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図面 (9)

課題・解決手段

本発明は、ヒトの目的とする標的(TOI)、抗TOIリガンドキット組成物及び方法に関する。

概要

背景

個々のヒトは、その配列の点で異なることが認識されており、近年、数人の個体、例えばJames Watson及びCraig Venterは、そのゲノム配列決定されている。個体のゲノム配列の比較により、ゲノムのコード部分と非コード部分の両方においてその配列に差があることが解明された。ヒトにおけるこれらのバリエーションの一部は重要であり、個体間の表現型の差に寄与する。極端な場合、これらは、遺伝病をもたらすと予想される。1000ゲノムプロジェクトは、多様な当業界で認識されているヒト民族集団からの個体の極めて大規模試料のゲノムを配列決定することを含む、ヒトゲノム中の配列のカタログを作る目的を有する。

概要

本発明は、ヒトの目的とする標的(TOI)、抗TOIリガンドキット組成物及び方法に関する。

目的

本発明は、ヒトの遺伝学的バリエーションの分析及び合理的に設計された配列の選択の適用を介して、改善されたヒト患者診断及び療法を提供する

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する、目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法で使用するための抗TOIリガンドであって、前記方法は、ヒトに前記リガンドを投与する工程を含み、リガンドは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントに特異的に結合し;前記ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、リガンド。

請求項2

ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、前記ヒトに、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントに特異的に結合する抗TOIリガンドを投与する工程を含み;前記ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、方法。

請求項3

ヒトにおいて目的とする標的(TOI)を標的化してTOIが媒介する疾患又は状態を処置又は防止する方法に使用するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIバリアントに特異的に結合する抗TOIリガンドの使用であって、前記TOIは、ヒト中に異なる多型バリアントとして存在し、前記ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、使用。

請求項4

前記リガンドが、第2のSNPを含むヌクレオチド配列によってコードされた重鎖ガンマ-1、2、3又は4定常領域を含み、前記ヒトが、前記第2のSNPを含む重鎖ガンマ-1、2、3又は4定常領域をそれぞれ含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項5

前記リガンドが、ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択で、可変ドメインがVHドメインである場合、ヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来ヒト抗体可変ドメインを含み;前記ヒトのゲノムが、前記ヒトV遺伝子セグメントを含み、及び/又は前記ヒトが、前記ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択でヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来の抗体可変ドメインを含む抗体を発現する、請求項1から4のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項6

各SNPが、非同義アミノ酸バリエーションをコードし、及び/又は各SNPが、標的上に表面露出されるアミノ酸をコードする、請求項1から5のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項7

前記リガンドが、抗体又は抗体断片であるか;又は前記リガンドが、トラップである、請求項1から6のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項8

前記方法が、前記ヒトがTOIバリアントについて陽性であることを決定する工程を含み、任意選択で、前記決定する工程が、前記ヒトが前記TOIバリアントをコードするヌクレオチドバリアントについて陽性であることを決定する工程を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項9

前記リガンドが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNPを含むヌクレオチド配列によってそれぞれコードされる2つ以上の異なるTOIバリアントに特異的に結合することが可能である、請求項1から8のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項10

前記TOIバリアントが、少なくとも2種の異なるヒト民族集団中に存在すると決定されたか、又は決定される、請求項1から9のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項11

前記累積ヒト対立遺伝子頻度が、少なくとも15種の異なるヒト民族集団からサンプリングされ、少なくとも1000種の配列を含む天然に存在する配列のデータベース中での頻度である、請求項1から10のいずれか一項に記載のリガンド、方法又は使用。

請求項12

請求項1から11のいずれか一項に規定のTOIが媒介する状態又は疾患を処置又は防止するためのキットであって、前記リガンドを含み、第1のSNPが、少なくとも2種の異なる民族集団で見出され;任意選択で、ヒトにおける前記疾患又は状態の処置及び/又は防止に使用するためのラベル又は説明書と組み合わされ;任意選択で、前記ラベル又は説明書は、監督官庁によって発行された販売許可番号を含み;任意選択で、リガンドを含む注射用ペン又はIV容器を含む、キット。

請求項13

前記リガンドが、CH1ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH1ドメインを含み;前記ヒトのゲノムが、前記CH1ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又は前記ヒトが、前記ヒトガンマCH1ドメインを含む抗体を発現する、請求項1から12のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項14

前記リガンドが、CH2ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH2ドメインを含み;前記ヒトのゲノムが、前記CH2ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又は前記ヒトが、前記ヒトガンマCH2ドメインを含む抗体を発現する、請求項1から13のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項15

前記リガンドが、CH3ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH3ドメインを含み;前記ヒトのゲノムが、前記CH3ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又は前記ヒトが、前記ヒトガンマCH3ドメインを含む抗体を発現する、請求項1から14のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項16

前記リガンドが、CH4ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH4ドメインを含み;前記ヒトのゲノムが、前記CH4ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又は前記ヒトが、前記ヒトガンマCH4ドメインを含む抗体を発現する、請求項1から15のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項17

前記リガンドが、Fcヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖Fc領域を含み;前記ヒトのゲノムが、前記Fcヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又は前記ヒトが、前記ヒトガンマFc領域を含む抗体を発現する、請求項1から16のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項18

前記ヒトが、前記重鎖定常領域ヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定される、請求項13から17のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項19

前記ヒトが、前記ガンマ重鎖定常ドメイン、CH1、CH2、CH3、CH4又はFcについて陽性であると表現型判定されたか、又は表現型判定される、請求項13から18のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項20

前記リガンドが、ヒトIGHG1*01ガンマ-1重鎖定常領域;又はヒトIGHG2*01ガンマ-1重鎖定常領域を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項21

前記リガンドが、a)配列番号4に示される204位のAsp若しくは配列番号4に示される206位のLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG1*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくは前記ヒトが、配列番号4に示される204位のAsp若しくは配列番号4に示される206位のLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含む抗体を発現するか;又はb)配列番号6に示される72位のPro、配列番号6に示される75位のAsn、配列番号6に示される76位のPhe、配列番号6に示される161位のVal及び配列番号6に示される257位のAlaからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG2*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくは前記ヒトが、前記選択された配列番号6に示される72位のPro、配列番号6に示される75位のAsn、配列番号6に示される76位のPhe、配列番号6に示される161位のVal若しくは配列番号6に示される257位のAlaを含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含む抗体を発現するか;又はc)IGHG3*01定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトガンマ-3重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG3*01定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくは前記ヒトが、IGHG3*01定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトガンマ-3重鎖定常領域を含む抗体を発現するか;又は(ii)配列番号73に示される189位のLeu若しくは配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくは前記ヒトが、配列番号73に示される189位のLeu若しくは配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;第2のドメインは、前記リガンドの前記ガンマ-4重鎖定常領域に含まれる、請求項1から20のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

請求項22

前記TOIが、以下のヒトTOI:a)PCSK9[任意選択で、疾患又は状態が、脂質障害高リポタンパク血症高脂血症、異常脂質血症高コレステロール血症心発作、脳卒中、冠動脈性心疾患アテローム性動脈硬化症末梢血管疾患跛行(例えば、コレステロールの上昇に関連する跛行)、II型糖尿病高血圧及び心血管疾患又は状態から選択される]、b)IL6R[任意選択で、疾患又は状態が、炎症性疾患又は状態、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病関節リウマチ様、乾癬細気管支炎歯肉炎移植片拒絶同種間移植拒絶移植片対宿主病(GvHD)、喘息成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血性ショック潰瘍性大腸炎シェーグレン症候群気道炎症キャッスルマン病歯周炎アトピー性皮膚炎全身性エリテマトーデス及び冠動脈性心疾患から選択される]、c)IL4Ra[任意選択で、疾患又は状態が、喘息、COPD、炎症性腸疾患、線維性状態アレルギー、移植片拒絶、遅延型過敏症接触過敏症鼻ポリープ及び副鼻腔炎から選択される]、d)VEGF-A[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生新生血管形成糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、e)PDGF-B[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、f)PDGFR-B[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、g)アンジオポエチン(例えば、Ang-2)[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、h)Nav1.7[任意選択で、疾患又は状態が、疼痛掻痒又はチャネル障害、例えば、慢性疼痛神経因性疼痛有痛性糖尿病性神経障害(PDN)、ヘルペス後神経障害(PHN)、三叉神経痛(TN)、脊髄損傷疼痛、多発性硬化症疼痛、幻肢痛脳卒中後疼痛、慢性背痛変形性関節症疼痛、がん関連疼痛、HIV関連疼痛、炎症性疼痛原発性肢端紅痛症(PE)、発作性激痛症(PEPD)又はチャネル障害関連の無痛症(CIP)から選択される]、i)PD-L1[任意選択で、疾患又は状態が、がん、自己免疫疾患若しくは状態、ウイルス感染及び炎症性疾患若しくは状態、例えば、固形腫瘍乳がん肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、結腸がん、卵巣がん黒色腫(例えば、ステージIV黒色腫)、膀胱がん肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、腎臓がん、唾液腺がん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、神経膠腫膵臓がん甲状腺がん胸腺上皮がん、頭部がん及び/若しくは頸部がん、多発性骨髄腫、T細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫腎細胞癌子宮頸がん結腸直腸がん血液系新生物転移性結腸直腸がん、子宮若しくは子宮頸がん、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫濾胞中心リンパ腫、前立腺がんメルケル細胞癌HIV感染C型肝炎感染又はエボラ感染から選択される]。j)PD-1[任意選択で、疾患又は状態が、例えば、腎細胞癌;血液系新生物;ステージIV黒色腫;非小細胞肺がん;転移性胃がん;乳がん;固形腫瘍;膀胱がん;頭頸部がん、結腸直腸がん、膠芽腫、胃がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、子宮頸がん、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病)から選択されるがんである]、k)BMP6[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、l)ヘモジュリン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、m)ヘプシジン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、n)フェロポーチン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、o)TMPRSS6[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、p)トランスフェリン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される];及びq)ヒトヘモクロマトーシスタンパク質(HFE)[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]からなる群から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。

技術分野

0001

本明細書に記載される技術は、とりわけ、疾患を処置するためのリガンド、例えば抗体又はトラップ、方法、組成物キット及び使用に関する。

背景技術

0002

個々のヒトは、その配列の点で異なることが認識されており、近年、数人の個体、例えばJames Watson及びCraig Venterは、そのゲノム配列決定されている。個体のゲノム配列の比較により、ゲノムのコード部分と非コード部分の両方においてその配列に差があることが解明された。ヒトにおけるこれらのバリエーションの一部は重要であり、個体間の表現型の差に寄与する。極端な場合、これらは、遺伝病をもたらすと予想される。1000ゲノムプロジェクトは、多様な当業界で認識されているヒト民族集団からの個体の極めて大規模試料のゲノムを配列決定することを含む、ヒトゲノム中の配列のカタログを作る目的を有する。

0003

米国特許出願公開第20120093818号
米国特許出願公開第2011/0065902号
GB2444410A
米国特許公報第2013/0071405号
米国特許第7,282,337号
米国特許第7,279,563号
米国特許第7,226,720号
米国特許第7,220,549号
米国特許第7,169,560号
米国特許第6,818,395号
米国特許第6,911,345号
米国特許出願公開第2006/0252077号
米国特許出願公開第2007/0070349号
WO2013041844
米国特許第5,624,821号
米国特許第6,277,375号
米国特許第6,737,056号
WO01/58957
WO02/06919
WO04/016750
WO04/029207
WO04/035752
WO05/040217
WO2008/057457
WO2008/057458
WO2008/057459
WO2008/063382
WO2008/133647
WO2009/100297
WO2009/100318
WO2011/037791
WO2011/053759
WO2011/053783
WO2008/125623
WO2011/072263
WO2009/055783
WO2010/029513
WO2011/111007
WO2010/077854
米国特許出願公開第2008/0008697号
WO08/054606
欧州特許第2604628号
WO01/92340
WO05/047331
WO2011/051351
米国特許出願公開第201200202975A1号
米国特許出願公開第20120027765A1号
米国特許第8168762B2号
米国特許出願公開第20120020976A1号
米国特許出願公開第20130085265A1号
米国特許出願公開第20130079501A1号
米国特許出願公開第20120213797A1号
米国特許出願公開第20120251544A1号
米国特許出願公開第20130052201A1号
米国特許出願公開第20130058944A1号
米国特許出願公開第20130079502A1号
米国特許出願公開第20130245235A1号
米国特許第5,888,510号
米国第6,723,319号
米国特許出願公開第2001/0001663号
米国特許第7,582,298号
米国特許第6,410,691号
米国特許第5,817,790号
米国特許第5,795,695号
米国特許第6,670,373号
米国特許第7,582,298号
EP1130123A2
米国特許出願公開第2012064621A1号
米国特許第7704500B2号
米国特許第8568721号
米国特許出願公開20130157313A1号
米国特許出願公開20130149310A1号
米国特許出願公開20130122003A1号
米国特許第8192741号
米国特許第8183014号
米国特許出願公開20120003697A1号
米国特許第8080248号
米国特許第8043617号
米国特許出願公開20110171241A1号
米国特許出願公開20100316636A1号
米国特許出願公開20100316627A1号
米国特許第7582298号
WO2014109999A1
WO2008130704
米国特許第6,207,816号
米国特許第5,731,144号
米国特許第5,731,424号
米国特許第6,124,449号
US8507663
WO2011066389
WO2010036959
WO2010077634
WO03099196
WO2013181634
WO2007005874
US20090317368
US7635757

先行技術

0004

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The 1000 Genomes Project Consortium 2010;ワールドワイドウェブにおいて、1000genomes.org/
H.Hagaら、2002;ワールドワイドウェブにおいて、snp.ims.u- tokyo.ac.jp/index.html
N A Rosenbergら(Science 2002年12月20日:298巻5602号2342〜2343
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発明が解決しようとする課題

0005

本発明は、ヒトの遺伝学的バリエーションの分析及び合理的に設計された配列の選択の適用を介して、改善されたヒト患者診断及び療法を提供する。重要なことに、本発明は、個々のヒト患者の遺伝子型又は表現型に向けたテーラーイド医療を可能にする。

0006

本発明者による膨大な数の天然に存在するゲノムのヒトTOI配列の分析は、多様なヒト集団にわたり有意なバリエーションがあることを明らかにし、個々のヒト患者と、標的に向けたテーラーメイド医学的及び診断アプローチとを関連付ける能力を提供する。したがってこれらの発見の技術的な適用は、本発明によれば、ヒトにおけるより優れた処置、予防及び診断に寄与し、個人化医療及び療法を可能にすることによって患者に利益をもたらす。これは、より優れた処方、薬品のより少ない廃棄及び薬効が生じる機会の改善の利点、並びに患者におけるより優れた診断をもたらす。

0007

更に、本発明者は、驚くべきことに、いくつかのよりまれな天然型は、ヒトにおいて共通型よりかなり低い頻度でしか存在しないにもかかわらず、多数の且つ民族的に多様なヒト集団で提示され、通常、提示された民族集団につき多数のヒトの例があることを理解した。したがって、本発明者は、このようなよりまれな型を標的化することは、多くのヒト民族集団にわたり有効な処置、予防又は診断をもたらすと予想され、それによって本発明の有用性広がり、より一層そのような集団における患者の役に立つことを理解した。

0008

それに伴い、本発明者は、TOIが媒介又は関連する疾患及び状態の療法及び/又は予防のための、ヒト患者に投与するための抗TOIリガンドの選択をガイドするという観点で、本発明の重大な産業的及び医学的適用があることを理解した。この方式で、患者は、患者の遺伝学的又は表現型の構成によって決定されるその必要性に対してテーラーメイドされた薬物及びリガンドを受ける。それと同調して、本発明は、このような処置に関連する患者の遺伝子型判定及び/又は表現型判定を提供し、それによって薬物を患者に適切に適合させることを可能にする。これは、医学的効能の機会を増加させ、患者に適合しない薬物又はリガンドを使用した劣った処置(例えば、乏しい効能及び/又は副作用)の見込みを低減し、医薬品の処方ミス及び浪費を回避する。

課題を解決するための手段

0009

この目的を達成するために、本発明は、以下を提供する。

0010

第1の構成では、
ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI:Target of Interest)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、
a.ヒトに抗TOIリガンドを投与して、ヒトにおけるTOIバリアントを標的化し、前記疾患又は状態を処置又は防止する工程を含み、前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、及び/又は前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、
b.工程(a)の前に、前記ヒトは、前記ヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか、又は前記TOIバリアントについて陽性であると表現型判定される、方法。

0011

第2の構成では、
ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、
a.ヒトに抗TOIリガンドを投与して、ヒトにおけるTOIバリアントを標的化し、前記疾患又は状態を処置又は防止する工程を含み、前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、及び/又は前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、
b.工程(a)の前に、リガンドが、前記TOIバリアントに結合可能であると決定されたか、又は決定される、方法。

0012

第3の構成では、
ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、
a.ヒトに抗TOIリガンドを投与して、ヒトにおけるTOIバリアントを標的化し、前記疾患又は状態を処置又は防止する工程を含み、前記ヒトにおけるTOIは、50%より高い累積ヒト対立遺伝子頻度を有するか、及び/又は50%より高い総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたバリアントであり、
b.工程(a)の前に、前記ヒトは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するバリアントヌクレオチド配列について陰性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか、又は50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントについて陰性であると表現型判定される、方法。

0013

第4の構成では、
ヒトにおけるTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止する方法で使用するための抗ヒトTOIリガンドであって、TOIは、ヒト中に異なる多型バリアントとして存在し、前記ヒトのゲノムは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列を含み、この方法は、ヒトにリガンドを投与する工程を含む、リガンド。

0014

第5の構成では、
リガンドを使用してヒトにおける前記TOIを標的化し、TOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止する工程を含む方法で使用するための、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIに結合するリガンドであって、この方法は、ヒトにリガンドを投与する工程を含む、リガンド。

0015

第6の構成では、
TOIが媒介する状態又は疾患を処置又は防止するための医薬組成物又はキット。

0016

第7の構成では、
抗ヒトTOI抗体結合部位を生成する方法であって、複数の抗TOI抗体結合部位を得る工程と、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むTOIへの、又は最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIをコードするヌクレオチド配列によってコードされた対応する配列からのアミノ酸バリエーションを含むそのペプチドへの結合に関して抗体結合部位をスクリーニングする工程と、スクリーニングする工程で結合する抗体結合部位を単離する工程とを含む、方法。

0017

第8の構成では、
抗ヒトTOI抗体を生成する方法であって、非ヒト脊椎動物(例えば、マウス又はラット)を、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むTOI、又は最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIをコードするヌクレオチド配列によってコードされた対応する配列からのアミノ酸バリエーションを含むそのペプチドで免疫化する工程と、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むTOIに結合する抗体を単離する工程と、任意選択で、単離された抗体のTOI結合断片又は誘導体を生成する工程とを含む、方法。

0018

第9の構成では、
ヒトをTOI遺伝子型判定するためのキットであって、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有する選択されたTOIヌクレオチド配列又はそのRNA転写物に特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む核酸を含み;及び/又は核酸が、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列の少なくとも10個の連続したヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むか又はそのアンチセンス配列である、キット。

0019

第10の構成では、
そのゲノムが50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列を含むヒトにおけるTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIに結合する抗TOIリガンドの使用。

0020

第11の構成では、
ヒトにおいてTOIを標的化してTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含む前記ヒトTOIに結合する抗TOIリガンドの使用。

0021

第12の構成では、
ヒトにおけるTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止するためのTOIを標的化する方法であって、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有する選択されたTOIヌクレオチド配列を含むヒトに抗TOIリガンドを投与する工程を含み、それによって前記ヌクレオチド配列によってコードされたTOIが標的化される、方法。

0022

第13の構成では、
ヒトの核酸試料をTOI遺伝子型判定する方法であって、試料中で、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列の存在を同定する工程を含む、方法。

0023

第14の構成では、
ヒトのタンパク質試料をTOI型判定する方法であって、試料中で、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたTOIアミノ酸配列の存在を同定する工程を含む、方法。

0024

ある例では、TOIは、PCSK9、VEGF-A及びIL6受容体からなる群から選択されるヒトTOIである。ある例では、TOIは、ヒトIL4Ra、PDGF-B、PDGFR-B又はAng-2である。

0025

第15の構成は、
(i)リガンド(例えば、抗体又は断片)が、
(a)ヒトV領域ヌクレオチド配列によってコードされる可変ドメインであって、Vヌクレオチド配列は、ヒトVH、D及びJH遺伝子セグメント又はヒトVL及びJL遺伝子セグメント組換え由来の、可変ドメイン;又は
(b)C領域遺伝子セグメントによってコードされた定常領域ドメイン
を含み、
(a)の前記遺伝子セグメント又は(b)の前記C領域遺伝子セグメントの第1の遺伝子セグメントが、第1のアミノ酸多型をコードする第1の一塩基多型(SNP)を含み;
(ii)前記ヒトのゲノムが、前記第1のSNPを含むか、又は前記ヒトは、(a')前記第1のアミノ酸多型を含む抗体可変ドメイン又は(b')前記第1のアミノ酸多型を含む抗体定常ドメイン発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0026

第16の構成は、リガンドが、ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択で、可変ドメインがVHドメインである場合、ヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来のヒト抗体可変ドメインを含む抗体又は断片を含むか、又はそれからなり;ヒトのゲノムが、前記ヒトV遺伝子セグメントを含み、並びに/又はヒトが、前記ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択でヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来の抗体可変ドメインを含む抗体を発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0027

第16の構成は、リガンド(例えば、抗体又は断片又はFc融合ヒトPCSK9受容体を含むか、又はそれからなる)が、第1の定常領域ヌクレオチド配列によってコードされたヒト重鎖定常ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記第1の定常領域ヌクレオチド配列に同一な重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又はヒトが、前記ヒト定常ドメインを含む抗体を発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0028

第17の構成は、リガンド(例えば、抗体又は断片又はFcに融合したTOI受容体を含むか、又はそれからなる)が、配列番号42の204位に対応するAsp又は配列番号42の206位に対応するLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含み、ヒトのゲノムが、このようなAsp若しくはLeuをコードするガンマ-1重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含むか、又はヒトが、このようなAsp若しくはLeuを含むヒトガンマ-1定常領域を含む抗体を発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0029

第18の構成は、リガンド(例えば、抗体又は断片又はFcに融合したTOI受容体を含むか、又はそれからなる)が、配列番号44の72位に対応するPro、配列番号44の75位に対応するAsn、配列番号44の76位に対応するPhe、配列番号44の161位に対応するVal及び配列番号44の257位に対応するAlaからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含み;ヒトのゲノムが、このような選択されたアミノ酸をコードするガンマ-2重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含むか、又はヒトが、このような選択されたアミノ酸を含むヒトガンマ-2定常領域を含む抗体を発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0030

第19の構成は、リガンド(例えば、抗体又は断片又はFcに融合したTOI受容体を含むか、又はそれからなる)が、配列番号50の84位に対応するVal又は配列番号50の87位に対応するCysを含むヒトカッパ軽鎖定常領域を含み;ヒトのゲノムが、このようなVal若しくはCysをコードするカッパ軽鎖定常領域ヌクレオチド配列を含むか、又はヒトが、このようなVal若しくはCysを含むヒトカッパ軽鎖定常領域を含む抗体を発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0031

第20の構成は、リガンドが、ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントの組換え由来のVHドメインを含む抗体又は断片を含むか、又はそれからなり、VH遺伝子セグメントが、(i)IGHV1-18*01及びヒトのゲノムは、ヒトIGHV1-18*01ヌクレオチド配列を含むか、若しくはヒトは、ヒトIGHV1-18*01の組換え由来の可変ドメインを含む抗体を発現すること;又は(ii)IGVH1-46*01及びヒトのゲノムは、ヒトIGHV1-46*01ヌクレオチド配列を含むか、若しくはヒトは、ヒトIGHV1-46*01の組換え由来の可変ドメインを含む抗体を発現することからなる群から選択される本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0032

第21の構成は、リガンドが、ヒトVL遺伝子セグメント及びヒトJL遺伝子セグメントの組換え由来のVLドメインを含む抗体又は断片を含むか、又はそれからなり、VL遺伝子セグメントが、(i)IGKV4-1*01及びヒトのゲノムは、ヒトIGKV4-1*01ヌクレオチド配列を含むか、若しくはヒトは、ヒトIGKV4-1*01の組換え由来の可変ドメインを含む抗体を発現するか;(ii)IGLV2-14*01及びヒトのゲノムは、ヒトIGLV2-14*01ヌクレオチド配列を含むか、若しくはヒトは、ヒトIGLV2-14*01の組換え由来の可変ドメインを含む抗体を発現するか;又は(iii)IGKV1-13*02及びヒトのゲノムは、ヒトIGKV1-13*02ヌクレオチド配列を含むか、若しくはヒトは、ヒトIGKV1-13*02の組換え由来の可変ドメインを含む抗体を発現する、本発明のリガンド、方法、使用、キット又は組成物を提供する。

0033

第22の構成は、それを必要とするヒトにおけるIL4Ra媒介疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される突然変異を含むヒトIL4RAタンパク質に特異的に結合するリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含む、方法を提供する。以下で更に説明されるように、これらのアミノ酸バリエーションは、多くの集団で見出されるヒトにおける天然に存在するIL-4Raバリアントで見出される。前記ヒトは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される前記突然変異を含む前記IL4RAタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。

0034

第23の構成は、それを必要とするヒトにおけるIL4Ra媒介疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させるリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)であって、この方法は、前記ヒトに前記リガンドを投与する工程を含み、リガンドは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される突然変異を含むヒトIL4RAタンパク質に特異的に結合する、リガンドを提供する。前記ヒトは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される前記突然変異を含む前記IL4RAタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。

0035

第24の構成は、ヒトにおいてIL4Raを標的化する方法であって、前記ヒトに、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される突然変異を含むヒトIL4RAタンパク質に特異的に結合するリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含む、方法を提供する。前記ヒトは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される前記突然変異を含む前記IL4RAタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。ある例では、ヒトは、IL4Ra媒介疾患若しくは状態に罹っているか、又はそのリスクがある。ある例では、この方法は、ヒトにおけるIL4Ra媒介疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる。

0036

第25の構成は、ヒトにおいてIL4Raを標的化するためのリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)であって、この方法は、前記ヒトに前記リガンドを投与する工程を含み、リガンドは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される突然変異を含むヒトIL4RAタンパク質に特異的に結合する、リガンドを提供する。前記ヒトは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される前記突然変異を含む前記IL4RAタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。ある例では、ヒトは、IL4Ra媒介疾患若しくは状態に罹っているか、又はそのリスクがある。ある例では、この方法は、ヒトにおけるIL4Ra媒介疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる。

0037

第21〜25の構成のいずれかの実施形態では、(i)抗体又は断片は、ヒトVHセグメント、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを含み、ヒトVHセグメントが、配列番号40のフレームワーク1をコードし、前記ヒトが、配列番号40のフレームワーク1をコードするVH遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号40のフレームワーク1を含むVHドメインを発現し; (ii)前記ヒトは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される前記突然変異を含む前記IL4RAタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。

0038

加えて、又はその代わりに、第21〜25の構成のいずれかの実施形態では、(i)抗体又は断片は、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;(ii)前記ヒトは、配列番号67におけるI75V、E400A、C431R、S503P、Q576R及びS752Aからなる群から選択される前記突然変異を含む前記IL4RAタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。

0039

第26の構成では、それを必要とするヒトにおけるNav1.7媒介疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトNav1.7タンパク質に特異的に結合するリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み;(i)リガンドは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;(ii)前記ヒトは、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含む、前記Nav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書に記載される。本発明はまた、このような方法で使用するための、対応するリガンド、例えば、抗体又は抗体断片も提供する。

0040

いくつかの実施形態では、前記アミノ酸は、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P及び1449Vのいずれか1つからなる群から選択され;任意選択で前記疾患又は状態は、疼痛性疾患又は状態である。いくつかの実施形態では、前記アミノ酸は、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I及び1627Kからなる群から選択され;任意選択で前記疾患又は状態は、疼痛性疾患又は状態である。いくつかの実施形態では、前記アミノ酸は、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)及び1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)からなる群から選択され;任意選択で前記疾患又は状態は、疼痛性疾患又は状態である。

0041

いくつかの実施形態では、前記ヒトに含まれる定常領域遺伝子セグメントは、生殖細胞系の遺伝子セグメントである。いくつかの実施形態では、この方法は、前記投与する工程の前に、(ii)の前記ヌクレオチド配列を含むヒトを選択する工程を更に含む。

0042

いくつかの実施形態では、ヒトは、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質、並びに/又は136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含むことが決定された。

0043

いくつかの実施形態では、この方法は、ヒトが、(a)136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列、並びに/又は(b)136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記突然変異前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質を含むことを決定する工程を更に含み、任意選択で、決定する工程は、ヒトに抗体を投与する前に行われる。いくつかの実施形態では、決定する工程は、ヒトからの生体試料を、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列に関してアッセイする工程を含む。いくつかの実施形態では、アッセイする工程は、生体試料を、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列の少なくとも10個の連続したヌクレオチドの配列を含むか、又は前記連続したヌクレオチドのアンチセンス配列を含む、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドプローブと接触させる工程であって、連続したヌクレオチドの前記配列が、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸をコードするヌクレオチド配列を含み、それによって、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードする少なくとも1つのヌクレオチド配列が存在する場合、複合体を形成する、工程と;複合体の存在又は非存在を検出する工程であって、複合体の存在を検出する工程は、ヒトが、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質を含むことを決定する、工程とを含む。いくつかの実施形態では、アッセイする工程が、核酸増幅、並びに任意選択で、配列決定、次世代配列決定、核酸ハイブリダイゼーション及び対立遺伝子特異的増幅から選択される1つ又は複数の方法を含むか、並びに/又はアッセイする工程がマルチプレックスの様式で行われる。いくつかの実施形態では、前記生体試料が、前記ヒトの血清、血液、組織細胞、尿及び/又は唾液を含む。

0044

いくつかの実施形態では、前記ヒトは、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列についてヘテロ接合性であると示され、任意選択で、前記ヒトは、配列番号76のヌクレオチド配列を含むことが更に示され、又は前記ヒトは、136I、216S、241T、395K、848T、858H、858F、863P、1449V、996C、1298F、1298D、1299F、1461T、1462V、1464I、1627K、277X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、328X(ここでXは、Y以外のアミノ酸である)、395K、459X(ここでXは、S以外のアミノ酸である)、693X(ここでXは、E以外のアミノ酸である)、767X(ここでXは、I以外のアミノ酸である)、830X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、897X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、1200L、1235L、1488X(ここでXは、R以外のアミノ酸である)、1659X(ここでXは、K以外のアミノ酸である)、1689X(ここでXは、W以外のアミノ酸である)、422D、490N、943L、1002L、1161W及び1919Gからなる群から選択される前記アミノ酸を含むNav1.7タンパク質をコードするヌクレオチド配列についてホモ接合性であると示される。

0045

いくつかの実施形態では、前記ヒトは、疼痛又は掻痒の処置に対して実質的に耐性であるか、又はそうであることが更に決定されている。いくつかの実施形態では、前記ヒトは、疼痛又は抗掻痒の処置を受けているか、又はこれまでに受けているか、又は疼痛又は掻痒の処置に対する応答性の低減を有する。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、疼痛性又は掻痒性の疾患又は状態である。いくつかの実施形態では、前記疾患又は状態は、チャネル障害であるか、又はチャネル障害に関連するか;又は原発性肢端紅痛症(PE)、発作性激痛症(PEPD)及びチャネル障害関連の無痛症(CIP)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヒトは、疼痛性又は掻痒性の疾患又は状態と診断されている。

0046

いくつかの実施形態では、前記リガンド断片は、疼痛性又は掻痒性の疾患又は状態の前記ヒトを処置するか又はそのリスクを低下させる。

0047

いくつかの実施形態では、ヌクレオチド配列は、rs6746030、rs3750904、rs58022607、rs4369876、rs13402180及びrs12478318からなる群から選択される1つ又は複数のSNPを含む。

0048

第27の構成では、ヒトにおけるVEGF-Aが媒介する疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、rs699947、rs833061、rs2010963、rs3025039、rs699946、rs2146323、rs1413711、rs833068、rs833069、rs3025000及びrs1570360からなる群から選択されるSNPを含むVEGF-Aヌクレオチド配列によって発現されるヒトVEGF-Aに特異的に結合する抗VEGF-Aリガンド(例えば、抗VEGF-Aトラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、前記ヒトが、選択された前記SNPを含むVEGF-Aヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書に記載される。本発明はまた、このような方法で使用するための、対応するリガンド、例えば、抗体又は抗体断片も提供する。

0049

第28の構成では、ヒトにおけるVEGF-Aが媒介する疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、ヒトVEGF-Aに特異的に結合する抗VEGF-Aリガンド(例えば、抗VEGF-Aトラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、ヒトは、(i)SNPのrs10490924の位置にGを含むARMS2ヌクレオチド配列;(ii)SNPのrs1061170の位置にT又はrs3766404の位置にTを含むCFHヌクレオチド配列;又は(iii)SNPのrs4576072又はrs6828477を含むVEGFR2ヌクレオチド配列を含み、リガンドは、配列番号42の204位に対応するAsp及び配列番号42の206位に対応するLeuからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG1*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、選択された前記アミノ酸を含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含む抗体を発現する、方法が本明細書に記載される。これらのSNPは、眼の疾患又は状態の抗VEGF-A処置後の改善された応答と関連がある。本発明はまた、このような方法で使用するための、対応するリガンド、例えば、抗体又は抗体断片も提供する。

0050

第29の構成では、VEGF-Aが媒介するヒトにおける疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、ヒトに抗ヒトVEGF-Aリガンドを投与する工程を含み、ヒトは、(i)rs142404523(すなわち、-776位に対応するC)及びrs1800818の位置におけるC(すなわち、-735位に対応するC)からなる群から選択されるSNPを含むPDGF-Bヌクレオチド配列;又は(ii)rs246395(すなわち、2601位に対応するG)及びrs74943037(すなわち、1391位に対応するT)からなる群から選択されるSNPを含むPDGFR-Bヌクレオチド配列を含む、方法が本明細書に記載される。本発明はまた、このような方法で使用するための、対応するリガンド、例えば、抗体又は抗体断片も提供する。

0051

第27〜29の構成のいずれかの例では、リガンドは、抗体定常領域(例えば、抗体Fc領域)を含む。任意選択で、リガンドは、配列番号42の204位に対応するAsp及び配列番号42の206位に対応するLeuからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG1*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、選択された前記アミノ酸を含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含む抗体を発現する。

0052

第27〜29の構成のいずれかの例では、疾患又は状態は、眼の状態若しくはがん;又は血管新生若しくは新生血管形成である。

0053

第27〜29の構成のいずれかの例では、この方法は、前記ヒトにおいてPDGF-Bを拮抗させる工程を更に含む。

0054

第27〜29の構成のいずれかの例では、この方法は、前記ヒトにおいてアンジオポエチン-2(Ang2)を拮抗させる工程を更に含む。

0055

第30の構成では、本発明は、以下を提供する。

0056

ヒトにおけるPD-L1が媒介する疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、Table 21(表22)に列挙したバリエーションから選択されるバリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列によって発現されるヒトPD-L1に特異的に結合する抗PD-L1リガンド(例えば、抗PD-L1トラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含む、方法。

0057

例えば、ヒトにおけるPD-L1が媒介する疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、Table 21(表22)に列挙したバリエーションから選択されるバリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列によって発現されるヒトPD-L1に特異的に結合する抗PD-L1リガンド(例えば、抗PD-L1トラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、前記ヒトが、選択された前記バリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列を含む、方法が提供される。

0058

例えば、ヒトにおけるがんを処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、Table 21(表22)に列挙したバリエーションから選択されるバリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列によって発現されるヒトPD-L1に特異的に結合する抗PD-L1リガンド(例えば、抗PD-L1トラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、前記ヒトが、選択された前記バリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列を含む、方法が提供される。

0059

例えば、ヒトにおける自己免疫疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、Table 21(表22)に列挙したバリエーションから選択されるバリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列によって発現されるヒトPD-L1に特異的に結合する抗PD-L1リガンド(例えば、抗PD-L1トラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、前記ヒトが、選択された前記バリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列を含む、方法が提供される。

0060

例えば、ヒトにおける炎症性疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、Table 21(表22)に列挙したバリエーションから選択されるバリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列によって発現されるヒトPD-L1に特異的に結合する抗PD-L1リガンド(例えば、抗PD-L1トラップ、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、前記ヒトが、選択された前記バリエーションを含むPD-L1ヌクレオチド配列を含む、方法が提供される。

0061

第31の構成では、本発明は、第30の構成の方法で使用するための、抗ヒトPD-L1リガンド(例えば、抗体、抗体断片又はヒトPD-L1トラップ)を提供する。

0062

第32の構成では、本発明は、1つ又は複数のアミノ酸多型で異なっている複数のバリアントとしてヒトに存在する免疫細胞TOI(例えば、PD-1)をヒトにおいて標的化することによる、ヒトにおけるがん免疫療法の方法であって、ヒトにリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、リガンドは、第1及び第2のタンパク質ドメインを含み、第1のドメインは、第1のアミノ酸多型を含むTOIバリアントに特異的に結合し、第2のドメインは、第2の多型を含み、ヒトは、(i)前記第1のアミノ酸多型を含むTOI;及び(ii)前記第2の多型を含むタンパク質ドメインを発現し、リガンドは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;第2のドメインは、リガンドの前記ガンマ-4重鎖定常領域に含まれる、方法を提供する。

0063

この構成はまた、以下の態様も提供する。

0064

ヒトにおいてPD-1を標的化することによるヒトにおけるがん免疫療法の方法であって、ヒトに抗体又は抗体断片を投与する工程を含み、抗体又は抗体断片は、Table 23(表24)で詳述されるバリエーションからなる群から選択されるSNPを含むPD-1ヌクレオチド配列によってコードされたPD-1に特異的に結合し、抗体又は抗体断片は、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;(ii)選択された前記SNPを含むPD-1ヌクレオチド配列を含む、方法。

0065

ヒトにおいてPD-1を標的化することによるヒトにおけるがん免疫療法の方法であって、ヒトに抗体又は抗体断片を投与する工程を含み、抗体又は抗体断片は、Table 23(表24)で詳述されるバリエーションからなる群から選択される(例えば、rs36084323、rs10204225、rs11568821、rs2227981及びrs2227982からなる群から選択される)SNP(第1の多型)を含むPD-1ヌクレオチド配列によってコードされたPD-1に特異的に結合し、抗体又は抗体断片は、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;(ii)選択された前記SNPを含むPD-1ヌクレオチド配列を含む、方法。

0066

ヒトにおけるがんの処置方法であって、ヒトに抗体又は抗体断片を投与する工程を含み、抗体又は抗体断片は、第1のアミノ酸多型を含むPD-1へのPD-L1又はPD-L2の結合を阻害し、抗体又は抗体断片は、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;(ii)前記第1のアミノ酸多型を含むPD-1をコードするPD-1ヌクレオチド配列を含むか、又はヒトは、前記第1のアミノ酸多型を含むPD-1を発現する、方法。

0067

代替例では、「がん免疫療法の方法」又は「がんの処置方法」の代わりに、本発明は、「自己免疫疾患又は状態を処置するか若しくはそのリスクを低下させる方法」又は「炎症性疾患若しくは状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法」をその代わりに提供し、TOI多型は、自己免疫疾患若しくは状態又は炎症性疾患若しくは状態と関連がある。

0068

本発明はまた、本方法のいずれかで使用するためのリガンド(例えば、トラップ、抗体又は抗体断片)も提供する。

0069

第33の構成では、本発明は、1つ又は複数のアミノ酸多型で異なっている複数のバリアントとしてヒトに存在するTOIが媒介する疾患又は状態(例えば、貧血)をヒトにおいて処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、ヒトにリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み、リガンドは、第1及び第2のタンパク質ドメインを含み、第1のドメインは、第1のアミノ酸多型を含むTOIバリアントに特異的に結合し、第2のドメインは、第2の多型を含み、ヒトは、(i)前記第1のアミノ酸多型を含むTOI;及び(ii)前記第2の多型を含むタンパク質ドメインを発現し、任意選択でリガンドは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;第2のドメインは、リガンドの前記ガンマ-4重鎖定常領域に含まれ; TOIは、ヒトヘモジュリン(hemojuvelin)-BMP6-TMPRSS6-ヘプシジン-フェロポーチン-トランスフェリン軸から選択される、方法を提供する。

0070

第34の構成では、本発明は、それを必要とするヒトにおけるIL6R媒介疾患又は状態を処置するか又はそのリスクを低下させる方法であって、前記ヒトに、配列番号78における突然変異Asp358Ala又はVal385Ileを含むIL6Rタンパク質に特異的に結合するリガンド(例えば、抗体又は抗体断片)を投与する工程を含み;前記ヒトが、配列番号78における前記Asp358Ala又はVal385Ileを含む前記IL6Rタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、方法を提供する。この構成の様々な実施形態では、リガンド及びヒトは、定常及び/又は可変領域について適合している。本発明のこの構成はまた、対応するリガンド、使用及びキットも提供する。

0071

第35の構成では、本発明は、ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法で使用するための抗TOIリガンドであって、方法は、ヒトに前記リガンドを投与する工程を含み、リガンドは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントに特異的に結合し;ここでヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、リガンドを提供する。

0072

ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、前記ヒトに、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントに特異的に結合する抗TOIリガンドを投与する工程を含み;ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、方法。

0073

ヒトにおいて目的とする標的(TOI)を標的化してTOIが媒介する疾患又は状態を処置又は防止する方法に使用するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIバリアントに特異的に結合する抗TOIリガンドの使用であって、TOIは、ヒト中に異なる多型バリアントとして存在し、ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、使用。

0074

リガンド、方法又は使用の例では、リガンドは、第2のSNPを含むヌクレオチド配列によってコードされた重鎖ガンマ-1、2、3又は4定常領域を含み、ヒトは、前記第2のSNPを含む重鎖ガンマ-1、2、3又は4定常領域をそれぞれ含む。

0075

リガンド、方法又は使用の例では、リガンドは、ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択で、可変ドメインがVHドメインである場合、ヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来のヒト抗体可変ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記ヒトV遺伝子セグメントを含み、及び/又はヒトが、前記ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択でヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来の抗体可変ドメインを含む抗体を発現する。本発明は更に、レジメン、リガンド及びキットを提供する。

0076

いずれかの構成の例又はいずれかのTOIに関する例は、以下の通りである。
(i)リガンドが、ヒトVHセグメント(例えば、ヒトVH3-23*04)、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを含み、ヒトVHセグメントが、配列番号40のフレームワーク1をコードし、前記ヒトが、配列番号40のフレームワーク1をコードするVH遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号40のフレームワーク1を含むVHドメインを発現する。
(ii)リガンドが、ヒトVHセグメントIGHV3-7*01、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを含み、前記ヒトが、IGHV3-7*01VH遺伝子セグメントを含むか、又はヒトが、ヒトVHセグメントIGHV3-7*01、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを発現する。
(iii)リガンドが、ヒトVκセグメントIGKV1-12*01及びヒトJκセグメントの組換え由来のVκドメインを含み、前記ヒトが、IGKV1-12*01Vκ遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、ヒトVκセグメントIGKV1-12*01及びヒトJκセグメントの組換え由来のVκドメインを発現する。
(iv)リガンドが、ヒトVκセグメント及びヒトJκセグメントの組換え由来のVκドメインを含み、ヒトVκセグメントが、(i)配列番号36に示される7位のProを含むCDR3をコードし、前記ヒトが、配列番号36に示される7位のProを含むCDR3をコードするVκ遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号36に示される7位のProを含むCDR3を含むVκドメインを発現するか;又は(ii)配列番号38に示される15位のSerを含むFW3をコードし、前記ヒトが、配列番号38に示される15位のSerを含むFW3をコードするVκ遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号38に示される15位のSerを含むFW3を含むVκドメインを発現する。
(v)リガンドが、配列番号4に示される204位のAsp又は配列番号4に示される206位のLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG1*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号4に示される204位のAsp又は配列番号4に示される206位のLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(vi)リガンドが、配列番号6に示される72位のPro、配列番号6に示される75位のAsn、配列番号6に示される76位のPhe、配列番号6に示される161位のVal及び配列番号6に示される257位のAlaからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG2*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記選択された配列番号6に示される72位のPro、配列番号6に示される75位のAsn、配列番号6に示される76位のPhe、配列番号6に示される161位のVal又は配列番号6に示される257位のAlaを含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(vii)リガンドが、配列番号16に示される84位のVal又は配列番号16に示される87位のCysを含むヒトカッパ鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGKC1*01ヒトカッパ鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号16に示される84位に対応するVal又は配列番号16に示される87位のCysを含むヒトカッパ鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(viii)リガンドが、ヒトIGLC1*01ラムダ鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)ヒトIGLC1*01ラムダ鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、ヒトIGLC1*01ラムダ鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(ix)リガンドが、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号73に示される189位のLeu又は配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(x)リガンドが、第1のヒトIGHG3(例えば、IGHG3*01)定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトガンマ-3重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメント(例えば、IGHG3*01)を含むか、又はヒトは、前記第1のヒトIGHG3(例えば、IGHG3*01)定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトガンマ-3重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(xi)リガンドが、第1のヒトイシロン重鎖定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトイプシロン重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記第1の定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトイプシロン重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(xii)リガンドが、第1のヒトミュー重鎖定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトミュー重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記第1の定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトミュー重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(xiii)リガンドが、第1のヒトアルファ重鎖定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトアルファ重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記第1の定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトアルファ重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(xiv)リガンドが、第1のヒトデルタ重鎖定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトデルタ重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記第1の定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトデルタ重鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(xv)リガンドが、第1のヒトカッパ軽鎖定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトカッパ軽鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記第1の定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトカッパ軽鎖定常領域を含む抗体を発現する。
(xvi)リガンドが、第1のヒトラムダ軽鎖定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトラムダ軽鎖定常領域を含み、前記ヒトが、(i)前記第1の定常領域遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、前記第1の定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトラムダ軽鎖定常領域を含む抗体を発現する。

0077

いくつかの実施形態では、前記リガンド(例えば、抗体又は抗体断片)は、吸入静脈内又は皮下投与によって投与されるか、及び/又は吸入用又は注射製剤に含まれる。

0078

いくつかの実施形態では、リガンドのヒトガンマ-4重鎖定常領域は、配列番号73のアミノ酸配列又はそのADCC不活性化バージョンを含む。

0079

いくつかの実施形態では、ヒトガンマ-4重鎖定常領域は、228P及び235Eを含む。

0080

任意選択で、本発明において、TOIは、ヒトTOI:PCSK9、IL6R、IL4Ra、VEGF-A、胎盤成長因子(PGF)、PDGF-B、PDGFR-B、Ang-2、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9、PD-1、PD-L1、ICOS、BMP6、ヘモジュベリン、フェロポーチン、TMPRSS6、トランスフェリン、ヒトヘモクロマトーシスタンパク質(HFE)及びスクレロスチンからなる群から選択される。

0081

例えば、TOIは、PCSK9である。

0082

例えば、TOIは、IL6Rである。

0083

例えば、TOIは、IL4Raである。

0084

例えば、TOIは、VEGF-Aである。

0085

例えば、TOIは、胎盤成長因子(PGF)である。

0086

例えば、TOIは、PDGF-Bである。

0087

例えば、TOIは、PDGFR-Bである。

0088

例えば、TOIは、Ang-2である。

0089

例えば、TOIは、Nav1.7である。

0090

例えば、TOIは、Nav1.8である。

0091

例えば、TOIは、Nav1.9である。

0092

例えば、TOIは、PD-1である。

0093

例えば、TOIは、PD-L1である。

0094

例えば、TOIは、ICOSである。

0095

例えば、TOIは、BMP6である。

0096

例えば、TOIは、ヘモジュベリンである。

0097

例えば、TOIは、フェロポーチンである。

0098

例えば、TOIは、TMPRSS6である。

0099

例えば、TOIは、トランスフェリンである。

0100

例えば、TOIは、ヒトヘモクロマトーシスタンパク質(HFE)である。

0101

例えば、TOIは、スクレロスチンである。

0102

例えば、本発明のいずれかの態様、実施例、実施形態又は構成において、抗TOI(例えば、PCSK9又はIL4Ra)リガンド(例えば、トラップ、抗体又は断片)は、ヒトVHセグメント(例えば、ヒトVH3-23*04)、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを含み、ヒトVHセグメントが、配列番号40のフレームワーク1をコードし、前記ヒトが、配列番号40のフレームワーク1をコードするVH遺伝子セグメントを含むか、又はヒトは、配列番号40のフレームワーク1を含むVHドメインを発現する。代替例では、リガンドは、ヒトVHセグメント(例えば、ヒトVH3-23*04)、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを含み、ヒトVHセグメントが、SNPのrs56069819を含み、前記ヒトが、SNPのrs56069819を含むVH遺伝子セグメントを含む。

0103

SNPのrs56069819は、1000ゲノムのフェーズIデータベースに従って11%の平均累積頻度でヒト中に存在するが、AFR(23%)、EUR(13%)、ASW(27%)、LWK(15%)、YRI(28%)、CEU(19%)及びGBR(15%)集団ではそれより高く、したがってある実施形態では、抗TOI(例えば、PCSK9又はIL4Ra)抗体又は断片が配列番号40のフレームワーク1を含むか、又はヒトVHセグメント(例えば、ヒトVH3-23*04)、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJHセグメントの組換え由来のVHドメインを含む場合、ヒトVHセグメントは、SNPのrs56069819を含み、ヒトが、AFR、EUR、ASW、LWK、YRI、CEU及びGBR血統からなる群から選択される血統に属する。例えば、ヒトは、AFR血統に属する。例えば、ヒトは、EUR血統に属する。例えば、ヒトは、ASW血統に属する。例えば、ヒトは、LWK血統に属する。例えば、ヒトは、YRI血統に属する。例えば、ヒトは、CEU血統に属する。例えば、ヒトは、GBR血統に属する。ある例では、ヒトの選択された血統は、これらの列挙された血統の1つであり、TOIは、1000ゲノムに従って平均より高い累積頻度でこのようなヒト集団にも存在するSNPによってコードされるアミノ酸バリエーション(突然変異)を含む。例えば、リガンド(例えば、抗体又は断片)が、突然変異S752Aを含むIL4Rタンパク質に特異的に結合し、ヒトは、YRI血統に属する。このケースにおいて、突然変異をコードするSNP、加えてSNPのrs56069819は、YRI集団中に、平均より高い累積頻度で存在する。したがって本発明のこの一般的な態様は、このような集団のメンバーゲノムプロファイルに合わせてテーラーメイドするために特に有用である。

0104

ある例では、リガンドは、ヒトPCSK9のf型に特異的に結合する。

0105

ある例では、ヒトは、f、e、p、及びaj型から選択されるヒトPCSK9を発現する。

0106

ある例では、ヒトは、ASW、LWK、YRI、CEU又はGBR血統に属する。

0107

ある例では、ヒトは、ASW血統に属し、ヒトは、f、e、p及びaj型から選択されるヒトPCSK9を発現する;任意選択でリガンドは、ヒトVH3-23*04の組換え由来のVHドメインを含む。

0108

ある例では、ヒトは、LWK血統に属し、ヒトは、f、e、p及びaj型から選択されるヒトPCSK9を発現する;任意選択でリガンドは、ヒトVH3-23*04の組換え由来のVHドメインを含む。

0109

ある例では、ヒトは、YRI血統に属し、ヒトは、f、e、p及びaj型から選択されるヒトPCSK9を発現する;任意選択でリガンドは、ヒトVH3-23*04の組換え由来のVHドメインを含む。

0110

ある例では、ヒトは、CEU血統に属し、ヒトは、f、e、p及びaj型から選択されるヒトPCSK9を発現する;任意選択でリガンドは、ヒトVH3-23*04の組換え由来のVHドメインを含む。

0111

ある例では、ヒトは、GBR血統に属し、ヒトは、f、e、p及びaj型から選択されるヒトPCSK9を発現する;任意選択でリガンドは、ヒトVH3-23*04の組換え由来のVHドメインを含む。

0112

ある例では、ヒトのゲノムは、配列番号29、32、34及び36からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含み、抗体又は断片は、それぞれf、e、p及びaj型から選択されるヒトPCSK9に特異的に結合し、抗体又は断片は、ヒトVH遺伝子セグメント、ヒトD遺伝子セグメント及びヒトJH遺伝子セグメントの組換え由来のVHドメインを含み、VH遺伝子セグメントが、配列番号39を含むヌクレオチド配列又はその相補物を含む。任意選択で、VH遺伝子セグメントは、VH3-23*04(配列番号38)である。

0113

本特許又は出願のファイルには、少なくとも1つの色付きの図面を含む。色付きの図面を伴った本特許又は特許出願公開のコピーは、請求及び必要な費用支払いがあれば特許によって提供される。

図面の簡単な説明

0114

PCSK9表面バリアント残基のインシリコモデリングを示す図である。
SNP rs56069819を含むヒトVH3-23対立遺伝子の1000ゲノムプロジェクトのデータベースにわたる累積対立遺伝子頻度分布を示す図である(このような対立遺伝子は「C」と示し、最も高頻度の対立遺伝子(これは、このSNPを含まない)は、「A」と示した)。この図は、SNP rs56069819を含むVH3-23対立遺伝子が、全体としてとった全てのヒト民族集団にわたって11%という累積頻度で存在するが、特定の特異的なヒト民族亜集団(ASW、LWK、YRI、CEU及びGBR)では、このような対立遺伝子が、平均の累積頻度より上で存在することを示す。この図に示されるのは、SNP rs56069819を含むヒトVH3-23対立遺伝子の平均出現を上回って種々の亜集団で見出されるヒトPCSK9バリアント型(「バリアント(Variants)」と記される)である。
IMGTデータベースから得られたVH3-23*04によってコードされるフレームワーク及びCDRを示す図である(www.IMGT.orgでWorld Wide Webから入手可能である)。図3は、ヌクレオチド配列を、出現順序で、それぞれ、配列番号117、117、117、119、119、119、120、122、124、39及び125として開示する。図3は、コードされたアミノ酸配列を、出現の順序で、それぞれ、配列番号118、118、118、118、118、118、121、123、123、38及び126として開示する。
VH3-23*04の配列を示す図である。rs56069819のFW1残基変化を含むVH3-23*04の部分(配列番号38)。rs56069819をコードする核酸配列の部分が示される(配列番号39)。VH3-23*04によってコードされるFW1が示される(配列番号40)。

0115

業者であれば、アミノ酸バリエーションに翻訳されるSNP又は他の変化が、取り組まれるべきヒト標的の高次構造又は活性において可変性を生じうることを承知している。これによって、遺伝子型判定並びにタンパク質及びヌクレオチドの可変性の知見を用いて、患者の医療及び診断をより有効にテーラーメイドする個人化医療に大きな関心が生じた。本発明は、ヒトの目的とする標的(TOI)のよりまれなバリアント型に具体的に向けたテーラーメイド医薬品及び試験を提供する。

0116

本発明は、ヒトの遺伝学的バリエーションの分析及び合理的に設計された配列の選択の能力を利用する。これらのアプローチの技術的な適用は、本発明によれば、ヒトにおけるより優れた処置、予防及び診断に寄与し、選択肢を提供して個人化医療及び療法を可能にすることによって患者に利益をもたらす。これは、より優れた処方、薬品のより少ない消耗及び薬効が生じる機会の改善の利点、並びに患者におけるより優れた診断をもたらす。

0117

ゲノム配列バリエーションのデータ源として、当業者であれば、以下によって提供される利用可能なデータベース及びリソース(そのアップデート包含する)を知っていると予想される。
1. HapMap(The International HapMap Consortium. 2003;ワールドワイドウェブにおいて、hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/index.html.enで利用可能)。HapMapプロジェクトは、異なる個体の遺伝子配列を比較して、共通の遺伝学的バリアントを含有する染色体領域を同定することを目的とする国際プロジェクトである。HapMapのwwwサイトは、染色体領域及びその中のバリアントを同定するためのツールを提供し、集団レベル頻度データに掘り下げるためのオプションを有する。
2. 1000ゲノムプロジェクト(The 1000 Genomes Project Consortium 2010;ワールドワイドウェブにおいて、1000genomes.org/で利用可能)。このリソースは、25の別個の集団群のうち1つからの少なくとも2500人の身元不明の個体の完全ゲノム配列を提供する。
3. Japanese SNP Database(H.Hagaら、2002;ワールドワイドウェブにおいて、snp.ims.u- tokyo.ac.jp/index.htmlで利用可能)。研究に基づいて、190,562種のヒト遺伝学的バリアントを同定する。

0118

本発明は、特定のヒト民族集団で及び多くの個々のヒトにおいて区別される比較的低い頻度又はまれなバリアントであることが見出されたものを含む、天然に存在するヒトゲノム標的配列バリアントの同定及びカタログ作成を含む。

0119

本発明の態様は、目的とする標的が媒介するか又はそれに関連する疾患若しくは状態に罹っているか、又はそれに罹る可能性がある(すなわち、そのリスクがある)ヒト個体の、よりまれな、ただしそれでもなお有意な群に合わせて医薬及び診断剤をテーラーメイドするための望ましさに取り組む配列の選択の合理的設計に基づく。本発明の態様のこの合理的設計を考え出すにあたり、本発明者は、多数の且つ多様なヒト民族集団にわたる天然に存在する標的バリアント配列の普及の広がり、加えて多くの個体が1つ又は複数のバリアントの遺伝子型及び/又は表現型を示す可能性が高い集団を分析することに取り組む重要性を考慮に入れた。この設計の一部として、本発明者は、当業界において認識されたヒト民族集団の分類を採用することの重要性を理解しており、この点において本発明者は、分析及び設計の基礎を、1000ゲノムプロジェクトが採用する認識されたヒト民族集団に置いたが、これは、1000ゲノムプロジェクトが、科学及び医学界によって広く採用され、且つ採用され続けるリソースであるためである。

0120

このようにして、本発明のこの態様で、本発明者は以下のバリアント配列の選択基準を設計し、本発明者が体得した、これらは、ヒト集団にけるテーラーメイド要求に応じる有用な医学的薬物及び診断剤を提供する。

0121

選択基準
以下のもののうち3又は4つである。
・35%又はそれ未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有する天然に存在するヒト標的バリアント配列;
・40%又はそれ未満の総ヒト遺伝子型頻度を有する天然に存在するヒト標的バリアント配列;
・多くの様々なヒト民族集団で見出される天然に存在するヒト標的バリアント配列(1000ゲノムプロジェクトの標準的なカテゴリー化を使用;以下のTable 4(表5)を参照);及び
・このような多くの様々な民族集団にわたって分布する多くの個体で見出される天然に存在するヒト標的バリアント配列。

0122

本発明者の選択には、考慮すべきものとして、標的タンパク質中のアミノ酸残基を変更しないサイレントバリエーションとは対照的に対応するTOIの型においてアミノ酸バリエーションを生じるヌクレオチドバリエーション(すなわち、非同義的バリエーション)の選択が含まれた。

0123

ある実施形態では、累積ヒト対立遺伝子頻度は、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜20%又は1〜15%又は1〜10%の範囲である。

0124

ある実施形態では、総ヒト遺伝子型頻度は、35、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜25%、1〜20%、1〜15%、1〜約15%、1〜10%、1〜約10%、又は1〜5%、又は1〜約5%の範囲である。

0125

ある実施形態では、天然に存在するヒト標的バリアント配列は、少なくとも9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20種の異なるヒト民族集団(1000ゲノムプロジェクトの標準的なカテゴリー化を使用)に見出される。

0126

ある実施形態では、天然に存在するヒト標的バリアント配列は、このような多くの様々な民族集団にわたって分布する、少なくとも20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140又は150人の個体に見出される。

0127

ある例では、以下の基準が適用される。
・15%又はそれ未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有する天然に存在するヒト標的バリアント配列;
・20%又はそれ未満の総ヒト遺伝子型頻度を有する天然に存在するヒト標的バリアント配列;
・少なくとも5種の異なるヒト民族集団で見出される天然に存在するヒト標的バリアント配列(1000ゲノムプロジェクトの標準的なカテゴリー化を使用);及び
・このような多くの様々な民族集団にわたって分布する多くの個体で見出される天然に存在するヒト標的バリアント配列。

0128

ある例では、基準は、本明細書に記載されているような1つ又は複数のヒトゲノム配列データベースを参照して適用される。例えば、基準は、1000ゲノムのデータベースに適用されるような基準である。

0129

例えば本発明のいずれかの態様、実施例、実施形態又は構成において、1000ゲノムのデータベースは、13をリリースしている。例えば、1000ゲノムのデータベースは、2013年10月1日時点でのその最新バージョンである。

0130

任意選択で、更なる配列分析及び3Dインシリコモデリング(例えば、図1を参照)はまた、追加の選択基準としても使用できる:選択にとって、そのバリアントアミノ酸残基(ヒトTOIの最も一般的な型に対して)が標的上に表面露出されるバリアントが望ましく、これは、本発明者が、そのようなバリアントを、標的のトポグラフィーの決定に寄与し、潜在的にどのように及びどこで標的へのリガンド結合が起こるかに寄与するものとみなしているためである。

0131

本発明に使用するためのヒト配列を同定するために以下のバイオインフォマテクスプロトコール構想される:
(a)目的とする標的配列を含有するゲノム領域(「標的ゲノム領域」)を同定し、1000ゲノムプロジェクト又はInternational HapMapプロジェクト(又は別の選択された最適なヒト遺伝子データベース)によって使用される配列アセンブリ構造整合するゲノム座標を計算する。
(b)(a)で前もって同定されたゲノム領域にマッピングされるゲノムバリアントを同定する。各上位集団、好ましくはこのようなデータが利用可能な亜集団のバリアントごとに対立遺伝子頻度を引き出す。この工程に、1000ゲノムプロジェクトのVWCツールを使用することができる。
(c)「非同義的」一塩基多型(SNP)又はゲノムの「挿入又は欠失」(インデル)のいずれかと分類されたバリアントのみが含有されるように、標的ゲノム領域からのゲノムバリアントのリストフィルタリングする。エクソンを有する配列中にのみ存在するものが包含されるように、更にフィルタリングする。「非同義的」は、アミノ酸バリエーションを生じるヌクレオチドバリエーションを指す(すなわち、サイレント突然変異を除く)。
(d)上位集団のそれぞれ(例えば「欧州人血統」、「東アジア人血統」、「西フリカ人血統」、「アメリカ人」、及び「南アジア人血統」)につき同定されたバリアントのそれぞれごとの集団頻度データを相関させて、2つ未満の上位集団で区別されるバリアント上位集団を同定する。更に、全ての同定されたバリアントを亜集団のそれぞれと相関させ(例えば、「欧州人血統」の上位集団は更に、「CEU-北欧人又は西欧人血統を有するユタ在住者」、「TSI、イタリアにおけるトスカナ人」及び「イングランド及びスコトランドからのイギリス人」等の群に分割される場合がある)、上位集団内のバリアントの希少性に関する第2のスコアを作成する。
(e)例えば、本明細書に記載されるような選択基準に従って、本発明で使用するための特定の亜集団への区別を示す1つ又は複数の配列を収集する。

0132

ヒト集団
任意選択で、民族集団は、1000ゲノムプロジェクトのデータベースで同定されたものから選択される。この点において、1000ゲノムプロジェクトのデータベースの基礎となる民族集団の詳細を示すTable 4(表5)を参照されたい。

0133

N A Rosenbergら(Science 2002年12月20日:298巻5602号2342〜2343)は、地理的に異なる血統のヒト集団の遺伝学的構造を研究した。合計で52の集団をサンプリングし、これらは以下のような集団である。
アフリカ人血統
[ムブティ族(Mbuti Pygmies)、ビアカ族(Biaka Pygmies)、サン人、及びニジェール-コルファン語族話者(バンツー族、ヨルバ族又はマンディンカ族]、
ユーラシア血統
[欧州人血統(オークニー諸島民、アディゲ人(Adygei)、バスク人、フランス人、ロシア人、イタリア人、サルデーニャ人、トスカナ人]、
中東血統(ムザブ人、ベドウィン族、ドルーズ派の人々、パレスチナ人)、
中央/南アジア人血統[バルーチ族、ブラーフーイー族、マクラニ族(Makrani)、シンド族、パターン族、ブルショー人、ハザラ人、ウイグル人、カラシュ人]、
東アジア人血統
[漢族、ダル族(Dal)、ダウール族、ホジェン族、ラフ族、ミャオ族、オロチョン族、シェ族、トゥチャ族、ツー族(Tu)、シーボ族(Xibo)、イ族、モンゴル人ナシ族、カンボジア人、日本人ヤクート人]、オセアニア血統(メラネシア人、パプア人);又は
南北アメリカ人血統
[カリチアナ族(Karitiana)、スルイ族、コロンビア人、マヤ族、ピマ族]。

0134

International HapMapプロジェクト、Nature、2003年12月18日;426(6968):789〜96によれば、HapMapプロジェクトの目標は、アフリカ、アジア及び欧州の各地域からの血統を有する集団からのDNA試料中で、100万以上の配列バリアントの遺伝子型、その頻度及びその間の関連の程度を決定することによって、ヒトゲノムにおけるDNA配列バリエーションの共通パターンを決定することであると開示されている。地理的に異なる血統の関連するヒト集団は、ヨルバ族、日本人、中国人、北欧及び西欧集団を含む。より具体的には以下の通りである。
北欧又は西欧人血統を有するユタ集団(Centre d'Etude du Polymorphisme Humain (CEPH)により1980年に収集された試料);
ナイジェリア国イバダンからのヨルバ族の人の血統を有する集団;
日本人血統を有する集団;及び
中国からの漢民族の血統を有する集団。

0135

著者らは、以前の出版物引用して、血統の地理学がヒト集団をサンプリングするための理にかなった基準であることを示唆している。

0136

本発明で使用されるヒト集団の好適な試料は、以下の通りである。
(a)欧州人血統
(b)北欧人血統;西欧人血統;トスカナ人血統;イギリス人血統、フィンランド人血統又はイベリア人血統。
(c)より具体的には、北欧人及び/若しくは西欧人血統を有するユタ在住者の集団;イタリアにおけるトスカナ人集団;イングランド及び/若しくはスコットランドにおけるイギリス人集団;フィンランドにおけるフィンランド人集団;又はスペインにおけるイベリア人集団。
(a)東アジア人血統
(b)日本人血統;中国人血統又はベトナム人血統。
(c)より具体的には、日本国東京における日本人集団;中国北京における漢民族集団;シーサンパンナにおける中国ダイ族集団;ベトナム国ホーチミン市におけるキン族集団;又は米国コロラド州デンバーにおける中国人集団。
(a)西アフリカ人血統
(b)ヨルバ族血統;ルイヤ族血統;ガンビア人血統;又はマラウィ人血統。
(c)より具体的には、ナイジェリア国イバダンにおけるヨルバ族集団;ケニアウェブイェにおけるルイヤ族集団;ガンビア国西地区におけるガンビア人集団;又はマラウィ国ブランタイアにおけるマラウィ人集団。
(a)南北アメリカ人集団
(b)ネイティブアメリカ人血統;アフリカ系カリブ人血統;メキシコ人血統;プエルトリコ人血統;コロンビア人血統;又はペルー人血統。
(c)より具体的には、米国南西部におけるアフリカ人血統の集団;ミシシッピ州ジャソンにおけるアフリカ系アメリカ人の集団;バルバドスにおけるアフリカ系カリブ人の集団;カリフォルニアロサゼルスにおけるメキシコ人血統の集団;プエルトリコにおけるプエルトリコ人の集団;コロンビア国メデリンにおけるコロンビア人の集団;又はペルー国リマにおけるペルー人の集団。
(a)南アジア人血統
(b)アーホーム族血統;カーヤスト血統;レッディ族血統;マラータ族;又はパンジャブ人血統。
(c)より具体的には、インド国アッサム州におけるアーホーム族集団;インド国カルカッタにおけるカーヤスト集団;インド国ハイラバードにおけるレッディ族集団;インド国ボンベイにおけるマラータ族集団;又はパキスタン国ラホールにおけるパンジャブ人集団。

0137

本発明のいずれかの構成では、一実施形態では、各ヒト集団は、上記で「(a)」と表された集団から選択される。

0138

本発明のいずれかの構成では、別の実施形態では、各ヒト集団は、上記で「(b)」と表された集団から選択される。

0139

本発明のいずれかの構成では、別の実施形態では、各ヒト集団は、上記で「(c)」と表された集団から選択される。

0140

一実施形態では、民族集団は、欧州人血統を有する民族集団、東アジア人を有する民族集団、西アフリカ人血統を有する民族集団、南北アメリカ人血統を有する民族集団及び南アジア人血統を有する民族集団からなる群から選択される。

0141

一実施形態では、民族集団は、北欧人血統を有する民族集団;又は西欧人血統を有する民族集団;又はトスカナ人血統を有する民族集団;又はイギリス人血統を有する民族集団;又はアイスランド人血統を有する民族集団;又はフィンランド人血統を有する民族集団;又はイベリア人血統を有する民族集団;又は日本人血統を有する民族集団;又は中国人血統を有する民族集団;又はベトナム人血統を有する民族集団;又はヨルバ族血統を有する民族集団;又はルイヤ族血統を有する民族集団;又はガンビア人血統を有する民族集団;又はマラウィ人血統を有する民族集団;又はネイティブアメリカ人血統を有する民族集団;又はアフリカ系カリブ人血統を有する民族集団;又はメキシコ人血統を有する民族集団;又はプエルトリコ人血統を有する民族集団;又はコロンビア人血統を有する民族集団;又はペルー人血統を有する民族集団;又はアーホーム族血統を有する民族集団;又はカーヤスト血統を有する民族集団;又はレッディ族血統を有する民族集団;又はマラータ族を有する民族集団;又はパンジャブ人血統を有する民族集団からなる群から選択される。

0142

標的リガンド
本発明は、TOIが媒介又は関連する疾患又は状態に罹ったヒト又は罹る可能性が高いヒトに向けた有用な抗標的リガンドを提供する。例えば、リガンドは、本発明に従って、TOIバリアントに特異的に結合する。リガンドは、標的の活性を阻害するか又はそれと拮抗する可能性があり、例えばリガンドは標的を中和する。当業者であれば、一般的にはリガンド、例えば抗体又は抗体断片の中和について熟知していると予想され、インビトロ又はインビボのアッセイで標的の特異的な結合及び/又は中和に関して好適なリガンドを容易に試験することができる。

0143

抗体「断片」は、インタクト抗体の一部、好ましくはインタクト抗体の抗原結合及び/又は可変領域を含む。抗体断片の例としては、dAb、Fab、Fab'、F(ab')2及びFv断片;ダイアボディ;直鎖状抗体;抗体断片から形成された単鎖抗体分子及び多重特異性抗体が挙げられる。

0144

ある実施形態では、本発明のリガンドは、抗体又は抗体断片、例えばヒト可変領域を(及び任意選択でヒト定常領域も)含む抗体又は断片であるか又はそれを含む。抗TOI又はTOI結合若しくは標的化抗体及び断片は、あらゆる公知の方法に従って調製することができ、例えば、TOIで免疫化され、それに続き任意選択でヒト又はヒト化抗体を生成するために定常領域及び/又は可変領域がヒト化された、トランスジェニックマウス[例えば、Kymouse(商標)若しくはVelocimouse(商標)、又はOmnimouse(商標)、Xenomouse(商標)、HuMab Mouse(商標)若しくはMeMo Mouse(商標)]、ラット[例えば、Omnirat(商標)]、ラクダ科動物サメウサギニワトリ又は他の非ヒト動物を使用して調製することができる。ある例では、当業者には明らかであると予想されるような、酵母ファージ又はリボソームディスプレイ等のディスプレイ技術を使用することができる。例えばディスプレイ技術を使用する標準的な親和性の成熟は、トランスジェニック動物ファージディスプレイライブラリー又は他のライブラリーからの抗体リードを単離した後の更なる工程で行うことができる。好適な技術の代表的な例は、参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第20120093818号(Amgen, Inc社)に記載されており、例えば段落[0309]から[0346]で詳述される方法である。これはPCSK9を基準にしているが、抗体生成方法は、本発明の最も広い範囲の通りに他のTOIにも適用することができる。

0145

一般的に、VELOCIMMUNE(商標)又は他のマウス若しくはラットを目的とする抗原で負荷することができ、抗体を発現するマウスからリンパ細胞(例えばB細胞)を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製してもよく、このようなハイブリドーマ細胞株は、目的とする抗原に特異的な抗体を生成するハイブリドーマ細胞株を同定するためにスクリーニングされ選択される。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離して、重鎖及び軽鎖の所望のアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、CHO細胞等の細胞で生成させることができる。その代わりに、抗原特異的なキメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変ドメインをコードするDNAは、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。

0146

最初に、ヒト可変領域とマウス定常領域とを有する高親和性キメラ抗体が単離される。後述するように、抗体は、親和性、選択性エピトープ等を含む所望の特徴に関して特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域で置き換えられて、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型又は改変IgG1又はIgG4(例えば、米国特許出願公開第2011/0065902号における配列番号751、752,753、これらの配列は、本発明のリガンドで使用するために参照により本明細書に援用される)が生成する。選択された定常領域は具体的な使用に従って変更が可能であるが、高親和性の抗原結合及び標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。

0147

ある例では、本発明のリガンドは、ストリンジェントな条件下でTOIバリアント配列にハイブリダイズする、例えば、(最も一般的なTOI配列に対して、例えば、1000ゲノムプロジェクトのデータベースを参照して)バリアントである1つ又は複数のヌクレオチドを含むヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸、例えばRNA、例えばsiRNAであるか又はそれを含む。

0148

標的に結合する能力、特異性及び親和性(Kd、Koff及び/又はKon)は、当業界におけるあらゆる慣例的な方法によって、例えば表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定することができる。用語「Kd」は、本明細書で用いられる場合、特定の抗体-抗原相互作用平衡解離定数を指すことが意図されている。

0149

一実施形態では、表面プラズモン共鳴(SPR)は、25℃で行われる。別の実施形態では、SPRは、37℃で行われる。

0150

一実施形態では、SPRは、生理学的pHで、例えば約pH7又はpH7.6で[例えば、pH7.6でHepes緩衝食塩水(HBS-EPとも称される)を使用して]行われる。

0151

一実施形態では、SPRは、生理学的な塩レベル、例えば、150mMのNaClで行われる。

0152

一実施形態では、SPRは、0.05容積%以下の界面活性剤レベルで、例えば、0.05%のP20[ポリソルベート20;例えば、Tween-20(商標)]及び3mMのEDTAの存在下で行われる。

0153

一例では、SPRは、pH7.6の緩衝液、150mMのNaCl、0.05%界面活性剤(例えば、P20)及び3mMのEDTA中で、25℃又は37℃で行われる。緩衝液は、10mMのHepesを含有していてもよい。一例では、SPRは、HBS-EP中で、25℃又は37℃で行われる。HBS-EPは、Teknova Inc社(California;カタログ番号H8022)より入手可能である。

0154

ある例では、リガンド(例えば、抗体)の親和性は、SPRを使用して、
1.抗マウス(又は他の関連ヒト、ラット若しくは非ヒト脊椎動物の、適合した抗体定常領域種)IgG(例えば、Biacore(商標)BR-1008-38)をバイオセンサーチップ(例えば、GLMチップ)に、例えば第1級アミンカップリングによってカップリングすること;
2.抗マウスIgG(又は他の適合した種の抗体)を試験IgG抗体暴露して、チップ上の試験抗体捕獲すること;
3.試験抗原を、1024nM、256nM、64nM、16nM、4nMに加えて0nM(すなわち緩衝液単独)でチップの捕獲表面上に通過させること;及び
4.例えば、上記で論じられたSPR条件下で(例えば、生理学的緩衝液中、25℃で)表面プラズモン共鳴を使用して、試験抗原への試験抗体の結合の親和性を決定すること
によって決定される。SPRは、あらゆる標準的なSPR装置を使用して、例えばBiacore(商標)によって、又はProteOn XPR36(商標)[Bio-Rad(登録商標)]を使用して行うことができる。

0155

捕獲表面の再生は、pH1.7で10mMのグリシンを用いて行うことができる。これは、捕獲された抗体を除去して、表面を別の相互作用のために使用できるようにする。結合データは、標準的な技術を使用して、例えば、ProteOn XPR36(商標)分析ソフトウェア備え付けモデルを使用して、備え付けの1:1モデルに当てはめることができる。

0156

ある例では、本発明のリガンドは、医療用容器、例えば、バイアルシリンジ、IV容器又は注射デバイス(例えば、眼球内又は硝子体内注射デバイス)中に含有される。ある例では、リガンドは、インビトロで存在し、例えば滅菌容器中に存在する。ある例では、本発明は、ヒトにおけるTOIが媒介する疾患又は状態の処置又は防止又は診断で使用するための、本発明のリガンド、包装及び説明書を含むキットを提供する。ある例では、説明書は、ヒトにリガンドを投与する前に、本発明のTOIバリアント配列についてヒトを遺伝子型判定するべきであることを示す。ある例では、説明書は、ヒトにリガンドを投与する前に、本発明のTOIバリアントについてヒトを表現型判定するべきであることを示す。ある例では、ヒトは、中国人(例えば、漢民族)の民族性を有し、説明書は、中国語(例えば、北京官話)で記載される。ある例では、説明書は、前記ヒトにアリクマブ又はエボロクマブを投与する指示を含む。

0157

本発明は、以下の態様で詳述される概念に関する。
1.ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法で使用するための抗TOIリガンドであって、方法は、ヒトに前記リガンドを投与する工程を含み、リガンドは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントに特異的に結合し;ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、リガンド。
2.ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、前記ヒトに、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントに特異的に結合する抗TOIリガンドを投与する工程を含み;ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、方法。
3.ヒトにおいて目的とする標的(TOI)を標的化してTOIが媒介する疾患又は状態を処置又は防止する方法に使用するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNP(第1のSNP)を含むTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIバリアントに特異的に結合する抗TOIリガンドの使用であって、TOIは、ヒト中に異なる多型バリアントとして存在し、ヒトは、前記SNPを含むTOIをコードするヌクレオチド配列を含む、使用。
4.リガンドが、第2のSNPを含むヌクレオチド配列によってコードされた重鎖ガンマ-1、2、3又は4定常領域を含み、ヒトが、前記第2のSNPを含む重鎖ガンマ-1、2、3又は4定常領域をそれぞれ含む、態様1から3のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
5.リガンドが、ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択で、可変ドメインがVHドメインである場合、ヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来のヒト抗体可変ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記ヒトV遺伝子セグメントを含み、及び/又はヒトが、前記ヒトV遺伝子セグメント及びヒトJ遺伝子セグメント(及び任意選択でヒトD遺伝子セグメント)の組換え由来の抗体可変ドメインを含む抗体を発現する、態様1から4のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
6.各SNPが、非同義的アミノ酸バリエーションをコードし、及び/又は各SNPが、標的上に表面露出されるアミノ酸をコードする、態様1から5のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
7.リガンドが、抗体又は抗体断片であるか;又はリガンドが、トラップである、態様1から6のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
8.方法が、ヒトがTOIバリアントについて陽性であることを決定する工程を含み、任意選択で、決定する工程が、ヒトが前記TOIバリアントをコードするヌクレオチドバリアントについて陽性であることを決定する工程を含む、態様1から7のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
9.リガンドが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するSNPを含むヌクレオチド配列によってそれぞれコードされる2つ以上の異なるTOIバリアントに特異的に結合することが可能である、態様1から8のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
10.前記TOIバリアントが、少なくとも2種の異なるヒト民族集団中に存在すると決定されたか、又は決定される、態様1から9のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
11.前記累積ヒト対立遺伝子頻度が、少なくとも15種の異なるヒト民族集団からサンプリングされ、少なくとも1000種の配列を含む天然に存在する配列のデータベース中での頻度である、態様1から10のいずれか1つに記載のリガンド、方法又は使用。
12.態様1から11のいずれか1つに記載のTOIが媒介する状態又は疾患を処置又は防止するためのキットであって、前記リガンドを含み、ここで第1のSNPが、少なくとも2種の異なる民族集団で見出され;任意選択で、ヒトにおける前記疾患又は状態の処置及び/又は防止に使用するためのラベル又は説明書と組み合わされ;任意選択で、ラベル又は説明書は、監督官庁によって発行された販売許可番号を含み;任意選択で、リガンドを含む注射用ペン又はIV容器を含む、キット。
13.リガンドが、CH1ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH1ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記CH1ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又はヒトが、前記ヒトガンマCH1ドメインを含む抗体を発現する、態様1から12のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
14.リガンドが、CH2ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH2ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記CH2ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又はヒトが、前記ヒトガンマCH2ドメインを含む抗体を発現する、態様1から13のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
15.リガンドが、CH3ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH3ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記CH3ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又はヒトが、前記ヒトガンマCH3ドメインを含む抗体を発現する、態様1から14のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
16.リガンドが、CH4ヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖CH4ドメインを含み;ヒトのゲノムが、前記CH4ヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又はヒトが、前記ヒトガンマCH4ドメインを含む抗体を発現する、態様1から15のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
17.リガンドが、Fcヌクレオチド配列によってコードされたヒトガンマ重鎖Fc領域を含み;ヒトのゲノムが、前記Fcヌクレオチド配列に同一なガンマ重鎖定常領域ヌクレオチド配列を含み、及び/又はヒトが、前記ヒトガンマFc領域を含む抗体を発現する、態様1から16のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
18.ヒトが、前記重鎖定常領域ヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定される、態様13から17のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
19.ヒトが、前記ガンマ重鎖定常ドメイン、CH1、CH2、CH3、CH4又はFcについて陽性であると表現型判定されたか、又は表現型判定される、態様13から18のいずれか一項に記載のリガンド、方法、使用又はキット。
20.リガンドが、ヒトIGHG1*01ガンマ-1重鎖定常領域;又はヒトIGHG2*01ガンマ-1重鎖定常領域を含む、態様1から19のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
21.リガンドが、
a)配列番号4に示される204位のAsp若しくは配列番号4に示される206位のLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG1*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくはヒトは、配列番号4に示される204位のAsp若しくは配列番号4に示される206位のLeuを含むヒトガンマ-1重鎖定常領域を含む抗体を発現するか;又は
b)配列番号6に示される72位のPro、配列番号6に示される75位のAsn、配列番号6に示される76位のPhe、配列番号6に示される161位のVal及び配列番号6に示される257位のAlaからなる群から選択されるアミノ酸を含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG2*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくはヒトは、前記選択された配列番号6に示される72位のPro、配列番号6に示される75位のAsn、配列番号6に示される76位のPhe、配列番号6に示される161位のVal若しくは配列番号6に示される257位のAlaを含むヒトガンマ-2重鎖定常領域を含む抗体を発現するか;又は
c)IGHG3*01定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトガンマ-3重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG3*01定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくはヒトは、IGHG3*01定常領域遺伝子セグメントによってコードされたヒトガンマ-3重鎖定常領域を含む抗体を発現するか;又は
(i)配列番号73に示される189位のLeu若しくは配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含み、前記ヒトが、IGHG4*01ヒト重鎖定常領域遺伝子セグメントを含むか、若しくはヒトは、配列番号73に示される189位のLeu若しくは配列番号73に示される289位のArgを含むヒトガンマ-4重鎖定常領域を含む抗体を発現し;ここで第2のドメインは、リガンドの前記ガンマ-4重鎖定常領域に含まれる、態様1から20のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。
22.TOIが、以下のヒトTOI:
a)PCSK9[任意選択で、疾患又は状態が、脂質障害高リポタンパク血症高脂血症、異常脂質血症高コレステロール血症心発作、脳卒中、冠動脈性心疾患アテローム性動脈硬化症末梢血管疾患跛行(例えば、コレステロールの上昇に関連する跛行)、II型糖尿病高血圧及び心臓血管疾患又は状態から選択される]、
b)IL6R[任意選択で、疾患又は状態が、炎症性疾患又は状態、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病関節リウマチ乾癬細気管支炎歯肉炎移植片拒絶同種間移植拒絶移植片対宿主病(GvHD)、喘息成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、敗血性ショック潰瘍性大腸炎シェーグレン症候群気道炎症キャッスルマン病歯周炎アトピー性皮膚炎全身性エリテマトーデス及び冠動脈性心疾患から選択される]、
c)IL4Ra[任意選択で、疾患又は状態が、喘息、COPD、炎症性腸疾患、線維性状態アレルギー、移植片拒絶、遅延型過敏症接触過敏症鼻ポリープ及び副鼻腔炎から選択される]、
d)VEGF-A[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、
e)PDGF-B[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、
f)PDGFR-B[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、
g)アンジオポエチン(例えば、Ang-2)[任意選択で、疾患又は状態が、眼の状態、がん;血管新生、新生血管形成、糖尿病性網膜症(DR)、加齢性黄斑変性症(AMD)、ポリープ状脈絡膜血管症(PCV)、網膜血管腫状増殖(RAP)、糖尿病黄斑浮腫(DME)、網膜静脈閉塞症(RVO)及び未熟児網膜症(ROP)から選択される]、
h)Nav1.7[任意選択で、疾患又は状態が、疼痛、掻痒又はチャネル障害、例えば、慢性疼痛神経因性疼痛有痛性糖尿病性神経障害(PDN)、ヘルペス後神経障害(PHN)、三叉神経痛(TN)、脊髄損傷疼痛、多発性硬化症疼痛、幻肢痛脳卒中後疼痛、慢性背痛変形性関節症疼痛、がん関連疼痛、HIV関連疼痛、炎症性疼痛、原発性肢端紅痛症(PE)、発作性激痛症(PEPD)又はチャネル障害関連の無痛症(CIP)から選択される]、
i)PD-L1[任意選択で、疾患又は状態が、がん、自己免疫疾患若しくは状態、ウイルス感染及び炎症性疾患若しくは状態、例えば、固形腫瘍乳がん肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、結腸がん、卵巣がん黒色腫(例えば、ステージIV黒色腫)、膀胱がん肝臓がん(例えば、肝細胞癌)、腎臓がん、唾液腺がん、胃がん(stomach cancer)、胃がん(gastric cancer)、神経膠腫膵臓がん甲状腺がん胸腺上皮がん、頭部がん及び/若しくは頸部がん、多発性骨髄腫、T細胞リンパ腫ホジキンリンパ腫腎細胞癌子宮頸がん結腸直腸がん血液系新生物転移性結腸直腸がん、子宮若しくは子宮頸がん、白血病(例えば、急性骨髄性白血病)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫濾胞中心リンパ腫、前立腺がんメルケル細胞癌HIV感染C型肝炎感染又はエボラ感染から選択される]。
j)PD-1[任意選択で、疾患又は状態が、例えば、腎細胞癌;血液系新生物;ステージIVの黒色腫;非小細胞肺がん;転移性胃がん;乳がん;固形腫瘍;膀胱がん;頭頸部がん、結腸直腸がん、膠芽腫、胃がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、子宮頸がん、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病)から選択されるがんである]、
k)BMP6[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、
l)ヘモジュベリン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、
m)ヘプシジン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、
n)フェロポーチン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、
o)TMPRSS6[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]、
p)トランスフェリン[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される];及び
q)ヒトヘモクロマトーシスタンパク質(HFE)[任意選択で、疾患又は状態が、貧血;鉄欠乏症;慢性炎症性貧血(ACI);慢性疾患性貧血(ACD);がん、腎臓の状態又はGvHDに関連する貧血;ヘモクロマトーシス及び鉄剤不応性鉄欠乏性貧血(IRIDA)から選択される]
からなる群から選択される、態様1から21のいずれか1つに記載のリガンド、方法、使用又はキット。

0158

本発明は、以下の条項で詳述される概念に関する。

0159

条項1:ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、
a.ヒトに抗TOIリガンドを投与して、ヒトにおけるTOIバリアントを標的化し、前記疾患又は状態を処置又は(例えば、少なくとも40、50、60、70、80、90若しくは95%)防止する工程を含み、前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、及び/又は前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、
工程(a)の前に、前記ヒトは、前記ヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか、又は前記TOIバリアントについて陽性であると表現型判定されるか、又は、工程(a)の前にヒトを、前記ヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定する工程、又はヒトを、前記TOIバリアントについて陽性であると表現型判定する工程を含む、方法。

0160

本明細書に記載のいずれかの態様、構成、実施例、実施形態、条項又は概念において、頻度は、バイオインフォマティクスを使用して決定されてもよい。

0161

本明細書に記載のいずれかの態様、構成、実施例、実施形態、条項又は概念において、頻度は、少なくとも1000又は2000種のヒト配列を含むデータベースを参照することによって決定されてもよい。

0162

本明細書に記載のいずれかの態様、構成、実施例、実施形態、条項又は概念において、「ヘテロ接合性ヒト遺伝子型頻度」は、試料若しくはデータベース中の、又はまれなバリアント対立遺伝子の1つの出現及び別の対立遺伝子の1つの出現(ヘテロ接合性の状態)、例えば1000ゲノムのデータベースにおける遺伝子型を有するヒトにおける全ての遺伝子型の累積頻度を意味する。

0163

本明細書に記載のいずれかの態様、構成、実施例、実施形態、条項又は概念において、「ホモ接合性ヒト遺伝子型頻度」は、バリアント対立遺伝子の2つの出現(ホモ接合性の状態)、例えば1000ゲノムプロジェクトのデータベースにおける遺伝子型の累積頻度を意味する。

0164

本明細書に記載のいずれかの態様、構成、実施例、実施形態、条項又は概念において、「総ヒト遺伝子型頻度」は、ヘテロ接合性のヒト遺伝子型頻度とホモ接合性のヒト遺伝子型頻度との合計を意味する。

0165

本明細書に記載のいずれかの態様、構成、実施例、実施形態、条項又は概念において、「累積ヒト対立遺伝子頻度」は、試料若しくはデータベース中の、又はヒトにおける、例えば1000ゲノムプロジェクトのデータベースにおけるバリアント対立遺伝子(例えば、SNP)の全ての出現の合計を指す。

0166

条項2:工程(a)の前に、リガンドが、例えば以下で開示される親和性(Kd)で、前記TOIバリアントに結合可能であると決定されたか、又は決定される、条項1に記載の方法。

0167

ある例では、リガンドは、TOIの中和剤である(又は中和剤であると決定される)。ある例では、決定は、ヒトで(例えば、臨床試験で)行われる。ある例では、決定は、非ヒトで、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタイヌヒツジ又は非ヒト霊長類(例えば、カニクイザルアカゲザル又はヒヒ)で行われる。

0168

条項3:ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、
a.ヒトに抗TOIリガンドを投与して、ヒトにおけるTOIバリアントを標的化し、前記疾患又は状態を処置又は(例えば、少なくとも40、50、60、70、80、90若しくは95%)防止する工程を含み、前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、及び/又は前記ヒトにおけるTOIは、50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされ、
b.工程(a)の前に、リガンドが、例えば以下で開示される親和性(Kd)で、前記TOIバリアントに結合可能であると決定されたか、又は決定される、方法。

0169

ある例では、リガンドは、TOIの中和剤である(又は中和剤であると決定される)。ある例では、決定は、ヒトで(例えば、臨床試験で)行われる。ある例では、決定は、非ヒトで、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ヒツジ又は非ヒト霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル又はヒヒ)で行われる。

0170

条項4:前記ヒトのゲノムが、前記TOIバリアントをコードするヌクレオチド配列を含み;工程(a)の前に、前記ヌクレオチド配列が、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有すると決定されたか、又は決定される、条項3に記載の方法。

0171

TOIバリアントは、最も頻度の高いものではない。

0172

条項5:工程(a)の前に、前記ヒトが、前記バリアントヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか、又は、工程(a)の前に、ヒトを、前記バリアントヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定する工程を含む、条項3又は4に記載の方法。

0173

条項6:ヒトが、工程(a)の前に、前記TOIバリアントについて陽性であると表現型判定されたか、若しくは表現型判定されるか、又は、工程(a)の前に、ヒトを、前記バリアントヌクレオチド配列について陽性であると表現型判定する工程を含む、前記条項のいずれかに記載の方法。

0174

条項7:前記頻度が、10又は15%未満(例えば、1から10%)である、前記条項のいずれかに記載の方法。

0175

ある実施形態では、累積ヒト対立遺伝子頻度は、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜20%又は1〜15%又は1〜10%の範囲である。

0176

ある実施形態では、総ヒト遺伝子型頻度は、35、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜25%、1〜20%、1〜15%、1〜約15%、1〜10%、1〜約10%、又は1〜5%、又は1〜約5%の範囲である。

0177

条項8:リガンドが、50%未満(例えば、1〜10%)の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満(例えば、1〜20%)の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってそれぞれコードされる2つ以上の異なるTOIバリアントに結合することが可能である、前記条項のいずれかに記載の方法。

0178

ある実施形態では、各TOIバリアントの累積ヒト対立遺伝子頻度は、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜20%又は1〜15%又は1〜10%の範囲である。

0179

ある実施形態では、各TOIバリアントの総ヒト遺伝子型頻度は、35、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜25%、1〜20%、1〜15%、1〜約15%、1〜10%、1〜約10%、又は1〜5%、又は1〜約5%の範囲である。

0180

条項9:ヒト中に異なる多型バリアントとして存在する目的とする標的(TOI)が媒介する疾患又は状態をヒトにおいて処置又は防止する方法であって、
a.ヒトに抗TOIリガンドを投与して、ヒトにおけるTOIバリアントを標的化し、前記疾患若しくは状態を処置若しくは(例えば、少なくとも40、50、60、70、80、90若しくは95%)防止する工程を含み、前記ヒトにおけるTOIは、50%より高い累積ヒト対立遺伝子頻度(例えば、最も高い頻度)及び/若しくは50%より高い総ヒト遺伝子型頻度(例えば、最も高い頻度)を有するヌクレオチド配列によってコードされたバリアントであり、
b.工程(a)の前に、前記ヒトは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するバリアントヌクレオチド配列について陰性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか;若しくは50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントについて陰性であると表現型判定されるか;
又は
工程(a)の前に、このヒトを、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するバリアントヌクレオチド配列について陰性であると遺伝子型判定する工程;若しくはこのヒトを、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントについて陰性であると表現型判定する工程を含む、方法。

0181

ある実施形態では、(a)において、累積ヒト対立遺伝子頻度は、55、60、65、70、75、80、85若しくは90又はそれより高く、ただし95、96、97、98、99又は100%未満である(例えば、51〜80%の範囲である)。

0182

ある実施形態では、(a)において、総ヒト遺伝子型頻度は、55、60、65、70、75、80、85若しくは90又はそれより高く、ただし95、96、97、98、99又は100%未満である(例えば、51〜80%の範囲である)。

0183

ある実施形態では、(b)において、累積ヒト対立遺伝子頻度は、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜20%又は1〜15%又は1〜10%の範囲である。

0184

ある実施形態では、(b)において、総ヒト遺伝子型頻度は、35、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜25%、1〜20%、1〜15%、1〜約15%、1〜10%、1〜約10%、又は1〜5%、又は1〜約5%の範囲である。

0185

条項10:工程(a)の前に、ヒトが、最も頻度の高いTOIバリアントについて陽性であると表現型判定されたか、若しくは表現型判定されるか、又はそのヌクレオチド配列について遺伝子型判定される、条項9に記載の方法。

0186

ある実施形態では、工程(a)の前に、ヒトは、55、60、65、70、75、80、85若しくは90又はそれより高く、ただし95、96、97、98、99又は100%未満の(例えば、51〜80%の範囲の)累積ヒト対立遺伝子頻度を有するTOIバリアントヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか、又はそのTOIバリアントについて表現型判定される。

0187

ある実施形態では、工程(a)の前に、ヒトは、55、60、65、70、75、80、85若しくは90又はそれより高く、ただし95、96、97、98、99又は100%未満の(例えば、51〜80%の範囲の)総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIバリアントヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、若しくは遺伝子型判定されるか、又はそのTOIバリアントについて表現型判定される。

0188

条項11:工程(a)の前に、リガンドが、最も頻度の高いTOIバリアントに結合可能であると決定されたか、又は決定される、条項9又は10に記載の方法。

0189

条項12:工程(a)の前に、リガンドが、工程(b)に挙げられる前記TOIバリアントを実質的に中和又は阻害することができないと決定されたか、又は決定される、条項9、10又は11に記載の方法。

0190

「実質的に中和又は阻害することができない」は、最も頻度の高いTOIバリアントの阻害又は中和の50、25、10、5又は0.5%未満の中和又は阻害を意味する。

0191

条項13:リガンドが、最も頻度の高いTOIバリアントに結合可能である、条項9から12のいずれか1つに記載の方法。

0192

条項14:リガンドが、50%より高い累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列によってそれぞれコードされる2つ以上の異なるTOIバリアントに結合することが可能である、条項9から13のいずれか1つに記載の方法。

0193

ある実施形態では、各TOIバリアントは、55、60、65、70、75、80、85若しくは90又はそれより高く、ただし95、96、97、98、99又は100%未満の(例えば、51〜80%の範囲の)累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされる。

0194

ある実施形態では、各TOIバリアントは、55、60、65、70、75、80、85若しくは90又はそれより高く、ただし95、96、97、98、99又は100%未満の(例えば、51〜80%の範囲の)総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされる。

0195

条項15:工程(a)に挙げられる前記バリアントヌクレオチド配列が、少なくとも2種の異なるヒト民族集団、例えば、Table 4(表5)に記載の少なくとも2、3、4、5、6、7、8又は9種の異なるヒト民族集団中に存在すると決定されたか、又は決定される、前記条項のいずれかに記載の方法。

0196

条項16:前記ヒトの頻度が、少なくとも15、20又は25種の異なるヒト民族集団からサンプリングされ、少なくとも1000種の配列を含む天然に存在する配列のデータベース中での頻度である、前記条項のいずれかに記載の方法。ある実施形態では、データベースは、本明細書に記載されるような1000ゲノムプロジェクトのデータベースである。

0197

条項17:ヒトにおけるTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止する方法で使用するための抗ヒトTOIリガンドであって、TOIは、ヒト中に異なる多型バリアントとして存在し、前記ヒトのゲノムは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列を含み、この方法は、ヒトにリガンドを投与する工程を含む、リガンド。

0198

代替例では、条項17は、条項1から16のいずれか1つに記載の方法で使用するための抗ヒトTOIリガンドであって、この方法は、ヒトにリガンドを投与する工程を含む、リガンドを提供する。

0199

ある実施形態では、累積ヒト対立遺伝子頻度は、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜20%又は1〜15%又は1〜10%の範囲である。

0200

ある実施形態では、総ヒト遺伝子型頻度は、35、30、25、20、15、10若しくは5%又はそれ未満であり、例えば、1〜25%、1〜20%、1〜15%、1〜約15%、1〜10%、1〜約10%、又は1〜5%、又は1〜約5%の範囲である。

0201

条項18:リガンドが、前記ヌクレオチド配列によってコードされたヒトTOIに結合可能であると決定されたか、又は決定される、条項17に記載のリガンド。

0202

代替例では、条項18は、リガンドを使用してヒトにおける前記TOIを標的化し、TOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止する工程を含む方法で使用するための、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIに結合するリガンドであって、この方法は、ヒトにリガンドを投与する工程を含む、リガンドを提供する。

0203

条項19:条項1から16のいずれか1つに記載の方法で使用するための、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIに結合するリガンドであって、この方法は、ヒトにリガンドを投与する工程を含む、リガンド。

0204

条項20:ヒトが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有する前記TOIヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定される、条項17から19のいずれか1つに記載のリガンド。

0205

ヒトが、50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有する前記TOIヌクレオチド配列について陽性であると遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定される、条項17から19のいずれか1つに記載のリガンド。

0206

条項21:ヒトが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたTOIについて陽性であると表現型判定されたか、又は表現型判定される、条項17から20のいずれか1つに記載のリガンド。

0207

条項22:ヒトが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列についてヘテロ接合性であると遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定され;任意選択で、ヒトが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するTOIヌクレオチド配列、並びに50%より高い累積ヒト対立遺伝子頻度を有する(例えば、最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度を有する)及び/又は50%より高い総ヒト遺伝子型頻度を有する(例えば、最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有する)TOIヌクレオチド配列を含むと遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定される、条項17から21のいずれか1つに記載のリガンド。

0208

条項23:ヒトのゲノムが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列についてホモ接合性であると遺伝子型判定されたか、又は遺伝子型判定される、条項17から22のいずれか1つに記載のリガンド。

0209

条項24:リガンドが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含み;任意選択でこのような結合が可能であると決定されたか、又は決定される、ヒトTOIに結合する抗体結合部位を含む、条項17から23のいずれか1つに記載のリガンド。

0210

条項25:リガンドが、抗体又は抗体断片である、条項24に記載のリガンド。

0211

条項26:リガンドが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/若しくは50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列若しくはそのRNA転写物に特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み;並びに/又はリガンドが、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列の少なくとも10個の連続したヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むか若しくはそのアンチセンス配列である、条項17から23のいずれか1つに記載のリガンド。

0212

ある実施形態では、リガンドは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列の少なくとも10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50又は100個の連続したヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むか又はそのアンチセンス配列である。

0213

条項27:前記ヒトのゲノムは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列を含み、配列は、少なくとも2種の異なる民族集団で見出される{例えば、少なくとも9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20種の異なるヒト民族集団[例えばTable 4(表5)中の集団の通り]で見出される}、条項17から26のいずれか1つに記載のリガンド。ある例では、数は、1000ゲノムプロジェクトのデータベースに準拠する。

0214

前記ヒトのゲノムは、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度を有するヌクレオチド配列を含み、配列は、少なくとも2種の前記異なる民族集団にわたって分布する少なくとも20人の個体で見出される(例えば、このような多くの様々な民族集団にわたって分布する少なくとも20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140又は150人の個体で見出される)、条項17から26のいずれか1つに記載のリガンド。ある例では、数は、1000ゲノムプロジェクトのデータベースに準拠する。

0215

条項28:いずれかの前記条項に挙げられるTOIが媒介する状態又は疾患を処置又は防止するための医薬組成物又はキットであって、条項17から27のいずれか1つに記載のリガンドを含み;任意選択で、ヒトにおける疾患又は状態の処置及び/又は防止に使用するためのラベル又は説明書と組み合わされ;任意選択で、ラベル又は説明書は、販売許可番号(例えば、FDA又はEMAの許可番号)を含み;任意選択で、キットは、リガンドを含む注射用ペン又はIV容器を含む、組成物又はキット。

0216

ある例では、ラベル又は説明書は、条項17に挙げられるヌクレオチド配列によってコードされたTOIバリアントを含むヒトのための使用を取り扱うか又は説明する。

0217

条項29:抗ヒトTOI抗体結合部位を生成する方法であって、複数の抗TOI抗体結合部位を得る工程と、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むTOIへの、又は最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIをコードするヌクレオチド配列によってコードされた対応する配列からのアミノ酸バリエーションを含むそのペプチドへの結合に関して抗体結合部位をスクリーニングする工程と、スクリーニングする工程で結合する抗体結合部位を単離する工程とを含む、方法。

0218

本明細書に記載のいずれかの態様の実施形態では、抗体、断片又は結合部位は、組換え体である。

0219

代替例では、条項29は、抗ヒトTOI抗体を生成する方法であって、非ヒト脊椎動物(例えば、マウス又はラット)を、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むTOI、又は最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIをコードするヌクレオチド配列によってコードされた対応する配列からのアミノ酸バリエーションを含むそのペプチドで免疫化する工程と、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むTOIに結合する抗体を単離する工程と、任意選択で、単離された抗体のTOI結合断片又は誘導体を生成する工程とを含む、方法。

0220

例えばいずれかの態様、構成、実施例又は実施形態では、リガンド、抗体又はタンパク質に関する用語「単離された」は、対象のリガンド、抗体、タンパク質等が、(1)通常見出されると予想される少なくとも数種の他のタンパク質を含まないこと、(2)同じ源、例えば同じ種からの他のタンパク質を本質的に含まないこと、(3)異なる種からの細胞によって発現されること、(4)自然界で共に存在するポリヌクレオチド、脂質、炭水化物、又は他の材料の少なくとも約50パーセントから分離されていること、(5)自然界において結合しないポリペプチドと(共有結合又は非共有結合の相互作用によって)作動可能に結合されること、又は(6)自然に発生しないことを意味する。典型的には、「単離された」リガンド、抗体、タンパク質等は、所与の試料の少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約25%、又は少なくとも約50%を構成する。合成起源のゲノムDNA、cDNAmRNA若しくは他のRNA、又はそのあらゆる組合せは、このような単離されたリガンド、抗体タンパク質等をコードすることができる。好ましくは、単離されたリガンド、抗体タンパク質等は、その治療、診断、予防、調査又は他の使用を妨げると予想されるその自然環境で見出されるタンパク質若しくはポリペプチド又は他の汚染物質を実質的に含まない。

0221

例えば、「単離された」抗体は、その産生環境(例えば、自然に、又は組換えによる)の成分から同定された、分離された、及び/又は回収された抗体である。好ましくは、単離されたポリペプチドは、例えばFDA承認見込み又は承認済みの基準まで抗体が単離されるように、その生成環境からの全ての他の成分との結合を含まない。その生成環境の汚染成分、例えば細胞を組換えトランスフェクトした結果生じるのは、典型的には抗体に関する調査、診断又は治療用途を妨げると予想される材料であり、酵素ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様の溶質を挙げることができる。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、(1)例えばローリー法によって決定した場合、抗体が95質量%超に、いくつかの実施形態では99質量%超に;(2)スピニングカップシークエネーターの使用によってN末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るのに十分な程度に、又は(3)クーマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用した非還元若しくは還元条件下でのSDS-PAGEによって均一な状態になるまで精製されると予想される。単離された抗体には、組換え細胞内におけるインサイチュの抗体も包含されるが、これは、抗体の自然環境の少なくとも1つの成分が存在しないと予想されるためである。しかしながら、通常は、単離されたポリペプチド又は抗体は、少なくとも1つの精製工程によって調製されると予想される。

0222

イムノコンジュゲート
本発明は、治療部分(「イムノコンジュゲート」)、例えば細胞毒化学療法薬免疫抑制剤又は放射線同位体コンジュゲートしたリガンド(例えば、抗体)を包含する。細胞毒性剤は、細胞に有害なあらゆる薬剤を含む。イムノコンジュゲートを形成するのに好適な細胞毒性剤及び化学療法剤の例は当業界において公知である。例えば、WO05/103081を参照のこと。

0223

二重特異性物質
本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性でありうる。多重特異性mAbは、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよいし、又は1種より多くの標的ポリペプチドに特異的な抗原-結合ドメインを含有していてもよい。例えば、Tuttら(1991) J.Immunol.147:60〜69を参照されたい。ヒト抗TOI(例えば、抗PCSK9)mAbは、別の機能的分子、例えば別のペプチド又はタンパク質に連結されていてもよいし、又はそれらと共に発現されてもよい。例えば、抗体又はその断片を、(例えば、化学的カップリング、遺伝学的な融合、非共有結合による結合又は別の方法によって)1つ又は複数の他の分子実体、例えば別の抗体又は抗体断片に機能的に連結して、第2の結合特異性を有する二重特異性又は多重特異性抗体を生成してもよい。

0224

本発明の状況で使用できる例示的な二重特異性の抗体の様式は、第1の免疫グロブリン(Ig)CH3ドメイン及び第2のIg CH3ドメインの使用を含み、第1及び第2のIg CH3ドメインは少なくとも1つのアミノ酸で互いに異なっており、少なくとも1つのアミノ酸の差が、アミノ酸の差がない二重特異性抗体と比較してプロテインAへの二重特異性抗体の結合を低減する。一実施形態では、第1のIg CH3ドメインはプロテインAに結合し、第2のIg CH3ドメインは、H95R改変(IMGTのエクソンナンバリングによる;EUナンバリングによればH435R)等のプロテインAの結合を低減又は破壊する突然変異を含有する。第2のCH3は、Y96F改変(IMGTによる;EUによればY436F)を更に含んでいてもよい。第2のCH3内に見出される可能性がある更なる改変としては、IgG1抗体のケースではD16E、L18M、N44S、K52N、V57M、及びV821(IMGTによる;EUによればD356E、L358M、N384S、K392N、V397M、及びV422I);IgG2抗体のケースではN44S、K52N、及びV82I(IMGT;EUによればN384S、K392N、及びV422I);並びにIgG4抗体のケースではQ15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q、及びV82I(IMGTによる;EUによればQ355R、N3845、K392N、V397M、R409K、E419Q、及びV422I)が挙げられる。上述した二重特異性抗体の様式へのバリエーションは、本発明の範囲内で考慮される。

0225

条項30:抗体、断片、誘導体又は結合部位をコードする核酸を得る工程と、任意選択で核酸を発現ベクターに挿入する工程とを含む、条項29に記載の方法。

0226

条項31:ヒトをTOI遺伝子型判定するためのキットであって、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有する選択されたTOIヌクレオチド配列又はそのRNA転写物に特異的にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む核酸を含み;及び/又は核酸が、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列の少なくとも10個(例えば、少なくとも10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50又は100個)の連続したヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を含むか又はそのアンチセンス配列である、キット。

0227

例えば、核酸は、最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列の対応するヌクレオチドと比較してバリアントであるヌクレオチドのすぐ端にある領域にハイブリダイズする。ある例では、核酸は、2つ以上のこのようなバリアントヌクレオチドにハイブリダイズする。

0228

特異的なハイブリダイゼーションは、当業者には明らかであると予想されるようなストリンジェントな条件下で、例えば、5×SSC、5×デンハル試薬、及び0.5%SDS、65℃の条件下である。

0229

条項32:ヒトをTOI遺伝子型判定又は表現型判定するためのキットであって、条項17から27のいずれか1つに記載のリガンド、又は条項29から31のいずれか1つに記載の方法によって生成された抗体、断片若しくは誘導体を含む、キット。

0230

例えば、リガンドは、最も高い累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は最も高い総ヒト遺伝子型頻度を有するヌクレオチド配列によってコードされたTOIの対応するアミノ酸と比較してバリアントであるアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する。ある例では、リガンドは、2つ又はそれより多いこのようなバリアントアミノ酸を含むエピトープに特異的に結合する。ある例では、特異的な結合は、例えばSPRによって決定した場合、1mM、100nM、10nM若しくは1nM又はそれ未満の親和性(Kd)での結合を意味する。

0231

用語「エピトープ」は、抗体が結合する抗原の領域である。エピトープは、構造エピトープ又は機能性エピトープと定義される場合もある。機能性エピトープは、一般的に、構造エピトープの部分集合であり、相互作用の親和性に直接寄与する残基を有する。またエピトープは、立体構造エピトープ、すなわち非直鎖状アミノ酸で構成されるエピトープでもありうる。ある特定の実施形態では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、又はスルホニル基等の分子の化学的に活性な表面の原子団である決定基を含んでいてもよく、ある特定の実施形態では、特定の三次元構造特徴、及び/又は特定の電荷の特徴を有していてもよい。

0232

条項33:そのゲノムが50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列を含むヒトにおけるTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIに結合する抗TOIリガンドの使用。

0233

条項34:ヒトにおいてTOIを標的化してTOIが媒介する疾患又は状態を処置及び/又は防止するための医薬の製造における、50%未満の累積ヒト対立遺伝子頻度及び/又は50%未満の総ヒト遺伝子型頻度を有するTOIヌクレオチド配列によってコードされたアミノ酸配列を含むヒトTOIに結合する抗TOIリガンドの使用。

0234

リガンド、ヒト、疾患又は状態が、条項1から27のいずれか1つに記載されている、条項33又は34に記載の使用。

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