくは体重の約1mg/kg〜100mg/kgである。

0071

抗真菌剤および式Iを有する化合物は、微生物感染症の発症前、発症中または発症後に投与されてもよい。1日用量は、1回用量(例えば、1日1回注入)として与えられてもよい。あるいは、抗真菌剤および式Iを有する化合物は、1日2回以上の投与を必要としてもよい。一例として、抗真菌剤および式Iを有する化合物は、25mg〜7000mg(すなわち、体重を70kgと想定)の2回(または治療される病害の重症度に応じて2回以上)の1日用量として投与されてもよい。治療を受ける患者は、起床時に第1の用量を、その後晩に第2の用量を服用してもよいし(2回用量の投与計画にある場合)、またはその後3〜4時間間隔で服用してもよい。あるいは、反復用量を投与する必要なく、最適な用量の本発明に係る化合物を患者に提供するために、徐放デバイスを用いてもよい。

0072

製薬産業において従来用いられる手順(例えば、in vivo実験法臨床治験など)などの既知の手順が、本発明に係る抗真菌剤および式Iを有する化合物を含む特定の製剤および正確な治療投与計画(例えば、化合物の1日用量および投与頻度など)を形成するために用いられてもよい。本発明者らは、自身が、抗真菌剤と式Iを有する化合物との組み合わせ使用に基づく、微生物感染症の治療のための組成物を記載する最初の者であると考える。

0073

したがって、本発明の第9の態様において、抗真菌剤および式Iを有する化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む抗真菌医薬組成物が提供される。

0074

また、本発明は、第10の態様において、第9の態様に係る抗真菌薬学的組成物の製造方法であって、治療上有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物を、薬学的に許容される賦形剤と接触させることを含む方法を提供する。

0075

抗真菌剤は、フェニルアミド殺真菌薬ファミリーの一員、ストロビルリンファミリーの一員、脱メチル化阻害剤、CuPC33、ボスカリド、ジフェンコンコゾール、およびピラクロストロビンからなる抗真菌剤の群より選択されてもよい。

0076

好ましくは、フェニルアミド殺真菌薬ファミリーの一員は、メタラキシルである。したがって、好ましい一実施形態において、当該抗菌組成物は、メタラキシルおよび本明細書に定義される化合物(I)を含む。

0077

好ましくは、ストロビルリンファミリーの一員は、アゾキシストロビンである。したがって、別の好ましい実施形態において、当該抗菌組成物は、アゾキシストロビンおよび本明細書に定義される化合物(I)を含む。

0078

化合物(I)は、本明細書に定義される通りである。

0079

「患者(subject)」は、脊椎動物哺乳動物、または飼育動物であってもよい。したがって、本発明に係る阻害剤、組成物および薬剤は、いかなる哺乳動物、例えば、家畜(例えば、ウマ)、ペットを治療するために使用されてもよく、または他の獣医学的用途において使用されてもよい。しかしながら、最も好ましくは、対象はヒトである。

0080

「治療上有効な量」の抗真菌剤および式Iを有する化合物は、患者に投与されるとき、微生物感染症を治療する、または所望される効果(すなわち、AOXおよび/もしくはシトクロムbc1複合体の阻害)を生み出すのに必要とされる薬剤または薬の量である、任意の量である。

0081

例えば、治療上有効な量の抗真菌剤および式Iを有する化合物は、約0.01mg〜約800mgであり、好ましくは約0.01mg〜約500mgであり得る。好ましくは、抗真菌剤および式Iを有する化合物の量は、0.1mg〜約250mgであり、最も好ましくは0.1mg〜約20mgである。

0082

本明細書で言及される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の配合において有用であることが当業者に知られている、任意の既知の化合物または既知の化合物の組み合わせである。

0083

一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は固体であってもよく、本組成物は粉末または錠剤の形態であってもよい。固体の薬学的に許容される賦形剤は、香味剤滑沢剤可溶化剤懸濁剤、色素、充填剤滑剤圧縮補助剤不活性結合剤甘味剤保存剤、色素、コーティング、または錠剤崩壊剤としての役割もまた果たし得る1種以上の物質を含んでもよい。また、賦形剤は、カプセル化材料であってもよい。粉末において、賦形剤は、本発明に係る微粉化活性剤と混合される微粉化固体である。錠剤において、活性剤(例えば、抗真菌剤および式Iを有する化合物)は、好適な割合で、必要な圧縮特性を有する賦形剤と混合され、所望の形状およびサイズに圧密されてもよい。粉末および錠剤は、好ましくは、最大99%の活性剤を含有する。好適な固体賦形剤は、例えば、リン酸カルシウムステアリン酸マグネシウムタルク、糖、ラクトースデキストリンデンプンゼラチンセルロースポリビニルピロリジン低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。別の実施形態において、医薬賦形剤はゲルであってもよく、当該組成物はクリームなどの形態であってもよい。

0084

しかしながら、医薬賦形剤は液体であってもよく、医薬組成物は溶液の形態であってもよい。液体賦形剤は、溶液、懸濁液、乳剤、シロップエリキシル剤、および加圧組成物の調製において使用される。抗真菌剤および式Iを有する化合物は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの薬学的に許容される液体賦形剤中に溶解または懸濁されてもよい。液体賦形剤は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、色、粘度調整剤、安定剤、または浸透圧調整剤などの他の好適な医薬添加剤を含有してもよい。経口および非経口投与のための液体賦形剤の好適な例としては、(例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース溶液などの上述の添加剤を部分的に含有する)水、(一価アルコールおよび多価アルコール(例えばグリコール)を含む)アルコールおよびこれらの誘導体、ならびに油(例えば、分画ココナッツ油およびラッカセイ油)が挙げられる。また、非経口投与について、賦形剤は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。滅菌液体賦形剤は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物において有用である。加圧組成物のための液体賦形剤は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であってもよい。

0085

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、髄腔内、硬膜外腹腔内、静脈内、および特に皮下注入によって利用されてもよい。活性化合物は、滅菌水生理食塩水、または他の適切な滅菌注入可能培地を使用して投与時に溶解または懸濁され得る、滅菌固体組成物として調製されてもよい。

0086

本発明の抗真菌剤および式Iを有する化合物ならびに薬学的組成物は、他の溶質または懸濁剤(例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水またはグルコース)、胆汁酸塩アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノレート、ポリソルベート80ソルビトールオレイン酸エステルおよび酸化エチレンと共重合したその無水物)などを含有する滅菌溶液または懸濁液の形態で経口投与されてもよい。また、本発明に係る化合物は、液体または固体組成物の形態のいずれで経口投与されてもよい。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、および粉末などの固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、および懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌溶液、乳剤、および懸濁液が挙げられる。

0087

別の態様において、抗真菌剤および式Iを有する化合物を含む抗真菌組成物が提供される:

0088

0089

式中、R1が、F、O、NH2またはCNで一置換または多置換されていてもよい、1〜4個のC原子を有する、ニトリル基、アルキル基、アルケニル基、アミン基から選択され、R1中、1以上の隣接しないCH2基は、いずれの場合も互いに独立して、−O−、−NH−、−CO−、−COO−、または−OCO−で置き換えられてもよく、
R2が、水素またはヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基であり、
R3が、C1〜C4アルキル基で一置換または多置換されていてもよい、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐のアルキルまたはアルキレンであり、
R4が、水素またはヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基であり、
R5が、ハロゲン基であり、かつ
R6が、HまたはC1〜C4アルキル基であり、
但し、R2およびR4のうち少なくとも一方が、ヒドロキシ基または1〜3個のC原子を有するアルコキシ基である。

0090

本明細書に記載される特徴の全て(あらゆる添付の請求項、要約、および図面を含む)ならびに/またはそのように開示されるあらゆる方法もしくはプロセスの段階の全ては、そのような特徴および/または段階のうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで上述の態様のうちのいずれと組み合わされてもよい。

0091

これより、本発明の実施形態は、以下の実施例および添付の図面を参照しながら、単に例としてさらに記載される。

図面の簡単な説明

0092

本発明の組成物中に使用される化合物Iの一実施形態、すなわち、コレトクロリンBの化学式を表す。
メタラキシルの化学式を表す。
アゾキシストロビンの化学式を表す。
脱メチル化阻害剤(DMI)の一実施形態の化学式を表す。
ボスカリドの化学式を表す。
ジフェンコンコゾールの化学式を表す。
ピラクロストロビンの化学式を表す。
寒天プレート上に増殖する増殖出芽酵母(S. cerevisiae)真菌に対する、コレクトクロリンB(1μM)およびアゾキシストロビン(1μM)の相乗的効果を示す。

0093

本発明者らは、多数の異なる殺真菌薬と組み合わせて、国際公開第2013/160670号に記載される化合物を含む一連の新規製剤の抗真菌活性を試験した。国際公開第2013/160670号はコレトクロリンBを開示しており、これは微生物代替オキシダーゼ(AOX)および/またはシトクロムbc1複合体の阻害剤であることが示されている。

0094

<実施例1>真菌(例えば、クララ・フラキシニア)に対する殺真菌薬を試験するために使用されるアッセイ
[材料]
YPD培地/寒天
○2%酵母抽出物
○2%ペプトン
○2%D−グルコース
○2%寒天
PG
○2%酵母抽出物
○2%ペプトン
○2%グリセロール
○2%寒天。

0095

[殺真菌薬製剤]
国際公開第2013/160670号に記載される方法論を使用して、図7を参照しながら、コレトクロリンBを合成する。その後、1μMコレトクロリンBを、5μMの以下の各殺真菌薬と別個に組み合わせて、7種類の異なる製剤を生成する。

0096

1)メタラキシル−フェニルアミド殺真菌薬ファミリーに属する(Sukul,P.and M.Spiteller(2000)“Metalaxyl:persistence,degradation,metabolism,and analytical methods.”Rev Environ Contam Toxicol164:1−26);
2)アゾキシストロビン−ストロビルリンファミリーに属する;
3)DMI(脱メチル化阻害剤);
4)CuPC33(銅系化合物);
5)ボスカリド;
6)ジフェンコンコゾール;および
7)ピラクロストロビン。

0097

[方法]
1.酵母株をYPD寒天プレート上に画線し、その上で、30℃で3日間増殖させる:
2.5mLのYPD液体培地に、対象となる真菌株(例えば、クララ・フラキシニア)を植菌し、180rpmで振盪させながら、30℃で3日間増殖させる:
3.真菌株の1μLの種菌を、9999μLのYPG液体培地に添加し、穏やかに混合する:
4.その後、1μMコレクトクロリンBおよび5μM殺真菌薬を含む7種類の製剤それぞれについて異なる阻害剤濃度範囲(例えば1μM、1.5μMおよび2μM)を含むYPG寒天プレート上に置く:
5.プレートを、30℃で3〜5日間増殖させる:
6.その後、阻害剤によって引き起こされる真菌/酵母増殖の阻害の程度を評価する。

0098

[結果]
驚くべきことに、本発明者らは、7種類の組み合わせ製剤それぞれについて、相乗的阻害が見られることを観察した。例えば、本発明者らは、コレトクロリンBおよびアゾキシストロビンを、クララ・フラキシニアに対して、個別におよび組み合わせで試験した。化合物が別個に使用されるとき、真菌の部分的な増殖阻害が見られる。しかしながら、組み合わせで使用されるとき、完全な阻害が見られる。したがって、本発明者らは、化合物I(好ましくは、コレトクロリンB)および様々な他の抗真菌化合物を含む7種類の製剤が、真菌感染症を治療または予防するために有効に使用され得ると考える。

0099

<実施例2>真菌(例えば、出芽酵母)に対するコレトクロリンBおよびアゾキシストロビンの相乗的効果
本発明者らは、出芽酵母(S. cerevisiae)の増殖に対する、コレトクロリンBとアゾキシストロビンとの組み合わせの有効性を試験した。実施例1のように、国際公開第2013/160670号に記載される方法論を使用して、図7を参照しながら、コレトクロリンBを合成した。

0100

[方法]
1.出芽酵母をYPD寒天プレート上に画線し、その上で、30℃で3日間増殖させる:
2.5mLのYPG液体培地に、YPDプレートから出芽酵母を植菌し、180rpmで振盪させながら、30℃で3日間増殖させて、細胞培養物を生成した:
3.その後、出芽酵母の約5×105個の細胞を、1μMコレトクロリンB、もしくは1μMアゾキシストロビン、または1μMコレトクロリンと1μMアゾキシストロビンとの組み合わせを含有するYPG寒天プレート上に置いた:
4.プレートを、30℃で3〜5日間増殖させた:
5.その後、阻害剤によって引き起こされる真菌/酵母増殖の阻害の程度を評価した。

0101

プレートを図8に示す。各プレートについて、中央上部に増殖した酵母コロニーは、陰性対照としての役割を果たすいかなる阻害剤の存在下でも増殖しなかった。しかしながら、図8Aに示すプレートについて、左下に示すコロニーは、1μMコレトクロリンBのみの存在下で増殖し、図8Bに示すプレートについて、左下に示すコロニーは、1μMアゾキシストロビンのみの存在下で増殖した。しかしながら、図8Cについて、プレートの左下のコロニーは、1μMアゾキシストロビンと1μMコレトクロリンBとの組み合わせの存在下で増殖した。

0102

[結果]
本発明者らは、出芽酵母に対して、コレトクロリンBおよびアゾキシストロビンを、個別に(図8aおよびb)、ならびに組み合わせて(図8c)試験した。化合物が別個に使用される際には、真菌の部分的な増殖阻害が観察された。しかしながら、組み合わせで使用される際には、完全な阻害が観察された。したがって、驚くべきことに、本発明者らは、AOX阻害剤および従来の殺真菌薬を含む製剤が、真菌感染症を治療または予防するために有効に使用され得ることを実証した。

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