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技術 Nrf2レギュレーター

出願人 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドアステックス、セラピューティックス、リミテッド
発明者 ジェフリー、チャールズ、ベームトーマス、グランマー、デイビスアリソン、ジョ-アン、ウルフォードシャーロット、メアリー、グリフィス-ジョーンズヘンドリカ、マリア、ヘラルダ、ビレムスデイビッド、ノートンゴードン、サクスティトーマス、ダニエル、ハイトマンティンディー、リジェフリー、ケイ.カーンズロデリック、エス.デイビスホンシン、ヤン
出願日 2014年12月17日 (6年0ヶ月経過) 出願番号 2016-541128
公開日 2017年2月2日 (3年10ヶ月経過) 公開番号 2017-503786
状態 特許登録済
技術分野 化合物または医薬の治療活性 6員以上のNS含有複素環式化合物 その他のN系縮合複素環2 Nおよび(O又はS)縮合複素環 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 トリアゾール系化合物 複数複素環系化合物
主要キーワード 平均最小値 平均最大値 バルブ性能 ワインレッド色 二電子還元 環境暴露 不分離 煙草煙
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課題・解決手段

本発明は、ビスアリール類似体、それを含有する医薬組成物およびNrf2レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。

概要

背景

Nrf2(NF−E2関連因子2(NF-E2 related factor 2))は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のcap−n−collar(CNCファミリーメンバーである。塩基性条件下で、Nrf2レベルは、Nrf2と結合しCul3に基づくE3−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーKEAP1(Kelch様ECH結合タンパク質1(Kelch-like ECH associating protein 1))によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、DJ1(PARK7)は活性化され、Nrf2がKEAP1と相互作用しないようにすることによってNrf2タンパク質を安定化させる。また、KEAP1上の反応性システインの修飾は、KEAP1に、Nrf2の結合を変化させてNrf2の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、サイトゾル中のNrf2のレベルは通常の条件では低いが、このシステムは、Nrf2活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。

進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いNrf2活性が、慢性閉塞性肺疾患COPD)の基礎にある病理機序であると思われる。これはNrf2レギュレーターとDJ1などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにKeap1およびBach1などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、COPD患者におけるNrf2活性の回復は、構造細胞肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む)のアポトーシスおよび炎症など有害なプロセスの不均衡修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、COPD肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行緩徐化であろう。よって、Nrf2モジュレーターは、COPD(Boutten,A., et al. 2011. TrendsMol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H. Y., and Kleeberger, S. R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。

不適切に低いNrf2活性の例は、COPD患者由来の肺のマクロファージに見られる。これらの細胞は対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はin vitroにおいてNrf2アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なNrf2活性の回復は、肺感染を軽減することによりCOPD増悪救済することもできる。このことはCOPDマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure(MARCO)の発現を増強し、それにより、ex vivoおよびin vivoの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae))および細菌クリアランスを改善するNrf2アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。

肺においてNrf2を標的化する治療能はCOPDに限定されない。むしろ、Nrf2経路の標的化は、慢性および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患線維症、急性肺感染(例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014.PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌)、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。

Nrf2経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。Nrf2アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患乾癬、IBD、MS)であり得、Nrf2アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。

最も重篤な段階のCKDを有する患者におけるこの薬物を用いた第III相治験は終了したものの、診療所では、Nrf2経路を標的とする薬物(バルドキソロンメチル)は、糖尿病性腎症慢性腎疾患(CKD)を有する糖尿病性患者において有効性を示した(Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害(AKI)(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. 84(6), 1090-1095)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。

噴門部において、バルドキソロンメチルは、肺動脈高血圧症患者において現在検討下にあり、従って、他の機構によりNrf2を標的化する薬物もこの疾患に有用であり得る。また、それは、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症高血圧症、および心不全を含む種々の心血管疾患においても有用であり得る(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)。

Nrf2経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症ALS)(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、自閉症(Singh, K., et al. 2014. Proc Natl Acad Sci USA 111(43):15550-15555.)、および多発性硬化症(MS)を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のin vivoモデルが、Nrf2KOマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害感受性が高いことを示している。Nrf2アクチベーターとしてのtert−ブチルヒドロキノン(tBHQ)によるラット処置は、脳虚血潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはtBHQ投与後にNrf2野生型では上昇したが、KOマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもNrf2を活性化するテクフィデラ(商標)(フマル酸ジメチル)は、再発寛解型多発性硬化症(MS)を治療するために米国で承認されている。Nrf2の活性化はまたフリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびNrf2活性化の障害報告されている(Paupe V., et al, 2009.PLoS One; 4(1):e4253)。

炎症性腸疾患(IBD、クローン病および潰瘍性大腸炎)および/または結腸癌モデルにおいてNrf2経路の特定の保護的役割前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。

加齢黄斑変性(AMD)は、50を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管萎縮型)AMDおよびおそらくはまた新生血管(滲出型)AMDの発症の主要なリスク因子である。in vitroおよび前臨床形式における所見は、眼外傷の前臨床モデルにおいてNrf2経路が網膜上皮細胞抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内変性症(FECD)は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性失明疾患である。それはNrf2の発現および/または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、Nrf2アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態にも有用であり得る。

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、飲酒をしないまたはほとんどしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、NASHの発症は、メチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に、Nrf2を欠くKOマウスで著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏L−アミノ酸規定食のラットにNrf2アクチベーターとしてのオルチプラズおよびNK−252を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。Nrf2調節に従い得る他の肝疾患毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。

最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるROSの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、Nrf2モジュレーターは、皮膚炎放射線局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim JH et al, J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。

また、Nrf2アクチベーターは、妊娠の2〜5%に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。

急性高山病動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、Nrf2活性化活性を有する化合物はNrf2活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。

概要

本発明は、ビスアリール類似体、それを含有する医薬組成物およびNrf2レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。

目的

本発明は、式(I)の化合物、その薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
0件

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請求項1

式(I)の化合物;[式中、Aは、−C(O)OR1またはテトラゾリルであり;R1は、水素、−CH2C(O)N(R7)2、−CH2−(4−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン)、−C2−3アルキル−OH、C1−3アルキル、−C2−5アルキル−N(R7)2、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−フリル、−CH2−O−C(O)−C1−5アルキル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−ピロリジニル、−(CH2)n−ピペリジル、または2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルであり;ここで、前記モルホリニルおよびピペリジルは、1または2個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;前記ピロリジニル、イミダゾリル、およびフリルは、C1−3アルキル、ハロ、および−O−C1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;R2は、−CN、−F、−Cl、−C(O)N(R7)2、−C(O)OH、−C(O)CH3、−O−C1−3アルキル、−S−C1−3アルキル、C1−3アルキル、−C1−3アルキル−N(R7)2、−CF3、および−OCF3から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−フェニル;−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、C1−3アルキル、および−C2−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルから独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい、またはR13で、かつ、場合により−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の付加的な基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリル;C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−トリアゾリル;C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル−トリアゾリル;C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−イミダゾリル;C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−ピラゾリル;C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいジヒドロインデニル;C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいイソインドニル;C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−ピリジル;−O−C1−3アルキル、−F、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよいトリアゾロピリジル;−O−C1−3アルキル、−F、またはC1−3アルキルで置換されていてもよいテトラゾロピリジル;−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル;C1−6アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、または−C1−3アルキル−C(O)N(R14)2であり;R3は、R4−SO2−N(R6)−であり;R4は、フェニル、C5−6シクロアルキル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、C1−3アルキル、またはであり;これらはそれぞれC1−3アルキル、−NH−C(O)−CH3、−O−C1−3アルキル、−C(O)−CH3、=O、およびOHから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;あるいは、R3は、であり、Xは、CH2、NR9またはOであり;各Yは、独立にNまたはCHであり;ただし、Y1個だけがNであり;各Zは独立にO、CH2、またはNR10であり;R5は、水素、−F、−Cl、C1−3アルキル、または−CF3であり;R6は、水素、C1−3アルキル、または−C2−3アルキル−OHであり;各R7は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;各R8は独立に、水素、−NH2、またはC1−3アルキルであり、ただし、少なくとも1個のR8が水素またはC1−3アルキルであり;各R9は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;あるいは、R9とR13は一緒になって−CH2−CH=CH−(CH2)2−または−(CH2)5−を表し;R10は、−C(O)−CH3であり;R11は、水素、ハロ、−CF3、−CN、−C(O)N(R7)2、−C1−3アルキル−N(R7)2、または−C1−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルであり;R12は、水素であり;あるいは、R5とR12は一緒になって−CH2CH2−を表し;各R14は独立に、水素、C1−3アルキル、または−CH2−フェニルであり;各nは独立に、0、1、2、または3であり;かつmは、1または2である]またはその薬学上許容可能な塩。

請求項2

Aが−C(O)OR1であり、かつ、R1が水素、−C1−5アルキル−N(R7)2、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−ピロリジニル、または−(CH2)n−ピペリジルである、請求項1に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項3

Aが−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項4

R2が、−CN、−F、−Cl、C1−3アルキル、および−O−C1−3アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されたフェニル;−O−C1−3アルキルおよびC1−3アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されたベンゾトリアゾリル;またはC1−3アルキルまたは−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換された−(CH2)2−トリアゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項5

R2が、−O−C1−3アルキルおよびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されたベンゾトリアゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項6

R3がであり、ここで、XはCH2、N(CH3)、またはOであり、かつ、各Yは独立にNまたはCHであり、ただし、Y1個だけがNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項7

R5が水素、−Cl、C1−3アルキル、または−CF3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項8

各R8が水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩。

請求項9

式(Ib):[式中、Wは、NまたはCR2cであり;Xは、CH2、NR9またはOであり;各Yは独立に、NまたはCHであり;ただし、Y1個だけがNであり;R2aは、メチルまたはエチルであり;R2bは、水素、−F、メチル、または−CF3であり;R2cは、水素またはメトキシであり;R5は、水素、−F、−Cl、メチル、エチル、または−CF3であり;各R9は独立に、水素、メチル、またはエチルであり;かつR11は、水素、ハロ、−CF3、−CN、−C(O)NH2、−C1−3アルキル−NH2、−C1−3アルキル−N(C1−3アルキル)2、または−C1−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルである]で表される請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。

請求項10

3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((3−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシピリジン−3−スルホンアミド)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシピリジン−3−スルホンアミド)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;(R)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;(3R)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;(3S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−エチル−3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−((N,3−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−((N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((3−アセトアミド−N−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−4−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−((N−メチルシクロヘキサンスルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−((N−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−スルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;(3R)−3−{4−クロロ−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;(3S)−3−{4−クロロ−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;(3R)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;(3S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(テトラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロパン酸;3−(3−((4,4−ジオキシド−1,4,5−オキサチアゼパン−5−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[4,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸エチル;3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−メトキシフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)プロパン酸;3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3,7−ジメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸;3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸;3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−フルオロ−1,7−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((N−メチルシクロペンタンスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−ヒドロキシエチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸エチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−(ジメチルアミノ)エチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−モルホリノエチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ジメチルアミノ)プロピル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル;ピバル酸((3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパノイルオキシ)メチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ジエチルアミノ)プロピル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸4−(ジメチルアミノ)ブチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ピロリジン−1−イル)プロピル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−モルホリノプロピル;1,1−二酸化2−(5−(1−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−メチルベンジル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸メチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸メチルピロリジン−3−イル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸1−メチルピペリジン−3−イル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸((S)−1−メチルピロリジン−2−イル)メチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸ピロリジン−3−イルメチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸1−メチルピペリジン−4−イル;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−メチル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)プロパン酸;3−(3−((N−イソプロピルフェニルスルホンアミド)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸エチル;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;2−メチル−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((N−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸;2−メチル−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((N−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(2−オキソ−1−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)プロパン酸;3−{4−クロロ−3−[(N−メチルメタンスルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−{4−クロロ−3−[(N−プロピルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸メチル;3−{4−クロロ−3−[(N−プロピルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−{4−クロロ−3−[(N−エチルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−{4−クロロ−3−[(N−メチルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−{4−クロロ−3−[(N−メチル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−クロロ−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;および3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。

請求項11

(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;(R)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;(3R)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;および(3S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。

請求項12

(S)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸である請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。

請求項13

3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;1,1−二酸化(4R)−2−(5−(1−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−2−メチルベンジル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[4,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;6−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−6−オキソヘキサン酸;3−(3−((7−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−6−(メチルアミノ)−6−オキソヘキサン酸;3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(5−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(o−トリル)ペンタン酸;3−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;6−メトキシ−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ヘキサン酸;3−(3−((7−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸;5−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(ピリジン−3−イル)ペンタン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(o−トリル)ペンタン酸;3−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−メチルイソインドリン−5−イル)プロパン酸;3−(5−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;6−メチル−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ヘプタン酸;3−(3−(((R)−8−クロロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(((R)−8−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(((R)−8−カルバモイル−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;2−アミノ−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((3,3−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[d][1,2]チアゼピン−2(1H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((2,2−ジオキシドヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3(4H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3(4H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((3,3−ジオキシドオクタヒドロベンゾ[d][1,2]チアゼピン−2(1H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(p−トリル)ペンタン酸;3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−((7−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸;3−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2−メチル−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;5−メトキシ−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−シクロペンチル−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;5−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ヘキサン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−9−フルオロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;(S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;(S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((7−フルオロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((7−メトキシ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメトキシ)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−((1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(3−((8−フルオロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)ペンタン酸;3−(3−((7−(3−アミノプロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;3−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−フェニルプロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(o−トリル)プロパン酸;3−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(4−アセチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;4−(2−カルボキシ−1−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−(エチルカルバモイル安息香酸;5−(2−カルボキシ−1−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−(エチルカルバモイル)安息香酸;3−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;3−(1−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(4−(メチルチオ)フェニル)プロパン酸;3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸メチル;3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;3−(2−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(2,2−ジメチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(2−エチル−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−エチル−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;3−(3−(8−ブロモ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;3−(3−(8−ブロモ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;2−{34−メチル−3,3−ジオキソ−10−オキサ−3λ6−チア−2,17,18,19−テトラアザヘプタシクロ[24.5.2.12,11.120,24.04,9.017,21.029,32]ペンタトリアコンタ−4(9),5,7,18,20(34),21,23,26(33),27,29(32)−デカエン−25−イル}酢酸;2−{4,32−ジメチル−30,30−ジオキソ−23−オキサ−30λ6−チア−1,14,15,16−テトラアザヘキサシクロ[20.8.1.13,7.19,13.012,16.024,29]トリトリアコンタ−3,5,7(33),9,11,13(32),14,24(29),25,27−デカエン−8−イル}酢酸;2−{4,32−ジメチル−30,30−ジオキソ−23−オキサ−30λ6−チア−1,14,15,16−テトラアザヘキサシクロ[20.8.1.13,7.19,13.012,16.024,29]トリトリアコンタ−3,5,7(33),9,11,13(32),14,18,24(29),25,27−ウンデカエン−8−イル}酢酸;2−{34−メチル−3,3−ジオキソ−10−オキサ−3λ6−チア−2,17,18,19−テトラアザヘプタシクロ[24.5.2.12,11.120,24.04,9.017,21.029,32]ペンタトリアコンタ−4(9),5,7,14,18,20(34),21,23,26(33),27,29(32)−ウンデカエン−25−イル}酢酸;3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸;(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸;および(R)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。

請求項14

請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物

請求項15

必要とするヒトに請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、COPD、喘息線維症慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症自己免疫疾患糖尿病性腎症慢性腎疾患敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全肺動脈高血圧症アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、自閉症フリードライヒ運動失調症FA)、筋萎縮性側索硬化症ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患結腸癌新生血管萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷フックス角膜内変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎硬変乾癬皮膚炎放射線局所的影響、放射線被爆による免疫抑制子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害治療する方法。

請求項16

前記化合物が経口投与される、請求項15に記載の方法。

請求項17

前記化合物が静脈内投与される、請求項15に記載の方法。

請求項18

前記化合物が吸入により投与される、請求項15に記載の方法。

請求項19

前記障害がCOPDである、請求項15に記載の方法。

請求項20

式(Ia)の化合物[式中、R1は、水素、CH2C(O)N(R7)2、CH2−(4−メチル−1,3ジオキソール−2−オン)、C1−3アルキル−OH、C1−3アルキル、C1−5アルキル−N(R7)2、(CH2)n−モルホリニル、(CH2)n−フリル、CH2−O−C(O)−C1−5アルキル、(CH2)n−イミダゾリル、(CH2)n−ピロリジニル、(CH2)n−ピペリジルまたは2−オキソテトラヒドロフラ−3−ニルであり;ここで、前記モルホリニル、およびピペリジルは、1または2個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;前記ピロリジニル、イミダゾリルおよびフリルは、1または2個のC1−3アルキル、ハロ、またはO−C1−3アルキルで置換されていてもよく;R2は、1、2、または3個のCN、F、C(O)NH2、C(O)CH3)、O−C1−3アルキル、C1−3アルキル、CF3、またはO−CF3で置換されていてもよいフェニル;1、2、または3個の−O−C1−3アルキル、F、Cl、CF3、OCF3またはC1−3アルキルで置換されていてもよいベンゾトリアゾリル;1または2個のC1−3アルキルまたは−CH2−フェニルで置換されていてもよい(CH2)n−トリアゾリル;1、2、または3個のC1−3アルキル、F、OCH3、または=Oで置換されていてもよいピリジル;または1または2個の−O−C1−3アルキル、F、またはC1−3アルキルで置換されていてもよいトリアゾロピリジルであり;R3は、R4−SO2−N(R6)−であり;R4は、フェニル、C5−6シクロアルキル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、C1−3アルキルまたはであり;それらの総ては1または2個のC1−3アルキル、NH−C(O)−CH3、O−C1−3アルキル、C(O)−CH3、=O、またはOHで置換されていてもよく;あるいは、R3は、であり;Xは、CH2、NR6またはOであり;Yは独立に、NまたはCHであり;ただし、1個のYはCHであり;Zは独立に、O、CH2、またはNR10であり;R5は、水素、C1−3アルキル、Cl、F、またはCF3であり;R6は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;R7は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;R8は、水素またはC1−3アルキルであり;R9は、水素またはC1−3アルキルであり;R10は、C(O)−CH3であり;R11は、水素またはFであり;nは独立に、0、1、2、または3であり;かつmは1または2である]またはその薬学上許容可能な塩またはその薬学上許容可能な塩。

技術分野

0001

本発明は、ビスアリール類似体、それを含有する医薬組成物およびNrf2レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。

背景技術

0002

Nrf2(NF−E2関連因子2(NF-E2 related factor 2))は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のcap−n−collar(CNCファミリーメンバーである。塩基性条件下で、Nrf2レベルは、Nrf2と結合しCul3に基づくE3−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーKEAP1(Kelch様ECH結合タンパク質1(Kelch-like ECH associating protein 1))によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、DJ1(PARK7)は活性化され、Nrf2がKEAP1と相互作用しないようにすることによってNrf2タンパク質を安定化させる。また、KEAP1上の反応性システインの修飾は、KEAP1に、Nrf2の結合を変化させてNrf2の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、サイトゾル中のNrf2のレベルは通常の条件では低いが、このシステムは、Nrf2活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。

0003

進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いNrf2活性が、慢性閉塞性肺疾患COPD)の基礎にある病理機序であると思われる。これはNrf2レギュレーターとDJ1などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにKeap1およびBach1などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、COPD患者におけるNrf2活性の回復は、構造細胞肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む)のアポトーシスおよび炎症など有害なプロセスの不均衡修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、COPD肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行緩徐化であろう。よって、Nrf2モジュレーターは、COPD(Boutten,A., et al. 2011. TrendsMol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H. Y., and Kleeberger, S. R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。

0004

不適切に低いNrf2活性の例は、COPD患者由来の肺のマクロファージに見られる。これらの細胞は対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はin vitroにおいてNrf2アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なNrf2活性の回復は、肺感染を軽減することによりCOPD増悪救済することもできる。このことはCOPDマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure(MARCO)の発現を増強し、それにより、ex vivoおよびin vivoの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用(緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae))および細菌クリアランスを改善するNrf2アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。

0005

肺においてNrf2を標的化する治療能はCOPDに限定されない。むしろ、Nrf2経路の標的化は、慢性および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患線維症、急性肺感染(例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014.PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌)、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。

0006

Nrf2経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。Nrf2アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患乾癬、IBD、MS)であり得、Nrf2アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。

0007

最も重篤な段階のCKDを有する患者におけるこの薬物を用いた第III相治験は終了したものの、診療所では、Nrf2経路を標的とする薬物(バルドキソロンメチル)は、糖尿病性腎症慢性腎疾患(CKD)を有する糖尿病性患者において有効性を示した(Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害(AKI)(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. 84(6), 1090-1095)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。

0008

噴門部において、バルドキソロンメチルは、肺動脈高血圧症患者において現在検討下にあり、従って、他の機構によりNrf2を標的化する薬物もこの疾患に有用であり得る。また、それは、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症高血圧症、および心不全を含む種々の心血管疾患においても有用であり得る(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)。

0009

Nrf2経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症ALS)(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、自閉症(Singh, K., et al. 2014. Proc Natl Acad Sci USA 111(43):15550-15555.)、および多発性硬化症(MS)を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のin vivoモデルが、Nrf2KOマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害感受性が高いことを示している。Nrf2アクチベーターとしてのtert−ブチルヒドロキノン(tBHQ)によるラット処置は、脳虚血潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはtBHQ投与後にNrf2野生型では上昇したが、KOマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもNrf2を活性化するテクフィデラ(商標)(フマル酸ジメチル)は、再発寛解型多発性硬化症(MS)を治療するために米国で承認されている。Nrf2の活性化はまたフリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびNrf2活性化の障害報告されている(Paupe V., et al, 2009.PLoS One; 4(1):e4253)。

0010

炎症性腸疾患(IBD、クローン病および潰瘍性大腸炎)および/または結腸癌モデルにおいてNrf2経路の特定の保護的役割前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。

0011

加齢黄斑変性(AMD)は、50を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管萎縮型)AMDおよびおそらくはまた新生血管(滲出型)AMDの発症の主要なリスク因子である。in vitroおよび前臨床形式における所見は、眼外傷の前臨床モデルにおいてNrf2経路が網膜上皮細胞抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内変性症(FECD)は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性失明疾患である。それはNrf2の発現および/または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、Nrf2アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態にも有用であり得る。

0012

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、飲酒をしないまたはほとんどしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、NASHの発症は、メチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に、Nrf2を欠くKOマウスで著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏L−アミノ酸規定食のラットにNrf2アクチベーターとしてのオルチプラズおよびNK−252を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。Nrf2調節に従い得る他の肝疾患毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。

0013

最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるROSの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、Nrf2モジュレーターは、皮膚炎放射線局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim JH et al, J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。

0014

また、Nrf2アクチベーターは、妊娠の2〜5%に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。

0015

急性高山病動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、Nrf2活性化活性を有する化合物はNrf2活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。

0016

一態様において、本発明は、式(I)の化合物、その薬学上許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。

0017

第2の態様において、本発明は、Nrf2レギュレーターとしての式(I)の化合物の使用を提供する。

0018

別の態様において、本発明は、Nrf2不均衡に関連する病態を治療および予防するための式(I)の化合物の使用を提供する。

0019

さらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに式(I)の化合物を投与することを含んでなる、COPD、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、自閉症、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。

0020

さらに別の態様において、本発明は、COPD、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、自閉症、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための式(I)の化合物の使用を提供する。

0021

さらなる態様において、本発明は、COPD、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、自閉症、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩に使用に関する。

0022

さらなる態様において、本発明は、医学的療法において使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

0023

さらなる態様において、本発明は、COPD、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、自閉症、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

0024

さらなる態様において、本発明は、COPDの治療において使用するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。

0025

式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療、例えば、抗原免疫療法において有用であり得る1以上の他の薬剤、抗ヒスタミン薬コルチコステロイド、(例えば、プロピオン酸フルチカゾンフロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾンブデソニドシクレソニドフロ酸モメタゾントリアムシノロンフルニソリド)、NSAID、ロイコトリエンモジュレーター(例えば、モンテルカストザフィルルカストプランルカスト)、iNOS阻害剤トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ阻害剤インテグリン拮抗薬(例えば、β−2インテグリン拮抗薬)、アデノシンA2aアゴニストメディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、5−リポキシゲナーゼ阻害剤ジフロ)、DP1拮抗薬、DP2拮抗薬、PI3Kδ阻害剤、ITK阻害剤、LPリゾホスファチジン酸)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤(例えば、3−(3−(tert−ブチルチオ)−1−(4−(6−エトキシピリジン−3−イルベンジル)−5−((5−メチルピリジン−2−イル)メトキシ)−1H−インドール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン酸ナトリウム)、気管支拡張薬(例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−2アゴニスト)、メトトレキサート、および類似の薬剤;モノクローナル抗体療法、例えば、抗IgE、抗TNF、抗IL−5、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−1および類似の薬剤;サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカインケモカインケモカイン受容体モジュレーター、例えば、CCR3、CCR4またはCXCR2拮抗薬、その他のサイトカイン/ケモカイン作動薬または拮抗薬、TLR作動薬および類似の薬剤)と併用可能である。

0026

これらの化合物はまた、シクロスポリンタクロリムスミコフェノール酸モフェチルプレドニゾンアザチオプリンシロリムスダクリズマブバシリキシマブ、またはOKT3を含む移植補助するための薬剤とも併用可能である。

0027

それらはまた、糖尿病のための薬剤:メトホルミンビグアニド)、メグリチニドスルホニル尿素、DPP−4阻害剤、チアゾリジンジオンα−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクスインクレチンミメティクス、インスリンとも併用可能である。

0028

本化合物は、利尿剤ACE阻害剤、ARBSカルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。

0029

本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施形態の具体的説明でさらに説明する。

発明の具体的説明

0030

本発明は、式(I)の化合物:



[式中、
Aは、−C(O)OR1またはテトラゾリルであり;
R1は、水素、−CH2C(O)N(R7)2、−CH2−(4−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン)、−C2−3アルキル−OH、C1−3アルキル、−C2−5アルキル−N(R7)2、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−フリル、−CH2−O−C(O)−C1−5アルキル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−ピロリジニル、−(CH2)n−ピペリジル、または2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルであり;ここで、前記モルホリニルおよびピペリジルは、1または2個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;前記ピロリジニル、イミダゾリル、およびフリルは、C1−3アルキル、ハロ、および−O−C1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
R2は、−CN、−F、−Cl、−C(O)N(R7)2、−C(O)OH、−C(O)CH3、−O−C1−3アルキル、−S−C1−3アルキル、C1−3アルキル、−C1−3アルキル−N(R7)2、−CF3、および−OCF3から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−フェニル
−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、C1−3アルキル、および−C2−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルから独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい、またはR13で、かつ、場合により−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の付加的な基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−トリアゾリル
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル−トリアゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−イミダゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−ピラゾリル
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいジヒドロインデニル
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいイソインドニル
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−ピリジル
−O−C1−3アルキル、−F、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよいトリアゾロピリジル;
−O−C1−3アルキル、−F、またはC1−3アルキルで置換されていてもよいテトラゾロピリジル;
−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル
C1−6アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、または−C1−3アルキル−C(O)N(R14)2
であり;
R3は、R4−SO2−N(R6)−であり;
R4は、フェニル、C5−6シクロアルキル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、C1−3アルキル、または



であり;これらはそれぞれC1−3アルキル、−NH−C(O)−CH3、−O−C1−3アルキル、−C(O)−CH3、=O、およびOHから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
あるいは、R3は、



であり、
Xは、CH2、NR9またはOであり;
各Yは、独立にNまたはCHであり;ただし、Y1個だけがNであり;
各Zは独立にO、CH2、またはNR10であり;
R5は、水素、−F、−Cl、C1−3アルキル、または−CF3であり;
R6は、水素、C1−3アルキル、または−C2−3アルキル−OHであり;
各R7は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;
各R8は独立に、水素、−NH2、またはC1−3アルキルであり、ただし、少なくとも1個のR8が水素またはC1−3アルキルであり;
各R9は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;
あるいは、R9とR13は一緒になって−CH2−CH=CH−(CH2)2−または−(CH2)5−を表し;
R10は、−C(O)−CH3であり;
R11は、水素、ハロ、−CF3、−CN、−C(O)N(R7)2、−C1−3アルキル−N(R7)2、または−C1−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルであり;
R12は、水素であり;
あるいは、R5とR12は一緒になって−CH2CH2−を表し;
各R14は独立に、水素、C1−3アルキル、または−CH2−フェニルであり;
各nは独立に、0、1、2、または3であり;かつ
mは、1または2である]
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0031

「アルキル」は、指定数炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−4アルキルは、1〜4個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、1、2、または3個の分岐を有する。アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチルプロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、およびブチル(n−ブチルイソブチル、s−ブチル、およびt−ブチル)を含む。

0032

「シクロアルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、C3−6シクロアルキルは、3〜6個の炭素員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環内に1以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族でない。シクロアルキルとしては、限定されるものではないが、シクロプロピルシクロプロペニルシクロブチルシクロブテニル、シクロペンチルシクロペンテニルシクロヘキシル、およびシクロヘキセニルを含む。

0033

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素塩素臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロクロロ、ブロモ、およびヨードを含む。

0034

基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した1以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換されたおよび置換基の原子許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物(すなわち、再配列環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの)が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が1以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の1以上(必要に応じて)の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、2個以上の置換基で置換されてよい。置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して本明細書で好適な置換基が定義される。

0035

用語「独立に」は、2個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。

0036

本発明はまた、式(I)の化合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および/または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成(幾何異性体)または偏光面の回転能(立体異性体)の違いであり得る。式(I)に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる1以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。

0037

キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式(I)、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図とされる。よって、1以上のキラル中心を含有する式(I)に従う化合物は、ラセミ混合物鏡像異性体的富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。

0038

1以上の不斉中心を含む式(I)に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、(1)ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成;(2)立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元;または(3)キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の1つのよって別の化学実体に変換される場合に所望の形態を遊離させる必要があることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬基質触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。

0039

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、もしくはその他の問題または合併症なく、妥当な利益/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。

0040

当業者ならば、式(I)に従う化合物の薬学上許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸で別個に処理することによって調製され得る。

0041

特定の実施形態では、式(I)に従う化合物は酸性官能基を含んでよく、従って、好適な塩基で処理することによって薬学上許容可能な塩基付加塩を形成し得る。このような塩基の例としては、a)ナトリウムカリウムリチウムカルシウムマグネシウムアルミニウム、および亜鉛水酸化物炭酸塩、および重炭酸塩;ならびにb)脂肪族アミン芳香族アミン脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミンエチルアミン2−ヒドロキシエチルアミンジエチルアミントリエチルアミンエチレンジアミンエタノールアミンジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む第1級、第2級、および第3級アミンが挙げられる。

0042

特定の実施形態では、式(I)に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学上許容可能な酸としては、塩化水素酸臭化水素酸硝酸硫酸スルホン酸リン酸酢酸ヒドロキシ酢酸フェニル酢酸プロピオン酸酪酸吉草酸マレイン酸アクリル酸フマル酸コハク酸リンゴ酸マロン酸酒石酸クエン酸サリチル酸安息香酸タンニン酸ギ酸ステアリン酸乳酸アスコルビン酸メチルスルホン酸p−トルエンスルホン酸オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。

0043

本明細書で使用する場合、用語「式(I)の化合物(“a compound of Formula (I)” or “the compound of Formula (I)”)」は、式(I)に従う1以上の化合物を意味する。式(I)の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学上許容可能な溶媒和物結晶化の際に結晶格子溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノールイソプロパノールDMSO、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。

0044

当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形(すなわち、種々の結晶構造で存在する能力)を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度硬度変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点IRスペクトル、およびX線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。

0045

本発明はまた、式(I)および下記に列挙されたものと同一であるが、1以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点で異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学上許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素酸素リン硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iが挙げられる。

0046

前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学上許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、3H、および炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。11Cおよび18F同位体はPET(陽電子放射断層撮影法)において特に有用であり、125I同位体はSPECT(単光子放射コンピューター断層撮影法)において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式(I)および下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームおよび/または以下の実施例に開示される手順を行うことで調製することができる。

0047

代表的実施形態
一実施形態では、
Aは、−C(O)OR1またはテトラゾリルであり;
R1は、水素、−CH2C(O)N(R7)2、−CH2−(4−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン)、−C2−3アルキル−OH、C1−3アルキル、−C2−5アルキル−N(R7)2、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−フリル、−CH2−O−C(O)−C1−5アルキル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−ピロリジニル、−(CH2)n−ピペリジル、または2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルであり;ここで、前記モルホリニルおよびピペリジルは、1または2個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;前記ピロリジニル、イミダゾリル、およびフリルは、C1−3アルキル、ハロ、および−O−C1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
R2は、−CN、−F、−Cl、−C(O)N(R7)2、−C(O)OH、−C(O)CH3、−O−C1−3アルキル、−S−C1−3アルキル、C1−3アルキル、−C1−3アルキル−N(R7)2、−CF3、および−OCF3から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−フェニル;
−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、C1−3アルキル、および−C2−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルから独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい、またはR13で、かつ、場合により−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の付加的な基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−トリアゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−C3−6シクロアルキル−トリアゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−イミダゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−ピラゾリル;
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいジヒドロインデニル;
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいイソインドリニル;
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−ピリジル;
−O−C1−3アルキル、−F、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよいトリアゾロピリジル;
−O−C1−3アルキル、−F、またはC1−3アルキルで置換されていてもよいテトラゾロピリジル;
−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル;
C1−6アルキル、−(CH2)n−C3−6シクロアルキル、−C1−3アルキル−O−C1−3アルキル、または−C1−3アルキル−C(O)N(R14)2
であり;
R3は、R4−SO2−N(R6)−であり;
R4は、フェニル、C5−6シクロアルキル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、C1−3アルキル、または



であり;これらはそれぞれC1−3アルキル、−NH−C(O)−CH3、−O−C1−3アルキル、−C(O)−CH3、=O、およびOHから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
あるいは、R3は、



であり、
Xは、CH2、NR9またはOであり;
各Yは、独立にNまたはCHであり;ただし、Y1個だけがNであり;
各Zは独立にO、CH2、またはNR10であり;
R5は、水素、−F、−Cl、C1−3アルキル、または−CF3であり;
R6は、水素、C1−3アルキル、または−C2−3アルキル−OHであり;
各R7は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;
各R8は独立に、水素、−NH2、またはC1−3アルキルであり、ただし、少なくとも1個のR8が水素またはC1−3アルキルであり;
各R9は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;
あるいは、R9とR13は一緒になって−CH2−CH=CH−(CH2)2−または−(CH2)5−を表し;
R10は、−C(O)−CH3であり;
R11は、水素、ハロ、−CF3、−CN、−C(O)N(R7)2、−C1−3アルキル−N(R7)2、または−C1−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルであり;
R12は、水素であり;
あるいは、R5とR12は一緒になって−CH2CH2−を表し;
各R14は独立に、水素、C1−3アルキル、または−CH2−フェニルであり;
各nは独立に、0、1、2、または3であり;かつ
mは、1または2である]

0048

別の実施形態では、Aは−C(O)OR1である。

0049

別の実施形態では、R1は、水素、−C1−5アルキル−N(R7)2、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−ピロリジニル、または−(CH2)n−ピペリジルである。特定の実施形態では、R1は水素である。

0050

別の実施形態では、R2は、
−CN、−F、−Cl、C1−3アルキル、および−O−C1−3アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されたフェニル;
−O−C1−3アルキルおよびC1−3アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されたベンゾトリアゾリル;または
C1−3アルキルまたは−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換された−(CH2)2−トリアゾリル
である。

0051

別の実施形態では、R2は、−CN、−F、−Cl、C1−3アルキル、または−O−C1−3アルキルで置換されたフェニル;
−O−C1−3アルキルまたはC1−3アルキルで置換されたベンゾトリアゾリル;または
C1−3アルキルまたは−CH2−フェニルで置換された−(CH2)2−トリアゾリル
である。

0052

別の実施形態では、R2は、−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリルである。別の実施形態では、R2は、−O−C1−3アルキルおよびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されたベンゾトリアゾリルである。別の実施形態では、R2は、それぞれ独立にメチル、エチル、またはメトキシである1または2個の基で置換されたベンゾトリアゾリルである。別の実施形態では、R2は、それぞれ独立にC1−3アルキルである1または2個の基で置換されたベンゾトリアゾリルである。別の実施形態では、R2は、それぞれ独立にメチルまたはエチルである1または2個の基で置換されたベンゾトリアゾリルである。

0053

別の実施形態では、Xは、CH2、N(CH3)、またはOである。別の実施形態では、Xは、CH2またはOである。特定の実施形態では、XはCH2である。別の特定の実施形態では、XはN(CH3)である。別の特定の実施形態では、XはOである。

0054

別の実施形態では、R3は、



であり、ここで、XはCH2、N(CH3)、またはOであり、かつ、各Yは独立にNまたはCHであり、ただし、Y1個だけがNである。別の実施形態では、R3は、



であり、ここで、XはCH2またはOであり、かつ、各Yは独立にNまたはCHであり、ただし、1個のYはCHである。

0055

特定の実施形態では、R5は、水素、−F、−Cl、メチル、エチル、または−CF3である。別の実施形態では、R5は、水素、−Cl、C1−3アルキル、または−CF3である。特定の実施形態では、R5は、−Cl、メチル、または−CF3である。別の実施形態では、R5は、水素またはC1−3アルキルである。特定の実施形態では、R5はメチルである。別の特定の実施形態では、R5は−CF3である。別の特定の実施形態では、R5は−Clである。

0056

別の実施形態では、R6はC1−3アルキルである。特定の実施形態では、R6は、メチル、エチル、またはn−プロピルである。別の実施形態では、R6は、−C2−3アルキル−OHである。特定の実施形態では、R6は、2−ヒドロキシエチルである。

0057

別の実施形態では、各R7は独立にC1−3アルキルである。

0058

別の実施形態では、各R8は独立に、水素またはC1−3アルキルである。特定の実施形態では、各R8は水素である。別の特定の実施形態では、各R8はメチルである。別の実施形態では、一方のR8は水素であり、他方のR8は、水素、−NH2、またはC1−3アルキルである。特定の実施形態では、一方のR8は水素であり、他方のR8は水素、−NH2、またはメチルである。別の特定の実施形態では、一方のR8は水素であり、他方のR8は−NH2である。別の特定の実施形態では、一方のR8は水素であり、他方のR8はメチルである。

0059

別の実施形態では、R9はC1−3アルキルである。別の実施形態では、R9は、メチルまたはエチルである。特定の実施形態では、R9はエチルである。

0060

別の実施形態では、R9およびR13は一緒になって−CH2−CH=CH−(CH2)2−または−(CH2)5−を表す。

0061

別の実施形態では、R12は水素である。

0062

別の実施形態では、R5およびR12は一緒になって−CH2CH2−を表す。

0063

別の実施形態では、各nは独立に2または3である。別の実施形態では、各nは2である。別の実施形態では、各nは0である。

0064

別の実施形態では、本発明は、式(Ia)の化合物:



[式中、
R1は、水素、−CH2C(O)N(R7)2、−CH2−(4−メチル−1,3−ジオキソール−2−オン)、−C1−3アルキル−OH、C1−3アルキル、−C1−5アルキル−N(R7)2、−(CH2)n−モルホリニル、−(CH2)n−フリル、−CH2−O−C(O)−C1−5アルキル、−(CH2)n−イミダゾリル、−(CH2)n−ピロリジニル、−(CH2)n−ピペリジル、または2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルであり;ここで、前記モルホリニルおよびピペリジルは、1または2個のC1−3アルキルで置換されていてもよく;前記ピロリジニル、イミダゾリル、およびフリルは、C1−3アルキル、ハロ、および−O−C1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
R2は、
−CN、−F、−C(O)NH2、−C(O)CH3、−O−C1−3アルキル、C1−3アルキル、−CF3、および−OCF3から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいフェニル;
−O−C1−3アルキル、−F、−Cl、−CF3、−OCF3、およびC1−3アルキルから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいベンゾトリアゾリル;
C1−3アルキルおよび−CH2−フェニルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよい−(CH2)n−トリアゾリル;
C1−3アルキル、−F、−OCH3、および=Oから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよいピリジル;
または−O−C1−3アルキル、−F、およびC1−3アルキルから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよいトリアゾロピリジル
であり;
R3は、R4−SO2−N(R6)−であり;
R4は、フェニル、C5−6シクロアルキル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピペリジル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、C1−3アルキル、または



であり;これらはそれぞれ、C1−3アルキル、−NH−C(O)−CH3、−O−C1−3アルキル、−C(O)−CH3、=O、およびOHから独立に選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
あるいはR3は、



であり、
Xは、CH2、NR6またはOであり;
各Yは独立に、NまたはCHであり;ただし、1個のYはCHであり;
各Zは独立に、O、CH2、またはNR10であり;
R5は、水素、C1−3アルキル、−Cl、−F、または−CF3であり;
R6は、水素またはC1−3アルキルであり;
各R7は独立に、水素またはC1−3アルキルであり;
R8は水素またはC1−3アルキルであり;
R9は水素またはC1−3アルキルであり;
R10は−C(O)−CH3であり;
R11は水素または−Fであり;
各nは独立に、0、1、2、または3であり;かつ
mは、1または2である]
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0065

別の実施形態では、本発明は、式(Ib)の化合物:



[式中、
Wは、NまたはCR2cであり;
Xは、CH2、NR9またはOであり;
各Yは独立に、NまたはCHであり;ただし、Y1個だけがNであり;
R2aは、メチルまたはエチルであり;
R2bは、水素、−F、メチル、または−CF3であり;
R2cは、水素またはメトキシであり;
R5は、水素、−F、−Cl、メチル、エチル、または−CF3であり;
各R9は独立に、水素、メチル、またはエチルであり;かつ
R11は、水素、ハロ、−CF3、−CN、−C(O)NH2、−C1−3アルキル−NH2、−C1−3アルキル−N(C1−3アルキル)2、または−C1−3アルキル−NH−C(O)−O−C1−4アルキルである]
またはその薬学上許容可能な塩を提供する。

0066

本発明は以上に記載される実施形態および特定の基の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。

0067

本発明の化合物の具体例は下記を含む:
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((3−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシピリジン−3−スルホンアミド)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシピリジン−3−スルホンアミド)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
(R)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(3R)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
(3S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((5−エチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−エチル−3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−((N,4−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−((N,3−ジメチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−((N−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−スルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((3−アセトアミド−N−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)−4−クロロフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−((N−メチルシクロヘキサンスルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−((N−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−スルホンアミド)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(3R)−3−{4−クロロ−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(3S)−3−{4−クロロ−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
(3R)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;
(3S)−3−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;
3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(テトラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)プロパン酸;
3−(3−((4,4−ジオキシド−1,4,5−オキサチアゼパン−5−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−フルオロフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−フルオロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[4,3−f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸エチル;
3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−メトキシフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3,7−ジメチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(5−メトキシピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−フルオロ−1,7−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((((シクロペンチルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((N−メチルシクロペンタンスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−ヒドロキシエチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸エチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−(ジメチルアミノ)エチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−モルホリノエチル
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ジメチルアミノ)プロピル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル;
ピバル酸((3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパノイルオキシ)メチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ジエチルアミノ)プロピル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸4−(ジメチルアミノ)ブチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−(ピロリジン−1−イル)プロピル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−モルホリノプロピル
1,1−二酸化2−(5−(1−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−ヒドロキシプロピル)−2−メチルベンジル)−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸メチル
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸メチルピロリジン−3−イル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸1−メチルピペリジン−3−イル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸((S)−1−メチルピロリジン−2−イル)メチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸ピロリジン−3−イルメチル
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸1−メチルピペリジン−4−イル;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−メチル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)プロパン酸;
3−(3−((N−イソプロピルフェニルスルホンアミド)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸エチル;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
2−メチル−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((N−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸;
2−メチル−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((N−メチルフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸
5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(2−オキソ−1−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−イル)プロパン酸;
3−{4−クロロ−3−[(N−メチルメタンスルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−{4−クロロ−3−[(N−プロピルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸メチル;
3−{4−クロロ−3−[(N−プロピルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−{4−クロロ−3−[(N−エチルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−{4−クロロ−3−[(N−メチルピリジン−3−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−{4−クロロ−3−[(N−メチル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド)メチル]フェニル}−3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)−3−{4−メチル−3−[(N−メチルベンゼンスルホンアミド)メチル]フェニル}プロパン酸;
3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸;
1,1−二酸化(4R)−2−(5−(1−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル)−2−メチルベンジル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[2,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロピリド[4,3−f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,4−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
6−(ベンジル(メチル)アミノ)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−6−オキソヘキサン酸
3−(3−((7−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−6−(メチルアミノ)−6−オキソヘキサン酸;
3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(5−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(o−トリル)ペンタン酸;
3−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
6−メトキシ−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ヘキサン酸
3−(3−((7−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)プロパン酸;
5−(1−エチル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(ピリジン−3−イル)ペンタン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(o−トリル)ペンタン酸;
3−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−メチルイソインドリン−5−イル)プロパン酸;
3−(5−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
6−メチル−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ヘプタン酸
3−(3−(((R)−8−クロロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−8−シアノ−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−8−カルバモイル−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
2−アミノ−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((3,3−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[d][1,2]チアゼピン−2(1H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((2,2−ジオキシドヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3(4H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[d][1,2]チアジン−3(4H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((3,3−ジオキシドオクタヒドロベンゾ[d][1,2]チアゼピン−2(1H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(p−トリル)ペンタン酸;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−((7−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル)プロパン酸;
3−(2−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)シクロプロピル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−2−メチル−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−エチル−4−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルペンタン酸
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−メチルペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
5−メトキシ−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−シクロペンチル−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−5−(1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
5−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−プロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−イソプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ヘキサン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−9−フルオロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
(S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
(S)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((7−フルオロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((7−メトキシ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−((4−メチル−1,1−ジオキシド−7−(トリフルオロメトキシ)−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メトキシフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−3−メトキシフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((S)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−((1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)ペンタン酸;
5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−(3−((8−フルオロ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)ペンタン酸;
3−(3−((7−(3−アミノプロピル)−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(3−((4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)プロパン酸;
3−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−フェニルプロパン酸
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(o−トリル)プロパン酸;
3−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−カルバモイル−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(4−アセチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
4−(2−カルボキシ−1−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−(エチルカルバモイル)安息香酸;
5−(2−カルボキシ−1−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)エチル)−2−(エチルカルバモイル)安息香酸;
3−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;
3−(1−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(4−(メチルチオ)フェニル)プロパン酸;
3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)−3−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸メチル;
3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(4−アセチル−2−メチルフェニル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)プロパン酸;
3−(2−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(2,2−ジメチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(2−エチル−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)−3−(4−メチル−3−(((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)フェニル)プロパン酸;
3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−3−(2−エチル−1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((R)−4−メチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(8−ブロモ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
3−(3−(8−ブロモ−4−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2]チアゼピン−2(3H)−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸;
2−{34−メチル−3,3−ジオキソ−10−オキサ−3λ6−チア−2,17,18,19−テトラアザヘプタシクロ[24.5.2.12,11.120,24.04,9.017,21.029,32]ペンタトリアコンタ−4(9),5,7,18,20(34),21,23,26(33),27,29(32)−デカエン−25−イル}酢酸;
2−{4,32−ジメチル−30,30−ジオキソ−23−オキサ−30λ6−チア−1,14,15,16−テトラアザヘキサシクロ[20.8.1.13,7.19,13.012,16.024,29]トリトリアコンタ−3,5,7(33),9,11,13(32),14,24(29),25,27−デカエン−8−イル}酢酸;
2−{4,32−ジメチル−30,30−ジオキソ−23−オキサ−30λ6−チア−1,14,15,16−テトラアザヘキサシクロ[20.8.1.13,7.19,13.012,16.024,29]トリトリアコンタ−3,5,7(33),9,11,13(32),14,18,24(29),25,27−ウンデカエン−8−イル}酢酸;
2−{34−メチル−3,3−ジオキソ−10−オキサ−3λ6−チア−2,17,18,19−テトラアザヘプタシクロ[24.5.2.12,11.120,24.04,9.017,21.029,32]ペンタトリアコンタ−4(9),5,7,14,18,20(34),21,23,26(33),27,29(32)−ウンデカエン−25−イル}酢酸;
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
(S)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸;および
(R)−3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(3−(((R)−4−エチル−1,1−ジオキシド−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン−2−イル)メチル)−4−メチルフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸;
またはその薬学上許容可能な塩。

0068

本発明の化合物としてはまた、
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸3−アミノプロピル,トリフルオロ酢酸塩;および
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸2−アミノ−3−メチルブチル,トリフルオロ酢酸塩
を含む。

0069

化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書記載合成方法適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)み見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。

0070

一般式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム1〜15に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式(I)の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。

0071

スキーム1



条件:a)NBS、TFA、H2SO4;b)i)MeNH2、THF;ii)Zn、HOAc;iii)NaNO2、H2SO4

0072

スキーム1は、5−ブロモ−4−メチル−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の1−フルオロ−3−メチル−2−ニトロベンゼンを用いて出発し、NBSで臭素化すると中間体2が得られる。このフルオリド基を、メチルアミンを用いて置換した後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元およびジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール3が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、キーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0073

スキーム2



条件:a)K2CO3、MeI、DMF;b)Br2、酢酸;c)NaH、MeI、DMF;d)亜鉛、酢酸;e)NaNO2、H2SO4

0074

スキーム2は、5−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の2−アミノ−3−ニトロフェノールを用いて出発し、このフェノールをK2CO3およびMeIを用いてメチル化(工程a)すると中間体2が得られ、これをNBSで臭素化することができる(工程c)。このアニリンのメチル化(工程d)の後に、ニトロ基の還元(工程d)およびジアゾ化と環化(工程e)を行うと、必要なトリアゾール5が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0075

スキーム3



条件:a)NBS、酢酸;b)NaH、MeI、DMF;c)亜鉛、酢酸;d)NaNO2、H2SO4

0076

スキーム3は、5−ブロモ−4−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の3−クロロ−2−ニトロアニリンを用いて出発し、NBSで臭素化すると中間体2が得られる。このアニリンのメチル化(工程b)の後にニトロ基の還元(工程c)およびジアゾ化と環化(工程d)を行うと、必要なトリアゾール5が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0077

スキーム4



条件:a)NBS、DMF;b)無水酢酸;c)HNO3、H2SO4;d)HCl;e)NaH、MeI、DMF;f)亜鉛、酢酸;g)NaNO2、H2SO4;

0078

スキーム4は、4−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールまたは4−フルオロ−1,7−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール含有する類似体(R’は水素またはメチルである)の製造のための一般スキームを表す。市販の3−フルオロアニリンまたは5−フルオロ−2−メチルアニリンを用いて出発し、臭素化はNBS処理により達成することができる。アニリンをアセトアミドとして保護し、ニトロ化およびアセチル基の除去を行うと中間体5が得られる。必要なトリアゾール8への変換はメチル化、ニトロ基の還元、その後のジアゾ化と環化によって達成される。十分に精巧な類似体の完成はスキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0079

スキーム5



条件:a)NaH、MeI、DMF;b)TiCl2、EtOH;c)NaNO2、H2SO4;

0080

スキーム5は、3−メチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンの製造のための一般スキームを表す。市販されている5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−アミンを、水素化ナトリウム脱プロトン化した後にヨウ化メチルと反応させることによりメチル化すると中間体2が得られる。このニトロ基はTiCl2を用いて還元することができ、ジアゾ化と環化によりトリアゾール形成を達成すると中間体4が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0081

スキーム6



条件:a)ヒドラジン水和物、MeOH;b)MnO2、CHCl3;
スキーム6は、6−ブロモ−3−メチル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン出発材料の製造のための一般スキームを表す。1−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタノン1をMeOH中、ヒドラジン水和物で処理すると中間体2が得られる。中間体2をMnO2で酸化すると臭化物中間体3を得ることができる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0082

スキーム7



条件:a)無水酢酸;b)HNO3;c)NaH、MeI、DMF;d)NaOH、EtOH;e)NBS、DMF;f)亜鉛、酢酸;g)NaNO2、H2SO4;

0083

スキーム7は、5−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール出発材料の製造のための一般スキームを表す。市販されている3−(トリフルオロメチル)アニリンを用いて出発し、アニリンの窒素をアセチル化するとアセトアミド2が得られる。ニトロ化、アセトアミドのメチル化および脱保護を含む一連の3工程により中間体5が得られる。この中間体はNBSを用いて臭素化し、6を得ることができる。ニトロからアニリンの還元の後にジアゾ化と環化を行うと必要なトリアゾールが得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0084

スキーム8



条件:a)NaIO4/H2SO4、I2、Ac2O/AcOH;b)CuI、Cs2CO3、MeOH;

0085

スキーム8は、5−ブロモ−7−メトキシ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。この2工程のプロセスは5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールのC7におけるヨウ素化で始まる。銅により媒介されるヨージドのMeOHでの置換により、所望の材料が得られる。十分に精巧な類似体の完成は、スキーム9に示されるものと同様にして達成することができる。

0086

スキーム9



条件:a)アクリル酸エチル、Pd(OAc)2、DIPEA、DMF;b)[RhCl(cod)]2、TEA、H2O、1,4−ジオキサン;c)R7SO2NHR6、Bu3P、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、THF;d)LiOH、MeOH、THF。

0087

スキーム9は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム9において、R4、R5、およびR6は式(I)に関して定義される通りであり、R’はO−C1−3アルキルまたはC1−3アルキルである。出発材料として示されるトリアゾールは市販されているかまたは容易に入手可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。

0088

好適な溶媒の存在下、酢酸パラジウム(II)およびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、トリアゾール1をアクリル酸エチルで処理すると、所望のHeckクロスカップリング生成物2が得られる。当業者ならば、化合物2が化合物1の適当なアルデヒドから出発するホーナー・ワズワース・エモンス(Horner Wadsworth Emmons)またはウィッティヒ(Wittig)のいずれかのオレフィン化反応によっても得られることを認識するであろう。このオレフィン2のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはホウエステル3のロジウム媒介付加により達成することができる。類似体合成の完了は、必要なスルホンアミドを用いた光延反応とその後のエステルの加水分解により達成され、6が得られる。当業者ならば、5のようなスルホンアミドは、4のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシル酸基トシル酸基、クロリドブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンNHR6との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成することができることを認識するであろう。

0089

スキーム10



条件:a)R”−I、NaN3、CuI;b)R”−N3、CuSO4、アスコルビン酸ナトリウム;c)塩化オキサリル、DMSO、トリエチルアミン、−78℃;d)EtO2CCH2PO(OEt)2、NaH、DCM、23℃、1時間;e)CO2EtCH=PPh3、DCM、還流、16時間;f)(Rh[COD]Cl)2、3−(ヒドロキシメチル)−フェニルボロン酸;トリエチルアミン、1,4−ジオキサン、水;g)1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、トリ−n−ブチルホスフィン、R4SO2NHR6、THF;h)LiOH、H2O、MeOH、THF。

0090

スキーム10は、式Iに従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム10において、R”はC1−3アルキルまたは−CH2−フェニルであり、R4、R5、およびR6は式(I)に関する上記と同様に定義される。示されているアセチレンアルキルアルコール7は市販されている。反応条件はスキームにおいて上記される通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアジン8は、市販の有機アジド、Cu(II)、およびアスコルビン酸ナトリウムなどの好適な還元剤を用いてCu(I)触媒を生成するか、あるいはまたアルキルハリドアジ化ナトリウムを反応させた後にCuIなどの市販源のCu(I)の存在下で反応させることによるアルキルアジドのin situ形成による、標準的なクリック条件によって製造される。9のようなアルデヒドはトリアジンアルコールからSwern酸化によって得るのが最良である。クロロクロム酸ピリジニウム酸化またはデス・マーチン(Dess Martin)試薬の使用などの、アルキルアルコールをアルデヒドへ酸化するための他の周知の方法も適用可能である。当業者ならば、化合物10がスキームに示されるように適当なアルデヒド9および安定化したホスホニウムイリドから出発するホーナー・ワズワース・エモンスまたはウィッティヒいずれかのオレフィン化反応によって得られることを認識するであろう。両手順とも一般に、続いての反応には不適切であるがトランスオレフィンを生じる。このオレフィン10のさらなる変換は、トリエチルアミンの存在下、適当なボロン酸またはホウ素エステルのロジウム媒介クロスカップリングによって達成することができ、メチルフェニルアルコール11が得られる。類似体合成の完了は、必要なスルホンアミドを用いた光延反応とその後のエステルの加水分解により達成され、12が得られる。当業者ならば、スキームのスルホンアミドは、11のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシル酸基、トシル酸基、クロリド、ブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンNHR6との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成することができることを認識するであろう。反応体の十分な溶解度を確保するための、好適な補助溶媒の存在下でのエステルの標準的な水性LiOH加水分解により、最終目的カルボン酸が得られる。

0091

スキーム11



条件:a)R1NHCH2CH2NH2;b)DIAD、PS−PPh3、THF

0092

スキーム11は、本発明で使用する1,1−二酸化5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピンおよび1,1−二酸化5−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される2−フルオロベンゼンスルホンアミドは市販されている。フッ素を適当なエチレンジアミンで置換した後に光延反応を行うと必要な中間体3が得られる。

0093

スキーム12



条件:a)H2NCH2CH(R2)OH、K2CO3、THF/H2O;b)t−BuOK、DMSO

0094

スキーム12は、本発明で使用する1,1−二酸化3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン、1,1−二酸化4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピン、および1,1−二酸化4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4,5]オキサチアゼピンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される2−フルオロ塩ベンゼンスルホニルは市販されている。適当なアミノアルコールとの反応の後にフルオリドの置換を行うと必要な中間体6が得られる。

0095

スキーム13



条件:a)H2NCH2CH(R3)OH、K2CO3、THF/H2O;b)t−BuOK、DMSO

0096

スキーム13は、本発明で使用する1,1−二酸化3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン、1,1−二酸化4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン、および1,1−二酸化4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b][1,4,5]オキサチアゼピンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される2−フルオロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドは市販されている。適当なアミノアルコールとの反応の後にフルオリドの置換を行うと必要な中間体9が得られる。

0097

スキーム14



条件:a)POCl3、PCl5;b)H2NCH2CH(R4)OH、K2CO3、THF/H2O;c)t−BuOK、DMSO

0098

スキーム14は、本発明で使用する1,1−二酸化3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン、1,1−二酸化4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピン、および1,1−二酸化4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[4,3−b][1,4,5]オキサチアゼピンの製造のための一般スキームを表す。この場合、出発材料として示される4−ヒドロキシピリジン3−スルホン酸は市販されている。適当なアミノアルコールとの反応の後にフルオリドの置換を行うと必要な中間体13が得られる。

0099

スキーム15



条件:a)n−BuLi、DMF、THF;b)NaH、PMBCl、DMF;c)t−BuLi、THF;d)TiCl4、DCM;e)R3H、Bu3P、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン、THF;f)LiOH、MeOH、THF。

0100

スキーム15は、式(I)に従う化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム15では、R3およびR5は式(I)に関して定義される通りであり、R’はO−C1−3アルキルまたはC1−3アルキルである。トリアゾール1は市販されているかまたは容易に入手可能な材料から合成することができる。反応条件はスキームにおいて上記される通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および/または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。

0101

好適な溶媒の存在下、トリアゾール1をn−ブチルリチウムおよびDMFで処理すると所望のアルデヒド生成物2が得られる。アルデヒド2のカップリング相手は、まずベンジルアルコール3をそのパラ−メトキシベンジルエーテルとして保護することによって得られる。代替の保護基も可能であると考えられる。アルデヒド2とブロミド4のカップリングは、ブロミドをまずt−ブチルリチウムで処理し、次いでアルデヒドを添加することによって達成することができる。中間体アルコール6は、アルコール5をルイス酸の存在下、適当なシリルケテンアセタールで処理することから生じる。合成の完了は、必要なスルホンアミドとの光延反応の後にエステルの加水分解により達成することができ、生成物7が得られる。当業者ならば、7のようなスルホンアミドは、6のベンジルアルコールの、限定されるものではないが、メシル酸基、トシル酸基、クロリド、ブロミド、またはヨージドなどの脱離基への変換とその後の必要なアミンNHR6との反応および続いての塩化スルホニルなどのスルホニル化試薬との反応によって合成することができることを認識するであろう。

0102

また、当業者ならば、中間体5はブロミド1とアルデヒド8をカップリングすることによっても製造できることを認識するであろう。

0103

生物活性
上述のように、式Iに従う化合物はNrf2レギュレーターであり、呼吸器系障害、糖尿病性腎症/慢性腎疾患、自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患)、眼疾患(例えば、AMD)フックス、およびブドウ膜炎)、心血管疾患、急性腎傷害、放射線の局所的影響、および腎移植などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防において有用である。

0104

式Iに従う化合物の生物活性は、候補化合物のNrf2拮抗薬としての活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて測定することができる。

0105

式(I)の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。

0106

BEAS−2B NQO1MTTアッセイ
DTジアホラーゼとも呼ばれるNAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)は、キノンの必須のNAD(P)H依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体FAD含有酵素である。NQO1の転写はNrf2により微調節され、従って、NQO1活性はNrf2活性化の良好なマーカーである。1日目に、冷凍BEAS−2B細胞ATCC)を水浴解凍し、計数し、および250,000細胞/mLの密度で再懸濁させる。50マイクロリットルの細胞を384ウェル黒色透明底プレート播種する。プレートを37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。2日目に、プレートを遠心分離し、50nLの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを37℃、5%CO2で48時間インキュベートする。4日目に、培地をプレートから吸引し、13μLの1倍Cell Signaling Technologies溶解バッファーを、10mLの溶解バッファーにつき1個のComplete、Mini、EDTA不含プロテアーゼ阻害錠剤(Roche)を加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で20分間インキュベートする。2マイクロリットルの溶解液を使用のためにCell Titer Gloアッセイ(Promega)に取り出し、NQO1活性の測定のためにMTTカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。50マイクロリットルのMTTカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)にて吸光度570nmラベルを用いて30分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化(ΔOD/分)を化合物濃度対数に対してプロットした後に3−パラメーターフィッティングを行うことによりNQO1特異的活性誘導のpEC50を計算する。

0107

本明細書に記載の総ての例がBEAS−2B細胞においてNQO1特異的酵素活性を有しており、EC50は特に断りのない限り>10μM〜<10nMの間であった(下表参照)。EC50<10nM(++++)、EC50 10〜100nM(+++)、EC50 100nM〜1μM(++)、EC50 1〜10μM(+)、EC50>10μM(X)、または測定せず(ND)。

0108

0109

Nrf2−Keap1FPアッセイ
Nrf2−Keap1相互作用の1つのモデルは、Nrf2上のNeh2ドメイン内の2つの結合部位を介したものである。これら2つの部位はDLG結合モチーフ(latch)ドメイン、μM親和性)およびETGE結合モチーフ(蝶番(hinge)ドメイン、nM親和性)と呼ばれる。Keap1タンパク質は、N末端領域(NTR)、a broad complex, tramtrack, and brick a’ bracドメイン(BTB)、介在領域(IVR)、ダブルグリシンリピートドメイン(DGRまたはKelch)、およびC末端領域からなる。Nrf2のNeh2ドメインのDLGおよびETGEモチーフはKeap1のKelchドメインと種々の親和性で結合する。Keap1 Kelch蛍光偏光(FP)アッセイでは、Nrf2のETGEモチーフとKeap1のKelchドメイン(321−609)を含有するTAMRA標的16マーペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL)が使用される。このアッセイは、化合物がKeap1(361−609)とTAMRA標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。TAMRA標識Nrf2ペプチドとKeap1(321−609)の結合は、高いFPシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。

0110

FPアッセイ#1:
DMSO中、100倍化合物用量応答曲線(3倍希釈系)100nLを、Echoリキッドハンドリングシステム(Labcyte)を用いて384ウェル低容量黒色アッセイプレート(Greiner、#784076)にスタンプし、第6列および18列はDMSOを含む。最高濃度の化合物は第1列と13列に配置する。Keap1(321−609)を1倍アッセイバッファー(50mM Tris、pH 8.0、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、2mMCHAPS、および0.005%BSA)で40nM(2倍)に希釈し、5μlを、金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi(Thermo Electron Corporation)を用いて、化合物プレートの第18列を除く総てのウェルに加える。第18列には5μlのアッセイバッファーのみを加える。すぐに5μLの16nM(2倍)Tamra標識ペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL、21st Century Biochemicals)をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを500rpmで1分間回転させ、室温で1時間インキュベートし、Tamraプローブ向けに設計された励起(530/25nm)および発光(580/10nm)フィルターを備えたAnalystGT(Molecular Devices)で読み取る。561nmダイクロイックミラーもAnalystで使用される。Keap1(321−609)およびTamra標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ20nMおよび8nMである。mPとして表される蛍光測定値データ変換に使用される。化合物活性は、このアッセイの対照(対照1はTamraペプチドとKeap1(321−609)をともに含有し(0%応答)、対照2はTamraペプチド単独を含有する(100%応答))に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算される。データ解析ソフトウエアパッケージAbase XE(Surrey、英国)を用いて取り扱う。%阻害値は方程式
100−(100*((化合物応答−平均対照2)/(平均対照1−平均対照2)))
により計算される。

0111

pIC50の計算については、Abase XEは4パラメーター方程式を使用する。

0112

本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されているように(下表参照)Keap1/Nrf2FPアッセイにおいて活性を有していた。IC50<10nM(+++++)、IC50 10〜100nM(++++)、IC50 100nM〜1μM(+++)、IC50 1〜10μM(++)、IC50 10〜100μM(+)、IC50>100μM(X)、または測定せず(ND)。

0113

0114

FPアッセイ#2
DMSO中10点の片対数希釈曲線を、最終アッセイ濃度の100倍となるように96ウェルポリプロピレンプレートで作成する。次に、化合物曲線をアッセイバッファー(50mM Tris、pH8.0、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、2mMCHAPS、および0.005%BSA)で10倍希釈する。Costar 384ウェル黒色ポリスチレンアッセイプレート(Corning、#3573)に、5μLの10倍化合物用量応答曲線を加え、第1列、12列、13列、および24列にはDMSOのみを入れる。最高濃度の化合物は第2列と14列に配置する。Keap1(321−609)をアッセイバッファーで17.5nM(2.5倍)に希釈し、20μLを、第12列および24列(A〜H行)を除く総てのウェルに加え、第12列および24列には代わりに20μLのアッセイバッファーを加える。すぐに、アッセイバッファー中4nM(2倍)のTamara標識ペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL、21st Century Biochemicals)25μLを、第12列および24列(I〜P行)を除く総てのウェルに加え、第12列および24列には代わりに25μLのアッセイバッファーを加える。このアッセイプレートをホイルフィルム密封し、室温で1時間、600rpmで振盪した後、TAMRA FP光モジュール(540/20nm励起フィルターおよび590/20nm発光フィルター)を備えたPherastar(BMG)で読み取る。mPとして表される蛍光測定値をデータ変換に用いる。Keap1(321−609)およびTamra標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ7nMおよび2nMである。各プレートについて、最小値を35mPに設定した後にPherastarの増分を調整する。平均バックグラウンド読み取りは各サンプルから自動的に差し引かれる。化合物活性は、そのアッセイにおける対照に(対照1はTamraペプチドおよびKeap1(321−609)をともに含有し(0%応答)、対照2はTamraペプチド単独を含有する(100%応答))対して正規化された阻害率に基づいて計算する。第12列および24列(I〜P行)にKeap1(321−609)のみを含有する対照3はバックグラウンドに使用する。データ解析は、Prismにて、まず、x=logxを用いて%阻害値を変換し、次に非線形回帰方程式シグモイド用量反応曲線可変傾斜)を用いてpIC50値を決定することによって値取り扱う。%阻害率=100*(1−((化合物応答−平均最小値)/(平均最大値−平均最小値)))。

0115

本明細書に記載の総ての例が、特に断りのない限り列挙されているように(下表参照)Keap1/Nrf2FPアッセイにおいて活性を有していた。IC50<10nM(+++++)、IC50 10〜100nM(++++)、IC50 100nM〜1μM(+++)、IC50 1〜10μM(++)、IC50 10〜100μM(+)、IC50>100 μM(X)、または測定せず(ND)。

0116

0117

使用方法
本発明の化合物はNrf2レギュレーターであり、COPD、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α1アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害(AKI)、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、自閉症、フリードライヒ運動失調症(FA)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管(萎縮型)AMDおよび新生血管(滲出型)AMD、眼外傷、フックス角膜内皮変性症(FECD)、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、毒素誘発性肝疾患(例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患)、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎/放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療または予防に有用である。

0118

よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。

0119

本発明の治療方法は、式Iに従う化合物またはその薬学上許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

0120

本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、
を意味する。
(1)その病態またはその病態の生物学的発現のうち1以上を改善または予防すること、(2)(a)その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの1以上の点、または(b)その病態の生物学的発現のうち1以上に干渉すること、(3)その病態に関連する症状もしくは影響のうち1以上を軽減すること、または(4)その病態もしくはその病態の生物学的発現のうちの1以上の進行を緩徐化することを意味する。

0121

当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。

0122

本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、’重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量(妥当な利益/リスク比で)を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物(例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮);選択される投与経路;治療される病態;治療される病態の重症度;治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態;治療される患者の病歴;治療の期間;併用療法性質;所望の治療効果;および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。

0123

本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。

0124

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与非経口投与経皮投与直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内腟内、および鼻腔内投与が含まれる。

0125

本発明の化合物は、1回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は1日に1回、2回、3回、または4回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの化合物の薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。

0126

典型的な1日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、1mg〜1,000mg/人/日の範囲である。好ましい用量は1日1回1〜500mgであり、より好ましくは1〜100mg/人/日である。IV用量は0.1〜1,000mg/日の範囲であり、好ましくは0.1〜500mg/日であり、より好ましくは0.1〜100mg/日である。吸入1日用量は10μg〜10mg/日の範囲であり、好ましくは10μg〜2mg/日、より好ましくは50μg〜500μg/日である。

0127

加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、in vivoで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の1以上を行うことができるようにする:(a)in vivoにおいて本化合物の発現を改変すること;(b)in vivoにおいて本化合物の作用期間を改変すること;(c)in vivoにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること;(d)in vivoにおいて本化合物の溶解度を改変すること;および(e)本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、in vivoにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。

0128

組成物
本発明の化合物は,必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と1以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。

0129

本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に1mg〜1000mgを含有する。

0130

本発明の医薬組成物は一般に、1種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、2種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、2種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、1種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。

0131

本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学上許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学上許容可能とするために十分に高純度でなければならない。

0132

本発明の化合物および薬学上許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、(1)錠剤、カプセル剤カプレット剤、丸剤トローチ剤散剤シロップ剤エリキシル剤、懸濁液、溶液エマルションサシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形;(2)無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形;(3)経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形;(4)坐剤などの直腸投与に適合した投与形;(5)乾燥粉末エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形;ならびに(6)クリーム軟膏ローション、溶液、ペーストスプレーフォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。

0133

好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の1または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。

0134

好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤:希釈剤増量剤結合剤崩壊剤滑沢剤流動促進剤造粒剤被覆剤湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤乳化剤甘味剤香味剤矯味剤着色剤固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤可塑剤増粘剤抗酸化剤保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学上許容可能な賦形剤が2つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。

0135

当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学上許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学上許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

0136

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

0137

一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトーススクロースデキストロースマンニトールソルビトールデンプン(例えば、コーンスターチジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微晶質セルロース)、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン)、ゼラチンアラビアガムアルギン酸ナトリウムアルギン酸トラガカントガムグアーガムポビドン、およびセルロースおよびその誘導体(例えば、微晶質セルロース)が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドングリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。

0138

別の態様において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。

0139

別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。

0140

吸入による肺送達のための乾燥粉末組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての1以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末で使用するために特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者の公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖二糖、および多糖を含む。

0141

乾燥粉末は、ドライパウダー形態で複数回(非定量用量)の薬剤を保存するために好適なリザーバーを備えたリザーバードライパウダー吸入器(reservoir dry powder inhaler)(RDPI)を介して患者投与し得る。RDPIは一般に、リザーバーから送達場所への各薬剤用量を計量するための手段を含む。例えば、この計量手段は、カップがリザーバーからの薬剤で満たされ得る第1の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第2の位置へと可動である計量カップを含んでなり得る。

0142

あるいは、ドライパウダーは、複数用量ドライパウダー吸入器(multi-dose dry powder inhaler)(MDPI)で使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはプラスチック)、カートリッジ、またはブリスターパックで提供されてもよい。MDPIは、薬剤の複数の規定用量(またはその一部)を含有する(またはそうでなければ運搬する)複数用量パック内に薬剤を含んでなる吸入器である。ドライパウダーがブリスターパックとして提供される場合、それは薬剤をドライパウダー形態で包含するための複数のブリスターを含んでなる。ブリスターは一般に、それから薬剤を容易に放出させるための規定の様式で配置される。例えば、ブリスターはディスク型ブリスターパック上に略円形式で構成されてもよいし、またはブリスターは、例えばストリップまたはテープを含んでなる形態で延長されてもよい。各カプセル、カートリッジ、またはブリスターは、例えば、20μg〜10mgの間の本発明の化合物を含有する。

0143

エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン(噴射剤11)、ジクロロフルオロメタン(噴射剤12)、ジクロロテトラフルオロエタン(噴射剤114)、テトラフルオロエタン(HFA−134a)、1,1−ジフルオロエタン(HFA−152a)、ジフルオロメタン(HFA−32)、ペンタフルオロエタン(HFA−12)、ヘプタフルオロプロパン(HFA−227a)、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタンブタンイソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器MDI)を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。

0144

エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器と一般に併用される付加的な薬学上許容可能な賦形剤を含有し得る。

0145

本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶剤または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールグリセロールプロピレングリコールポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学上許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩(例えば、塩化ナトリウム塩化カリウム)などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。

0146

他の薬学上許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および/もしくはリン酸;有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など;錯化剤、例えば、EDTAもしくはクエン酸およびそれらの塩;またはビタミンEもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に界面活性剤の物理的懸濁液安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチンジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。

0147

式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に使用可能な1以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、NSAID、ロイコトリエンモジュレーター、iNOS阻害剤、トリプターゼ阻害剤、IKK2阻害剤、p38阻害剤、Syk阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬(例えば、β−2インテグリン拮抗薬)、アデノシンA2a作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、DP1拮抗薬、DP2拮抗薬、PI3Kδ阻害剤、ITK阻害剤、LP(リゾホスファジン)阻害剤またはFLAP(5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)阻害剤、気管支拡張薬(例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−2作動薬)、メトトレキサート、および類似の薬剤;モノクローナル抗体療法、例えば、抗IgE、抗TNF、抗IL−5、抗IL−6、抗IL−12、抗IL−1および類似の薬剤;サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤;抗原非特異的免疫療法(例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン/ケモカイン、CCR3、CCR4またはCXCR2拮抗薬などのケモカイン受容体モジュレーター、その他のサイトカイン/ケモカイン作動薬または拮抗薬、TLR作動薬および類似の薬剤)と併用可能である。

0148

本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはOKT3を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。

0149

本化合物はまた、糖尿病のための薬剤:メトホルミン(ビグアニド)、メグリチニド、スルホニル尿素、DPP−4阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクス、インスリンとも併用可能である。

0150

本化合物は、利尿剤、ACE阻害剤、ARBS、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。

0151

本発明の一実施形態は、1または2種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の1または複数の治療成分は、その治療成分の活性および/または安定性および/または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。

0152

上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。

0153

このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一実施形態では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。

0154

よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。

0155

以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。

0156

温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン(Ar)または窒素(N2)雰囲気中、無水条件下で行う。

0157

AnaltechシリカゲルGFおよびE.Merckシリカゲル60 F−254薄層プレート薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーはE.Merck Kieselゲル60(230〜400メッシュ)シリカゲルで行った。本適用で精製に使用したCombiFlash(商標)システムはIsco,Inc.から購入した。CombiFlash(商標)精製は、プレパックシリカゲルカラム、UV波長254nmを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒組合せを用いて行った。

0158

分取HPLCは、Gilson分取システムを可変波長UV検出とともに、またはAgilent質量分析AutoPrep(MDAP)システムを質量および可変波長UVの両検出とともに用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Luna 5m C18(2) 100A、SunFire C18、XBridge C18、Atlantics T3を、精製に使用する条件に依存するカラムサポートを選択して精製に使用した。本化合物はCH3CNおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はCH3CNおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常には0.1%TFA(CH3CNおよび水の両方に添加)を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には0.1%NH4OH(水に添加)を使用した。分析的HPLCは、Agilentシステム、Shimadzu/SciexLCMSを可変波長UV検出とともに使用し、0.02または0.1%TFA改質剤(各溶媒に添加)を含むCH3CNおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用いて行った。LC−MSは、PE Sciexシングル四重極150EX LC−MS装置、またはWaters ZQシングル四重極LC−MS装置のいずれかを用いて測定した。本化合物は、逆相カラム、例えば、Thermo Hypersil Gold C18を用いて分析し、0.02%TFAなどの低パーセンテージの酸改質剤を含むCH3CNおよび水の勾配を用いて溶出する。

0159

分取キラルSFCは、Thar/Waters分取SFCシステムを一波長UV検出システムとともに使用して行った。種々のキラルSFCカラム、例えば、Chiralpak IA、IC、AY、ADを精製に使用した。これらの化合物は、超臨界流体CO2および補助溶媒、例えば、MeOH、EtOH、IPA、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤(0.1%のTFA、NH4OH、DEA)が必要に応じて使用される。

0160

分析的キラルSFCは、Thar/Waters SFCシステムを可変波長UV検出とともに用いて行った。種々のキラルSFCカラム、例えば、Chiralpak IA、IB、IC、ID、AY、AD、AS、CCL4を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体CO2および補助溶媒、例えば、MeOH、EtOH、IPA、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤(0.1%のTFA、NH4OH、DEA)が必要に応じて使用される。

0161

セライト(商標)は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Manville Corp.、デンバー、コロラド州登録商標である。Isolute(商標)は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Biotage AB Corp.、スウェーデンの登録商標である。

0162

核磁気共鳴スペクトルは、Bruker AVANCE 400またはBruckerDPX400分光計を用いて400MHzで記録した。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO−D6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、MeODはテトラジュウテリオメタノールであり、CD2Cl2はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランTMS)から低磁場側へppm(100万分の1)(δ)で報告するか、またはNMR溶媒(例えば、CDCl3中CHCl3)中の残余プロトンシグナルに対して較正する。NMRデータの略号は次の通りである:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、app=明瞭、br=幅広。Jは、Hertzにて測定されたNMR結合定数を示す。

0163

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Biotage Initiator(登録商標)マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。

0164

ポリマーに基づく官能基(酸、塩基、金属キレーターなど)を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Applied Separationsから入手可能なNH2アミノプロピルSPE−ed SPEカートリッジおよびUnited Chemical Technologies,Inc.から入手可能なジエチルアミノSPEカートリッジを含まれる。

0165

略号を下表に列挙する。他の総ての略号はACS Style Guide(American Chemical Society、ワシトンDC、1986)に記載される通りである。

0166

0167

実施例1
3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸

0168

2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド



2−(メチルアミノ)エタノール(9.64mL、120mmol)中、2−フルオロベンゼンスルホンアミド(2.102g、12mmol)の溶液を、マイクロ波照射を用いて130℃で30分間加熱し、再びマイクロ波を用いて130℃で30分間加熱した。この反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、HCl(6N、次いで、1N)でpH約5に調製し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、目的生成物2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(2.4151g、10.49mmol、収率87%)を得た。LC-MS m/z 231 (M + H) +, 0.55 (保持時間)。

0169

1,1−二酸化5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン



THF(100mL)中、2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド(461mg、2mmol)の溶液に、DIAD(0.778mL、4.00mmol)、PS−PPh3(1818mg、4.00mmol)を加えた。得られた反応混合物をRTで17時間撹拌するし、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物1,1−二酸化5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン(310.1mg、1.461mmol、収率73.0%)を得た。LC-MS m/z 213 (M + H) +, 0.59 (保持時間)。

0170

3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)アクリル酸(E)−エチル

0171

2−メトキシ−6−ニトロアニリン



DMF(400mL)中、2−アミノ−3−ニトロフェノール(35g、227mmol)の溶液に、K2CO3(37.7g、273mmol)およびMeI(17.04mL、273mmol)を室温で加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、それを水に注いだ。生じた沈澱を濾取し、固体を水で洗浄して35g(89%)の標題化合物を得た。LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 1.71 (保持時間)。

0172

4−ブロモ−2−メトキシ−6−ニトロアニリン



酢酸(500mL)中、2−メトキシ−6−ニトロアニリン(35g、208mmol)の溶液に、NaOAc(27.3g、333mmol)および臭素(11.80mL、229mmol)を加えた。次に、この反応混合物を室温で20分間撹拌した。生じた沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空ポンプで乾燥させ、50g(95%)の標題化合物を得た。LC-MS m/z 248.9 (M+H)+, 1.78(保持時間)。

0173

4−ブロモ−2−メトキシ−N−メチル−6−ニトロアニリン



0℃にて、DMF(400mL)中、4−ブロモ−2−メトキシ−6−ニトロアニリン(50g、202mmol)の溶液に、NaH(5.83g、243mmol)を加えた。30分後、MeI(13.92mL、223mmol)を加え、この反応混合物をさらに30分間撹拌した。水(1000mL)を加えた。赤色沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、50g(71.8%)の標題化合物を得た。LC-MS m/z 263.0 (M+H)+, 1.86 (保持時間)。

0174

4−ブロモ−6−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン



酢酸(300mL)中、4−ブロモ−2−メトキシ−N−メチル−6−ニトロアニリン(25g、96mmol)に、亜鉛(18.78g、287mmol)を少量ずつ加えた。次に、この反応混合物を室温で10時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、固体をEtOAcで十分に洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、20g(27.6%)の標題化合物を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H)+, 1.25 (保持時間)。

0175

5−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール



0℃にて、100mLの10%H2SO4中、4−ブロモ−6−メトキシ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(40g、173mmol)に、NaNO2(16.72g、242mmol)を20分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに30分間撹拌した後、200mLの水を加えた。生じた沈澱を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。母液を16時間静置したところ、第2バッチの沈澱が生じ、これを前記のように回収した。合わせた固体をEtOAc中カラムに通して無機塩を除去し、15g(35.8%)の標題化合物を得た。LC-MS m/z 244.0 (M+H)+, 1.68 (保持時間)。

0176

3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)アクリル酸(E)−エチル



乾燥DMF(10mL)中、5−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(10g、41.3mmol)の溶液に、アクリル酸エチル(20.68g、207mmol)、DIPEA(18.04mL、103mmol)、およびトリ−o−トリルホスフィン(2.51g、8.26mmol)、次いで、Pd(OAc)2(0.927g、4.13mmol)を加えた。この反応物窒素雰囲気下で4時間、95℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機画分をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(10〜50%EtOAc/石油)、9.2g(83%)の標題化合物を得た。LC-MS m/z 262.1 (M+H)+, 1.70 (保持時間)。

0177

3−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸エチル



1,4−ジオキサン(10mL)および水(5mL)中、3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)アクリル酸(E)−エチル(0.390g、1.493mmol)の溶液に、(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルフェニル)ボロン酸(0.372g、2.239mmol)、Et3N(0.312mL、2.239mmol)および[RhCl(cod)]2(0.041g、0.075mmol)を加えた。得られた反応混合物を95℃で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物3−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸エチル(354.5mg、0.925mmol、収率61.9%)を得た。LC-MS m/z 384 (M + H) +, 0.88 (保持時間)。

0178

3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸



THF(2mL)中、3−(3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルフェニル)−3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)プロパン酸エチル(77mg、0.2mmol)の溶液に、1,1−二酸化5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン(63.7mg、0.300mmol)、PS−PPh3(136mg、0.300mmol)およびDIAD(0.058mL、0.300mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で160分間撹拌した後、さらなるPS−PPh3(45.5mg、0.100mmol)およびDIAD(0.019mL、0.100mmol)を加え、その後、室温で15分間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的中間体3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸エチル(43.6mg、0.075mmol、収率37.7%)を得た。この中間体をMeOH(2.000mL)に再溶解させた後、NaOH(2N)(0.500mL、1.000mmol)を加えた。得られた反応混合物を、マイクロ波照射を用いて100℃で1時間加熱した。この反応混合物をHCl(1N)でpH約3に酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製し、目的生成物3−(7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸(37.6mg、0.068mmol、収率34.2%)を得た。LC-MS m/z 550 (M + H) +, 0.98 (保持時間)。

0179

実施例2
3−(1,4−ジメチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)−3−(4−メチル−3−((5−メチル−1,1−ジオキシド−4,5−ジヒドロベンゾ[f][1,2,5]チアジアゼピン−2(3H)−イル)メチル)フェニル)プロパン酸

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