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技術 1−(3−アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その製造方法、薬物組成物および使用

出願人 上海インスティテュートオブマテリアメディカ、チャイニーズアカデミーオブサイエンシーズ
発明者 リウ,ホンウー,ベイリーツェン,ヨンタンシエ,シンジャン,ファーリャンペン,パンフェンルオ,ロンファリー,ジンリー,ジャンツー,ヤーチェン,インツァン,ハオナンヤン,リウメンツォウ,ユーチェン,カイシャン
出願日 2014年12月29日 (5年9ヶ月経過) 出願番号 2016-543718
公開日 2017年1月12日 (3年9ヶ月経過) 公開番号 2017-501192
状態 不明
技術分野
  • -
主要キーワード 不透明ガラス イソプロポキシド溶液 ベルプレート 濃縮管 実験段階 グラフィックソフトウェア 選別試験 初歩的
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図面 (1)

課題・解決手段

一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環アミン系化合物とその薬学的に許容される塩、エナンチオマージアステレオマーラセミ体およびこれらの混合物、ならびに芳香族複素環カルボキシアルデヒド原料として前記1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物を合成する方法を提供する。前記化合物は、CCR5拮抗剤として、HIV感染治療に使用することができる。

概要

背景

エイズ、すなわち、後天性免疫不全症候群(Acquired Immune Deficiency Syndrome、AIDS)は、ヒトがヒト免疫不全ウイルス(Human Immunodeficiency Virus,HIV)の感染によって免疫不全が生じ、そして一連日和見感染および腫瘍が引き起こされ、重症の場合、死に至る症候群である。世界保健機関(WHO)の報告によれば、2011年に全世界で生存するHIV感染者およびエイズ患者は合計3,400万人で、新規感染者は270万人で、一年で死亡者は180万人であった。中国疾病制御予防センター推算によれば、2011年末まで、我が国では生存のHIV感染者およびエイズ患者は約78万人で、一年で新規感染者は4.8万人で、死亡者は2.8万人であった。現在、我が国は、エイズの発病と死亡のピークに直面している。

いま臨床でエイズを治療する薬物は、主に、核酸逆転写酵素阻害剤と非核酸系逆転写酵素阻害剤を含む逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤インテグラーゼ阻害剤および侵入阻害剤に分かれる。これらの中で、侵入阻害剤は、作用するHIVの宿主細胞への侵入過程における標的によって、CCR5拮抗剤、CXCR4拮抗剤、接着阻害剤および融合阻害剤に分かれる。現在、エイズを治療する主な治療法は、高活性抗レトロウイルス療法(Highly Active Antiretrovial Therapy、HAART)であり、HIVの複製過程における異なる段階に作用するいくつかの薬物を併用することによって、高活性抗HIV作用を実現することを提唱する。過去の十数年で高活性抗レトロウイルス療法はすでにHIV感染者の死亡率をだいぶ低下させてきた。しかしながら、この療法は、投与プランが複雑で、構成薬物が長期間で重い副作用を起こす。そのため、新しい作用機序を持つ抗HIV薬物の開発は重大な意義がある。

ケモカインは、リンパ球を特定の部位に遊走させるサイトカイン一種類で、炎症反応組織修復免疫監視白血球溢出腫瘍発生胚胎発育で重要な作用を果たす。ケモカインは、低分子サイトカインファミリータンパク質の一つで、現在、このファミリーには約45のメンバーが存在する。これらの共通の特徴は、分子量が低く(約8〜10 kD)、位置が保存的なシステイン(Cys)残基を4つ含むことによってその三次構造保証することである。そのN末端の近くにある2つのCysの間にほかのアミノ酸が含まれるかどうかによって、このファミリーは、CC、CXC、CX3CおよびCケモカインに分かれる。中でも、CCケモカインCXCケモカインは最も重要な2種類である。

体内において、ケモカインの機能は、ケモカイン受容体によって仲介される。現在、ケモカイン受容体の標準の命名は、それと特異的に結合するケモカインの特徴によって決まる(例えば、そのリガンドがCCケモカインサブファミリーであれば、CCRと命名される)。ケモカイン受容体は、7回膜貫通型のG蛋白質共役型受容体ファミリー(GPCR)に属し、選択的に標的細胞の表面に発現され、そのN末端は細胞外で、C末端細胞内で、7つの非常に保存的なαヘリックスで構成される膜貫通領域を含む。現在、CCR1-11、CXCR1-6、XCR1、CX3CR1といった19種類のケモカイン受容体が発見された。ケモカイン受容体の調節剤は、たとえば炎症やアレルギー性疾患などの多くの疾患に使用することができる。

研究によって、Th細胞にあるCD4分子は、HIVの侵入には不可欠であるが、CD4だけだは、HIVと細胞の融合の仲介には不十分であることが明らかになった。さらなる研究では、ケモカイン受容体は、HIVの侵入過程に関与し、補助受容体と呼ばれる。補助受容体は、マクロファージの表面に分布する、マクロファージ向性(M-向性)HIVの宿主細胞への侵入に関与する補助受容体CCR5と、T細胞の表面に分布する、T細胞向性(T-向性)HIVの宿主細胞への侵入に関与する補助受容体CXCR4とに分かれる。感染初期では、ほとんどのHIV-1亜型はCCR5を補助受容体とする。そのため、CCR5は、HIVの感染で非常に重要な作用を果たす。

体外の実験では、CCR5と結合できるケモカインであるRANTESMIP-1α及びMIP-1βは、いずれもM-向性HIV-1の細胞への侵入を抑制することによってHIV感染を抑制することが見出された。実験でマウスのCCR5を発現する遺伝子をノックアウトした場合、良性の結果が得られたが、一部の研究では、一部のモデルにおいてマウスに免疫機能の変化があったことが指摘された。1996年に、このような天然のCCR5遺伝子欠失ホモ接合体の個体が存在し、かつこのような個体がHIVの感染から自身を守ると同時に、どんな健康問題もないという報告があった。その後、CCR5対立遺伝子が一つだけのヘテロ接合体の個体は、CCR5対立遺伝子欠失のないHIV感染者に比べ、AIDSの病状進展を顕著に遅延させることが見出された。そのため、CCR5は、抗HIVの好適な標的とすることができる。

大分子CCR5拮抗剤は、特異的にCCR5の特定の細胞外部分と結合して抑制作用を果たし、大きな毒性作用が生じないが、不安定、消化・分解されやすい、高価、経口投与ができない、ひいては生体に抗体を発生させて免疫反応誘導するなどの欠点がある。そのため、各会社および研究機関は、非ペプチド系小分子CCR5拮抗剤に対して大量の有効な研究を行い、たとえばTAK-220、TBR652、Vicrivirocおよび2007年にFDAによって市販が許可された薬物であるMaraviroc(商品名Selzentry)など、高活性の小分子CCR5拮抗剤を多く開発してきた。
以上のように、本分野では、潜在的な薬物用途を持つCCR5拮抗剤としての化合物の開発が切望されている。

概要

一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環アミン系化合物とその薬学的に許容される塩、エナンチオマージアステレオマーラセミ体およびこれらの混合物、ならびに芳香族複素環カルボキシアルデヒド原料として前記1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物を合成する方法を提供する。前記化合物は、CCR5拮抗剤として、HIV感染の治療に使用することができる。

目的

これらの共通の特徴は、分子量が低く(約8〜10 kD)、位置が保存的なシステイン(Cys)残基を4つ含むことによってその三次構造を保証することである

効果

実績

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請求項1

一般式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマージアステレオマーラセミ体またはこれらの混合物:式中、Wは、存在しないか、または-CH2CH2-であり;Xは、NまたはCR6であり;R1は、非置換または1〜3個の置換基で置換された5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は酸素硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、前記置換基はそれぞれ独立して、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ基シアノ基ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子一緒に5〜7員環を構成し;R10およびR11は、それぞれ独立して、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基および-C(=O)R13から選ばれ;R12は、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基から選ばれ;R13は、H及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ;。R2は、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、C6〜C12アリール基または5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基テトラゾリル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基フェニル基およびフェノキシ基から選ばれ;R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ;R6は、水素及びC1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ;あるいは、R5とR6は、連結してR7は、水素、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8および1〜3個の置換基で置換された、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基、C6〜C12アリール基および5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれ;R8とR9は、それぞれ独立して、水素、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基、C6〜C12アリール基および5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれる。

請求項2

R1が、非置換または1〜3個の置換基で置換されたから選ばれ、前記置換基の定義は請求項1の記載と同様であり、好ましくは、前記置換基はハロゲン、C1〜C2アルキル基、C1〜C2ハロアルキル基、C1〜C2アルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、C1〜C2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C2ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒に5〜7員炭素環、5〜7員ヘテロ芳香族環または5〜7員複素環を構成し、最も好ましくは、前記置換基はハロゲン、メチル基メトキシ基エチル基、アミノ基、ホルムアミド基アセチルアミド基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、ホルミルオキシ基アセチルオキシ基、メトキシカルボニル基トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒にベンゼン環シクロペンテン環またはジオキソール環を構成し、R10およびR11が、それぞれ独立して、H、C1〜C2アルキル基および-C(=O)R13から選ばれ、R12が、C1〜C2アルキル基、C1〜C2アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C2アルキルアミノ基から選ばれ、R13が、H及びC1〜C2直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ、R2が、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基およびフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、フェノキシ基およびハロフェノキシ基から選ばれ、より好ましくは、R2は、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基テトラヒドロピラン-4-イル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-アセチルピペリジン-4-イル基、1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル基、4-フルオロベンジル基、フェニル基、ジフルオロシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基およびフェノキシメチル基から選ばれ、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ、より好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基イソプロピル基n-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基から選ばれ、最も好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基およびシクロプロピル基から選ばれ、R6が、水素及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ、より好ましくは水素、メチル基およびエチル基から選ばれ、あるいは、R5とR6が、連結してR7が、水素、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8および1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基およびフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれ、より好ましくは、R7は、C(=O)R8、C(=O)OR8およびSO2R8から選ばれ、R8とR9が、それぞれ独立して、水素および非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基、フェニル基および5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシ基から選ばれ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシ基から選ばれ、好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、ベンジル基およびフェニル基から選ばれ、より好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、n-プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物。

請求項3

一般式(I)の化合物が以下の化合物から選ばれる、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびWの定義は、請求項1における記載と同様である、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物。

請求項4

一般式(II)において、R1が、非置換または1〜3個の置換基で置換されたから選ばれ、前記置換基の定義は請求項1の記載と同様で、好ましくは、前記置換基はハロゲン、C1〜C2アルキル基、C1〜C2ハロアルキル基、C1〜C2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2ハロアルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒に5〜7員炭素環、5〜7員ヘテロ芳香族環または5〜7員複素環を構成し;最も好ましくは、前記置換基がハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エチル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、ホルムアミド基、アセチルアミド基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、アセチルオキシ基、ホルミルオキシ基およびメトキシカルボニル基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒にベンゼン環、シクロペンテン環またはジオキソール環を構成し、R10およびR11が、それぞれ独立して、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基および-C(=O)R13から選ばれ;好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C2アルキル基および-C(=O)R13から選ばれ、R12が、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基から選ばれ;好ましくは、R12は、C1〜C2アルキル基、C1〜C2アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C2アルキルアミノ基から選ばれ、R13が、H及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ;好ましくは、R13は、H及びC1〜C2直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ、R2が、非置換または1〜3個の置換基で置換された、フェニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基、アミノ基、フェニル基、ハロフェニル基、フェノキシ基およびハロフェノキシ基から選ばれ;より好ましくは、R2は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-アセチルピペリジン-4-イル基、1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル基、フェニル基、4-フルオロベンジル基、エチルシクロヘキシル基およびジフルオロシクロヘキシル基から選ばれ、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ;より好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれ;最も好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基およびイソプロピル基から選ばれ、一般式(III)において、R1が、非置換または1〜3個の置換基で置換されたから選ばれ、前記置換基の定義は請求項1の記載と同様で、好ましくは、前記置換基はハロゲン、C1〜C2アルキル基、C1〜C2ハロアルキル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C2ハロアルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基が置換基と連結する炭素原子と一緒に5〜7員炭素環、5〜7員ヘテロ芳香族環または5〜7員複素環を構成し、最も好ましくは、前記置換基はハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エチル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、ホルムアミド基、アセチルアミド基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基およびメトキシカルボニル基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基が置換基と連結する炭素原子と一緒にベンゼン環、シクロペンテン環またはジオキソール環を構成し、R10およびR11が、それぞれ独立して、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基および-C(=O)R13から選ばれ;好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C2アルキル基および-C(=O)R13から選ばれ、R12が、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基から選ばれ;好ましくは、R12は、C1〜C2アルキル基、C1〜C2アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C2アルキルアミノ基から選ばれ、R13が、H及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ;好ましくは、R13は、H及びC1〜C2直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ、R2が、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基、シアノ基およびアミノ基から選ばれ、より好ましくは、R2は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-アセチルピペリジン-4-イル基、1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル基、およびジフルオロシクロヘキシル基から選ばれ、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ;より好ましくは、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれ;最も好ましくは、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、メチル基およびエチル基から選ばれ、R5とR6が、連結してR7が、水素、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9およびSO2R8から選ばれ、より好ましくは、R7は、C(=O)R8、C(=O)OR8およびSO2R8から選ばれ、R8とR9が、それぞれ独立して、水素および非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基およびベンジル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基およびアミノ基から選ばれ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基から選ばれ、好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ、より好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、n-プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれる、請求項3に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物。

請求項5

一般式(I)の化合物が以下の化合物から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物。

請求項6

一般式Iで表される化合物の製造方法であって、1)化合物Aからイミン化反応を経てスルフィンイミド化合物Bを得る工程と、2)スルフィンイミド化合物Bからマンニッヒ反応を経て化合物Cを得る工程と、3)化合物Cからスルフィニル基を脱去させ、t-ブチルオキシカルボニル基(BOC)の保護を行い、化合物Dを得る工程と、4)化合物Dからエステル基還元させる反応を行い、酸化して化合物Eを得る工程と、5)化合物Eと化合物を還元的アミノ化反応させ、化合物Fを得る工程と、6)化合物Fの保護基を脱去させ、と縮合反応させて化合物Iを得る工程と、各式中、R1、R2、R4、R5、R6、X、Wの定義は、請求項1における記載と同様である、を含むことを特徴とする、前記方法。

請求項7

請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物から選ばれる一つと、任意に選択される薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物

請求項8

CCR5拮抗剤の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の使用。

請求項9

CCR5が仲介する疾患を治療する薬物の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の使用。

請求項10

HIV感染を治療する薬物の製造における請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の使用。

技術分野

0001

本発明は、薬物化学および薬物治療学の分野に関し、具体的に、1-(3-アミノプロピル)置換環アミン系化合物、その製造方法、その化合物を含む薬物組成物および使用に関する。

背景技術

0002

エイズ、すなわち、後天性免疫不全症候群(Acquired Immune Deficiency Syndrome、AIDS)は、ヒトがヒト免疫不全ウイルス(Human Immunodeficiency Virus,HIV)の感染によって免疫不全が生じ、そして一連日和見感染および腫瘍が引き起こされ、重症の場合、死に至る症候群である。世界保健機関(WHO)の報告によれば、2011年に全世界で生存するHIV感染者およびエイズ患者は合計3,400万人で、新規感染者は270万人で、一年で死亡者は180万人であった。中国疾病制御予防センター推算によれば、2011年末まで、我が国では生存のHIV感染者およびエイズ患者は約78万人で、一年で新規感染者は4.8万人で、死亡者は2.8万人であった。現在、我が国は、エイズの発病と死亡のピークに直面している。

0003

いま臨床でエイズを治療する薬物は、主に、核酸逆転写酵素阻害剤と非核酸系逆転写酵素阻害剤を含む逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤インテグラーゼ阻害剤および侵入阻害剤に分かれる。これらの中で、侵入阻害剤は、作用するHIVの宿主細胞への侵入過程における標的によって、CCR5拮抗剤、CXCR4拮抗剤、接着阻害剤および融合阻害剤に分かれる。現在、エイズを治療する主な治療法は、高活性抗レトロウイルス療法(Highly Active Antiretrovial Therapy、HAART)であり、HIVの複製過程における異なる段階に作用するいくつかの薬物を併用することによって、高活性抗HIV作用を実現することを提唱する。過去の十数年で高活性抗レトロウイルス療法はすでにHIV感染者の死亡率をだいぶ低下させてきた。しかしながら、この療法は、投与プランが複雑で、構成薬物が長期間で重い副作用を起こす。そのため、新しい作用機序を持つ抗HIV薬物の開発は重大な意義がある。

0004

ケモカインは、リンパ球を特定の部位に遊走させるサイトカイン一種類で、炎症反応組織修復免疫監視白血球溢出腫瘍発生胚胎発育で重要な作用を果たす。ケモカインは、低分子サイトカインファミリータンパク質の一つで、現在、このファミリーには約45のメンバーが存在する。これらの共通の特徴は、分子量が低く(約8〜10 kD)、位置が保存的なシステイン(Cys)残基を4つ含むことによってその三次構造保証することである。そのN末端の近くにある2つのCysの間にほかのアミノ酸が含まれるかどうかによって、このファミリーは、CC、CXC、CX3CおよびCケモカインに分かれる。中でも、CCケモカインCXCケモカインは最も重要な2種類である。

0005

体内において、ケモカインの機能は、ケモカイン受容体によって仲介される。現在、ケモカイン受容体の標準の命名は、それと特異的に結合するケモカインの特徴によって決まる(例えば、そのリガンドがCCケモカインサブファミリーであれば、CCRと命名される)。ケモカイン受容体は、7回膜貫通型のG蛋白質共役型受容体ファミリー(GPCR)に属し、選択的に標的細胞の表面に発現され、そのN末端は細胞外で、C末端細胞内で、7つの非常に保存的なαヘリックスで構成される膜貫通領域を含む。現在、CCR1-11、CXCR1-6、XCR1、CX3CR1といった19種類のケモカイン受容体が発見された。ケモカイン受容体の調節剤は、たとえば炎症やアレルギー性疾患などの多くの疾患に使用することができる。

0006

研究によって、Th細胞にあるCD4分子は、HIVの侵入には不可欠であるが、CD4だけだは、HIVと細胞の融合の仲介には不十分であることが明らかになった。さらなる研究では、ケモカイン受容体は、HIVの侵入過程に関与し、補助受容体と呼ばれる。補助受容体は、マクロファージの表面に分布する、マクロファージ向性(M-向性)HIVの宿主細胞への侵入に関与する補助受容体CCR5と、T細胞の表面に分布する、T細胞向性(T-向性)HIVの宿主細胞への侵入に関与する補助受容体CXCR4とに分かれる。感染初期では、ほとんどのHIV-1亜型はCCR5を補助受容体とする。そのため、CCR5は、HIVの感染で非常に重要な作用を果たす。

0007

体外の実験では、CCR5と結合できるケモカインであるRANTESMIP-1α及びMIP-1βは、いずれもM-向性HIV-1の細胞への侵入を抑制することによってHIV感染を抑制することが見出された。実験でマウスのCCR5を発現する遺伝子をノックアウトした場合、良性の結果が得られたが、一部の研究では、一部のモデルにおいてマウスに免疫機能の変化があったことが指摘された。1996年に、このような天然のCCR5遺伝子欠失ホモ接合体の個体が存在し、かつこのような個体がHIVの感染から自身を守ると同時に、どんな健康問題もないという報告があった。その後、CCR5対立遺伝子が一つだけのヘテロ接合体の個体は、CCR5対立遺伝子欠失のないHIV感染者に比べ、AIDSの病状進展を顕著に遅延させることが見出された。そのため、CCR5は、抗HIVの好適な標的とすることができる。

0008

大分子CCR5拮抗剤は、特異的にCCR5の特定の細胞外部分と結合して抑制作用を果たし、大きな毒性作用が生じないが、不安定、消化・分解されやすい、高価、経口投与ができない、ひいては生体に抗体を発生させて免疫反応誘導するなどの欠点がある。そのため、各会社および研究機関は、非ペプチド系小分子CCR5拮抗剤に対して大量の有効な研究を行い、たとえばTAK-220、TBR652、Vicrivirocおよび2007年にFDAによって市販が許可された薬物であるMaraviroc(商品名Selzentry)など、高活性の小分子CCR5拮抗剤を多く開発してきた。
以上のように、本分野では、潜在的な薬物用途を持つCCR5拮抗剤としての化合物の開発が切望されている。

0009

本発明の目的は、CCR5拮抗活性を有する、一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマージアステレオマーラセミ体またはこれらの混合物、および芳香族複素環カルボキシアルデヒド原料として前記1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物を合成する方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、上記化合物を含む薬物組成物を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、HIV感染を治療する薬物の製造における上記化合物の使用を提供することである。

0010

本発明の一つは、一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物を提供する。

0011

式中、
Wは、存在しないか、または-CH2CH2-である。Xは、NまたはCR6である。
R1は、無置換または1〜3個の置換基で置換された5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、前記ヘテロアリール基は酸素硫黄および窒素から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含み、前記置換基はそれぞれ独立にC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルカノイルオキシ基シアノ基ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子一緒に5〜7員環を構成する;

0012

R10およびR11は、それぞれ独立にC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基および-C(=O)R13から選ばれる。
R12は、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基から選ばれる。
R13は、H及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。
R2は、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、C6〜C12アリール基または5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基テトラゾリル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基フェニル基およびフェノキシ基から選ばれる。
R3、R4およびR5は、それぞれ独立に水素、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれる。
R6は、水素及びC1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。

0013

あるいは、R5とR6は、連結して

0014

R7は、水素、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8および1〜3個の置換基で置換された、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基、C6〜C12アリール基および5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれる。

0015

R8とR9は、それぞれ独立に水素、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基、C6〜C12アリール基および5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物は、S配置またはR配置で、好ましくはS配置である。

0016

好ましくは、R1は、非置換または1〜3個の置換基で置換された



から選ばれ、前記置換基はハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、-NR10R11、-C(=O)R12、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒に5〜7員環を構成する。好ましくは、前記置換基はハロゲン、C1〜C2アルキル基、C1〜C2ハロアルキル基、C1〜C2アルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、C1〜C2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C2ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒に5〜7員炭素環、5〜7員ヘテロ芳香族環または5〜7員複素環を構成する。最も好ましくは、前記置換基はハロゲン、メチル基メトキシ基エチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基ホルムアミド基アセチルアミド基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、ホルミルオキシ基アセチルオキシ基、メトキシカルボニル基トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒にベンゼン環シクロペンテン環またはジオキソール環を構成する。

0017

好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立にH、C1〜C2アルキル基および-C(=O)R13から選ばれる。
好ましくは、R12は、C1〜C2アルキル基、C1〜C2アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C2アルキルアミノ基から選ばれる。
好ましくは、R13は、H及びC1〜C2直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。

0018

好ましくは、R2は、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基およびフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、フェノキシ基およびハロフェノキシ基から選ばれる。より好ましくは、R2は、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、シクロプロピル基シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基テトラヒドロピラン-4-イル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-アセチルピペリジン-4-イル基、1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル基、



4-フルオロベンジル基、フェニル基、ジフルオロシクロヘキシル基(好ましくは4,4-ジフルオロヘキシル基)(以下、同様)、エチルシクロヘキシル基およびフェノキシメチル基から選ばれる。

0019

好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれる。より好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基イソプロピル基n-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基から選ばれる。最も好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基およびシクロプロピル基から選ばれる。
好ましくは、R6は、水素及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれ、より好ましくは水素、メチル基およびエチル基から選ばれる。

0020

あるいは、R5とR6は、連結して

0021

好ましくは、R7は、水素、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9、SO2R8および1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基およびフェニル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基から選ばれる。より好ましくは、R7は、C(=O)R8、C(=O)OR8およびSO2R8から選ばれる。

0022

R8とR9は、それぞれ独立して、水素および非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、4〜7員複素環基、ベンジル基、フェニル基および5〜7員のヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシ基から選ばれ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシ基から選ばれる。好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基、ベンジル基およびフェニル基から選ばれる。より好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、n-プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれる。

0023

一つの好適な実施形態において、一般式(II)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物を提供する。



式中、、R1、R2、R3、R4、R5、Wの定義は、一般式Iにおける記載と同様である。

0024

一般式IIにおいて、好ましくは、R1は、非置換または1〜3個の置換基で置換された



から選ばれ、前記置換基はハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒に5〜7員環を構成する。好ましくは、前記置換基はハロゲン、C1〜C2アルキル基、C1〜C2ハロアルキル基、C1〜C2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2ハロアルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒に5〜7員炭素環、5〜7員ヘテロ芳香族環または5〜7員複素環を構成する。最も好ましくは、前記置換基はハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エチル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、ホルムアミド基、アセチルアミド基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、アセチルオキシ基、ホルミルオキシ基およびメトキシカルボニル基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基がそれと連結する炭素原子と一緒にベンゼン環、シクロペンテン環またはジオキソール環を構成する。

0025

R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基および-C(=O)R13から選ばれる。好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C2アルキル基および-C(=O)R13から選ばれる。
R12は、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基から選ばれる。好ましくは、R12は、C1〜C2アルキル基、C1〜C2アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C2アルキルアミノ基から選ばれる。
R13は、H及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。好ましくは、R13は、H及びC1〜C2直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。

0026

R2は、非置換または1〜3個の置換基で置換された、フェニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基、アミノ基、フェニル基、ハロフェニル基、フェノキシ基およびハロフェノキシ基から選ばれる。より好ましくは、R2は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-アセチルピペリジン-4-イル基、1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル基、



4-フルオロベンジル基、フェニル基、エチルシクロヘキシル基およびジフルオロシクロヘキシル基から選ばれる。

0027

R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。より好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれる。最も好ましくは、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基およびイソプロピル基から選ばれる。
もう一つの好適な実施形態において、一般式(III)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物を提供する。



(ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Wの定義は、一般式Iにおける記載と同様である。)

0028

一般式IIIにおいて、好ましくは、R1は、非置換または1〜3個の置換基で置換された



から選ばれ、前記置換基はハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基が置換基と連結する炭素原子と一緒に5〜7員環を構成する。好ましくは、前記置換基はハロゲン、C1〜C2アルキル基、C1〜C2ハロアルキル基、C1〜C2アルコキシ基、C1〜C2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜C2ハロアルコキシ基、NR10R11、-C(=O)R12、シアノ基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基が置換基と連結する炭素原子と一緒に5〜7員炭素環、5〜7員ヘテロ芳香族環または5〜7員複素環を構成する。最も好ましくは、前記置換基はハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、エチル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、ホルムアミド基、アセチルアミド基、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基およびメトキシカルボニル基から選ばれるか、あるいは2つの隣接の置換基が置換基と連結する炭素原子と一緒にベンゼン環、シクロペンテン環またはジオキソール環を構成する。

0029

R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基および-C(=O)R13から選ばれる。好ましくは、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、C1〜C2アルキル基および-C(=O)R13から選ばれる。
R12は、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基から選ばれる。好ましくは、R12は、C1〜C2アルキル基、C1〜C2アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基(NH2)およびC1〜C2アルキルアミノ基から選ばれる。
R13は、H及びC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。好ましくは、R13は、H及びC1〜C2直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。

0030

R2は、非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルカルボニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基、シアノ基およびアミノ基から選ばれる。より好ましくは、R2は、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン-4-イル基、1-メチルピペリジン-4-イル基、1-アセチルピペリジン-4-イル基、1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル基、



およびジフルオロシクロヘキシル基から選ばれる。

0031

R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基から選ばれる。より好ましくは、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれる。最も好ましくは、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、メチル基およびエチル基から選ばれる。
R5とR6は、連結して

0032

R7は、水素、C(=O)R8、C(=O)OR8、C(=O)NR8R9およびSO2R8から選ばれる。より好ましくは、R7は、C(=O)R8、C(=O)OR8およびSO2R8から選ばれる。
R8とR9は、それぞれ独立して、水素および非置換または1〜3個の置換基で置換された、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C3〜C7シクロアルキル基およびベンジル基から選ばれ、ここで、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルコキシ基、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基およびアミノ基から選ばれ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基から選ばれる。好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル基、C1〜C4直鎖または分岐鎖ハロアルキル基およびC3〜C7シクロアルキル基から選ばれる。より好ましくは、R8とR9は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、n-プロピル基、シクロプロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基およびt-ブチル基から選ばれる。

0033

もう一つの好適な例において、本発明の式I化合物におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、W、Xなどの基は、それぞれ独立して、実施例で製造された化合物1〜172における相応の基であることが好ましい。
本発明において、以下のように定義する。前記のハロゲンは、F、Cl、BrおよびIを含む。前記C3〜C7シクロアルキル基とは、環に3〜7個の炭素原子を含むシクロアルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基を含むが、これらに限定されない。前記のC6〜C12アリール基とは、環に6〜12個の炭素原子を含み、かつヘテロ原子を含まない芳香族環基で、フェニル基およびナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記の4〜7員複素環基とは、環に4〜7個の原子を含み、かつO、N、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む非芳香族環基で、アゼチジル基、テトラヒドロフラニル基、ピペラジル基、モルリル基およびピペリジル基を含むが、これらに限定されない。前記の5〜7員のヘテロアリール基とは、環に5〜7個の原子を含み、かつO、N、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む芳香族環基で、チエニル基チアゾリル基ピリジル基フリル基ピロリル基ピラゾリル基イミダゾリル基オキサゾリル基ピリミジニル基およびトリアジル基を含むが、これらに限定されない。前記5〜7員環とは、環に5〜7個の原子を含み、かつO、N、Sから選ばれるヘテロ原子を含むか、または含まない環で、5〜7員炭素環(環に炭素原子だけを含む飽和または不飽和環)、5〜7員ヘテロ芳香族環(環に5〜7個の原子を含み、かつO、N、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む芳香族環)および5〜7員複素環(環に5〜7個の原子を含み、かつO、N、Sから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む非芳香族環)を含み、ベンゼン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環シクロヘプテン環、ジオキソール環などを含むが、これらに限定されない。

0034

ここで用いられるように、用語「アリール基」、「フェニル基」、「フェノキシ基」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族環」、「複素環」は、置換または非置換の様態を含み、ここで、置換の様態は、たとえば1〜5個の同じか異なる水素以外の置換基を含み、代表的な置換基は、C1〜C4アルキル基、C3〜C4シクロアルキル基、ハロゲン(フッ素塩素臭素またはヨウ素)、C1〜C4ハロアルキル基またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、用語「C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルアミノ基」は、一置換または二置換のアミノ基を含み、かつ二置換のアミノ基について、前記のアルキル置換基は同じでもよく、異なってもよい。代表的な例は、−NH(CH3)、−N(CH3)2、−N(CH3)(C2H5)を含むが、これらに限定されない。

0035

特に、本発明に係る1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物は、実施例で製造された化合物1〜化合物172のうちのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
本発明のもう一つは、一般式Iで表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物を製造する方法であって、置換ピリジンカルボキシアルデヒドまたは置換チエンカルボキシアルデヒドを原料とし、段階的マンニッヒ反応、脱スルフィニル基、BOC基の保護、エステル基還元酸化還元的アミノ化脱保護基縮合反応を経て製造し、以下に示される過程で行われ、ここで、R1、R2、R4、R5、R6、X、Wの定義は前記と同様である方法を提供する。

0036

0037

1)化合物Aからイミン化反応を経てスルフィンイミド化合物Bを得る。
実例として、化合物Aをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはエチルエーテルに溶解させ、室温で撹拌し、その中に順に(R)-t-ブチルスルフィンアミドおよびチタン酸テトラエチルを入れ、窒素ガスの保護下で3〜6時間反応させ、水を入れ、ろ過してろ液を得、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離してスルフィンイミド化合物Bを得る。
2) スルフィンイミド化合物Bからマンニッヒ反応を経て化合物Cを得る。
実例として、-20〜0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンをテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはエチルエーテルに溶解させ、窒素ガスの保護下でゆっくりn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液滴下し、30〜120分間反応させ、-78℃に降温させ、酢酸メチルを入れ、30〜120分間反応させ、塩化チタントリイソプロポキシド溶液を入れ、30〜60分間反応させ、化合物Bを入れ、3〜6時間反応させる。反応終了後飽和塩アンモニウム溶液を入れてクエンチングし、ろ過してろ液を得、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物Cを得る。

0038

3)化合物Cからスルフィニル基を脱去させ、BOC基の保護を行い、化合物Dを得る。
実例として、化合物Cをメタノールまたはエタノールに溶解させ、酸溶液を入れ、室温で2〜5時間撹拌し、濃縮後塩化メチレンまたは酢酸エチルに溶解させ、塩基および二炭酸ジ-t-ブチルを入れ、室温で2〜5時間撹拌する。体系を濃縮させ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物Dを得る。
4) 化合物Dからエステル基を還元させる反応を行い、酸化して化合物Eを得る。
実例として、0〜20℃で、化合物をテトラヒドロフラン、置換テトラヒドロフラン、塩化メチレンまたはエチルエーテルに溶解させ、ゆっくり水素化リチウムアルミニウム溶液を滴下し、室温で2〜4時間撹拌する。水で反応をクエンチングし、塩基溶液洗浄し、ろ過する。有機相飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、濃縮液を塩化メチレンに溶解させ、デス・マーチンペルヨージナンDMP)を入れ、0.5〜6時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物Eを得る。

0039

5)化合物Eと化合物



還元的アミノ化反応させ、化合物Fを得る。

0040

実例として、化合物Eをテトラヒドロフラン、塩化メチレンまたは1,2-ジクロロエタンに溶解させ、



およびトリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウムを入れ、室温で8〜16時間撹拌する。水を入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物Fを得る。

0041

6)化合物Fの保護基を脱去させ、



と縮合反応させて化合物Iを得る。

0042

実例として、化合物Fをメタノールまたはエタノールに溶解させ、酸溶液を入れ、室温で2〜5時間撹拌し、反応液を濃縮させた後N,N-ジメチルホルムアミドに溶解させ、順に塩基、



ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)または1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)などの縮合剤を入れ、室温で8〜16時間撹拌する。水を入れ、有機溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物Iを得る。

0043

上記の製造方法において、各工程で使用される酸は有機酸でもよく無機酸でもよく、前記有機酸は酢酸トリフルオロ酢酸ギ酸でもよく、前記無機酸は塩化水素硫酸またはリン酸でもよい。塩基は有機塩基でもよく無機塩基でもよく、前記無機塩基は炭酸ナトリウム炭酸カリウム炭酸セシウム炭酸水素ナトリウムリン酸カリウムリン酸二水素カリウム水酸化ナトリウム水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから選ばれ、前記有機塩基はトリエチルアミン、ピリジンジアザビシクロウンデセン(DBU)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選ばれてもよい。有機溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリルアセトン、1,4-ジオキサンアルコール類、エチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)およびジメチルスルホキシド(DMSO)から選ばれてもよい。工程6)における前記縮合剤は、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、2-(7-アザベンゾトリアゾリル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などでもよい。

0044

本発明のまたもう一つは、本発明による一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物から選ばれる一つと、任意に選択される薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。前記薬物組成物は、体内の治療に用いられ、且つ生物適合性を有する。前述医薬品組成物は、異なる投与経路によって、色々な様態に製造することができる。本発明の薬物組成物は、CCR5拮抗剤として、HIV感染の治療に使用することができる。

0045

本発明によって提供される医薬品組成物は、例えば、錠剤カプセル粉末シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用消毒器具に存在することもできる。前記薬物組成物は、付臭剤芳香剤などを含んでもよいが、その理想比率は、式(I)の化合物が活性成分として全重量に対して65%以上を占め、残部が全重量に対して0.5〜40%、好ましくは1〜20%、最も好ましくは1〜10%を占める薬学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液である。

0046

前記のような本発明による化合物は、哺乳動物に臨床で使用可能で、ヒトと動物を含み、口、、皮膚、胃腸管などの投与経路で投与することができるが、経口投与が好ましい。一日あたりの投与量は、0.01〜200 mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01〜100 mg/kg体重で、数回に分けて投与することが好ましい。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。

0047

本発明のもう一つは、CCR5拮抗剤の製造における本発明の1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の使用を提供する。
本発明のさらにもう一つは、CCR5が仲介する疾患を治療する薬物の製造における本発明の1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の使用を提供する。
本発明のさらにもう一つは、HIV感染を治療する薬物の製造における本発明の1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物の使用を提供する。

0048

本発明のさらにもう一つは、CCR5が仲介する疾患を治療する方法であって、前記治療が必要な患者に本発明の1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物あるいは本発明による一般式(I)で表される1-(3-アミノプロピル)置換環状アミン系化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物から選ばれる一つを含む薬物組成物を投与することを含む方法を提供する。一つの具体的な実施形態において、前記CCR5が仲介する疾患はHIV感染である。

0049

具体的な実施形態
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメーターおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
下述実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、例えばSambrookら、「モレキュラークローニング研究室マニュアル」(ニューヨークコールドスプリングハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、或いは、メーカーのお薦めの条件に従う。

0050

サンプルの分析データは以下の装置によって測定された。核磁気共鳴は、GEMINI-300型、Bruker AMX-400型およびINVOA-600型の核磁気共鳴装置で測定され、内部標準TMSテトラメチルシラン)と、化学シフトの単位をppmと、結合定数の単位をHzとした。質量分析は、Finnigan MAT-711型、MAT-95および LCQ-DECA型の質量分析装置とIonSpec 4.7 Tesla質量分析装置で測定された。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル200-300メッシュ(青島海洋化工社製)を使用する。TLCシリカゲル板は、煙台化工社製のHSGF-254型薄層クロマトグラフィーの既製板である。石油エーテル沸点範囲は60-90℃である。紫外線ランプを使用し、ヨウ素で呈色する。特に説明しない限り、以下の実施例で使用される常用試薬薬品は、いずれも国薬グループから購入される。実験で使用される試薬および溶媒は、いずれも反応の具体的な様子によって扱う。

0051

実施例1:化合物1の合成
4,4-ジフルオロ-N-[3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド

0052

合成化合物1b:
化合物1a(1.89g,10mmmol)を50mL無水エタノールに溶解させ、さらに順に炭酸カリウム(2.76g,20mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(1.04g,15mmol)を入れ、室温で6時間撹拌して反応させ、濃縮し、水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体1b(2.04g,収率100%)を得た。MS:205.0[M+H]+。
合成化合物1c:
化合物1b(2.04g,10mmmol)を50mLの無水n-ペンタノールに溶解させ、撹拌して還流させ、それに分けてナトリウム(2.76g,120mmol)を入れ、2.5時間維持して反応させ、冷却し、1M塩酸でpHを12とし、水で抽出し、水相合併し、1M水酸化ナトリウムでpHを8とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色液体1c(1.71g,収率90%)を得た。MS:191.0[M+H]+。

0053

合成化合物1d:
化合物1c(1.90g,10mmmol)を30mLの塩化メチレンに溶解させ、炭酸ナトリウム(1.59g,15mmol)を入れ、室温で撹拌し、ゆっくり塩化イソブチリル(1.6g,15mmol)を滴下し、2時間維持して反応させ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体1d(2.60g,収率100%)を得た。MS:191.0[M+H]+。
合成化合物1e:
化合物1d(1.30g,5mmmol)を20mLの塩化メチレンに溶解させ、氷浴において、ゆっくり五塩化リン(1.248g,5mmmol)を入れ、室温で2時間撹拌し、それに5mLのt-ペンタノールおよびアセトヒドラジド(0.74g,10mmol)を入れ、室温で16時間撹拌し、濃縮し、さらに10mLのトルエンと10mLのジオキサンに溶解させ、32mgのp-トルエンスルホン酸を入れ、5時間還流して反応させ、水を入れ、pHを8とし、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して白色固体1e(0.99g,収率67%)を得た。MS:299.0[M+H]+。

0054

合成化合物1f:
化合物1e(0.507g,1.7mmol)を10mLのメタノールに溶解させ、20%水酸化パラジウム(0.14g,0.7mmol)およびギ酸アンモニウム(0.535g,8.5mmol)を入れ、2.5時間還流させて撹拌して反応させ、ろ過し、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して白色固体1f(0.336g,収率95%)を得た。MS:209.0[M+H]+。
合成化合物1-2:
化合物1-1(2.00 g, 17.83 mmol)を5.5mLのエタノールに溶解させ、順にそれに酢酸アンモニウム(2.74 g, 35.58 mmol)およびマロン酸(1.85 g, 17.78 mmol)を入れ、反応を維持して撹拌し、7時間還流して反応させた。反応液を清澄させて白濁が現れ、ろ過して加熱したエタノール(3 x10mL)で洗浄し、白色固体物1-2(2.20 g,収率72%)を得た。MS:172.0 [M+H]+。

0055

合成化合物1-3:
室温において、塩化チオニル(4. 0mL)をゆっくり1-1(8.55 g, 50.0 mmol)の無水メタノール(30. 0mL)溶液に滴下し、維持して撹拌し、16時間反応させて撹拌して還流させた。反応が完成したのが検出されたら、濃縮し、残留物に飽和炭酸カリウムを入れてpHを8とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体1-3(8.78g,収率95%)を得た。MS:185.9[M+H]+。
合成化合物1-4:
1-3(6.72g,36.4mmol)を50mLのメタノールに溶解させ、順にトリエチルアミン(7.6mL,54.6mmol)および二炭酸ジ-t-ブチル(11.9g,54.6mmol)を入れ、室温で3時間撹拌して反応させた。体系を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色油状産物1-4(10.16g,収率98%)を得た。MS:286.1[M+H]+。

0056

合成化合物1-5:
氷浴において、化合物1-4 (285mg,1mmol)を5mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり1.0M水素化リチウムアルミニウム溶液(1.1mL,1.1mmol)を滴下し、室温に昇温させ、2時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、15%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無色油状液体を得た。無色油状液体を塩化メチレン(5mL)溶液に溶解させ、デス・マーチン・ペルヨージナン(466.4mg,1.1mmol)を入れ、2時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して無色油状液体1-5(156mg,収率61%)を得た。MS:256.1[M+H]+。

0057

合成化合物1-6:
化合物1-5(512mg,2mmol)を5mLの塩化メチレンに溶解させ、順に化合物1f(468 mg,2mmol)およびトリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウム(466mg,2.2mmol)を入れ、室温で12時間撹拌した。水を入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して淡黄色油状液体1-6(664mg,収率70%)を得た。MS:474.3[M+H]+。

0058

合成化合物1:
化合物1-6(47.4 mg,0.1mmol)を1mLのメタノールに溶解させ、1mLの4M塩酸ジオキサン溶液を入れ、室温で2時間撹拌し、濃縮し、1 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、順にトリエチルアミン(28μL,0.2 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(18mg,0.11mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)( 46.4mg,0.11mmol)を入れ、室温で12時間撹拌した。水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して白色固体1(25.6mg,収率52%)を得た。MS:494.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (t, 1H),7.11 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.99(m,10H),1.99-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0059

実施例2:化合物2の合成



N-[3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]アセトアミド
実施例1における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに酢酸を使用し、合成方法は実施例1を参照し、合成して化合物2を得た。MS:390.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.26 (t, 1H),7.15 (d, 1H),6.99 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.10 (m, 1H),2.51 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.20-1.69 (m,14H),1.35 (d, 6H)。

0060

実施例3:化合物3の合成



4,4-ジフルオロ-N-[3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド

0061

化合物2fの合成
実施例1における1aの代わりにN-ベンジルトロピノンを使用し、合成方法は実施例1における化合物1fの合成を参照し、化合物2fを得た。
化合物3の合成
実施例1における化合物1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例1を参照し、合成して化合物3を得た。MS:520.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (t, 1H),7.14 (d, 1H),6.95 (d, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.27-1.93(m,12H),1.93-1.62 (m, 9H),1.32 (d, 6H)。

0062

実施例4:化合物4の合成
N-[3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]アセトアミド



実施例1における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに酢酸を、実施例1における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例1を参照し、合成して化合物4を得た。MS:416.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.23 (t, 1H),7.15 (d, 1H),6.99 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.54 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.25-1.67 (m,14H),1.32 (d, 6H)。

0063

実施例5:化合物5の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(ピリジン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド

0064

0065

合成化合物2-2:
化合物2-1(1.07g,10mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解させ、室温で撹拌し、順にそれに(R)-t-ブチルスルフィンアミド(1.33g,11mmol)およびチタン酸テトラエチル(4.56g,20mmol)を入れ、窒素ガスの保護下で、3時間反応させた。水を入れ、ろ過してろ液を得、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して無色液体2-2(1.94g,収率92%)を得た。MS:211.2[M+H]+。

0066

合成化合物2-3:
0℃で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.13mL,8mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスの保護下でゆっくり2.4Mn-ブチルリチウム溶液(3.3 mL,8mmol)を滴下し、30分間反応させ、-78℃に降温させ、酢酸メチル(0.58g,8mmol)を入れ、45分間反応させ、2M塩化チタントリイソプロポキシド溶液(8 mL,16mmol)を入れ、30分間反応させ、化合物2-2(0.84g,4mmol)を入れ、3時間反応させた。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液を入れクエンチングし、ろ過してろ液を得、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して無色液体2-3(0.87g,収率74%)を得た。MS:286.2[M+H]+。

0067

合成化合物2-4:
化合物2-3(2.85g,10mmol)を20mLのメタノールに溶解させ、10mLの4M塩酸のジオキサン溶液を入れ、室温で2時間撹拌し、濃縮し、順にトリエチルアミン(2.8mL,20mmol)および二炭酸ジ-t-ブチル(3.26g,15mmol)を入れ、室温で撹拌して3時間反応させた。体系を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して無色油状産物2-4(2.43g,収率87%)を得た。MS:281.1[M+H]+。

0068

合成化合物2-5:
氷浴において、化合物2-4 (280mg,1mmol)を5mLの乾燥したテトラヒドロフランに溶解させ、ゆっくり1.0M水素化リチウムアルミニウム溶液(1.1mL,1.1mmol)を滴下し、室温に昇温させ、2時間撹拌した。水で反応をクエンチングし、15%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、ろ過した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、無色油状液体を得た。無色油状液体を塩化メチレン(5mL)溶液に溶解させ、デス・マーチン・ペルヨージナン(466.4mg,1.1mmol)を入れ、2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して無色油状液体2-5(158mg,収率63%)を得た。MS:251.1[M+H]+。

0069

合成化合物2-6:
化合物2-5(502mg,2mmol)を5mLの塩化メチレンに溶解させ、順に化合物1f(468 mg,2mmol)およびトリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウム(466mg,2.2mmol)を入れ、室温で12時間撹拌した。水を入れ、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して淡黄色油状液体2-6(686mg,収率71%)を得た。MS:469.3[M+H]+。

0070

合成化合物5:
化合物2-6(46.8 mg,0.1mmol)を1mLのメタノールに溶解させ、1mLの4M塩酸ジオキサン溶液を入れ、室温で2時間撹拌し、濃縮し、1 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、順にトリエチルアミン(28μL,0.2 mmol)、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(18mg,0.11mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)( 46.4mg,0.11mmol)を入れ、室温で12時間撹拌した。水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:CH3OH=8:1)によって分離して白色固体5(27.7mg,収率57%)を得た。MS:489.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.58 (s, 1H),8.38 (d, 1H),7.81 (d, 1H),7.37 (t, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.99(m,10H),1.99-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0071

実施例6:化合物6の合成
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(ピリジン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物6を得た。MS:514.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.57 (s, 1H),8.39 (d, 1H),7.80 (d, 1H),7.37 (t, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.96(m,12H),1.96-1.60 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0072

実施例7:化合物7の合成



N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(ピリジン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物7を得た。MS:453.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.59 (s, 1H),8.37 (d, 1H),7.80 (d, 1H),7.35 (t, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.99(m,11H),1.99-1.61 (m, 10H),1.34 (d, 6H)。

0073

実施例8:化合物8の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(ピリジン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物8を得た。MS:479.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.59 (s, 1H),8.48 (d, 1H),7.86 (d, 1H),7.38 (t, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.96(m,12H),1.96-1.60 (m, 11H),1.34 (d, 6H)。

0074

実施例9:化合物9の合成
N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(ピリジン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物9を得た。MS:439.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.59 (s, 1H),8.37 (d, 1H),7.80 (d, 1H),7.35 (t, 1H),5.18 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.53 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.25-1.97(m,10H),1.97-1.60 (m, 9H),1.33 (d, 6H)。

0075

実施例10:化合物10の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(ピリジン-3-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物10を得た。MS:464.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.59 (s, 1H),8.48 (d, 1H),7.86 (d, 1H),7.38 (t, 1H),5.16 (m,1H),3.93 (m, 1H),3.07 (m, 1H),2.45 (s, 3H),2.42 (m,2H),2.27-1.96(m,12H),1.96-1.61 (m, 9H),1.35 (d, 6H)。

0076

実施例11:化合物11の合成



N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]アセトアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに酢酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物11を得た。MS:390.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.26 (t, 1H),7.15 (d, 1H),6.99 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.10 (m, 1H),2.51 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.20-1.69 (m,14H),1.35 (d, 6H)。

0077

実施例12:化合物12の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]アセトアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに酢酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物12を得た。MS:416.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.23 (t, 1H),7.15 (d, 1H),6.99 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.54 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.25-1.67 (m,14H),1.32 (d, 6H)。

0078

実施例13:化合物13の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物1-1を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物13を得た。MS:493.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0079

実施例14:化合物14の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物14を得た。MS:520.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (t, 1H),7.14 (d, 1H),6.95 (d, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.27-1.93(m,12H),1.93-1.62 (m, 9H),1.32 (d, 6H)。

0080

実施例15:化合物15の合成
N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物15を得た。MS:457.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,12H),1.93-1.61 (m, 9H),1.36 (d, 6H)。

0081

実施例16:化合物16の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物16を得た。MS:483.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0082

実施例17:化合物17の合成



N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物17を得た。MS:443.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.01 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.33 (d, 6H)。

0083

実施例18:化合物18の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物18を得た。MS:469.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0084

実施例19:化合物19の合成



4-エチル-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに4-メチルシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物19を得た。MS:511.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (t, 1H),7.15 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29-1.93(m,15H),1.93-1.61 (m, 12H),1.33 (d, 6H)。

0085

実施例20:化合物20の合成



4-エチル-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに4-メチルシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物20を得た。MS:511.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (t, 1H),7.15 (s, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29-1.93(m,15H),1.93-1.61 (m, 12H),1.33 (d, 6H)。

0086

実施例21:化合物21の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物3-1を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物21を得た。MS:493.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.26 (t, 1H),7.15 (s, 1H),6.97 (d, 1H),5.17 (m,1H),3.94 (m, 1H),3.05 (m, 1H),2.53(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0087

実施例22:化合物22の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物22を得た。MS:520.0[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.26 (d, 1H),7.14 (s, 1H),6.95 (d, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.28-1.93(m,12H),1.93-1.65 (m, 9H),1.35 (d, 6H)。

0088

実施例23:化合物23の合成
N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物23を得た。MS:457.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (d, 1H),7.13 (s, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.05 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25-1.93(m,12H),1.93-1.61 (m, 9H),1.35 (d, 6H)。

0089

実施例24:化合物24の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物24を得た。MS:483.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.23 (d, 1H),7.12 (s, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.34 (d, 6H)。

0090

実施例25:化合物25の合成



N-[(1S)-3-[4-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物25を得た。MS:443.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (d, 1H),7.13 (s, 1H),6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.271.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.33 (d, 6H)。

0091

実施例26:化合物26の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-3-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物26を得た。MS:469.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (d, 1H),7.13 (s, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0092

実施例27:化合物27の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(ベンゾチエン-3-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物4-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物27を得た。MS:570.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.36 (d, 1H),δ7.26 (d, 2H),7.14 (s, 1H),6.95 (d, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.28-1.93(m,12H),1.93-1.65 (m, 9H),1.35 (d, 6H)。

0093

実施例28:化合物28の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(ベンゾチエン-3-イル)プロピル]アセトアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物5-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに酢酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物28を得た。MS:520.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.35 (d, 1H),δ7.23 (t, 2H),7.15 (d, 1H),6.99 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.54 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.25-1.67 (m,14H),1.32 (d, 6H)。

0094

実施例29:化合物29の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物5-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物29を得た。MS:534.2[M+H]+。δ7.27 (d, 1H),7.20 (d, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,5H),2.27-1.93(m,12H),1.93-1.62 (m, 9H),1.32 (d, 6H)。

0095

実施例30:化合物30の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物5-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物30を得た。MS:498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (d, 1H),7.21 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0096

実施例31:化合物31の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物5-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物31を得た。MS:484.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (d, 1H),7.17 (d, 1H), 5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0097

実施例32:化合物32の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メチルチエン-2-イル)プロピル]ベンズアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物5-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに安息香酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物32を得た。MS:492.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.70 (d, 2H),7.45 (d, 3H),7.23 (t, 1H),7.15 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.54 (s, 3H),2.40 (m,5H),2.25-1.67 (m,11H),1.32 (d, 6H)。

0098

実施例33:化合物33の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メチルチエン-2-イル)プロピル]ベンゼンアセトアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物5-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにp-フルオロフェニル酢酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物33を得た。MS:524.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.50 (d, 2H),7.35 (d, 2H),7.23 (t, 1H),7.15 (d, 1H),5.21 (m,1H),3.95 (m, 1H),3.37 (s, 2H),3.03 (m, 1H),2.54 (s, 3H),2.40 (m,5H),2.25-1.67 (m,11H),1.32 (d, 6H)。

0099

実施例34:化合物34の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物6-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物34を得た。MS:533.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.19 (d, 1H),7.80 (d, 1H),7.37 (t, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.96(m,12H),1.96-1.60 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0100

実施例35:化合物35の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物6-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物35を得た。MS:497.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.08 (d, 1H),7.66 (d, 1H),7.31 (t, 1H),5.17 (m,1H),3.90 (m, 1H),3.00 (m, 1H),2.50 (s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.96(m,12H),1.96-1.60 (m, 11H),1.34 (d, 6H)。

0101

実施例36:化合物36の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(6-フルオロピリジン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物6-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物36を得た。MS:483.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.29 (s, 1H),δ7.86 (d, 1H),7.48 (t, 1H),5.16 (m,1H),3.93 (m, 1H),3.07 (m, 1H),2.45 (s, 3H),2.42 (m,2H),2.27-1.96(m,12H),1.96-1.61 (m, 9H),1.35 (d, 6H)。

0102

実施例37:化合物37の合成
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-フルオロチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物7-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物37を得た。MS:538.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0103

実施例38:化合物38の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-フルオロチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物7-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物38を得た。MS:502.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.13 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0104

実施例39:化合物39の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-フルオロチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物7-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物39を得た。MS:488.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.10 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0105

実施例40:化合物40の合成



N-{(1S)-1-(チエン-3-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド

0106

0107

合成化合物3b:
化合物3a (10.0g,44.4 mmol)、ベンジルアミン(4.85ml,49.7 mmol)、トリアセチル水素化ホウ素ナトリウム(14.11g, 66.6 mmol)を、酢酸と塩化メチレンの混合溶媒(1:9v/v,290 ml)に溶解させ、室温で16時間撹拌し、溶媒を回転乾燥させた後酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物3b(7.0g,50%)を得た。MS:317.2[M+H]+。
合成化合物3c:
化合物3b(7.0g,22.2mmol)、ギ酸アンモニウム(7.0g,111mmol)、20%水酸化パラジウム/炭素(0.7g)をエタノール(200ml)に分散させ、50℃で2時間反応させ、反応液を冷却した後吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物3c(4.7g,94%)を得た。

0108

合成化合物3d:
化合物3c(3.0g,13.2 mmol)、4-エトキシ-3-ニトロピリジン(2.7g,13.2mmol)およびDIPEA (1.89g,14.6mmol)をN-メチルピロリドン(5ml)に容化させ、120℃に加熱して18時間反応させた。反応液を冷却した後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後エチルエーテルを入れて固体を析出させ、吸引ろ過し、化合物3d(1.5g,33%)を得た。MS:347.2[M+H]+。
合成化合物3e:
化合物3d(4.4g,12.6mmol)、鉄粉(2.11g,37.8mmol)を、酢酸(50ml)に溶解させ、60℃に加熱して2時間反応させ、さらに酢酸無水物(8ml)を入れ、140℃に加熱して18時間反応させた。冷却後、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥させ、塩化メチレン(200ml)と水(200ml)に分散させ、2N水酸化ナトリウムでpHを9とし、吸引ろ過し、ろ液を塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転乾燥して化合物3e(3.27g,91%)を得た。MS:285.1[M+H]+。

0109

合成化合物3f:
化合物3e(10g,35.2mmol)をエタノール(95ml)と水(5ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で-70℃でゆっくりクロロギ酸メチル(3.3ml,42.2mmol)を滴下し、滴下終了後撹拌を45分間続けた後、水素化ホウ素ナトリウム(4.0g,105.7mmol)を分けて入れ、添加終了後ゆっくり室温に戻し、砕けを入れて撹拌を10分間続け、エタノールを回転させて除去し、残留水溶液に2M塩酸(100ml)を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水層を水酸化カリウム固体でpHを9とし、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物3f(9g,74%)を得た。MS:345.1[M+H]+。

0110

合成化合物3g:
化合物3f(6.75g,19.6mmol)をエタノール(60ml)に溶解させ、10%Pd/C (500mg)を入れ、50℃で5h水素化反応させ、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物3g(6.2g,91%)を得た。MS:346.2[M+H]+。
合成化合物3h:
化合物3g(10.58g,30mmol)を2M硫酸に溶解させ、100℃に加熱して18時間反応させ、水酸化カリウムでpHを11〜12とし、塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物3h(7.4g, 80%)を得た。MS:304.1[M+H]+。
化合物4hの合成:
実施例30の3hの合成における4-エトキシ-3-ニトロピリジンの代わりに3-フルオロ-4-ニトロピリジン窒素酸化物を使用し、合成方法は化合物3hの合成を参照した。

0111

化合物9-2の合成:
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物3-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物3hを使用し、合成方法は化合物2-6の合成を参照し、合成して化合物9-2を得た。MS:545.3[M+H]+。
化合物9-3の合成:
化合物9-2(109 mg,0.2mmol)を1mLのメタノールに溶解させ、1mLの4M塩酸ジオキサン溶液を入れ、室温で2時間撹拌し、濃縮し、1 mLのN,N-ジメチルホルムアミド、順にトリエチルアミン(30.3mg,0.3mmol)、酢酸(49mg,0.3mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)( 126.5mg,0.3mmol)を入れ、室温で12時間撹拌した。水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離して白色固体9-3(56.7mg,収率58%)を得た。MS:487.2[M+H]+。

0112

化合物9-4の合成:
化合物9-3(85mg,0.17mmol)をイソプロパノール(2ml)と2M水酸化ナトリウム溶液(3ml)に溶解させ、加熱して還流させて48時間反応させ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物9-4(55mg,73%)を得た。MS:429.1[M+H]+。
化合物40の合成:
化合物9-4(55mg,0.13mmol)をテトラヒドロフラン4mlに溶解させ、トリエチルアミン(17mg, 0.17mmol)を入れ、さらに塩化アセチル(18mg,0.17mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離して化合物40(50mg,91%)を得た。MS:500.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (m,1H),7.04 (m, 1H), 6.97 (m,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H)。

0113

実施例41:化合物41の合成



N-{(1S)-1-(チエン-3-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物41を得た。MS:498.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.14 (m, 1H),7.07 (m, 1H),6.97 (m,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0114

実施例42:化合物42の合成



4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-(チエン-3-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例40における酢酸の代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物42を得た。MS:574.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.14 (m, 1H),7.07 (m, 1H),6.97 (m,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,9H),1.69-1.53 (m,9H)。

0115

実施例43:化合物43の合成
4,4-ジフルオロ-N-{(1S)-1-(チエン-3-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを、実施例40における酢酸の代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物43を得た。MS:602.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.14 (m, 1H),7.03 (m, 1H),6.97 (m,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,8H),1.69-1.53 (m, 10H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0116

実施例44:化合物44の合成



N-{(1S)-1-(5-メチルチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物5-1を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物44を得た。MS:470.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.10 (d,1H),7.04 (d, 1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,5H),2.36-1.84 (m,6H),1.59-1.30 (m, 4H)。

0117

実施例45:化合物45の合成



N-{(1S)-1-(5-メチルチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物5-1を、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物45を得た。MS:498.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.14 (d, 1H),7.07 (d, 1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,5H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0118

実施例46:化合物46の合成
N-{(1S)-1-(5-メチルチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例40における3-1の代わりに化合物5-1を、実施例40における酢酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物46を得た。MS:538.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.14 (d, 1H),7.03 (d, 1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,5H),2.36-1.84 (m,9H),1.69-1.53 (m, 11H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0119

実施例47:化合物47の合成



N-{(1S)-1-(5-メチルチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物5-1を、実施例40における酢酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物47を得た。MS:566.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.14 (d, 1H),7.03 (d, 1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,8H),1.69-1.53 (m, 12H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0120

実施例48:化合物48の合成



N-{(1S)-1-(5-フルオロチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物7-1を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物48を得た。MS:488.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.10 (d,1H),6.97 (d,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.59-1.30 (m, 4H)。

0121

実施例49:化合物49の合成



N-{(1S)-1-(5-フルオロチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物7-1を、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物49を得た。MS:516.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.07 (d, 1H),6.97 (d,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0122

実施例50:化合物50の合成



N-{(1S)-1-(5-フルオロチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例30における1-1の代わりに化合物7-1を、実施例40における酢酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物50を得た。MS:556.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.03 (m, 1H),6.97 (m,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.19 (m,2H),3.63(m,2H),3.27(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,9H),1.69-1.53 (m, 11H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0123

実施例51:化合物51の合成



N-{(1S)-1-(5-フルオロチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例30における化合物1-1の代わりに化合物7-1を、実施例40における酢酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物51を得た。MS:584.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.05 (m, 1H),6.97 (m,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.85-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,8H),1.69-1.53 (m, 12H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0124

実施例52:化合物52の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チアゾール-5-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物8-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物52を得た。MS:520.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.27 (s, 1H),7.14 (s, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.27-1.93(m,12H),1.93-1.62 (m, 9H),1.32 (d, 6H)。

0125

実施例53:化合物53の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チアゾール-5-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物8-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物53を得た。MS:484.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.28 (s, 1H),7.23 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0126

実施例54:化合物54の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チアゾール-5-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物8-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物54を得た。MS:470.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.25 (s, 1H),7.33 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0127

実施例55:化合物55の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チアゾール-4-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物10-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物55を得た。MS:520.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.20 (s, 1H),7.19 (s, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (s, 3H),2.40 (m,2H),2.27-1.93(m,12H),1.93-1.62 (m, 9H),1.32 (d, 6H)。

0128

実施例56:化合物56の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チアゾール-5-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物10-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物56を得た。MS:484.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.18 (s, 1H),7.23 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0129

実施例57:化合物57の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チアゾール-5-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における化合物2-1の代わりに化合物10-1を、実施例5における化合物1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物57を得た。MS:470.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.20 (s, 1H),7.33 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0130

実施例58:化合物58の合成
N-{(1S)-1-(チアゾール-5-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド



実施例40における3-1の代わりに化合物8-1を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物58を得た。MS:471.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.10 (s,1H),7.17 (s,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.59-1.30 (m, 4H)。

0131

実施例59:化合物59の合成



N-{(1S)-1-(チアゾール-5-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物8-1を、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物59を得た。MS:499.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.87 (s, 1H),7.07 (s,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0132

実施例60:化合物60の合成



N-{(1S)-1-(チアゾール-4-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物10-1を使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物60を得た。MS:471.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.13 (s,1H),7.13 (s,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.59-1.30 (m, 4H)。

0133

実施例61:化合物61の合成
N-{(1S)-1-(チアゾール-4-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド



実施例40における3-1の代わりに化合物10-1を、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物61を得た。MS:499.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.07 (s, 1H),7.37 (s,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0134

実施例62:化合物62の合成



N-{(1S)-1-(5-フルオロチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-アセチル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物7-1を、実施例40における3hの代わりに化合物4hを、実施例40における塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物62を得た。MS:488.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.13 (d,1H),7.03 (d,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,5H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.59-1.30 (m, 4H)。

0135

実施例63:化合物63の合成



N-{(1S)-1-(5-フルオロチエン-2-イル)-3- [(3-endo)-3-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]プロピル}アセトアミド
実施例40における3-1の代わりに化合物7-1を、実施例40における3hの代わりに化合物4hを使用し、合成方法は化合物40を参照し、合成して化合物63を得た。MS:516.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.37 (d, 1H),7.01 (d,1H),5.17 (m, 1H),4.65 (m,1H),4.43 (m,2H),4.09 (m,2H),3.43(m,2H),3.07(m,1H),2.83-2.69 (m,2H),2.51-2.39 (m,2H),2.36-1.84 (m,6H),1.69-1.53 (m, 4H),1.13- 1.06 (m,6H)。

0136

実施例64:化合物64の合成
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-エチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物11-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物64を得た。MS:548.2[M+H]+。δ7.27 (d, 1H),7.20 (d, 1H),5.14 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.03 (m, 1H),2.52 (q, 2H),2.40 (m,5H),2.27-1.93(m,12H),1.93-1.62 (m, 9H),1.32 (m, 9H)。

0137

実施例65:化合物65の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-エチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物11-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物65を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (d, 1H),7.21 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(q, 2H),2.43 (m,5H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (m, 9H)。

0138

実施例66:化合物66の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物11-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物66を得た。MS:498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.25 (d, 1H),7.17 (d, 1H), 5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(q, 2H),2.43 (m,5H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (m, 9H)。

0139

実施例67:化合物67の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-ニトロチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物12-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物67を得た。MS:565.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.97 (d, 1H), 7.05 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0140

実施例68:化合物68の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-ニトロチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物12-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物68を得た。MS:529.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.93 (d, 1H),6.94 (d,1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0141

実施例69:化合物69の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-ニトロチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物12-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物69を得た。MS:515.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.90 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0142

実施例70:化合物70の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-シアノチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物13-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物70を得た。MS:545.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (d, 1H), 6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0143

実施例71:化合物71の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-シアノチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物13-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物71を得た。MS:509.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.33 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0144

実施例72:化合物72の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-シアノチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物13-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物72を得た。MS:495.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.30 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0145

実施例73:化合物73の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシカルボニルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物14-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物73を得た。MS:578.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.77 (d, 1H), 6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0146

実施例74:化合物74の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシカルボニルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物14-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物74を得た。



MS:542.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.83 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0147

実施例75:化合物75の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシカルボニルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物14-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物75を得た。MS:528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.80 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0148

実施例76:化合物76の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-カルバモイルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物15-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物76を得た。MS:563.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.87 (d, 2H),7.57 (d, 1H), 6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0149

実施例77:化合物77の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-カルバモイルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物15-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物77を得た。MS:528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.87 (d, 2H),7.63 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0150

実施例78:化合物78の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-カルバモイルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物15-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物78を得た。MS:513.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.87 (d, 2H),7.60 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0151

実施例79:化合物79の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-アセチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物16-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物79を得た。MS:562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.27 (d, 1H), 6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0152

実施例80:化合物80の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-アセチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物16-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物80を得た。MS:526.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.23 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0153

実施例81:化合物81の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-アセチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物16-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物81を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.20 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0154

実施例82:化合物82の合成
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-ホルミルアミノチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物17-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物82を得た。



MS:562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.10 (s, 1H),7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0155

実施例83:化合物83の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-ホルミルアミノチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物17-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物83を得た。MS:527.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.10 (s, 1H),7.13 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0156

実施例84:化合物84の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-ホルミルアミノチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物17-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物84を得た。MS:513.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.10 (s, 1H),7.10 (d, 1H),6.97 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0157

実施例85:化合物85の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物18-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物85を得た。MS:533.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0158

実施例86:化合物86の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物18-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物86を得た。MS:498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.13 (s, 1H),6.94 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0159

実施例87:化合物87の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4-メチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物18-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物87を得た。MS:484.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.10 (s, 1H),6.97 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0160

実施例88:化合物88の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシカルボニルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物19-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物88を得た。MS:578.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.17 (s, 1H),7.27 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0161

実施例89:化合物89の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシカルボニルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物19-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例89を参照し、合成して化合物89を得た。MS:542.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.13 (s, 1H),7.26 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0162

実施例90:化合物90の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシカルボニルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物19-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物90を得た。MS:528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.10 (s, 1H),7.27 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0163

実施例91:化合物91の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4-アセチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物20-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物91を得た。MS:562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0164

実施例92:化合物92の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4-アセチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物20-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物92を得た。MS:526.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.13 (s, 1H),7.14 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0165

実施例93:化合物93の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4-アセチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物20-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物93を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ8.10 (s, 1H),6.97 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.27-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0166

実施例94:化合物94の合成
4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4,5-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物21-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物94を得た。MS:548.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.05 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25(s,6H),2.17-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0167

実施例95:化合物95の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4,5-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物21-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物95を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.04 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25(s,6H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0168

実施例96:化合物96の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(4,5-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物21-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物96を得た。MS:498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.07 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25(s,6H),2.17-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0169

実施例97:化合物97の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,4-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物22-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物97を得た。MS:548.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.05 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25(s,6H),2.17-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0170

実施例98:化合物98の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,4-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物22-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物98を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.04 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25(s,6H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0171

実施例99:化合物99の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,4-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物22-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物99を得た。MS:498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.07 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.25(s,6H),2.17-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0172

実施例100:化合物100の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,5-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物23-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物100を得た。MS:548.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.15 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29(s,6H),2.17-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0173

実施例101:化合物101の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,5-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物23-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物101を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.14 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29(s,6H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0174

実施例102:化合物102の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,5-ジメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物23-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物102を得た。MS:498.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.17 (s, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29(s,6H),2.17-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0175

実施例103:化合物103の合成



4,4-ジフルオロ-N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,4,5-トリメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物24-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物103を得た。MS:562.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26(s,9H),2.17-1.95(m,10H),1.95-1.61 (m, 9H),1.34 (d, 6H)。

0176

実施例104:化合物104の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,4,5-トリメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物24-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物104を得た。MS:526.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.27(s,9H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0177

実施例105:化合物105の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(3,4,5-トリメチルチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物24-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物105を得た。MS:512.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.29(s,9H),2.17-1.93(m,11H),1.93-1.61 (m, 10H),1.35 (d, 6H)。

0178

実施例106:化合物106の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5,6-ジヒドロ-シクロペンタノチエン-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物25-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物106を得た。MS:524.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.83(s,1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 5H),2.54(s, 3H),2.43 (m,4H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0179

実施例107:化合物107の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエノ[2,3-d][1,3]ジオキソール-2-イル)プロピル]シクロヘキサン-1-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物26-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物107を得た。MS:528.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.03(s,2H),5.79 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0180

実施例108:化合物108の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(5-メトキシチエン-2-イル)プロピル]シクロペンタン-1-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物27-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物108を得た。MS:514.2[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ6.43(m,2H),5.79 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.16-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 10H),1.36 (d, 6H)。

0181

実施例109:化合物109の合成



N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]テトラヒドロフラン-4-カルボアミド
実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりにテトラヒドロフラン-4-カルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物109を得た。MS:485.9[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.61 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,2H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 6H),1.36 (d, 6H)。

0182

実施例110:化合物110の合成
N-[(1S)-3-[exo-3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-1-(チエン-2-イル)プロピル]-1-アセチルピペリジン-4-カルボアミド



実施例5における2-1の代わりに化合物1-1を、実施例5における1fの代わりに化合物2fを、実施例5における4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸の代わりに1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸を使用し、合成方法は実施例5を参照し、合成して化合物110を得た。MS:527.3[M+H]+。1H-NMR(400Hz,CDCl3):δ7.28 (t, 1H),7.13 (d, 1H),6.94 (d, 1H),5.19 (m,1H),3.91 (m, 1H),3.31 (m, 4H),3.02 (m, 1H),2.54(s, 3H),2.43 (m,5H),2.26-1.93(m,13H),1.93-1.61 (m, 6H),1.36 (d, 6H)。

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